NO171158B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO171158B NO171158B NO884936A NO884936A NO171158B NO 171158 B NO171158 B NO 171158B NO 884936 A NO884936 A NO 884936A NO 884936 A NO884936 A NO 884936A NO 171158 B NO171158 B NO 171158B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydro
- hydrogen
- group
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004112 carboxyamino group Chemical group [H]OC(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QRXUSRLSZUZEME-FBMGVBCBSA-N ethyl 4-[(e)-2-(7,7-dimethyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C(CCC(C)(C)CC2)C2=C1 QRXUSRLSZUZEME-FBMGVBCBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWIRAVEOGXXKT-UHFFFAOYSA-N 1-(7,7-dimethyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)ethanone Chemical compound C1CC(C)(C)CCC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 WPWIRAVEOGXXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVCPCZRXWGOICC-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[7]annulene Chemical class C1=CC=CC=C2CC=CC=C21 ZVCPCZRXWGOICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC(=O)C1 HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDJHDPWOISYCEQ-UHFFFAOYSA-N 6,6,8,8-tetramethyl-5,9-dihydrobenzo[7]annulen-7-one Chemical compound C1C(C)(C)C(=O)C(C)(C)CC2=CC=CC=C21 YDJHDPWOISYCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006052 Horner reaction Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N Methyl-p-formylbenzoate Natural products COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCAOTSZRSOBDY-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyltricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trien-12-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C)C(O)C1(C)CCC2 FRCAOTSZRSOBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIPLOQFYGBDFOP-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyltricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-triene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C)CCCC1(C)C2 MIPLOQFYGBDFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMOWORRKJWCDHS-UHFFFAOYSA-N 1-(7-ethyl-7-methyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CC)(C)CCC2=CC=C(C(C)=O)C=C21 KMOWORRKJWCDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCYXQZBHKIHCAR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl)ethanone Chemical compound C1CC(C)CCC2=CC=C(C(C)=O)C=C21 XCYXQZBHKIHCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUUWNDMCVBJGAX-UHFFFAOYSA-N 1-spiro[1,3-dioxolane-2,7'-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulene]-3'-ylethanone Chemical compound C1CC2=CC(C(=O)C)=CC=C2CCC21OCCO2 VUUWNDMCVBJGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCHQXMGCAHTCR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5,5-dimethyl-8,9-dihydro-6h-benzo[7]annulen-7-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CCC2=CC(Br)=CC=C12 XVCHQXMGCAHTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDUDYHILJURXJO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CCC1=CC=CC=C1 PDUDYHILJURXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Br)C=C1 NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKQQCSLUJLPAN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,5,9,9-tetramethyl-6,8-dihydrobenzo[7]annulen-7-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)C2=CC(Br)=CC=C12 BMKQQCSLUJLPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTQZBQEOPGHFS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulene Chemical compound CC1(C)CCCCC2=CC=C(Br)C=C12 DLTQZBQEOPGHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIDVNPMFXBNGAK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,5-dimethyl-8,9-dihydro-6h-benzo[7]annulen-7-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CCC2=CC=C(Br)C=C12 OIDVNPMFXBNGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUQLQBIKWXKKO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,7,7-trimethyl-8,9-dihydro-6h-benzo[7]annulene-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)CC(C)(C)CCC2=CC=C(Br)C=C21 LNUQLQBIKWXKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBTCGASZNSIDRS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7,7-dimethyl-8,9-dihydro-6h-benzo[7]annulen-5-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)CCC2=CC=C(Br)C=C21 UBTCGASZNSIDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMOIDQRNQGOAFW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-methyl-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(CC)CCC1=CC=CC=C1 DMOIDQRNQGOAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLKOKNXTRCQIJG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)CCC1=CC=CC=C1 PLKOKNXTRCQIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UATKMUBPWYLMRZ-DTQAZKPQSA-N 4-[(E)-2-(1,8-dimethyl-4-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trienyl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C2(C)CC3(C)CCC2)C3=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UATKMUBPWYLMRZ-DTQAZKPQSA-N 0.000 description 1
- ABFCZRRKVGJECT-SAPNQHFASA-N 4-[(e)-2-(5,5,7,7-tetramethyl-8,9-dihydro-6h-benzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2CCC(C)(C)CC(C)(C)C2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ABFCZRRKVGJECT-SAPNQHFASA-N 0.000 description 1
- BIZVHGWHROGCEM-BMRADRMJSA-N 4-[(e)-2-(5,5,9,9-tetramethyl-7,8-dihydro-6h-benzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(CCCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BIZVHGWHROGCEM-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- NRRUNCGTERUXRD-SFQUDFHCSA-N 4-[(e)-2-(6,6,8,8-tetramethyl-7,9-dihydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2CC(C)(C)CC(C)(C)CC2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NRRUNCGTERUXRD-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- RHKCZLYHSMNZEL-JQIJEIRASA-N 4-[(e)-2-(7,7-dimethyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2CCC(C)(C)CCC2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RHKCZLYHSMNZEL-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- SWWMVYKUJLKFCK-SSZFMOIBSA-N 4-[(z)-2-(2,7,7-trimethyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=2CCC(C)(C)CCC=2C=C(C)C=1C(/C)=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWWMVYKUJLKFCK-SSZFMOIBSA-N 0.000 description 1
- HJKJKUHZFGQRJQ-UHFFFAOYSA-N 6,6,8,8-tetramethyl-7,9-dihydro-5h-benzo[7]annulen-7-ol Chemical compound C1C(C)(C)C(O)C(C)(C)CC2=CC=CC=C21 HJKJKUHZFGQRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHUHTFXMNQHAA-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-5-one Chemical compound O=C1CCCCC2=CC=CC=C12 KWHUHTFXMNQHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZKRMOUYEVJWAN-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulene Chemical compound C1CC(C)(C)CCC2=CC=CC=C21 GZKRMOUYEVJWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVIJOJBBDLPUBE-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-8,9-dihydro-6h-benzo[7]annulen-5-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)CCC2=CC=CC=C21 YVIJOJBBDLPUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRNTQLGOPBYJS-FYWRMAATSA-N C=1C=C(C2(C)CCCC3(C)C2O)C3=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 Chemical compound C=1C=C(C2(C)CCCC3(C)C2O)C3=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDRNTQLGOPBYJS-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- FKXLJFQOSUXFOZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=C(CC2(C)C)C=CC=C1)C2[SH](C(O)=S)OC Chemical compound CC(C)(CC1=C(CC2(C)C)C=CC=C1)C2[SH](C(O)=S)OC FKXLJFQOSUXFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTEPBHXQWIXRTK-UHFFFAOYSA-N [C].[S].[S] Chemical compound [C].[S].[S] RTEPBHXQWIXRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005798 acetal elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002553 anti-keratinizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006003 cornification Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRBXICEYVUSQC-XMHGGMMESA-N ethyl 4-[(E)-2-(6,6,8,8-tetramethyl-7,9-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound CC1(CC2=C(CC(C1)(C)C)C=C(C=C2)/C(=C/C2=CC=C(C(=O)OCC)C=C2)/C)C UJRBXICEYVUSQC-XMHGGMMESA-N 0.000 description 1
- JYGUQRWQCVAREO-KNTRCKAVSA-N ethyl 4-[(e)-2-(5,5,9-trimethyl-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C2C(C)(C)CCCC(C)C2=C1 JYGUQRWQCVAREO-KNTRCKAVSA-N 0.000 description 1
- VGEIFEFZBZDACA-KNTRCKAVSA-N ethyl 4-[(e)-2-(5,5,9-trimethyl-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C(C(C)CCCC2(C)C)C2=C1 VGEIFEFZBZDACA-KNTRCKAVSA-N 0.000 description 1
- YIGPALOLPDECQH-FBMGVBCBSA-N ethyl 4-[(e)-2-(5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C2C(C)(C)CCCCC2=C1 YIGPALOLPDECQH-FBMGVBCBSA-N 0.000 description 1
- SLFDACGYCITEJL-FBMGVBCBSA-N ethyl 4-[(e)-2-(5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C(CCCCC2(C)C)C2=C1 SLFDACGYCITEJL-FBMGVBCBSA-N 0.000 description 1
- PINYPUPJSNUDLM-OBGWFSINSA-N ethyl 4-[(e)-2-(5,7,7-trimethyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C(CCC(C)(C)CC2C)C2=C1 PINYPUPJSNUDLM-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- JPBWZOGGIXRJCM-OBGWFSINSA-N ethyl 4-[(e)-2-(5-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C(CCCCC2C)C2=C1 JPBWZOGGIXRJCM-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- ZOKVOFCMAKYVSJ-BMRADRMJSA-N ethyl 4-[(e)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C(CCCCC2)C2=C1 ZOKVOFCMAKYVSJ-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- NZDXXJGTKXHRSZ-JQIJEIRASA-N ethyl 4-[(e)-2-(7-oxo-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C(CCC(=O)CC2)C2=C1 NZDXXJGTKXHRSZ-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000006361 intramolecular Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTEJJYRCVKHFFU-OBGWFSINSA-N methyl 4-[(e)-2-(5,5,7,7-tetramethyl-8,9-dihydro-6h-benzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C(CCC(C)(C)CC2(C)C)C2=C1 UTEJJYRCVKHFFU-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- FIOFXVZGOBBMDD-AATRIKPKSA-N methyl 4-[(e)-3-(2,7,7-trimethyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1\C=C\CC(C(=C1)C)=CC2=C1CCC(C)(C)CC2 FIOFXVZGOBBMDD-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VXNSQGRKHCZUSU-UHFFFAOYSA-N octylbenzene Chemical compound [CH2]CCCCCCCC1=CC=CC=C1 VXNSQGRKHCZUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- MTZWHHIREPJPTG-UHFFFAOYSA-N phorone Chemical compound CC(C)=CC(=O)C=C(C)C MTZWHHIREPJPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193351 phorone Natural products 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/16—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing rings with more than six ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/32—All rings being cycloaliphatic the ring system containing at least eleven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Packages (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye benzocykloheptenderi-vater. Benzocykloheptenderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel I
hvor R<1> er hydroksy, lavere alkoksy, amino eller lavere alkylamino;
R<2> er hydrogen, alkyl eller halogen;
R3, R<4>, R5, R<6>, R<11> og R<12> uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl;
R<3> og R<5> sammen er en metylen- eller hydroksymetylengruppe; R<7>, R<8>, R<9> og R<10> er hydrogen eller lavere alkyl;
R<11> og R<12> sammen er en oksogruppe eller spiro-cyklo-lavere alkyl; og
én av restene R<13> og R1<4> er hydrogen og den andre lavere alkyl eller trifluormetyl,
samt fysiologisk aksepterbare salter av karboksylsyrer med formel I.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor minst en av restene R<3->R<12> er lavere alkyl; slike hvor R<11> og R<12> sammen er en oksogruppe; slike hvor R<11> er hydrogen og R<12> er hydroksy; og slike hvor R<3> og R<5> sammen er en metylengruppe. Av spesiell interesse er etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat. Betegnelsen "lavere" vedrører grupper med 1-6 C-atomer. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedet eller forgrenet, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl hhv. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og sek.-butoksy. Alkyl- og alkoksygrupper R<2> inneholder fortrinnsvis inntil 10 C-atomer, såsom metyl, etyl, propyl, butyl, oktyl, nonyl, decyl hhv. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, oktyl-oksy, nonyloksy og decyloksy. Halogen omfatter fluor, klor, brom og jod.
Eksempler på fysiologisk aksepterbare salter av karboksylsyrer med formel I er alkalisalter, såsom Na- og K-salter, jordalkalimetallsalter såsom Ca-salter og substituerte og usubstituerte ammoniumsalter.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som trans- eller cis-isomerer eller cis/trans-isomerblandinger. Generelt er trans-forbindelsene med formel I foretrukket.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel III
hvor A er en rest -CH(R<13>) P<+>(Q)3Y", og B er en rest
-CO(R1<4>)-; eller A er en rest -CO(R<13>)-, og B er en rest -CH2-PO (OAlk) 2; Q er aryl, Y" er anionet av en organisk eller uorganisk syre, Alk er en lavere alkylgruppe, og R1-R1<4> har den ovenfor angitte betydning, og hvor en som R<12 >eller R11 og R<12> nærværende hydroksy- hhv. oksogruppe forelig-ger i beskyttet form,
avspalter fra kondensasjonsproduktet en likeledes nærværende hydroksy- eller oksobeskyttelsesgruppe og forsåper om ønsket en estergruppe -COR<1> av den således erholdte forbindelse med formel I eller overfører den i en karboksaminogruppe eller en N-mono-alkylert karboksaminogruppe; og at man overfører en karboksylsyre med formel I til et fysiologisk aksepterbart salt.
Omsetningen av forbindelsene med formel II og III kan gjen-nomføres efter de kjente metoder fra Wittig- eller Horner-reaksjonen.
Ved Wittig-reaksjonen, dvs. ved anvendelse av en forbindelse med formel II med A = -CH(R13) P+(Q)3Y~ eller med formel III med B = -CHCRU) P+(Q)3Y" omsettes komponentene i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av en sterk base, såsom f.eks. butyllitium, natriumhydrid eller natriumsaltet av dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis imidlertid i nærvær av en likeledes med lavere alkyl substituert etylenoksyd såsom 1,2-butylenoksyd, eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i en eter, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen, i et temperaturområde som ligger mellom reaksjonsblandingens romtemperatur og kokepunkt.
Blant de uoganiske syreanioner Y" er klor- og bromionet eller hydrosulfationet foretrukket, blant de organiske syreanioner er tosyloksy-ionet foretrukket. Arylresten Q er fortrinnsvis en fenylrest eller en substituert fenylrest såsom p-tolyl.
Ved Horner-reaksjonen, dvs. ved anvendelse av en forbindelse med formel II med A = -CH (R13)-P (0) (OAlk) 2 eller med formel III med B = -CH(R<14>)-P(0) (0Alk)2, kondenseres komponentene ved hjelp av en base og fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. ved hjelp av natriumhydrid i benzen, toluen, dimetylformamid, DMSO, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, eller også ved hjelp av et alkoholat i en alkanol, f.eks. kalium-t-butylat i t-butanol eller natriummetylat i metanol, i et temperaturområde som ligger mellom 0° og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Alkoksyrestene OAlk er fortrinnsvis lavere alkoksyrester med 1-6 karbonatomer, såsom metoksy, etoksy eller propoksy.
En karboksylsyreester med formel I kan hydrolyseres til en karboksylsyre med forme I på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med alkalier, spesielt ved behandlinbg med vandig alkoholisk natronlut eller kalilut i et temperaturområde som ligger mellom reaksjonsblandingens romtemperatur og kokepunkt.
En karboksylsyre med formel I kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med tionylklorid, fortrinnsvis i pyri-din, eller fosfortriklorid i toluen eller oksalylklorid i dimetylformamid/benzen overføres i syrekloridet som ved omsetning med alkoholer i ester, kan omdannes med aminer til det tilsvarende amid. Amider kan også oppnås direkte fra karboksylsyreesterne med formel I f.eks. ved behandling med litiumamid. Litiumamidet reageres fordelaktig ved romtemperatur med den respektive ester. Karboksylsyreamidene med formel I kan på i og for seg kjent måte mono- eller di-alkyl-eres f.eks. ved behandling med alkylhalogenider i nærvær av en base, idet denne reaksjon ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<11> og R<12> er en oksogruppe, foretas hensiktsmessig før avspaltning av oksobeskyttelsesgruppen.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i trans- eller cis-form. Ved fremstillingen dannes de for det meste i trans-formen. Eventuelt dannede cis-andeler kan på i og for seg kjent måte, ora ønsket, separeres eller isomeriseres f.eks. ved syrekatalyse eller fotokjemisk til trans-isomerene.
Utgangsforbindelsene med formel II og III kan, såfremt deres fremstilling ikke er kjent eller beskrevet, fremstilles analogt med kjente eller de i det følgende beskrevne metoder.
En forbindelse med formel IV
hvor R<2> og R<5->R<12> har den tidligere angitte betydning, og X er hydrogen eller brom, kan ved behandling med syrer såsom poly-fosforsyre eller ved overføring til syrekloridet og etterføl-gende behandling med en Friedel-Carfts-katalysator cykliseres til en forbindelse med formel V Oksogruppen i forbindelsen med formel V kan fjernes ved behandling med reduksjonsmidler, hvorved man oppnår en forbindelse som tilsvarer formel II, hvor A er hydrogen eller et bromatom. Bromforbindelsen kan efter overføring til en Grignard-forbindelse omdannes med et aldehyd R<13->CHO til den tilsvarende benzylalkohol med formel X
Forbindelsen med formel X kan derefter over det tilsvarende benzylhalogenid overføres i et fosfoniumsalt, dvs. en forbindelse med formel II hvor A er en rest -CH(R13) P+(Q)3Y". På den andre side kan forbindelsen med formel X oksyderes ved hjelp av oksydasjonsmidler såsom mangandioksyd til keton, dvs. en forbindelse med formel II med A = -CO (R13) . Fra forbindelser med formel V som inneholder reduksjonsproduktet med X=hydrogen, kan med et syreklorid R<13>C0C1 i en Friedel-Crafts-reaksjon omsettes til forbindelser med formel II, hvor A er en rest -CO (R<13>) .
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved at man omsetter glutarsyreanhydrid eller et tilsvarende substituert derivat derav efter Friedel-Crafts med benzen hhv. brombenzen eller en o-alkyl, o-alkoksy- eller o-halogenderivat derav til en forbindelse med formel VI
og erstatter oksogruppen i forbindelsen med formel VI med en substituent R<5> og/eller R<6>.
En forbindelse med formel VII
kan ved behandling med en Friedel-Crafts-katalysator såsom aluminiumklorid cykliseres til en forbindelse med formel VIII. Forbindelsene med formel VII kan ved Friedel-Crafts-reaksjon av forbindelser med formel IX
oppnås med forbindelser med formel R8-CH=C(R3,R4) .
De ovenfor skisserte og ytterligere fremstillingsmåter for forbindelsene med formel II skal beskrives nærmere i eksem-plene.
Forbindelsene med formel I er terapeutisk aktive. De har spesielt anti-seboréisk, anti-keratiniserende, antineoplas-tisk og anti-allergisk/anti-inflammatorisk aktivitet. Oppfinnelsen vedrører således også forbindelsene med formel I og saltene derav til bruk ved fremstillingen av farmasøytiske preparater med et slikt virkningsspektrum.
I den i Europ.J.Cancer 10, 731-7 (1974) beskrevne forsøks-anordning ved behandling av kjemisk induserte hovedpapillomer hos mus, ble f.eks. de i tabell I angitte aktiviteter under-søkt.
Forbindelsene med formel I kan anvendes ved topisk og systemisk terapi av benigne og maligne neoplasier, av premaligne lesjoner, samt dessuten ved systemisk og topisk profylakse av de angitte affeksjoner.
De er dessuten egnet til topisk og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre dermatoser som er forbundet med forsterket eller patologisk forandret forhorning, samt betente og aller-gisk dermatologiske affeksjoner. Fremgangsmåteproduktene med formel I kan dessuten også anvendes ved bekjempelsen av slim-hinnesykdommer med betennelige eller degenerative hhv. meta-plastiske forandringer.
Midlene kan administreres enteralt, parenteralt eller topisk. Til enteral applikasjon egner seg f.eks. midler i form av
tabletter, kapsler, drageer, sirupper, suspensjoner, oppløs-ninger og suppositorier. Til parenteral applikasjon er midler i form av infusjons- eller injeksjonsoppløsninger egnet.
Doseringene som preparatene administreres i, kan variere efter anvendelsesart og anvendelsesmåte samt efter pasientens behov. Generelt kommer for en voksen person en daglig dose på ca. 0,5-50 mg/kg, fortrinnsvis 1-15 mg/kg i betraktning.
Preparatene kan også administreres i en eller flere doserin-ger. En foretrukket administrasjonsform er kapsler med et innhold på ca. 5-200 mg aktivstoff.
Preparatene kan inneholde inerte eller også farmakodynamisk aktive tilsetninger. Tabletter eller granulater kan f.eks. inneholde en rekke bindemidler, fyllstoffer, bærersubstanser eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan foreligge f.eks. i form av en steril, med vann blandbar oppløsning. Kapslene kan ved siden av aktivstoffet inneholde i tillegg et fyllmateriale eller fortykningsmiddel. Dessuten kan det tilsettes smaksforbedrende tilsetninger, samt de vanlig som konserverings-, stabiliserings-, fukte- og emulgeringsmidler anvendte stoffer, dessuten også salter til forandring av det osmotiske trykk, puffer og andre tilsetninger.
De ovennevnte bærersubstanser og fortynningsmidler kan bestå av organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. vann, gelatine, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabi-cum, polyalkylenglykoler o.l. Forutsetningen er at samtlige ved fremstillingen av preparatene anvendte hjelpestoffer er utoksiske.
Til topisk bruk anvendes aktivstoffene hensiktsmessig i form av salver, tinkturer, kremer, oppløsninger, lotioner, spray-er, suspensjoner o.l. Foretrukket er salver og kremer samt oppløsninger. Disse til topisk bruk bestemte preparater kan fremstilles ved at man tilsetter fremgangsmåteproduktene som aktiv bestanddel til ikke toksiske, inerte, for topisk behandling egnede faste eller flytende bærere som er vanlige i slike preparater.
For topisk bruk er hensiktsmessig ca. 0,5-5%ige, fortrinnsvis 0,3-2%ige oppløsninger, samt ca. 0,l-5%ige, fortrinnsvis ca. 0,3-2%ige salver eller kremer egnet.
Til preparatene kan eventuelt tilsettes et antioksydasjons-middel, f.eks. tokoferol, N-metyl-y-tocoferamin samt butylert hydroksyanisol eller butylert hydroksytoluen.
De etterfølgende eksempler forklarer oppfinnelsen ytterligere. Temperaturene er angitt i celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
A. Fremstilling av utgangsmaterialet:
a) Til 30 g p-bromhydrokanelsyre tilsettes 19,0 ml tionylklorid og oppvarmes 3 0 minutter ved tilbakeløp. Efter avkjø-ling fjernes den overskytende reagens ved avdampning (sist ved 0,5 torr), og det råe syreklorid oppløses i 300 ml svovelkarbon. Efter avkjøling til -10° tilsettes under argonatmosfære 3,5 ml tinntetraklorid. Derefter innføres 25 ml isobutylen og reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur. Efter ny avkjøling til 0° tilsettes 35 g aluminiumtriklorid. Reaksjonsblandingen røres natten over, helles på is, ekstraheres med dietyleter og ekstraktet vaskes med vann og fosfatpuffer (pH 7) og tørkes. Efter inndampning kromatograferes resten på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (9:1). Man oppnår 2-brom-5,6,8,9-tetrahy-dro-9,9-dimetyl-7-benzocykloheptenon i form av gulaktige krystaller, smp. 67-68° (fra heksan). b) 12,4 g av den oppnådde forbindelse oppløses i 60 ml dietylenglykol og blandes med 6,9 ml hydrazinhydrat og 8,9 g
kaliumhydroksyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 195° og hydrazonets minskning følges gasskromatografisk. Efter ca. 12 timer avkjøles reaksjonsblandingen, blandes med vann og ekstraheres med lavtkokende petroleter. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter(lavtkokende) oppnås 2-brom-6,7,8,9-tetrahydro-9,9-dimetyl-5H-benzocyklohepten som farveløs olje.
c) Denne oljen overføres med 675 mg Mg-spon under argon i 30 ml absolutt tetrahydrofuran i Grignard-reagensen. Efter
avkjøling til -10° tilsettes acetaldehyd i stort overskudd, reaksjonsblandingen hydrolyseres derefter med mettet ammo-niumkloridoppløsning, ekstraheres med dietyleter og ekstraktet vaskes med vann og tørkes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (9:1) oppnås 6,7,8,9-tetrahydro-a,9,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-me tanol som farveløs olje.
B. Wittig-reaksjon:
783 mg 6,7,8,9-tetrahydro-a,9,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol oppløses i 8 ml acetonitril, blandes med 1,77 g trifenylfosfinhydrobromid og røres i 24 timer ved 40°. Derefter avdampes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk og resten fordeles mellom heksan og etanol/ vann (8:2). Den tunge fase inndampes og avdampes to ganger med metylenklorid. Efter tørkning under forminsket trykk oppnår man 1,91 g fosfoniumsalt som videreforarbeides som råprodukt.
Fosfoniumsaltet oppvarmes med 910 mg 4-formylbenzoesyreetyl-ester i 5 ml butylenoksyd i 20 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling fordeles reaksjonsblandingen mellom etanol/vann (8:2) og heksan., den lette fase tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (97:3) oppnås 820 mg etyl p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-9,9-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 69-70° (fra heksan).
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,5-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol (fremstilt analogt med eksempel IA fra 2-brom-5,6,8,9-tetrahydro-5,5-di-metyl-7-benzocykloheptenon) etyl-p-[(E)2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,5-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)-propenyl]benzoat, smp. 48-50°.
EKSEMPEL 3
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,9,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol (fremstilt fra 2-brom-5,6,8,9-tetrahydro-5,9,9-trimetyl7-benzocyklohep-tenon analogt med eksempel IA) etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-5,9,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 77-78°.
EKSEMPEL 4
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,5,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol (fremstilt fra 2-brom-5,6,8,9-tetrahydro-5,5,9-trimetyl7-benzocyklohep-tenon analogt med eksempel IA) etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-5,5,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 43-46°.
EKSEMPEL 5
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,5,9,9-pentametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol etyl-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,5,9,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]-benzoat, smp. 103-104°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
47,1 g brombenzen og 37,8 g foron røres i nærvær av 40 g aluminiumtriklorid i 600 ml svovelkarbon i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles derefter på is, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (9:1) og omkrystallisering fra heksan oppnår man 2-brom-5,6,8,9-tetrahydro-5,5,9,9-tetra-metyl-7H-benzocyklohepten-7-on, smp. 104-105°. Sistnevnte forbindelse kan analogt med eksempel IA, avsnitt b) omsettes ytterligere til 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,5,9,9-pentametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol.
EKSEMPEL 6
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,7,7,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 68-71°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 4,28 g 3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-5-on i 20 ml absolutt dietyleter tilsettes dråpevis ved romtemperatur langsomt 15 ml ca. 1,5M frisk laget metylmagnesiumjodidoppløsning i dietyleter. Reaksjonsblandingen røres i 30 minutter, hydrolyseres derefter med mettet ammoniumkloridoppløsning, ekstraheres med dietyleter og ekstraktet vaskes med vann og tørkes og inndampes. Man oppnår 4,8 g av en farveløs olje, som blandes med 80 ml 37% saltsyre og røres intensivt natten over. Derefter ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter filtrering over silikagel med lavtkokende petroleter oppnår man 3,82 g av en farveløs olje som ifølge gasskromatografisk analyse består av en 2:l-blanding av ekso- og endocyklisk olefin. 3,3 0 g av denne oljen blandes under argon i 10 ml absolutt tetrahydrofuran med 330 mg magnesiumspon, og Grignard-reagensen reageres ved -10° med et stort overskudd av acetaldehyd. Efter 15 minutter hydrolyseres reaksjonsblandingen med mettet ammoniumkloridopp-løsning, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (8:2) oppnår man 2,15 g sek. alkohol som farveløs olje (blanding av endo- og eksocyklisk olefin). Denne oljen hydreres i 20 ml absolutt etanol over 150 mg palladium-kull ved normaltrykk. Efter opptak av et ekvivalent hydrogen avfiltreres katalysatoren, reaksjonsblandingen inndampes og kromatograferes på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (8:2).
Man oppnår 1,17 g 6,7,8,9-tetrahydro-a,7,7,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol som 1:1-diastereomerblanding i form av en farveløs olje.
EKSEMPEL 7
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,7,7,9,9-pentametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol metylp-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7,9,9-tetrametyl-5H-benzocyklo-hepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 88-89°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 2 6,5 g tørket metoksymetyltrifenylfosfonium-klorid i 85 ml abs. tetrahydrofuran blandes ved 0° langsomt med 1,1 ekvivalent 1,55M n-butyllitium i heksan. Efter 3 0 minutter tilsettes 13,77 g 3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-5-on og reaksjonsblandingen røres uten avkjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen helles derefter på,is, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) inneholdende inntil 5 % etylacetat, oppnår man 12,2 g enoleter som farveløs olje. (E/Z-blanding).
Enoleteren oppløses i 820 ml eddiksyre, oppløsningen blandes med 80 ml 10% svovelsyre og oppvarmes natten over ved til-bakeløp. Derefter avdampes oppløsningsmiddelet for det meste, resten fordeles mellom vann og dietyleter, den eteriske oppløsning vaskes med 10 % natriumkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Man oppnår 11,4 g aldehyd i form av en farveløs olje.
Denne oljen oppløses i 70 ml abs. t-butanol og blandes under argonatomosfære ved 0° med 9,1 g kalium-t-butylat. Reaksjonsblandingen røres uten avkjøling en halv time og blandes derefter med 7,6 ml metyljodid. Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur helles på is, ekstraheres med dietyleter, den eteriske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes. Kromatografi på silikagel med heksan/etylacetat (99,5:0,5) gir 2,3 0 g 3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-5,7,7-trimetyl-5H-benzo-cyklohepten-5-karboksaldehyd som farveløs olje.
2,3 0 g av det erholdte aldehyd oppløses i 12 ml dietylenglykol og blandes med 0,8 0 ml hydrazinhydrat. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer til 100°, blandes derefter med 1,1 g kaliumhydroksyd og oppvarmes i 14 timer ved tilbakeløp (badtemperatur 180°) . Efter avkjøling helles reaksjonsblandingen på is, ekstraheres (lavtkokende) med petroleter,. ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter filtrering over silikagel med petroleter (lavtkokende) oppnår man 1,25 g av en farveløs olje som overføres under argonatmosfære i 12 ml abs. tetrahydrofuran med 140 mg magnesiumspon til Grignard-reagensen. Efter 1,5 timer tilsettes acetaldehyd ved -10° i stort overskudd til Grignard-reagensen og reaksjonsblandingen røres i 15 minutter ved romtemperatur. Derefter hydrolyseres reaksjonsblandingen med mettet ammo-niumkloridoppløsning, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på
silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (8:2) oppnår man 760 mg 6,7,8,9-tetrahydro-a,7,7,9,9-pentametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol som farveløs olje.
EKSEMPEL 8
A. Fremstilling av utgangsmaterialet:
a) 82 g 3,3-dimetyl-5-fenylvaleriansyre blandes med 57 ml tionylklorid og oppvarmes en halv time ved tilbakeløp. Derefter avdampes den overskytende reagens, sist 1,5 timer under høyvakuum. Til 79 g aluminiumtriklorid i 650 ml metylenklorid tilsettes under argonatmosfære i løpet av 3,5 timer det ovenfor fremstilte syreklorid oppløst i 300 ml metylenklorid.
Derefter røres i enda 10 minutter og reaksjonsblandingen helles på is. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende)/etylacetat (98:2) oppnår man 62 g 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-5-on.
b) 34 g av den ovenfor erholdte forbindelse oppvarmes med 19,5 ml hydrazinhydrat og 22,4 g kaliumhydroksyd i 2 00 ml
dietylenglykol i 3 dager ved tilbakeløp (badtemperatur 180-190°) . Derefter avkjøles reaksjonsblandingen, fordeles mellom dietyleter og vann, den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) gir 22,2 g 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten som farveløs olje som krystalliserer ved henstand.
c) 6,20 g av den ovenfor erholdte forbindelse blandes under argonatmosfære i 65 ml 1,2-dikloretan ved -10° med 2,9 ml
acetylklorid og derefter med 6,0 g aluminiumtriklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes, helles efter 3 0 minutter på is, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 8,40 g 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten som farveløs olje.
B. Horner-reaksjon:
77 0 mg natriumhydrid (50 % i mineralolje) blandes i 20 ml dimetylformamid ved romtemperatur under argonatmosfære med 5,3 0 g etyl-cc-(dietoksyfosf inyl) -p-toluat. Efter 2 timers omrøring tilsettes dråpevis 2,55 g 2-acetyl-6,7,8,9-tetra-hydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten som er løst i litt dimetylformamid. Efter 2 timer helles reaksjonsblandingen på is, ekstraheres med dietyleter, den eteriske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende)/etylacetat (9:1) oppnår man 3,50 g etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 87-88° (fra heksan).
EKSEMPEL 9
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-5,6, 8,9-tetrahydrospiro[7H-benzocyklohepten-7,1•cyklopentan] (fremstilt analogt med eksempel 8A ut fra p-fenetyl-cyklopentan-eddiksyre) etyl-p-[(E)-2-[5,6,8,9-tetrahydrospiro[7H-benzo-cyklohepten-7,1<*->cyklopentan]-2-yl]propenyl]benzoat, smp. 88-89°.
EKSEMPEL 10
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7, 8,9-tetrahydro-7-metyl-7-etyl-5H-benzocyklohepten (fremstilt analogt med eksempel 8A ut fra 3-metyl-3-etyl-5-fenylvaleri-ansyre) etyl-p-[(E)-2-(7-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl] benzoat, smp. 82-83°.
EKSEMPEL 11
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7, 8,9-tetrahydro-7-metyl-5H-benzocyklohepten (framstilt analogt med eksempel 8A ut fra 3-metyl-5-fenylvaleriansyre) etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7-metyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)prope-nyl]benzoat, smp. 40-41°.
EKSEMPEL 12
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl6,7,8,9-tetra-hydro-7,7-etylendioksy-5H-benzocyklohepten og etterfølgende acetalspaltning etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7-okso-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 90-91°.
EKSEMPEL 13
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-5,6, 8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7H-benzocyklohepten-7-on etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7okso-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]-benzoat, smp. 79-80°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til 80 mmol kaliumhydrid (20% i mineralolje) i 80 ml abs. tetrahydrofuran tilsettes under argonatmosfære 2,2 0 g 5,6,-8,9-tetrahydro-7H-benzocyklohepten-7-on. Efter 15 minutter avkjøles til -10° og tilsettes dråpevis 4,67 ml metyljodid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 1,5 timer til 10° og hydrolyseres derefter forsiktig under iskjøling og argonatmosfære. Reaksjonsblandingen blandes med dietyleter, den organiske fase avspaltes, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Råpro-duktet renses ved kromatografi på silikagel. Først elueres med petroleter (lavtkokende), derefter med petroleter/etylacetat (97,5:2,5), idet 2,57 g 5,6,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7H-benzocyklohepten-7-on oppnås som farveløs olje som krystalliserer ved henstand.
620 mg av de ovenfor fremstilte forbindelser blandes i 10 ml svovelkarbon under argonatmosfære ved 0° med 0,61 ml acetylklorid og 1,02 g aluminiumtriklorid. Derefter røres reaksjonsblandingen i 3 timer ved romtemperatur, helles på is,
ekstraheres med dietyleter og den eteriske oppløsning vaskes med 10 % natriumkarbonatoppløsning og vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende)/etylacetat (8:2) oppnår man 680 mg 2-acetyl-5,6,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7H-benzocyklohepten-7-on.
EKSEMPEL 14
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-5,6,8,9-tetrahydrospiro[7H-benzocyklohepten-7,1<1>cyklopropan] etyl-p-[(E)-2-[5,6,8,9-tetrahydrospiro[7H-benzocyklohepten-7,1<1->cyklopropan]-2-yl]propenyl]benzoat, smp. 56-58°.
EKSEMPEL 15
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]-benzoat, smp. 53-54°.
EKSEMPEL 16
300 mg etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat blandes i 20 ml etanol med 2 ml 2,5M natriumhydroksydoppløsning. Man rører i 48 timer ved romtemperatur, fortynner med vann og ekstraherer med dietyleter. Den vandige fase surgjøres, ekstraheres med eter, den eterisk fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 2 00 mg p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl]benzosyre, smp. 198°.
Følgende forbindelser kan fremstilles på analog måte: p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 192-193°. p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,5,9,9-tetrametyl-5H-benzocyk-lohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 221-222°.
EKSEMPEL 17
Analogt med eksempel 8Ac oppnår man fra 5,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten, derfra analogt med eksempel 8B etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat og derfra analogt med eksempel 16 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]-benzosyre, smp. 232-235°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
2,57 g 5,6,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7H-benzocyklo-hepten-7-on løses i 50 ml absolutt dietyleter og blandes forsiktig ved 0°C med 460 mg litiumaluminiumhydrid. Kjøle-badet fjernes og det røres i enda 2 timer ved romtemperatur. Derefter oppløses 1,2 g natriumhydroksyd i litt vann, tilsettes porsjonsvis, hvorefter reaksjonsblandingen røres inntil
det danner seg et filtrerbart bunnfall. Efter avfiltrering og inndampning av filtratet får man 6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-7-ol som råprodukt, som smel-ter efter omkrystallisering fra petroleter (lavtkokende) ved 66-68°.
1,52 g av ovenfor angitte alkohol oppløses under argonatmosfære i 7 ml dimetylsulfoksyd og oppløsningen blandes med 404 mg natriumhydrid (50% i mineralolje). Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer til 50°C, avkjøles derefter til 0°C og blandes med 1,18 ml svovelkarbon. Reaksjonsblandingen hen-står i 45 minutter ved romtemperatur, avkjøles derefter til 0°C og blandes dråpevis med 865 \ il metyljodid. Efter 45 minutter omrøring ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på is, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med
vann og tørkes og inndampes. Kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (99:1) gir S-metyl-O-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-7-yl)ditiokarbonat som gulaktig faststoff.
1,76 g av det foran angitte ditiokarbonat oppløses under argonatmosfære i 145 ml toluen. Det oppvarmes til kokepunk-tet og 50 ml toluen tilsettes dråpevis i løpet av én time, hvor 2,67 ml tributyltinnhydrid og 100 mg azaisobutyronitril er løst opp. Efter 3 0 minutter avkjøles reaksjonsblandingen, hoveddelen av toluenet avdampes og det således erholdte råprodukt kromatograferes på silikagel. Eluering med petroleter (lavtkokende) gir 6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8,-tetra-metyl-5H-benz ocyklohepten.
EKSEMPEL 18
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7,8,9— tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-10-yl-acetat p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-10-acetoksy-5,9dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl] benzosyre-etylester og derfra analogt med eksempel 16 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-10-hydroksy-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 188-190°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
895 mg 6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyk-lohepten-10-ol (Chem. Comm. 1972. 1238) blandes under argonatmosfære i 12 ml dikloretan ved 0°C med 0,40 ml acetylklorid og 1,3 0 g aluminiumtriklorid. Reaksjonsblandingen røres en halv time, helles på is, ekstraheres med dietyleter, vaskes med vann og tørkes. Avdampning av oppløsningsmiddelet og kromatografering på silikagel (lavtkokende petroleter/etylacetat 9:1) gir 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-l0yl-acetat som farveløst fast stoff.
EKSEMPEL 19
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklo-hepten p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzo-cyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre-etylester og derfra analogt med eksempel 16 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dime-tyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2yl)propenyl]benzosyre, smp. 195-200°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohep-ten-10-ol overføres med natriumhydrid og dimetylsulfoksyd til anionet og omsettes med svovelkarbon til et ditiokarbonat som metyleres med metyljodid. Behandlingen av den således erholdte forbindelse med tributyltinnhydrid i nærvær av azaisobutyronitril i toluen gir 6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten som omsettes med acetylklorid efter Friedel-Crafts, slik som beskrevet i eksempel 8Ac.
EKSEMPEL 2 0
Analogt med eksempel IB (1. avsnitt) oppnås fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,3,7,7-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol det tilsvarende fosfoniumsalt. 5,30 g derav suspenderes i 35 ml tetrahydrofuran og deprotoneres ved 0° med 9,0 ml 1, 4M nBuLi (heksan). Efter 30 minutter tilsettes 2,30 g 4-formyl-benzosyremetylester og røres i enda 2 timer ved romtemperatur. Det helles på isvann, ekstraheres med Et20, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Kromatografi på silikagel (petroleter lavtkokende/AcOEt = 93/3), fulgt av krystallisasjon fra n-heksan, gir 560 mg metyl-p-[(E)-(6,7,8,9-tetrahydro-3,7,7-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 59-60°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles fra o-bromtoluen og 3,9-dimetylglutarsyreanhydrid.
EKSEMPEL 21
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,9-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-9-metyl-5H-benzocyklohepten-2yl)propen-yl]benzoat, smp. 48-50°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles fra benzosuberon ved reak-sjonssekvensen a) bromering; b) addisjon av MeMgJ; c) deoksy-genering; d) metallering med Mg og addisjon på acetaldehyd.
EKSEMPEL 2 2
Analogt med eksempel 16 oppnår man fra den tilsvarende metyl-ester (eksempel 7) p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7,9,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)-propenyl]benzosyre, smp. 182-183°.
EKSEMPEL 2 3
Analogt med eksempel 8B og eksempel 16 oppnår man fra 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-3-oktyl-5H-benzocyklo-hepten p-[(Z)-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-3-oktyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 113-114°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles fra oktylbenzen og 3,3-dimetylglutarsyreanhydrid.
EKSEMPEL 24
Analogt med eksempel 8B og eksempel 16 oppnår man fra 2-acetyl-3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten p-[(Z)-2-(3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7dimetyl-5H-benzocyklo-hepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. >270°. Utgangsmaterialet kan fremstilles fra brombenzen via følgende reaksjonssekvenser. a) acylering med 3,3-dimetylglutarsyre-anhydrid; 2) Wolf-Kishner-reduksjon; 3) intramolekulær Friedel-Crafts-acylering; 4) Wolf-Kishnerreduksjon; 5) Friedel - Crafts-acetylering.
EKSEMPEL 25
Analogt med eksempel 16 oppnås ved hydrolyse fra Z-anriket ester (moderlut fra eksempel 20) p-[(Z)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-3,7,7-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 223-225°.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I
hvor R1 er hydroksy, lavere alkoksy, amino eller lavere alkylamino;
R 2er hydrogen, alkyl eller halogen;
3 4 5 6 11 12
R , R , R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl;
R 3 og R 5 sammen er en metylen- eller hydroksymetylengruppe;
7 8 9 10
R , R , R og R er hydrogen eller lavere alkyl;
11 12
R og R sammen er en oksogruppe eller spiro-cyklo-lavere alkyl; og
13 14
en av restene R og R er hydrogen og den andre lavere alkyl eller trifluormetyl,
samt fysiologisk aksepterbare salter av karboksylsyren med formel I,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II
med en forbindelse med den generelle formel III 13 +
hvor A er en rest -CH(R )P (Q),Y , og B er en rest 14 13 -CO (R )-; eller A er en rest -CO(R )-, og B er en rest -CH2-P0(OAlk)2; Q er aryl, Y er anionet av en organisk eller uorganisk syre, Alk er en lavere alkylgruppe, og R^-R<14> har den ovenfor angitte betydning, og hvor en som R<12 >11 12
eller R og R nærværende hydroksy- hhv. oksogruppe fore-ligger i beskyttet form,
avspalter fra kondensasjonsproduktet en likeledes nærværende hydroksy- eller oksobeskyttelsesgruppe og forsåper om ønsket en estergruppe -COR1 av den således erholdte forbindelse med formel I eller overfører den i en karboksaminogruppe eller en N-mono-alkylert karboksaminogruppe; og at man overfører en karboksylsyre med formel I til et fysiologisk aksepterbart salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^" er hydroksy, lavere alkoksy, amino eller lavere alkylamino; R 2 er hydrogen, alkyl 3 4 5 11 12
eller halogen; R , R , R , R og R uavhengig av hverandre 3 5
er hydrogen eller lavere alkyl; R og R sammen er en metylen-7 8 9 10 11 gruppe; R , R , R og R er hydrogen eller lavere alkyl; R 12 - 13 14 og R sammen er en oksogruppe; og en av restene R og R er hydrogen og den andre lavere alkyl eller trifluormetyl, samt fysiologisk aksepterbare salter av karboksylsyrer med formel I,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ved fremstilling av etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyk-lohepten-2-yl)propenyl]benzoat,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH434687 | 1987-11-06 | ||
CH301888 | 1988-08-10 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO884936D0 NO884936D0 (no) | 1988-11-04 |
NO884936L NO884936L (no) | 1989-05-08 |
NO171158B true NO171158B (no) | 1992-10-26 |
NO171158C NO171158C (no) | 1993-02-03 |
Family
ID=25691955
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO884936A NO171158C (no) | 1987-11-06 | 1988-11-04 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4992574A (no) |
EP (1) | EP0315071B1 (no) |
JP (1) | JPH0678274B2 (no) |
KR (1) | KR890008072A (no) |
AT (1) | ATE108763T1 (no) |
AU (1) | AU614997B2 (no) |
CA (1) | CA1298309C (no) |
CZ (1) | CZ703288A3 (no) |
DE (1) | DE3850740D1 (no) |
DK (1) | DK618588A (no) |
ES (1) | ES2056871T3 (no) |
FI (1) | FI885021A (no) |
HU (1) | HU204251B (no) |
IE (1) | IE63436B1 (no) |
IL (1) | IL88239A (no) |
MC (1) | MC1990A1 (no) |
NO (1) | NO171158C (no) |
NZ (1) | NZ226769A (no) |
PH (1) | PH25523A (no) |
PT (1) | PT88944B (no) |
YU (1) | YU202888A (no) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5324840A (en) | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
US5455265A (en) * | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
CA2129773C (en) | 1993-09-02 | 2007-05-01 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic acid derivatives |
US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5534641A (en) | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US6025388A (en) * | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
US5675024A (en) * | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
DK159967C (da) * | 1977-12-22 | 1991-06-03 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater |
DE3266442D1 (en) * | 1982-01-23 | 1985-10-24 | Basf Ag | Phenylethylene derivatives, their preparation and use as medicines |
DE3202065A1 (de) * | 1982-01-23 | 1983-08-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
DE3434942A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
-
1988
- 1988-10-06 CA CA000579471A patent/CA1298309C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 AU AU23721/88A patent/AU614997B2/en not_active Ceased
- 1988-10-24 CZ CS887032A patent/CZ703288A3/cs unknown
- 1988-10-27 US US07/263,651 patent/US4992574A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-28 AT AT88118011T patent/ATE108763T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 EP EP88118011A patent/EP0315071B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-28 ES ES88118011T patent/ES2056871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-28 DE DE3850740T patent/DE3850740D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-28 NZ NZ226769A patent/NZ226769A/en unknown
- 1988-10-31 IL IL88239A patent/IL88239A/xx unknown
- 1988-11-01 YU YU02028/88A patent/YU202888A/xx unknown
- 1988-11-01 FI FI885021A patent/FI885021A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-02 MC MC882014A patent/MC1990A1/xx unknown
- 1988-11-02 HU HU885670A patent/HU204251B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 PT PT88944A patent/PT88944B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 IE IE333988A patent/IE63436B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 PH PH37776A patent/PH25523A/en unknown
- 1988-11-04 NO NO884936A patent/NO171158C/no unknown
- 1988-11-04 DK DK618588A patent/DK618588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-04 JP JP63279181A patent/JPH0678274B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-05 KR KR1019880014556A patent/KR890008072A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI885021A0 (fi) | 1988-11-01 |
CA1298309C (en) | 1992-03-31 |
IE883339L (en) | 1989-05-06 |
PT88944B (pt) | 1993-01-29 |
JPH0678274B2 (ja) | 1994-10-05 |
MC1990A1 (fr) | 1989-11-30 |
JPH01157934A (ja) | 1989-06-21 |
IE63436B1 (en) | 1995-04-19 |
ATE108763T1 (de) | 1994-08-15 |
EP0315071A3 (de) | 1991-02-27 |
HUT48196A (en) | 1989-05-29 |
PH25523A (en) | 1991-07-24 |
NO171158C (no) | 1993-02-03 |
CZ703288A3 (en) | 1993-08-11 |
IL88239A (en) | 1993-03-15 |
AU2372188A (en) | 1989-05-11 |
AU614997B2 (en) | 1991-09-19 |
EP0315071A2 (de) | 1989-05-10 |
FI885021A (fi) | 1989-05-07 |
ES2056871T3 (es) | 1994-10-16 |
KR890008072A (ko) | 1989-07-08 |
PT88944A (pt) | 1988-12-01 |
EP0315071B1 (de) | 1994-07-20 |
DK618588D0 (da) | 1988-11-04 |
DE3850740D1 (de) | 1994-08-25 |
NO884936D0 (no) | 1988-11-04 |
HU204251B (en) | 1991-12-30 |
US4992574A (en) | 1991-02-12 |
DK618588A (da) | 1989-05-07 |
IL88239A0 (en) | 1989-06-30 |
YU202888A (en) | 1990-04-30 |
NZ226769A (en) | 1992-02-25 |
NO884936L (no) | 1989-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO171158B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater | |
US4326055A (en) | Stilbene derivatives | |
US4193931A (en) | Polyene compounds | |
US4539154A (en) | Polyene compounds | |
HU180786B (en) | Process for preparing stilbene derivatives | |
Kuehne et al. | Reaction of Enamines with Nitro Olefins1 | |
House et al. | Reactions involving electron transfer. 9. Reaction of lithium dimethylcuprate with alkyl aryl ketones | |
US4081476A (en) | 1-Aryl-1-lower alkyl-1-buten-3-ols and ester derivatives | |
IE52312B1 (en) | Tetrahydronaphthalene and indane compounds,their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
US5451600A (en) | Substituted tetrahydrobenzopyrrolylfuranoic acid derivatives as phospholipase A2 inhibitors | |
US4225527A (en) | Polyene compounds | |
Ueno et al. | 6, 11-Dihydro-11-oxodibenz [b, e] oxepinacetic acids with potent antiinflammatory activity | |
US4166131A (en) | Indaneacetic acid derivatives | |
US4775691A (en) | 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives | |
US4232039A (en) | Phenyl- or cycloalkyl-benzo-oxacyclic compounds | |
US4273787A (en) | 1-Alkyl,1-phenyl-butenes | |
US4335124A (en) | 1-Alkyl, 1-phenyl-butenes | |
Novello et al. | 2-Keto-4-(p-methoxyphenyl)-1-methyl-3-cyclohexenecarbonitrile and Related Compounds. Analogs of Doisynolic Acid1 | |
Bien et al. | 263. Steric aspects of the intramolecular cyclisation of 2-aryl-cyclohexylacetic acids. Part II | |
CH605564A5 (en) | Antiinflammatory and antiarthritic indane-5-acetic acid derivs. prepn. | |
CS201509B2 (en) | Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds | |
PL48417B1 (no) |