NO146322B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive staalbenderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive staalbenderivater Download PDF

Info

Publication number
NO146322B
NO146322B NO784329A NO784329A NO146322B NO 146322 B NO146322 B NO 146322B NO 784329 A NO784329 A NO 784329A NO 784329 A NO784329 A NO 784329A NO 146322 B NO146322 B NO 146322B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
tetramethyl
tetrahydro
naphthyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO784329A
Other languages
English (en)
Other versions
NO784329L (no
NO146322C (no
Inventor
Peter Loeliger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO784329L publication Critical patent/NO784329L/no
Publication of NO146322B publication Critical patent/NO146322B/no
Publication of NO146322C publication Critical patent/NO146322C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
    • C07C1/34—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen reacting phosphines with aldehydes or ketones, e.g. Wittig reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/168—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12C—BEER; PREPARATION OF BEER BY FERMENTATION; PREPARATION OF MALT FOR MAKING BEER; PREPARATION OF HOPS FOR MAKING BEER
    • C12C11/00—Fermentation processes for beer
    • C12C11/02—Pitching yeast
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive stilbenderivater med formelen Q
hvor n = 1 eller 2 og, dersom n = 1, betyr R 1 og R <2>hydrogen, lavere alkoksy eller halogen, eller, dersom n = 2, betyr R<1 >hydrogen, lavere alkoksy eller halogen og R <2> hydrogen, R <3 >R4, R5 og R6 hydrogen eller lavere alkyl, R7 hydrogen, 9 metyl eller etyl, R og R hydrogen, lavere alkyl eller halogen og R10 er en rest -(CH=CR<19>) R<11>, idet m er 0 11 m . eller 1 og R en rest
eller 2-oksazolinylresten, eller dersom m = 1, ogsa hydro-12 13
gen, R hydrogen eller lavere alkyl, R . hydrogen, lavere alkyl eller en rest N(R<17>, R<18>) eller -OR<14>, R14 hydrogen, lavere alkyl eller alkanoyl, R1^ hydrogen, lavere alkyl eller en rest -OR16 eller -(CH2)pN(R17, R18), R16 hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkyl,
17 18 nitrosubstituert fenyl-lavere-alkyl, R og R hydrogen, lavere alkyl eller sammen med nitrogenatornet, hvortil de er bundet, en piperidino-, piperazino-, morfolino-, tiamorfo-19
lino- eller pyrrolidinorest, R hydrogen eller lavere alkyl og p betyr 0, 1, 2 eller 3, samt ketaler av forbindelser med formel I, hvori R<11> er en rest -C(0)R<15> og R<15> hydrogen eller lavere alkyl,
og salter av forbindelser med formel I.
Det her anvendte uttrykk "lavere" betegner grupper med opptil 6 karbonatomer.
Alkyl- og alkoksygrupper kan være forgrenet eller uforgrenet som eksempelvis metyl, etyl, isopropyl eller 2-metylpropyl, henholdsvis metoksy, etoksy eller isopropoksy.
Alkanoylgrupper avledes f.eks. fra eddik-, propion- eller pivalinsyre eller også fra de høyere karbonsyrer med opptil 20 karbonatomer, f.eks. fra palmitin- eller stearinsyre.
Blant halogenatomene er klor og brom foretrukne.
En foretrukket gruppe av forbindelse med formel I er de hvori R <0> er hydroksymetyl, alkoksymetyl, alkanoyloksymetyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, formyl, alkylendioksymetyl, alkanoyl, karbamoyl, mono-laverealkyl-karbamoyl, di-lavere-alkyl-karbamoyl, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, pyrrolidinokarbonyl- eller 2-oksazolinyl.
Forbindelsene med formel I erholdes ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse msd den generelle formel
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R8, R9 og n har ovennevnte betydning, og enten A er en triarylfosfoniumalkylgruppe med formel R-CH-<p>[q]3<®> Y ®, hvor R betegner hydrogen, metyl eller etyl, Q en arylrest og Y anionet av en organisk eller uorganisk syre, og B er formyl, eller A er formyl, acetyl eller propionyl, og B er en dialkoksyfosfinylalkylgruppe med formelen R-CH-<p>Cz^,
0 hvori Z betegner en lavere alkoksyrest,
til en forbindelse med.den generelle formel I, og om .tinsket omvandler resten R10 funksjonelt.
De arylgrupper i de nevnte triarylfosfoniumgrupper som er betegnet med Q omfatter ganske enkelt aile kjente aryirester-, spesielt imidlertid enkjernede rester som fenyl eller lavere-alkyl, henholdsvis lavere-alkoksy-substituert.fenyl, som tolyl, xylyl, mesityl eller p-metoksyfenyl.
Av de uorganiske syreanioner Y er klor- og brom-ionet eller hydrosulfat-ionet foretrukket, og av de organiske.syreanio-nene tosyloksy-ione.t..
De alkoksyrester som er betegnet med Z i dialkoksyfosfinyl-alkylgruppen med formel R-CH-P[z]9 er fortrinnsvis lavere
o alkoksyrester med 1-6 karbonatomer som metoksy eller etoksy.
Utgangsforbindelsene med formel II kan, såvidt deres fremstilling ikke er kjent eller beskrevet i det etterfolgende, fremstilles analogt med kjente eller i de etterfølgende beskrevne metoder.
Forbindelser med formel II, hvori A. er en formyl-, acetyl-
1 2
eller propionylgruppe, og substituentene R og R hydrogen, [oksoforbindelser med formel II], er f.eks. oppnåelig ved at man underkaster et i cyklopentenringen substituert indan svarende til den onskede sluttforbindelsen med formel I,
eller et i cykloheksenringen tilsvarende substituert tetra-hydronaftalin i en acyleringsreaksjon. Dette kan f.eks.
skje på den måte at man acylerer indan - hhv. tetrahydro-naftalinderivat i nærvær av en Lewis-syre.
Egnede acyleringsmidler er formaldehyd/saltsyre acetyl- og propionylhalogenider f.eks. acetyl- og propionyl-klorid.
Av Lewis-syrene.er halogenidene av aluminium, som aluminium-triklorid foretrukket. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i et losningsmiddel som nitrobenzen eller i.et klorert hydrokarbon som metylenklorid. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 0 til ca. +5°C.
1 2
Den erholdte oksoforbindelse med formel II hvori R og R betyr hydrogen kondenseres ifolge oppfinnelsen med et fosfonat med formel III, hvori B er en dialkoksyfosfinylmetyl-1 2
gruppe til forbindelser med formel I hvori R og R betyr hydrogen.
De nodvendige fosfoniumsalter med formel II hvori A betyr
en 1-(triarylfosfonium)-metyl[etyl eller propyl]-gruppe for kondensasjonen med et aldehyd med formel III, hvori B er en oksogruppe, lar seg f.eks., fremstille som folger: De foran nevnte erholdte oksoforbindelser med formel II,
12
hvori R og R . betyr hydrogen, reduseres ved ca. 0 til ca. +5°C ved hjelp av et komplekst metallhydrid, f.eks. med natriumborhydrid i en alkanol eller med litiumaluminiumhydrid i en eter, tetrahydrofuran eller dioksan til den tilsvarende alkohol. Den erholdte alkohol halogeneres deretter i nærvær av en aminbase som pyridin ved hjelp av et vanlig halogeneringsmiddel, f.eks. med fosforoksyklorid eller fosfortribromid. Det erholdte halogenid omsettes deretter med et triarylfosfin i et losningsmiddel, fortrinnsvis med trifenylfosfin i toluen eller xylen til det onskede fosfoniumsaltet med formel II.
Oksoforbindelser og fosfoniumsalter med formel II, hvori substituentene R 1 og R 2 er alkoksy hhv. halogen, kan f.eks. fremstilles ved at man omvandler det tilsvarende fenol på i og for seg kjent måte ved behandling med et alkyleringsmiddel, f.eks. ved omsetning med et lavere alkylhalogenid eller med en lavere alkanol i nærvær av et surt middel til det tilsvarende alkoksyderivat med formel II.
De foran nevnte fenoler er f.eks. tilgjengelige som folger: Man nitrerer den i den aromatiske ringdel usubstituerte oksoforbindelse med formel II ved behandling med en blanding av konsentrert salpetersyre og konsentrert svovelsyre. Den fortrinnsvis i o-stilling til formyl-, acetyl- eller propionyl-gruppen inntredende nitrogruppe reduseres på i og for seg kjent måte katalytisk, f.eks. ved hjelp av Raney-nikkel, til aminogruppen, som omvandles gjennom diazonium-saltet på kjent måte i hydroksygruppen.
Behandler man det fra aminet fremstilte diazoniumsalt varmt med et kopper(I)halogenid, får man det tilsvarende halogenderivat av oksoforbindelsen med formel II. Ved fornyet behandling av det erholdte halogenderivat med nitrersyre lykkes det å innfore en nitrogruppe i m-stilling til formyl-, acetyl- eller propionyl-gruppen, som likeledes, som foran beskrevet, kan omvandles i hydroksy eller halogen. Ved omvandling av hydroksygruppen i alkoksy får man etter onske likt- eller bl andet-substituerte derivater av utgangsketo-nene med formel II.
Et halogenatom i den aromatiske kjernen kan om onsket igjen fjernes ved reduksjon på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel III, hvori B betyr formyl, kan fremstilles fra i 1-stilling nitrosubstituerte fenylderivater som beskrevet i Chem. Berichte: 102 (1969) på sidene 2502-2507. De er også tilgjengelige gjennom reduksjon av de tilsvarende p-karboksysubstituerte fenylderivater. Reduksjonen av karboksyl- til formylgruppen kan f.eks. utfores med di i sobutylaluminiumhydr id.
Kondensasjonskomponentene med formel III, hvori B er en dialkoksyfosfinylmetylgruppe, kan fremstilles fra de foran nevnte forbindelser med formel III, hvori B betyr formyl på den måten at man ved hjelp av et metallhydrid, f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid omvandler formylgruppen i hydroksymetylgruppen, halogenerer denne ved hjelp av et vanlig halogeneringsmiddel, f.eks. med fosfortriklorid og omsetter det erholdte halogenderivat med et trialkylfosfitt, spesielt med trietylfosfitt til det onskede fosfonat med formel III.
Kondensasjonskomponentene med formel III, hvori B betyr formyl eller en dialkoksyfosfinylmetylgruppe, er videre også tilgjengelig ved at man halogenerer det tilsvarende i 1-stilling metylsubstituerte fenylderivat og omsetter det erholdte halogenmetylderivat enten med et trialkylfosfitt eller hydrolyserer til hydroksymetylderivatet og oksyderer dette ved behandling med et oksydasjonsmiddel, f.eks. med mangandioksyd.
Omsetningen av forbindelsene med formel II og III kan utfores etter de kjente metoder for Wittig- hhv. Horner-reaksjonen. Fortrinnsvis anvender man som utgangsstoffer slike forbindelser med formel III, hvori R<1>"'" ikke er noen reaktiv gruppe overfor fosforaner, slik som spesielt formylgruppen.
Som funksjonell omvandling av en substituent R<10> i en forbindelse med formel I kommer f.eks. omvandlingen av en kar-boksylgruppe i et salt, en ester, et amid, et oksazolinderi-vat eller i hydroksymetylgruppen i betraktning, som igjen kan forestres eller foretres, samt
forsåpningen av en karboksylsyreester eller reduksjon av denne til hydroksymetylgruppen.
Hydroksymetylgruppen kan også oksyderes opp til formylgruppen. Forbindelser med formel I som inneholder en formylrest
kan f.eks. omvandles ved hjelp av en Wittig-reaksjon til forbindelsex med formel I, hvori R<10> er en rest ~(CH=CR"<1>"<9>)m R ,
19 11
idet m = 1, R H eller alkyl og R f.eks. alkoksymetyl, alkanoyloksymetyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, alkanyl eller alkenyl.
Alle disse omvandlinger kan foretas etter i og for seg kjente metoder.
Ved Wittig-reaksjonen omsettes komponentene med hverandre i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av en sterk base, som f.eks. butyllitium, natriumhydrid eller natrium-saltet av dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis imidlertid i nærvær av et eventuelt med lavere alkyl substituert etylenoksyd som 1,2-butylenoksyd, eventuelt i et losningsmiddel, f.eks. i en eter, som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i et aro-matisk hydrokarbon som benzen i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Ved Horner-reaksjonen kondenseres komponentene ved hjelp av en base og fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk losningsmiddel, f.eks. ved hjelp av natriumhydrid i benzen, toluen, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyalkan, eller også ved hjelp av et natriumalkoholat i en alkanol, f.eks. natriummetylat i metanol, i et temperaturområde som ligger mellom 0° og reaksjonsblandingens kokepunkt .
Det. har også i bestemte tilfeller vist seg hensiktsmessig
å knytte de foran nevnte reaksjoner til hverandre in situ, d.v.s. kondensasjonskomponentene uten å isolere vedkommende fosfoniumsalt hhv. fosfonat.
En karboksylsyre med formel I kan overfores på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med tionylklorid, fortrinnsvis i pyridin, eller fosfortriklorid i toluen i syre-kloridet, hvilket gjennom omsetning med alkoholer kan omvandles til ester og med aminer til det tilsvarende amid. Amider kan omvandles på i og for seg kjent måte til aminer, f.eks. ved reduksjon med komplekse metallhydrider som LiAlH^. En karboksylsyreester med formel I kan på i og for seg kjent måte hydrolyseres, f.eks. ved behandling med alkalier, spesielt ved behandling med vandig alkoholisk natron- eller kalilut i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt og enten gjennom et syrehalogenid eller, som ovenfor beskrevet, umiddelbart amideres.
En karboksylsyreester med formel I kan f.eks. omvandles med litiumamid direkte til det tilsvarende amid. Litiumamidet bringes med fordel ved romtemperatur til reaksjon med den aktuelle ester.
En karboksylsyre med formel I kan videre omvandles gjennom halogenidet ved omsetning med 2-aimnoetanol eller 2-amino-2-metyl-l-propanol og etterfølgende cyklisering til et oksa-zolinderivat med formel I.
En karboksylsyre eller en karboksylsyreester med formel I
kan på i og for seg kjent måte reduseres til den tilsvarende alkohol med formel I. Reduksjonen utfores med fordel ved hjelp av et metallhydrid eller alkylmetallhydrid i et inert losningsmiddel. Egnede hydrider har fremfor alt vist seg å være blandede metallhydrider som litiumaluminiumhydrid eller bis-[metoksy-etylenoksy]-natriumaluminiumhydrid. Andvendbare som løsningsmidler er bl.a. eter, tetrahydrofuran eller dioksan, når litiumaluminiumhydrid anvendes, og eter, heksan, benzen eller toluen, når diisobutylaluminiumhydrid eller bis-[metoksy-etylenoksyj-natriumaluminiumhydrid anvendes.
En alkohol med formel I kan foretres f.eks. i nærvær av
en base, fortrinnsvis i nærvær av natriumhydrid, i et organisk losningsmiddel som dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dimetylformamid, eller også i nærvær av et alkalimetallalkoholat i en alkanol i et temperaturområde som ligger mellom 0° og romtemperatur med et alkylhalogenid, f.eks. med metyljodid.
En alkohol med formel I kan også forestres ved behandling
med et alkanoylhalogenid eller anhydrid, hensiktsmessig 1 nærvær av en base, f.eks. i nærvær av pyridin eller trietylamin i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Karboksylsyrene med formel I danner salter med baser, spesielt med alkalimetallhydroksyder, fortrinnsvis med natrium- eller kali umhydr ok syd.
Forbindelsene med formel I dannes overveiende i trans-form. Eventuelt dannede cis-andeler kan på i og for seg kjent måte om onsket skilles fra eller isomeriseres til trans-forbindelsene.
Fremgangsmåteproduktene med formel I er farmakodynamisk verdifulle forbindelser. De kan finne anvendelse for topisk og systemisk terapi av benigne og maligne neoplasier, av premaligne lesjoner og videre også for systemisk og topisk profylakse av de nevnte lidelser.
De er videre egnet for topisk og systematisk terapi av akne, psoriasis og andre med en forsterket eller patologisk for-andret horndannelse begynnende dermatoser så vel som av be-tente og allergiske dermatologiske besvær. Fremgangsmåteproduktene med formel I kan videre også anvendes for bekjem-pelse av slimhinnesykdommer med betennelses eller degenera-tive hhv. metaplastiske forandringer.
De nye forbindelsene utmerker seg overfor kjente retinoider ved at de er virksomme i overordentlige små mengder.
Den tumorhemmende virkningen til fremgangsmåteproduktene er signifikant. Man observerer i papillomforsok på mus en til-bakegang av tumorer som er indusert med dimetylbenzantracen og krotonolje. Papillomenes tverrsnitt avtar i lopet av 2 uker ved intraperitoneal applikasjon av p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-benzosyre-
etylester
ved 0,2 mg/kg/uke med 75%
ved 0,1 mg/kg/uke med 56%
ved 0,05 mg/kg/uke med 48%.
Ved oral applikasjon av p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5, 8, 8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyreetylester på mus avtar tverrsnittet av de induserte tumorer i lopet av 2 uker
[5 enkeltdoseringer/uke]
ved 0,4 mg [5x0,08 mg]/kg/uke med 63%
ved 0,2 mg [5x0,04 mg]/kg/uke med 48%
ved 0,05 mg [5x0,01 mg]Ag/uke med 3 7%.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan videre anvendes til oral behandling av reumatiske sykdommer, spesielt slike av betent og degenerativ art som ledd, muskler, sener og andre deler som angriper bevegelsesapparatet. Eksempler på slike sykdommer er primær-kronisk polyarthritis, spondyl-arthritis ankylopoetica bechterew og arthropathia psoriatica.
Eksempel 1
30,5 g [l-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og & g 4-etoksykarbonyl-benzaldehyd rores etter tilsetning av 300 ml butylenoksyd 12 timer i en inert gass-atmosfære ved 65°C. Den dannede klare losning kjoles, innfores deretter i ca. 500 ml is/vann og ekstraheres to ganger
med heksan. Det organiske ekstraktet utrystes tre ganger med metanol/vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten renses ved absorpsjon på kiselgel [elueringsmiddel: heksan/eter 19:l]. p-[(E)-2-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)propenyl]-benzosyreetylesteren som erholdes fra eluatet smelter etter omkrystaliisering fra eter/heksan ved 70 - 71°C.
Det som utgangsmateriale anvendte [l-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid kan f.eks. fremstilles som folger: 87,8 g acetylklorid opploses i 240 ml nitrobenzen. I losningen innfores porsjonsvis 149,2 g aluminiumklorid. Blandingen avkjoles til 0 - 5°C og blandes deretter under sterk kjoling dråpevis med en losning av 195,O g 1,1,3,3-tetrametyl-indan i 360 ml nitrobenzen. Temperaturen bor ikke overstige 5°C. Reaksjonsblandingen rores 15 timer ved 0°C, det innfores deretter i 3 1 is/vann og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes to ganger med en 2n natriumhydroksydlosning og to ganger med en mettet koksaltldsning, torkes over natriumsulfat og inndampes så forst i vannstrålevakuum og deretter for å fjerne nitrobenzenet i hoyvakuum. Det tilbakeblivende oljeaktige (1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metylketon koker ved 100 - 103°C/0,5 Torr.
2,66 g litiumaluminiumhydrid blandes med 40 ml absolutt eter. Under kjoling til 0 - 5°C tildryppes i lopet av 30 min. 26 g 1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl-metyl-keton.
Etter ytterligere 30 min. blandes blandingen forsiktig dråpevis med 25 ml av en mettet natriumsulfatlosning. Reak—
sjonsldsningen filtreres. Filtratet vaskes en gang med en
ln natriumhydroksydlosning og to ganger med en mettet kok-saltlosning, torkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk for å fjerne losningsmidlet. Den tilbakeblivende oljeaktige oc-1,1, 3, 3-pentametyl-5-indan-metanol, en tynnsjiktskromatografisk enhetlig forbindelse [elueringsmiddel: heksan/eter 80: 20], bearbeides videre umiddelbart som folger: 24,0 g oc-1,1, 3, 3-pentametyl-5-indan-metanol opploses i 20 ml absolutt eter og 100 ml absolutt heksan. Losningen blandes etter tilsetning av 2 dråper pyridin ved 0 - 5°C i lopet av 30 min. dråpevis med 16,2 g fosfortribromid opplost i 80 ml absolutt heksan. Reaksjonsproduktet innfores etter en ytterligere times roring ved 0 - 5°C i is/vann og ekstraheres ut-tommende med eter. Eterekstraktet vaskes to ganger med en mettet natriumbikarbonatlosning og koksa1tidsning, torkes over natriumsulfat og inndampes for å fjerne losningsmidlet under redusert trykk. Det tilbakeblivende oljeaktige 5-(l-brometyl)-1,1,3, 3-tetrametyl-indan, en tynnsj ikt skr oma togra-fisk enhetlig forbindelse [eluent: heksan/eter 95:5], bearbeides videre umiddelbart som folger: 26,3 g trifenylfosfin opploses i 120 ml xylen. Losningen blandes med 30,9 g 5-(1-brometyl)-1,1,3,3-tetrametyl-indan opplost i 60 ml xylen. Blandingen oppvarmes under roring til 100°C og forblir 12 timer ved denne temperaturen. Det derved dannede, tyktflytende, etter poding krystalliserende 1-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl-trifenylfosfoniumbromid smelter etter omkrystallisering fra metylenklorid/toluen ved 151 - 156°C (krystallene inneholder 0,3 ekvivalenter toluen) .
EKSEMPEL 2
2,4 g l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl-metylketon såvel som 3,4 g 4-[(dietoksyfosfinyl)metyl]-benzosyreetylester oppløses i 7 ml dimetylformamid. Oppløsningen tilsettes dråpevis under argon ved romtemperatur og under omrøring en natriumetanolatoppløs-ning, fremstilt fra 0,33 g natrium og 7 ml etanol, og røres der-
etter i 18 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen innføres derpå
i is/vann og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med en mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den tilbakeblivende p-[ (E)-2-(1,1, 3 , 3-tetrametyl-5-indanyl)propenyl]-benzosyreetylester, en brun ol je/ renses ved absorpsjon på kiselgel [elueringsmiddel: heksan/eter 9:1]. Esteren smelter etter omkrystallisasjonen fra heksan/eter ved 70-71°C.
EKSEMPEL 3
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyreetylester , smp. 90-91°, erholdes fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-etoksykarbonyl-benzaldehyd.
Det som utgangsf orbindelse anvendes [1- (5, 6 , 7 , 8- tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid er tilgjengelig på analog måte som beskrevet i eksempel 1 ut fra 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-naftalin over (5,6,7,8-tetrahydro-5,5, - 8,8-tetrametyl-2-naftyl)metylketon, 5,6,7,8-tetrahydro-a-5,5,8,3-pentametyl-2-naftalinmetanol, 2-(brometyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalin.
EKSEMPEL 4
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan p-[(E)-2-(3-metoksy-5,6,7,3-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)pro-penyl ] -benzosyreetylester , smp. 97-98°C, erholdes fra [l-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-etoksykarbonyl-benzaldehyd.
Det som utgangsforbindelse anvendte [1-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]trifenylfosfoniumbromid er tilgjengelig på analoge måte som beskrevet i eksempel 1 utfra 3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalin over (3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)metyl-keton, over 3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalin-metanol, over 2-(1-brometyl)-3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5 , 5,8,8-tetrametyl-naftalin.
EKSEMPEL 5
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte erholdes p-[ (E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-2-metyl-benzosyreetylesteren som fargeløs, tynnsjiktskromatografisk enhetlig olje, (Rf = 0,6; heksan/15% eter) fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 3-metyl-4-etoksykarbonyl-benzaldehyd.
Det som kondensasjonskomponent anvendte 3-metyl-4-etoksykarbonyl-benzaldehyd kan, ved å gå ut fra 4-nitro-3-metyl-benzosyre fremstilles på analog måte som for fremstillingen av 2-metyl-4-etoksykarbonyl-benzaldehyd ifølge Huneck et al, i Chem. Ber. 102, 2502-2507 (1969) .
EKSEMPEL 6
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan p-[(E)-2-(1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)propenyl]-benzosyreetylesteren smp. 79-80°C, erholdes fra [1-(1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-etyl ]-trif enylfosf oniumbromid og 4-etoksykarbony.l-benzaldehyd.
EKSEMPEL 7
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan p-l(E)-2-(7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)propenyl]-benzosyreetyl-esteren, smp. 72-73°C, erholdes fra [1-(7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-etoksykarbonyl-benzaldehyd.
Det som utgangsforbindelse anvendte [ 1-(7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid kan f.eks. fremstilles som følger: 84,3 g (1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton (eksempel 1) oppløses i 160 ml konsentrert svovelsyre og avkjøles til -20°C. Ved denne temperatur tilsettes i løpet av 10 minutter nitrersyre, fremstilt fra 40 ml konsentrert salpetersyre og 80 ml konsentrert svovelsyre. Etter avsluttet tilsetning helles den tykke grøt straks på is og trekkes to ganger ut med eter. Eterekstraktet vaskes med en natriumbikarbonatoppløsning og en koksaltopp-løsning, tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsnings-midlet under redusert trykk. Det utfelte (6-nitro-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton smelter etter omkrystallisasjonen fra eter/heksan ved 111-112°C.
75,8 g (6-nitro-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton opplø-ses i 1500 ml metanol og hydrogeneres under nitrogen ved hjelp av 20 g Raney-nikkel i 48 timer ved 45°C. Det opptas 15 liter hydrogen. Reaksjonsoppløsningen filtreres deretter gjennom. Speedex og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det utfelte (6-amindrl,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton smelter etter omkrystallisasjonen fra eter/heksan ved 161-162°C.
113,1 g (6-amino-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton'opp-slemmes i 2260 ml 20%'ig saltsyre og avkjøles til 0-5°C. Den kolde blanding tilsettes i løpet av 10 minutter dråpevis en oppløsning av 33,9 natriumnitritt i 115 ml vann og etterrøres i 30 minutter. Den kalde reaksjonsoppløsning inndryppes derpå
i løpet av 2 timer under omrøring i en oppløsning av 243,2" g kobber(I)klorid i 250 ml vann og 250 ml konsentrert sartsyre, som er oppvarmet til 40-45°C. Reaksjonslblandingen avkjøles deretter, innføres i isvann og trekkes ut tre ganger med metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes med en koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsningsmidlet under redusert trykk. Resten renses ved adsorpsjon på kiselgel [elueringsmiddel heksan/aceton 19:1]. Det fra eluatet erholdte (6-klor-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton smelter etter omkrystallisasjonen fra heksan/eter ved 69-71°C.
Analogt til den foranbeskrevne fremgangsmåte kan ' (6-klor-7-nitro-1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-ketonet, smp. Ii9- • 120°C, erholdes fra (6-klor-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton, og (6-klor-7-amino-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton, smp. 116-117°C, fra (6-klor-7-nitro-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton.
21,1 g (6-klor-7-amino-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton innføres i 48 ml konsentrert svovelsyre og tilsettes etter opp-varmningen til 50°C langsomt med 140 ml destillert vann. I blandingen tilsettes dråpevis etter avkjølingen til 0-5°C i løpet
av 45 minutter en løsning av 5,5 g natriumnitrit i 20 ml vann. Den erholdte kalde reaksjonsblanding tildryppes under røring og
i løpet av 2 timer en ved 70°C holdt oppløsning av 60 ml vann og 60 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen kjøles, deretter innføres isvann og ekstraheres tre ganger med eter. Den organiske fase vaskes med en koksaltoppløsning , tørkes over natriumsulfat og befries under redusert trykk for oppløsningsmidlet. Resten renses ved adsorpsjon på kiselgel [elueringsmiddel heksan/eter 19:1], Det fra eluatet erholdte (6-klor-7-hydroksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton smelter etter omkrystallisasjonen fra heksan/eter ved 78-80°C.
4.4 g (6-klor-7-hydroksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton oppløses i 10 ml dimetylformamid. Oppløsningen tilsettes først 1,1 g kaliumhydroksyd (oppløst i 1,2 ml vann), deretter 5.5 ml metyljodid og derpå røres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblahdingen innføres deretter i isvann og ekstraheres
to ganger med eter. Det organiske ekstrakt vaskes flere ganger med en koksaltoppløsning , tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsningsmidlet under redusert trykk. Det utfelte (6-klor-7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton smelter etter omkrystalliseringen ved 59-60°C.
25 g (6-klor-7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-
keton oppløses i ca. 200 ml metanol og hydrogeneres etter tilsetning av 10 g trietylamin og 2,5 g 5Vig palladium/karbon-kata-lysator ved romtemperatur. I løpet av 5 timer opptas en molekviva-lent hydrogen. Reaksjonsoppløsningen filtreres over "Speedex". Filtratet inndampes. Resten oppløses i vann/eter og ekstraheres flere ganger med eter. Det organiske ekstrakt vaskes med koksalt-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsnings-midlet under redusert trykk. Det utfallende (7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton smelter etter omkrystallisasjonen fra heksan ved 76-77°C.
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan [l-(7-metoksy-1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenylfosfonium-bromid,smp. 209-210°C, fremstilles ut fra (7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton over 7-metoksy-a-l,1,3,3-pentametyl-5-indan-metanol, over 5-(l-brometyl-7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-indan.
EKSEMPEL 8
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan p-..[. (E>-2-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)vinyl]-benzosyreetylesteren,.smp. 151-152°C, erholdes fra [(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)metyl]-trifenylfosfoniumklorid og 4-etoksykarbonyl-benzaldehyd.
Det som utgangsforbindelse anvendte [(1,1,3,3-tetrametyl-5-inda-nyl)metyl]-trifenylfosfoniumklorid kan f.eks. f remstilles som , . ;. følger: 34,2 g 1,1,3,3-tetrametyl-indan, 150 ml iseddik, 300 ml kpnsén-trert saltsyre og 77 ml formaldehydoppløsning (35%) oppvarmes, ved • romtemperatur under omrøring i 2 timer til. 75-78°C.. Derpå •. tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter ytterligere 7,7 ml 35%' ig formaldehydoppløsning. Reaks jonsblandingen holdes i '. 15 timer ved den samme temperatur, kjøles-derpå, innføres i ca. 1 liter isvann og ekstraheres uttømmende med toluen; Den organiske fase vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og ■ inndampes under redusert trykk. Det erholdte råprodukt-, en rød-lig olje, destilleres over en Vigreux-kolonne. Det rene 5-klor-metyl-1,1,3,3-tetrametyl-indan koker ved 143-146°C/19 mm Hg.-
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan [1-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)metyl]-trifenylfosfoniumkloridet erholdes fra 5-klormetyl-l,1,3,3-tetrametyl-indan og trifenylfosfin.
EKSEMPEL 9
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan 4'-[(E)-2-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)propenyl]-acetofenonet, smp. 130-131°C, erholdes fra [1-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-acetyl-benzaldehyd.
EKSEMPEL 10
49 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-benzosyreetylester (eksempel 3) oppløses i 500 ml etanol ved 4 5°C og tilblandes under røring dråpevis med en opp-løsning av 20 g kaliumhydroksyd i 50 ml vann. Blandingen røres i 18 timer ved 55°C, avkjøles deretter, innføres i is/vann, ansyres med 3N svovelsyre til pH 2 og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet vaskes med en mettet kok-saltoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den tilbakeblivende p-[ (E)-2-(5, 6 ,7 , 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre smelter etter omkrystallisasjonen fra metylenklorid/heksan ved 24 7-248°C.
EKSEMPEL 11
Til en suspensjon av 7,0 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre (eksempel 10) i 40 ml absolutt eter tilsettes dråpevis etter tilsetning av 1,8 ml pyridin under røring ved 0-5°C 3,5 ml tionylklorid. Reaksjonsoppløs-ningen oppvarmes etter tilsetning av 5 dråper N,N-dimetylformamid til romtemperatur, røres i 18 timer og avdekanteres derpå. Den klare gule syrekloridoppløsning innføres dråpevis i en oppløs-ning av 3 ml etylamin i 20 ml absolutt eter. Blandingen etter-røres i 2 timer ved romtemperatur, innføres derpå i en mettet kok-saltoppløsning og ekstraheres to ganger med eter. Eterekstraktet vaskes med en mettet koksaltoppløsning, tørkes over vannfritt na-triumsulf at og inndampes under redusert trykk. Det tilbakeblivende p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)prope-nyl ]-benzosyremonoetylamid smelter etter omkrystallisasjonen fra metylenklorid/heksan ved 177-178,5°C.
EKSEMPEL 12
11,3 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-benzosyreetylester (eksempel 3) oppløst i 20 ml absolutt eter og 20 ml absolutt tetrahydrofuran innføres dråpevis ved 0-5°C i en oppslemning av 1,33 g latiumaluminiumhydrid i 20 ml absolutt eter. Reaksjonsoppløsningen røres 12 timer under inertgass ved romtemperatur, tilsettes deretter dråpevis ved 0-5°C
5 ml av en mettet natriumsulfatoppløsning og filtreres over "Speedex". Filtratet fortynnes med eter og vaskes én gang med en mettet natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med en mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den utfallende p- [ (E)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzylalkohol smelter etter omkrystallisasjonen fra metanol/eter ved 123-124°C.
EKSEMPEL 13
Til en suspensjon av 6,6 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzylalkohol (eksempel 12) i 10
ml eter og 10 ml pyridin innføres dråpevis ved ca. 5°C under rø-ring 5,8 ml acetylklorid. Reaksjonsblandingen røres i 3 timer ved romtemperatur, derpå innføres den i ca. 100 ml is/vann og ekstraheres tre ganger med eter. Eterekstraktet vakses én gang med 1 N saltsyre, etterpå tre ganger med en mettet koksaltoppløsning, tør-kes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.
Det utfallende p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzylacetat smelter etter omkrystallisasjonen fra eter ved 100-101°C.
EKSEMPEL 14
5,0 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-benzylalkohol (eksempel 12), oppløst i 25 ml dimetylformamid, innføres i en oppløsning av 0,4 g natriumhydrid i 10 ml dimetylformamid. Blandingen tilsettes etter 1 times røring ved romtemperatur 4,3 g metyljodid og røres ytterligere 2 timer. Reaksjonsoppløsningen helles deretter i ca. 200 ml isvann og ekstraheres tre ganger med eter. Eterekstraktet vaskes tre ganger med en mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den utfallende p-[(E)-2-(5,6, 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzylmetyleter smelter etter omkrystallisasjonen fra eter ved 55-56°C.
EKSEMPEL 15
3,48 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-benzosyre (eksempel 10) suspenderes i 12 ml toluen. Suspensjonen røres etter tilsetning av 3,57 g tionylklorid i 12 timer ved 50° og inndampes deretter under redusert trykk til tørrhet. Resten oppløses i 6 ml metylenklorid. Oppløsningen inn-føres dråpevis ved 0°C i en oppløsning av 2,3 g 2-amino-2-metyl-1-propanol i 6 ml metylenklorid. - Den hvite suspensjon røres i 2 1/2 time ved romtemperatur, fortynnes med eddikester, vaskes
tre ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den hvite krystallinske rest suspenderes i 20 ml eter og tilsettes dråpevis ved 0°C 6 g tionylklorid. Den hvite suspensjon røres i 30 minutter ved romtemperatur og tilsettes derpå forsiktig en mettet natriumkarbonatoppløsning inntil pH-verdien er 9. Den nå klare oppløsning fortynnes med eter. Eterfasen vaskes tre ganger med en mettet koksaltoppløs-ning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Det tilbakeblivende 2-/p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl/-4,4-dimetyl-2-oksazolin smelter etter omkrystallisasjon fra eter ved 115-116°C.
EKSEMPEL 16
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-butenyl]-benzosyreetylester, smp. 82-83°C erholdes fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-metoksykarbonyl-benzaldehyd.
Det som utgangsforbindelse anvendte [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propyl]-trifenylfosfoniumbromid kan erholdes på analogt måte til den som er beskrevet i eksempel 1 ved å gå ut fra 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalin og propionsyreklorid.
EKSEMPEL 17
Analogt til den i eksempel 11 beskrevne arbeidsmåte kan p-[(E)-2- (5 , 6 ,7 , 8-tetrahydro-5,5,3,3-tetrametyl-2-naf tyl) propenyl] -benzo-syredietylamidet, smp. 111-112°C, erholdes ut fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre og dietylamin.
EKSEMPEL 18
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,3-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyremorfolidet, smp. 143-144°C, erholdes fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre og morfolin.
EKSEMPEL 19
Analogt til den i eksempel 11 beskrevne arbeidsmåte kan p-[(.E)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre-isopropylesteren, smp. 119-120°C, erholdes fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre og isopropanol.
EKSEMPEL 20
Analogt til den i eksempel 11 beskrevne arbeidsmåte kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre-(2)-dietylaminoetylesteren, smp. 65-66°C erholdes fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)prope-nyl ] -benzosyre og 2-dietylamino-etanol.
EKSEMPEL 21
6,7 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-benzylalkohol (eksempel 12) oppløst i 100 ml absolutt eter tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter til en rørt, til 0-5°C kjølt oppslemning av mangandioksyd i 100 ml absolutt eter. Over natten røres ved romtemperatur og deretter filtreres over "Celite". Filtratet konsentreres til tørrhet på rotasjonsfordam-per. Den gullige olje krystalliserer. Omkrystallisering fra eter gir p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]benzaldehydet som fargeløse krystaller med smp. 140-141°C.
EKSEMPEL 22
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan 4'-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl ) propenyl]-aceto-fenonet, smp. 148-149°C, erholdes fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-acetyl-benzaldehyd.
EKSEMPEL 2 3
3,0 g 4'-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-acetofenon (eksempel 22) oppløst i 40 ml benzen tilsettes en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre og 0,6 g etylen-glykol og oppvarmes i et Dean-Stark-apparat, hvorved det dannede vann kontinuerlig skilles fra. Etter 2 dagers tilbakeløpsoppvarm-
ning avkjøles, innføres i is/mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstraheres uttømmende med eter. Eterekstraktet vaskes to ganger med en mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og for fjerning av oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk. Den oljeaktige rest renses ved absorpsjon på kiselgel (elueringsmiddel: heksan/eter 9:1). Det fra eluatet erholdte 2-metyl-2-/p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-fenyl/-l,3-dioksolan smelter etter omkrystallisasjon fra eter ved 122-123°C.
EKSEMPEL 2 4
Til 10,4 g 4'-[(E)-2-(5,6,7,3-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-acetofenon (eksempel 22) oppløst i 100 ml absolutt metanol tilsettes ved 0-5°C forsiktig porsjonsvis 1,0 g natriumborhydrid. Reaksjonsoppløsningen røres 1 time ved 0° og 2 timer ved romtemperatur og helles deretter i is/vann og ekstraheres uttømmende med eter. Eteroppløsningen vaskes to ganger med en mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den utfallende a-metyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,3,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzylalkohol smelter etter krystallisasjon fra eter ved 121-123°C.
EKSEMPEL 25
Analogt til den i eksempel 14 beskrevne arbeidsmåte kan 1,2,3,4-tetrahydro-6-[(E)-p-(1-metoksyetyl)-a-metylstyryl]-1,1,4,4-te-trametylnaftalin, smp. 88-89°C, erholdes fra a-metyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzylalkohol .
EKSEMPEL 2 6
Analogt til den i eksempel 13 beskrevne arbeidsmåte kan a-metyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)prope-nyl ]-benzylacetatet, smp. 85-86°C, erholdes fra a-metyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzylalkohol.
EKSEMPEL 2 7
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan 6-[(E)-p,a-dimetylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametylnaftalin, smp. 84-85°C, erholdes fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-metyl-benzaldehyd.
EKSEMPEL 2 8
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan 6-[(E)-p-isopropyl-a-metylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyl-naftalin, smp. 86-37°C, erholdes fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5, 8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-isopropyl-benzaldehyd.
EKSEMPEL 29
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan 6-[(E)-a, 2,4-trimetylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametylnafta-linet, smp. 54-56°C, erholdes fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 2,4-dimetyl-benzaldehyd.
EKSEMPEL 30
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte, men fortrinnsvis med forlenget reaksjonstid kan 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyl-6-t(E)-a-metyl-p-vinylstyryl]-naftalin, smp. 94-95°C, erholdes fra metyl-trifenylfosfoniumbromid og p-[ (E)-2-(5, 6 , 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzaldehyd (eksempel 21).
EKSEMPEL 31
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte, men fortrinnsvis med forlenget reaksjonstid kan 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyl-6-[(E)-a-metyl-p-allylstyryl]naftalin, smp. 64-66°C, erholdes fra etyl-trifenylfosfoniumbromid og p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzaldehyd (eksempel 21).
EKSEMPEL 32
2 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-benzaldehyd (eksempel 21) og 1,4 g dietylfosfoneddik-syreetylester oppløses i 5 ml dimetylformamid. Under røring tilsettes dertil ved romtemperatur en natriumalkoholatoppløs-ning (fremstilt med 6,16 g natrium i 3 ml absolutt alkohol). Etter 18 timers røring ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på iskald IN saltsyre og ekstraheres uttømmende med eter. Eterfasene vaskes med mettet natriumbikarbonatoppløsning og kok-saltoppløsning og konsentreres etter tørking over vannfritt na-triumsulf at under redusert trykk. Resten renses ved adsorpsjon på kiselgel (elueringsmiddel: heksan/eter 19:1). Det fra eluatet erholdte (E)-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-kanelsyreetylester smelter etter omkrystallisasjon fra heksan/eter ved 126-127°C.
EKSEMPEL 3 3
Analogt til den i eksempel 11 beskrevne arbeidsmåte kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre-benzylesteren, smp. 113-114°C, erholdes fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl).propenyl]-benzosyre og benzylklorid.
EKSEMPEL 34
Analogt til den i eksempel 11 beskrevne arbeidsmåte kan 4-nitro-benzyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naf-tyl)propenyl]-benzoat, smp. 183-184°C, erholdes fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre og 4-nitro-benzaldehyd.
EKSEMPEL 35
Analogt til den i eksempel 11 beskrevne arbeidsmåte kan 2-hy-droksyetyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzoatet, smp. 138-139°C, erholdes fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzosyre og metylenglykol.
EKSEMPEL 36
Til en oppløsning av 14,1 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-(E)-kanelsyreetylester (eksempel 32) i 70 ml absolutt heksan tilsettes dråpevis ved romtemperatur under en inertgassatmosfære og røring 60 ml av en 20%'ig oppløs-ning av "Dibah" (dibutylaluminiumhydrid) i heksan og røres ytterligere over natten. Reaksjonsoppløsningen tilsettes derpå dråpevis ved 0-5°C 50 ml metanol og filtreres over "Speedex". Filtratet fortynnes med eter, vaskes én gang med en mettet natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med én mettet koksalt-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det utfallende 3-p-/[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl/-(E)-2-propen-l-ol smelter etter omkrystallisasjon fra heksan ved 109-110°C.
EKSEMPEL 37
Analogt til den i eksempel 13 beskrevne arbeidsmåte kan 3-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-fenyl/-(E)-2-propen-l-yl-acetatet, smp. 109-110°C, erholdes ved å gå ut fra 3-p-/[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl/-2-propan-l-ol.
EKSEMPEL 38
Analogt til den i eksempel 14 beskrevne arbeidsmåte kan 3-p-/[(E)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)pro-penyl ]fenyl/-2-propen-l-yl-metyleteren, smp. 88-90°C, erholdes ved å gå ut fra 3-p-/[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl/-(E)-2-propen-l-ol.

Claims (4)

  1. <!>• Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive stilbenderivater med formelen: 1 2 hvor n = 1 eller 2, og, hvis n = 1 betyr R og R hydrogen, lavere alkoksy eller halogen, eller hvis n = 2, betyr R1 hydrogen, lavere alkoksy eller halogen og R2 hydrogen, R3, R4, R^ og R^ hydrogen eller 7 8 lavere alkyl, R hydrogen, metyl eller etyl, R og 9 10 R hydrogen, lavere alkyl eller halogen og R betyr en rest -(CH=CR 19 ) R 11, idet m er 0 eller 1 11 m
    oa R en rest
    eller 2-oksazolinylresten, eller dersom m = 1 også 12 13 hydrogen, R hydrogen eller lavere alkyl, R hydro-17 18 gen, lavere alkyl eller en rest N(R , R ), eller 14 14 -OR , R hydrogen, lavere alkyl eller alkanoyl,
    R<1>^ hydrogen, lavere alkyl eller en rest -OR"^ eller -(CH2)pN(R17,R18), R16 hydrogen, lavere alkyl hydroksy-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkyl, nitrosub-17 18 stituert fenyl-lavere-alkyl, R og R hydrogen, lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en piperidino-, piperazino-, morfolino-, tiamorfolino- eller pyrrolidinorest, R 19hydrogen eller lavere alkyl og p er 0, 1, 2 eller 3, samt ketaler av forbindelser, med formel I, hvor R er en rest -C(0)R'*'^ og R<1>^ hydrogen eller lavere alkyl, og salter av forbindelser med formel I, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
    med en forbindelse med den generelle formel hvori R,R,R,R,R,R,R, R, r<1>^ og n har oven-nevnte betydning, og enten A er en triarylfosfoniumalkylgruppe med formelen R-CH-P[oJ3 ® Y ®, hvor R betegner hydrogen, metyl eller etyl, Q en arylrest og Y anionet av en organisk eller uorganisk syre og B er formyl, eller A er formyl, acetyl eller propionyl, og B en dialkoksyfosfinylalkylgruppe med formelen R-CH-p[z]_ • ir 0 hvor Z betegner en lavere alkoksyrest,
    til en forbindelse med den generelle formel I, og om onsket omvandler resten R<10> funksjonelt.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et utgangsmateriale hvor R<1>^ betegner hydroksymetyl, alkoksymetyl, alkanoyloksymetyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, formyl, alkylendioksymetyl, alkanoyl, karbamoyl, mono-laveralkyl-karbamoyl, di-laverealkyl-karbamoyl, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, pyrrolidinokarbonyl eller 2-oksazolinyl.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av p-[(E)-2-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) propenyl]-benzoesyreetylester karakterisert ved 12 5 6 at man anvender utgangsforbindelser hvori R , R , R , R , 8 9 3 4 7 11 R og R er hydrogen, R , R og R er metyl, R karbetoksy og n betyr 2.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzylmetyleter karakterisert ved at 1 2 5 6 8 9 man anvender utgangsforbindelser hvori R , R , R , R , R og R er hydrogen, R<3>, R<4> og R<7> er metyl, R<11> karbetoksy og n betyr 2, reduserer den erholdte p-[(E)-2-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-benzoesyreetylester til tilsvarende benzylalkohol og metylerer denne.
NO784329A 1977-12-22 1978-12-21 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive staalbenderivater NO146322C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU78751 1977-12-22
CH1159078 1978-11-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO784329L NO784329L (no) 1979-06-25
NO146322B true NO146322B (no) 1982-06-01
NO146322C NO146322C (no) 1982-09-15

Family

ID=25708596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784329A NO146322C (no) 1977-12-22 1978-12-21 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive staalbenderivater

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0002742B1 (no)
JP (1) JPS54109955A (no)
AR (1) AR224357A1 (no)
AT (1) AT361459B (no)
AU (1) AU525419B2 (no)
BR (1) BR7808470A (no)
CA (1) CA1123839A (no)
CS (1) CS208158B2 (no)
CU (1) CU35002A (no)
CY (1) CY1277A (no)
DE (2) DE2854354A1 (no)
DK (1) DK159967C (no)
DO (1) DOP1978002760A (no)
ES (1) ES476224A1 (no)
FI (1) FI68804C (no)
FR (1) FR2422620A1 (no)
GB (1) GB2010836B (no)
GR (1) GR71656B (no)
HK (1) HK30185A (no)
HU (1) HU180786B (no)
IE (1) IE47617B1 (no)
IL (1) IL56219A (no)
IT (1) IT1102753B (no)
KE (1) KE3504A (no)
MC (1) MC1230A1 (no)
MY (1) MY8500248A (no)
NL (1) NL7812312A (no)
NO (1) NO146322C (no)
NZ (1) NZ189203A (no)
PT (1) PT68965A (no)
SE (1) SE7813212L (no)
SG (1) SG5485G (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI67386C (fi) * 1979-06-21 1985-03-11 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat
DE3266442D1 (en) * 1982-01-23 1985-10-24 Basf Ag Phenylethylene derivatives, their preparation and use as medicines
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4808597A (en) * 1983-07-05 1989-02-28 Pfizer Inc. Method for inhibiting the degradation of cartilage
WO1985000806A1 (en) * 1983-08-08 1985-02-28 Sri International Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
FR2562539B1 (fr) * 1984-04-06 1987-04-17 Chauvin Blache Lab Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands
JPS6122046A (ja) * 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo スチルベン誘導体
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE3438386A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
LU85726A1 (fr) * 1985-01-10 1986-08-04 Cird Nouveaux derives naphtaleniques du benzonorbornene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
CA1268125A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a retinoid
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4885282A (en) * 1987-07-02 1989-12-05 Thornfeldt Carl R Treatment of hyperhidrosis, ichthyosis and wrinkling
DE3726806A1 (de) * 1987-08-12 1989-02-23 Basf Ag Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
JPH0579665U (ja) * 1992-03-27 1993-10-29 株式会社のもと 読取補助シート
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
FR2743560B1 (fr) * 1996-01-17 1998-04-03 Europ De Bioprospective Centre Derives polycycliques aromatiques de type retinoide, leur procede de preparation et leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et cosmetiques
US7226951B2 (en) * 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
HUE031712T2 (en) * 2007-01-15 2017-08-28 Chongxi Yu Retinoids and retinoid-like compounds with positively charged water-soluble prodrugs having very high skin penetration rates
WO2017174999A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 High Force Research Limited Synthetic retinoids for use in rar mediated conditions
WO2021254417A1 (zh) * 2020-06-17 2021-12-23 贝达药业股份有限公司 双环类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
DE2854354A1 (de) 1979-07-05
HU180786B (en) 1983-04-29
AT361459B (de) 1981-03-10
GR71656B (no) 1983-06-20
DK159967C (da) 1991-06-03
DOP1978002760A (es) 1990-05-28
JPH0146493B2 (no) 1989-10-09
AU525419B2 (en) 1982-11-04
HK30185A (en) 1985-04-26
KE3504A (en) 1985-03-08
FR2422620A1 (fr) 1979-11-09
CS208158B2 (en) 1981-08-31
FR2422620B1 (no) 1981-09-18
IT1102753B (it) 1985-10-07
FI783863A (fi) 1979-06-23
FI68804B (fi) 1985-07-31
IE782472L (en) 1979-06-22
EP0002742A1 (de) 1979-07-11
SG5485G (en) 1985-06-14
IL56219A (en) 1983-05-15
IE47617B1 (en) 1984-05-02
JPS54109955A (en) 1979-08-29
NO784329L (no) 1979-06-25
CA1123839A (en) 1982-05-18
IL56219A0 (en) 1979-03-12
GB2010836B (en) 1982-08-04
AR224357A1 (es) 1981-11-30
AU4286178A (en) 1979-06-28
BR7808470A (pt) 1979-08-21
NO146322C (no) 1982-09-15
DK159967B (da) 1991-01-07
IT7831277A0 (it) 1978-12-22
MC1230A1 (fr) 1979-10-26
DE2861748D1 (en) 1982-05-27
EP0002742B1 (de) 1982-04-14
MY8500248A (en) 1985-12-31
GB2010836A (en) 1979-07-04
NZ189203A (en) 1984-07-06
ATA917578A (de) 1980-08-15
PT68965A (en) 1979-01-01
SE7813212L (sv) 1979-06-23
ES476224A1 (es) 1979-11-16
CY1277A (en) 1985-07-05
FI68804C (fi) 1985-11-11
DK536178A (da) 1979-06-23
CU35002A (en) 1982-08-24
NL7812312A (nl) 1979-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO146322B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive staalbenderivater
US4326055A (en) Stilbene derivatives
NO162613B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diarylacetylener.
FI66587C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar
CA1338939C (en) Vinylphenol derivatives, their preparation and their use
NO171158B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater
US4539154A (en) Polyene compounds
NZ204131A (en) Certain benzopyran,benzothiopyran and quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
NO161910B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater.
US2359208A (en) beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them
EP0061800A1 (en) Anti SRS-A carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
NO312586B1 (no) Nye forbindelser med retinoid antagonist eller retinoid invers agonist type biologisk aktivitet
DK156642B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater
US4225527A (en) Polyene compounds
US4713486A (en) Novel compounds
US4317920A (en) Arylacetic acid derivatives
NZ228716A (en) Chromene derivatives and pharmaceutical compositions
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
CH622777A5 (no)
US4453005A (en) Process for preparing substituted phenylalkenoic acids
US4465855A (en) Process for the preparation of arylacetic acid derivatives
US4385004A (en) Esters of ortho-allylphenol useful for the preparation of arylacetic acid derivatives
EP0142979B1 (en) Improvements in the production of halocyclopropyl-substituted phenoxyalkanoic acids and esters
KR820002075B1 (ko) 스틸벤유도체의 제조방법
KR810001395B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법