CZ703288A3 - Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament - Google Patents
Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament Download PDFInfo
- Publication number
- CZ703288A3 CZ703288A3 CS887032A CS703288A CZ703288A3 CZ 703288 A3 CZ703288 A3 CZ 703288A3 CS 887032 A CS887032 A CS 887032A CS 703288 A CS703288 A CS 703288A CZ 703288 A3 CZ703288 A3 CZ 703288A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzocyclohepten
- propenyl
- ethyl
- benzoate
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 4
- ZVCPCZRXWGOICC-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[7]annulene Chemical class C1=CC=CC=C2CC=CC=C21 ZVCPCZRXWGOICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 11
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 18
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- IUXQFLRZZUQUPJ-UHFFFAOYSA-N prop-1-enyl benzoate Chemical compound CC=COC(=O)C1=CC=CC=C1 IUXQFLRZZUQUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004805 propylene group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- WBGHRDMYQWEGCX-UHFFFAOYSA-N 3,7,7-trimethyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulene Chemical compound C1(C)=CC=C2CCC(C)(CCC2=C1)C WBGHRDMYQWEGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001462977 Elina Species 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- YXZLGTRFBVIZKK-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-enylbenzoic acid Chemical compound CC=CC1=CC=CC=C1C(O)=O YXZLGTRFBVIZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRCAOTSZRSOBDY-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyltricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trien-12-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C)C(O)C1(C)CCC2 FRCAOTSZRSOBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDJHDPWOISYCEQ-UHFFFAOYSA-N 6,6,8,8-tetramethyl-5,9-dihydrobenzo[7]annulen-7-one Chemical compound C1C(C)(C)C(=O)C(C)(C)CC2=CC=CC=C21 YDJHDPWOISYCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N Methyl-p-formylbenzoate Natural products COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDAZFLWFFACAG-UHFFFAOYSA-N 1-(1,8-dimethyl-4-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trienyl)ethanone Chemical compound C1C2(C)C3=CC=C(C(=O)C)C=C3C1(C)CCC2 LFDAZFLWFFACAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTZCSXGKHVBOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-7,7-dimethyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-2-yl)ethanone Chemical compound C1CC(C)(C)CCC2=C1C=C(C(=O)C)C(Br)=C2 XCTZCSXGKHVBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORFOZCMRNPHBMF-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl)ethanone Chemical compound C1CCCCC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 ORFOZCMRNPHBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHYCXUELYUBHO-UHFFFAOYSA-N 1-(7,7-dimethyl-2-octyl-5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-3-yl)ethanone Chemical compound C1CC(C)(C)CCC2=C1C=C(CCCCCCCC)C(C(C)=O)=C2 YIHYCXUELYUBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCYXQZBHKIHCAR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl)ethanone Chemical compound C1CC(C)CCC2=CC=C(C(C)=O)C=C21 XCYXQZBHKIHCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Br)C=C1 NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIDVNPMFXBNGAK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,5-dimethyl-8,9-dihydro-6h-benzo[7]annulen-7-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CCC2=CC=C(Br)C=C12 OIDVNPMFXBNGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLKOKNXTRCQIJG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)CCC1=CC=CC=C1 PLKOKNXTRCQIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC(=O)C1 HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQUTNAZQILMX-FYWRMAATSA-N 4-[(e)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2CCCCCC2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDBQUTNAZQILMX-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- MRLBDJHIJZHYMK-UHFFFAOYSA-N 5,6,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-7-one Chemical compound C1CC(=O)CCC2=CC=CC=C21 MRLBDJHIJZHYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKJKUHZFGQRJQ-UHFFFAOYSA-N 6,6,8,8-tetramethyl-7,9-dihydro-5h-benzo[7]annulen-7-ol Chemical compound C1C(C)(C)C(O)C(C)(C)CC2=CC=CC=C21 HJKJKUHZFGQRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000006052 Horner reaction Methods 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004932 little finger Anatomy 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Inorganic materials O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VXNSQGRKHCZUSU-UHFFFAOYSA-N octylbenzene Chemical compound [CH2]CCCCCCCC1=CC=CC=C1 VXNSQGRKHCZUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N rumenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N 0.000 description 1
- 210000004378 sebocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/16—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing rings with more than six ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/32—All rings being cycloaliphatic the ring system containing at least eleven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Packages (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů benzocykloheptenu a jejich použití jako účinných složek farmaceutických přípravků.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty benzocykloheptenu obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu 3 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo atom halogenu, r3 R^, R^, Rž, R11 a R1^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R^ a R^ znamenají společně methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skuoir.u,
3?, R8, R^ a R10 znamenají atom vodíku neoo alkylovou skupí nu s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 2 1Σ 12
R_ a R znamenají společně oxoskupinn nebo spirocykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
R11 znamená atom vodíku a 12
R znamená hydroxyskupinu nebo acetoxyskupmu; a jeden ze zbytků R1^ a R1^ znamená atom vodíku a druhý z těch to zbytků znamená alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlí ku nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i fyziologicky snášenlivé soli karboxylových kyselin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivé soli mají cenné farmekologické vlastnosti.
Výhodnou skupinu sloučenin, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo di-C^_^-alkylaminoskupinu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy 'uhlíku nebo atom halogenu, r\ r\ R^ r11 a R12 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 a R^ znamenají společně methylenovou skupinu, a q iq
RR , R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
12
R a R znamenají společně nxoskupmu, nebo
R11 znamená atom vodíku a 12
R znamena hydroxyskupinu; a jeden ze zbytků a R1^ znamená atom vodíku a druhý z těchto zbytků znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebe trifluormethylovcu skupinu, jakož i fyziologicky snášenlivé soli karboxylových kyselin vzorce I.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
- 3 R znamená hydroxyskupinu nebe alkoxyskupinu s 1 au o atomy uhlíku,
R znamena atom vodíku a 1 - 12
R“* az R znamenají atom. vodíku nebe ai<yloveu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku»
Dalšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém * 17 alespoň jeden ze zbytků RJ až R znamená alkylovou skuoi— nu a 1 až ó atomy malíku;
dále sloučeniny obecného vzorce Z, ve kterém li io
R a R představují společně oxeskupinu; dále sloučeniny obecného vzorce Z, ve kterém ,11 znamená atom vodíku a znamená hydroxyskupinu;
mu o retezec prumethylovou skujakou m sLoučenuny obecného vzorce Z, va kterém 3 5
R a R znamenají společná methylenovou skupinu.
Zvláštní význam má ethyl p-; (3)-2-(5,7,8,9-tetrahydro-77-dime thy 1- 5H-b enz o cy kl o h ep t en- 2-y 1) pr o p eny 1 j o enz c a t.
Alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou mý nebo. rozvětvený.. Jako příklady lze uvé3t pinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovcu skupinu, sek ..butylovcu skupinu, popřípadě methoxyskupinu, ethoxy3kucinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu a sek.butoxyskupinu.
Alkylové skupiny a alkoxyskupiny ve významu substituentu
R obsahují výhodně až 10 atomů uhlíku. Jako příklady lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, prcpylovou skupinu, butylovcu skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, popřípadě methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, oktyloxyskupinu, nonyloxyskupinu a decyloxyskupinu.
Atomem halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Jako příklady fyziologicky snášenlivých solí karboxylových kyselin vzorce I lze .jmenovat soli s alkalickými kovy, jako jsou soli sodné a drselné, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou soli vápenaté a substituované a nesnbstituováné amoniové soli.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat ve formě transnebo cis-isomerú nebo ve formě směsí cis/trans-isomerů.
Obecně j3ou výhodné trans-deriváty vzorce I.
Sloučeniny obecného v/orce I a jejich soli se připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
ve kterém 2 12
R až R mají shora uvedené významy, přičemž hydroxyskupina popřípadě oxoskuoins, přítomná ve významu
11 12
R nebo R a R je přítomna v chráněné formě, působí sloučeninou, obecného vzorce III
(III), ve kterém
R1 má shora uvedený význam a až 8 přičemž
A znamená skupinu -CH(R1^)P>(Q) ,Y~ a ld.
B znamená skupinu -CO(R ) nebo
A znamená skupinu -CO^R1^) a znamená skupinu -CH2«PO(OAlk)2,
Q znamená arylovou skupinu,
Y~ znamená aniont organické nebo anorganické kyseliny,
Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a 13 i±
R. a R mají. shora uvedené významy, ze vzniklého kondenzačního produktu se odštěpí popřípadě přítomná chránící skupina hy^drnxyskucíny nebo oxoskupiny, esterová skupina -COR1 takto získané sloučeni^· vzorce I se popřípadě zmýdelní nebo se popřípadě převede na karbcxaminoskupinu nebo na N-mono- nebo -dialkylovar.ou karbcxaminoskupinu.
Reakce sloučenin vzorců II a III se může provádět podle známých, metod Wittigovy nebo Hornerovy reakce.
Při Wittigově reakci, tj. při použití sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém A znamená skupinu -CKÍR^JP^ÍQ)^!”, nebo sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém 3 znamená skupinu -CHÍR1^)P+(Q3e reakčni složky uvádějí v reakci v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například τ přítomnosti silné báze, jako například butyllithia, hydridu sodného nebo sodné soli dimethylsulfoxidu, zejména však v přítomnosti ethylenoxidu, který je popřípadě substituován nižší alkylovou skupizaou, jako 1,2-butylenoxidu, popřípadě v rozpouštědle, například v etheru, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, v rozsahu teplot pohybujících se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakčni směsi.
Z aniontů anorganických kyselin i“ je výhodný chloridový a bromidový aniont nebo hydrogensulfátový aniont, z organických aniontů kyseliny je výhodný tosyloxylový aniont.
Arylovou skupinou Q je výhodně fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina, jako ptolylové skupina.
Při Horaerově reakci, tj. při použití sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém A znamená skupinu -ČHÍR1^)-P(0) (OAlk^, nebo sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém B znamená skupinu -OH)-P(0)(OAlk)^, se reakční složky uvádějí v reakci pomocí báze a výhodně v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, například pomocí hydridu sodného v benzenu, toluenu, dime thy Lf ormamidu, dimethylsulf oxidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, nebo také pomocí alkoxidu v alkanolu, například terc.butoxidu draselného v terc.butanolu nebo methoxidu sodného v methanolu, v teplotním rozmezí pohybujícím se mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
Alkoxyskupinami OAlk jsou zejména nižší alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je metho— xyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina.
Ester karboxylové kyseliny vzorce I se může hydrolyzovat o sobě známým způsobem, například působením alkálii, zejména působením vodného alkoholického hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselné ho při teplotním rozmezí pohybujícím se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, za vzni ku karboxylové kyseliny vzorce I.
Karboxylová kyselina obecného vzorce I ae nůše převádět o sobe známým způsoben, například půsot bezLÍzL thionylchloridu, výhodně v pyridinu, nebo působením, chloridu fosforitého v toluenu nebo působením oxalylchloridu ve směsi dimethylformamidu a benzenu na chlorid kyseliny, který se může reakcí, s alkoholy přeměnit na ester, reakci s aminy na odpovídající amid. Amidy se mohou získat také přímo z esterů karbozylové kyseliny vzorce I, například působením amidu lithného. Amid lithný se uvádí v reakci s příslušným esterem výhodné při teplotě místnosti. Amidy karboxylové kyseliny vzorce I se mohou o sobě známým způsobem monoalkylovat nebo dialkylovat, například působením alkylhalogenidů v přítomnosti bá2e, přičemž se tato reakce při výrobě sloučenin vzorce I». ve kterém H11 a Př2 znamenají oxoskupinu, provádí účelně před odštěpením chránící skupiny oxoskupiny.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat ve formě trans- nebo cis-isomeru. Při výrobě vznikají většinou sloučeniny ve formě trans-isomeru. Popřípadě vznikající podíly cis-isomerů se mohou o sobě známým způsobem, pokud je to žádoucí, oddělit aebo se isomerizují
- 12 například za katalýzy kyselinami nebo fotochemicky na trans-isomery.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců II a III se mohou, pokud, jejich výroba není známa, nebo není popsána. v další, části, vyrábět analogicky podle známých nebo podle dále popsaných metod.
Sloučenina obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
IP
E. a R3 až R mají shora uvedené významy a
X znamená atom vodíku nebo atom bromu, se může cyklizovat působením kyselin, jako působením polyfosforečné kyseliny nebo převedením na chlorid
- 13 ~ kyseliny a následujícím působením Priedel-Craftsova katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém.
ζ T2 *
X, Br e Br až R mají. shora uvedený význam,
Oxoskupina ve sloučenině obecného vzorce T se potom může odstranit působením redukčních činidel, přičemž se získá sloučenina odpovídající obecnému vzorci II, ve kterém A znamená atom vodíku nebo atom bromu. Bromderivát se může po převedení na Grignardovu sloučeninu působením aldehydu obecného vzorce
H13 - CHO , ve kterém
- 14 13
R má shora uvedený význam, přeměnit na odpovídající benzylalkohol obecného vzorce X
▼e kterém
R^ a R? az R1·1 mají shora uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce X ae potom může převést přes odpovídající benzylhalogenid na fosfoniovou sůl, tj. na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém A znamená skupinu -CHCR^^JP*
Ra druhé straně lze sloučeninu obecného vzorce X oxidovat působením oxidačních činidel, jako
- 15 oxidu manganičitého, na keton, t j. na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém A znamená skupinu -COCR1^).
Redukční produkty získané ze sloučenin obecného vzorce 7, ve kterém X znamená atom vodíku, se mohou nechat reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce
R13COC1 r ve kterém
R má shora uvedený význam,
Friedel-Craftsovou reakcí za vzniku sloučenin obecného vzorce Hr ve kterém A znamená skupinu -ΟΟζΗ1^)·
Sloučeniny obecného vzorce 17 se mohou vyrábět tím, že se nechá reagovat anhydrid glutarové kyseliny nebo jeho příslušně substituovaný derivát Rríedel-Craftsovou reakcí a benzenem popřípadě s bsoabenzenem nebo s jeho ο-alkyl-, o-alkoxy- nebo o-halogenderivátem za vmíku sloučeniny obecného vzorce TX
(VI).
ve kterém
2’ 7 ~ 11
X, R a R až R mají shora'uvedený význam, načež se oxoskupina ve sloučenině vzorce 71' nahradí substituentem Rr nebo/a R .
Sloučenina obecného vzorce 7IX
ve kterém
- 17 >10
X, R2 až R° a R° až RiU mají shora uvedeny význam, se může cyklizovattplsobenín Rriedel-Craft3ova katalyzátora, jako chloridu hlinitého, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII» Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou získat Frisdel-Craftsovou reakcí ze sloučenin obecného vzorce Π
se sloučeninami obecného vzorce a / Ra - CH=CC
R>R‘ ve kterém
R1, R^ a Ηθ mají shora uvedený význam.
Shora naznačené způsoby a další způsoby výroby sloučenin obecného vzorce II se podrobně popisují v příkladové části.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou terapeuticky účinné. Uvedené sloučeniny mají zejména anti-seborrhoickou účinnost, antikeratinisační účinnost a anti-neoplastickou účinnost. Předložený vynález se tudíž týká také použití sloučenin obecného vzorce I a jejich solí při výrobě farmaceutik a takovýmto spektrem účinku.
Anti-seborrhoickou účinnost lze zjistit pomocí inhibičního účinku na proliferaci lidských sebocytů při pokusu, jehož uspořádání se popisuje v J. Invest. Derm. 90 (1988), 544.
Při tomto testu byla pro sloučeniny: p-((E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyllbenzoovou kyselinu a ρ-t (3)-2-(6,7,S,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5K-benzocyklohepten-2-yl)propenyllbenzoovou kyselinu (příklad 16) stanovena hodnota 0,5 yumol.
Pomocí pokusu, jehož provedení se popisuje v Europ.
J. Cancer 10, 731 až 737 (1974), k léčení chemicky vyvolaného kožního papilomu u myší, bylo dosaženo účinků, které jsou uvedeny v tabulce I:
Tabulka I
sloučenina z příkladu | dávka na 14 dnů (mg/kg) 4 x | sníženi průměru oapilomu (%) | A-hypervitaminosa dávka na 14 dnů (mg/kg) 10 x |
2 | 3 | 59 | 3 |
57 | |||
0,75 | 25 | ||
4 | 0,75 | 67 | 0,75 |
0,4 | 56 | ||
0,2 | 23 | ||
5 | 0,2 | 66 | 0,1 |
0,1 | 47 | ||
6 | 0,1 | 54 | 0,1 |
10 | 50 | 73 | 50 |
25 | 70 | ||
12,5 | 43 |
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat k topické a svstemické terapii benigních a maligních neoplasií, premaligních lézí, jakož i dále rovněž k syatemické a topické profylaxi uvedených afekcí.
Uvedené sloučeniny jsou dále vhodné pro topickou a systemickou terapii akné, psoriasy a dalších dermatos spočívajících v zesíleném, nebo patologicky změněném, zrohovatění. Sloučeniny vzorce I se mohou, dále používat také k léčení onemocnění sliznice s degenerativními popřípadě metaplastickými změnami.
Prostředky se mohou aplikovat enterálně, parenterálně ne· bo topicky. Pro enterální aplikaci jsou vhodné například pro·^ středky ve formě tablet, kapslí, dražé, sirupů, suspenzí, roztoků a čípků. Pro parenterální aplikaci jsou vhodné prostředky ve formě infusních nebo injekčních roztoků.
Dávky, ve kterých se farmaceutické přípravky aplikují, se mohou měnit vždy podle druhu aplikace a způsobu aplikace, jakož i podle požadavků
- 21 pacientů. Obecně přicházejí pro dospělé pacienty v úvahu denní dávky od asi 0,1 do 50 mg/kg výhodně od 1 do 15 mg/kg.
Přípravky se mohou aplikovat v jedné nebo v několika dávkách. Výhodnou aplikační formou jsou kapsle 3 obsahem asi 5 až 200 mg účinné látky.
Přípravky mohou obsahovat inertní nebo také farmakodynamicky účinné přísady. Tablety nebo granule obsahují například, pojidla, plnidla, nosné látky nebo ředidla. Kapalné přípravky mohou být přítemny například ve formě sterilního, s vodou mísitel ného roztoku. Kapsle mohou vedle účinné látky obsaho vat navíc plnidlo nebo za hušío vadlo. Dále mohou být v uvedených přípravcích přítomny přísadyzlepšující chul: jakož i látky, které 3e obvykle používají jako konzervační přísady, stabilizátory, zvlhčovači přísa dy a emulgátory, dále také soli ke změně osmotickóho tlaku, pufry a další přísady.
Shora zmíněné nosné látky a ředidla mohou sestávat z organických nebo anorganických látek, například z vody, želatiny, mléčného cukru, škrobu- 22 horečnaté soli kyseliny stearové, mastku, arabské gumy, polyalkylenglykolú apod. Předpokladem je, aby všechny pomocné látky používané při výrobě farmaceutických přípravků. nebyly jedovaté.
K topické aplikaci se účinné látky používají účelně ve formě mastí, tinktur, krémů, roztoků, lotionů, spraeyů, suspenzí apod.. Výhodné jsou masti a krémy, jakož i roztoky. Tyto přípravky určené k topické aplikaci se mohou vyrábět tím, že se k reakčnímu produktu jakožto účinné složce přimísí netoxické, inertní, pro topické ošetření vhodné a v takovýchto přípravcích o sobě obvyklé, pevné nebo kapalné nosné látky.
.Pro topickou aplikaci jsou vhodné účelně 0,1 až 5%, výhodně 0,3 až 2% roztoky, jakož i asi 0,1 až 5%, výhodně asi 0,3 až 2% masti nebo krémy.
£ uvedeným přípravkům se může popřípadě přidávat antioxidační prostředek, například tokoferol, N-methyl--tokoferamin jakož i butylováný hydroxyanisol nebo butylovaný hydroxytoluen.
Vynález dále objasňují následující příklady. Tyto příklady však rozsah vynálezu neomezují.
- 23 Příklad 1
A. Příprava výchozí látky
a) .Ke 30 g p-bromhydroskořicové kyseliny se přidá. 19,0 ml thionylchloridu a reakční směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nadbytečné činidlo odstraní odpařením (naposled při
66,7 Pa) a surový chlorid kyseliny se rozpustí ve 300 ml sirouhlíku. Po ochlazení na teplotu -10 °C se pod atmosférou argonu přidá 3,5 ml chloridu cíničitého.
Potom se do reakčního roztoku zavede 25 ml isobutylenu a reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Po opětovném ochlazení na teplotu 0 °C se přidá 35 g, chloridu hlinitého. Reakční směs se míchá přes noc, poté se vylije na led, provede se extrakce diethyletherem a extrakt se promyje vodou a fosfátovým pufrem (pH 7) a vysuší se. Po odpaření se odparek chromatograf uje na silikagelu za použití petroletheru (nízko vroucího) a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. ZÍ3ká se 2-brom-5,6,8,9-tetrahydro-9,9-dimethyl-7-benzocykloheptenon ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 67 až 68 °C (z hexanu).
- 24 b) 12,4 g sloučeniny získané shora uvedeným způsobem se rozpustí v 60 ml diethylenglykolu a k získanému roztoku se přidá 6,9 ml hydrasínhydrátu a 3,9 g hydroxidu draselného. Reakční směs· se zahřeje- na teplotu 199 C e plynovou chromá tograf ií se sleduje úbytek hydra— zónu* Asi po 12 hodinách se reakční směs ochladí, ke zbytku se přidá, voda a provede se extrakce nízkovroucím petroletherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Po chromátografii na silikagelu za použití nízkovroucího petroletheru jako elučního činidla se ve formě bezbarvého oleje získá 2-brom-6,7,3,9—tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten.
c) Tento olej. se převede působením 675 ag hořčíkových třísek pod atmosférou argonu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu na Grignardovo činidlo.
Po ochlazení na teplotu -10 °C se ve velkém nadbytku přidá acetaldehyd, reakční směs se poté hydrolyzuje nasyceným roztokem chloridu amonného, extrahuje se disthyIetherem a extrakt se promyje vodou a vysuší se. Po chromá tograf ování na silikagelu za použití směsi nízkovroucího petroletheru a ethylacetátu v poměru 5 : 1 3e ve formě bezbarvého oleje získá SjTj-^-tetrahydro-n.Q^-triaethyl-5H-bsnzocyklohspten-2-U“ thnnol.
- 25 3. Zittisová reakce
733 mg 6,7,8,9-tetrahydro-a,9,9-triaethyl-5H-benzocyklohepten-.2-me thanolu se rozpustí v 3 al acetonitrilu, k získanému roztoku se přidá 1,77 g trifenylfosfinhy dro bromidu a 24 hodin se směs míchá při teplotě 40 °C. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi hexan a směs ethanolu a vody v poměru 8 : 2. Těžší fáze se odpaří a odparek se znovu dvakrát odpaří s methylenchloridem. Po vysušení za sníženého tlaku se získá 1,91 g fosfoniové soli, která se dále zpracovává ve formě surového produktu.
Posfoniová sůl se zahřívá s 910 mg ethylesteru 4-formylbenzoové kyseliny v 5 sil butylenoxidu 20 hodin k varu.pod zpětným, chladičem. Po ochlazení se reakční směs rozdělá mezi směs ethanolu a vody v poměru 8:2a hexan, lehčí fáze se vysuší a odpaří se. Po chromátograficksm zpracování na silikagelu za použití 3měsi nízkovroucího petroletheru a ethylacetátu v poměru 97 : 3 se získá 320 mg ethyl p-[(E)-2-(6,7,3,9-tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenylJbenzoátu o teplotě tání 69 až 70 °C(z hexanu).
- 26 Příklad 2
Analogickým, způsobem jako je popsán 7 příkladu IB se z 6,7,3,9-tetrahydro-a,5,S-trimethyl-SH-benzocyklohepten-o-me thanolu (připraveného analogickým způ sobem jako je popsán v příkladu IA z 2-brom-5,6,8,9-te tra hydro-5,5-dimethyl-7-benzocykloheptenonu) získá e thy 1-p-f (B)-2-(6,7,3, 9-tetrahydro-5,5-dime thyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)pzopenyl]benzoát o teplotě tání 48 až 50 °C.
Příklad 3
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu IB se z 6,7» 3, 9-tetrahydro-a,5, 9, 9-tetramethyl-5H-’oenzo cyklohepten-2-methanolu ( vyrobeného z 2-brom-5» 6,8, 9— -tetrahydro-5,9» 9-trimethy1-7-benzocykloheptenonu analo gickým způsobem jako je popsán v příkladu IA) získá ethyl-p-f (B)-2-(6,7,3,9-tetrahydro-5, 9, 9-trimethyl-5H-ben zocyklohepten-2-yl)pzopenyl]benzoát o teplotě tání 77 až 78 °c.
- 27 Příklad 4
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 13 se z 6,7,3,9-tetrabydro-a,5,5,9-tetramethyl-5H-benzo— cyklohepten-2-methanolu (vyrobeného z Z-brom-5,6,3,9-te tra hydro-5,5,9-trimethyl-7-benzocykloheptenonu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu IA) získá ethyl-p-[(3)-2-(6,7, S, 9-te tra hydro-5,5,'9-trime thy l-5H-benzo cyklohepten-2-yl)prapenyl]benzoát o teplotě tání 43 až 46 °C.
Příklad 5
Analogickým, způsobem jako je popsán v příkladu.
se z 6,7,8,9-tetrahydro-e, 5,5,9,9-peataaethyl-5H-benzocyklohepten-2-methanolu získá ethyl-p-C(E)-2-(6,7,3,9— -tetrahydro-5, 5, 9, 9-tetraměthyl-5H-benzocyklohepten-2-yl) propenyljbenzoát o teplotě tání 103 až 104 °C.
Výchozí látka se může připravit následujícím z-sůsoben:
- 28 47,1 g brombenzenu a 37,8 g foronu ae v přítomnosti 40 g chloridu hlinitého míchá v 600 ml airouhlíku 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vylije na ledr provede se extrakce diethyletherem, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Po chr matografii na silikagelu za použití směsi nízkovroucího petroletheru a ethylacetátu v poměru 9 : 1 a po překrystalování z hexanu se získá 2-brom-5>6,3,9-tetrahydro-5,5,9,9-tetraměthyl-7H-benzocyklohepten-7-on o teplotě tání 104 až 105 °C.
Posléze uvedená sloučenina se může nechat dále reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu LA,. odst. b), za vzniku 6,7,S,9-tetrahydro-<x,5,5>9,9-pentamethyl-5H-benzocyklohepten-2-me thanolu.
Příklad 6
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu IB se z 6,7,3,9-tetrahydro-<x,7,7,9-tetramethyl-5H-’oenzo· cyklohexen-2-methanolu zÍ3ká ethyl-p-f(3)-2-(6,7,8, 9-te tra,'’”dro-7,7, 9-trime thyl-5H-oenzocykIohepten-2-yl)praoenyl]benzoát o teplotě tání 68 až 71 °O.
- 29 Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
K roztoku 4,28 g 3-brom-6,7»8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5E-benzocyklobepten-5-onu ve 20 ml absolutního diethyletheru se při teplotě místnosti pomalu přikape 15 ml asi 1,5M čerstvě připraveného roztoku methylaagnesiumjodidu v diethyletheru. Reakční směs se míchá 30 minut, potom se hydrolyzuje nasyceným roztokem chloridu amon ného, extrahuje se diethyletherem a extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Získá se 4,3 g bezbarvého oleje, ke kterému se přidá 30 ml 37% chlorovodíkové kyseliny a směs se intenzivně míchá· přes noc. Potom se směs extrahuje diethyletherem, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Po filtrací přes silikagel za použití nízkovroucího petroletheru se získá 3,32 g bezbarvého oleje, který podle plynové chromátografické analýzy sestává ze směsi exo- a endocyklickáho olefinů v poměru 2 : 1« 3,30 g tohoto oleje se nechá reagovat pod atmosférou argonu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu 3 330 mg hořčíkových třísek a Grignardovo činidlo se pak nechá reagovat při teplote -10 °C s velkým nadbytkem acetaldehydu. Po 15 minutách se reakční směs hydrolyzuje nasyce- 30 ným roztokem chloridu amonného, poté ae provede extrakce diethyletherem, extrakt ee promyje vodou, vysuší se a odpaří ae. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi nízkovroucího petroletheru a ethylacetátu v poměru 8 : 2. s e zíaká 2,1? g sekundárního alkoholu ve formě bezbarvého oleje- (směs endo- a exocyklického olefinů)». Tento olej se hydrogenuje ve 20 ml absolutního ethanolu v přítomnosti 150 mg paladia na uhlí při atmosférickém tlaku. Po spotřebování ekvivalentního množství vodíku se ' katalyzátor odfiltruje, reakčni směs se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi nízko— vroucího petroletheru a ethylacetátu v poměru S : 2. Získá se 1,17 g 6,7,3,9-tatrahydra-a,7,7,9-tetr9nethyl-5H-benza~ cyklohexen-2-methanolu jako směs diastereomerů v poměru 1 t 1 ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 7
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu IS se z 6,7,3, 9~tetrahydro-a, 7,7, 9, 9-pentsaethyl-5H-benzocyklahep ten-2-me thanolu získá methyl-p-[(B)-2-(6,7,3,9)-te tra hydro-?,7, 9, 9-tetramethyl-5n-benzocý'klohepten-2-yl)- 31 propenyljbenzoát o teplote tání 38 až 89 °C·
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
K roztoku. 26,5 g absolutního metboxymethyltri— fenylfosfoniumchloridu v 85 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0° C pozvolna 1,1 ekvivalentu 1,55M. roztoku n-butyllithia v hexanu. Fo 30 minutách se přidá 13,77 g 3-brom-6,7,8, 9-t e tra hydr o-7,7-áime thy 1-5H-benzocyklohepten-5-onu a reakční směs se míchá bez chlazení 1 hodinu. Fotom se reakční směs vylije na led, provede se extrakce diethyletherem, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Fo chromatografování na silikagelu za použití směsi petroletheru (nízkovroucího) a ethylacetátu obsahující až 5 % ethylacetátu jako elučního činidla,. ae získá 12,2. g enoletheru ve formě bezbarvého oleje (směs isomerů B/2).
Enolether se rozpustí v 820 ml octové kyseliny, k roztoku se přidá 80 ml 10% kyseliny sírové a reakční · směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem· Fotom se rozpouštědlo z největší části odpaří, odparek se rozdělí mezi vodu a diethylether, etherický roztok se
- 32 promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se. Získá se 11,4 g aldehydu ve formě bezbarvého oleje.
Tento olej se rozpustí v 70 ml absolutního terč·.butanolu a k získanému roztoku se při teplotě 0 °C přidá poď atmosférou argonu 9,1 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs se míchá půl hodiny bez chlazení a potom se k ní přidá 7,6 ml methyljodidu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije na led, extrahuje se diethyletherem, etherický extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 99,5 : 0,5 skýtá 2,30 g 3-brom-6,7,3,9~ -te tra hydr o-5,7,7-trimethyl-5H-benzocyklohepten-5-harbox— aldehydu, ve formě bezbarvého oleje.
2,30 g shora získaného aldehydu se rozpustí ve 12 ml diethylenglykolu a k získanému roztoku se přidá 0,30 ml hydrazinhydrátu. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 100 °C, potom se k ní přidá 1,1 g hydroxidu draselného a směs se zahřívá 14 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 130 °C). Po ochlazení ae reakční směa vylije na led, provede se extrakce
- 33 nízkovroucím petroletherem, extrakt se promyje.vodou, vysuší se a odpaří se. Po filtraci přes silikagel za použití nízkovroucího petroletheru se získá 1,25 g bezbarvého oleje, který se pod atmosférou argonu převede ve 12 ml absolutního tetrahydrofuranu působením 140 mg hořčíkových, třísek na Grignardovo činidlo. Po 1,5 hodině se při teplotě -10 °C přidá ke Grignardovu činidlu ve velkém nadbytku acetaldehyd a reakční směs se míchá 15· minut při teplotě místnosti» Potom se reakční směs hydrolyzuje nasyceným roztokem chloridu amonného, provede se extrakce diethyletherem, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Po chromátografování na silikagelu za použití směsi nízkovroucího petroletheru a ethylacetátu v poměru 8 : 2 se získá 760 mg 6,7,8,9-tetrahydro-a, 7,7,9r9-pentamethyl-5H-benzocyklohepten-2-methanolu ve formě bezbarvého oleje·
Příklad . 8
A. Výroba výchozí látky
a) K 82 g 3,3-dinethyl-5-fenylvalerová kyseliny se přidá 57 ml thionylchloridu a směs se zahřívá půl
- 34 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se nadbytečné reakční činidlo odpaří, naposled za vysokého vakua po dobu. 1,5 hodiny. K 79 g chloridu amonného v 650 ml methylenchloridu ae pod atmosférou argonu přidá během
3,5 hodiny shora vyrobený chlorid kyseliny rozpuštěný v 300 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs míchá ještě 10 minut a vylije se na led. Organická fáze se promyje vodou, vysuší ae a odpaří se. Po chromátografování na silikagelu za použití směsi nízkovroucího petrol— etheru a ethylacetátu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla ae získá 62 g 6,7,8,9-tetraaydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohexen-5-onu.
b) 34 g shora získané sloučeniny sé zahřívá s 19,5 ml hydrazinhydrátu a 22,4 g hydroxidu draselného ve 200 mi diethylenglykolu po dobu 3 dnů, k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně ISO až 190 °C). Potom se reakční směs ochladí, rozdělí se mezi diethylether a vodu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Chromá tograf o váním na silikagelu za použití nízkovroucího petroletheru jako elučního činidla se získá 22,2 g 6/7,8, 9-tetrshydro-7,7-dimethyl-5H-benzocykloheptenu
- 35 ve formě bezbarvého oleje, který stáním krystalizuje.
c) K 6,20 g shora získané sloučeniny se pod atmosférou argonu v 65 ml dichlorethanu při teplotě -10 °C přidá
2,9 mi acetylchloridu a potom. 6,0 g chloridu hlinitého· Reakční směs se nechá zahřát, po 30 minutách se vylije na led, provede se extrakce diethyletherem, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Získá se 8,4-0 g 2-acetyl-6, T,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocykloheptenu ve formě bezbarvého oleje.
B. Hornerova reakce
K 770 mg hydridu sodného (50%, v minerálním oleji) ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti pod. atmosférou argonu přidá. 5,30 g ethyl-<x-(diethoxyfosfinyl)-p-toluátu. Bo 2 hodinách míchání se k reakční směsi 2,55 g 2-ecetyl-5,7,3,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohexenu rozpuštěného v malém množství dimethy lf ormamidu. Bo 2 hodinách se reakční směs vylije na led, extrahuje se diethyletherem, etherický extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Bo chromátografování na silikagelu za použití směsi nízkovroucího petroletheru a ethylaceta—
- 36 tu v poměru 9:1 ae získá 3,40 g ethyl-p[(E)-2-(6,7,8,9-te trahydr o-7,7-dime thyl-5H-benzocyk.lohe ptan-2-y 1) propeny llhenzoátu o teplotě tání 87 až 88 °C (z hexanu).
Příklad 9
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 8B ae z 2-acetyl-5, 6,8,9-tetr ahydr os pír oE7H-benzocyklohepten-7,1 *-cyklopentanul (připraveného analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8A z, p-fenethylcyklopentanoctové kyseliny jako výchozí látky) získá ethyl-p-C (E)-2-E5,6,8,9-tetrahydrospiro· E 7H-benz ocyklohe pt en-7,1 *-cyklo pentan] -2-yli propenyllbenzoát o teplotě tání 88 až 89 °C.
Příklad 10
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8B se z 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-7-aethyl-7-ethyl-5H-benzocykloheptenu (vyrobenému analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8A z 3-me thy l-3-ethyl-5-f eny lvaler ové kyseliny jako výchozí látky) získá ethyl-p-E(E)-2-(7-ethyx-6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propěnyllbenzoát o teplotě tání 32 až 83 °C.
- 37 Příklad 11
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu. 8B sa z 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-5H-benzocykloheptenu (připravenému analogickým. způsobem; jako je popsán v příkladu 8A za použití 3-methy1-5-fenylvalerové kyseliny jako výchozí látky) získá ethyl-p-C(2)-2-(6,7,8,9-tetrahy dr o-7 -methy l-5H-benz ocykl ohepten-2-yl) propeny llbenzoát o teplotě tání 40 až 41 °C.
Příklad 12
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8B se z 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-7,7· -ethylendioxy-5H-benzocykloheptenu a následujícím Štěpením acetalu získá ethyl-p-C(S)-2-(6,7,3,9-. -tetrahydro-7~oxo-5H-benzocyklohepten-2-yl) propeny li benzoát o teplotě tání 90 až 91 °C»
Příklad 13
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8B se z 2-acetyl-5,6,3,9-tetrahydre-6,6,8,8-tetramethyl-7H-benzocyklohe pten-7-onu získá ethy1-p-C(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetramethyl-7-oxo-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoát o teplotě tání 79 až 80 °C.
Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem:
K. 80 mmol hydridu draselného (20% v minerálním oleji) v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přidá 2,20 g 5,6,8,9-tetrahydro-7H— -benzocyklohepten-7-onu. Po 15 minutách se reakční směs ochladí na -10 °C a poté se k ní přikape 4,67 ml methyljodidu· Reakční směs se zahřeje τ průběhu
1,5 hodiny na 10 °C a potom se opatrně za chlazení ledem a pod atmosférou argonu hydrolyzuje. Potom se k reakční směsi přidá diethylether, organické fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se. Surový produkt se čistí chromatograf ováním na silika— gelu. Jako elučního činidla se používá nejprve nízko— vrčucího petroletheru a potom směsi petroletheru a ethylacetátu v poměru 97,5 : 2,5, přičemž se získá
2,57 g 5,6,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetramethyl-7H-benzocyklohepten-7-onu ve formě bezbarvého oleje, který stáním krystalisuje.
K 620 mg sloučeniny vyrobené shora popsaným způsobem, v 10 ml sirouhlíku se pod atmosférou argenu při teplotě 0 °C přidá 0,61 ml acetylchloridu a 1,02 g chloridu hlinitého. Potom se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, vylije se na led, provede se extrakce diethyletherem a etherický roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší se a zahustí se. Po chromatografování na silikagelu za použiti směsi nízkovroucího petroletheru a ethylacetátu ▼ poměru 8:2 jako elučního činidla se získá 680 mg 2-acety1-5,6,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-te tráme thy l-7H-benz ocyklohe pten-7-onu.
Příklad 14
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8B se z 2-acetyl-5,6,8,9-tetrahydrospiro— -C7H-benzocyklohepten-7,1 '-cyklopropenul získá e thy1-p-C(B)-2-C 5,6,8,9-t e trahydros pir o-C 7H-benzocyklohepten-7,lz-cyklopropan] -2-yl]propenyl]benzoát o teplotě tání 56 až 58 °C.
Příklad 15
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu. 8B ae z 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydre-5H-benzocykloheptenu získá ethyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl) propeny!.] benzoát. o teplotě tání 53 až 54 °C.
Příklad 16
K 300 mg ethyl-p-C(S)-2-(6,7,8,9-tetrahydro— -5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyllbenzoátu ve 20 ml ethanolu se přidají 2 ml 2,5M roztoku hydroxidu sodné ho. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí vodou a extrahuje se diethyletherem.. Vodná fáze se okyselí, extrahuje se etherem, etherická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Získá se 200 mg p-C(E)-2-(S,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoové kyseliny o teplotě táni 198 °C.
Analogickým způsobem se mohou získat následující sloučeniny:
p-C(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl) pro penyl]benzoová kyselina, teplota tání 192 až 193 °C, p-C (E) -2- (6,7,8,9-te trahydro-5,5,9,9-te tramě thy1-5H-benzocykloheptan-2-yl)propenyl}benzoová kyselina, teplota tání 221 až 222 °C.
Příklad IV
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu. 8A se z 5,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-te tramě thy 1-5H-benzocykloheptenti získá 2-acetyl-6,7,3,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetramethyl-5H-benzocykloheptan; z něho se pak analogickým způsobem jako je popsán τ příkladu 8B získá ethyl-p-C(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8' -tetramethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propeny l]benzoát a z něho analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16 se získá p-C(E)-2-(6,7,3,9-tetraiaethyl—5H-benzocyklohe pten-2-yl) pro penyl] benzoová kyselina o teplotě tání 232 až 235 °C.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
2,57 g 5,6,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetramethyl-7H-benzocyklohepten-7-onu se rozpustí, v 50 ml absolutního diethyletheru a k získanému roztoku se při teplotě 0 °C opatrně přidá 460 mg lithiumalu— miniumhydridu. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směa se míchá ještě 2 hodiny při teplotš místnosti.
Potom se k reakční směsi přidá 1,2 g hydroxidu sodného rozpuštěnéhé v malém množství vody (po částech) a reakční směs se míchá až do vzniku filtr ovát elné sra-τ ženiny. Po odfiltrování a odpaření filtrátu se získá ve formě suroěho produktu 6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetramethyl-5H-benzocyklohepten-7-ol, který po pře— krystalování z nízkovroucího petroletheru taje při teplotě 66 až 68 °C.
1,52 g alkoholu získaného shora uvedeným způsobem se rozpustí pod atmosférou argonu v 7 ml di— methylsulfoxidn a k získanému roztoku se přidá 404 mg hydridu sodného (50% v minerálním oleji). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 50 °C, potom se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené reakční směsi se přidá 1,18 ml sirouhlíku. Reakční směs se ponechá 45 minut při teplotě místnosti, potom se ochladí na teplotu 0 °C a potom se k ní přikape 865 /Ul methyljodidu. Po 45 minutách míchání při teplotš míst- 43 nosti se reakční směs vylije na led, provede se extrakce diethyletherem, etherický extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Chromatograf ováním, na silikagelu za použiti nízkovroucího petroletheru a ethylacetátu v poměru 99:1 jako elučního činidla se získá S-methyl-0-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-te tramě thy l-5H-benzocyklohepten-7-yl)dithiokarbonái ve formě nažloutlé pevné látky.
1,76 g shora, uvedeného dithiokarbonátu se rozpustí pod atmosférou argonu ve 145 ml toluenu. Reakční směs se zahřívá až na teplotu varu a potom se k ní přikape během jedné hodiny 50 ml toluenu, ve kterém je rozpuštěno 2,67 ml tributylcínhydridu a 100 mg azaisobutyronitrilu. Po 30 minutách se reakční směs ochladí, hhvní podíl toluenu se odpaří a takto získaný surový produkt se chromatografuje na silika— gelu. Za použití nízkovroucího petroletheru jako elučního činidla se získá 6,7,3,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrame thy l-5H-benzocyklohe pten.
Příklad 18
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8B sa z 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimethyl-5,9-methano-5H-benzocykloheptan-10-yl-acetátu získá ethyl—p—C (E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-10-acetoxy-5,9-dimethyl-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyllbenzoát a z něho analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16 p-C (2)-2-(6,7,3,9-tetrahydro-10-hydroxy-5,9—dime thy 1-5,9-me thano-5H-benzocyklohe ptβη-2-yl) propenyllhenzoová kyselina o teplotě tání 188 až 190 °C.
Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem:
K 895 mg 6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimethyl-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-10-olu (srov. Chem. Comm. 1972. 1238) se pod atmosférou argonu ve 12 ml dichlorethanu při teplotě O °C přidá 0,40 ml. acetylchloridu a 1,30 g chloridu hlinitého. Reakční směs se míchá půl hodiny, vylije sena lad, provede se extrakce diethyletherem, promyje se vodou a vysuší se. Po odpaření rozpouštědla a chromátografii na silikagelu (za použití směsi nízkovroucího petroletheru a ethylacetátu v poměru 9:1 jako elučního činidla) se • 45 získá 2-ačety1-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimethyl-5,9methano—5H-benzocyklohepten-10-yl-acetát ve formě bezbarvé pevné látky·
Příklad 19
Analogickým způsobem jako je popsán, v příkladu 8B se z 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimethyl-5, 9-methano-5H-benzocykloheptenu získá ethylester p-C(B)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5, 9—dimethyl-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoové kyseliny a z něho se analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16 získá p-r(E)-2-(6,7,3,9-tetrahydro-5,9-<limethyl-5,9— -methano-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoová kyselina o teplotě tání. 195 až 200 °C·
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
6,7,8, 9-tetrahydro-5>9-dime thyl-5,9-me thano-5H—benzocyklohepten-10-ol se převede působením hydridu sodného a dime thy lsulf oxidu na aniont a ten se nechá reagovat se sirouhlíkem za vzniku dithiokarbonátu, který se methyluje působením methyIjodidu.
- 46 Na takto získanou sloučeninu se působí tributylcínhydri— dem v přítomnosti azaisobutyronitrilu v toluenu, přičemž se získá 6,7,8,9-tetrahydro-5\9-dimethyí-5,9-®ethano-5H-benzocyklohepten, který se nechá reagovat s acetylchlo— ridem Priedel-CraJteovou reakci tak, jak je popsáno v příkladu 8Ac.
Příklad 20
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu IB (1« odstavec) se z 6,7,8,9-tetrahydro-2í, 3,7,7-te tramethyl-5H-benzocyklohepten-2-imethanolu získá odpovídající fosfoniová sůl. 5,30 g této soli se suspenduje ve 35 ml tetrahydrofuranu a při teplotě O °C se produkt deprotonu— je působením 9,0 ml 1,4ÍI roztoka n-butyllithia (v hexanu). Po 30 minutách se k reakční směsi přidá 2,30 g methylesteru 4-formylbenzoové kyseliny a reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije na ledovou vodu, extrahuje ae diethyletherem, promyje ae vodou, vysuší se a odpaří se. Chromatografií na silikagelu za použití směsi nízkovroucího petroletheru a ethylacetáta v poměru 93 : 3 jako elučního činidla a následující. krystalizaci z n-hexanu se získá 560 mg
- 47 «71
* methyl-p-[(E)-(6,7,3,9-tetrahydro-3,7,7-trimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoátu o teplotě tání. 59 až 60 °C.
Týchozí látka ae může připravit z o-bromtoluenu a anhydridu 3, 9-dimethylglutarové kyseliny.
Příklad 21
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu LB se z 6,7,3, 9-tetrahydro-a»9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-methanolu získá ethyl-p-£(B)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-9-aethyl-5H-benzocyklohepteu-2-yl)propenyl]’oenzoát o teplotě tání 43 až 50 °c.
Týchozí látku lze připravit z benzosuheronu následujícím sledem reakcí: a) bromací; b) adicí methyl— magnesium jodidu; c) deoxygenací; d) meta lácí hořčíkem a adicí na acetaldehyd.
Příklad 22
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 16 se získá z odpovídajícího methylesteru (příklad 7) i
- 48 p-C(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7,9,9-tetramethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoová kyselina o teplotě tání 182 až 183 °C.
ř ř £ k 1 t 4 23
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 8B a v příkladu 16 se z 2-ačety1-6,7,8,9-tetrahydro-?,7-dimethyl-3-oktyl-5H-benzocykloheptenu získá ρ-Γ(Ζ)-(6,7,3,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-3-oktyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoová kyselina o teplotě tání 113 až 114 °O.
Výchozí látku lze· vyrobit z oktylbenzenu a anhydridu 3,3-dimethylglutarové kyseliny.
Příklad 24
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu SB a v příkladu 16 se z 2-acetyl-3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocykloheptenu získá p-[(Z)-2-(3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoová kyselina o teplotě tání vyšší než 270 0 C.
- 49 Výchozí látku lze vyrobit z brombenzenu následujícím sledem reakcí: a) acylací pomocí anhydridu 3,3— -dimethylglutarové kyseliny; b) Volf-Kižnerovou redukcí o) intramolekulární Priedel-Craftsovou acylací; d) Vol* -Kižněrovou redukcí; e) Priedel-Graftsovou acylací.
P' ř £ k 1 a d 25
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 16 se hydrolýzou esteru obohaceného isomerem Z (matečný louk z příkladu 20) získá p-C(Z)-2-(6,7,3,9-tetrahydro-3, 7*7-'trimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl}ben— zoová kyselina o teplotě tání 223 až 225 ° C*
Příklad A
Tvrdé želatinové kapala se mohou vyrábět následujícím způsobem:
- 50 složky mg/kapsle
1. prášek obsahující 75 % sloučeniny vzorce I vysušený rozstřikováním 200
2. natriumdioktylsulfosukcinát 0,2
3. natriumkarboxymethylcelulóza 4,8
4. mikrokry sta lická celulóza 86,0
5» mastek 8,0
6. horečnatá sůl kyseliny stearové 1,0 celkem 300
Prášek sestávající z účinné látky, želatiny a mikrokrystalické celulózy, který byl vysušen rozprašováním a který obaahuje částice o s.třední velikosti méně než 1 ^um (měřeno pomoci autokorelační spektroskopie) se zvlhčí vodným roztokem natriumkar— boxymethylcelulózy a na triumdiokty lsulf osukcinátu a směs se prohněte. Výsledná hmota se granuluje, vysuší se a proseje sítem. K získanému granulátu se potom při dá mikrokrystalická celulóza, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearoré a směs se dobře promísí. Prásek se plní do kapslí velikosti 0.
Příklad B
Tablety se mohou vyrábět následujícím způsobem:
složky mg/tableta
1. sloučenina vzorce I ve formě jemně
rozemletého prášku | 500 |
2. práškový mléčný cukr | 100 |
3. bílý kukuřičný škrob | 60 |
4» Povidone K30 | 8 |
5» bílý kukuřičný škrob | 112 A. |
6.· mastek | 16 |
7. horečnatá sůl kyseliny stearové 4 celkem. SCO
Jemná rozemletá účinná látka se smísí s mléčným cukrem a 1 dílem kukuřičného škrobu. Směs se zvlhčí vod ným roztokem Povidonu K3O a prohněte se. Výsledná hmota se granuluje, granulát se vysuší a proseje sítem. Ke granulátu se přimísí zbylý kukuřičný Škrob, mastek a horečnatá sůl kyseliny stearové a ze směsi se lisují tablety vhodné velikosti.
- 52 Příklad C
Měkké želatinové kapsle se mohou vyrábět následujícím způsobem:
složky mg/kapsle
1. sloučenina vzorce I 50
2· triglyceriď 450 celkem 500 g sloučeniny vzorce I se· za míchání pod atmosférou inertního plynu a za ochrany proti světlu rozpustí v 90 g triglyceridu se střední délkou řetězce· Tento roztok se zpracuje jakožto plnicí hmota do měkkých želatinových kapsli po 50 mg účinné látky .
Příklad D lotion se může připravit následujícím způsobem:
složky
1. sloučenina vzorce I, jemně rozemletá 3,0 g
2. Carbopol 934 '0,6 g
3« hydroxid sodný k úpravě na pH $
4. ethanol, 94% 50,0 g
5- demineralizovaná voda do 100,0 g líčinná látka se za ochrany proti světlu zapracuje do směsi ethanolu (94%) a vody. Potom se vmíchá^ Carbopol 934 až do úplného zgelovatění a hodnota pH se upraví hydroxidem sodným· ο
7>
Claims (15)
- PATENTOVÉ >ο m<-<ίθΌ λ:cn g— 1 <_' ’X’ * •5 i ><co rsj1. Deriváty benzocykloheptenu obecného vzorce IΗ (Ρ kterém znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech,'R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s L až 10 atomy 'uhlíku nebo atom halogenu,R1, R4, R^, gll a ^12 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,5R a R znamenají společné methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skuDinu,8 9 10R , R , R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,12EL a R znamenají společné oxoskupinu nebo spirocykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku neboR11 znamená atom vodíku a 12R znamená hydroxyskupmu nebo acetoxyskupinu; a- 55 13 14· jeden ze zbytků R a R znamená atom vodíku a druhý z těch to zbytků znamená alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i fyziologicky snášenlivé soli karboxylových kyselin obecného vzorce I.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nsbo dialkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylových částech,. R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo atom halogenu, r\ R4-, R^ R1·1 a ~R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou5 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R a R znamenají společné £3 C TA methylenovou.skupinu, R , R°, R* a RiU znamenají atom vodíku12 nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R a R znali 12 měnají společně oxoskupinu nebo R znamená atom vodíku a R znamená hydroxyskupinu a jeden ze zbytků R13 a R14“ znamená atom vodíku a druhý znamená alkylovou skupinu s 1 až ó atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i fyziologicky snášenlivé soli karboxylových kyselin obecného vzorce I.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, přičemž R1, znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu 3 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 1 nebo 2.
- 4. Sloučeniry obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, přiO čemž R znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají významy uvedené v nárocích 1 až 3.
- 5. Sloučeniny podle nároků 1 až 4 obecného vzorce Γ, ve kterém R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až
- 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají významy uvedené v nárocích 1 až 4.- 56 6. Sloučeniny podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze substituentů až R znamená alkylo— vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní eubstituenty mají významy uvedené v nárocích 1 až 3.
- 7. Sloučeniny podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají společně oxoskupinu a ostatní substituenty mají významy uvedené v nárocích 1 až 3.S. Sloučeniny podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve 11 12 kterém R znamená atom vodíku a R znamená hydroxyskupinu a ostatní substituenty mají významy uvedené v nárocích 1 až 3.
- 9. Sloučeniny podlá nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém RJ a R znamenají společně methylenovou skupinu a ostatní substituenty mají významy uvedené v nárocích 1 až 3.
- 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethyl-p-[(3)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7z7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyljbenzoát.
- 11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethyl-ρ-Γ(3)-2-( 6,7,8,9-tetrahydro-S , S-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyljbenzoát, ethy l-p-[ (3)-2-( 6,7,8,9-tetrahydro-5,5-dimethyl-5K-benzocyklohepten-2-y1)propeny1jbenzoát, ethyl-p-C(3)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,9,9-trimethyl-5H-benzocy kl oh ep t en- 2-y 1) pr o p e ny 1 j b er.z o á t, ethyl-p-[(B)-2-(6,7,S,9-tetrahydro-5,5,9-trimethyl-5H-ber.zocykloheptb..-2-yl) propenyl jbenzoát, ethyl-p-í(3)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,5,5,9-tetramethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propeny1jbenzoát, ethyl-p-L(E)-2-(6,7,S,9-tetrahydro-7,7,9-trinethyl-5K-benzocyklohepten-2-y UpropenylJbenzoát, methyl-p-L(E)-2-(6,7,8, S-tetrahydro-7,7,9,9-tetraměthyi-5h-benzocyklohepten-2-yl)propenyljbenzoát, ethyl-p-L(2)-2-(7-ethyl-6,7,8,9-tstrahydrc-7-methyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyljbenzoát, p-L(2)-2-(6,7,8,9-tetrahydrc-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyljbenzoová kyselina, p-L(2)-2-( 6,7,8,9-t etrahy dro-7,7-d.ime thyl-5K-benzocyklohepten-2-yl)propeny1J b enzoová kyselina, pC(2)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,5,9,9-tetramethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoová kyselina, ethyl-p-L(B)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7-aethyl-5H-benzocyklohepten-2-y Upropenyl jbenzoát, p-[ (2)-2-( 6,7,8,9-tetrahydra-6,6,8 ,S-tetramethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyljbenzoová kyselina, methyl-p-t(2)-(6,7,8,9-tetrahydro-3,7,7-trimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propeny1jbenzoát, ethyl-p-L(2)-2-( 6,7,8,9-tetrahydro-9-methyl-5H-benzocyklohepten-2-yI)propeny1jbenzoát, p-L(S)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7,9,9-tetramethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyljbenzoová kyselina,P-L (Z) -(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-3-oktyl-5H-benzocyklohepten-2-y Upropenyl Jbenzoová kyselina, p-L (Z) -2-( 3-brom-ó ,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-'oenzocyklohepten-2-y Upropenyl Jbenzoová kyselina, p-L(2)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-3,7,7-trimethyl-5ri-benzocyklohepten-2.-yl)propenyljbenzoová kyselina a ethyl-p-L(2)-2-(6,7,S,S-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenylJbenzoát.
- 12. Sloučenina.podle nároku 1, kterou je ethyl-p-j. ( E)-2-L5,6,8, 9-te trahy dr os píro i7H-ber.zocy klohepten-7,l,-cyklopropanJ-2-ylJprcpenyljbenzoát a ethyl-p-L(S )-2-(. 5,6,8,9-tetrahydrospiro-C7H-benzocvklohepten-7,l'-cyklopentanj-2-ylJpropenyljbenzoát.
- 13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethy 1-p-C (E)-2-( 6,7,8,9-tetrahydro-7“Oxo-5H-ber.zocyklohepten—2—yl.) pro pěny l] benzoát a ethyl-p-L(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,S ,8-tetramethyl-7-oxo-5H-benzocyklohepten-2-yl)propěnyl]benzoát.
- 14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethylester p-C(E)-2-(6,?,8,9-tetrahydro-lO-acetoxy-5,9-dimethyl-5,9-methano-5H-benzocyklchepten-2-yl)propenyl]benzoové kyseliny, p-L(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-10-hydroxy-5,9-čimethyl-5,9-methano-5H-benzocykloheptan-2-yl)propeny!Jbenzoová kyselina, ethylester p-L(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,9-diíaethyl-5,9-m9thano-5H-benzocyklohspten-2-yl)propenyljbenzoové kyseliny a, p-((E)-2-(6,7,S,9-tetrahydrc-5,9-di®2thy1-5,9-®athano-5H-b enz ocyklohept en-2-y1)pr o p eny 1 ]benz 00vá ky s elina.
- 15. Sloučenina obecného vzorce použití jako léčivo.
- 16. Použití sloučenin obecného ku 1 jako účinných látek při výrobě ků a antiseroorrhoickou, antikeratinisační a antineoplastickou účinností.I podle nároku 1 pro vzorce I podle nárofarsaceutickvch oříorav-- 60 Vzorec pro anotaci (I):
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH434687 | 1987-11-06 | ||
CH301888 | 1988-08-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ703288A3 true CZ703288A3 (en) | 1993-08-11 |
Family
ID=25691955
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS887032A CZ703288A3 (en) | 1987-11-06 | 1988-10-24 | Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4992574A (cs) |
EP (1) | EP0315071B1 (cs) |
JP (1) | JPH0678274B2 (cs) |
KR (1) | KR890008072A (cs) |
AT (1) | ATE108763T1 (cs) |
AU (1) | AU614997B2 (cs) |
CA (1) | CA1298309C (cs) |
CZ (1) | CZ703288A3 (cs) |
DE (1) | DE3850740D1 (cs) |
DK (1) | DK618588A (cs) |
ES (1) | ES2056871T3 (cs) |
FI (1) | FI885021A (cs) |
HU (1) | HU204251B (cs) |
IE (1) | IE63436B1 (cs) |
IL (1) | IL88239A (cs) |
MC (1) | MC1990A1 (cs) |
NO (1) | NO171158C (cs) |
NZ (1) | NZ226769A (cs) |
PH (1) | PH25523A (cs) |
PT (1) | PT88944B (cs) |
YU (1) | YU202888A (cs) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5324840A (en) | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
US5455265A (en) * | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
CA2129773C (en) | 1993-09-02 | 2007-05-01 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic acid derivatives |
US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5534641A (en) | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US6025388A (en) * | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
US5675024A (en) * | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
DK159967C (da) * | 1977-12-22 | 1991-06-03 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater |
DE3266442D1 (en) * | 1982-01-23 | 1985-10-24 | Basf Ag | Phenylethylene derivatives, their preparation and use as medicines |
DE3202065A1 (de) * | 1982-01-23 | 1983-08-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
DE3434942A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
-
1988
- 1988-10-06 CA CA000579471A patent/CA1298309C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 AU AU23721/88A patent/AU614997B2/en not_active Ceased
- 1988-10-24 CZ CS887032A patent/CZ703288A3/cs unknown
- 1988-10-27 US US07/263,651 patent/US4992574A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-28 AT AT88118011T patent/ATE108763T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 EP EP88118011A patent/EP0315071B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-28 ES ES88118011T patent/ES2056871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-28 DE DE3850740T patent/DE3850740D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-28 NZ NZ226769A patent/NZ226769A/en unknown
- 1988-10-31 IL IL88239A patent/IL88239A/xx unknown
- 1988-11-01 YU YU02028/88A patent/YU202888A/xx unknown
- 1988-11-01 FI FI885021A patent/FI885021A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-02 MC MC882014A patent/MC1990A1/xx unknown
- 1988-11-02 HU HU885670A patent/HU204251B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 PT PT88944A patent/PT88944B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 IE IE333988A patent/IE63436B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 PH PH37776A patent/PH25523A/en unknown
- 1988-11-04 NO NO884936A patent/NO171158C/no unknown
- 1988-11-04 DK DK618588A patent/DK618588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-04 JP JP63279181A patent/JPH0678274B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-05 KR KR1019880014556A patent/KR890008072A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI885021A0 (fi) | 1988-11-01 |
CA1298309C (en) | 1992-03-31 |
IE883339L (en) | 1989-05-06 |
PT88944B (pt) | 1993-01-29 |
JPH0678274B2 (ja) | 1994-10-05 |
MC1990A1 (fr) | 1989-11-30 |
JPH01157934A (ja) | 1989-06-21 |
IE63436B1 (en) | 1995-04-19 |
ATE108763T1 (de) | 1994-08-15 |
EP0315071A3 (de) | 1991-02-27 |
HUT48196A (en) | 1989-05-29 |
PH25523A (en) | 1991-07-24 |
NO171158C (no) | 1993-02-03 |
IL88239A (en) | 1993-03-15 |
AU2372188A (en) | 1989-05-11 |
AU614997B2 (en) | 1991-09-19 |
NO171158B (no) | 1992-10-26 |
EP0315071A2 (de) | 1989-05-10 |
FI885021A (fi) | 1989-05-07 |
ES2056871T3 (es) | 1994-10-16 |
KR890008072A (ko) | 1989-07-08 |
PT88944A (pt) | 1988-12-01 |
EP0315071B1 (de) | 1994-07-20 |
DK618588D0 (da) | 1988-11-04 |
DE3850740D1 (de) | 1994-08-25 |
NO884936D0 (no) | 1988-11-04 |
HU204251B (en) | 1991-12-30 |
US4992574A (en) | 1991-02-12 |
DK618588A (da) | 1989-05-07 |
IL88239A0 (en) | 1989-06-30 |
YU202888A (en) | 1990-04-30 |
NZ226769A (en) | 1992-02-25 |
NO884936L (no) | 1989-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ703288A3 (en) | Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament | |
NL8701101A (nl) | Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen. | |
FI88025C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat | |
IL56219A (en) | Indanyl(tetrahydronaphthyl)alkenylbenzene derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
US4539154A (en) | Polyene compounds | |
CS353787A3 (en) | Process for preparing substituted derivatives ofstyryltetrahydronaphthalene and styrylindane | |
IE46946B1 (en) | Polyene compounds | |
US4694090A (en) | Chroman compounds useful as analgerics and antioxidants | |
JP2016065068A (ja) | (置換フェニル)−プロペナール部分を伴う化合物、その誘導体、生物学的活性およびその使用 | |
IE66675B1 (en) | Novel stilbene derivatives their production and use as medicaments | |
US5587392A (en) | Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity | |
NZ517069A (en) | New stilbenes with vascular damaging activity | |
CZ210594A3 (en) | Derivatives of aromatic carboxylic acids as such and for use as medicaments, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
KR0173455B1 (ko) | 치환된 피롤화합물 | |
EP0123535B1 (en) | New phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use | |
US4886835A (en) | Alkadiene derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4267382A (en) | 2,6-Dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzene aldehydes | |
EP0515777A1 (en) | PLA2 inhibitors | |
US4431669A (en) | Cyclopropyl substituted polyenes | |
HU206312B (en) | Process for producing new 6-/phenoxy/ or phenyl-thio/methyl/-4-hydroxy-tetrhyropiran-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
KR810001395B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조방법 | |
JPS62283938A (ja) | テトラヒドロナフタレン及びインダン誘導体 | |
CS201509B2 (en) | Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds | |
PL96929B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych zwiazkow polienowych | |
PL180942B1 (pl) | Nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz nowy związek pośredni |