JPH03197455A - β―ヨノン―フエニルヒドラゾン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、β−ヨノンシーェニルヒドラゾン、その製造
及びこれより製造される医薬品及び化粧品に関する。

〔従来の技術〕

ビタミン−Ａ＝型の物質のポリエン構造が、芳香環中に
固定されて存在するレチン酸誘導体（Ｍ、Ｊ、Ｄａｗｓ
ｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　
２７．１５１６〜３１（１９８４）参照）及びスチルベ
ン誘導体〔米国特許第４３２６０５５号、英国特許第２
１６４９３８号及び米国特許第４５８８７５０号参照〕
は、実験的な試験管内又は生体内モデルで、もしくは、
腫瘍形成、座癒、乾癖及び他の皮膚疾患の局所的かつ全
身的治療の際に、薬理作用を有することは公知である。

しかしながら、これらの化合物の作用は常に十分ではな
い［Ｇ、Ｌ、ペックのず・レチノイド（Ｇ、Ｌ、Ｐｅｃ
ｋ　：　Ｔｈｅ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ　）、第Ｈ巻、６
９１〜４０９、著者：　Ｍ−Ｂ　−５ｐｏｒ　ｎ　ｅ　
、ｔ　ａｌ−１，Ａｃａｄｅｍ　Ｉ　ＣＰｒｅｓｓ　Ｎ
、Ｙ、　（１９８４）、又はＢ、マークス等のＭｅｄ、
Ｊ、オーストラリア（Ｒ，Ｍａｒｋｓ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｍｅｄ、　Ｊ、　Ａｕ５ｔｒａｌｉａ　）　１４６．６
７４〜６７７（１９８７）、ヌけＣ，Ｅ、オルファノス
等のドラツクヌ（ｃ、Ｅ＋○ｒｆａｎｏｓｅｔ　ａｌ、
、　　Ｄｒｕｇｓ　）３４．４５９〜５［）３（１９８
７）参照〕〔発明が解決しようとする課題〕 しまたがって、本発明は良好な作用スペクトルを有する
化合物を開発することを課題とする。

〔課題を解決するための手段〕

意外にも、式Ｉ： 〔式中、Ｒは水素原子、ニトロ−Ｃ〕、−Ｃ４アルコキ
シ−又はアルキル基、ニトリル基、スルホン酸基又は基
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ２又は５（０）ｎＲ２（ｎ−
〇又は２）を表わし、式中Ｒ１は水素又はＣよＣ３〜ア
ルキル基及びＲ２はＣよ−Ｃ３−アルキル基である〕 のフェニルヒドラゾン湛びにこれの生理的に認容性の塩
はより良好な作用スペクトルを有することが判明し２だ
。

式Ｉの化合物のうち、Ｐが一〇〇ＮＨ２−基、スルホン
酸基又は基−ＣＯ２Ｒ１、−〇（ｏ）ＮＰ］ｏＢ１ヌに
８０２）４”である化合物であり、ここてＲ１は水素汲
ひＲ２はメチル−又はエチル基であるものが特に有利で
あるっ Ｒが水素もしくはニトロ基である式１の化合物は、すで
に公知イ゛あり、カルボニル化合物（β−ヨノンも含め
て）の物理的に簡単に特徴付は可能な誘漕体を得るため
に、既に、慣用法で製造されていた［　Ｒ，プメラー　
Ｌ、レブマン（Ｒ，Ｐｕｍｍｅｒｅｒ＋　　Ｌ、　　１
′：１ｅｂＩＩｌａｎｎ　　）　　、　　Ｂｅｒ、　　
６　６　．７９８＋８Ｄ１　（１９３３）及びＥ、ラボ
・フイルホ等（Ｆ、　Ｌａｂｏ　Ｆｉｌｈｏ　ｅｔ　ａ
ｌ、　）　、　Ｎａｋｒｏｍｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　１８７．１５７３〜８２（１９８６）参照
〕。ここに記載の薬理上の使用ｎ］能性は意外かつ新規
である。

式Ｉの化合物は、場合により５ｙｎ−及びａｎｔｉ−１
もしくは、シス−及びトランノー異性体の混合物として
生じる。こ？ｃらは、例えば溶解度の差異により又は一
般に慣用のクロマトグラフィ法により分離することがで
き、純粋な形で単離できる。単一の異性体も、これらの
混合物も本発明に包含される。

治療上又は化粧品の薬剤とし２て、異性体純粋な化合物
も、これらの混合物も使用することができる。

本発明による化合物の幾つかは、酸の水素原子を有し、
従って、塩基を用い慣例の方法で、生理的に認容性の、
良好々水溶性烙に変えることができる。好適な幻１１．
は、例えばアンモニウムアルカリ金属−１特にナトリウ
ム、カリウム及びリチウムの塩又はアルカリ土類金＆塩
、殊にカルシウム又はマグネシウムの境廉びに好適な有
機塩基、例えば低級アルキルアミン、例えばメチルアミ
ン、エチルアミン又はシクロヘキシルアミンを有する塩
又は置換された低級アルキルアミン、特に水酸置換され
たアルキルアミン、例えばジェタノールアミン、トリエ
タノルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）−アミ
ノメタンを有する焔、部びにピペリジン又はモルホリン
を有する塩である。

更に、本発明の対象は、式１１ 〔式中、Ｌは前記と同じものである〕 のフェニルヒドラジンを有するβ−ヨノンを縮合するこ
とによって式Ｉの前記化合物全製造する方法である。こ
の反応は、自体公知の方法〔例えば、“メトーデア・デ
ア・オルガニジエン・ヘミ−”（”　Ｍｅｔｂｏｄｅｎ
　ｄｔ＝ｒ　ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ”）
編集者オイケゝン・ミュラー（月：ｕ　ｇ、　ｅ　ｎＭ
ｕｌ１６ｒ　）、第４１巻、１．４６１〜４６６頁、テ
イーメ出版（Ｔｈｊｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ）、ストット
ガルト１９５４人ひ第４１巻、２６．１９５４〜１９５
７頁、テイーメ出版、ストットガルト１９７６及び第Ｘ
巻、２．４１０〜４１４頁、テイーメ出版、ストットガ
ルト１９６７参照〕で、場合により溶剤又は希釈剤の存
在下に、場合により触媒の添加の下に及び場合によ炒水
結合剤を使甲して１０°Ｃから混合物の佛点までの間の
流度で行なわれ、その際反応物■及び置又は−成分を有
利に特モル量で、場合によっては、１５モル％ｔで追剥
にして反応させる。

しかしながら、β−ヨノンを安全な形で、例えば開鎖状
又は環式のケタールとして酸性触媒下に使用することも
できる。

炭化水素、例えばヘプタン、シクロヘキサン、トルエン
又はキジロール、更に低級脂肪族アルコール、例えばメ
タノール、エタノール及びインプロパツール、しかしな
がら同様にシクロヘキサノール並びにエチレングリコー
ル、そのモノ−及びジアルキルエーテル、グリセリン、
更にエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソグロビ
ルエーテル及びメチル−１−ブチルエーテル又はテトラ
ヒドロフラン及びジオキサンは、有利な溶剤及び希釈剤
に属する。酢酸、アミド、例えはジメチルホルムアミド
又はＮ−メチルピロリドン、更にピリジン、スルホラン
及び水又は相応する混合物が、更に挙げられる。

反応遅延剤としては、無機酸、例メは塩酸又は硫酸、有
利にカルボン酸、例えば酢酸並びにこれらのアルカリ塩
がある。しかしなが１塩、例えばピリジン又はモルホリ
ンは触媒としても役立つことができる。

水結合剤とし−ては、無機基、例えば無水炭酸ナトリウ
ム又は硫酸マグネシウム又は同様に分子篩を使用するこ
とができる；場合により形成された反応水を、親和性媒
体中での作用の際に回転する。

この反応を、一般に無圧で、又は圧力下で実施する。

本発明による式Ｉの安息香酸（Ｒ＝　Ｃｏ、Ｈ）を、こ
れが所望されるならは、先づこれのカルボニル活性誘導
体、例えば酸ハロダン化物、アジド、−イミダゾリド又
は−無水物、Ｏ−アシル−Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロヘキ
シル尿素又はＰ−ニトロフェニルエステルを製造し、か
つこれとアンモニアを反応させて、相応するアミド（Ｒ
＝　ＣＯＮＨ２）へ、又はしかしながら式ＨＮＲ’○Ｒ
１の水酸化アミンと反応させて本発明によるヒドロオキ
サム酸−誘導体（Ｒ＝ｃｎＮＲ１ｎＲ１，）とすること
により、更に本発明による式１の誘導体にかえる。この
反応は一般に公知の方法〔ジエリイ・マルト、”アドバ
ンスト・オルガニジ・ケミストリー　　ＭＣグロー−ヒ
ル・コラガクシュウＬｔｄ、　（Ｊｅｒｒｙ　Ｍａｒｄ
。

”　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　　、　　Ｍｃ　Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｋｏｇａ
ｋｕｓｈｕ　Ｌｔｄ、　）　、東京、第２版１９７７．
３８４＋３８５頁及びそこに記載の文献参照〕により行
なう。

本発明による式１　（Ｒ＝　Ｃｏ２Ｒｌ）のエステルの
製造は、前記方法と同様にして、相応するカルボニル活
性誘導体のアルコール分解によシ、自体公知の方法（前
述の箇所：３６１〜６６７頁及びそこに記載の文献参照
）で有利に行なう。

β−ヨノン及び数個の使用された弐Ｈのフェニルヒドラ
ジンは市販されており、もしくは後（８） 者は、芳香族ヒドラジンの合成のだめの一般に公知の方
法、例えば相応する、アニリン銹導体から簡単に製造で
きるジアゾニウム化合物の還元によシ製造することがで
きる〔”メトーデア・デア・オルガニジエン・ヘミ−、
編集者オイゲン・ミュラー（Ｍｅｔｈｏ、ｊｅｎ　ｄｅ
ｒ○ｒｐｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、　Ｈｒｓｇ、　
Ｆ、ｕｇｅｎ　Ｍｕｌｌｅｒ　）、第Ｘ巻、２．１６９
〜６１５頁、テイーメ出版ストットガルト（Ｔｈｉｅｍ
ｅ　ＶｅｒｌａｇＳｔｕｔＢａｒｔ　）　ｉ　９６７参
照〕 本発明による化合物の典型的な例は、例中にβ−メンノ
ン−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾン β−ｆメノンーＮ−（４−７アノフエニル）−ヒドラゾ
ン β−ｆｆノン−Ｎ （４ エチルスルホニルフ β−２ノン−Ｎ−（４−アミノカルボキシフェニル）−
ヒドラゾン β−／／ノンーＮ−（４−メチルフェニル）−ヒドラゾ
ン ヨ β−ｉｔノンーＮ シー−ｔ−ブトキシフェニ ル）−ヒドラゾン β−メンノン−Ｎ−（４ エトキシカルボニル フェニル）−ヒドラ１戸ン ヨ β−ｚｉノンーＮ−（Δ−フェニルスルホン酸）−ヒド
ラゾン β−ｆｆ／ンーＮ−シー−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）−ヒドラゾン β−りｚノン−Ｎ−（／ｌ−ヒドロキシルアミノカルボ
ニルフェニル）−ヒドラゾン。

本発明による化合物及びぞの生理的に認容性の塩は、そ
の薬理上の特性に基づき、皮膚、粘膜及び内器官の前癌
症及び癌の局所的かつ全身的治療及び又、予防の際に、
並びに座瘉、朝鮮及び他の病的に変化した角質化を伴っ
てあられれる皮膚病、殊に魚麟癖、ダリエー病、庖疹、
粘膜自勉症の局所的かつ全身的治療の際に、しかしなが
ら又湿疹、自勉、い１は、膚の光障害（早期老化）、更
に乾燥眼及び仙の角膜病変に対して、並びにリューマチ
性の病気、殊に関節、筋肉、腓及び運動器官の仙の部分
にふりかかるよう力炎症性ヌは退化性の種類の病気の治
療のために使用することができる。イｊ利な適応分野は
、皮膚病及び太陽光線作用により又は医療性の、例えば
コルチコステロイドにより誘発された萎縮、ひき丸・こ
された皮膚傷害の治療と共に前癌症及び肺槙の予防処鮪
である。

薬理学的作用は、例えば次の試駆モデルで示すことがで
きる：本発明による化合物は、試験管内でのハムススタ
ー気管組織において、ビタこ ミンＡ欠乏によりおどったケラチン化を消″す。

このケラチン化は、同様の技術で生体内での化学物質、
エネルギー線による開始ヌはビールス性細胞変化の後に
式（１）の本発明化合物に、ｌ：、ｂ抑制される発癌の
初期段階に鵬するっこの方法論はカンザーＲｅｓ、　（
Ｃａ、ｏｃｅｒ　Ｒｅｓ、　）　３６．９６４〜９７２
頁（１９７２）又はネイチャ （Ｎａｔｕｒｅ　）２ｈ０，６４〜６６頁（１９７４）
（１１） 及びネイチャー２５３．４７〜５０頁（１９７５）から
引用することができる。

丈に、本発明化合物により、特に悪性に変化された細胞
の増殖率は抑制される。この方法論は、　　Ｊ、　Ｎａ
ｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　６０．１０６５〜
１０４１　（’１９７８）、エクスペリメンタル・セル
・リサーチ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｃｅ１ｌ　Ｒ
＋−・ｑｅａｒｃｈ　）１１７．１５〜２２（１９７８
）及びＰｒ　ａｃ　。

Ａｃａｄ、　Ｑｃｉ、　ＵＳＡ　７７．２９３７〜２９
４０（１９８０）から引用することができる。

本発明による化合物の抗関節炎作用は、常法でアジュバ
ント−関節炎−又は連鎖球菌細胞壁誘発−関節炎−モデ
ルにおける動物実験で測定することができる。皮膚の活
性（例えば座瘉の治療のために）は、特に面妃活性及び
リューマチ性（Ｒｈ１ｎｏ　−Ｍａｗｓ　）のモデルに
おける嚢腫数を減少させる能力により立証することかで
きる。

この方法は、Ｌ、　Ｈ，クリーブマン等（Ｌ、Ｈ。

Ｋｌｉｇｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、　）により、ザ・ジャー
ナル・オブ・インベステイガテイプ・デルマトロヤ（Ｔ
ｂｅ　　Ｊｃ＋ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＩｐｖρＳｉ１
．、ｌ’（ａｔｌＶＰ　　ｒ”ｅｒｍａ＋、ｏ　］、ａ
ｇｙ　’）７６．３５４〜３５８（１９７８）にｕｌ−
：岐さｉ９ている。

皮膚活性に関する他の尺１貝、、ては、・・ムスターの
脇腹１ておける皮脂腺の減少及びそれにともない生じる
減少し７フζ皮脂生成を使うことができる。この方法論
は、Ｅ、Ｃ，ゴメツ（Ｅ、Ｃ，Ｏ−ｃｍｅｚ）によりＪ
、　Ａｍ、　Ｄｏｒｍａｔｏ］、、　６．７４６〜７５
　［＋（１９８２）に記１付さｒ［ている。

更に、本発明の化合物により連載し２うる、ＴＪ’Ｖ光
線によりひきおこされた皮膚損傷の逆転を動物モデルで
測定することができる。この方法論は、Ｌ、Ｈ，クリー
ブマン等（Ｌ、Ｈ，Ｋ、］、ｉＨｍａｎ　ｅｔａｌ、）
によるＣｏｎｎｅｃ＋、＋、テスエ・ｌ：ｔｅｓ、　（
Ｃｏｎｎ、ｅｃｔ。

Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅｓ、　）　１２．１３９〜１５０　
（１９８４）及びジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・
アカデミ−・オブ・デルマトロギー（Ｊｏ＋］ｒｎａ］
、　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｃａｄｅｍｙ　
ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　）　ｊ　５．７７９〜
７８５（１９８６）中に記載されている。

相応して、本発明のもう一つの対象は、慣用の担体又は
希釈剤と共に式（Ｉ）の化合物を作用物質として含有す
る、局所的及び全身的に使用するための治療剤及び化粧
品である。

この薬剤は、相応して経口、腸管外で又は局所的に投与
できる。この様な調合物の例は、錠剤、被膜錠剤、糖衣
錠、カプセル、欠削、粉末、に 溶液又は！！！濁液、注入液又は注射液並びｒイースト
、軟コウ、シェル、クリーム、ローション、散布剤、溶
液又は乳液及びスプレーである。

治療剤又は化粧品は、本発明により使用すべき化合物を
、局所的使用の際は、０．００１〜１チの濃度、有利に
０．００１〜ＩＩ）、１　％の濃度で、かつ治療剤とし
ての全身的使用の際には、有利に１回当りの適用量が０
．１〜２５０ｍ９で含有してよく、病気の種類及び重症
度により毎日１回以上適用してよい。

本発明の薬品及び化粧品は、慣例の固体又は液状担体又
は希釈剤及び通例使用される薬剤学助剤を用いて、所望
の適用種類に応じて好適な適用量を有して、公知方法で
製造される。

錠剤は、例えば作用物質と公知の助剤、例えば不活性希
釈剤、例えばデキストローゼ、糖、ソルビット、マンニ
ット、ポリビニルピロリドン、崩解剤、例えばトウモロ
コシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン
又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム
−又は滑石及び／又はデボ（Ｄｅｐｏｔ　）作用を得る
ための薬剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート
又はポリ酢酸ビニルとの混合によシ得ることができる。

この錠剤は多層よりなっていてもよい。

相応して、糖衣錠は、錠剤と同じ方法で製造された核の
被膜により、通例糖衣錠被咎で使用される薬剤、例えば
ポリビニルピロリドン又はシェラツク（５ｃｈｅｌｌａ
、ｃｋ　）、アラビアゴム、滑石、二酸化チタン又は糖
を用いて製造することができる。その際、糖衣錠外被は
多層よ）なっ（１５） 本発明による作用物質を有する溶液又は懸濁液は、付加
的に味覚改良剤、例えばサッカリン、ザイクラミン酸塩
又は糖並びに例えば芳香物質、例えばバニラ又はオレン
ジエキスを含有していてよい。更にこれらは、懸濁助剤
、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又は保
存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有してよ
い。作用物質を含有するカプセルは、例えば、作用物質
を不活性担体、例えば乳糖又はソルビットと混合し、ゼ
ラチンカプセル中に包みこんで製造することができる。

局所使用のための化粧品及び薬品調合物の有（１６） 利な慣用成分は、例えば次のものである：同時に増粘剤
又はゲル形成剤であってよい陰イオン性、陽イオン性並
びに非イオン性乳化剤及び乳液安定剤、例えばポリビニ
ルピロリドン、脂肪アルコール、グリセリンモノヌテア
レート、ポリアクリル酸、セルロース誘導体及びエチレ
ンオキシドープロピレンオキシドープロツクポリマー　
固体又は液体油成分もしくは鉱物性、植物性又は動物性
源の脂質、合成エヌテル油、例えばトリグリセリドエス
テル及びイソゾロビルミリステート、親水性成分、例え
ばグリ七リン、ポリエチレングリコール及びプロピレン
グリコール。

更に、化粧品の自害物質として挙げることができるのは
、例えば遮光剤、褐色化剤、保存剤、酸化防止剤、顔料
、色素、エーテル性油及び香油、ビタミン、植物エキス
、コラーゲン等である。これらの物質は、例えばｃＴＦ
Ａ　、　　コスメテイック・イングレデイエント・ディ
クショナリ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ
　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　）、第３版、ワシントン１９
８２より引用することができる。

〔実施例１ 例　　１ β−ヨノンシー−（１−カルボキシフェニル）−ヒドラ
ジン β−ヨノン９．６ｇ（５０ｍｍｏｌ　）及びフェニルヒ
ドラジン−４−カルボン酸７−６９（７−６９（５ＣＪ
をエタノール７５ｍ１中で還流下に０．５時間攪拌した
。反応溶液の冷却後に、沈殿物を濾別し、エタノールで
後洗浄し、乾燥させた。表題化合物１３．０９が得られ
た。融点：１９７〜２０２°Ｃ 例　　２ β−ヨノンシー　−（４−メチルスルホニルフェニル）
−ヒドラゾン β−ヨノン２．５　ｆｉ　（１３ｍｍｏｌ　）及び４−
メチルスルホニルフェニルヒドラジン２．５　、？　（
１３ｍｍｏｌ　）をエタノール４０−中で還流下に６時
間攪拌した。溶剤を蒸発きせ残分をｎ−へゾタンから再
結晶させ、乾燥後に表題化合物２．１ｇが得られた。

融点：１１６〜１１８°Ｃ 薬品調合物の例 例　　■ 作用物質２５０〜を有する錠剤 錠剤１０００個に対する組成コ 例２の作用物質　　　　　２５０ｇ 馬鈴薯殿粉　　　　　　　１０ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　５０９ ４９Ｉ、ゼラチン溶液　　　　　４５．９滑石　　　　
　　　　　　　１０９ 製造 微粉末にした作用物質、馬鈴薯殿粉及び乳糖を混合する
。この混合物を、４％ゼラチン溶液約４５ｇで湿らせ、
微細顆粒にし乾燥させるわとの乾燥顆粒を篩にかけ、滑
石１ＯＮと混合し、回転−打錠機（Ｒｕｎｄｌａｕｆｅ
ｒ−Ｔａｂｌｅｔｔｉｅｒｍａｓｃｈｉｎｅ）上で圧縮
し錠剤にした。この錠剤を、ポリプロピレン製の厚い閉
じた容器中に充填する。

（１９） 例　　Ｈ 作用物質０．１チよりなるクリーム 例１の作用物質　　　　　　　　０．１．９クリセリン
モノヌテアレートＩＯ，０９セチルアルコール　　　　
　　　４．０ｇポリエチレングリコール−４００ ステアレート　　　　　　　　　　　　１０．０．９ポ
リエチレングリコール−ソルビタン モノステアレート　　　　　　　　　　１０．０．？プ
ロピレングリコール　　　　　　６．ＯｇＰ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルエステル　　［１，２９脱鉱物水　　
　　　　　　　全開ｏｏ、ｏ　ｙ製造： 微粉末にした作用物質をプロピレングリコルで懸濁させ
、この懸濁液をグリセリンモノステアレート、セチルア
ルコール、ポリエチレングリコール−４００−ステアレ
ート及びポリエチレングリコールソルビタンモノステア
レートからの６５°Ｃ１で加温された融液中に攪拌導入
する。この混合物中で、７０℃の熱いＰ−ヒト（２０） ロキシ安息香酸メチルエステル水溶液を乳化させる。冷
却後に、このクリームをコロイーミル上で均質化し、チ
ューブにつめる。

例　　■ 作用物質０．１φを有する粉末： 例２の作用物質　　　　　　　　０．１ｇ酸化亜鉛　　
　　　　　　　　　１０．０９酸化マグネシウム　　　
　　　　１０．０９高分散性二酸化珪素　　　　　　２
．５ｇステアリン酸マグネシウム　　　１．Ｏｙ滑石　
　　　　　　　　　　　７６．４９製造： 作用物質をエアージェットミル上でマイクロナイズ化し
、他の成分と均質に混合する。この混合物を篩（網目の
大きさＡ７）でふるい、散布ヘッド（５ｔｒｅｎｅｉｎ
ｓａｉｚ　）つきのポリエチレン容器中に詰める。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲはＣ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ−又はアルキル
   基、ニトリル基、スルホン酸基又は基 −ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯ＿２Ｒ＾１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾
   １ＯＲ＾１又はＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（ｎ＝０又は２）を
   表わし、Ｒ＾１は水素又はＣ＿１−Ｃ＿３−アルキル基
   及びＲ＾２はＣ＿１−Ｃ＿３−アルキル基である〕 のβ−ヨノン−フエニルヒドラゾン並びにこれの生理的
   に認容性の塩。