JP2002515477A - 選択的抗マイコバクテリア製剤、その製造方法及び医薬組成物 - Google Patents

選択的抗マイコバクテリア製剤、その製造方法及び医薬組成物

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JP2002515477A
JP2002515477A JP2000549580A JP2000549580A JP2002515477A JP 2002515477 A JP2002515477 A JP 2002515477A JP 2000549580 A JP2000549580 A JP 2000549580A JP 2000549580 A JP2000549580 A JP 2000549580A JP 2002515477 A JP2002515477 A JP 2002515477A
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ニコラエビチ チュパヒン，オレグ
バシリエフナ フェドロバ，オルガ
レオニドビチ ルシノフ，ゲンナディ
ゲオルギエビチ モルドフスコイ，ゲオルギイ
グリゴリエビチ ホメンコ，アレクサンドル
イバノフナ ゴリシェフスカヤ，バレンティナ
ニコラエフナ ズエバ，マリナ
ゲオルギエフナ オフチンニコバ，イリナ
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インスティテュト オルガニチェスコゴ シンテザ ウラルスコゴ オトデレニヤ ロスシースコイ アカデミイ ナウク
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Abstract

(57)【要約】 本発明は新規のクラウンエーテルの非環式類似体（ポンダンド）、主としてジ（ホルミルアリール）ポリエステル；並びに式Ａの置換化ヒドラジンを含んで成るそのヒドラゾノン（式中、Ａｒは置換化フェニレン又はナフタレンであり；Ｙは水素原子、ハロゲン又はメトキシ基であり；Ｂは酸素原子、ＮＮＨ−Ｒ1 −基であり；Ｒ1 は置換化フェニル、ベンゾイル、２−又は４−ニコチノイルであり、ｎは１〜３の整数であり；ｍは１〜４の整数である）に関する。本発明は更に選択的抗マイコバクテリア調製品として利用する医薬的に許容される付加塩及び配位化合物、並びにその製造方法及び医薬組成物に関する。本発明の化合物はマイコバクテリア症、例えば結核に冒された患者を処置するための医薬製剤の活性成分として本質的に使用できうる。これらの化合物はマイコバクテリアに対する高度な特異性、異型、正常及び耐性マイコバクテリア株に対する高い活性、並びに低毒性を有する抗マイコバクテリア調製品から成る。このような化合物はマイコバクテリアの感受性及び耐性、正常及び異型株に感染した患者の処置のための実用的な医薬品に利用されうる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は新規のクラウンエーテルの非環式類似体（ポダンド）、具体的にはジ
（ホルミルアリール）ポリエーテル、置換化ヒドラジンを有するそのヒドラゾン
、そして更にはその医薬的に許容される付加塩及び配位化合物、並びにその製造
方法に関連する。特許されるべき当該化合物は結核症等のマイコバクテリア症を
伴う患者の疾患の処置のための医薬製剤の活性成分としてまず使用されうる。
【０００２】 背景技術 幅広く知られているのは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では活性がなく、ｉｎ ｖｉ
ｖｏ試験では平均的な抗結核活性を有する工業的に製造されているＴｒｉｔｏｎ
−２０型のオキシエチレン界面活性剤である（Ｎａｔｕｒｅ，１９８７，２９〔
１０〕，２２１９）。
【０００３】 結核症の処置のために幅広く利用されている薬剤の一つは次式Ｉのフチバジド
である〔Ｍ．Ｄ．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ａｇｅｎｔｓ，
Ｋｈａｒｋｏｖ，Ｔｏｒｇｓｉｎ，１９９８，Ｖ．２，ｐ．３３４〕。これはイ
ソニコチン酸のヒドラジド及びバニリンをアルコール、水及び酸の存在下で用い
る開始試薬を加熱することにより調製する。得られるこの生成物は濾過、洗浄及
び脱水により分離する。
【０００４】
【化４】
【０００５】 置換化芳香族アルデヒドを有するイソニコチン酸、ニコチン酸及び安息香酸の
ヒドラジドのヒドラゾンをマイコバクテリアに対する特異性を高めるために使用
することが知られている。かくして、例えば１−（４−アミノベンゾイル）−２
−ベンザルヒドラジンが知られ、これは開始試薬のアルコール溶液を２５℃に２
４時間保つことにより調製される（Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４
，６１〔８〕，ｐｐ．７１８−７２０）。所望の生成物の収率は８７％である。
【０００６】 本発明の抗マイコバクテリア製剤に最も類似する類似体は次式IIの２−（アリ
ルチオ）−６−（２−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾチアゾール（チェコスロ
バキア特許第２３９４３８，ＩＰＣ Ｃ０７Ｄ ２７７／６４，１９８７）及び
次式III のイソニコチン酸のヒドラジド（イソニアジド）であり、これはマイコ
バクテリア症を有する患者の処置を担う医薬組成物の活性成分である〔Ｍ．Ｄ．
Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ａｇｅｎｔｓ，ｖ．２，Ｋｈａｒ
ｋｏｖ，Ｔｏｒｇｓｉｎ，１９９８，ｐ．３３２〕。
【０００７】
【化５】
【０００８】 使用したときのその高い毒性及び様々な副作用が当業者に知られている〔Ｍ．
Ｄ．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ａｇｅｎｔｓ，ｖ．２，Ｋｈ
ａｒｋｏｖ，Ｔｏｒｇｓｉｎ，１９９８，ｐ．３３２及びＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ
，１９８７，５０（４），ｐ．８７〕。イソニアジドに耐性な多種多様なマイコ
バクテリアの臨床株が知られている。
【０００９】 発明の開示 本発明の目的は高い特異性を有し、しかも同時に使用の際の副作用が少なく、
且つ正常及び異型、感受性及び耐性マイコバクテリア株に対するその作用を供す
ることにより抗マイコバクテリア活性のスペクトルが広がった抗マイコバクテリ
ア製剤の合成にある。
【００１０】 この目的は一般式（IV）の置換化ジ（ホルミルアリール）ポリエーテル、そし
て更には一般式（Ｖ）のその医薬的に許容される付加塩、並びに一般式（VI）の
配位化合物が抗マイコバクテリア製剤として使用される点で達成される：
【００１１】
【化６】
【００１２】 （式中、Ａｒは置換化フェニレン又はナフチレンであり；Ｙは水素原子、ハロゲ
ン又はメトキシ基であり；Ｒは酸素原子、ＮＮＨ−Ｒ1 基であり；Ｒ1 は置換化
フェニル、ベンゾイル、２−又は４−ニコチノイルであり、ｎは１〜３の整数で
あり；ｍは１〜４の整数である）；
【００１３】
【化７】
【００１４】 （式中、Ａｒは置換化フェニレン又はナフチレンであり；Ｒ1 は置換化フェニル
、ベンゾイル、２−又は４−ニコチノイルであり；Ｙは水素原子、ハロゲン又は
メトキシ基であり；ｎは１〜３の整数であり；ｍは１〜４の整数であり；Ｂは鉱
酸、アルキル−又はアリールカルボン酸の陰イオンであり；ｘ，ｑ及びｐは１〜
３の整数である）；
【００１５】
【化８】
【００１６】 （式中、Ａｒは置換化フェニレン又はナフチレンであり；Ｒは酸素原子、又はＮ
−ＮＨ−Ｒ1 −基であり；Ｒ1 は置換化フェニル、ベンゾイル、２−又は４−ニ
コチノイルであり、Ｙは水素原子、ハロゲン又はメトキシ基であり；Ｍｅは一価
、二価、三価又は四価の金属の陽イオンであり、Ａｎは鉱酸の陰イオンであり、
ｎ及びｈは１〜３の整数であり、ｍは１〜４の整数であり、ｋは１，２，３又は
４である。
【００１７】 Ｌｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｃｕ，Ｃｏ，Ｎｉ，Ｆｅ又はＺｒの陽イオンが金属Ｍｅの陽
イオンとして利用されうる。 式（IV）の化合物の群を調製するための方法は、次の一般式のジ（ホルミルア
リール）ポリエーテル
【００１８】
【化９】
【００１９】 を、置換化芳香族アルデヒドのジクロロ−又はジチオシル−置換化グリコール
による加熱しながらアルキル化させる反応、及びその試薬を式Ｃ3 Ｈ7 ＮＯ（Ｄ
ＭＦＡ）のジメチルホルムアミドの中でアルカリの存在下で不活性ガス媒体内で
撹拌することにより調製することにより得ることから成る。得られるジ（ホルミ
ルアリール）ポリエーテルを有機溶媒の中に溶解し、そして汎用の縮合反応を一
般式Ｒ1 ＮＨＮＨ2 （VII ）の置換化ヒドラジン（式中、Ｒ1 は置換化フェニル
、ベンゾイル、２−又は４−ニコチノイルである）の水性溶液で実施する。
【００２０】 反応は加熱しながら、促進作用を利用して実施し、式（IV）の化合物が得られ
る。促進作用は超音波、又は弱有機もしくは無機酸、例えば酢酸（ＣＨ3 ＣＯＯ
Ｈ）、炭酸（Ｈ2 ＣＯ3 ）等により供される。ＤＭＦＡ又は一般式Ｒ2 −ＯＨ（
VIII）のアルコール（式中、Ｒ2 はＣ1 −Ｃ6 アルキルである）を有機溶媒とし
て用いる。所望の生成物は濾過により分離する及び／又は例えば洗浄、結晶化及
びその他の公知の方法により精製する。
【００２１】 式（Ｖ）の化合物は予め有機溶媒に溶解しておいたジ（ホルミルアリール）ポ
リエーテルと式（VII ）の置換化ヒドラジンの水性溶液との、促進作用を利用し
、加熱しながらの式（Ｖ）の化合物を得るための縮合反応により調製する。この
促進作用は超音波で実施する、及び／又は反応は強有機もしくは無機酸の存在下
で実施する。ＤＭＦＡ又はアルコール（VIII）を有機溶媒として使用する。塩酸
（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ2 ＳＯ4 ）、リン酸（Ｈ3 ＰＯ4 ）、クエン酸（Ｃ6 Ｈ8
Ｏ7 ）、酒石酸（Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6 ）及びその他の既知の酸が強酸として使用される
。注目の生成物は濾過により分離する及び／又は例えば洗浄、結晶化及びその他
の既知の方法により精製する。
【００２２】 式（VI）の化合物は予め有機溶媒に溶解しておいたジ（ホルミルアリール）ポ
リエーテルと式（VII ）の置換化ヒドラジンの水性溶液との、促進作用を利用し
、過熱しながらの式（VI）の化合物を得るための縮合反応により調製する。この
促進作用は超音波で実施する、又は弱有機もしくは無機酸、例えば酢酸の媒体の
中で実施する。塩基の形態で得られるヒドラゾン（IV）は濾過、及び／又は例え
ば洗浄、結晶化及びその他の公知の方法により精製される。配位化合物は等モル
量の化合物（IV）及び金属塩を有機溶媒の媒体の中で加熱しながら又は高化学作
用を伴って混合することにより得られる。ＤＭＦＡ又はアルコール（VIII）が有
機溶媒として用いられる。
【００２３】 医薬組成物は医薬的に許容される増量剤と有効量の式IV，Ｖ又はVIの化合物と
を混合することで調整する。これらの目的のために公知の任意の固体、液体又は
可塑性物質が増量剤として使用できうる。 抗マイコバクテリア製剤としての置換化ジ（ホルミルアリール）ポリエーテル
、その医薬的に許容される付加塩及び配位化合物の合成及び利用は単一の発明の
概念により互いと関連し合う。
【００２４】 薬理作用の観点での既知類似体との相違点として、本発明に係る化合物はマイ
コバクテリア症の処置のために用いられる新規のクラス化合物及びその誘導体で
ある。本願化合物の抗マイコバクテリア活性を最も類似の類似体との比較として
表１に紹介する。本願化合物の活性の強さはそれらが所定の長さのポリエーテル
フラグメントを含んで成る点に基づくことがある。これはそれらに中性分子及び
帯電粒子、特に金属陽イオンを親油膜に輸送せしめる能力を与え（表２）、そし
て明らかに病原体の細胞膜を通る本願化合物の高い透過性を保証する。
【００２５】 このような構造的及び挙動の特異的な特徴は抗マイコバクテリア活性のスペク
トルの拡張；耐性マイコバクテリアに対する作用（表３，４）、正常及び異型マ
イコバクテリアに対する作用（表５）、そして更には本願化合物の特異性の高さ
（表６，７）をもたらす。マイコバクテリアに対するその特異性に基づき、本願
化合物は生物の正常な微生物層に対する抑制活性は有さず、本質的に無毒であり
（表８）、実験動物の処置の際に高い治療効果を有する（表９）。
【００２６】 発明の実施のための最良方法 次式のジ（ホルミルアリール）ポリエーテル
【００２７】
【化１０】
【００２８】 は置換化芳香族アルデヒド及びアルカリをＤＭＦＡの中に６０〜７０℃で溶解し
、ジクロロ−又はジチオジル置換化グリコールの溶液をＤＭＦＡに３０分入れて
おき、次いで得られる混合物を不活性気体雰囲気下で１１０〜１２０℃で１５時
間加熱することにより調製する。注目の生成物を濾過により分離し、結晶化又は
酸化アルミニウムで充填したカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。
【００２９】 ジ（ホルミルアリール）ポリエーテルのヒドラゾンはＤＭＦＡ中のジ（ホルミ
ルアリール）ポリエーテルと式VII の置換化ヒドラジンとの溶液を希薄な弱酸、
例えば酢酸の中で５分間４０〜４５℃で混合し、室温で保持し、次いで濾過、洗
浄及び結晶化することによっても調製される。 式Ｖの化合物はＤＭＦＡ中のジ（ホルミルアリール）ポリエーテルと式VII の
ヒドラジンとの溶液を希薄な強無機又は有機酸の水性溶液、例えば塩酸の中で４
５〜５０℃で混合し、得られる反応魂を２５分混合し、室温で１時間保持し、次
いで濾過及びアルコールとジエチルエーテルからの再沈澱により調製される。
【００３０】 式Ｖの化合物はアルコール中のジ（ホルミルアリール）ポリエーテルのヒドラ
ゾン及び対応の酸の等モル量の懸濁物の３分間の超音波処理、しかる後の濾過及
び注目の生成物のアルコールによる洗浄によっても調製される。 式VIの化合物はＤＭＦＡ中の等モル量のヒドラゾン及び金属塩の１４０〜１４
５℃で１０分の加熱、溶媒の真空除去、しかる後の洗浄及び注目の生成物の結晶
化により調製される。
【００３１】 式VIの化合物はアルコール中の等モル量のヒドラゾン及び一価、二価、三価又
は四価の金属の塩の１０分間にわたる音波処理、しかる後の濾過及び注目の生成
物のアルコールによる洗浄によっても調製される。 初期試薬の溶液ではなく、懸濁物を使用すると、溶媒の消費量の抑制、毒性又
は高価な溶媒の代替が可能である。更に、音波作用の利用は注目の生成物の収量
の定量分析を介する上昇で示されるように、この工程の選択性を相当に高めるこ
とを特徴とする。
【００３２】 調製化合物の精製はＴＬＣ法により管理できる。本願化合物のＲf の意味は「
Ｓｏｒｂｆｉｌ」プレート（シリカゲルＣＴＸ−１Ａ，ＵＶ）（ロシア）又は「
Ｓｉｌｕｆｏｌ−ＵＶ」プレート（チェコスロバキア）を利用して決定した。こ
の新規の化合物の組成及び構造は元素分析（Ｋａｒｌｏ Ｅｒｂａ社のＣ，Ｈ，
Ｎ，Ｏ分析機）、更にはＩＲ（Ｓｐｅｃｏｒｄ−ＵＶ−.７５１Ｒ）及びＰＭＲ
光度計（Ｔｅｓｌａ ＢＳ−５９７Ａ，１００MHz ）により確認した。２２KHz
の周波数でのＵＺＤＮ−２Ｔ超音波分散機を超音波作用を伴う反応の実施に使用
した。本願化合物の陽イオン担持特性は一般的に許容されている方法に従って研
究し、それは一の水性相から別の水性相への陽イオンの非極性有機溶媒の層を介
する輸送の研究から成る。 実施例１ １，２−ビス（２−ホルミル−５−クロロフェノキシ）−エタン ２００mlのＤＭＦＡ中の１９．６ｇ（０．１４Ｍ）の５−クロロサリシルアル
デヒドの溶液に５．６ｇ（０．１４Ｍ）のＮａＯＨを加え、そしてアルゴン液の
中で６０〜７０℃の温度に加熱し、アルカリを完全に溶解させた。次に５０mlの
ＤＭＦＡ中の６．９３ｇ（０．０７Ｍ）のジクロロエタンを３０分かけて加えた
。しかる後、温度を１１０〜１２０℃に上昇させ、そして混合をその温度で１５
時間続けた。冷却後、その反応魂を濾過し、そして５００mlの水に沈澱させた。
その沈渣を濾過し、水で洗った。ＤＭＦＡ：エタノール：水と炭素及び酸化アル
ミニウムとの混合物からの結晶化により精製を行った。それを１００〜１２０℃
の温度で乾燥させた。Ｒf ＝０．７５（エタノール）、融点８２〜８４℃。 収率７５％ Ｃ16Ｈ12Ｏ4 Ｃｌ2 の計算値 ＭＷ３３９ Ｃ＝５６．６４ Ｈ＝３．５４ Ｃｌ＝２０．９４ 実験値 Ｃ＝５６．４５ Ｈ＝３．４３ Ｃｌ＝２０．５３ ＩＲスペクトル、νcm-1：１６８５（Ｃ＝Ｏ），１２５０，１０４０（Ｃ−Ｏ
−Ｃ）。
【００３３】 ＰＭＲスペクトル，δｍ．ｄ．：１０．２２（Ｃ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ−Ｏ）；７．
７８−７．３４（Ｍ，６Ｈ，Ｃ6 Ｈ4 ），４．５９（Ｃ，４Ｈ，ＯＣＨ2 ）。 実施例２ １，９−ビス（２−ホルミルフェノキシ）−５−オキサノナン １２．２ｇ（０．１Ｍ）のサリチルアルデヒド及び１．００ｇ（０．０５Ｍ）
のジクロロジブチルエステルから実施例１に類似して調製した。メタノールから
の再結晶化により精製した。Ｒf ＝０．７８（エタノール）、融点１９７℃、収
率＝７７％。
【００３４】 Ｃ22Ｈ26Ｏ5 の計算値 ＭＷ３７０ Ｃ＝７１．３５ Ｈ＝７．０３ 実験値： Ｃ＝７１．２８ Ｈ＝７．１０ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：１６８０（Ｃ＝Ｏ），１２５５，１１４５，１０
８０，１０４０（Ｃ−Ｏ−Ｃ） ＰＭＲスペクトル，δｍ．ｄ．：１２．０８（Ｃ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ−Ｏ）；８．
２１−６．９４（ｍ，８Ｈ，芳香族プロトン）； ４．１３−３．４５（Ｍ，８Ｈ，ＯＣＨ2 ）；１．７６（ｃ，８Ｈ，ＣＨ2 ）
。 実施例３ １，５−ビス（２−イソニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３−オキ
サペンタン ３０mlのＤＭＦＡ中の０．９４ｇ（０．００３Ｍ）の１，５−ビス（２−ホル
ミルフェノキシ）−３−オキサペンタンの溶液に３０mlの２０％のＣＨ3 ＣＯＯ
Ｈ中の０．８３ｇ（０．００６Ｍ）のイソニコチン酸のヒドラジドの溶液を加え
、そしてその温度で５分間強力に混合し、沈渣を濾過し、水で洗った。ＤＭＦＡ
：エタノールの混合物からの結晶化により精製した。Ｒf ＝０．２９（アセトン
）、融点２３０−２３２℃、収率＝７９％。
【００３５】 Ｃ30Ｈ28Ｎ6 Ｏ5 の計算値 ＭＷ５５２ Ｃ＝６５．２２ Ｈ＝５．０７ Ｎ＝１５．３０ 実験値： Ｃ＝６５．２８ Ｈ＝４．９２ Ｎ＝１５．５９ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：３２００（ＮＨ），１６７９（Ｃ＝Ｎ），１６５
５（Ｃ＝Ｏ），１５５５（ＮＨ），１２４５，１１５０，１１１５，１０８０（
Ｃ−Ｏ−Ｃ）． ＰＭＲスペクトル、δｍ．ｄ．：１２．０９（ｃ，２Ｈ，ＨＮ−Ｃ−Ｏ）；８
．８１（ｃ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝Ｎ）；８．７５−７．０４（Ｍ，１６Ｈ、芳香族プ
ロトン）；３．７２−４．３０（Ｍ，８Ｈ，ＯＣＨ2 ）。 実施例４ １，５−ビス（２−イソニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３−オキ
サペンタン ２０mlの８０％のエタノール中の０．９４ｇ（０．００３Ｍ）の１，５−ビス
（ホルミルフェノキシ）−３−オキサペンタン及び０．８３ｇ（０．００６Ｍ）
のイソニコチン酸のヒドラジドの懸濁物を、ＵＺＤＮ−２Ｔ装置（周波数−２２
kHz）を利用して超音波作用に３〜５分かけ（ＴＬＣでチェックしながら）、次
いでその残渣を濾過し、そしてエタノールでの洗浄により精製し、真空乾燥させ
た。Ｒf ＝０．２９（アセトン）、融点２３０−２３２℃、収率＝９５％。
【００３６】 Ｃ30Ｈ28Ｎ6 Ｏ5 の計算値 ＭＷ５５２ Ｃ＝６５．２２ Ｈ＝５．０７ Ｎ＝１５．３０ 実験値： Ｃ＝６５．３５ Ｈ＝５．２２ Ｎ＝１５．４７ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：３２００（ＮＨ），１６７９（Ｃ＝Ｎ），１６５
５（Ｃ＝Ｏ），１５５５（ＮＨ），１２４５，１１５０，１１１５，１０８０（
Ｃ−Ｏ−Ｃ）． ＰＭＲスペクトル、δｍ．ｄ．：１２．０９（ｃ，２Ｈ，ＨＮ−Ｃ−Ｏ）；８
．８１（ｃ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ−Ｎ）；８．７５−７．０４（Ｍ，１６Ｈ、芳香族プ
ロトン）；３．７２−４．３０（Ｍ，８Ｈ，ＯＣＨ2 ）。 実施例５ １，８−ビス［２−ニコチノイルヒドラゾノメチルナフトキシ−２）］−３，６
−ジオキサオクタン １．３７ｇ（０．００３Ｍ）の１，８−ビス［２（ホルミルナフトキシ−２）
］−３，６−ジオキサオクタン及び０．８３ｇ（０．００６Ｍ）のニコチン酸の
ヒドラジドから実施例３に類似の方法で調製した。Ｒf ＝０．０３（アセトン）
、融点８２−８４℃、収率＝７８％。
【００３７】 Ｃ40Ｈ36Ｎ6 Ｏ6 の計算値 ＭＷ６９６ Ｃ＝６８．９７ Ｈ＝５．１７ Ｎ＝１２．０７ 実験値： Ｃ＝６８．７０ Ｈ＝５．２５ Ｎ＝１２．００ Ｋスペクトル、ν，cm-1：３２４５（ＮＨ），１６８３（Ｃ＝Ｎ），１６５２
（Ｃ＝Ｏ），１５６０（ＮＨ），１２４２，１１４０，１０８０，１０５９（Ｃ
−Ｏ−Ｃ）． ＰＭＲスペクトル、δｍ．ｄ．：１２．０８（ｃ，２Ｈ，ＨＮ−Ｃ＝Ｏ）；９
．１４（ｃ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝Ｎ）；７．５９−７．２０（Ｍ，２０Ｈ、芳香族プ
ロトン）；４．３３−３．８５（Ｍ，１２Ｈ，ＯＣＨ2 ）。 実施例６ １，２−ビス（２−メトキシ−４−ベンゾイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−
エタン ２０mlの５０％のメタノール中の０．９９ｇ（０．００３Ｍ）の１，２−ビス
（２−メトキシ−４−ホルミルフェノキシ）−エタン及び０．８２ｇ（０．００
６Ｍ）の安息香酸のヒドラジドから実施例４に類似の方法で調製した。Ｒf ＝０
．７４（アセトン）、融点２５８−２６０℃、収率＝９７％。
【００３８】 Ｃ32Ｈ30Ｎ4 Ｏ6 についての計算値 ＭＷ５６６ Ｃ＝６８．８４ Ｈ＝５．３０ Ｎ＝９．８９ 実験値： Ｃ＝６７．６５ Ｈ＝５．６６ Ｎ＝１０．２５ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：３２４０（ＮＨ），１６９０（Ｃ＝Ｎ），１６５
０（Ｃ＝Ｏ），１５６０（ＮＨ），１２８５，１０８０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）． ＰＭＲスペクトル、δｍ．ｄ．：１１．７５（ｃ，２Ｈ，ＨＮ−Ｃ＝Ｏ）；８
．３９（ｃ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝Ｎ）；７．９０−７．１７（Ｍ，１６Ｈ、芳香族プ
ロトン）；４．３９（ｃ，４Ｈ，ＯＣＨ2）；３．８３（ｃ，６Ｈ，ＯＣＨ3 ）
。 実施例７ １，２−ビス（５−クロロ−２−イソニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ
）エタン ２０mlのイソプロパノール中の１．０２ｇ（０．００３Ｍ）の１，２−ビス（
５−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）−エタン及び０．８３ｇ（０．００６Ｍ
）のイソニコチン酸のヒドラジドから実施例４に類似の方法で調製した。Ｒf ＝
０．４３（アセトン）、融点６５−２６７℃、収率＝９４％。
【００３９】 Ｃ28Ｈ22Ｎ6 Ｏ4 Ｃｌ2 についての計算値 ＭＷ５７７ Ｃ＝５８．２３ Ｈ＝３．８１ Ｎ＝１４．５６ 実験値：Ｃ＝５８．９９ Ｈ＝３．５８ Ｎ＝１４．４４ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：３２６０（ＮＨ），１６７０（Ｃ＝Ｎ），１６５
０（Ｃ＝Ｏ），１５５５（ＮＨ），１２６５，１０６５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【００４０】 ＰＭＲスペクトル、δｍ．ｄ．：１２．１３（ｃ，２Ｈ，ＨＮ−Ｃ＝Ｏ）；８
．７６（ｃ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝Ｎ）；８．７１−７．０２（Ｍ，１４Ｈ、芳香族プ
ロトン）；４．４９（ｃ，４Ｈ，ＯＣＨ2 ）。 実施例８ １，１１−ビス（２−イソニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３，６
，９−トリオキサウンデカン １．２１ｇ（０．００３Ｍ）の１，１１−ビス（２−ホルミルフェノキシ）−
３，６，９−トリオキサウンデカン及び０．８３ｇ（０．００６Ｍ）のイソニコ
チン酸のヒドラジドから実施例４に類似の方法で調製した。Ｒf ＝０．１７（ア
セトン）、融点６８−７０℃、収率＝９８％。
【００４１】 Ｃ34Ｈ40Ｎ6 Ｏ8 についての計算値 ＭＷ６５８ Ｃ＝６２．０１ Ｈ＝５．７８ Ｎ＝１２．７７ 実験値： Ｃ＝６２．１２ Ｈ＝５．６６ Ｎ＝１２．５８ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：３２２０（ＮＨ），１６８０（Ｃ＝Ｎ），１６５
８（Ｃ＝Ｏ），１５６０（ＮＨ），１２４０，１１５０，１１１５，１０６８（
Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【００４２】 ＰＭＲスペクトル、δｍ．ｄ．：１２．１３（ｃ，２Ｈ，ＨＮ−Ｃ＝Ｏ）；８
．８１（ｃ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝Ｎ）；７．００−７．８３（Ｍ，１６Ｈ、芳香族プ
ロトン）；４．２２−３．５６（Ｍ，１６Ｈ，ＯＣＨ2 ）。 実施例９ １，５−ビス（２−フェニルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３−オキサペンタ
ン ２．８８ｇ（０．０２Ｍ）のフェニルヒドラジンのクロロヒドレート及び２．
８６ｇ（０．０１Ｍ）の１，５−ビス（２−ホルミルフェノキシ）−３−オキサ
ペンタンから実施例３に類似の方法で調製した。Ｒf ＝０．３３（アセトン）、
融点１６９−１７０℃、収率＝８４％。
【００４３】 Ｃ30Ｈ28Ｎ4 Ｏ3 についての計算値 ＭＷ４９４ Ｃ＝７２．８９ Ｈ＝６．０７ Ｎ＝１１．３４ 実験値： Ｃ＝７２．４６ Ｈ＝５．９７ Ｎ＝１１．０９ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：３３３０（ＮＨ），１６８５（Ｃ＝Ｎ），１５６
５（ＮＨ），１２５６，１１６０，１１１６，１０５０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【００４４】 ＰＭＲスペクトル、δｍ．ｄ．：１０．３６（ｃ，２Ｈ，ＨＮ）；８．２１（
ｃ，２Ｈ，６Ｈ−Ｃ＝Ｎ）；６．７２−７．８１（Ｍ，１８Ｈ、芳香族プロトン
）；３．９６−４．２４（Ｍ，８Ｈ，ＯＣＨ2 ）。 実施例１０ １，５−ビス（２−メトキシ−４−ニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ）
−３−オキサペンタントリスルフェート ３０mlのＤＭＦＡ中の０．９４ｇ（０．００３Ｍ）の１，５−ビス（２−ホル
ミルフェノキシ）−３−オキサペンタンの溶液と３０mlの２０％の硫酸中の０．
８３ｇ（０．００６Ｍ）のニコチン酸のヒドラジドの溶液とを４５〜５０℃で一
緒にし、２０分混合し、次いで室温で１時間保持し、濾過した。この生成物をメ
タノールとエーテルとからの沈殿により精製した。真空乾燥した。融点１８５−
１８６℃、収率＝７２％。
【００４５】 Ｃ30Ｈ28Ｎ6 Ｏ5 ＋３Ｈ2 ＳＯ4 についての計算値 ＭＷ７４８ Ｃ＝４８．１３ Ｈ＝４．２８ Ｎ＝１１．２３ Ｓ＝８．５６ 実験値 Ｃ＝４８．０８ Ｈ＝４．６４ Ｎ＝１１．３６ Ｓ＝９．０９ ＩＲスペクトル、νcm-1：２７００−２６５０，２１００，１６７０（Ｃ＝Ｎ + Ｈ）；１２５０，１１６５，１０５０，１０３０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。 実施例１１ １，８−ビス［２−（ニコチノイルヒドラゾノメチルナフトキシ−２）］−３，
６−ジオキサオクタンシトレート ０．１４ｇ（０．０００２Ｍ）の１，８−ビス［２−（ニコチノイルヒドラゾ
ノメチルナフトキシ−２）］−３，６−ジオキサオクタン及び０．０７７ｇ（０
．０００４Ｍ）のクエン酸の懸濁物を３分間の超音波作用にかけ、次いで冷却し
、そして濾過した。この生成物をエタノールによる洗浄により精製した。真空乾
燥させた。融点１４５−１４６℃、収率＝９２％。
【００４６】 Ｃ46Ｈ46Ｎ6 Ｏ14についての計算値 ＭＷ９０６ Ｃ＝６０．９３ Ｈ＝５．０７ Ｎ＝９．２７ 実験値 Ｃ＝６０．８３ Ｈ＝４．７１ Ｎ＝９．２０ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：２６５０−２５００，１９５０，１６６５（Ｃ＝
Ｎ+ Ｈ）；１２４９，１１１１，１０８３，１０４３（Ｃ−Ｏ−Ｃ），１５８０
（ＣＯＯ- ）。 実施例１２ ［１，５−ビス（２−メトキシ−４−ホルミルフェノキシ）−３，６−ジオキサ
オクタン］カリウム（Ｉ）イソチオシアネート ２０mlのＤＭＦＡ中の０．０７４ｇ（０．０００２Ｍ）の１，２−ビス（２−
メトキシ−４−ホルミルフェノキシ）−エタン及び０．０２ｇ（０．０００２Ｍ
）のＫＳＣＮの溶液を１０分間煮沸し、溶媒を真空蒸留し、残渣をエタノールか
の再結晶化により精製した。真空乾燥を行った。融点１３５℃、収率＝６８％。
【００４７】 Ｃ21Ｈ22ＮＳＫについての計算値 ＭＷ４７１ Ｃ＝５３．４８ Ｈ＝４．６７ Ｎ＝２．９７ 実験値 Ｃ＝５３．５８ Ｈ＝４．７８ Ｎ＝３．０１ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：１６９０（Ｃ＝Ｏ），１２６５，１１５０，１０
７０，１０５０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。 実施例１３ ［１，８−ビス（３−ニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３，６−ジ
オキサオクタン］ニッケル（II） １５mlのメタノールの中に０．６ｇ（０．００５Ｍ）の１，８−ビス（３−ニ
コチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３，６−ジオキサオクタン及び０．
３６ｇ（０．０１Ｍ）のＮｉ（ＮＯ3 ）2 を入れ、超音波分散機のラジエーター
をフラスコの中に入れ、そしてこの装置を１０分間オンにした。冷却後残渣が沈
殿し、それを濾過し、高温のメタノールで洗い、そして真空乾燥させた。融点２
５０℃以上、収率＝９０％。
【００４８】 Ｃ32Ｈ32Ｎ6 Ｏ6 Ｎｉについての計算値 ＭＷ６５５ Ｃ＝５８．６３ Ｈ＝４．８９ Ｎ＝１２．８２ 実験値 Ｃ＝５８．７７ Ｈ＝５．３０ Ｎ＝１２．３６ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：３４５０，３１８０（ＮＨ），１６８０（Ｃ＝Ｎ
），１６５０（Ｃ＝Ｏ），１２６５，１１４０，１１００，１０５０（Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。 実施例１４ ［１，５−ビス（２−メトキシ−４−ニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ
）−３−オキサペンテン］鉄（III ） ０．５ｇ（０．０００８Ｍ）の１，５−ビス（２−メトキシ−４−ニコチノイ
ルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３−オキサペンタン及び０．２６ｇ（０．０
０１６Ｍ）のＦｅＣｌ3 から実施例１３に類似の方法で調製した。融点２５０℃
以上、収率＝９１％。
【００４９】 Ｃ34Ｈ34Ｎ4 Ｏ7 Ｆｅについての計算値 ＭＷ６６５．８ Ｃ＝６１．２８ Ｈ＝５．１１ Ｎ＝８．４１ 実験値 Ｃ＝６１．６１ Ｈ＝５．３７ Ｎ＝８．６６ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：３４６０，３２００（ＮＨ），１６８５（Ｃ＝Ｎ
），１６５５（Ｃ＝Ｏ），１２６６，１１４５，１１９０，１０５５（Ｃ−Ｏ−
Ｃ） 実施例１５ 治療効果の検討のための１，８−ビス（２−イソニコチノイルヒドラゾノメチ
ルフェノキシ）−３，６−ジオキサオクタンを基礎とする医薬組成物 ２１mgの調製品を乳鉢の中で粉砕し、そして３mlの１％のデンプン溶液を小分
けして均質な懸濁物が得られるまで加えた。この調製組成物を数日間にわたり調
製懸濁物を毎日１ml投与することによるモルモットの処置のために用いた。 実施例１６ ［１，８−ビス（３−ニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３，６−ジ
オキサオクタン］銅（II）スルフェート ２．９８ｇ（０．００５Ｍ）の［１，８−ビス（３−イソニコチノイルヒドラ
ゾノメチルフェノキシ）−３，６−ジオキサオクタン］及び０．８０ｇ（０．０
０５Ｍ）のＣｕＣｌ2 を１５mlのメタノールに入れ、そして超音波分散機のラジ
エーターをフラスコに入れ、そしてこの装置を１０分間オンにした。冷却後残渣
が沈殿し、それを濾過し、高温メタノールで洗い、そして真空乾燥した。融点２
５０℃以上、収率＝９７％。
【００５０】 Ｃ32Ｈ32Ｎ6 Ｏ8 ＳＣｕについての計算値 ＭＷ９１５ Ｃ＝５０．８３ Ｈ＝４．２４ Ｎ＝１１．１２ 実験値 Ｃ＝５０．３０ Ｈ＝４．１５ Ｎ＝１０．９９ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：１６２８（Ｃ＝Ｎ），１６００（Ｃ＝Ｏ），１５
８０（ＮＨ），１２６８，１１２０，１０６０，１０３５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。 実施例１７ ［１，２−ビス（２−ベンゾイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−エタン］コバ
ルト（II） ２．５３ｇ（０．００５Ｍ）の１，２−ビス（２−ベンゾイルヒドラゾノメチ
ルフェノキシ）−エタン及び０．８９ｇ（０．００５Ｍ）のＣｏ（ＣＨ3 ＣＯＯ
Ｈ）を１５mlのメタノールに入れ、そして超音波分散機のラジエーターをフラス
コに入れ、そしてこの装置を１０分間オンにした。冷却後残渣が沈殿し、それを
濾過し、高温メタノールで洗い、そして真空乾燥した。融点２５０℃以上、収率
＝８９％。
【００５１】 Ｃ32Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 Ｃｏについての計算値 ＭＷ５６３ Ｃ＝６３．９４ Ｈ＝４．２４ Ｎ＝９．９５ 実験値 Ｃ＝６３．７５ Ｈ＝４．３１ Ｎ＝１０．３３ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：１６２５（Ｃ＝Ｎ），１６００（Ｃ＝Ｏ），１５
８５（ＮＨ），１２６５，１０２５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。 実施例１８ ［１，５−ビス（２−イソニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３−オ
キサペンタン］ジルコニウム（IV）ジスルフェート ２．７６ｇ（０．００５Ｍ）の１，５−ビス（２−イソニコチノイルヒドラゾ
ノメチルフェノキシ）−３−オキサペンタン及び１．７８ｇ（０．００５Ｍ）の
Ｚｒ（ＳＯ4 ）2 ・４Ｈ2 Ｏを３０mlのＤＭＦＡに入れ、そして成分が完全に溶
解するように加熱した（５分）。この溶媒を真空で蒸留除去し、残渣をエタノー
ルで洗い、そして真空乾燥した。融点２５０℃以上、収率＝９５％。
【００５２】 Ｃ30Ｈ28Ｎ6 Ｏ13Ｓ2 Ｚｒについての計算値 ＭＷ８３５．２ Ｃ＝４３．１０ Ｈ＝３．３５ Ｎ＝１０．０６ 実験値 Ｃ＝４３．３０ Ｈ＝３．０５ Ｎ＝１０．２５ ＩＲスペクトル、ν，cm-1：１６３０（Ｃ＝Ｎ），１６１０（Ｃ＝Ｏ），１５
９０（ＮＨ），１２６０，１１２０，１０８０，１０４０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【００５３】 本願化合物の抗マイコバクテリア活性の研究のｉｎ ｖｉｔｒｏ実験をデンス
Ｌｉｅｖｅｎｓｔｅｉｎ−Ｙｅｎｓｅｎ又は「Ｎｏｖａｙａ」栄養素上での鉛直
拡散方法により細菌学的に実施した。０．３mlの各培養物を試験管に播種し、検
査微生物は底の自由縁に沿って植え付けた。試験管を恒温槽の中に鉛直にして入
れ、そして３７℃でインキュベーションし、その結果を１０〜１２日目にとった
。本願調製品は高度な抗マイコバクテリア活性を、特にマイクロバクテリアの異
型株に対して示し（表５）、更には主要抗結核調製品に対して耐性であるマイコ
バクテリアの株に対しても示した（表３，４）。
【００５４】 本願化合物の抗菌活性をキャビティー内に当該調製品の溶液を播種する方法で
研究した。検査微生物を単純な栄養アガーを含む、ペトリ皿に入れた。必要な濃
度の０．０２mlの量の調整品をペトリ皿の中央に位置するキャビティーの中に入
れた。結果は３７℃での恒温槽中での２４時間インキュベーション後に、キャビ
ティーの縁伝いの微生物の増殖の遅延したゾーンの測定によりとった。
【００５５】 本願化合物の治療的作用の研究を平均体重３５０ｇを有し、右鼠蹊部の領域に
０．００１mg／mlの培養物（株Ｈ37Ｒｖ）を皮下感染せしめたモルモットに対し
て実施した。治療は感染後２週間から開始し、そして６０日間にわたり週５回実
施した。調製品をモルモットに２１mg／体重kgの用量で与え、コントロールのモ
ルモット群には当用量のイソニアジドを与えた。結果を表９に示す。表から、１
，８−ビス（２−イソニコチノイルヒドラゾノメチルフェノキシ）−３，６−ジ
オキサオクタンを与えた研究動物がコントロール動物と比較して有意に相違する
体重を有することが明らかとなった。器官の重さにおいて差があった。コントロ
ール動物全てにおいて、結核損傷が主として投与箇所に局在していた。処置の終
了時に、結核症の変化を、イソニアジド又は本願調製品を受容した動物で、細菌
学的ではなく、形態学的に検出した。
【００５６】 急性毒性の研究は白色マウスに基づく標準方法に従って実施した。動物に５日
間にわたりこの調製品を０．５％のデンプン溶液内で経口投与した。ＬＤ50の値
は表８に示す。 産業上の利用性 本願化合物はその特性（低毒性、マイコバクテリアに対する高度な特異性、異
型、正常、医薬品耐性マイコバクテリア株、例えばイソニアジドに耐性なマイコ
バクテリア株に対する高い活性）に関し、構造及び作用の双方の観点での類似体
より優れる。この新規の化合物は感受性及び耐性の正常及び異型マイコバクテリ
ア株により感染した患者の処置のための実用的な医薬品に利用されうる。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】
【表６】
【００６３】
【表７】
【００６４】
【表８】
【００６５】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 251/86 Ｃ０７Ｃ 251/86 Ｃ０７Ｄ 213/88 Ｃ０７Ｄ 213/88 (72)発明者 フェドロバ，オルガ バシリエフナ ロシア国，620100 エカテリンブルグ，ウ リツァ ボルシャコバ，デー．22，コルプ ス ４，クバルチーラ 36 (72)発明者 ルシノフ，ゲンナディ レオニドビチ ロシア国，620142 エカテリンブルグ，ウ リツァ ベリンスコゴ，デー．182，クバ ルチーラ 17 (72)発明者 モルドフスコイ，ゲオルギイ ゲオルギエ ビチ ロシア国，620075 エカテリンブルグ，ウ リツァ バジョバ，デー．133，クバルチ ーラ 48 (72)発明者 ホメンコ，アレクサンドル グリゴリエビ チ ロシア国，107014 モスコー，ペレウロク ２−ポレボイ，デー．２，クバルチーラ 121 (72)発明者 ゴリシェフスカヤ，バレンティナ イバノ フナ ロシア国，123308 モスコー，ホロシェフ スコエ ショスセ，デー．88，クバルチー ラ ８ (72)発明者 ズエバ，マリナ ニコラエフナ ロシア国，620042 エカテリンブルク，ウ リツァ 40−レト オクティブリア，デ ー．52，クバルチーラ 64 (72)発明者 オフチンニコバ，イリナ ゲオルギエフナ ロシア国，620012 エカテリンブルク，ウ リツァ ポベディ，デー．８，クバルチー ラ 12 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA52 BB17 CA01 DA01 DA52 DB17 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 MA01 MA04 NA14 ZB35 4C206 AA01 AA02 AA03 HA08 MA01 MA04 NA14 ZB35 4H006 AA01 AA03 AB03

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗マイコバクテリア活性を有する一般式Ａの置換化ジ（ホル
    ミルアリール）ポリエーテル 【化１】 （式中、Ａｒは置換化フェニレン又はナフチレンであり； Ｙは水素原子、ハロゲン又はメトキシ基であり； Ｒは酸素原子又はＮＮＨ−Ｒ1 −基であり； Ｒ1 は置換化フェニル、ベンゾイル、２−又は４−ニコチノイルであり； ｎは１〜３の整数であり； ｍは１〜４の整数である）又はそれらの一価、二価、三価もしくは四価の金属
    の陽イオンとの配位化合物又はその塩、又はＲが−ＮＮＨ−Ｒ1 基を表わす場合
    における有機及び無機酸との化合物Ａの医薬的に許容される付加塩。
  2. 【請求項２】 次の一般式Ｂの請求項１記載の化合物の医薬的に許容される
    付加塩： 【化２】 （式中、Ａｒは置換化フェニレン又はナフチレンであり； Ｒ1 は置換化フェニル、ベンゾイル、又は２−もしくは４−ニコチノイルであ
    り； Ｙは水素原子、ハロゲン又はメトキシ基であり； ｎは１〜３の整数であり； ｍは１〜４の整数であり； Ｂは鉱酸、アルキル−又はアリールカルボン酸の陰イオンであり； ｘ，ｑ及びｐは１〜３の整数である）。
  3. 【請求項３】 次の一般式Ｃの請求項１記載の配位化合物： 【化３】 （式中、Ａｒは置換化フェニレン又はナフチレンであり； Ｒは酸素原子又は−Ｎ−ＮＨ−Ｒ1 −基であり； Ｒ1 は置換化フェニル、ベンゾイル、２−又は４−ニコチノイルであり； Ｙは水素原子、ハロゲン又はメトキシ基であり； Ｍｅは一価、二価、三価又は四価の金属の陽イオンであり、 Ａｎは鉱酸の陰イオンであり； ｎ及びｈは１〜３の整数であり； ｍは１〜４の整数であり； Ｋは１，２，３又は４である）。
  4. 【請求項４】 金属Ｍｅの陽イオンとしてＬｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｃｕ，Ｃｏ，Ｎ
    ｉ，Ｆｅ又はＺｒの陽イオンを含む、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物の調製方法であって、置換化芳香族ア
    ルデヒドを有機溶媒の媒体の中でアルカリの存在下で撹拌しながらジクロロ−又
    はジトシル置換化グリコールによるアルキル化にかけ、形成されるジ（ホルミル
    アリール）ポリエーテルを次の一般式のヒドラジン Ｒ1 ＮＨＮＨ2 （式中、Ｒ1 は置換化フェニル、ベンゾイル又は２−もしくは４−ニコチノイル
    である） の水性溶液により有機溶媒中で加熱しながら促進作用を利用する縮合反応にかけ
    、しかる後注目の生成物を分離する又は配位化合物もしくは医薬的に許容される
    付加塩へと変換することを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 前記有機溶媒としてジメチルホルムアミド又はアルコールを
    使用することを特徴とする、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記促進作用として超音波又は弱有機酸もしくは弱無機酸を
    利用することを特徴とする、請求項５又は６記載の方法。
  8. 【請求項８】 請求項２記載の式Ｂの化合物を促進作用として超音波を利用
    して調製する及び／又はその反応を強有機酸もしくは強無機酸の存在下で実施す
    ることを特徴とする、請求項５又は６記載の方法。
  9. 【請求項９】 請求項３記載の式Ｃの化合物を、等モル量の式Ａの化合物と
    金属の塩とを有機溶媒の媒体の中で加熱しながら又は超音波の作用を伴って相互
    作用させることにより調製することを特徴とする、請求項５又は７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 活性成分及び医薬的に許容される増量剤を含む抗マイコバ
    クテリア活性を有する医薬組成物であって、請求項１記載の置換化ジ（ホルミル
    アリール）ポリエーテル又はその塩、又は一価、二価、三価もしくは四価の金属
    の陽イオンとの配位化合物又はその塩を活性成分として有効な量で含んで成るこ
    とを特徴とする医薬組成物。
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