PL179902B1

PL179902B1 - Bicykliczne zwiazki aromatyczne oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetycznezawierajace takie zwiazki PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179902B1
Application number: PL95308343A
Authority: PL
Inventors: Jeanmichel Bernardon
Original assignee: Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma; Galderma Rech Dermatologique
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1995-04-25
Publication date: 2000-11-30
Also published as: AU1651295A; EP0679630B1; US5766610A; US6156788A; ZA952974B; US6015569A; RU2141471C1; RU95106680A; NZ270866A; ATE165807T1; DE69502333D1; DK0679630T3; FR2719043A1; NO951545L; JPH08169857A; IL113475A0; EP0679630A1; JP2672279B2; DE69502333T2; FR2719043B1

Abstract

R 1 oznacza atom wodoru, grupe -CH2-O-R3, grupe -COR7, grupe -CO-O-Rg, przy czym grupy R3 , R7 , R8 maja znaczenie podane ponizej, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nizszo-alki lowa, grupe OH, Ar oznacza grupe wybrana sposród rodników o wzorach 3, 4, 6, w których R2 ma znaczenie podane wyzej, X oznacza grupe -NR9-, przy czym znaczenie rodnika R9 jest podane ponizej, Y i Z oznaczaja grupe -CR11R1 2 , przy czym rodniki R 1 1 i R1 2 oznaczaja jednoczesnie grupy metylowe, przy czym nalezy zdawac sobie sprawe, ze we wszystkich przypadkach - R3 oznacza atom wodoru, -R7 oznacza atom wodoru, grupe nizszo-alkilowa lub grupy -NHC2 H5 lub -NHC6 H4 OH, - R8 oznacza atom wodoru, liniowa nizsza grape alkilowa, - R9 oznacza atom wodoru lub grupe nizszo-alkilowa, - R1 1 oznacza grupe nizszo-alkilowa, - R1 2 oznacza grupe nizszo-alkilowa, a takze sole i chiralne analogi zwiazku o wzorze 1. 6. Kompozycja farmaceutyczna i/lub kosmetyczna zawie- rajaca substancje czynna w farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalnym nosniku, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera co najmniej jeden zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym: R1 oznacza atom wodoru, grupe -CH2 -O -R3 , grupe -COR7, grupe-CO-O-R8 , przy czym ............................................................... WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe bicykliczne związki aromatyczne, stanowiące nowe i użyteczne produkty przemysłowe. Wynalazek dotyczy także zastosowania tych nowych związków w środkach farmaceutycznych do stosowania w medycynie i weterynarii, a także w kompozycjach kosmetycznych.

Związki według wynalazku wykazują znaczną akty wność w procesach różnicowania i rozrostu komórek i w szczególności znajdujązastosowanie w miejscowym lub ustrojowym leczeniu stanów dermatologicznych związanych z zaburzeniem rogowacenia, ze stanami dermatologicznymi itp. z udziałem czynnika zapalnego i/lub immunoalergicznego, a także z rozrostem skóry lub naskórka, łagodnym lub złośliwym. Związki te mogą być dodatkowo przydatne w leczeniu chorób zwyrodnieniowych tkanki łącznej, w zwalczaniu starzenia skóry, zarówno wywołanego przez światło jak i chronologicznego, a także w leczeniu zaburzeń bliznowacenia. Znajdują one również zastosowanie w okulistyce, zwłaszcza w leczeniu stanów chorobowych rogówki. Ponadto mogą one znaleźć zastosowanie w leczeniu jakiejkolwiek choroby związanej z modyfikacją ekspresji receptorów należących do nadrodziny receptorów hormonów steroidowych i tyroidowych.

Możliwe jest również zastosowanie związków według wynalazku w kompozycjach kosmetycznych do pielęgnacji ciała i włosów.

Związki według wynalazku można przedstawić wzorem ogólnym 1, w którym

R! oznacza atom wodoru, grupę -CH₂-O-R₃, -COR₇, grupę -CO-O-R₈, przy czym podstawniki R₃, R₇, R₈ mają znaczenie podane poniżej,

R₂ oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę niższo-alkilową, grupę OH,

179 902

Ar oznacza grupę wybraną spośród rodników o wzorach 3,4,6, w których R₂ ma znaczenie podane wyżej,

X oznacza grupę -NR₉-, przy czym znaczenie rodnika R^ jest podane poniżej,

Y i Z oznaczają grupę -CR_HR₁₂, przy czym rodniki R_n i R₁₂ oznaczaj ąjednocześnie grupy metylowe, przy czym należy zdawać sobie sprawę, że we wszystkich przypadkach

- R₃ oznacza atom wodoru,

- R₇ oznacza atom wodoru, grupę niższo-alkilowąlub grupy -NHC₂H₅ lub -NHC₆H₄OH,

- R_g oznacza atom wodoru, liniową niższą grupę alkilową,

- Rę oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilową

- R_n oznacza grupę niższo-alkilową,

- R₁₂ oznacza grupę niższo-alkilową, a także sole i chiralne analogi związku o wzorze 1.

Przedmiotem wynalazku są również sole związków o powyższym wzorze 1, w przypadku gdy grupa R] oznacza grupę funkcyjną kwasu karboksylowego lub grupę funkcyjną kwasu sulfonowego albo zawiera aminową grupę funkcyjną, bądź też gdy grupa R₂ oznacza aminową grupę funkcyjną a także chiralne analogi tych związków. Gdy związki według wynalazku są w postaci soli, to są to korzystnie sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, sole cynkowe lub sole z aminami organicznymi.

Według wynalazku grupa niższo-alkilowa oznacza grupę zawierającą 1-6 atomów węgla, korzystnie grupę metylową etylową izopropylową butylową tert-butylową i heksylową.

Gdy grupa R₂ oznacza atom chlorowca, jest to korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu.

Spośród związków o powyższym wzorze 1, objętych zakresem wynalazku w szczególności wymienić można:

kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowy, kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfinylo)benzoesowy, kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfonylo)benzoesowy, kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloamino)benzoesowy, kwas 4-(4,5,6,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy, kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 4-(3-etylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy, kwas 4-(3-izopropylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy, 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)acetofenon, 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzaldehyd, kwas 4-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafłyloksy)benzoesowy, kwas 3-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 3-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 3-metylo-4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowy, kwas 6-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)nikotynowy, kwas 2-hydroksy-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 2-chloro-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafitylotio)benzoesowy, kwas 4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafitylotio)benzoesowy, kwas 4-(3-izopropylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 4-(3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy, 4-(3,5,5,8,8 -pentamety lo-5,6,7,8-tetrahy dro-2-nafty lotio)benzenometanol, 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafitylotio)benzaldehyd,

N-etylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzamid i

N-4-hydroksyfenylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzamid.

Według wynalazku do szczególnie korzystnych związków o wzorze 1 należą te, które spełniają co najmniej jeden, a korzystnie wszystkie z następujących warunków:

179 902

- R₂ oznacza grupę niższo-alkilową lub grupę -OH,

- Ar oznacza grupę o wzorze 3 oraz

- X oznacza grupę -NR)-.

Związki według wynalazku wytwarza się w szczególności zgodnie ze sposobem przedstawionym schematem reakcji.

Pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupę -NR^, można wytworzyć w reakcji Ullmana obejmującej bezpośrednie nukleofilowe podstawienie chlorowcowanej, korzystnie zawierającej jod pochodnej o wzorze 10 pochodną aniliny o wzorze 9, w obecności zasady takiej jak wodorowęglan potasowy lub N-metylomorfolina, oraz miedzi.

W powyższych wzorach i reakcjach Rj i R₂ mają znaczenie podane wyżej przy wzorze ogólnym 1 lub stanowią ich pochodne, dogodnie chronione odpowiednio do warunków sprzęgania. W szczególności jeśli grupy te oznaczają rodniki hydroksylowe, to są one korzystnie chronione w postaci grupy tert-butylodimetylosililoksylowej lub metoksyetoksymetoksylowej. Odblokowanie przeprowadza się następnie w obecności fluorku tetrabutyloamonowego, jodku trimetylosilanu lub w środowisku kwaśnym (np. w kwasie solnym).

Związki według wynalazku stosuje się jako lek w postaci związku o wzorze 1 określonego powyżej. Związki takie wykazują aktywność w odniesieniu do pewnych markerów różnicowania w ludzkich keratynocytach żw vzYro (Anal. Biochem., 192,232-236,1991) i/lub wykazują wyraźne działanie komedolityczne w próbie Rhino-Mouse (Skin Pharmacology, 4, 65-73, 1991).

Związki według wynalazku są szczególnie przydatne w następujących dziedzinach lecznictwa:

1) w leczeniu stanów dermatologicznych połączonych z zaburzeniem zrogowacenia związanym z różnicowaniem i rozrostem, zwłaszcza w leczeniu trądzika pospolitego lub zaskórnikowego, trądzika wielopostaciowego lub różowatego, trądzika guzkowato-torbielowatego lub skupionego, trądzików starczych, trądzików wtórnych, takich jak trądzik słoneczny, trądzik lekowy lub trądzik zawodowy,

2) w leczeniu innych typów zaburzeń zrogowacenia, a zwłaszcza rybich łusek, stanów związanych z różnymi postaciami rybiej łuski, choroby Diarera, rogowca dłoni i podeszew, leukoplakii lub stanów leukoplakio-podobnych oraz liszaja skóry lub śluzówki (w jamie ustnej),

3) w leczeniu innych stanów dermatologicznych związanych z zaburzeniem zrogowacenia z udziałem czynnika zapalnego i/lub immunologicznego, a zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy, zarówno skóry, śluzówki jak i paznokci, a nawet łuszczycy stawowej, albo atopii skóry, takiej jak egzema lub atopia dróg oddechowych, bądź też przerostu dziąseł; związki można także wykorzystywać w pewnych stanach zapalnych nie powodujących żadnego zaburzenia zrogowacenia,

4) w leczeniu wszelkich rozrostów skóry lub naskórka, zarówno łagodnych jak i złośliwych, bez względu na to, czy są one czy też nie sąpochodzenia wirusowego, takich jak brodawka pospolita, brodawka płaska, zespół Lewandowskiego i Lutza, brodaweczek jamy ustnej lub ży woczerwony, a także rozrostów, które mogąbyć wywołane promieniowaniem nadfioletowym, zwłaszcza w przypadku nabłoniaka podstawno- lub kołczysto-komórkowego,

5) w 1 eczeniu innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak dermatozy pęcherzowe i choroby kolagenu,

6) w leczeniu pewnych zaburzeń ocznych, zwłaszcza stanów chorobowych rogówki,

7) w poprawianiu stanu skóry lub zwalczaniu starzenia skóry, zarówno wywołanego przez światło jak i chronologicznego, albo w zmniejszaniu pigmentacji i rogowacenia popromiennego lub wszelkich zmian patologicznych związanych ze starzeniem chronologicznym lub wywołanym przez promieniowanie,

8) w zapobieganiu lub leczeniu znamion atrofii naskórka i/lub skóry wywołanych przez kortykosteroidy działaj ące miej sco wo lub ustrój owo, albo dowolnej innej postaci atrofii skóry,

9) w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń typu bliznowacenia lub w zapobieganiu powstawaniu albo w likwidowaniu krwawych pręg pouderzeniowych,

179 902

10) w zwalczaniu zaburzeń związanych z wydzielaniem łoju, takich jak nadłojotok trądzikowy lub łojotok prosty,

11) w leczeniu stanów nowotworowych albo przednowotworowych oraz w zapobieganiu takim stanom,

12) w leczeniu stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawów,

13) w leczeniu dowolnego stanu pochodzenia wirusowego na poziomie skóry lub ogólnego,

14) w zapobieganiu lub leczeniu łysienia,

15) w leczeniu stanów dermatologicznych i ogólnych z udziałem czynnika immunologicznego, 16) w leczeniu stanów układu sercowo-naczyniowego, takich jak stwardnienie tętnic. W powyższych zastosowaniach medycznych związki według wynalazku można dogodnie stosować w kombinacji z innymi związkami o aktywności wykazywanej przez retynoidy, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciw wolnym rodnikom, z α-hydroksy- lub α-ketokwasami lub ich pochodnymi, albo z blokerami kanałów jonowych. Jako witaminy lub ich pochodne należy rozumieć np. pochodne witaminy D₂ lub D₃, a zwłaszcza 1,25-dihydroksywitaminę D₃. Jako środki przeciw wolnym rodnikom należy rozumieć, np. a-tokoferol, dysmutazę nadtlenkową, ubichinol lub pewne środki chelatujące metale. Jako a-hydroksy- lub a-ketokwasy lub ich pochodne należy rozumieć, np. kwas mlekowy, jabłkowy, cytiynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy lub askorbinowy, albo ich sole, amidy lub estry. Jako blokery kanałów jonowych należy rozumieć, np. Minoxidil (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodne.

Przedmiotem wynalazku jest także nowa kompozycja farmaceutyczna przeznaczona przede wszystkim do leczenia wyżej wymienionych stanów zawierające substancję czynną w nośniku, który jest farmaceutycznie dopuszczalny i odpowiedni do wybranego sposobu podawania kompozycji, charakteryzująca się tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1 Jeden z jego chiralnych analogów lub jedną z jego soli.

Związki według wynalazku podawać można dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub do oczu.

Produkty farmaceutyczne do podawania dojelitowego mogą być w postaci tabletek, kapsułek żelatynowych, tabletek powlekanych cukrem, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulatów, emulsji, mikrokulek lub nanokulek albo lipidowych lub polimerowych pęcherzyków umożliwiających kontrolowane uwalnianie leku. Kompozycje do podawania pozajelitowego mogą być w postaci roztworów lub zawiesin do perfuzji lub iniekcji.

Związki według wynalazku zazwyczaj podaj e się 1-3 razy dziennie w łącznej dawce około 0,01-100 mg/kg wagi ciała. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku do stosowania miejscowego są przeznaczone przede wszystkim do leczenia skóry i błon śluzowy ch i w związku z tym mogąbyć w postaci maści, kremów, mleczek, pomad, proszków, impregnowanych tamponów, roztworów, żeli, aerozoli, płynów lub zawiesin. Mogąbyć one również w postaci mikrokulek lub nanokulek albo lipidowych lub polimerowych pęcherzyków, bądź też polimerowych plasterków i hydrożeli umożliwiających kontrolowane uwalnianie leku. Takie kompozycje do stosowania miejscowego mogą być w postaci bezwodnej lub w postaci uwodnionej, zależnie od przeznaczenia klinicznego.

Kompozycje do stosowania do oczu są zazwyczaj w postaci płynów.

Takie kompozycje do stosowania miejscowego lub do oczu zawierające najmniej jeden związek o wzorze 1, określony powyżej, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych albo jedną z jego soli, w stężeniu wynoszącym korzystnie od 0,001 do 5% całkowitej wagi kompozycji.

Związki o wzorze 1 według wynalazku znajdują również zastosowanie w kosmetyce, zwłaszcza do pielęgnacji ciała i włosów, a zwłaszcza do stosowania na skórę ze skłonnością do trądzika, do pobudzania odrastania włosów, do zapobiegania utraty włosów, do zwalczania tłustego wyglądu skóry i włosów, do ochrony przed szkodliwym działaniem promieni słonecznych lub w leczeniu fizjologicznie suchej skóry, a także do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia wywołanego przez światło lub chronologicznego. W kosmetyce związki według wynalazku

179 902 mogą być ponadto z powodzeniem stosowane w kombinacji z innymi związkami o aktywności wykazywanej przez retynoidy, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciw wolnym rodnikom, z α-ketokwasami lub ich pochodnymi, albo z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie te dodatkowe związki zostały określone powyżej.

Przedmiotem wynalazku jest w związku z tym kompozycja kosmetyczna zawierająca substancję czynną w nośniku dopuszczalnym do stosowania w kosmetykach i nadających się do stosowania miej scowego, charakteryzuj ąca się tym, że co najmniej j eden związek o wzorze 1, j eden z jego chiralnych analogów lub jednąz jego soli, przy czym taka kompozycja kosmetyczna może być dostępna przede wszystkim w postaci kremu, mleczka, płynu, żelu, mikrokulek lub nanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, mydła łub szamponu.

Stężenie związku o wzorze 1 w kompozycjach kosmetycznych według wynalazku wynosi dogodnie od 0,001 do 3% całkowitej wagi kompozycji.

Kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne według wynalazku mogą dodatkowo zawierać obojętne lub nawet farmakodynamicznie lub kosmetycznie aktywne dodatki albo kombinacje takich dodatków, a zwłaszcza środki zwilżające, środki odbarwiające takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kawowy i kwas kojowy; środki zmiękczające; środki nawilżające takie jak gliceryna, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne albo mocznik; środki przeciwłoj otokowe i przeciwtrądzikowe takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocySteina oraz ich sole lub pochodne, atakże nadtlenek benzoilu; antybiotyki takie jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, a także tetracykliny; środki przeciwgrzybicze takie jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; środki inicjujące odrastanie włosów takie jak Minoxidil (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodne, Diazoxide (1,1-ditlenek 7-chloro-3-metylo-l,2,4-benzotiadiazyny) i Phenytoin (5,4-difenylo-2,4-imidazolidynodion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza β-karoten; środki przeciwłuszczycowe takie jak antralina i jej pochodne; oraz kwas 5,8,11,14-ejkozatetraynowy i 5,8,11-ejkozatriynowy, a także ich estry i amidy.

Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać środki poprawiające smak, środki konserwujące takie jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, środki stabilizujące, środki regulujące wilgotność, regulatory pH, środki modyfikujące ciśnienie osmotyczne, środki emulgujące, środki ekranujące UV-A i UV-B, antyutleniacze takie jak α-tokoferol, butylowany hydroksanizol lub butylowany hydroksytoluen.

Poniżej podano szereg przykładów wytwarzania aktywnych związków o wzorze 1 według wynalazku, a także różnych konkretnych kompozycji opartych na takich związkach, przy czym przykłady te nie narzucają żadnych ograniczeń.

Przykład I. Kwas4-(5,6,7,8,-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowy (a ) 4-(5,6,7,8,-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafityloksy)benzoesan metylu

5,3 g (15 mmoli) 5,6,7,8,-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftolu i 70 ml pirydyny wprowadzono do trój szyjnej kolby w strumieniu azotu, po czym dodano małymi porcjami 430 mg (15 mmoli) wodorku sodowego (80% dyspersja w oleju). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 0 minut, po czym kolejno dodano 3,9 g (15 mmoli) 4-jodobenzoesanu metylu i 4,6 g (22,5 mmola) kompleksu bromku miedzi z dimetylosulfidem i uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicązwrotnąprzez 16 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha, wymieszano z wodąi eterem etylowym, po czym fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną dichlorometan/heksan (50-50). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskano 3,4 g (67%) oczekiwanego estru metylowego.

b) Kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowy

3,4 g (10 mmoli) estru uzyskanego w poprzednim etapie (a), 40 ml THF i 40 ml 2 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego wprowadzono do kolby okrągłodennej i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha, rozpuszczono w wodzie, zakwaszono do pH 1 i wyekstrahowano eterem etylowym, po czym

179 902 fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskanąpozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną dichlorometan/eter etylowy (97-3). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskano 2,3 g (71%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 234-5°C.

Przykładu. Kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy (a) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesan etylu

0 ml alkoholu etylowego wprowadzono do kolby okrągłodennej, po czym dodano małymi porcjami 500 mg (23 mmole) sodu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Następnie dodano kolejno 2 g (9,1 mmola) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotiolu, 2,4 g (9,1 mmola) 4-j odobenzoesanu metylu i 100 mg (0,09 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), po czym uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano, pozostałość wymieszano z wodą i octanem etylu, po czym fazę organicznązdekantowano, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskanąpozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskano 2,1 g (63%) estru etylowego.

b) Kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 1,9 g (5,2 mmola) estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie (a) uzyskano 1,6 g (90%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 187-8°C.

Przykład III. Kwas4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfinylo)benzoesowy (a) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfinylo)benzoesan etylu

1,1 g (3,1 mmola) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesanu etylu i 30 ml dichlorometanu wprowadzono do kolby okrągłodennej, po czym dodano 970 mg (3,1 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym wylano jądo wody, wyekstrahowano dichlorometanem, fazę organicznązdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskano 1 g (84%) oczekiwanego estru.

(b) Kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfinylo)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 960 mg (2,5 mmola) estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie (a) uzyskano 890 mg (99%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 214-6°C.

Przykład IV. Kwas4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfonylo)benzoesowy (a) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfonylo)benzoesan etylu

1,05 g (2,8 mmola) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesanu etylu i 30 ml dichlorometanu wprowadzono do kolby okrągłodennej, po czym dodano 2,45 g (7,12 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym wylano ją do wody, wyekstrahowano dichlorometanem, fazę organicznązdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskano 1,09 g (95%) oczekiwanego estru.

(b) Kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfonylo)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 1,09 g (2,7 mmola) estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie (a) uzyskano 1 g (99%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 218-20°C.

179 902

Przykład V. Kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloamino)benzoesowy

1,02 g (5 mmoli) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloaminy, 1,24 g (5 mmoli) kwasu 4-jodobenzoesowego, 820 pl (7,5 mmola)N-metylomorfoliny, 360 mg (2,5 mmola) Cu₂O i 15 ml dioksanu wprowadzono kolejno do kolby okrągłodennej. Mieszaninę reakcyjnąogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, po czym wylano jądol5ml5N kwasu solnego, wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Osad ucierano z alkoholem etylowym, przesączono i wysuszono. Uzyskano 200 mg (12%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 262-4°C.

Przykład VI. Kwas 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)2-tiofenokarbosylowy ml alkoholu n-butylowego wprowadzono do kolby okrągłodennej, po czym dodano małymi porcjami 300 mg (13 mmoli) sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Następnie kolejno dodano 1,1 g (5 mmoli) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotiolu, 1,1 g (5 mmoli) 5-bromo-2-tiofenokarboksylanu metylu i 230 mg (0,2 mola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu(O) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotnąprzez 4 godziny. Mieszaninę odparowano, wymieszano z wodą i octanem etylu, fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskanąpozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan (60-40). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskano 180 mg (10%) kwasu 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)2-tiofenokarboksylowego o temperaturze topnienia 141-2°C.

Przykład VII. Kwas4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy (a) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftol

50,8 g (0,27 mola) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu, 30 g (0,27 mola) 2-metylofenolu i 500 ml dichlorometanu wprowadzono do trójszyjnej kolby okrągłodennej. Małymi porcjami dodano 14,8 g (0,11 mola) chlorku glinu w 0°C i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę wylano do wody schłodzonej w lodzie i wyekstrahowano dichlorometanem, po czym fazę organiczną zdekantowano, przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskaną pozostałość ucierano z heksanem, przesączono i po wysuszeniu uzyskano 54,4 g (90%) oczekiwanego fenolu o temperaturze topnienia 125-6°C.

(b) 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafityloksy)benzoesan metylu

W sposób podobny jak w przykładzie I(a) powyżej, w reakcji 1,1 g (5 mmoli) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu z 0,89 g (4,1 mmola) 4-bromobenzoesanu metylu otrzymano 670 mg (46%) oczekiwanego estru metylowego o temperaturze topnienia 133-5°C.

(c) Kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 670 mg (1,9 mmola) estru metylowego otrzymanego w poprzednim etapie (b) uzyskano 620 mg (96%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 208-10°C.

Przykład VIII. Kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy (a) O-3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo-dimetylotiokarbaminian

4,1 g (0,138 mmola) wodorku sodowego (80% zawiesina w oleju) i 200 ml DMF wprowadzono do kolby okrągłodennej w strumieniu azotu. Mieszaninę schłodzono do 0°C, wkroplono roztwór 25,2 g (0,115 mola) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu w 100 ml DMF i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano aż do zaniku wydzielania się gazu. Następnie dodano roztwór 18,55 g (0,15 mola) chlorku dimetylotiokarbamoilu w 200 ml DMF i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody i

179 902 wyekstrahowano octanem etylu, po czym fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskaną substancję stałą oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan (30-70). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskano 20 g (68%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 110-1 °C.

(b) S-3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylodimetylotiokarbaminian

20,1 g (65,8 mmola) produktu uzyskanego w poprzednim etapie (a) wprowadzono do kolby okrągłodennej w strumieniu azotu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 240°C przez 6 godzin. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem i przemyto wodą po czym fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskano 18,1 g (90%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 138-9°C.

(c) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafłylotiol g (75 mmoli) produktu uzyskanego w poprzednim etapie (b) i 300 ml alkoholu metylowego wprowadzono do kolby okrągłodennej. Następnie dodano 30 g (75 mmoli) wodorotlenku sodowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano, rozpuszczono w wodzie, zakwaszono stężonym kwasem solnym i przesączono. Otrzymaną substancję stałąprzemyto wodą i po wysuszeniu uzyskano 18 g (99%) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotiolu o temperaturze topnienia 97-8°C.

(d) 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesan etylu

W sposób podobny jak w przykładzie II(a) powyżej, w reakcji 2 g (8,5 mmola) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotioluz2,24 g (8,5 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu otrzymano 2 g (63%) oczekiwanego estru etylowego o temperaturze topnienia 109-10°C po rekrystalizacji z alkoholu etylowego.

(e) Kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 2 g (5,2 mmola) estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie (d) uzyskano 1,58 g (85%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 253-4°C.

Przykład IX. Kwas 4-(3-etylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy (a) 3-etylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftol

W sposób podobnyjak w przykładzie VII(a) powyżej, w reakcji 15 g (0,123 mola) 2-etylofenolu z 22,5 g (0,123 mola) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu uzyskano 25,4 g (89%) oczekiwanego fenolu o temperaturze topnienia 88-9°C, po oczyszczaniu chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem dichlorometanem.

(b) 4-(3-etylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesan metylu

W sposób podobny jak w przykładzie I(a) powyżej, w reakcji 2 g (8,6 mmola) 3-etylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu z 1,52 g (7 mmoli) 4-bromobenzoesanu metylu otrzymano 1,5 g (56%) oczekiwanego estru metylowego w postaci oleju o barwie żółtej.

(c) Kwas 4-(3-etylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 1,5 g (4 mmoli) estru metylowego otrzymanego w poprzednim etapie (b) uzyskano 1,24 g (86%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 195-6°C.

Przykład X. Kwas4-(3-izopropylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy (a) 3-izopropylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftol

W sposób podobny jak w przykładzie VII(a) powyżej, w reakcji 30 g (0,22 mola) 2-izopropylofenolu z 40,3 g (0,22 mola) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu uzyskano 48,9 g (90%) oczekiwanego fenolu o temperaturze topnienia 79-80°C, po oczyszczaniu chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną dichlorometan/heksan (40-60).

(b) 4-(3-izopropylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesanmetylu

W sposób podobny jak w przykładzie I(a) powyżej, w reakcji 2 g (8,1 mmola) 3-izopropylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu z 1,45 g (6,7 mmoli) 4-bromobenzoesanu metylu otrzymano 840 mg (33%) oczekiwanego estru metylowego o temperaturze topnienia 115-6°C.

179 902 (c)Kwas4-(3-izopropylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 800 mg (2,1 mmola) estru metylowego otrzymanego w poprzednim etapie (b) uzyskano 690 mg (90%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 205-6°C.

Przykład XI. 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy) acetofenon

W sposób podobny jak w przykładzie I(a) powyżej, w reakcji 6,6 g (32 mmoli) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafitolu z 5,42 g (27 mmoli) 4-bromoacetofenonu otrzymano 6,3 g (72%) oczekiwanego ketonu w postaci oleju o barwie jasnożółtej.

Przykład XII. 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy) benzaldehyd

W sposób podobny jak w przykładzie I(a) powyżej, w reakcji 5,3 g (15 mmoli) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftolu z 3,1 g (16,5 mmoli) 4-bromobenzaldehydu otrzymano 2,4 g oczekiwanego aldehydu o temperaturze topnienia 75-6°C po oczyszczaniu chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną dichlorometan/heksan (50-50).

Przykład ΧΠΙ. Kwas4-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowy (a) 4-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesan metylu

W sposób podobny jak w przykładzie I(a) powyżej, w reakcji 1 g (3,5 mmola) 3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftolu z 770 mg (2,94 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu otrzymano 700 mg (58%) oczekiwanego estru metylowego o temperaturze topnienia 135-6°C.

(b) Kwas 4-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyIo-2-nafityloksy)benzoesowy

W sposób podobny j ak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 700 mg (2,1 mmola) estru metylowego otrzymanego w poprzednim etapie uzyskano 650 mg (95%) kwasu 4-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowego o temperaturze topnienia 229-30°C.

Przykład XIV. Kwas 3-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-

- 5,5,8,8 -tetrametylo-2-nafty lotio)benzoeso wy (a) Kwas 3-metylo-4-jodobenzoesowy g (0,132 mola) kwasu 3-metylo-4-aminobenzoesowego i 175 ml kwasu siarkowego (20%) wprowadzono do trójszyjnej kolby okrągłodennej. W temperaturze -10°C wkroplono roztwór 11,9 g (0,172 mola) azotynu sodowego w 50 ml wody i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Roztwór ten wkroplono z wkraplacza schłodzonego do -5°C do roztworu 35 g (0,211 mola) jodku potasowego, 35,2 g (0,185 mola) jodku miedzi i 175 ml kwasu siarkowego (20%). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin, po czym przesączono i uzyskaną substancję stałą rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodąi roztworem siarczynu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskano 24,4 g (70%) kwasu 3-metylo-4-jodobenzoesowego o temperaturze topnienia 205-10°Ć.

(b) 3-metylo-4-jodobenzoesan metylu

24,4 g (0,093 mola) kwasu 3-metylo-4-jodobenzoesowego i 250 ml metanolu wprowadzono do kolby okrągłodennej, po czym wkroplono 2,5 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin, odparowano, wymieszano z octanem etylu i wodą, fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość ucierano z metanolem i po przesączeniu uzyskano 21,9 g (85%) oczekiwanego estru metylowego o temperaturze topnienia 58-9°C.

(c) Kwas 3-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie II(a) powyżej, w reakcji 2,4 g (11 mmoli) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotiolu z 3 g (11 mmoli) 3-metylo-4-jodobenzoesanu metylu

179 902 otrzymano bezpośrednio 1,96 g (51%) kwasu 3-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafitylotio)benzoesowego o temperaturze topnienia 195-6°C.

Przykład XV. Kwas 3-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy (a) 3-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesan etylu

W sposób podobny jak w przykładzie II(a) powyżej, w reakcji 2,55 g (11 mmoli) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotiolu z 3 g(l 1 mmoli) 3-metylo-4-jodobenzoesanu metylu otrzymano 1,86 g (43%) oczekiwanego produktu w postaci estru etylowego, j ako oleju o barwie pomarańczowej.

(b) Kwas 3-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 1,86 g (4,7 mmola) estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie uzyskano 1,5 g (97%) kwasu 3-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowego o temperaturze topnienia 217-8°C.

Przykład XVI. Kwas3-metyło-4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowy (a) 3-metylo-4-(3-etyło-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesanetylu

W sposób podobny jak w przykładzie I(a) powyżej, w reakcji 2,1 g (8,7 mmola) 3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftolu z 2 g (7,2 mmola) 3-metylo-4-jodobenzoesanu metylu otrzymano 2,18 g (79%) oczekiwanego estru metylowego, w postaci oleju o barwie bladożółtej.

(b) Kwas 3-metylo-4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafiyloksy)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 2,18 g (5,7 mmola) estru metylowego otrzymanego w poprzednim etapie uzyskano 1,9 g (90%) kwasu 3-metylo-4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowego o temperaturze topnienia 210-l°C.

Przykład XVII. Kwas6-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)nikotynowy (a) 6-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)nikotynian etylu

W sposób podobny jak w przykładzie II(a) powyżej, w reakcji 800 mg (3,4 mmola) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotiolu z 900 mg (3,4 mmola) 6-jodonikotynianu metylu otrzymano 620 mg (47%) oczekiwanego produktu w postaci estru etylowego.

(b) Kwas 6-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)nikotynowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 620 mg (1,6 mmola) estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie uzyskano 520 mg (90%) kwasu 6-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)nikotynowego o temperaturze topnienia 257-60°C.

Przykład XVIII. Kwas2-hydroksy-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy (a)2-hydroksy-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesanetylu

W sposób podobny jak w przykładzie II(a) powyżej, w reakcji 2 g (8,53 mmola) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotiolu z 2,37 g (8,53 mmola) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu otrzymano 2,42 g (71%) oczekiwanego produktu w postaci estru etylowego o temperaturze topnienia 74-5°C.

(b) Kwas 2-hydroksy-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 2,4 g (6,1 mmola) estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie uzyskano 2,06 g (92%) kwasu 2-hydroksy-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowego o temperaturze topnienia 197-200°C.

179 902

Przykład XIX. Kwas 2-chloro-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naflylotio)benzoesowy (a) Kwas 2-chloro-4-jodobenzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie XIV(a) wychodząc z 10 g (58,3 mmola) kwasu 2-chloro-4-aminobenzoesowego otrzymano 14,26 g (86%) kwasu 2-chloro-4-jodobenzoesowego.

(b) 2-chloro-4-jodobenzoesan metylu

W sposób podobny jak w przykładzie XIV(b) wychodząc z 13,9 g (49,2 mmola) kwasu 2-chloro-4-jodobenzoesowego otrzymano 11,52 g (79%) oczekiwanego estru metylowego w postaci oleju.

(c) 2-chloro-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesan etylu

W sposób podobny jak w przykładzie II (a), w reakcji 2 g (8,5 mmola) 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotiolu z 2,41 g (8,5 mmola) 2-chloro-4-jodobenzoesanu metylu otrzymano 1,25 g (35%) oczekiwanego produktu w postaci estru etylowego.

(d)Kwas2-chloro-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy

W sposób podobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 1,25 g (3 mmoli) estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie uzyskano 1 g (96%) kwasu 2-chloro-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowego o temperaturze topnienia 202-5°C.

Przykład XX. Kwas4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety lo-2-nafty lotio)benzoeso wy (a) O-3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetyłotiokarbaminian

W sposób podobny jak w przykładzie VIII(a) w reakcji 5 g (21 mmoli) 3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftolu z 3,5 g (2,8 mmola) chlorku dimetylotiokarbamoilu otrzymano 4,9 g (72%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 82-3°C.

(b) S-3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetylotiokarbaminian

W sposób podobny jak w przykładzie VIII(b) wychodząc z 4,5 g (14 mmoli) poprzedniego produktu otrzymano 4,5 g (99%) S-3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetylotiokarbaminianu w postaci oleju o barwie orzechowej.

(c) 3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotiol

W sposób podobny jak w przykładzie VIII(c) wychodząc z 4,5 g (14 mmoli) poprzedniego produktu otrzymano 2,9 g (84%) oczekiwanego tiolu wpostaci oleju o barwie pomarańczowej.

(d) 4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesan etylu

W sposób podobny jak w przykładzie II(a) powyżej, w reakcji 2 g (8,5 mmola) 3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotiolu z 2,1 g (8 mmoli) 4-jodobenzoesanu metylu otrzymano 1,9 g (64%) oczekiwanego produktu w postaci estru etylowego.

(e) Kwas 4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyło-2-naftylotio)benzoesowy

W sposóbpodobny jak w przykładzie I(b) powyżej, wychodząc z 1,9 g (5,1 mmola) estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie uzyskano 1,7 g (89%) kwasu 4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowego o temperaturze topnienia 232-5°C.

Przykład XXI. 4-(3-izopropylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesan etylu (a) O-3-izopropylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetylotiokarbaminian

W sposób podobny jak w przykładzie VIII(a) w reakcji 5 g (20,3 mmola) 3-izopropylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftolu z 3,26 g (26,4 mmola) chlorku dimetylotiokarbamoilu otrzymano 2,26 g (33%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 99-100°C.

(b) S-3-izopropylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetylotiokarbaminian

W sposób podobny jak w przykładzie VIII(b) wychodząc z 2,9 g (8,7 mmola) poprzedniego produktu otrzymano 1,63 g (56%) S-3-izopropylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetylotiokarbaminianu o temperaturze topnienia 103-4°C.

179 902 (c) 3-izopropylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafiylotiol

W sposób podobny jak w przykładzie VIII(c) wychodząc z 4,5 g (14 mmoli) poprzedniego produktu otrzymano 2,9 g (84%) oczekiwanego tiolu w postaci oleju o barwie pomarańczowej.

(d) 4-(3-izopropylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesan etylu

W sposób podobny jak w przykładzie II(a) powyżej, w reakcji 1,35 g (5,1 mmola)) 3-izopropylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotioluz 1,1 g(5,l mmola) 4-bromobenzoesanu metylu otrzymano 1,3 g (66%) oczekiwanego produktu w postaci estru etylowego.

Przykład XXII. 4-(3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesan etylu (a) 3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftol

W sposób podobny jak w przykładzie VII(a) w reakcji 13,6 g (0,1 mola) 2-n-propylofenolu z 18,3 g (0,1 mola) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu otrzymano 11,6 g (65%) oczekiwanej pochodnej fenolu o temperaturze topnienia 96-7°C, po oczyszczaniu chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem dichlorometanem.

(b) O-3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetylotiokarbaminian

W sposób podobny jak w przykładzie VIII(a) w reakcji 15 g (61 mmoli) 3-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftolu z 9,8 g (79 mmoli) chlorku dimetylotiokarbamoilu otrzymano 15,9 g (78%) O-3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetylotiokarbaminianu.

(c) S-3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetylotiokarbaminian

W sposób podobny jak w przykładzie VIII(b) wychodząc z 10 g (30 mmoli) poprzedniego produktu otrzymano 6,8 g (68%) S-3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylodimetylotiokarbaminianu o temperaturze topnienia 102-4°C.

(d) 3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotiol

W sposób podobny jak w przykładzie VIII(c) wychodząc z 6,8 g (20,4 mmola) poprzedniego produktu otrzymano 5 g (93%) oczekiwanego tiolu w postaci bezbarwnego oleju.

(e) 4-(3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesan etylu

W sposób podobny jak w przykładzie II(a), w reakcji 2 g (7,6 mmola) 3-n-propylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotiolu z 2 g (7,6 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu otrzymano 2 g (65%) oczekiwanego produktu w postaci estru etylowego.

Przykład XXIII. 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzenometanol

144 mg (3,8 mmola) wodorku litowo-glinowego i 50 ml THF wprowadzono do trójszyjnej kolby w strumieniu azotu. Następnie wkroplono roztwór 1,4 g (3,8 mmola) 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesanu etylu w 25 ml THF i uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicązwrotnąprzez 8 godzin. Nadmiar wodorku rozłożono roztworem winianu potasowo-sodowego i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem mieszaninąheptan/octan etylu (90-10). Uzyskano 660 mg (51%) oczekiwanego alkoholu o temperaturze topnienia 81-2°C.

Przykład XXIV. 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzaldehyd μΐ (0,7 mmola) chlorku oksałilu i 5 ml dichlorometanu wprowadzono do trójszyjnej kolby w strumieniu azotu. Dodano 100 μΐ (1,4 mmola) DMSO w -60°C, mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 10 minut i dodano roztwór 200 mg (0,6 mmola) 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafiylotio)benzenometanolu w 5 ml dichlorometanu oraz 400 μΐ (3 mmole) trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wylano ją do wody, wyekstrahowano dichlorometanem, a fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskanąpozostałość oczyszczano

179 902 chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem mieszaninąheptan/octan etylu (80-20). Otrzymano 145 mg (73%) oczekiwanego aldehydu o temperaturze topnienia 98-9°C.

Przykład XXV. N-etylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzamid (a) Chlorek 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoilu

Roztwór 1,4 g (4 mmole) kwasu 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowego w 100 ml bezwodnego dichlorometanu wprowadzono do kolby okrągłodennej, dodano 900 pl (4,4 mmola) dicykloheksyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano 320 μΐ (4,4 mmola) chlorku tionylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano do sucha, a pozostałość rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym, sól dicykloheksyloaminy odsączono i przesącz odparowano. Uzyskano 1,5 g (100%) surowego chlorku kwasowego, który zastosowano bezpośrednio w kolejnej syntezie.

(b) N-etylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzamid

640 μΐ (8 mmoli) 70% roztworu etyloaminy i 20 ml THF wprowadzono do kolby okrągłodennej. Wkroplono roztwór 735 mg (2 mmole) chlorku 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoilu w 30 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę wylano do wody, wyekstrahowano octanem etylu, po czym fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Uzyskanąpozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną heptan/octan etylu (90-10). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 307 mg (41%) oczekiwanego etyloamidu o temperaturze topnienia 223-4°C.

Przykład XXVI. Ν-4-hydroksyfenylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzamid (a)N-4-acetoksyfenylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzamid W sposób podobny jak w przykładzie XXV(b) w reakcji 735 mg (2 mmoli) chlorku 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoilu z 900 mg (6 mmoli) octanu 4-aminobenzylu otrzymano 250 mg (26%) oczekiwanego amidu o temperaturze topnienia 186-7°C.

(b)N-4-hydroksyfenylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzamid

W sposób podobny jak w przykładzie II(a) wychodząc ze 100 mg (0,2 mmola)N-4-acetoksyfenylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzamidu otrzymano 65 mg (71%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 236-7°C.

Przykład XXVII

W przykładzie tym zilustrowano różne konkretne kompozycje oparte na związkach według wynalazku.

A. Środki doustne (a) Tabletka 0,2 g

- Związek z przykładu VII 0,001 g

- Skrobia 0,114 g

- Fosforan diwapniowy 0,020 g

- Krzemionka 0,020 g

- Laktoza 0,030 g

- Talk 0,010 g

- Stearynian magnezowy 0,005 g (b) Doustna zawiesina w ampułkach 10 ml

- Związek z przykładu VIII 0,05 g

- Gliceryna 1,000 g

- Sorbitol, 70% 1,000 g

- Sacharynian sodowy 0,010 g

179 902

- p-hydroksybenzoesan metylu - Środek smakowo-zapachowy ile potrzeba	0,080 g
- Woda oczyszczona ile potrzeba B. Środki do stosowania miejscowego	do 10 ml
(a) Maść - Związek z przykładu VIII	0,020 g
- Mirystynian izopropylu	81,700 g
- Płynny olej parafinowy	9,100 g
- Krzemionka („Aerosil 200” dostępny z DEGUSSA) (b) Maść	9,180 g
- Związek z przykładu IX	0,300 g
- Wazelina naftowa ile potrzeba	do 100 g
(c) niejonowy krem woda w oleju - Związek z przykładu VII - Mieszanina emulgujących alkoholi lanolinowych,	0,100 g
wosków i olejów (”anhydrous Eurecin” dostępna z BDF)	39,900 g
- p-hydroksybenzoesan metylu	0,075 g
- p-hydroksybenzoesan propylu	0,075 g
- Sterylna woda deminerałizowana ile potrzeba	do 100 g
(d) Płyn - Związek z przykładu VIII	0,100 g
- Glikol polietylenowy (PEG 400)	69,900 g
- Etanol 95%	30,000 g
(e) Maść hydrofobowa - Związek z przykładu VII	0,300 g
- Mirystynian izopropylu - Olej silikonowy („Rhodorsil 47 V 300”,	36,400 g
dostępny z RHONE-POULENC)	36,400 g
- Wosk pszczeli - Olej silikonowy	13,600 g
(„Abil 300 000 cSt, dostępny z GOLDSCHMIDT) ile potrzeba do 100 g
(f) Niejonowy krem olej w wodzie - Związek z przykładu VII	0,500 g
- Alkohol cetylowy	4,000 g
- Monostearynian gliceryny	2,500 g
- Stearynian PEG 50	2,500 g
- Masło masłoszowe	9,200 g
- Glikol propylenowy	2,000 g
- p-hydroksybenzoesan metylu	0,075 g
- p-hydroksybenzoesan propylu	0,075 g
- Sterylna woda deminerałizowana ile potrzeba	do 100 g

179 902

WZÓR 1

r₂ WZÓR 3 γχ WZÓR 6

”0 WZÓR 4 R’ N R WZÓR 8

179 902

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Bicykliczne związki aromatyczne o wzorze ogólnym 1, w którym:

R! oznacza atom wodoru, grupę -CH₂-O-R₃, grupę -COR₇, grupę -CO-O-R₈, przy czym grupy R₃, R₇, R₈ mają znaczenie podane poniżej,

R₂ oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę niższoalkilową, grupę OH,

Ar oznacza grupę wybraną spośród rodników o wzorach 3,4,6, w których R₂ ma znaczenie podane wyżej,

X oznacza grupę -NR^-, przy czym znaczenie rodnika Rę jest podane poniżej,

Y i Z oznaczają grupę -CR_nR₁₂, przy czym rodniki R_n i R₁₂ oznaczająjednocześnie grupy metylowe, przy czym należy zdawać sobie sprawę, że we wszystkich przypadkach

- R₃ oznacza atom wodoru,

- R₇ oznacza atom wodoru, grupę niższo-alkilowąlub grupy -NHC₂H₅ lub -NHC₆H₄OH,

- R₈ oznacza atom wodoru, liniową niższą grupę alkilową,

- Rę oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilową,

- R_n oznacza grupę niższo-alkilową,

- R₁₂ oznacza grupę niższo-alkilową, a także sole i chiralne analogi związku o wzorze 1.
2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że są w postaci soli z metalem alkalicznym lub ziem alkalicznych, soli cynkowej lub soli z aminą organiczną.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że grupy niższo-alkilowe wybrane są z grupy obejmującej grupę metylową, etylową, izopropylową, butylową, tert-butylową i heksylową.
4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że atomy chlorowca wybrane sąz grupy obejmującej atomy fluoru, chloru i bromu.
5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że wybrane sąz grupy obejmującej: kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowy, kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfmylo)benzoesowy, kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylosulfonylo)benzoesowy, kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloamino)benzoesowy, kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)-2-tiofenokarboksylowy, kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy, kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 4-(3-etylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy, kwas 4-(3-izopropylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)benzoesowy, 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafiyloksy)benzaldehyd, kwas 4-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowy, kwas 3-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 3-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 3 -metylo-4-(3 -etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloksy)benzoesowy, kwas 6-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)nikotynowy, kwas 2-hydroksy-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzoesowy, kwas 2-chloro-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naflylotio)benzoesowy, kwas 4-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylotio)benzoesowy,

179 902

4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzenometanol, 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafłylotio)benzaldehyd, N-etylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylotio)benzamid i N-4-hydroksyfenylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naflylotio)benzamid.
6. Kompozycja farmaceutyczna i/lub kosmetyczna zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym 1, w którym:

R, oznacza atom wodoru, grupę -CH₂-O-R₃, grupę -COR₇, grupę -CO-O-R₈, przy czym grupy R₃, R₇, R₈ mają znaczenie podane poniżej,

R₂ oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę niższo-alkilową, grupę OH,

Ar oznacza grupę wybraną spośród rodników o wzorach 3,4,6, w których R₂ ma znaczenie podane wyżej,

X oznacza grupę -NR₉-, przy czym znaczenie rodnika Rę jest podane poniżej,

Y i Z oznaczają grupę -CR_nR₁₂, przy czym rodniki R_n i R₁₂ oznaczająjednocześnie grupy metylowe, przy czym należy zdawać sobie sprawę, że we wszystkich przypadkach

- R₃ oznacza atom wodoru,

- R₇ oznacza atom wodoru, grupę niższo-alkilowąlub grupy -NHC₂H₅ lub -NHC₆H₄OH,

- R₈ oznacza atom wodoru, liniową niższą grupę alkilową,

- Rę oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilową,

- R]! oznacza grupę niższo-alkilową,

- R₁₂ oznacza grupę niższo-alkilową, a także sole i chiralne analogi związku o wzorze 1.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że stężenie związku (związków) o wzorze 1 wynosi 0,001-5% całkowitej wagi kompozycji farmaceutycznej.
8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że stężenie związku (związków) o wzorze 1 stanowi 0,001-3% całkowitej wagi kompozycji kosmetycznej.

* * *