JPH0678274B2 - 新規なベンゾシクロヘプテン誘導体 - Google Patents

新規なベンゾシクロヘプテン誘導体

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JPH0678274B2 JP63279181A JP27918188A JPH0678274B2 JP H0678274 B2 JPH0678274 B2 JP H0678274B2 JP 63279181 A JP63279181 A JP 63279181A JP 27918188 A JP27918188 A JP 27918188A JP H0678274 B2 JPH0678274 B2 JP H0678274B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンゾシクロヘプテン誘導体、それらの
製造及びこれらの化合物を含有する薬剤に関する。本発
明に従うベンゾシクロヘプテン誘導体は、一般式 式中、 R1は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又
はジ−低級アルキルアミノを表し、 R2は、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表
し、 R3、R4、R5、R6、R11及びR12は、各々独立に水素又は低
級アルキルを意味し、 R3とR5は一緒になって、メチレン又はヒドロキシメチレ
ン基を意味し、 R7、R8、R9及びR10は、水素又は低級アルキルを意味
し、 R11とR12は一緒になって、オキソ基又はスピロ−シクロ
ー低級アルキルを意味するか、又はR11は水素を意味し
そしてR12はヒドロキシ又はアセトキシを意味し、残基R
13及びR14の一つは水素を表しそして他方は低級アルキ
ル又はトリフルオロメチルを表す、 の化合物及び式Ｉのカルボン酸の生理学的に適合しうる
塩である。
本発明に従う化合物の好ましい群は、R1がヒドロキシ、
低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキル
アミノを表し、R2が水素、アルキル、アルコキシ又はハ
ロゲンを表し、R3、R4、R5、R6、R11及びR12が各々独立
に水素又は低級アルキルを意味し、R3とR5は一緒になっ
て、メチレン基を意味し、R7、R8、R9及びR10は水素又
は低級アルキルを意味し、R11とR12は一緒になってオキ
ソ基を意味するか又はR11は水素を意味しそしてR12はヒ
ドロキシを意味し、残基R13及びR14の１つは水素を表し
そして他方は低級アルキル又はトリフルオロメチルを表
す式Ｉの化合物及び式Ｉのカルボン酸の生理学的に適合
しうる塩より成る。更に、R1がヒドロキシ又は低級アル
コキシである式Ｉの化合物及びR2が水素であり、そして
R3−R12が水素又は低級アルキルである式Ｉの化合物が
好ましい。
式Ｉの他の好ましい化合は、残基R3−R12の少なくとも
１つが低級Ｒアルキルである化合物、R11とR12が一緒に
なってオキソ基を表す化合物、R11が水素を意味しそし
てR12がヒドロキシを意味する化合物、及びR3とR5が一
緒になってメチレン基を表す化合物である。エチルｐ−
［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチ
ル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニ
ル］ベンゾエートが特に好ましい。
“低級”という用語は１−６個のＣ原子を持った基を表
わす。アルキルおよびアルコキシ基は、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.−ブチ
ル又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ及びsec.−ブトキシの如く、直鎖状又は分
岐状であることができる。アルキル及びアルコキシ基R2
は、好ましくは、メチル、エチル、、プロピル、ブチ
ル、オクチル、ノニル、デシル又はメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、オクチルオキシ、ノニルオ
キシ、及びデシルオキシの如く10個までのＣ原子を含有
する。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含
する。
式Ｉのカルボン酸の生理学的に適合しうる塩の例はNa及
びＫ塩の如きアルカリ塩、Ca塩の如きアルカル土金属塩
及び置換されたアンモニウム塩及び置換されていないア
ンモニウム塩である。
式Ｉの化合物は、トランス又はシス異性体又はシス／ト
ランス異性体混合物として存在することができる。一般
に、式Ｉのトランス化合物が好ましい。
式Ｉの化合物及びそれらの塩は本発明に従って、一般式 の化合物を、一般式 の化合物、 上記式中、Ａは残基−CH（R13）p+（Ｑ）3Y-を表しそし
てＢは残基−CO（R14）−を表し、又はＡは残基−CH（R
13）−を表しそしてＢは−CH2−PO（OAlk）２を表し、
Ｑはアリールを表し、Y-は有機酸又は無機酸のアニオン
を表し、Alkは低級アルキル基を表しそしてR1−R14は前
記した意味を有し、R12又はR11及びR12として存在する
ヒドロキシ又はオキソ基は、保護された形態で存在す
る、 を反応させ、この縮合生成物から存在しうるヒドロキシ
又はオキソ保護基を開裂し、所望により、このようにし
て得られた式Ｉの化合物のエステル基−COR1をけん化す
るか又はそれをカルボキサミノ基又はＮ−モノ−もしく
はジアルキル化カルボキサミノ基に転化することにより
製造することができる。
式II及びIIIの化合物の反応は、ウィッチ又はホーナー
反応（Horner reaction）の公知の方法に従って行うこ
とができる。
ウィッチ反応、即ち、Ａ＝−CH（R13）p+（Ｑ）3Y-であ
る式IIの化合物又はＢ＝−CH（R14）p+（Ｑ）3Y-である
式IIIの化合物を使用する場合には、成分を、酸結合剤
の存在下に、例えば、強塩基、例えばブチルリチウム、
水素化ナトリウム、又はジメチルスルホキシドナトリウ
ム塩の存在下に、しかし特に1,2−ブチレンオキシドの
如き低級アルキルにより随時置換されていてもよいエチ
レンオキサイドの存在下に、随時溶媒中で、例えば、ジ
エチルエーテル又はテトラヒドロフランの如きエーテル
中で又はベンゼンの如き芳香族炭化水素中で、室温乃至
反応混合物の沸点の温度範囲で、相互に反応させる。
無機酸アニオンY-の中では塩化物イオン及び臭化物イオ
ン又はハイドロサルフェートイオンが好ましくそして有
機酸のアニオンの中ではトシルオキシイオンが好まし
い。アリール残基Ｑは好ましくはフェニル残基又はｐ−
トリルの如き置換されたフェニル残基である。
ホーナー反応の場合、即ち、Ａ＝−CH（R13）−Ｐ
（Ｏ）（OAlk）２である式IIの化合物又はＢ＝−CH（R
14）−Ｐ（Ｏ）（OAlk）２である式IIIの化合物を使用
する場合には、成分を、塩基の助けにより且つ好ましく
は不活性有機溶媒の存在下に、例えば、ベンゼン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、DMSO、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン又は1,2−ジメトキシエタン中で水素化
ナトリウムの助けにより、又はアルカノール中アルコレ
ートの助けにより、例えば、ｔ−ブタノール中のカリウ
ムｔ−ブチレート又はメタノール中のナトリウムメチレ
ートにより、０℃乃至反応混合物の沸点の温度範囲で縮
合させる。
アルコキシ残基OAlkは、特にメトキシ、エトキシ又はプ
ロポキシの如き１−６個の炭素原子を持った低級アルコ
キシ残基である。
式Ｉのカルボン酸エステルは、それ自体公知の方法で、
例えば、室温乃至反応混合物の沸点の温度でアルカリに
よる処理、特に水性アルコール性水酸化ナトリウム溶液
又は水酸化カリウム溶液による処理により式Ｉのカルボ
ン酸に加水分解することができる。
式Ｉのカルボン酸は、それ自体公知の方法で、例えば、
好ましくはピリジン中の塩化チオニル又はトルエン中の
三塩化リン又はジメチルホルムアミド／ベンゼン中の塩
化オキサリルによる処理により酸塩化物に転化すること
ができ、この酸塩化物を次いでアルコールとの反応によ
りエステルにそしてアミンとの反応により対応するアミ
ドに転化することができる。アミドは、例えばリチウム
アミドによる処理によって式Ｉのカルボン酸エステルか
ら直接得ることもできる。リチウムアミドは室温で当該
エステルと反応させるのが好ましい。式Ｉのカルボン酸
アミドは公知の方法で、例えば塩基の存在下にアルキル
ハライドによる処理によってモノアルキル化又はジアル
キル化することができ、その際、R11及びR12がオキソ基
を表す式Ｉの化合物の製造のためのこの反応は、オキソ
保護基の開裂の前に行うのが好都合である。
式Ｉの化合物は、トランス又はシス形態で存在すること
ができる。この方法においては、それらは大抵トランス
形態で得られる。得ることができるシス成分は、所望に
よりそれ自体公知の方法で分離することができ、又は例
えば酸触媒により又は光化学的にトランス異性体に異性
化することができる。
式II及び式IIIの出発化合物は、それらの製造が知られ
ていないか又は以後記載されない限りは、公知の方法又
は後記する方法と同様にして製造することができる。
式 式中、R2及びR5−R12は前記した意味を有しそしてＸは
水素又は臭素である、 の化合物は、ポリリン酸の如き酸による処理又は酸塩化
物への転化及びその後のフリーデルクラフト触媒による
処理により、式 の化合物に環化することができる。式Ｖの化合物のオキ
ソ基は、還元剤による処理により除去することができ、
それによりＡが水素又は臭素原子を表す式IIに対応する
化合物が得られる。グリニアール化合物への転化の後、
ブロモ化合物は、アルデヒドR13−CHOにより、式 の対応するベンジルアルコールに転化することができ
る。
式Ｘの化合物は、次いで対応するベンジルハライドの経
由して、ホスホニウム塩、即ち、Ａが残基−CH（R13）p
+（Ｑ）3Y-を表す式IIの化合物に転化することができ
る。別法として、式Ｘの化合物は二酸化マンガンのよう
な酸化剤によって、ケトン、即ち、Ａ＝−CO（R13）で
ある式IIの化合物に酸化することができる。Ｘ＝水素で
ある式Ｖの化合物から得られた還元生成物は、フリーデ
ルクラフト反応において酸塩化物R13COClによってＡが
残基−CO（R13）である式IIの化合物に転化することが
できる。
式IVの化合物は、フリーデルクラフトに従って無水グル
タル酸又はその対応する置換された誘導体をベンゼンま
たはブロモベンゼン又はそのｏ−アルキル、ｏ−アルコ
キシ又はｏ−ハロ誘導体と反応させて式 の化合物を得そして式VIの化合物のオキソ基を置換基R5
及び／又はR6により置換することによって製造すること
ができる。
式 の化合物は、塩化アルミニウムのようなフリーデルクラ
フト触媒により式VIIIの化合物に環化することができ
る。式VIIの化合物は、式 の化合物と式R8−CH＝Ｃ（R3,R4）の化合物とのフリー
デルクラフト反応により得ることができる。
前記した方法及び式IIの化合物を製造するための更なる
方法は実施例に詳細に述べられている。
式Ｉの化合物は、治療学的に活性である。特に、それら
は、強脂漏性（ante-seborrhoic）、抗ケラチン化（ant
i-keratinizing）、抗腫瘍（anti-neoplastic）及び抗
アレルギー／抗炎症性活性を有する。従って本発明は、
このような活性スペクトルを持った薬剤の製造に使用す
るための式Ｉの化合物及びそれらの塩にも関する。
例えば、表Ｉに記載の活性は、マウスにおける化学的に
誘発された皮膚乳頭腫（skin papillomas）の処置及び
ビタミンＡ過剰症状（A-hypervitaminosis）につき、ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・カンサ（Europ.J.Canc
er）10,731−７（1974）に記載の試験方法により決定さ
れた。その概要は次のとおりである。
乳頭腫試験 皮膚乳頭腫の誘発：アルビノマウスの毛をそった背部の
皮膚に14日間間隔で２回7,12−ジメチルベンズアントラ
セン（DMBA）を施用した。0.2mlのアセトンに溶解した1
50mcgのDMBAを各マウスの約5cm2の皮膚面積に塗布し
た。３週間後ハズ油処置を開始した。0.2mlのアセトン
に溶解した1/2mgのハズ油を動物の皮膚に週２回３〜８
ケ月施用した。この期間内に大部分の動物に複数の乳頭
腫が発現し、その数は大部分４〜10個であった。乳頭腫
が平均径3mmに達したとき、治療試験を開始した。
皮膚乳頭腫の治療：乳頭腫をもつマウスの供試化合物の
落花生油懸濁液で２週間にわたって腹腔内処理をした。
評価：乳頭腫直径の合計を各マウスについて測定し、各
群について平均値を算出した。これらの測定を治療開始
日（０日）並びに第１回目の薬剤投与の２週間後（14
日）に行なった、動物１匹あたりの乳頭腫直径の合計の
平均値の増減を初期値（０日）に対する百分率として表
わす。
ビタミンＡ過剰症 いわゆるビタミンＡ過剰症の症状は、体重の増減、皮膚
の赤み及び落屑、脱毛、鼻及び口の粘膜の変化並びに骨
折として表われ、ビタミンＡ、ビタミンＡ酸又はその同
族体を用いて短期間内にマウスに生ぜしめることができ
る。
ビタミンＡ過剰症試験は、落花生油中に懸濁した供試物
質を14日間にわたり10回腹腔内注射した体重25〜27gの
マウスについて行なった。以下に述べる症状を０〜４の
スケールを用いて評価した。
14日間の試験中にビタミンＡ過剰症を生じさせうる最小
日用量を記載した。ビタミンＡ過剰症は、すべての症状
の等級の環が少なくとも３となる動物の状態であると定
義した。
式Ｉの化合物は、良性及び悪性の新形成の局所的及び全
身系治療、前悪性病変（premalignant lesions）の局
所的及び全身系治療並びに前記状態の全身系及び局所的
予防に使用することがでる。
更に、それらは座瘡、乾癬及び強化された又は病理学的
に変質した他の角質化（cornification）により伴われ
る他の皮膚病の局所的及び全身系治療並びに炎症及びア
レルギー状態の局所的及び全身系治療に好適である。更
に、式Ｉのプロセス生成物は、炎症性又は変性性の（de
generative）又は化生性の（metaplastic）変化を伴う
粘膜疾患の治療に使用することもできる。
組成物は、腸内に、非経口的に又は局所的に投与するこ
とができる。腸内投与には、例えば錠剤、カプセウ剤、
糖剤、シロップ剤、懸濁液剤、溶液剤及び坐剤の形態の
調整物が好適である。灌流又は注射溶液の形態にある調
製物は非経口投与に好適である。
投与される調製物の投与量は、使用方式及び使用経路及
び患者の要求に従って変えることができる。一般に、約
0.1−50mg/kg、好ましくは１−15mg/kgの日用量が成人
について考慮される。
調製物は１回の投与又は数回の投与で投与することがで
きる。活性物質約５−200mgを含有するカプセル剤は好
ましい投与形態である。
調製物は、不活性又は薬理学的に活性な添加剤を含有す
ることができる。錠剤又は顆粒剤は、例えば、一連の結
合剤、充填剤、担体物質又は希釈剤を含有することがで
きる。液体調製物は例えば水と混和性の無菌の溶液の形
態で存在することができる。カプセス剤は、活性物質の
他に充填剤又は増粘剤を含有することができる。更に、
フレーバー改良添加剤及び保存剤、安定剤、湿潤保持剤
及び乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤及び他の
添加剤として普通に使用される物質も存在することがで
きる。
前記した担体物質及び希釈剤は、有機物質及び無機物
質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリア
ルキレングリコール等から成ることができる。調製物の
製造に使用されるすべての補助剤は、無毒性であること
が前提条件である。
局所的使用のためには、活性物質は軟膏、エィンクチャ
ー、クリーム、溶液、ローション、シロップ、懸濁液等
の形態で都合良く使用される。軟膏及びクリーム及び溶
液が好ましい。局所的使用を意図したこれらの調製物
は、このような調製物においては普通でありそして局所
的処理に好適な無毒性の不活性な固体又は液体担体と活
性成分としてのプロセス生成物を混合することによって
製造することができる。
局所的使用のためには、便利には、約0.1−５％、好ま
しくは0.3−２％の溶液剤及び約0.1−５％、好ましくは
約0.3−２％の軟膏又はクリームが好適である。所望に
より、酸化防止剤、例えばトコフェロール、Ｎ−メチル
−γ−トコフェラミン及びブチル化ヒドロキシアニソー
ル又はブチル化ヒドロキシトルエンを調製物と混合する
ことができる。
下記の実施例により本発明を更に説明する。温℃は摂氏
で与えられている。
実施例１ A.出発物質の製造 ａ）塩化チオニル19.0mlをｐ−ブロモヒドロケイ皮酸に
加えそして30分加熱還流する。冷却の後過剰の試薬を蒸
発（最終的には0.5トルで）により除去しそして粗製酸
塩化物を二硫化炭素300mlに溶解する。−10゜に冷却の
後、四塩化錫3.5mlをアルゴン雰囲気下に加える。しか
る後、イソブチレン25mlを導入しそして反応混合物をゆ
っくりと室温に加温する。新たに０゜に冷却した後、三
塩化アルミニウム35gを加える。反応混合物を一夜攪拌
し、氷上に注ぎ、ジエチルエーテルにより抽出しそして
抽出物を水及びリン酸緩衝液（pH7）で洗浄し、乾燥す
る。蒸発の後、残留物を石油エーテル（低沸点）及び酢
酸エチル（9:1）によるシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにかける。融点67−68゜（ヘキサンから）の黄色が
かった結晶の形態の２−ブロモ−5,6,8,9−テトラヒド
ロ−9,9−ジメチル−７−ベンゾシクロヘプテノンが得
られる。
ｂ）前記の如くして得られた化合物12.4gをジエチレン
グリコール60mlに溶解そしてヒドラジン水和物6.9ml及
び水酸化カリウム8.9gで処理する。反応混合物を195゜
に加熱しそしてヒドラゾンの消失をガスクロマトグラフ
ィーにより追跡する。約12時間の後、反応混合物を冷却
し、水で処理しそして低沸点石油エーテルで抽出する。
抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。石油エー
テル（低沸点）によるシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーの後、２−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−9,9−ジ
メチル−5H−ベンゾシクロヘプテンが無色の油として得
られる。
ｃ）この油を、無水テトラヒドロフラン30ml中のアルゴ
ン下のMg削り屑675mgによりクリニャール試薬に転化す
る。−10゜に冷却の後、アセトアルデヒドを大過剰に加
え、次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加
水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、そして抽出物を
水で洗浄し、乾燥する。石油エーテル（低沸点）及び酢
酸エチル（9:1）によるシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーの後、6,7,8,9−テトラヒドロ−α,9,9−トリメチ
ル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノールが無色
の油として得られる。
B.ウィッチ反応 6,7,8,9−テトラヒドロ−α,9,9−トリメチル−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−メタノール783mgをアセトニ
トリル8mlに溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素
酸塩1.77gで処理しそして40゜で24時間攪拌する。しか
る後、溶媒を減圧下に蒸発しそして残留物をヘキサンと
エタノール／水（8:2）に分配する。より重い相を蒸発
しそして塩化メチレンと共に２回蒸発する。減圧下に乾
燥の後、ホスホニウム塩1.91gが得られ、このものは更
に粗製生成物として処理する。
ホスホニウム塩をブチレンオキサイド5ml中のエチル４
−ホルミルベンゾエート910mgと共に20時間加熱還流す
る。冷却の後、反応混合物をエタノール／水（8:2）及
びヘキサンに分配し、軽い相を乾燥し、蒸発する。石油
エーテル（低沸点）及び酢酸エチル（97:3）によるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーの後、融点69−70゜（ヘ
キサンから）のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−
テトラヒドロ−9,9−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート820mgが得
られる。
実施例２ （実施例1Aと同様にして２−ブロモ−5,6,7,9−テトラ
ヒドロ−5,5−ジメチル−７−ベンゾシクロヘプテノン
から製造された）6,7,8,9−テトラヒドロ−α,5,5−ト
リメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノール
から、実施例1Bと同様にして、融点48−50゜のエチルｐ
−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−5,5−ジメ
チル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニ
ル］ベンゾエートが得られる。
実施例３ （実施例1Aと同様にして２−ブロモ−5,6,8,9−テトラ
ヒドロ−5,9,9−トリメチル−７−ベンゾシクロヘプテ
ノンから製造された）6,7,8,9−テトラヒドロ−α,5,9,
9−テトラメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−メ
タノールから、実施例1Bと同様にして、融点77−78゜の
エチルｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,9,9−トリメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル）プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例４ （実施例1Aと同様にして２−ブロモ−5,6,8,9−テトラ
ヒドロ−5,5,9−トリメチル−７−ベンゾシクロヘプテ
ノンから製造された）6,7,8,9−テトラヒドロ−α,5,5,
9−テトラメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−メ
タノールから、実施例1Bと同様にして、融点43−46゜の
エチルｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,5,9−トリメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル）プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例５ 6,7,8,9−テトラヒドロ−α,5,5,9,9−ペンタメチル−5
H−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノールから、実施
例1Bと同様にして、融点103−104゜のエチルｐ−
［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−5,5,9,9−テ
トラメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プ
ロペニル］エンゾエートが得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
ブロモベンゼン47.1g及びフォロン37.8gを二硫化炭素60
0ml中で三塩化アルミニウム40gの存在下に室温で40時間
攪拌する。次いで反応混合物を氷上に注ぎ、ジエチリエ
ーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸
発させる。石油エーテル（低沸点）及び酢酸エチル（9:
1）によるシリカゲルでのクロマトグラフィー及びヘキ
サンからの再結晶の後、融点104−105゜の２−ブロモ−
5.6,8,9−テトラヒドロ−5,5,9,9−テトラメチル−5H−
ベンゾシクロヘプテン−７−オンが得られる。
最後に命名した化合物は、実施例1A、ｂ節と同様にして
更に反応させて、6,7,8,9−テトラヒドロ−α,5,5,9,9
−ペンタメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−メタ
ノールを得ることができる。
実施例６ 6,7,8,9−テトラヒドロ−α,7,7,9−テトラメチル−5H
−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノールから実施例1B
と同様にして、融点68−71゜のｐ−［（Ｅ）−２−（6,
7,8,9−テトラヒドロ−7,7,9−トリメチル−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート
が得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
調製したばかりの約1.5Mのヨウ化メチルマグネシウムの
ジエチルエーテル溶液15mlを、無水ジエチルエーテル20
ml中の３−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメ
チル−5H−ベンゾシクロヘプテン−５−オン4.28gの溶
液に室温で滴下によりゆっくりと加える。反応混合物を
30分間攪拌し、然る後飽和塩化アンモニウム溶液で加水
分解し、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発させる。無色の油4.8gが得られ、
これを37％塩酸80mlで処理し、そして強く一夜攪拌す
る。然る後、混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出
物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。低沸点石油
エーテルによるシリカゲルでのろ過の後、無色の油3.82
gが得られ、このものはガスクロマトグラフィーによる
分析に従えばエキソサイクリックオレフィン及びエンド
サイクリックオレフィンの2:1混合物から成る。この油
3.30gを無水テトラヒドロフラン10ml中でアルゴン下に
マグネシウム削り屑330mgと反応させそしてこのグリニ
ャール試薬を大過剰のアセトアルデヒドと−10゜で反応
させる。15分の後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム
溶液で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物
を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。石油エーテル
（低沸点）及び酢酸エチル（8:2）によるシリカゲルで
のクロマトグラフィーの後、無色の油（エンドサイクリ
ックオレフィンとエキソサイクリックオレフィンの混合
物）としてsec.アルコール2.15gが得られる。この油は
無水エタノール20ml中で常圧でパラジウム−木炭150mg
上で水素化する。１当量の水素の吸収の後、触媒をろ別
し、反応混合物を蒸発しそして石油エーテル（低沸点）
及び酢酸エチル（8:2］によるシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかける。6,7,8,9−テトラヒドロ−α,7,7,
9−テトラメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−メ
タノール1.17gが無色の油の形態でジアステレオマーの
1:1混合物として得られる。
実施例７ 6,7,8,9−テトラヒドロ−α,7,7,9,9−ペンタメチル−5
H−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノールから実施例1
Bと同様にして、融点88−89゜のメチルｐ−［（Ｅ）−
２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7,9,9−テトラメチル
−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］
ベンゾエートが得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
無水テトラヒドロフラン85ml中の乾燥したメトキシメチ
ルトルフェニルホスホニウムクロライド26,5gの溶液
を、ヘキサン中の1.55Mn−ブチルリチウム1.1当量で０
゜でゆっくりと処理する。30分の後、３−ブロモ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−５−オン13.77gを加えそして反応混合物を冷
却しないで１時間攪拌する。次いで反応混合物を氷に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、
乾燥しそして蒸発させる。５％までの酢酸エチルを含有
する石油エーテル（低沸点）によるシリカゲルでのクロ
マトグラフィーの後、無色の油（E/Z混合物）としてエ
ノールエーテル12.2gが得られる。
上記エノールエーテルを酢酸820mlに溶解し、溶液を10
％硫酸80mlで処理し、一夜加熱還流する。然る後、溶媒
の大部分を留去し、残留物を水とジエチルエーテルに分
配し、エーテル性溶液を10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥しそして蒸発する。アルデヒド11.4gが無色の
油の形態で得られる。
この油を無水ｔ−ブタノール70mlに溶解し、ナトリウム
ｔ−ブチレート9.1gで０゜にてアルゴン雰囲気下に処理
する。反応混合物を半時間冷却しないで攪拌し、次いで
ヨウ化メチル7.6mlで処理する。室温で２時間攪拌した
後、混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、
エーテル性抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させ
る。ヘキサン／酢酸エチル（99.5:0.5）によるシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにより、３−ブロモ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5,7,7−トリメチル−5H−ベンゾシク
ロヘプテン−５−カルボキサルデヒド2.30gが無色の油
として得られる。
前記の如くして得られたアルデヒド2.30gを、ジエチレ
ングリコール12mlに溶解しそしてヒドラジン水和物0.80
mlで処理する。反応混合物を100゜に３時間加熱し、次
いで水酸化カリウム1.1gで処理しそして14時間加熱還流
（浴温度180℃）する。冷却の後、反応混合物を氷に注
ぎ、石油エーテル（低沸点）で抽出し、抽出物を水で洗
浄し、乾燥しそして蒸発させる。石油エーテル（低沸
点）によるシリカゲルでのろ過の後、無色の油1.25gが
せ得られ、このものはマグネシウム削り屑140mgにより
無水テトラヒドロフラン12ml中でアルゴン雰囲気下にグ
リニャール試薬に転化される。1.5時間の後、大過剰で
アルデヒドをこのグリニャール試薬に−10゜で加えそし
て反応混合物を室温で15分間攪拌する。然る後、反応混
合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、ジエチ
ルエーテルて抽出し、抽出物を水を洗浄し、乾燥しそし
て蒸発させる。石油エーテル（低沸点）及び酢酸エチル
（8:2）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーの
後、6,7,8,9−テトラヒドロ−α,7,7,9,9−ペンタメチ
ル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノール760mg
が無色の油として得られる。
実施例８ 出発物性の製造 ａ）3,3−ジメチル−５−フェニル吉草酸82gを塩化チオ
ニル57mlで処理しそして半時間加熱還流する。然る後、
過剰の試薬を最終的に高真空下に1.5時間蒸発させる。
前記の如くして調製し、塩化メチレン300mlろに溶解し
た酸塩化物を、塩化メチレン650ml中の三塩化アルミニ
ウム79gにアルゴン雰囲気下に3.5時間以内に加える。然
る後、反応混合物を更に10分攪拌しそして氷に注ぐ。有
機相を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。石油エー
テル（低沸点）／酢酸エチル（98:2）によるシリカゲル
でのクロマトグラフィーの後、6,7,8,9−テトラヒドロ
−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−５−オ
ン62gが得られる。
ｂ）前記の得られた化合物34gを、ヒドラジン水和物19.
5ml及びジエチレングリコール200ml中の水酸化カリウム
22.4gと３日間加熱還流（浴温度180−190゜）する。然
る後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルと水に分
配し、有機相を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。
石油エーテル（低沸点）によるシリカゲルでのクロマト
グラフィーにより、6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメ
チル−5H−ベンゾシクロヘプテン22.2gが無色の油とし
て得られ。これは放置すると結晶化する。
ｃ）前記の得られた化合物6.20gをアルゴン雰囲気下に
1,2−ジクロロエタン65ml中で−10゜で塩化アセチルで
処理し、しかる後三塩化アルミニウム6.0gで処理する。
反応混合物を加温せしめ、30分の後氷に注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして
蒸発させる。２−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン8.40gが無色
の油として得られる。
B.ホーナー反応 水素化ナトリウム（鉱油中50％）770mgを、アルゴン雰
囲気下に室温でエチルα−（ジエトキシホスフィニル）
−ｐ−トルエート5.30gで処理する。２時間攪拌した
後、少量のジメチルホルムアミドに溶解した２−アセチ
ル−6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベン
ゾシクロヘプテン2.55gを滴下により加える。２時間の
後、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
し、エーテル性抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発
させる。石油エーテル（低沸点）／酢酸エチル（9:1）
によるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、融点87
−88゜（ヘキサンから）のエチルｐ−［（Ｅ）−２−
（6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート
3.40gが得られる。
実施例９ （ｐ−フェネチル−シクロペンタン酢酸から出発して実
施例8Aと同様にして製造した）２−アセチル−5,6,8,9
−テトラヒドロスピロ［7H−ベンゾシクロヘプテン−7,
1′−シクロペンタン］から、融点88−89゜のエチルｐ
−［（Ｅ）−２−［5,6,8,9−テトラヒドロスピロ［7H
−ベンゾシクロヘプテン−7,1′−シクロペンタン］−
２−イル］プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例10 （３−メチル−３−エチル−５−フェニル吉草酸から出
発して実施例8Aと同様にして製造した）２−アセチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−７−エチル−5H−ベンゾシク
ロヘプテンから、実施例8Bと同様にして、融点82−83゜
のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（７−エチル−6,7,8,9−
テトラヒドロ−７−メチル−5H−ベンゾシクロヘプテン
−２−イル）プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例11 （３−メチル−５−フェニル吉草酸から出発して実施例
8Aと同様にして製造した）２−アセチル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−７−メチル−5H−ベンゾシクロヘプテンか
ら出発して、実施例8Bと同様にして、融点40−41゜のエ
チルｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−７
−メチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロ
ペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例12 ２−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−エチレン
ジオキシ−5H−ベンゾシクロヘプテンから出発して、実
施例8Bと同様にして、その後のアセタール開裂により、
融点90−91゜のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−
テトラヒドロ−７−オキソ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−２−イル）プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例13 ２−アセチル−5,6,8,9−テトラヒドロ−6,6,8,8−テト
ラメチル−7H−ベンゾシクロヘプテン−７−オンから出
発して、実施例8Bと同様にして、融点79−80゜のエチル
ｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−6,6,8,8
−テトラメチル−７−オキソ−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン−２−イル）プロペニル］ベンゾエートが得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−
４−オン2.20gを、アルゴン雰囲気下に無水テトラヒド
ロフラン80ml中の水素化カリウム（鉱油中20％）80ミリ
モルに加える。15分の後、混合物を−10゜に冷却しそし
てヨウ化メチル4.67mlを滴下により加える。反応混合物
を1.5時間に10゜に加温しそしてアルゴン雰囲気下に氷
で冷却しながら慎重に加水分解する。反応混合物をジエ
チルエーテルで処理し、有機相を分離し、水で洗浄し、
乾燥しそして蒸発させる。粗製生成物をシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより精製する。先ず最初に石油エ
ーテル（低沸点）により次いで石油エーテル／酢酸エチ
ル（97.5:2.5）により溶離を行い、それにより5,6,8,9
−テトラヒドロ−6,6,8,8−テトラメチル−7H−ベンゾ
シクロヘプテン−７−オン2.57gが無色の油として得ら
れる。これは放置すると結晶化する。
前記の製造した化合物620mgを、０゜でアルゴン雰囲気
下に二硫化炭素10ml中で塩化アセチル0.61ml及び三塩化
アルミニウム1.02gで処理する。然る後、反応混合物を
室温で３時間攪拌し、氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出し、エーテル性溶液を10％炭酸ナトリウム溶液及び水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。石油エーテル（低沸
点）／酢酸エチル（8:2）によるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーの後、２−アセチル−5,6,8,9−テトラヒ
ドロ−6,6,8,8−テトラメチル−7H−ベンゾシクロヘプ
テン−７−オン680mgが得られる。
実施例14 ２−アセチル−5,6,8,9−テトラヒドロスピロ［7H−ベ
ンゾシクロヘプテン−7,1′−シクロプロパン］から実
施例8Bと同様にして、融点56−58゜のエチルｐ−
［（Ｅ）−２−［5,6,8,9−テトラヒドロスピロ［7H−
ベンゾシクロヘプテン−7,1′−シクロプロパン］−２
−イル］プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例15 ２−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテンから、実施例8Bと同様にして、融点53−54
゜のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニ
ル］ベンゾエートが得られる。
実施例16 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−5
H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベ
ンゾエート300mgをエタノール20ml中で2.5M水酸化ナト
リウム溶液2mlで処理する。混合物を室温で48時間攪拌
し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。水性相
を酸性化し、エーテルで抽出する。エーテル相を水で洗
浄し、乾燥しそして蒸発させる。融点198゜のｐ−
［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−２−イル）プロペニル］安息香酸200m
gが得られる。
同様にして下記の化合物を製造することができる。
ｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジ
メチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペ
ニル］安息香酸、融点192−193゜、 ｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−5,5,9,9
−テトラメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）プロペニル］安息香酸、融点221−222゜。
実施例17 5,7,8,9−テトラヒドロ−6,6,8,8−テトラメチル−5H−
ベンゾシクロヘプテンから実施例8ACと同様にして、２
−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−6,6,8,8−テトラ
メチル−5H−ベンゾシクロヘプテンが得られ、これか
ら、実施例8Bと同様にして、エチルｐ−［（Ｅ）−２−
（6,7,8,9−テトラヒドロ−6,6,8,9−テトラメチル−5H
−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベン
ゾエートが得られ、これから実施例16と同様にして、ｐ
−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−6,6,8,8−
テトラメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）
プロペニル安息香酸、融点232−235℃が得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
5,6,8,9−テトラヒドロ−6,6,8,8−テトラメチル−7H−
ベンゾシクロヘプテン−７−オン2.57gを無水ジエチル
エーテル50mlに溶解しそして水素化リチウムアルミニウ
ム460mgで０゜で注意部深く処理する。冷却浴を除去し
そして混合物を室温で更に２時間攪拌する。次いで、少
量の水に溶解した水酸化ナトリウム1.2gを少しずつ加
え、然る後、反応混合物をろ過可能な沈澱が生成するま
で攪拌する。ろ液のろ過及び蒸発の後、6,7,8,9−テト
ラヒドロ−6,6,8,8−テトラメチル−7H−ベンゾシクロ
ヘプテン−７−オールが粗製生成物として得られ。これ
は石油エーテル（低沸点）からの再結晶の後66−68゜で
溶融する。
前記アルコール1.52gを、ジメチルスルホキシド7mlに溶
解し、この溶液を水素化ナトリウム（鉱油中50％）404m
gで処理する。反応混合物を２時間50゜に加熱し、然る
後０゜に冷却し、二硫化炭素1.18mlで処理する。反応混
合物を室温で45分間放置し、然る後０゜に冷却しそして
ヨウ化メチル865μで滴下により処理する。室温で45
分間攪拌の後、反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発さ
せる。石油エーテル（低沸点）及び酢酸エチル（99:1）
によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、Ｓ−
メチル−Ｏ−6,7,8,9−テトラヒドロ−6,6,8,8−テトラ
メチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）ジチオ
カーボネートが黄色がかかった固体として得られる。
前記のジチオカーボネート1.76gをトルエン145mlにアル
ゴン雰囲気下に溶解する。混合物を沸点に加熱し、そし
てそれに、水素化トリブチル錫2.67ml及びアザイソブチ
ロニトリル100mgが溶解しているトルエン50mlを１時間
以内に加える。30分の後、反応混合物を冷却し、トルエ
ンの大部分を蒸発し、かくして得られた粗製生成物をシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにかける。石油エーテ
ル（低沸点）による溶離により、6,7,8,9−テトラヒド
ロ−6,6,8,8−テトラメチル−5H−ベンゾシクロヘプテ
ンが得られる。
実施例18 ２−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−ジメチル
−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−10−イル
アセテートから、実施例8Bと同様にして、エチルｐ−
［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−10−アセト
キシ−5,9−ジメチル−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエートが得ら
れ、これから実施例16と同様にして、ｐ−［（Ｅ）−２
−（6,7,8,9−テトラヒドロ−10−ヒドロキシ−5,9−ジ
メチル−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２
−イル）プロペニル］安息香酸、融点188−190゜が得ら
れる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−ジメチル−5,9−メタノ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−10−オール［ケミカル・
コミュニケーション（Chem.comm）、1972、1238］895mg
を０゜でジクロロエタン12ml中でアルゴン雰囲気下に、
塩化アセチル0.40ml及び三塩化アルミニウム1.30gによ
り処理する。反応混合物を半時間攪拌し、氷に注ぎ、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄しそして乾燥する。
溶媒を蒸発させそしてシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル9:1）により２−アセチ
ル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−ジメチル−5,9−メ
タノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−10イルアセテートが
無色の固体として得られる。
実施例19 ２−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−ジメチル
−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテンから、実施
例8Bと同様にして、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,
9−テトラヒドロ−5,9−ジメチル−5,9−メタノ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾ
エートが得られ、これから実施例16と同様にして、融点
195−200゜のｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5,9−ジメチル−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イル）プロペニル］安息香酸、が得られ
る。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−ジメチル−5,9−メタノ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−10−オールを水素化ナト
リウム及びジメチルスルホキシドによりアニオンに転化
しそしてこれを二硫化炭素と反応させてジチオカーボネ
ートを得、これをヨウ化メチルでメチル化する。かくし
て得られた化合物をトルエン中でアザイソブチロニトリ
ルの存在下に水素化トリブチル錫で処理して、6,7,8,9
−テトラヒドロ−5,9−ジメチル−5,9−メタノ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテンが得られ、これを実施例8Acに記載
の如きフリーデルクラフトに従って塩化アセチルと反応
させる。
実施例20 実施例1B（１節）と同様にして、6,7,8,9−テトラヒド
ロ−α,3,7,7−テトラメチル−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン−２−メタノールから、対応するホスホニウム塩が得
られる。その5.30gをテトラヒドロフラン35mlに懸濁さ
せそして1.4MnBULi（ヘキサン）9.0mlで０゜で脱プロト
ン化する。30分の後、メチル−４−ホルミルベンゾエー
ト2.30gをそれに加え、そして混合物を室温で更に２時
間攪拌する。混合物を氷−水に注ぎ、Et2Oで抽出し、水
で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。シリカゲルでのク
ロマトグラフィー（低沸点石油エーテル/OcOEt＝93/
3）、続いてｎ−ヘキサンからの再結晶により、融点59
−60゜のメチルｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−3,7,7−トリメチル−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート560mgが得ら
れる。
出発物質はｏ−ブロモトルエン及び無水3,9−ジメチル
グルタル酸から製造することができる。
実施例21 実施例1Bと同様にして、6,7,8,9−テトラヒドロ−α,9
−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノー
ルから、融点48−50゜のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（6,
7,8,9−テトラヒドロ−９−メチル−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエートが得ら
れる。
出発物質は反応順序ａ）臭素化、ｂ）MeMgの添加、ｃ）
脱酸素化、ｄ）Mgによる金属化及びアセトアルデヒドの
付加によりベンゾスベロンから製造することができる。
実施例22 実施例16と同様にして対応するメチルエステル（実施例
７）から、融点182−183゜のｐ−［（Ｅ）−２−（6,7,
8,9−テトラヒドロ−7,7,9,9−テトラメチル−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］安息香酸が
得られる。
実施例23 実施例8B及び実施例16と同様にして、２−アセチル−6,
7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−３−オクチル−
5H−ベンゾシクロヘプテンから、融点113−114゜のｐ−
［（Ｚ）−（6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−
オクチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロ
ペニル］安息香酸が得られる。
出発物質はオクチルベンゼン及び無水3,3−ジメチルグ
ルタル酸から製造することができる。
実施例24 実施例8B及び実施例16と同様にして、２−アセチル−３
−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H
−ベンゾシクロヘプテンから、融点＞270゜のｐ−
［（Ｚ）−２−（３−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）プロペニル］安息香酸が得られる。
出発物質は下記の反応順序、１）無水3,3−ジメチルグ
ルタル酸によるアシル化、２）ボルフ−キッシュナー還
元、３）分子内フリーデルクラフト反応、４）ボルフ−
キッシュナー還元、５）フリーデルクラフトアセチル化
によりブロモベンゼンから製造することができる。
実施例25 実施例16と同様にして、Ｚ−に富んだエステル（Z-enri
ched ester）（実施例20の母液）を加水分解すること
により、融点223−225゜のｐ−［（Ｚ）−２−（6,7,8,
9−テトラヒドロ−3,7,7−トリメチル−5H−ベンゾシク
ロヘプテン−２−イル）プロペニル］安息香酸が得られ
る。
実施例Ａ 硬質ゼラチンカプセルは下記の如くして製造することが
できる。成分 mg/カプセル 1.化合物Ｉ 75％を含有する噴霧乾燥した粉末 200 2.ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 0.2 3.ナトリウムカルボキシメチルセルロース 4.8 4.微結晶性セルロース 86.0 5.タルク 8.0 6.ステリアン酸マグネシウム 1.0 合計 300 活性物質、ゼラチン及び微結晶性セルロースをベースと
しそして＜１μの活性物質の平均粒径［オートコリレー
ション・スペクトロスコピー（qutocorrelation spect
roscopy）によって測定した］を持った噴霧乾燥した粉
末を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びジオ
クチルスルホコハク酸ナトリウムの水性溶液で湿潤させ
そして混練する。得られる塊を顆粒化し、乾燥しそして
ふるいにかけ、得られた顆粒を微結晶セルロース、タル
ク及びステアリン酸マグネシウムと混合する。粉末を寸
法Ｏカプセルに充填する。
実施例Ｂ 錠剤を下記の如くして製造することができる。成分 mg/錠剤 1.微細に粉砕した粉末としての化合物Ｉ 500 2.ラクトース粉末 100 3.トウモロコシデンプンホワイト 60 4.ポビドン（Povidone）K30 ８ 5.トウモロコシデンプンホワイト 112 6.タルク 16 7.ステアリン酸マグネシウム ４ 合計 800 上記最後に微粉砕した物質をラクトース及びトウモロコ
シデンプンの一部と混合する。混合物をポビドン（Povi
don K30）の水性溶液で湿らせそして混練し、得られる
塊を顆粒化し、乾燥しそしてフルイにかける。顆粒を残
りのトウモロコシデンプン、タルク及びステアリン酸マ
グネシウムと混合しそしてプレスして適当な寸法の錠剤
とする。
実施例Ｃ 軟質ゼラチンカプセルを下記の如くして製造することが
できる。成分 mg/カプセル 1.化合物Ｉ 50 2.トリグリセライド 450 合計 500 10gの化合物Ｉを中鎖トリグリセライド90g中に攪拌し、
不活性ガス化（inert gasification）及び光からの保
護の下に溶解する。この溶液をカプセル充填塊として加
工して活性物質50mgを含有する軟質ゼラチンカプセルと
する。
実施例Ｄ ローションを下記の如くして製造することができる。成分 1.化合物Ｉ、微細に粉砕した 3.0g 2.カルボポール（Carbopol）934 0.6g 3.水酸化ナトリウム pH6とするに十分な量 4.エタノール、94％ 50.0g 5.脱イオン水 100.0gとなるように加える 活性物質を光からの保護下にエタノール94％／水混合物
に配合する。カルボポール（Carbopol）934をゲル化が
完了するまで攪拌しそしてpH値を水酸化ナトリウムで調
節する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 51/353 63/74 65/19 65/38 69/76 Ａ 9279−4Ｈ 69/94 233/65 235/44

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、 R1は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノー又
    はジー低級アルキルアミノを表し、 R2は、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表
    し、 R3、R4、R5、R6、R11及びR12は、各々独立に水素又は低
    級アルキルを意味し、 R3とR5は一緒になって、メチレン又はヒドロキシメチレ
    ン基を意味し、 R7、R8、R9及びR10は、水素又は低級アルキルを意味
    し、 R11とR12は一緒になって、オキソ基又はスピロ−シクロ
    ー低級アルキルを意味するか、或いはR11は水素を意味
    しそしてR12はヒドロキシ又はアセトキシを意味し、残
    基R13及びR14の一方は水素を表しそして他方は低級アル
    キル又はトリフルオロメチルを表す、 の化合物及び式Ｉのカルボン酸の生理学的に適合しうる
    塩。
  2. 【請求項２】一般式 式中、 R1は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノー又
    はジー低級アルキルアミノを表し、 R2は、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表
    し、 R3、R4、R5、R6、R11及びR12は、各々独立に水素又は低
    級アルキルを意味し、 R3とR5は一緒になって、メチレン又はヒドロキシメチレ
    ン基を意味し、 R7、R8、R9及びR10は、水素又は低級アルキルを意味
    し、 R11とR12は一緒になって、オキソ基又はスピロ−シクロ
    ー低級アルキルを意味するか、或いはR11は水素を意味
    しそしてR12はヒドロキシ又はアセトキシを意味し、残
    基R13及びR14の一方は水素を表しそして他方は低級アル
    キル又はトリフルオロメチルを表す、 の化合物又は式Ｉのカルボン酸の生理学的に適合しうる
    塩を有効成分として含有することを特徴とする抗ケラチ
    ン化剤。
  3. 【請求項３】一般式 式中、 R1は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノー又
    はジー低級アルキルアミノを表し、 R2は、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表
    し、 R3、R4、R5、R6、R11及びR12は、各々独立に水素又は低
    級アルキルを意味し、 R3とR5は一緒になって、メチレン又はヒドロキシメチレ
    ン基を意味し、 R7、R8、R9及びR10は、水素又は低級アルキルを意味
    し、 R11とR12は一緒になって、オキソ基又はスピロ−シクロ
    ー低級アルキルを意味するか、或いはR11は水素を意味
    しそしてR12はヒドロキシ又はアセトキシを意味し、残
    基R13及びR14の一方は水素を表しそして他方は低級アル
    キル又はトリフルオロメチルを表す、 の化合物又は式Ｉのカルボン酸の生理学的に適合しうる
    塩を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍
    剤。
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