JPH02250856A - フエニルヒドラゾン - Google Patents

フエニルヒドラゾン

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JPH02250856A
JPH02250856A JP2028618A JP2861890A JPH02250856A JP H02250856 A JPH02250856 A JP H02250856A JP 2028618 A JP2028618 A JP 2028618A JP 2861890 A JP2861890 A JP 2861890A JP H02250856 A JPH02250856 A JP H02250856A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、フェニルヒドラゾン、その製法及び該化合物
からなる医薬及び化粧品に関する。
［従来の技術］ ビタミンＡタイプの物質のポリエン構造が芳香族環内に
固定されて存在するスチルベン誘導体が、異性組織新生
、にきび、乾解及びその他の皮膚科学的感染の局所的及
び系統的治療において薬理学的効果を有することは公知
である（米国特許第４３２６０５５号明細書、英国特許
第２１６４９３８号明細書及び米国特許第４５８８７５
０号明細書参照）。しかしながら、この化合物の作用は
、常には満足されない［Ｇ、Ｌ。
Ｐｅｃｋ　Ｔｈｅ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、第■巻、３９
１−４０９、ＥＤ。
：Ｍ、Ｂ、　ｅｔ　ａｌ、、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ　Ｎ、Ｙ、　（１９８４）又はＲ，Ｍａｒｋｓ　ｅ
ｔ　ａｌ、、　Ｍｅｄ、　Ｊ、　Ａｕ５ｔｒａｌｉａ　
１４６゜３７４−３７７　　（１９８７）、又はＣ，Ｅ
、　０ｒｆａｎｏｓ　ｅｔ　ａｌ、。
Ｄｒｕｇｓ　３４．４５９−５０３　（１９８７）参照
１［発明が解決しようとする課題］ 本発明の課題は、良好な作用効果を有する化合物を開発
することであった。
［課題を解決するだめの手段］ ところで、驚異的にもにも、式Ｉ： Ｊ ［式中、 ＲＩ　　Ｒ２及びＲ３は相互に無関係に水素原子又はハ
ロゲン原子、０１〜Ｃ４−アルキル基、ヒドロキシル基
又は０１〜Ｃ４−アルコキシ基又はアセトキシ基を表し
、 Ｒ４は水素原子、ヒドロキシル基又は０１〜Ｃ４−アル
キル基、０１〜Ｃ４−アルコキシ基又は０２〜Ｃ６−ア
ルコキシアルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は０１〜
Ｃ４−アルキル基を表し又は Ｒ４とＲ５は一緒に環を形成して−Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ
（ＣＨ３）２基（該式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−
ＣＨ（ＣＨ３）−。
−ＣＨ２Ｃ（０）−又は−ＣＨ２ＣＩＩＯＨ−を表す）
、又は−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−、−０ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３
）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−又は−ＮＨＣ（０）ＣＨ２Ｃ
（ＣＨ３）２−基を表し、この場合Ｒ１，、、Ｒ３が水
素原子である場合には、Ｒ４とＲ５は一緒に前記種類の
環を形成するか又はＲ４は枝分れ鎖状Ｃ４〜ＣＧ−アル
コオキシ基又はアルコオキシアルキル基を表し、Ｒ６は
水素原子、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基を
表し、 ｍ及びｎは相互に異なっており０又は１であり、 Ｘは水素原子、ニド四基、メトキシ基又はニトリル基、
スルホン酸基、又は基−ＣＯＮＲ７０Ｒ７，−Ｃ０２Ｒ
７，−ＰＯ（ＯＲ８）２．５（０）ｎＲ’（ｎ　＝　Ｏ
、ｌ又は２）、−５０２−ＮＲ９Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ
９ＲＩＯを表し、該式中Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３−
アルキル基又は、場合により１〜２個のアミノ基、Ｃ１
−Ｃ４−アシルアミノ基、０１〜Ｃ４−アルキル基又は
アルコキシ基によって置換されたフェニル基、及びＲ８
はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を表し、Ｒ９及びＲＩＯは相
互に無関係に水素原子又は０１〜Ｃ４−アルキル基を表
すか又は−緒にピペリジン環、ピペラジン環、モルホリ
ン環又はチオモルホリン環を形成し、この場合Ｘが水素
原子又は二Ｉ・口基である場合には、Ｒ４及びＲ５は一
緒に前記種類の環を形成するか又はＲ３及びＲ５はそれ
ぞれｉ−プロピル基、又はイソ−又はｔ−ブチル基を表
す］で示されるフェニルヒドラゾン又はその生理学的に
認容される塩が良好な作用スペクトルを有することが判
明した。
式■の化合物のうちでは、該式中Ｒ１及びＲ２が水素原
子を表す場合、Ｒ３及びＲ５が有利には枝分れ鎖状アル
キル基を表すか又はＲ４とＲ５が一緒に環を形成するも
のが有利である。
ＲＩ　　Ｒ２又はＲ３がハロゲン原子を表す場合には、
弗素原子及び塩素原子が有利である。
更に、Ｒ６が水素原子又はメチル基を表す式１（７）化
合物並びにｘが−ｃｏ２Ｒ’Ｆ、−ＣＯＮＲフＯＲフ、
−５（０）ｎＲ’、−５Ｏ２ＮＲ’ＲＩＯ又はＣ０ＮＲ
９Ｒ１０基を表し、該式中Ｒ７が水素原子及びＲ８がメ
チル基又はエチル基を表す式Ｉの化合物が全く特に有利
である。
式Ｉの新規化合物は、一部分掌性中心を有しかつ一般に
ジアステレオマー混合物ないしはラセミ体として生成す
る。そうして得られたジアステレオマーは、例えば溶解
度差により又はカラムクロマトグラフィーにより分離し
かつ純粋な形で単離することができる。エナンチオマー
対からは、公知方法に基づき単一のエナンチオマーを得
ることができる。これらもまたその混合物（ラセミ体）
も本発明に包含されえる。治療剤又は化粧品としては、
単一のジアステレオマーないしはエナンチオマー並びに
またそれらの混合物を使用することもできる。
本発明による化合物の若干のものは酸性水素原子を有す
る、従って塩基と生理学的に認容される、十分に水溶性
の塩に転化することができる。適当な塩は例えばアンモ
ニウム塩、アルカリ金属、特にナトリウム、カリウム及
びリチウムのアンモニウム塩、又はアルカリ土類金属塩
、特にカルシウムまたマグネシウムの塩、並びに適当な
有機塩基、例えば低級アルキルアミン、例えばメチルア
ミン、エチルアミン又はシクロヘキシル、又は置換され
た低級アルキルアミン、特にヒドロキシ置換されたアル
キルアミン、例えばジェタノールアミン、トリエタノー
ルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメ
タン並びにピペリジン又はモルホリンとの塩である。
更に、本発明の対象は、前記式Ｉの化合物の製造方法で
あり、該方法は、 ａ）式■ａ： ［式中、Ｒ１−Ｒｅは前記のものを表す］で示されるカ
ルボニル化合物を式■ａ： ［式中、Ｘは前記のものを表す］で示されるフェニルヒ
ドラジンと反応させる、又は ｂ）式■ｂ： ［式中、Ｒ８及びＸは前記のものを表す］で示されるカ
ルボニル化合物を弐■ｂ＝ ［式中、Ｒ１−Ｒ５は前記のものを表す］で示されるフ
ェニルヒドラジンと縮合させることを特徴とする。
該反応は、自体公知方法［“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｍｉｅ”、Ｈｒｓｇ、　
Ｅｕｇｅｎ　Ｍｔｉｌｌｅｒ、　Ｂｄ。
■、　１．　ｐ、４６１〜４６６、　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖ
ｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９５４及びＢｄ、
■、　２ｂ、　ｐ、　１９５４”１９５７．　Ｔｈｉｅ
ｍｅＶｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７６及
びＢｄ、１．２．　ｐ、４１０−４１４、　Ｔｈｉｅｍ
ｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　ＳｔｕｔｔｇａｒＬ　１９５７参
照］に基づき、場合により溶剤又は希釈剤の存在下に、
場合により触媒を添加してかつ場合により水結合剤を使
用して１０℃と混合物の沸点との間の温度で実施する、
この場合反応体■と■を等量で又は一方の成分を１５モ
ル％までの過剰で反応させるのが有利である。
有利な溶剤及び希釈剤には、炭化水素、例えばヘプタン
、シクロヘキサン、トルエン又はキシレン、更に低級脂
肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール及びイ
ンプロパツール、更にまたシクロヘキサノール並びにエ
チレングリコール、そのモノ−及びジエルエーテル、グ
リセリン、更にエーテル例えばジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル及びメチル−を−ブチルエーテル又
はテトラヒドロフラン及びジオキサンが属する。更に、
酢酸、アミド例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチ
ルピロリドン、更にピリジン、スルホン及び水又は相応
する混合物も挙げられる。
反応促進剤としては、鉱酸例えば塩酸又は硫酸、有利に
はカルボン酸例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸並びにそ
れらのアルカリ金属塩が該当する。しかしまた、塩基例
えばピリジン又はモルホリンを触媒として使用すること
ができる。
氷結合剤としては、無機塩例えば無水炭酸ナトリウム又
は硫酸マグネシウム、又は更に分子ふるいも使用される
。場合により親油性媒体中で作業する際には反応水を排
出する。
該反応は常圧で又は加圧下に実施する。
式■の出発化合物は、一部分公知である（例えばドイツ
連邦共和国特許出願公開第３６０２４７３号、同第３４
３４９４２号、同第３４３４９４４号明細書参照）又は
アリールアルキルケトンの通常の製造方法、例えばフリ
ーデル・クラフッアシル化（Ｈ，Ｏ，Ｍｏｕｓｅ：　”
ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
　、　２ｎｄ　Ｅｄ、、　Ｗ、Ａ、　Ｂｅｎ−ｊａｍｉ
ｎ　Ｉｎｃ、　Ｍｅｎｌｏ　Ｐａｒｋ、　ＣＡ；　１９
７２＋　ｐ、７９７ｆｆ及び該刊行物に記載の文献参照
）により又は相応するアルキルベンゼンの酸化（Ｈ，Ｏ
，Ｈｏｕｓｅ：上記同文献、ｐ、２８８ｆ及び該刊行物
に記載された文献参照）により、並びにベンズアルデヒ
ドの製造方法、例えばＶｉｌｓｍｅｉｅｒに基づく芳香
族化合物ホルミル化（Ｄｅ、　Ｍｅｈｅａｓ、　Ｂｕｌ
ｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ。
Ｆｒ、　１９８９〜１９９９　（１９６２）及び該刊行
物に記載された文献参照）又は相応するベンゾイルハロ
ゲン化物の還元（Ｆｕｓｏｎ　ｉｎ：　Ｐａｔａｉ、“
ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　ｔｈｅ　Ｃａｒｂｏｎ
ｙｌ　Ｇｒｏｕｐ”　、　Ｖｏｌ、　１．　ｐ、２１１
−２３２１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌ、、　Ｎ
、Ｙ、　　１９６６又はＷｈｅｅ　ｆａｒｉｎ　ＰａＬ
ａ１．“Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｏｆ　Ａｃｙｌ
　Ｈａｌｉｄｅｓ　。
Ｐ、２３１−２５１．　　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　
Ｐｕｂｌ、、　Ｎ、Ｙ、　１９７２参照）又はベンゾニ
トリルの還元（Ｊ　、　Ｍａｒｃｈ：“Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　２ｎｄ
　Ｅｄ、。
ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉ　ｌ　ｌコウガクシャＬＴＤ、東京
、　１９７７゜ｐ、８３５〜８３６及び該刊行物に記載
された文献参照）により得られる。
弐■の出発化合物は公知である（“ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｍｉｅ″’、　Ｈｒｓｇ。
Ｅｕｇｅｎ　Ｍｔｉｌｌｅｒ、　　Ｂｄ、Ｉ、　２＋　
ｐ、１６９−３１５．　ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、　
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９７７参照）か又はアリール
ヒドラジンを製造するｔ；めの一般に公知方法に基づき
製造することができる。
本発明による化合物及びその生理学的に認容される塩は
、その薬理学的特性に基づき皮膚、粘膜及び内部器官の
前癌及び癌の局所的及び系統的治療及び予防において並
びににきび、乾解、及びその他の、病理学的に変化した
角化を伴って起こる皮膚科学的疾患、特に魚鱗解、ダリ
エー病、苔鮮、白板症、更にまた白斑、湿疹及びイボ、
更に乾燥目及びその他の角膜疾患の局所的及び系統的治
療において、並びにリューマチ性疾患、特に関節、筋肉
、輔及びその他の運動器官の部分を侵す炎症性又は変質
性種類の疾患の治療のために使用することができる。有
利な適用分野は、皮膚科学的疾患及び太陽光線に起因す
るか又は医術的皮膚障害、例えばフルチコステロイドに
より誘発される萎縮の治療の他に、前癌及び癌の予防処
理である。
薬理学的作用は、例えば以下の試験モデルにおいて立証
することができる。本発明による化合物は、ハムスター
気管組織において試験管内でビタミンＡ欠乏に基づき開
始する角化を停止させる。角化は発癌現象の早期段階に
属し、これは類似した技術で生体内において化合物、工
ネルギ照射又はウィルス性細胞変態による開始後に本発
明による式（Ｉ）の化合物で抑制される。この方法は、
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　３６．９６４−９７２　（１
９７２）又はＮａｔｕｒｅ　２５０．６４−６６（１９
７４）及びＮａｔｕｒｅ　２５３、４７−５０　（１９
７５）から公知である。
更に、本発明による化合物により特定の悪性変質した細
胞の増殖が抑制される。この方法は、　Ｊ、　Ｎａｔｌ
、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓ、　６０．１０３５−１０４
１（１９７８）、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｃｅ１ｌ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｌ１７＋　１５−２２　（１９７
８）及びＰｒｏｃ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　
７７、２９３７−２９４０　（１９８０）から公知であ
る。
本発明による化合物の杭通風作用は、−船釣方法で動物
実験においてアジュバンスー関節炎−又は連鎖球菌細胞
壁誘発−関節炎−モデルにおいて測定することができる
。例えばにきびの治療のための皮膚科学的活性は、特に
にきび消滅活性、及びリノマウスのモデルにおける嚢胞
の数を減少させる能力により確認することができる。
この方法は、Ｌ、Ｈ，Ｋ１１ｇ＋５ａｎｎ　ｅＬ　ａｌ
、“ＴｈｅＪｏｕｒａｌ　　ｏｆ　　Ｉｎｖｅｓｔｉｇ
ａｔｉｖｅ　　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　　”？：Ｌ　
　３５４−３５８　（１９８７）に記載されている。
皮膚科学的活性のもう１つの尺度は、ハムスターの側線
での皮脂腺の減少及びそれに伴って起こる皮脂産出の減
少を利用することができる。この方法は、Ｅ、Ｃ，Ｇｏ
ｍｅｚ著“Ｊ、　Ａｍ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ。
６、７４６−７５０　（１９８２）”に記載されている
。
更に、本発明による化合物により達成可能なＵＶ光線に
よって発生した皮膚障害の回復は動物実験で測定するこ
とができる。この方法は、Ｌ、Ｈ，Ｋｌｉｇｍａｎ　ｅ
ｔ　ａｔ、　”Ｃｏｎｏｃｔ、　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅｓ
。
１２、１３９−１５０　（１９８４）”及び“Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ａｃａｄｅ＋
ｍｙ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　１５＋　７７９
−７８５　（１９８６）”に記載されている。
従って、本発明のもう１つの対象は、式Ｉの化合物を通
常の担持物質又は希釈剤の他に有効物質として含有しす
る、局所的又は系統的適用のための化粧及び治療剤、及
び式Ｉの化合物を薬剤を製造するために使用すること並
びに化粧製剤として使用することである。
該薬剤は、経口、腸管外又は局所的に投与することがで
きる。この種の製剤は、例えば錠剤、被膜錠剤、糖衣丸
、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、注射もしく
は注入溶液並びにペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ロ
ーション、パウダー、溶液又はエマルシヨン及びスプレ
ーである。
治療又は化粧剤は、本発明に基づき使用すべき化合物を
治療剤としての局所適用の場合には０．００１−１％、
有利には０．００１〜０．１％の濃度で、かつ系統的適
用の場合には有利には０．１〜２５０ｒＲｇの単位用量
で含有することができかつ疾患の種類及び程度に応じて
１日当たり１回以上の投与回数で投与することができる
。
本発明の薬剤及び化粧品は、通常の固体又は液体担持物
質又は希釈剤及び通常使用される製薬学的助剤を用いて
所望の適用形に相応して適当な用量で公知方法に基づき
製造することができる。経口適用のために好適な製剤形
は、例えば錠剤１．被膜錠剤、糖衣丸、カプセル、ピル
、粉末、溶液又は懸濁液もしくはデポ−剤である。錠剤
は例えば有効物質と公知の助剤、例えば不活性希釈剤例
えばデキストロース、砂糖、ソルビット、マンニット、
ポリビニルピロリドン、砕壊剤例えばコーンスターチ又
はアルギン酸、結合剤例えば澱粉又はゼラチン、滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム又は滑石及び／又はデポ
−効果を生じる剤例えばカルボキシポリメチレン、カル
ボキシメチルセルロース、セルロースアセテーロフタレ
ート又はポリビニルアセテートと混合することにより得
ることができる。錠剤はまた複数の層からなっていても
よい。
相応して、糖衣丸は錠剤に類似して製造されたコアを通
常糖衣丸被膜で使用される剤、例えばポリビニルピロリ
ドン又はセラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタン
又は砂糖で被覆することにより製造することができる。
この場合、糖衣光被膜は複数の層からなっていてもよく
この場合錠剤におおいて上述した助剤を使用することが
できる。
本発明の有効物質を有する溶液又は懸濁液は、付加的に
味覚改良剤例えばサッカリン、シクラメート又は砂糖並
びに例えば芳香剤例えばバニリン又はオレンジ抽出物を
含有することができる。更に、これらは懸濁助剤例えば
ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は保存剤例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸を含有することができる。有
効物質を含有すカプセルは、例えば有効物質を不活性担
持物質例えば乳糖又はソルビットと混合するか又はゼラ
チンカプセル中に封入することにより製造することがで
きる。
局所的適用のための化粧品及び製薬学的製剤の有利な例
は、例えばアニオン性、カチオン性並びに非イオン性乳
化剤、及び同時に増・粘剤又はゲル形成剤であってもよ
いエマルジョン安定剤例えばポリビニルピロリド、脂肪
アルコールモノステアリン酸グリセリン、ポリアクリル
酸、セルロース誘導体及びエチレンオキシド−プロピレ
ンオキシド−ブロックポリマー；鉱物、植物又は動物性
の固体又は液状の油成分ないしは固形物、合成エステル
油例えばトリグリセリドエステル及びインプロビルミリ
ステート；親水性成分例えばグリセリン、ポリエチレン
グリコール及びプロピレングリコールである。
更に、化粧品の含有物としては、例えば光保護剤、褐色
剤、保存剤、酸化防止剤、顔料、色素、エーテル性油及
び芳香油、ビタミン、植物エキス、コラーゲン等を含有
することができるこれらの物質は、例えばＣＴＦＡ、　
ＣｏｓｍｅｔｃＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏｎ
ａｒｙ、　３版、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　１９８２に
記載されている。
［実施例１ 出発化合物の製造 例Ａ １．４−ジメトキシ−２−ホルミル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタ
リン１．４−ジメトキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，５゜８．８−テトラメチル−ナフタリン９２．
９９及びヘキサメチレンテトラミン５２．５ｇ（０，３
７モル）をトルフルオロ酢酸３５０ｍＱ中で還流下に２
時間加熱した。
該反応溶液を真空中で濃縮し、その残留分を氷上に注ぎ
、固体の炭酸ナトリウムで中和しかつエーテルで抽出し
た。水で洗浄しかつ硫酸ナトリウム上で乾燥した抽出物
から、溶剤を蒸発させた後に油状残留分が得られた。フ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した後に、ヘキ
サンから再結晶した、融点５５〜５７°Ｃを有する上記
標題化合物４５９が得られた。
例Ｂ １．１．２．３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ
−５（ＩＨ）−インデニル−シクロプロピルケトン乾燥
塩化メチレン１８５ｍ１２中の無水塩化アルミニウム１
２５ｇ（０，９４モル）の冷却下に調製した懸濁液に、
シクロプロピルカルボン酸クロリド１２５ｇ（１，２モ
ル）、引き続き０〜５°Ｃで、乾燥塩化メチレン２３０
ｍｆ２中に溶かした１、１．２，３．３−ペンタメチル
−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インダン１５８９（
０，８４モル）を滴加した。該反応混合物を５°Ｃで一
晩撹拌し、氷上に注ぎ°かつ塩化メチレンで抽出した。
該抽出物を炭酸ナトリウム及び水で中性に洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥しかつ濃縮した。油状の残留分から
、蒸留後に無色の油状物として、　ＫｐＱ、４　：　１
２０−１２５°Ｏ，ｎ２２　：　１．５４２５を有する
上記標題化合物１５９ｇが得られた。
例Ｃ ３，５−ジーし一ブチルーフェニルヒドラジン水２０ｍ
Ｑ中の３．５−ジ−ｔ−ブチル−アニリン２２ｇ（０゜
１０７モル）に、ヒドロキシルアミン−〇−スルホンＩ
１１５．７ｇ（５０ミリモル）を流加式に加えた。冷却
後に、沈澱物を吸引濾過しかつトルエンと一緒に煮沸し
た。該残留分から２Ｎ塩酸で処理し、塩化メチレンで抽
出しかつ溶剤を蒸発させた後に油状物が得られ、該油状
物をシリカゲルでｎ−へブタン／酢酸エステル（１０：
１）系でクロマトグラフィー処理した。未反応出発アニ
リンを分離した後に、ｎ−へブタン／酢酸エステル（ｔ
ｏ：３）系で上記標題化合物を溶離した。油状物３．５
９が得られ、該油状物はエーテルからエーテル性塩酸と
無色の塩を形成した、融点１９６〜１９９°Ｃ０目的物
質の製造 例１ １．４−ジメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５゜８．８−テロラメチル−ナフチル−２−アルデ
ヒド−Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−ヒドラゾン１
．４−ジメトキシ−２−ホルミル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタリ
ン（例Ａ　）８．３９（３０ミリモル）及びフェニルヒ
ドラジン−４−カルボン酸４．６９（３０ミリモル）を
テトラヒドロフラン７５＋ｍＱ中で還流下に撹拌した。
反応終了後に、溶剤を蒸発させた。メタノールからの再
結晶により、上記標題化合物（融点：２３８〜２４５℃
）８．５ｇが得られた。
例２ ！、１，２，３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ
−５（ＩＨ）−インデニル−シクロプロピルケトン−Ｎ
−（４−カルボキシフェニル １、１，２．３．３−ペンタメチル−２．３−ジヒドロ
−５（ＩＨ）−インデニル−シクロプロピルケトン（例
Ｂ　）７．７ｇ（３０ミリモル）及びフェニルヒドラジ
ン−４−カルボン酸４．６９（３０ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン７５ｍＬエタノール１０雇ａ及び氷酢酸２
ｍＱからなる混合物中で還流下に１時間撹拌した。反応
終了後に、該溶液を蒸発濃縮しかつ残留分をエタノール
から再結晶させた。上記標題化合物（融点＝２２７〜２
３１”Ｏ）３．９９が得られた。
例３ １、２．３．４−テトラヒドロ−１．１．４．４−テト
ラメチル−ナフタレニル−６−アルデヒド− シフェニル）−ヒドラゾン １、２．３．４−テトラヒドロ−１．１．４．４−テト
ラメチル−ナフタレニル−６−アルデヒド５．０ｇ（２
３ミリモル）及びフェニルヒドラジン−４−カルボン酸
３．８ｇ（２５ミリモル）をテトラヒドロフラン５０ｍ
Ｑ中で還流下に１時間撹拌した。冷却した後に、反応溶
液をヘプタンに注ぎ、沈澱物を濾別しかつメタノールか
ら再結晶させた。上記標題化合物（融点：２６０°Ｏ　
）５．４ｇが得られた。
例４ １、２．３．４−テトラヒドロ−１．１．４．４−テト
ラメチル−ナフタレニル−６−メチルケトン−Ｎ−（４
−カルボキシフェニル）−ヒドラゾン １、２．３．４−テトラヒドロ−１．１．４．４−テト
ラメチル−ナフタレニル−６−メチルケトン５．０９（
２２ミリモル）及びフェニルヒドラジン−４−カルボン
酸３。
８ｇ（２５ミリモル）を例３に相応して反応させた。
エタノールから再結晶させた後に、上記標題化合物（融
点＝２５０℃）３。６ｇが得られた。
例５ ４−メトキシカルボニル−ベンズアルデヒド−Ｎ−（３
．５−ジ−ｔ−ブチル−フェニル）−ヒドラゾン３、５
−ジ−ｔ−ブチル−フェニル−ヒドラジン３．５ｇ（１
５ミリモル）及び４−ホルミル−安息香酸メチルエステ
ル２．６ｇ（１５ミリモル）をテトラヒドロ７ラン／エ
タノール（１：ｌ）中で還流下に１時間撹拌した。溶剤
を蒸発させた後に、残留分を沸騰加熱下にエタノールで
浸出させ、冷却後に吸引濾過しかつエタノールで後洗浄
した。真空中で室温で乾燥した後に、上記標題化合物（
融点：２１５〜２２０℃）３．６９が得られた。
例６ ４−カルボキシベンズアルデヒド−Ｎ−（３．５−ジ−
ｔ−ブチル−フェニル）−ヒドラゾン 例５で得られたエステル２．２ｇをエタノール／ジメチ
ルスルホキシド／水（３：３：１’）中で水酸化カリウ
ム３ｇと還流下に１時間加熱した。該反応混合物を一緒
に氷水１４０ｍｆｆ中に注入し、２Ｎ塩酸でｐＨ２に調
整しかつ沈澱物を吸引濾過した。メタノールから再結晶
させた後に、上記標題化合物（融点：２０８〜２１３°
Ｏ）１．２９が得られた。
例１〜６に類似して、以下の表に列記した化合物を製造
した。
百グα百百百ぎ百σ百百ｒσぎ ：ｌ：５工１５８８．．工巴冨エエ工エエエ＝工工工国
工Ｑ工υα　エエエエエエエエエエエエ　エ　エヤ８工
８工８よ工舌エヨエエエヨエエエエエざぎエエエｌ！：
拳 ＭＲト■■８＝各Ｃ：２＝安旨≧麓　＝側− ８号８８ご８８膓莢８８あ刈宮窩帛翼踏帛８容；♀雪；
♀牝８＝刈８ｇ団８葛８ ８三 需　丑　閃　エ　エ　エ　閃　工　τ　工　需　工　０
　工　工　（ＪＬＩＬ）〒工〒工よ工８゜工δ巴工、エ
エエエエ、：工：ｅエエ８エエエ８ぎエエエエエエエ写
等雪零８あ舅園メ奪洞冨あ８８；８冨３８８冨巴８ミに
認ｐご匙 品；舅臣； 例４６の説明 １．２．３．４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テト
ラメチル−ナフタレニル−６−メチルケトン−Ｎ−（メ
チルスルホニルフェニル）ヒドラゾン（アンチ−異性体
）１．２．３．４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テ
トラメチルナ７タレニルー６−メチルケトン４．７９（
２０ミリモル）及び４−メチルスルホニルフェニルヒド
ラジン４．Ｏｇ（２０ミリモル）ヲ、ｊ−’）　／　−
ル６ｏｍＱ中テ還流下に加熱した。反応終了後に、沈澱
物を吸引濾過し、エタノールで後洗浄しかつ真空中で５
０℃で乾燥した。上記標題化合物（融点２１１〜２１４
”Ｏ）７．０ｇが得られた。
例４６ａ １．２．３．４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テト
ラメチルナフタレニル−６−メチルケトン−Ｎ−（４−
メチルスルホニルフェニル）ヒドラゾン（シン−異性体
）前記実施例化合物の母液を蒸発乾固しかつ該残留分を
ヘプタン／酢酸エチルエステル（９９：１〜８０　：　
２０）中でシリカゲルでクロマトグラフィー旭理した。
相応する溶離液を蒸発濃縮した後に、上記標題化合物（
融点２１６〜２１８℃）０．２９が得られた。
／ ／ ／ ／ ／′ ／ ０．０１ ＯｏＯｌ ＯｏＯｌ Ｏｏｌ ０．２ ０．００１ ０．１ ０．０１ ０、Ｏｌ ０．１ ０．０１ ０．０１ ７０．８ ７０．３ ７４．０ ３４．２ ６５．４ ５６．７ ７０．６ ６５．０ ４３．７ ７５．１ Ｔｏｘｘ。
２８．９ ３ｏ８ ６７．９ ３４．５ ３７．６ ５０．３ ３４．３ ４７．７ ４６．２ ７１．６ 製薬学的製剤の実施例 例■ 有効物質２５０１１９を有する錠剤 １０００個の錠剤のための組成 実施例番号２の有効物質　　　　　　２５０９ジヤガイ
モ澱粉　　　　　　　　　　１００９乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　　５０９ゼラチン溶液（４％）４５
ｇ 滑石　　　　　　　　　　　　　　　１０９製造： 微粉末化した有効物質、ジャガイモ澱粉及び乳糖を混合
する。該混合物をゼラチン溶液（４％）約４５９で湿潤
させ、微粒子状に造粒しかつ乾燥した。乾燥した顆粒を
ふるい分け、滑石１０９と混合しかつ回転ディスク錠剤
製造機で錠剤にプレス加工する。該錠剤をポリプロピレ
ンからなる密封容器に充填する。
例■ 有効物質０．１％からなるクリーム 実施例番号７の有効物質　　　　　　０．１ｇモノステ
アリン酸グリセリン　　　　１０．０９セチルアルコー
ル　　　　　　　　　　４，０ｇポリエチレングリコー
ル−４０〇− ステアレート　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇポ
リエチレングリコール ソルビタンモノステアレート　　　　　１０．０ｇプロ
ピレングリコール　　　　　　　　６．０ｇｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルエステル０．２ｇ脱塩水　　　　　
　　　　　　　　　１００．０ｇまで 製造： 微粉末化した有効物質をプロピレングリコールで懸濁さ
せかつ該懸濁液を６５℃に加熱した、モノステアリン酸
グリセリン、セチルアルコール、ポリエチレングリコー
ル−４００−ステアレート及びポリエチレングリコール
−ソルビタンモノステアレートからなる溶融物中で撹拌
する。
この混合物中で、水中のｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステルの７０℃に熱した溶液を乳化する。冷却した後
に、該クリームをコロイドミルを介して均質化しかつチ
ューブに充填する。
例■ 有効物質０．１％を有する有効物質 実施例Ｎｏ、４の有効物質　　　　　　　０．１ｇ酸化
亜鉛　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ酸化マグネ
シウム　　　　　　　　　１０．Ｏｇ高分散性二酸化珪
酸　　　　　　　　　２．５ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　１．Ｏｇ滑石　　　　　　　　　　　　
　　　７６．４ｇ製造： 有効物質を空気噴射ミルで微粒子化しかつ別の成分で均
質に混合する。該混合物をふるいくメツシュＮｏ、７）
を通過させかつ散布機構を有するポリエチレン容器中に
充填する。
０発 明 者 ス タンレイ ベル アメリカ合衆国ペンシルヴアニア・ナーベース・ブレバ
ーン・レイン　７３２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は相互に無関係に水素原子又
    はハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ヒドロ
    キシル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基又はアセト
    キシ基を表し、 Ｒ＾４は水素原子、ヒドロキシル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４
    −アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基又はＣ＿
    ２〜Ｃ＿６−アルコキシアルキル基を表し、 Ｒ＾５は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表
    し又は Ｒ＾４とＲ＾５は一緒に環を形成して−Ｃ（ＣＨ＿３）
    ＿２−Ａ−（ＣＨ＿３）＿２基（該式中、Ａは−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２Ｃ
    （Ｏ）−又は−ＣＨ＿２ＣＨＯＨ−を表す）、又は−（
    ＣＨ＿２）＿３Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−、−ＯＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−、−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２Ｃ
    Ｈ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−又は−Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−基を表し、こ
    の場合Ｒ＾１〜Ｒ＾３が水素原子である場合には、Ｒ＾
    ４とＲ＾５は一緒に前記種類の環を形成するか又はＲ＾
    ４は枝分れ鎖状Ｃ＿４〜Ｃ＿６−アルコオキシ基又はア
    ルコオキシアルキル基を表し、 Ｒ＾６は水素原子、メチル基、エチル基又はシクロプロ
    ピル基を表し、 ｍ及びｎは相互に異なっており０又は１で あり、 Ｘは水素原子、ニトロ基、メトキシ基又は ニトリル基、スルホン酸基、又は基−ＣＯＮＲ＾７ＯＲ
    ＾７、−ＣＯ＿２Ｒ＿７、−ＰＯ（ＯＲ＾８）＿２、Ｓ
    （Ｏ）＿ｎＲ＾８（ｎ＝０、１又は２）、−ＳＯ＿２−
    ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０又は−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０を表
    し、該式中Ｒ＾７は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキ
    ル基又は、場合により１〜２個のアミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４−アシルアミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又
    はアルコキシ基によって置換されたフェニル基、及びＲ
    ＾８はＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基を表し、Ｒ＾９及び
    Ｒ＾１＾０は相互に無関係に水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿
    ４−アルキル基を表すか又は一緒にピペリジン環、ピペ
    ラジン環、モルホリン環又はチオモルホリン環を形成し
    、この場合Ｘが水素原子又はニトロ基である場合には、
    Ｒ＾４及びＲ＾５は一緒に前記種類の環を形成するか又
    はＲ＾３及びＲ＾５はそれぞれｉ−プロピル基、又はイ
    ソ−又はｔ−ブチル基を表す］で示されるフェニルヒド
    ラゾン又はその生理学的に認容される塩。
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