PL180746B1 - Związki polienowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne - Google Patents

Związki polienowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne

Info

Publication number
PL180746B1
PL180746B1 PL95308342A PL30834295A PL180746B1 PL 180746 B1 PL180746 B1 PL 180746B1 PL 95308342 A PL95308342 A PL 95308342A PL 30834295 A PL30834295 A PL 30834295A PL 180746 B1 PL180746 B1 PL 180746B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
adamantyl
acid
trans
group
dimethyl
Prior art date
Application number
PL95308342A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308342A1 (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Philippe Nedoncelle
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of PL308342A1 publication Critical patent/PL308342A1/xx
Publication of PL180746B1 publication Critical patent/PL180746B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/92—Oral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Zwiazki polienowe o wzorze ogólnym 1, w którym R 1 oznacza grupe o wzorze -CO -R 11, w którym to wzorze symbol R 11 ma ponizej podane znaczenie, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupe adamantylowa, metylocykloheksyl lub t-butyl, R8 oznacza grupe OR13 lub grupe -0 -C H 2 -0-C H 2-CH 2 -0 -C H 3 l przyczvm R4i R6 wziete razem, moga tworzyc z sasiednim pierscieniem benzenowym, pierscien naftalenowy, R 11 oznacza grupe o wzorze -OR w którym R12 oznacza atom wodom, nizsza grupe alkilowa o prostym lancuchu, R 1 3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca od 1 do 20 atomów wegla, a takze sole oraz opty- czne i geometryczne izomery tych zwiazków. 7. Kompozycja farmaceutyczna i/lub kosmetyczna zawierajaca substan- cje czynna w farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalnym vehiculum zna- mienna tym, ze jako substancje czynna zawiera co najmniej jeden ze zwiazków polienowych o wzorze ogólnym 1, soli tych zwiazków oraz optycznych i geome- trycznych izomerów tych zwiazków, przy czym we wzorze ogólnym 1 R 1 oznacza grupe o wzorze -CO-R1 1 w którym to wzorze symbol R 11 ma ponizej podane znaczenie. R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupe adamantylowa, metylocykloheksyl lub t-butyl. R8 oznacza grupe hydroksylowa, -OCH-„ n- lub izo-OC3 H7, grupe - O - C H 2 - O - C H 2 - CH 2 - O - C H 3 ................ Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe związki polienowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne.
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy związków polienowych będących nowymi i użytecznymi produktami przemysłowymi, a także użycia tych nowych związków w kompozycjach farmaceutycznych, przeznaczonych do stosowania w medycynie lub weterynarii, albo alternatywnie w kompozycjach kosmetycznych.
Związki według wynalazku odznaczają się przedłużoną aktywnością, jeśli chodzi o wpływ na różnicowanie się komórek i ich proliferację. Znajdująone zastosowanie w przeprowadzanym miejscowo i układowo leczeniu dolegliwości dermatologicznych związanych z zaburzeniami rogowacenia, dermatologicznych (lub innych) dolegliwości połączonych ze stanem zapalnym i/lub immunoalergicznym, oraz skórnymi lub naskórkowymi proliferacjami, czy to dobrotliwymi, czy złośliwymi. Oprócz tego związków tych można używać w leczeniu zwyrodnieniowych chorób tkanki łącznej, do zwalczania starzenia się skóry, czy to spowodowanego działaniem światła, czy w następstwie upływu czasu, a także w leczeniu zaburzeń procesów bliznowacenia. Następnie, omawiane związki znajdują zastosowanie w oftalmologii, a zwłaszcza w leczeniu patologicznych stanów rogówki. Mogą one także znaleźć pożyteczne zastosowanie w leczeniu osteoporozy lub w leczeniu chorób wirusowych, jak również w leczeniu jakichkolwiek stanów chorobowych
180 746 związanych z hiperwitaminozą A. Wreszcie ogólnie mogą one znaleźć zastosowanie w leczeniu jakiejkolwiek choroby związanej w modyfikacją ekspresji receptorów należących do nadrodziny receptorów dla hormonów steroidowych i tarczycy.
Związków według wynalazku można używać także w kompozycjach kosmetycznych przeznaczonych do utrzymywania higieny ciała i włosów.
Związki według -wynalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym
R, oznacza grupę o wzorze -CO-Rlb w którym to wzorze symbol Ru ma poniżej podane znaczenie,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodom lub niższą grupę alkilową,
R6 oznacza atom wodom,
R7 oznacza grupę adamantylową, metylocykloheksył lub t-butyl,
R8 oznacza grupę OR13 lub gmpę -O-CH2-O-CH2-O-CH3, przy czym R4 i R6 wzięte razem, mogą tworzyć z sąsiednim pierścieniem benzenowym, pierścień naftalenowy,
R, । oznacza gmpę o wzorze -ORI2, w którym R12 oznacza atom wodom, niższą grupę alkilową o prostym łańcuchu,
R)3 oznacza atom wodom lub gmpę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, a także sole oraz optyczne i geometryczne izomery tych związków.
Wynalazek obejmuje swym zakresem także sole związków o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, w przypadku, gdy R, oznacza gmpę kwasu karboksylowego, albo gdy R7 i/lub R8 oznaczajągmpę sulfonową, jak również optyczne i geometryczne izomery wspomnianych związków. W przypadku, gdy związki według wynalazku występują w postaci soli, są to korzystnie sole metali alkalicznych lub sole metali ziem alkalicznych, albo alternatywnie sole cynkowe lub sole amin organicznych.
Stosowany w niniejszym opisie termin „niższa grupa alkilowa” odnosi się do gmpy zawierającej od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie gmpy metylowej, etylowej, izopropylowej, butylowej, tert-butylowej i heksylowej.
Termin „grupa alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierająca od 1 do 20 atomów węgla” odnosi się, zwłaszcza do gmpy metylowej, etylowej, propylowej, 2-etyloheksylowej, oktylowej, dodecylowej, heksadecylowej i oktadecylowej.
Spośród związków o wzorze 1, objętych zakresem niniejszego wynalazku, wymienić można zwłaszcza związki następujące:
kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego, kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, kwas (2Z,4E,6E)-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy, kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy, kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-mctoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy, kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-propyloksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy, kwas trans-7-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, kwas (2Z, 4E, 6E)-7-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimety1 o - 2,4,6 - h e p tatrienowy, kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-izopropyloksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy,
180 746 kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2.4,6-heptatrienowy, kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-7-metylo-2,4,6-heptatnenowy, kwas trans-7-[3-tert-butylo-4-metoksyetoksymetoksyfenylo)-3,7-dimety10-2,4,6-heptatrienowy.
Zgodnie z wynalazkiem związkami korzystniejszymi w sposób szczególniejszy są te związki o wzorze ogólnym 1, w którym co najmniej jeden, a korzystnie wszystkie poniżej wyszczególnione symbole mają znaczenie następujące:
- R| oznacza grupę o wzorze -CO-RU,
- R7 oznacza grupę adamantylową,
- R4 oznacza atom wodoru,
- R6 oznacza atom wodoru,
- R4 i R6 tworzą łącznie z sąsiednim pierścieniem benzenowym pierścień naftalenowy.
Związki według wynalazku wytwarza się w szczególności zgodnie ze schematami reakcji 1 i 2.
I tak związki o wzorze 1 można na przykład wytworzyć dwoma sposobami, przedstawionymi na schemacie 1:
- Na drodze syntezy opisanej przez Julię i D. Amoulda w Bull.Soc. Chim., 746 (1973). W wyniku reakcji między pochodną acetofenonu o wzorze 3 a bromkiem winylomagenzowym otrzymuje się związek α-hydroksywinylowy, który następnie poddaje się reakcji z fenylosulfinianem sodowym, w wyniku czego tworzy się związek o wzorze 5. W obecności zasady, na przykład tertbutanolanu potasowego, powstaje anion tej pochodnej o wzorze 5, który reaguje z y-bromosenecjonianem etylu, w wyniku czego otrzymuje się ester sulfonu o wzorze 6. Usunięcie grupy sulfonowej dokonuje się w obecności zasady, takiej jak na przykład tert-butanolan potasowy lub DBU i po zmydleniu funkcji estrowej w środowisku alkoholowego roztworu wodorotlenku sodowego lub wodorotlenku potasowego, otrzymuje się ostatecznie kwas o wzorze la.
- Poddaje się reakcji acetofenon o wzorze 3 (w procesie typu reakcji Homera) z C2-fosfonomtrylem, w wyniku czego otrzymuje się pochodnąpropenonitrylu o wzorze 7. Po częściowej redukcji przy użyciu diizobutylohydrodoglinu (DIBAH) tworzy się pochodna propenalu o wzorze 8. Poddanie tego aldehydu reakcji z litiopochodną estru fosfonianowego prowadzi do utworzenia estru o wzorze 9 z którego po zmydleniu w środowisku alkoholowego roztworu wodorotlenku sodowego lub wodorotlenku potasowego, otrzymuje się ostatecznie kwas o wzorze la.
Związki o wzorach Ib i Ic wytwarza się sposobami przedstawionymi na schemacie 2, jak następuje:
- Z aldehydu o wzorze 10 na drodze redukcj i w obecności wodorku metalu alkalicznego, takiego jak tetrahydroboran sodowy lub tetrahydroglinian litowy. Otrzymany tak alkohol o wzorze 11 przekształca się następnie w sól fosfoniową o wzorze 12 za pomocą poddania reakcji z (C6H5)3P*HBr w środowisku metanolu. Następnie związek o wzorze 12 przekształca się w ester o wzorze Ib działaniem litio- lub sodiopochodnej estru fosfoniowego.
- Z aldehydu o wzorze 10, zgodnie z sekwencją dwu reakcji typu reakcji Homera. Wpierw związek o wzorze 10 poddaje się reakcji z 2-oksopropylofosfonianem dimetylu w obecności DBU, w środowisku THF, w wyniku czego otrzymuje się keton o wzorze 13. Następnie keton ten przekształca się w pochodną typu estru o wzorze 1 b na drodze reakcji z litio- lub sodiopochodną estru fosfoniowego. W końcu, po zmydleniu estru o wzorze Ib w obecności alkoholowego roztworu wodorotlenku sodowego lub wodorotlenku potasowego, otrzymuje się kwas o wzorze Ic.
W przypadku, gdy R6, R7 i R8 oznaczają grupę hydroksylową, wtedy związki o wzorze 1 korzystnie wytwarza się z dokonaniem zabezpieczenia grupy fenylowej, korzystnie jako pochodną tert-butylodimetylosililoksylową lub metoksyetoksymetoksylową, przy czym odblokowania dokonuje się następnie albo w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego lub jodku trimetylosililu albo w środowisku kwaśnym (HC1).
180 746
Związki o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym według wynalazku stosuje się jako leki.
Związki te przejawiają antagonistyczną aktywność skierowaną przeciw ekspresji jednego lub większej ilości wyróżników biologicznych w teście różnicowania mysich embrionalnych komórek potwomika złośliwego (F9) [Skin Pharmacol., 3, 256-267 (1990)] i/lub różnicowania in vitro ludzkich keratynocytów [Anal.Biochem., 192 232-236 (1991)]. Mogąone wykazywać specyficzną aktywność agonistyczną skierowaną ku pewnym receptorom, a antagonistyczną w stosunku do innych.
Związki według wynalazku nadająsię szczególnie do zastosowania w następujących dziedzinach lecznictwa:
1) Do leczenia dolegliwości dermatologicznych związanych z zaburzeniami rogowacenia, mającymi związek z różnicowaniem i proliferacją, a w szczególności do leczenia trądzika pospolitego, zaskómików, występowania krwinek białych z segmentowanym jądrem, trądzika różowatego, trądzika guzkowato-torbielowatego, trądzika skupionego o ciężkim przebiegu, trądzika starczego oraz takich trądzików wtórnych jak trądzik słoneczny, trądzik lekowy lub trądzik zawodowy.
2) Do leczenia zaburzeń rogowacenia innych typów, a zwłaszcza rybiej łuski, stanów typu rybiej łuski, choroby Dariera, keratodermii typu zespołu Siemensa, rogowacenia białego i stanów pokrewnych, oraz liszaju skórnego i liszaju błon śluzowych (policzkowego).
3) Do leczenia innych dolegliwości dermatologicznych związanych z zaburzeniami rogowacenia, połączonych ze stanami zapalnymi i/lub immunoalergicznymi, a zwłaszcza wszelkich postaci łuszczycy, czy to łuszczycy skórnej, łuszczycy błon śluzowych lub łuszczycy płytek poznokciowych, a nawet łuszczycy stawowej, czy alternatywnie atopii skórnej, takiej jak egzema lub atopia oddechowa albo alternatywnie przerostu dziąseł; związków tych można używać także w pewnych dolegliwościach zapalnych, nie będących przejawem zaburzeń rogowacenia.
4) Do leczenia wszelkich skórnych lub naskórkowych proliferacji, czy to dobrotliwych czy złośliwych, niezależnie od tego, czy są one pochodzenia wirusowego czy innego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie młodzieńcze oraz zespół Lewandowskiego i Lutza, przy czym możliwe jest także zastosowanie w przypadkach brodawczakowatości ust lub jamy ustnej oraz profileracji wywołanych działaniem promieniowania UV, a zwłaszcza w przypadkach nabłoniaka podstawnokomórkowego i kolczystokomórkowego.
5) Do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak stany cechujące się pęcherzami oraz kolagenozy.
6) Do leczenia pewnych zaburzeń oftalmologicznych, a zwłaszcza patologicznych stanów rogówki.
7) Do naprawiania skutków starzenia się skóry lub do jego zwalczania, a mianowicie starzenia spowodowanego działaniem światła lub w następstwie wpływu czasu, albo do zmniejszania rozmiarów zrogowaceń i pigmentacji popromiennych lub jakichkolwiek innych stanów patologicznych związanych ze starzeniem się skóry spowodowanym upływem czasu lub działaniem promieniowania aktywnego chemicznie.
8) Do zapobiegania lub leczenia znamion powstałych w wyniku zaniku naskórka i/lub skóry spowodowanego miejscowym lub układowym stosowaniem kortykosteroidów albo jakiejkolwiek innej postaci atrofii skórnej.
9) Do zapobiegania lub leczenia zaburzeń procesu bliznowacenia albo do zapobiegania powstawaniu krwawych pręg lub do naprawiania uszkodzeń tego rodzaju.
10) Do zwalczania zaburzeń związanych z wydzielaniem łoju, takich jak trądzik łojotokowy lub łojotok pospolity (seborrhoea simpłex).
11) W leczeniu lub zapobieganiu stanom rakowym lub przedrukowym.
12) W leczeniu dolegliwości związanych ze stanem zapalnym, takich jak zapalenie stawów.
13) W leczeniu jakichkolwiek dolegliwości skórnych lub ogólnoustroj owych pochodzenia wirusowego.
14) W zapobieganiu lub leczeniu łysienia.
180 746
15) W leczeniu dermatologicznych lub ogólnoustrojowych związanych z procesem immunologicznym dolegliwości.
16) W leczeniu dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, takich jak stwardnienie tętnic.
17) W leczeniu lub zapobieganiu osteoporozie.
We wspomnianych powyżej dziedzinach lecznictwa, korzystnie stosować można związki według wynalazku w połączeniu z innymi związkami czynnymi, na przykład z witaminami D lub ich pochodnymi z kortykosteroidami, ze środkami przeciwwolnorodnikowymi, a-hydroksykwasami lub α-ketokwasami albo ich pochodnymi albo alternatywnie z blokerami kanałów jonowych.
Stosowany w niniejszym opisie termin „witaminy D lub ich pochodne” odnosi się do na przykład pochodnych witaminy D2 lub D3, a zwłaszcza do 1,25-dihydroksy-witaminy D3.
Termin „środki przeciwwolnorodnikowe” odnosi się do na przykład α-tokoferolu, dysmutazy ponadtlenkowej, ubichinolu lub pewnych odczynników chelatujacych jony metali. Termin „ α-hydroksykwasy lub α-ketokwasy albo ich pochodne” odnosi się do na przykład kwasu mlekowego, kwasu jabłkowego, kwasu cytrynowego, kwasu glikolowego, kwasu migdałowego, kwasu winowego, kwasu glicerynowego lub kwasu askorbinowego albo ich soli amidów lub estrów.
Termin „blokery kanałów jonowych” odnosi się do na przykład minoksydylu (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje medyczne zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, jeden z jego optycznych lub geometrycznych izomerów albo jedną z jego soli.
A zatem przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa kompozycja lecznicza, przeznaczona w szczególności do leczenia dolegliwości wyżej wymienionych, zawierająca substancje czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym vehiculum zgodnym ze sposobem podawania do niej przystosowanym charakteryzująca się tym, że zawiera conajmniej jeden związek o wzorze 1, jeden z jego optycznych lub geometrycznych izomerów albo jedną z jego soli.
Związki według wynalazku można stosować dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub doocznie.
Jeśli chodzi o podawanie drogą dojelitową leki w takim przypadku mogą mieć postać tabletek, kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrokulek i nanokulek, albo pęcherzyków lipidowych lub polimerycznych, umożliwiających kontrolowane uwalnianie.
W przypadku stosowania pozajelitowego, kompozycje mogą mieć postać roztworów lub zawiesin do wlewów lub do wstrzykiwania.
Związki według wynalazku podaje się na ogół w dziennej dawce wynoszącej około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, przynajmniej w 1-3 porcjach.
Jeśli chodzi o stosowanie miejscowe, kompozycje farmaceutyczne na bazie związków według wynalazku są bardziej szczegółowo przeznaczone do leczenia skóry i błon śluzowych i mogą mieć postać w takim przypadku maści o konsystencji pasty, kremów, mleczek, maści o konsystencji kremu, proszków, impregnowanych opatrunków, roztworów, żeli, preparatów aerozolowych, płynów kosmetycznych lub zawiesin. Mogą one także mieć postać mikrokulek lub nanokulek, albo pęcherzyków lipidowych lub polimerycznych, albo polimerycznych plastrów oraz hydrożeli, umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Tego rodzaju kompozycje do stosowania miejscowego mogąmieć w dalszym ciągu postać preparatów bezwodnych lub wodnych, w zależności od wskazań klinicznych.
Kompozycje przeznaczone do podawania drogądoocznąprzeważnie mająpostać kropli do oczu.
Omawiane kompozycje do stosowania miejscowego lub do oka zawierające najmniej jeden związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym albo jeden z jego optycznych lub geometrycznych izomerów, albo alternatywnie jedną z jego soli w stężeniu wynoszącym korzystnie od 0,001% do 5% wag w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
180 746
Związki o wzorze 1 według wynalazku znajdują także zastosowanie w kosmetyce, w szczególności do utrzymywania higieny ciała włosów, a zwłaszcza do pielęgnacji skóry typu charakteryzującego się tendencją do chorowania na trądzik, a także do dopomagania w odrastaniu włosów, do zwalczania utraty włosów, do zwalczania tłustego wyglądu skóry, do jej zabezpieczania przed szkodliwym oddziaływaniem słońca lub do leczenia fizjologicznie suchej skóry, a także do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia się skóry spowodowanego działaniem światła lub upływem czasu.
W zastosowaniach kosmetycznych, związków według wynalazku można poza tym z korzyściąużywać łącznie z innymi związkami aktywnymi w stosunku do siatkówki, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciwwolnorodnikowymi, a-hydroksykwasami lub α-ketokwasami, albo ich pochodnymi albo alternatywnie z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie te najrozmaitsze środki są substancjami powyżej zdefiniowanymi.
Wynalazek niniejszy ukierunkowany jest także na kompozycję kosmetyczną zawierającą substancję czynną w kosmetycznie dopuszczalnym vehiculum, odpowiednim do stosowania miejscowego, charakteryzującą się tym, że co najmniej jeden związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, albo jeden z jego optycznych lub geometrycznych izomerów, albo jedną z jego soli, przy czym omawiana kompozycja kosmetyczna może w szczególności występować w postaci kremu, mleczka, płynu kosmetycznego, żelu, lipidowych lub polimerycznych mikrokulek, nanokulek lub pęcherzyków, mydła lub szamponu.
Związek o wzorze 1 obecny jest w kompozycjach kosmetycznych według wynalazku, korzystnie w stężeniu od 0,001% do 3% wag w stosunku do ciężaru całej kompozycji.
Lecznicze i kosmetyczne kompozycje według wynalazku mogą dodatkowo zawierać substancje dodatkowe obojętne, a nawet czynne farmakodynamicznie lub kosmetycznie albo kombinacje tych dodatków, przy czym mogą to być zwłaszcza: środki zwilżające; środki depigmentujące, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kafeinowy lub kwas kojowy; środki zmiękczające skórę; środki nawilżające, takie jak gliceryna, PEG 400, tiamorfolina i jej pochodne lub alternatywnie mocznik; środki przeciwłojotokowe i środki przećiwtrądzikowe takie jak S-karboksymetylocysteina i S-benzylocysteamina oraz ich sole i pochodne, albo nadtlenek benzoilowy; antybiotyki, takie jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, oraz tetracykliny; środki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; środki sprzyjające odrostowi włosów, takie jak minoksydyl (3-tlenek-2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodne diazoksyd (1,1-tlenek 7-chloro-3-metylo-l,2,4-benzotiadiazyny) i fenytoina (5,5-difenyloimidazolidyno-2,4-dion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza β-karoten; środki przeciwhiszczycowe, takie jak ditranol i jego pochodne; oraz w końcu kwas ejkoza-5,8,ll,14-tetraynowy i kwas ejkoza-5,8,ll-triynowy oraz ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki wzmagające aromat, środki konserwujące takie jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, środki stabilizujące, środki regulujące wilgotność, regulatory pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, środki emulgujące, środki chroniące przed promieniowaniem UV-A i UV-B oraz przeciwutleniacze, takie jak a-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Poniżej podano szereg przykładów sposobu wytwarzania związków czynnych o wzorze 1 według wynalazku, jak również różnych konkretnych preparatów opartych na tych związkach. Przykłady te podane sąjedynie dla objaśnienia i nie ograniczają one w jakikolwiek sposób zakresu wynalazku.
Przykład I. Kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
(a) 2-(3-( l-Adamantylo)-4-tert-butylodimetylosililoksyfenylo]-3-buten-2-ol.
Do trójszyjnej kolby wprowadza się 385 mg (1 mmol) 3-(l-adamantylo)-4-tert-butylodimetylosililoksyacetofenonu i 20 ml THF, po czym wkrapla się 1,1 ml (1,1 mmola) 1 M roztworu bromku winylomagnezu, w taki sposób, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej
180 746 w ciągu godziny, po czym wlewa do mieszaniny wody z lodem i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Fazę organiczną oddziela się po rozdzieleniu się faz i osusza siarczanem magnezowym, a następnie odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny eteru dietylowego i heksanu (15/85), w wyniku czego otrzymuje się 380 mg oczekiwanego alkoholu w postaci produktu i konsystencji oleju.
Wydajność 92%.
(b) 3-[3-(l-Adamantylo)-4-tert-butylodimetylosililoksyfenylo]-2-butenosulfonylobenzen.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 5,9 g (35,8 mmola) benzenosulfinianu sodowego, 8 ml wody i 12 ml kwasu octowego. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 60°C, po czym w ciągu 15 minut dodaje 7,37 g (17,8 mmola) pochodnej alkoholowej wytworzonej jak wyżej. Wspomnianą temperaturę utrzymuje się w ciągu 4 godzin. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji heksanem. Po rozdzieleniu się faz oddziela się fazę organiczną i po przemyciu wodą osusza siarczanem magnezowym, a następnie odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (10/90). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 3,1 g oczekiwanego związku.
Wydajność: 32%.
(c) Ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-tertbutylodimetylosililoksyfenylo]-5-benzenosulfonylo-3,7-dimetylo-2,6-heptadienowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 765 mg (6,8 mmola) tert-butanolanu potasowego oraz 5 ml roztworu stanowiącego mieszaninę THF iN-metylopirolidyny (5:1). Po oziębieniu tak otrzymanej mieszaniny do temperatury -65°C, wkrapla się kolejno, wpierw roztwór pierwszy, złożony z 3 g (5,68 mmola) pochodnej otrzymanej sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej, rozcieńczonej w 2,5 ml mieszaniny THF i N-metylopirolidonu, takiej samej jak mieszanina wspomniana powyżej, a następnie roztwór drugi, złożony z 1,3 g (6,25 mmol) estru etylowego kwasu γ-bromosenecjonowego, rozcieńczonego w 1 ml THF. Całą mieszaninę miesza się w temperaturze -65°C w ciągu godziny.
Następnie dodaje się 25 ml eteru dietylowego, pozwala podwyższyć temperaturę do 0°C i dodaje 35 ml wody, po czym mieszaninę poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz oddziela się fazę organiczną, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (15/85). Po odparowaniu otrzymuje się 4 g oczekiwanego estru w postaci bezbarwnego produktu o konsystencji oleju.
Wydajność: 100%.
(d) Ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatnenowego.
Do kolby okrągłodennej, w strumieniu azotu, wprowadza się 4 g (6,26 mmola) estru otrzymanego sposobem opisanym w punkcie (c) powyżej, oraz 40 ml THF. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -30°C, po czym dodaje 700 mg (6,25 mmola) tert-butanolanu potasowego. Następnie mieszaninę tę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym pozwala podwyższyć temperaturę do temperatury pokojowej i mieszaninę reakcyjna zobojętnia się, a następnie poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz oddziela się fazę organiczną, osusza się ją siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (20/80). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 863 mg estru etylowego kwasu 7-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego w postaci produktu o konsystencji oleju.
Wydajność: 34%.
(e) Kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyIo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
Do kolby okrągłodennej osłanianej przed światłem wprowadza się w strumieniu azotu 813 mg (2 mmole) estru otrzymanego sposobem opisanym w punkcie (d) powyżej, oraz 50 ml metanolu.
180 746
Następnie wkrapla się 2,5 ml (10 mmoli) 4 N wodorotlenku sodowego, po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu, dodaje się octan etylu i otrzymaną mieszaninę zakwasza 4 N kwasem solnym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny THF i heksanu (30/70). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 400 mg kwasu 7-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Wydajność: 53%.
Temperatura topnienia: 210°C (z rozkładem).
Przykładll. Ester etylowy kwasu trans-7-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się, w strumieniu azotu, 813 mg (2 mmole) estru wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie I punkt (d) powyżej, oraz 30 ml THE Następnie dodaje się, porcjami, 60 mg (2 mmole) (80% olejowa zawiesina) wodorku sodowego i otrzymaną mieszaniną miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazów. Następnie dodaje się 125 μΐ (2 mmole) jodku metylu, po czym mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym, po czym fazę organiczną, po rozdzieleniu się faz, oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (50/50), w wyniku czego otrzymuje się 714 mg oczekiwanego estru w postaci produktu o konsystencji oleju.
Wydajność: 85%.
Przykład III. Kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
(a) 2-(3-( 1 -Adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3-buten-2-ol.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I punkt (a) powyżej, przy użyciu 12,7 g (44,6 mmola) 3-(l-adamantylo)-4-metoksyacetofenonu jako związku wyjściowego, po chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (10/90), otrzymuje się 7,6 g oczekiwanego alkoholu w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
Wydajność: 54%.
(b) 3-(3-( l-Adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-butenosulfonylobenzen.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (b) powyżej, przy użyciu 7,6 g (24,2 mmola) alkoholu wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, jako związku wyj ściowego, po chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucj i mieszaniny octanu etylu i heksanu (15/85), otrzymuje się 5,2 g oczekiwanego związku.
Wydajność: 49%.
(c) Ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-adamantyIo)-4-metoksyfenylo]-5-benzenosulfonylo-3,7-dimetylo-2,6-heptadienowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (c) powyżej, przy użyciu 5,18 g (11,9 mmola) 3-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-butenosulfbnylobenzenu wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej, jako związku wyjściowego, po chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (20/80), otrzymuje się 5 g oczekiwanego estru.
Wydajność: 75%.
(d) Kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
Do kolby okrągłodennej osłanianej przed światłem wprowadza się w strumieniu azotu 4,6 g (8,2 mmola) estru wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (c) powyżej, oraz 50 ml metanolu. Następnie wkrapla się 23 ml (98 mmoli) 4 N roztworu metanolowego wodorotlenku potasowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po schłodzeniu dodaje się eter dietylowy i wodę, po czym mieszaninę zakwasza
180 746 się 4 N kwasem siarkowym. Po rozdzielaniu się faz, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Tak otrzymana pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i dichlorometanu (15/85). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymuje się 2,3 gkwasutrans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfcnylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Wydajność: 72%.
Temperatura topnienia: 212°C (z rozkładem).
Przykład IV. Kwas (2Z, 4E, 6E)-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
W reakcji opisanej w przykładzie HI, punkt (d) powyżej, w trakcie chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i dichlorometanu (15/85), otrzymuje się takie 310 mg kwasu (2Z, 4E, 6E)-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego
Wydajność: 9%.
Temperatura topnienia: 207°C (z rozkładem).
Przykład V. Kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy.
(a) 7-( 1 - Adamantylo)-6-hydroksy-2-bromonaftalen.
Do kolby okrągłodcnnej wprowadza się 22,3 g (0,1 mola) 6-bromo-2-naftolu, 15,2 g (0,1 mola) 1-adamantanolu i 100 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się 5,5 ml stężonego kwasu solnego i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Następnie mieszaninę odparowuje się do sucha i otrzymaną pozostałość rozpuszcza w wodzie i zobojętnia wodorowęglanem sodowym. Otrzymaną mieszaninę poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość uciera się z mieszaniną dichlorometanu i heptanu (30/70), po czym sączy i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 19 g oczekiwanego związku.
Wydajność: 53%.
Temperatura topnienia: 215 - 216°C.
(b) 7-( 1 -Adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-bromonaftalen.
Do trójszyjnej kolby wprowadza się, w strumieniu azotu, 17,85 g (50 mmoli) 7-(l-adamantylo)-6-hydroksy-2-bromonaftalenu i 200 ml DMF. Następnie dodaje się, porcjami, 1,8 g (60 mmoli) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa), po czym mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie mieszaninę oziębia się do temperatury 5°C i wkrapla się 6,9 ml (60 mmoli) chlorku metoksyetoksymetylu. Całość miesza się w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heptanu (40/60). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 19,5 g (87%) oczekiwanego związku.
Wydajność: 87%.
Temperatura topnienia: 99 - 100°C.
(c) 7-( 1 -Adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftalenokarboaldehyd.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumieniu azotu 15 g(33,7 mmola) 7-(l-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-bromonaftalenu i 150 ml THF. Następnie wkrapla się, w temperaturze -78°C, 14,9 ml n-butylolitu (2,5 M roztwór w heksanie) i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu godziny. Następnie w tej samej temperaturze dodaje się 3,1 ml (40,4 mmola) DMF i całość doprowadza się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego wodnego wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (1/4). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymuje się 7,7 g oczekiwanej pochodnej aldehydowej.
180 746
Wydajność: 57%.
Temperatura topnienia: 115 -116°C.
(d) Ester etylowy kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego.
Do trójszyjnej kolby wprowadza się w strumieniu azotu 3,1 ml (22,2 mola) diizopropyloaminy, 40 ml HMPA i 60 ml THF. Następnie wkrapla się, w temperaturze 0°C, 8,9 ml n-butylolitu (2,5 M roztwór w heksanie) i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut. Następnie, w temperaturze -60°C wkrapla się roztwór 6,3 ml (20,7 mmola) estru trietylowego kwasu 3-metylo-4-fosfonokrotonowego w 50 ml THF i mieszaninę miesza się w ciągu godziny. Następnie wkrapla się roztwór 6 g (14,8 mmola) 7-(l-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftalenokarboaldehydu w 30 ml THF i pozwala mieszaninie osiągnąć temperaturę pokojową. Następnie mieszaninię reakcyjną wlewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heptanu (1/9). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 6 g oczekiwanego estru etylowego w postaci produktu o konsystencji oleju o barwie żółtej.
Wydajność: 85%.
(e) Kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (e) powyżej, przy użyciu 1,2 g (2,5 mmola) estru etylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (d) powyżej, jako związku wyjściowego, otrzymuje się 350 mg kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego.
Wydajność: 35%.
Temperatura topnienia: 195 - 196°C.
Przykład VI. Kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy.
(a) Ester etylowy kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 5,6 g (11,8 mola) estru etylowego kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego i 60 ml dichlorometanu. Następnie, w temperaturze -70°C, wkrapla się 13 ml trichlorku boru (1 M roztwór w dichlorometanie), po czym otrzymaną mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heptanu (1/4). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 1,4 g oczekiwanego estru etylowego.
Wydajność: 85%.
Temperatura topnienia: 212 - 214°C.
(b) Kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (e) powyżej, przy użyciu 1,3 g (3,1 mmola) estru etylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, jako związku wyjściowego, otrzymuje się 320 mg kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego.
Wydajność: 25%.
Temperatura topnienia: 240 - 245°C.
Przykład VII.Kwastrans-5-[7-(1 -adamantylo)-6-metoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy.
(a) Ester etylowy kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie II, za pomocą poddania reakcji 1,4 g (3,3 mmola) estru etylowego kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-hydroksy-2-nafty
180 746 lo]-3-metylo-2,4-pentadienowego z 260 μΐ (4 ramolami) jodku metylu, otrzymuje się 330 mg oczekiwanego estru etylowego.
Wydajność: 80%.
(b) Kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (e), przy użyciu 1,1 g (2,7 mmola) estru etylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, jako związku wyjściowego, otrzymuje się 478 mg kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksy2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego.
Wydajność: 43%.
Temperatura topnienia: 290 - 291°C.
Przykład VIII. Kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-propyloksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy.
(a) Ester etylowy kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-propyloksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie II, za pomocą poddania reakcji 1,4 g (3,3 mmola) estru etylowego kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego z 400 μΐ (4 mmolami) 3-jodopropanu, otrzymuje się 1,12 g oczekiwanego estru etylowego.
Wydajność: 75%.
Temperatura topnienia: 133 - 134°C.
(b) Kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-propyloksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (e), przy użyciu 1,1 g (2,4 mmola) estru etylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, otrzymuje się 770 mg kwasu trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-propyloksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowego.
Wydajność: 80%.
Temperatura topnienia: 240 - 241°C.
Przykład IX.Kwastrans-7-[3-( 1 -metylocykloheksylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
(a) 3-( 1 -Metylocykloheksylo)-4-metoksyfenyloetanon.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 4,6 g (1,85 mmola) kwasu 3-(l-metylocykloheksylo)-4-metoksybenzoesowego i 50 ml THF. Następnie, w temperaturze -30°C, wkrapla się 29 ml (4,6 mmola) metylolitu (1,6 M roztwór w eterze dietylowym) i trzymaną mieszaninę pozostawia do osiągnięcia temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po rozdzieleniu się faz, fazą organiczna oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 4,6 g oczekiwanej pochodnej ketonowej w postaci bezbarwnego produktu o konsystencji oleju.
Wydajność: 99%.
(b) 3-Metylo-3-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-metoksyfenylo]-akrylonitryl.
W 50 ml THF rozpuszcza się 4,5 g (18,3 mmola) związku wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, po czym kolejno dodaje się 3,2 g (27 ramoli) cyjanometylofosfonianu dietylu i 2,4 g zmielonego wodorotlenku potasowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzoną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heptanu (50/50), w wyniku czego otrzymuje się 2,86 g oczekiwanego nitrylu.
Wydajność: 58%.
(c) 3-[3-(l-Metylocykloheksylo)-4-metoksyfenylo]krotonoaldehyd.
180 746
W 50 ml bezwodnego toluenu rozpuszcza się 2,8 g (10,4 mmola) aldehydu wytworzonego jak wyżej, po czym, w temperaturze -70°C, wkrapla się 13 ml (13 mmoli) diizobutylohydrydoglinu (1 M roztwór w toluenie). Otrzymaną mieszaninę doprowadza się do temperatury 0°C i miesza w ciągu 30 minut. Następnie powoli dodaje się rozcieńczony kwas solny i otrzymaną mieszaninę sączy przez warstwę Celite. Otrzymany przesącz przemywa się wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzoną tak pozostałość poddaj e się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heptanu (70/30), w wyniku czego otrzymuje się 2,34 g oczekiwanego aldehydu.
Wydajność: 83%.
(d) Ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie V, punkt (d) powyżej, za pomocąpoddania reakcji 2,3 g (8,6 mmola) 3-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-metoksyfenylo]krotonoaldehydu z 4,4 ml (12,8 mmola) estru trietylowego kwasu 3-metylu-4-fosfono-2-butenowego, otrzymuje się 2,13 g oczekiwanego estru etylowego w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
Wydajność: 65%.
(e) Kwas trans-7-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (e) powyżej, przy użyciu 2,13 g (5,5 mmola) estru etylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (d) powyżej, jako związku wyjściowego, po chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu, otrzymuje się 540 mg kwasu trans-7-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Wydajność: 27%.
Temperatura topnienia: 175 - 177°C.
Przykład X. Kwas (2Z, 4E, 6E)-7-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-metoksyfenyło]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
W reakcji opisanej w przykładzie IX, punkt (e) powyżej, w trakcie chromatografu na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu, otrzymuje się także 100 mg kwasu (2Z, 4E, 6E)-7-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-metylofenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Wydajność: 5%.
Temperatura topnienia: 165 - 167°C.
Przykład XI. Kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-izopropyloksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
(a) 3-(l-Adamantylo)-4-izopropyloksyfenyloetanon.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt powyżej (a) za pomocą poddania reakcji 5 g (16 mmoli) kwasu 3-(l-adamantylo)-4-izopropyloksybenzoesowego z 25 ml (44 mmolami) metylolitu (1,6 M), otrzymuje się 4,9 g oczekiwanej pochodnej ketonowej.
Wydajność: 98%.
Temperatura topnienia: 101 - 102°C.
(b) 3-Metylo-3-[3-(l-adamantylo)-4-izopropyloksyfenylo]akrylonitryl.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt (b) powyżej, za pomocąpoddania reakcji 3,6 g(l 1,5 mmola) ketonu wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, z 2,03 g (17,3 mmola) cyjanometylofosfonianu dietylu, otrzymuje się 2,07 g oczekiwanego nitrylu.
Wydajność: 54%.
(c) 3-[3-(l-Adamantylo)-4-izopropyloksyfenylo]krotonoaldehyd.
180 746
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt (c) powyżej, przy użyciu 3,1 g (9,2 mmola) nitrylu wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej, jako związku wyjściowego, otrzymuje się 2,28 g oczekiwanego aldehydu.
Wydajność: 73%.
(d) Ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-izopropyloksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie V, punkt (d) powyżej, za pomocą poddania reakcji 1,37 g (4 mmoli) 3-[3-(l-adamantylo)-4-izopropyloksyfenylo]krotonoaldehydu z 1,92 ml (6 mmolami) estru trietylowego kwasu 3-metylo-4-fosfono-2-butenowego, otrzymuje się 1 g oczekiwanego estru etylowego w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
Wydajność: 57%.
(e) Kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-izopropyloksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (e) powyżej, przy użyciu 1,7 g (3,7 mmola) estru etylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (d) powyżej, jako związku wyjściowego, po chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu, otrzymuje się 800 mg kwasu 7-[3-(l-adamantylo)-4-izopropyloksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Wydajność: 50%.
Temperatura topnienia: 209 - 210°C.
Przykład XII. Kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
(a) 3-( 1 -Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetanon.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt (a) powyżej, za pomocą poddania reakcji 17 g (47 mmoli) kwasu 3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoesowego z 73 ml (118 mmolami) metylolitu (1,6 M), otrzymuje się 18 g oczekiwanej pochodnej ketonowej w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
Wydajność: 100%.
(b) 3-Metylo-3-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]akrylonitryl.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt (b) powyżej, za pomocą poddania reakcji 5 g (14 mmoli) ketonu wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, z 3,4 ml (21 mmola) cyjanometylofosfonianu dietylu otrzymuje się 5,8 g oczekiwanego nitrylu w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
Wydajność: 100%.
(c) 3-[3-(l-Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]krotonoaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt (c) powyżej, przy użyciu 5,3 g (13,9 mmola) nitrylu wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej, jako związku wyjściowego, otrzymuje się 2,4 g oczekiwanego aldehydu.
Wydajność: 100%.
Temperatura topnienia: 80°C.
(d) Ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie V, punkt (d) powyżej, za pomocą poddania 1,9 g (4,9 mmola) 3-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]krotonoaldehydu reakcji z 2 ml (7,3 mmola) estru trietylowego kwasu 3-metylo-4-fosfono-2-butenowego, otrzymuje się 2 g oczekiwanego estru etylowego.
Wydajność: 82%.
Temperatura topnienia: 83 - 85°C.
180 746 (e) Kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]-3,7-dimet y 1 o - 2,4,6 - h eptatrienowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (e) powyżej, przy użyciu 2 g (4 mmoli) estru etylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (d) powyżej, jako związku wyjściowego, po chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i dichlorometanu (10/90), otrzymuje się 710 mg kwasu trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Wydajność: 38%.
Temperatura topnienia: 170- 172°C.
Przykład XIII. Ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-7-metylo-2,4,6-heptatrienowego.
(a) 3-Metylo-3-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]akrylonitryl.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt (b) powyżej, za pomocą poddania reakcji 5 g (17,6 mmola) 3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetanonu z 8,4 ml (52,8 mmola cyjanometylofosfonianu dietylu, otrzymuje się 3,8 g oczekiwanego nitrylu.
Wydajność: 70%.
Temperatura topnienia: 163 - 165°C.
(b) 3-[3-(l-Adamantylo)-4-metoksyfenylo]krotonoaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt (c), przy użyciu 7 g (22,8 mmola) nitrylu wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, jako związku wyjściowego, otrzymuje się 4,8 g oczekiwanego aldehydu.
Wydajność: 68%.
Temperatura topnienia: 163 - 165°C.
(c) Ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-7-metylo-2,4,6-heptatrienowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie V, punkt (d) powyżej, za pomocąpoddaniareakcji 500 mg (1,6 mmola) 3-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]krotonoaldehydu z 550 μΐ (2,4 mmola) estru trietylowego kwasu trans-4-fosfono-2-butenowego, otrzymuje się 540 mg oczekiwanego estru etylowego.
Wydajność: 82%.
Temperatura topnienia: 143 - 145°C.
(d) Kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-7-metylo-2,4,6-heptanotrienowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (e) powyżej, przy użyciu 540 mg (1,3 mmola) estru etylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (c) powyżej, jako związku wyjściowego, po chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i dichlorometanu (5/95), otrzymuje się 220 mg kwasu 7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-7-metylo-2,4,6-heptatrienowego.
Wydajność: 45%.
Przykład XIV. Ester etylowy kwasu trans-7-tert-butylo-4-metoksyetoksymetoksyfenylo)-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
(a) 3-tert-Butylo-4-metoksyetoksymetoksy-l-bromobenzen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 2,4 g (81 mmoli) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 50 ml DMF. Następnie wkrapla się roztwór 17,6 g (77 moli) 2-tert-butylo-4-bromofenolu w 100 ml DMF, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie wkrapla się roztwór 10,5 ml (92 mmoli) chlorku 2-metoksyetoksymetylu w 20 ml DMF i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazą organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzonąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za
180 746 pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (50/50). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 21,4 g oczekiwanego związku w postaci oleju o barwie jasnobrązowej.
Wydajność: 88%.
(b) Kwas 3-tert-butylo-4-metoksyetoksymetoksybenzoesowy.
W 200 ml TFIF rozpuszcza się 21,4 g (68 mmoli) związku wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, po czym wkrapla się, w temperaturze -78°C, w strumieniu azotu, roztwór 30 ml n-butylolitu (2,5 M roztwór w heksanie). Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut. Następnie przez mieszaninę przepuszcza się w temperaturze -78°C, w ciągu godziny, strumień CO2. Mieszaninie pozwala się osiągnąć temperaturę pokojową, po czym wlewa się jądo nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu, w wyniku czego otrzymuje się 11 g oczekiwanego kwasu.
Wydajność: 58%.
(c) 3-tert-Butylo-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetanon.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładu IX, punkt (a) powyżej, za pomocą poddania reakcji 11 g (39 mmoli) kwasu 3-tert-butylo-4-metoksyetoksymetoksybenzoesowego z 49 ml (78 mmolami) metylolitu (1,6 M), otrzymuje się 8,5 g oczekiwanej pochodnej ketonowej, w postaci produktu o konsystencji oleju o barwie żółtej.
Wydajność: 75%.
(b) 3-Metylo-3-(3-tert-butylometoksyetoksymetoksyfenylo)acetonitryl.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt (b) powyżej, za pomocąpoddania reakcji 8,5 g (30 mmoli) ketonu wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (c) powyżej, z 14,3 ml (90 mmolami) cyjanometylofosfonianu dietylu, otrzymuje się 7 g oczekiwanego nitrylu w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
Wydajność: 76%.
(c) 3-(3-tert-Butylo-4-metoksyetoksymetoksyfenylo)krotonoaldehyd.
Sposobem podanym do sposobu opisanego w przykładzie IX, punkt (c) powyżej, przy użyciu 7 g (23 mmoli) nitrylu wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej, jako związku wyjściowego, otrzymuje się 6 g oczekiwanego aldehydu w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
Wydajność: 85%.
(c) Ester etylowy kwasu trans-7-(3-tert-butylo-4-metoksyetoksymetoksyfenylo)-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie V, punkt (d) powyżej, za pomocą poddania reakcji 6 g (19,6 mmola) 3-(3-tert-butylo-4-metoksyetoksymetoksyfenylojkrotonoaldehydu z 8,1 ml (29,4 mmola) estru trietylowego kwasu 3-metylo-4-fosfono-2-butenowego, otrzymuje się 6,6 g oczekiwanego estru etylowego w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
Wydajność: 81%.
(e) Kwas trans-7-(3-tert-butylo-4-metoksyetoksymetoksyfenylo)-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie I, punkt (e) powyżej, przy użyciu 1,1 g (2,6 mmola) estru etylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (d) powyżej, jako związku wyjściowego, po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometanu i heptanu, otrzymuje się 320 mg kwasu trans-7-(3-tert-butylo-4-metoksyetoksymetoksyfenylo)-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego.
Wydajność: 32%.
Temperatura topnienia: 147 - 148°C.
Przykład XV. Wytwarza się szereg rozmaitych preparatów w oparciu o związki według wynalazku, o różnym przeznaczeniu, których skład objaśniają następujące kompozycje:
180 746
A. Preparaty do podawania drogą doustną:
(a) Tabletka 0,2 g
Związek wytworzony sposobem opisanym
w przykładzie III 0,001 g
Skrobia 0,114 g
Fosforan diwapmowy 0,020 g
Krzemionka 0,020 g
Laktoza 0,030 g
Talk 0,010 g
Stearynian magnezowy 0,005 g
(b) Zawiesina do picia w 10 ml ampułkach Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie III 0,05 g
Gliceryna 1,000 g
Sorbitol 70% 1,000 g
Sacharyna (w postaci soli sodowej) 0,010 g
p-Hydroksybenzoesan metylu 0,080 g
Środek aromatyzujący q.s. Woda oczyszczona q.s. 10 ml
Preparaty do stosowania miejscowego (a) Maść Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie III 0,020 g
Mirystynian izopropylu 81,700 g
Parafina płynna 9,100 g
Krzemionka („Aerosil 200” sprzedawany przez firmę Degussa) 9,180g
(b) Maść Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie III 0,300 g
Wazelina biała (codex) q.s. 100 g
(c) Niejonowy krem typu „ woda w oleju ” Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie III 0,100 g
Mieszanina olejów, wosków i emulsyjnych alkoholi z lanoliny („euceryna bezwodna” sprzedawana przez firmę BDF) 39,900 g
p-Hydroksybenzoesan metylu 0,075 g
p-Hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
Jałowa woda demineralizowana q.s. 100 g
(d) Płyn kosmetyczny Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie III 0,100 g
Glikol polietylenowy (PEG 400) 69,900 g
180 746
- Etanol (95%) 30,000 g (e) Maść hydrofobowa
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie III 0,300g
- Mirystynian izopropylu 36,400g
- Olej silikonowy („Rhodorsil 47 V 300” sprzedawany przez firmę Rhone-Poulenc 36,400g
- Wosk pszczeli 13,600g
- Olej silikonowy („Abil 300000 cst”q.s.
sprzedawany przez firmę Goldschmidt)100 g (f) Niejonowy krem typu „ olej w wodzie
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie III 0,500g
- Alkohol cetylowy 4,000g
- Monostearynian glicerylu 2,500g
- Stearynian PEG 50 2,500g
- Tłuszcz z nasion drzewa Butyrospermum parkii 9,200g
- Glikol propylenowy 2,000g
- Hydroksybenzoesan metylu 0,075g
- p-Hydroksybenzoesan propylu 0,075g
- Jałowa woda demineralizowana q.s.100 g
Wzór 1
i
R
Wzór 2
180 746
Wzór 7 Wzór 8 SCHEMAT 1
180 746
180 746
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki polienowe o wzorze ogólnym 1, w którym
    Ri oznacza grupę o wzorze -CO-Rn, w którym to wzorze symbol RB ma poniżej podane znaczenie,
    R2 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
    R4 oznacza atom wodoru,
    R5 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
    R6 oznacza atom wodoru,
    R7 oznacza grupę adamantylową metylocykloheksyl lub t-butyl,
    R8 oznacza grupę OR13 lub grupę -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, przy czym R4 i R6 wzięte razem, mogą tworzyć z sąsiednim pierścieniem benzenowym, pierścień naftalenowy,
    Ri ] oznacza grupę o wzorze -OR12, w którym R12 oznacza atom wodoru, niższągrupę alkilową o prostym łańcuchu,
    Ri3 oznacza atom wodom lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, a także sole oraz optyczne i geometryczne izomery tych związków.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w postaci soli metali alkalicznych lub soli metali ziem alkalicznych, albo, alternatywnie, w postaci soli cynkowych lub soli amin organicznych.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których niższe grupy alkilowe wybrane są z grapy obejmującej grupę metylową etylową izopropylową butylową tert-butylową i heksylową.
  4. 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których grapy alkilowe o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierające od 1 do 20 atomów węgla, wybrane są z grapy obejmującej grapę metylową etylową propylową 2-etyloheksylową oktylową dodecylową heksadecylową i oktadecylową.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, wybrane indywidualnie z grapy obejmującej:
    kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, ester etylowy kwasu trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowego, kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, kwas (2Z,4E,6E)-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy, kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy, kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-metoksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy, kwas trans-5-[7-(l-adamantylo)-6-propyloksy-2-naftylo]-3-metylo-2,4-pentadienowy, kwas trans-7-[3-(l-metyłocykloheksylo)-4-hydroksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatnenowy, kwas (2Z, 4E, 6E)-7-[3-(l-metylocykloheksylo)-4-metoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-izopropyloksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, kwas trans-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenylo]-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy, kwas trans-7-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-7-metylo-2,4,6-heptatrienowy,
    180 746 kwas trans-7-[3-tert-butylo-4-metoksyetoksymetoksyfenylo)-3,7-dimetylo-2,4,6-heptatrienowy.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, w których co najmniej jeden, a korzystnie wszystkie poniżej wyszczególnione symbole, mająznaczenie następujące: R, oznacza grupę o wzorze -CO-Rh, R7 oznacza grupę adamantylową, R4 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru R41Ró, razem z sąsiednim pierścieniem benzenowym, tworzą pierścień naftalenowy.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna i/lub kosmetyczna zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalnym vehiculum znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden ze związków polienowych o wzorze ogólnym 1, soli tych związków oraz optycznych i geometrycznych izomerów tych związków, przy czym we wzorze ogólnym l:
    R, oznacza grupę o wzorze -CO-RU, w którym to wzorze symbol Rn ma poniżej podane znaczenie,
    R2 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
    R4 oznacza atom wodoru,
    Rs oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
    R6 oznacza atom wodoru,
    R7 oznacza grupę adamantylową, metylocykloheksyl lub t-butyl,
    Rs oznacza grupę hydroksylową, -OCH3, n- lub izo-OC3H7, grupę -O-CH2O-CH2-CH2O-CH3, przy czym R4 i R6 wzięte razem, mogą tworzyć z sąsiednim pierścieniem benzenowym, pierścień naftalenowy,
    R] । oznacza grupę o wzorze -OR,2, w którym R,2 oznacza atom wodom, niższą grupę alkilową o prostym łańcuchu,
    Ri3 oznacza atom wodom lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że w przypadku kompozycji farmaceutycznej zawiera związek (związki) o wzorze 1 zdefiniowanych powyżej w stężeniu wynoszącym od 0,001% do 5% wag. w stosunku do całkowitej masy całej kompozycji.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że w przypadku kompozycji kosmetycznej zawiera związek (związki) o wzorze 1 zdefiniowanym powyżej w stężeniu wynoszącym od 0,001% do 3% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
    * * *
PL95308342A 1994-04-26 1995-04-25 Związki polienowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne PL180746B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405017A FR2719041B1 (fr) 1994-04-26 1994-04-26 Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308342A1 PL308342A1 (en) 1995-10-30
PL180746B1 true PL180746B1 (pl) 2001-04-30

Family

ID=9462510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95308342A PL180746B1 (pl) 1994-04-26 1995-04-25 Związki polienowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5705167A (pl)
EP (1) EP0679628B1 (pl)
JP (1) JP2653992B2 (pl)
KR (1) KR100191818B1 (pl)
AT (1) ATE165332T1 (pl)
AU (1) AU674269B2 (pl)
BR (1) BR9501614A (pl)
CA (1) CA2147806C (pl)
DE (1) DE69502130T2 (pl)
ES (1) ES2119325T3 (pl)
FI (1) FI951966A (pl)
FR (1) FR2719041B1 (pl)
GR (1) GR3026700T3 (pl)
HU (1) HU218612B (pl)
IL (1) IL113473A0 (pl)
MX (1) MX9501848A (pl)
NO (1) NO303493B1 (pl)
NZ (1) NZ270865A (pl)
PL (1) PL180746B1 (pl)
RU (1) RU2121995C1 (pl)
ZA (1) ZA952973B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
MX9704878A (es) * 1994-12-30 1997-11-29 Ligand Pharm Inc Nuevos compuestos retinoides trienoicos y metodos de uso.
US6083977A (en) * 1994-12-30 2000-07-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Trienoic retinoid compounds and methods
US7115728B1 (en) * 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
EP1336600A3 (en) 1995-10-06 2004-07-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
FR2755011B1 (fr) * 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.
US5998654A (en) * 1997-07-25 1999-12-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Retinoic acid receptor antagonist compounds and methods
US7098025B1 (en) 1997-07-25 2006-08-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor
JP3704471B2 (ja) 1997-11-12 2005-10-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー レチノイド拮抗薬を用いるヘルパーｔ細胞媒介性免疫疾患の処置
US6326397B1 (en) 1998-11-10 2001-12-04 Hoffman-La Roche Inc. Retinoid antagonists and use thereof
AU771761B2 (en) * 1998-12-17 2004-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-aryl-6(Z)heptatrienoic acid retinamides as apoptosis inducing compounds and their use as anti-cancer agents
CN1337931A (zh) * 1999-03-08 2002-02-27 巴斯利尔药物股份公司 类维生素a拮抗剂及其用途
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
CA2383565A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) * 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US20030124174A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-03 Endo Pharmaceuticals, Inc Method for treating non-neuropathic pain
WO2003099272A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-04 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
JP2006508986A (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法
CA2587013A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3882157A (en) * 1972-07-27 1975-05-06 Zoecon Corp Thiolesters of phenylheptadienoic acids
US4201727A (en) * 1976-11-14 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
LU77254A1 (pl) * 1977-05-04 1979-01-18
DE4036779A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Basf Ag Verwendung von arylpolyencarbonsaeuren und ihren derivaten als lichtschutzmittel in kosmetischen zubereitungen
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US5705167A (en) 1998-01-06
PL308342A1 (en) 1995-10-30
RU95106674A (ru) 1996-12-27
ES2119325T3 (es) 1998-10-01
USRE37947E1 (en) 2002-12-31
DE69502130T2 (de) 1998-08-13
EP0679628B1 (fr) 1998-04-22
KR950029244A (ko) 1995-11-22
FI951966A0 (fi) 1995-04-25
AU674269B2 (en) 1996-12-12
NZ270865A (en) 1996-11-26
RU2121995C1 (ru) 1998-11-20
NO951543D0 (no) 1995-04-24
NO303493B1 (no) 1998-07-20
JPH08104653A (ja) 1996-04-23
MX9501848A (es) 1997-02-28
FI951966A (fi) 1995-10-27
ATE165332T1 (de) 1998-05-15
NO951543L (no) 1995-10-27
DE69502130D1 (de) 1998-05-28
AU1651195A (en) 1995-11-16
CA2147806A1 (fr) 1995-10-27
BR9501614A (pt) 1996-04-23
FR2719041A1 (fr) 1995-10-27
EP0679628A1 (fr) 1995-11-02
IL113473A0 (en) 1995-07-31
ZA952973B (en) 1995-12-19
FR2719041B1 (fr) 1996-05-31
KR100191818B1 (ko) 1999-06-15
HU218612B (hu) 2000-10-28
GR3026700T3 (en) 1998-07-31
CA2147806C (fr) 2001-02-13
HU9501169D0 (en) 1995-06-28
JP2653992B2 (ja) 1997-09-17
HUT74013A (en) 1996-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180746B1 (pl) Związki polienowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne
AU638223B2 (en) Benzonaphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in therapeutic and cosmetic compositions
JP2733656B2 (ja) レチノイド型作用を有する新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物
JP2733053B2 (ja) アダマンチル基を有するバイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用
JP2520120B2 (ja) 芳香族ベンズアミド化合物、その製法、ひとおよび動物医薬、並びに化粧品
US6368608B1 (en) Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5041639A (en) Polysubstituted derivatives of naphtalene, their process of preparation and their application in the cosmetic and pharmaceutical fields
DE3534564C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
JP2733054B2 (ja) バイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用
RU2125554C1 (ru) Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе
KR100263581B1 (ko) 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물
DE69500527T2 (de) Bicyclische aromatische Verbindungen mit starker biologischer Wirksamkeit, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE3707245C2 (de) 2,3,4,4a-Tetrahydro-4a,10,10-trimethyl - 1H-3, 9b - methandibenzofuranderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
PL179902B1 (pl) Bicykliczne zwiazki aromatyczne oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetycznezawierajace takie zwiazki PL PL PL PL PL PL PL
JP2957123B2 (ja) アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用
JP3177607B2 (ja) 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
JPH08225560A (ja) 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物
GB2188634A (en) New chroman and thiochroman derivatives
US6534545B1 (en) Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and cosmetics
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
GB2165246A (en) 1-substituted 4-methoxy-2, 3, 6-trimethylbenzene derivatives
MXPA99000418A (en) Adamantile derivatives that induce apoptosis and its use as anti-can agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050425