NL8701101A - Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen. - Google Patents
Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8701101A NL8701101A NL8701101A NL8701101A NL8701101A NL 8701101 A NL8701101 A NL 8701101A NL 8701101 A NL8701101 A NL 8701101A NL 8701101 A NL8701101 A NL 8701101A NL 8701101 A NL8701101 A NL 8701101A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- compound
- tetrahydro
- tetramethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
*· NO 34458 -. 4C ..-
Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze ver- ^ -bindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe tetrahydro-naftaleenderivaten met de algemene formule 1, waarin R* o-, m- of p-hydroxyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-dihydroxyfenyl of 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- of 2,3,6-trihydroxyfenyl voor-5 stel t.
De verbindingen met de formule 1 kunnen in de vorm van trans- of cis-isomeren of cis/trans-isomere mengsels verkeren. In het algemeen verdienen de trans-verbindingen met de formule 1 de voorkeur, voorts diegene, waarin R* o-, m- of p-hydroxyfenyl, in het bijzonder p-hy-10 droxyfenyl i s.
De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de formule 1, farmaceutische preparaten op basis van verbindingen met de formule 1, de verbindingen met de formule 1 bij de behandeling en profylaxe van neoplasieën en dermatosen 15 alsmede de toepassing van de verbindingen met de formule 1 bij de bereiding van farmceutische preparaten voor de behandeling en profylaxe van dergelijke ziekten.
De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens de uitvinding bereid worden, doordat men uit een verbinding met de formule 2, waarin 20 R11 een rest R1 voorstelt, waarin de hydroxylgroep(en) beschermd is resp. zijn, de beschermende groep afsplitst.
Als beschermingsgroepen komen alle gebruikelijke de hydroxyl groep beschermende groepen in aanmerking. Voorbeelden van dergelijke beschermingsgroepen zijn ethers, in het bijzonder de 2-tetrahydropyranylether 25 en silyl ether, alsmede de trimethylsilyl ether, voorts alkyl ethers zoals de methyl ether en esters, bijvoorbeeld klein-alkaancarbonzuuresters, zoals acetaten en carbonaten. De afsplitsing van de beschermingsgroepen kan op op zichzelf bekende wijze door behandeling met zuren, basen of reductiemiddelen uiitgevoerd worden. Etherbeschermingsgroepen zoals te-30 trahydropyranyl en trimethylsilyl kunnen door behandeling met zuren, zoals p-tolueensulfonzuur of Lewis-zuren zoals BF3 of BBr3 afgesplitst worden. Esterbeschermingsgroepen zoals acetaten en carbonaten worden door behandeling met basen, bijvoorbeeld een oplossing van een al kal imetaal hydroxide in water of water-al cohol verwijderd.
35 De verbindingen met de formule 2 kunnen verkregen worden, doordat men een verbinding met de formule 3 met een verbinding met de formule 4 8701101 2 r ‘ omzet, waarbij hetzij A een van de resten -CH(CH3)P+(Q)3Y“ of -CH(CH3)P{0)(0ΑΊk)2 en B formyl voorstelt, hetzij 5 A acetyl en B een van de resten -CH2P+(Q)3^“ of -CH2P(0){0A1 kyl)2 voorstelt en Q aryl, in het bijzonder fenyl, Y“ het anion van een organisch of anorganisch zuur, bijvoorbeeld 10 Br" en Alk klein-alkyl, bijvoorbeeld methyl en RÜ hetzelfde zoals boven voorstellen.
De omzetting van de verbindingen met de formules 3 en 4 kan volgens de bekende methoden van de Wittig- of Horner-reactie uitgevoerd 15 worden.
Bij de Wittig-reactie, dat wil zeggen bij toepassing van een verbinding met de formule 3 met A = -CH(CH3)P+(Q)3Y~ of met de formule 4 met B = -CH2P+(Q)3Y~, worden de componenten bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van 20 een sterke base, zoals bijvoorbeeld butyllithium, natriumhydride of van het natriumzout van dimethyl sul foxide, voornamelijk echter bij aanwezigheid van een eventueel door klein-alkyl gesubstitueerd ethyleenoxi-de, zoals 1,2-butyleenoxide, eventueel in een oplosmiddel, bijvoorbeeld in een ether, zoals diethyl ether of tetrahydrofuran, of in een aromati-25 sche koolwaterstof, zoals benzeen in een tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel liggend temperatuurtraject met elkander omgezet.
Van de organische zuuranionen Y“ verdient het chloor- en broom-ion of het hydrosul faation, van de organische zuuranionen verdient het 30 tosyloxy-ion de voorkeur. De aryl rest Q is bij voorkeur een fenyl rest of een gesubstitueerde fenyl rest, zoal s p-tolyl.
Bij de Horner-reactie, dat wil zeggen bij toepassing van een verbinding met de formule 3 met A = -CH(CH3)-P(Q)(0A1k)2 of met de formule 4 met B = -CH2_P(Q)(0A1k)2 worden de componenten met behulp 35 van een base en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld met behulp van natriumhydride in benzeen, tolueen, dimethyl formamide, tetrahydrofuran, dioxaan of 1,2-dimethoxy-ethaan of ook met behulp van een natriumalkanolaat in een alkanol, bijvoorbeeld natriummethanolaat in methanol, in een tussen 0° en het kook-40 punt van het reactiemengsel liggend temperatuurtraject gecondenseerd.
B70UQ1 ( » * * 3
De alkoxyresten QAlk zijn voornamelijk kleine alkoxyresten met 1-6 kool stofatomen, zoals methoxy of ethoxy.
De verbindingen met de formule 1 kunnen in de trans- of cis-vorm verkeren. Bij de bereiding worden zij meestal in de trans-vorm verkre-5 gen. Eventueel verkregen cis-bestanddelen kunnen op op zichzelf bekende wijze, indien gewenst, afgescheiden worden.
De uitgangsverbindingen met de formules 3 en 4 kunnen, voorzover hun bereiding niet bekend of hierna beschreven is, in analogie aan bekende of de hierna beschreven werkwijzen bereid worden.
10 De verbindingen met de formule 1 zijn therapeutisch werkzaam. Zij bezitten in het bijzonder een anti-seborrhoïsche, ant-keratiniseren-de, anti-neoplastische en anti-allergische/anti-inflammatore werkzaamheid, die met de hierna beschreven proefvoorschriften kan worden aangetoond.
15 A) De werking bij het voorkomen van chemisch opgewekte borstkliertu-moren kan volgens de volgende methode bepaald worden. Vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten worden onder gecontroleerde omstandigheden van temperatuur en licht gehouden, met vrije toegang tot drinkwater en voeder. Op de leeftijd van 50 dagen worden aan elke rat 15 mg in arachide-20 olie opgelost dimethylbenz(a)antraceen door middel van een maagsonde toegediend. De behandeling met de proefverbindingen begint 1 dag na de toediening van het carcinogeen. De lichaamsgewichten van de proefdieren worden opgetekend en de tumoren worden wekelijks betast en met een schuifmaat gemeten. De volumina worden volgens de formule-ij-. d2 25 berekend, waarbij D de grootste en d de kleinste diameter van het tumoren ipsoide voorstelt. De proef wordt na 11 weken beëindigd en gewaardeerd. In deze proef worden naast de 30 controledieren, die uitsluitend normaal voeder verkregen de volgende twee groepen van proefdieren gebruikt: 30 1. 33 Ratten, waaraan met het voeder gemengd dagelijks 30 mg/kg proefverbinding toegediend worden.
2. 36 Ratten, waaraan met het voeder gemengd dagelijks 90 mg/kg proefverbinding toegediend worden.
B) De werking op tumoren kan voorts aan het transplanteerbare chon-35 drosarcoom van de rat volgens de volgende methode bepaald worden. De vaste tumor van een donordier wordt fijnverdeeld en in een oplossing van fosfaatbuffer/keukenzout gesuspendeerd. 0,5 ml van de 30-procents tumorsuspensie worden bij albinoratten subcutaan geïmplanteerd.
De getransplanteerde ratten worden over proefgroepen van telkens 8 40 dieren verdeeld. De proefverbindingen worden in arachide-olie gesuspen- 8701101 .Λ 4 deerd en gedurende 24 dagen vijfmaal per week door middel van een slok-darmsonde oraal toegediend. De tumoren worden op dag 24 uitgesneden en gewogen. De resultaten worden in het quotiënt C/T uitgedrukt, dat als volgt berekend wordt: 5
Gemiddeld tumorgewicht van de controledieren Gemiddeld tumorgewicht van de behandelde dieren C) De antimetaplastische werking kan ook volgens de volgende methode 10 bij ratten bepaald worden. Bij vrouwelijke Holtzmann-ratten met een gewicht van ongeveer 100 g worden na een gewenningstijd van 8 dagen onder narcose met thiogenal het ovarium verwijderd en de ratten werden na nogeens 14 dagen in de proef opgenomen. Telkens twee dieren worden in een kooi ondergebracht met vrije toegang tot voeder, dat ongeveer 2000 15 IE analytisch bepaald vitamine A bevat. Voor de orale toediening van de proefverbinding worden de dieren op 5 op elkaar volgende dagen dagelijks met l/ug oestradiol benzoaat en 250/Ug testosteronpropionaat, opgelost in 0,1 ml sesamolie, subcutaan behandeld. De parenterale hor-moontoepassing leidt tot vorming van een zuivere schol vorming in het 20 vaginale gebied, dat wil zeggen een schubachtige metaplasie. Twee dagen a na de orale toediening van de proefstof wordt het reactieresultaat wederom aan het vaginale epitheel afgelezen. Voor de berekening van de gemiddelde werkzame doses wordt de oppervlakte-methode volgens Behrens en KSrber erbij gehaald.
25 De resultaten van de proeven A-C met de verbinding met de formule 1, p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]-fenol zijn in de hierna volgende tabellen A-C vermeld.
Tabel A
30 A) Profylaxe van de chemisch opgewekte borstkl iertumor
Dosis Ratten met Gemiddeld aantal Gemiddeld tumorvol urne [mg/kg] tumoren tumoren per rat per rat in mm^ [%] [% van controle [% van controle- 35 _dieren]_dieren]_ 30 68 52,4 73,6 90 35 14,1 3,9 8701101 5
Tabel B
B) Werking op het transplanteerbare chondrosarcoom van de rat 5 Dosis Quotiënt C/T van tumorgewicht van de onbehandelde [mg/kg] controledieren en de behandelde dieren p.o.
120 3,8 10 _
Tabel C
C) Antimetaplastische werking bij de rat 15
Verbinding_rel atieve activiteit volledig trans-retinezuur_1_ verbinding 1_0,91_ 20 De verbindingen met de formule 1 kunnen voor de topische en syste-mische therapie van goedaardige en kwaadaardige neoplasieën, van pre-kwaadaardige kwetsuren, alsmede voorts ook voor de systemische en topische profylaxe van de genoemde aandoening toegepast worden.
Zij zijn voorts voor de topische en systemische therapief van ac-25 ne, psoriasis en andere met een versterkte of pathologische veranderde verhoorning gepaarde gaande dermatosen, alsmede ook van door een ontsteking veroorzaakte en allergische dermatologische aandoeningen geschikt. De werkwijzeprodukten met de formule 1 kunnen voorts ook voor de bestrijding van slijmhuidziekten met door ontsteking veroorzaakte of 30 degeneratieve resp. metaplastische veranderingen toegepast worden. De verbindingen met de formule 1 onderscheiden zich in het bijzonder door een geringe toxiciteit resp. een verbeterde verdraagzaamheid in vergelijking tot de bekende retinolden.
De middelen kunnen in galenische toepassingsvormen enteraal, pa-35 renteraal of topisch toegediend worden. Voor de enterale toepassing zijn bijvoorbeeld middelen in de vorm van tabletten, capsules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen en suppositoria geschikt. Voor de parenteral e toepassings zijn middelen in de vorm van infuus- of injectie-oplossi ngen geschi kt.
40 De doseringen, waarin de preparaten toegdiend worden, kunnen al 870 1 1 01
.Λ. V
6 naar gelang de aard van de toepassing en de toepassingsweg alsmede naar de behoeften van de patiënten variëren. In het algemeen komen voor volwassenen dagelijkse doses van ongeveert 0,1-50 mg/kg, bij voorkeur 1-15 mg/kg in aanmerking.
5 De preparaten kunnen in een of meer doseringen toegediend worden.
Een toedieningsvorm, die de voorkeur verdient, zijn capsules met een gehalte van ongeveer 5-200 mg werkzame stof.
De preparaten kunnen inerte of ook farmacodynamisch actieve toevoegsels bevatten. Tabletten of granules kunnen bijvoorbeeld een reeks 10 van bindmiddelen, vulstoffen, dragers of verdunningsmiddelen bevatten. Vloeibare preparaten kunnen bijvoorbeeld in de vorm van een steriele, met water mengbare oplossing verkeren. Capsules kunnen naast de werkzame stof bovendien een vulmateriaal of verdikkingsmiddel bevatten.
Voorts kunnen smaak verbeterende toevoegsels, zoals de gebruikelijke 15 als conservenngs-, stabiliserings-, vocht vasthoudings- en emulgeer-middelen toegepaste stoffen, voorts ook zouten voor de verandering van de osmotische druk, buffers en andere toevoegsels aanwezig zijn.
De hiervoor vermelde dragers en verdunningsmiddelen kunnen uit organische en anorganische stoffen, bijvoorbeeld uit water, gelatine, 20 melksuiker, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, arabische gom, polyalky-leenglycolen en dergelijke bestaan. Voorwaarde is, dat alle bij de bereiding van de preparaten toegepaste hulpstoffen niet toxisch zijn.
Voor de topische toepassing worden de werkzame stoffen doelmatig in de vorm van zalven, tincturen, cremes, oplossingen, lotions, sprays, 25 suspensies en dergelijke toegepast. De voorkeur verdienen zalven en cremes alsmede oplossingen. Deze voor topische toepassing bestemde preparaten kunnen bereid worden, doordat men de werkwijzeprodukten als werkzaam bestanddeel aan niet toxische, inerte, voor topische behandeling geschikte, op zichzelf in dergelijke preparaten gebruikelijke vas-30 te of vloeibare dragers, onder mengen toevoegt.
Voor de topische toepassing zijn doelmatig ongeveer 0,1-5-pro-cents, bij voorkeur 0,3-2-procents oplossingen, alsmede ongeveer 0,1-5-procents, bij voorkeur ongeveer 0,3-2-procents zalven of cremes geschikt.
35 Met de preparaten kunnen eventueel een anti-oxydatiemiddel, bijvoorbeeld tocoferol, N-methyl-jf-tocoferamine alsmede gebutyleerd hy-droxyanisool of gebutyleerd hydroxytolueen gemengd zijn.
De hierna volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe.
De temperaturen zijn in graden Celsius aangegeven.
8701101 7
Voorbeeld I
82,3 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl }-propenyl]fenyl acetaat worden in 2 Titer ethanol gesuspendeerd en een oplossing van 130 g kaliumhydroxide in 600 ml water wordt daaraan toe-5 gevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur zuurt men onder koelen met ijs met verdund zoutzuur aan en extraheert men enkele malen met ethyl acetaat. De organische fase wordt viermaal met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het kristallijne residu kan uit hexaan/ethylacetaat herkristalliseerd worden en geeft 66 g 10 p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl 3-fenol, smeltpunt 14Q-142°C.
Het uitgangsprodukt kan als volgt bereid worden: 360 g [l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)ethyl]-trifenylfosfoniumbromide worden in 500 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd 15 en bij 0°C worden 410 ml n-butyllithium (1,6 molair in hexaan) toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 0eC voegt men druppelsgewijze een oplossing van 94,5 g 4-acetoxy-benzaldehyd in 300 ml tetrahydrofuran toe en men roert nogeens 2 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens giet men het reactiemengsel in 2 liter methanol/water (6:4) en extraheert men enkele 20 malen met hexaan. De organische fase wordt driemaal met water gewassen en na het drogen met natriumsulfaat ingedampt. Na filtratie van het residu over kiezel gel (elueermiddel hexaan/ethyl acetaat = 9:1) en kristallisatie uit hexaan verkrijgt men 83 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl3-fenylacetaat in kleurloze 25 kristallen. Smeltpunt 114-116°C.
Voorbeeld II
In analogie aan voorbeeld I werd door hydrolyse van m-[2-{5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]fenylacetaat het m-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-propenyl] 30 fenol bereid. Smeltpunt 91-93ÖC.
Voorbeeld III
In analogie aan voorbeeld I werd door hydrolyse van o-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]fenylacetaat het o-[{E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramthyl -2-naftyl)-propenyl]-35 fenol bereid. Smeltpunt 97-99eC.
De bereiding van gebruiksvormen van de verbindingen met de formule 1 kan op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld aan de hand van de hierna volgende voorbeelden plaats hebben.
Voorbeeld A
40 Harde gelatinecapsules kunnen als volgt bereid worden: 8701101 „r- ‘v 8
Bestanddel en mg/capsule 1. door sproei drogen verkregen poeder, dat 75¾ verbinding 1 bevat 200 5 2. natriuradioctyl sul fosuccinaat 0,2 3. natriumcarboxymethyl cellulose 4,8 4. microkristallijne cellulose 86,0 5. talk 8,0 6. magnesiumstearaat 1,0 10 totaal 300
Het door sproei drogen verkregen poeder, dat op de werkzame stof, gelatine en microkristallijne cellulose gebaseerd is en een gemiddelde korrel grootte van de werkzame stof van <1/Um bezit (door middel van 15 autocorrelatiespectroscopie gemeten), wordt met een waterige oplossing van natriumcarboxymethyl cellulose en natriumdioctyl sul fosuccinaat bevochtigd en gekneed. De resulterende massa wordt gegranuleerd, gedroogd en gezeefd en het verkregen granulaat wordt met microkristallijne cellulose, talk en magnesiumstearaat gemengd. Het poeder wordt in capsules 20 met de grootte 0 afgevuld.
Voorbeel d B
Tabletten kunnen als volgt bereid worden:
Bestanddel en mg/tablet 25 1. verbinding 1 als fijngemalen poeder 500 2. melksuiker verpoederd 100 3» wit maïszetmeel 60 4. Povidone K30 8 5. wit maïszetmeel 112 30 6. talk 16 7. magnesiumstearaat 4 totaal 800
De fijngemalen vaste stof wordt met melksuiker en een deel van het 35 maïszetmeel gemengd. Het mengsel wordt met een waterige oplossing van Povidone K30 bevochtigd en gekneed en de resulterende massa wordt gegranuleerd, gedroogd en gezeefd. Het granulaat wordt met de rest van het maïszetmeel, talk en magnesiumstearaat gemengd en tot tabletten van de geschikte grootte geperst.
8701101 9
Voorbeeld C
Zachte gelatinecapsules kunnen als volgt vervaardigd worden:
Bestanddelen mg/capsule 5 1. verbinding 1 50 2. triglyceride 450 totaal 500 10 g verbinding 1 worden onder roeren, onder een inert gas en on-10 der bescherming tegen licht in 90 g triglyceride met middenketenlengte opgelost. Deze oplossing wordt als vulmassa voor capsules met 50 mg . werkzame stof verwerkt.
Voorbeeld D
Een lotion kan als volgt bereid worden: 15
Bestanddelen 1. verbinding 1, fijngemalen 3,0 g 2. Carbopol 934 0,6 g 3. natriumhydroxide q.s.p tot pH 6 20 4. ethanol, 94¾ 50,0 g 5. gedemineraliseerd water tot 100,0 g
De werkzame stof wordt onder uitsluiting van licht in het mengsel ethanol, 94-procents/water verwerkt. Carbopol 934 wordt tot volledige 25 gelering erbij geroerd en de pH-waarde wordt met natriumhydroxide ingesteld.
8701101
Claims (6)
1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R* o-, m- of p-hydroxyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-dihydroxyfenyl of 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- of 2,3,6-trihydroxyfenyl voor- 5 stel t.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de al kern'sche dubbele binding de trans-configuratie heeft. 3. p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-propenyl]fenol. 10 4. m-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)- propenyl]fenol. 5. o-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-propenylJfenol.
6. Verbindingen met de formule 1 ter toepassing als geneesmiddel.
7. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat zij een verbin ding met de algemene formule 1 en een farmaceutische drager bevatten.
8. Toepassing van een verbinding met de algemene formule 1 ter bereiding van farmaceutische preparaten voor de behandeling van neopla-sieën en dermatosen.
9. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formu le 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men uit een verbinding met de formule 2, waarin een rest R* voorstelt, waarin de hy-droxylgroep(en) beschermd is resp. zijn, de beschermende groep af-spl itst. +++++++++++++ 8701101 ·*' ' Η^σ ch3 ch^ H^C CH^ H,C CH, CH, vV1 Η,σ CH, ;> 3 t _z_ H,C CH, 3yc^^\ A H,C CH, 3 3 3 _H_ 8701101
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH193886 | 1986-05-13 | ||
| CH1938/86A CH668962A5 (de) | 1986-05-13 | 1986-05-13 | Tetrahydronaphthyl-propenyl-phenole. |
| CH74287 | 1987-02-26 | ||
| CH74287 | 1987-02-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8701101A true NL8701101A (nl) | 1987-12-01 |
Family
ID=25685550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8701101A NL8701101A (nl) | 1986-05-13 | 1987-05-08 | Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN87103524A (nl) |
| AU (1) | AU7277987A (nl) |
| BE (1) | BE1001668A5 (nl) |
| DE (1) | DE3715809A1 (nl) |
| DK (1) | DK232087A (nl) |
| ES (1) | ES2005572A6 (nl) |
| FI (1) | FI872027A (nl) |
| FR (1) | FR2598706B1 (nl) |
| GB (1) | GB2190378B (nl) |
| HU (1) | HU198002B (nl) |
| IL (1) | IL82448A0 (nl) |
| IT (1) | IT1203954B (nl) |
| LU (1) | LU86866A1 (nl) |
| MC (1) | MC1817A1 (nl) |
| NL (1) | NL8701101A (nl) |
| NO (1) | NO871961L (nl) |
| NZ (1) | NZ220215A (nl) |
| PT (1) | PT84860B (nl) |
| SE (1) | SE8701933L (nl) |
| ZW (1) | ZW6587A1 (nl) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| CA2017956A1 (en) * | 1989-07-06 | 1991-01-06 | Werner Bollag | Use of retinoids |
| US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
| US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
| US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
| US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
| US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
| US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5534261A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
| US6025388A (en) * | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
| US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
| US5663357A (en) * | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
| US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
| US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5763635A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US5760276A (en) | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6313107B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6380256B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| CA1162200A (en) * | 1981-02-13 | 1984-02-14 | Michael Klaus | Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives |
| EP0084667B1 (de) * | 1982-01-23 | 1985-09-18 | BASF Aktiengesellschaft | Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE3202100A1 (de) * | 1982-01-23 | 1983-08-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1987
- 1987-04-10 ZW ZW65/87A patent/ZW6587A1/xx unknown
- 1987-04-23 IT IT20232/87A patent/IT1203954B/it active
- 1987-05-06 DK DK232087A patent/DK232087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-06 NZ NZ220215A patent/NZ220215A/xx unknown
- 1987-05-06 LU LU86866A patent/LU86866A1/de unknown
- 1987-05-07 IL IL82448A patent/IL82448A0/xx unknown
- 1987-05-07 FI FI872027A patent/FI872027A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-05-08 NL NL8701101A patent/NL8701101A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-05-11 FR FR878706564A patent/FR2598706B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-11 MC MC871883A patent/MC1817A1/xx unknown
- 1987-05-11 HU HU872103A patent/HU198002B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-11 SE SE8701933A patent/SE8701933L/ not_active Application Discontinuation
- 1987-05-11 BE BE8700505A patent/BE1001668A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-12 GB GB8711205A patent/GB2190378B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-12 DE DE19873715809 patent/DE3715809A1/de not_active Withdrawn
- 1987-05-12 PT PT84860A patent/PT84860B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-12 CN CN198787103524A patent/CN87103524A/zh active Pending
- 1987-05-12 NO NO871961A patent/NO871961L/no unknown
- 1987-05-12 ES ES8701419A patent/ES2005572A6/es not_active Expired
- 1987-05-12 AU AU72779/87A patent/AU7277987A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2190378A (en) | 1987-11-18 |
| DE3715809A1 (de) | 1987-11-19 |
| IL82448A0 (en) | 1987-11-30 |
| NO871961D0 (no) | 1987-05-12 |
| SE8701933D0 (sv) | 1987-05-11 |
| MC1817A1 (fr) | 1988-03-18 |
| FI872027A0 (fi) | 1987-05-07 |
| HU198002B (en) | 1989-07-28 |
| PT84860B (pt) | 1990-02-08 |
| ES2005572A6 (es) | 1989-03-16 |
| AU7277987A (en) | 1987-11-19 |
| IT1203954B (it) | 1989-02-23 |
| DK232087A (da) | 1987-11-14 |
| FR2598706A1 (fr) | 1987-11-20 |
| BE1001668A5 (fr) | 1990-02-06 |
| SE8701933L (sv) | 1987-11-14 |
| FI872027A (fi) | 1987-11-14 |
| DK232087D0 (da) | 1987-05-06 |
| NO871961L (no) | 1987-11-16 |
| FR2598706B1 (fr) | 1990-07-06 |
| CN87103524A (zh) | 1987-12-02 |
| ZW6587A1 (en) | 1987-12-02 |
| GB2190378B (en) | 1990-11-14 |
| NZ220215A (en) | 1990-06-26 |
| PT84860A (en) | 1987-06-01 |
| LU86866A1 (de) | 1988-06-13 |
| GB8711205D0 (en) | 1987-06-17 |
| IT8720232A0 (it) | 1987-04-23 |
| HUT43806A (en) | 1987-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8701101A (nl) | Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen. | |
| DK167010B1 (da) | Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne | |
| AU596415B2 (en) | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives | |
| CZ703288A3 (en) | Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament | |
| EP0918514B9 (en) | Triaryl methane compounds for the treatment of cancer, actinic keratosis and kaposi's sarcoma | |
| EP0331983B1 (de) | Neue Stilbenderivate, ihre Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
| HU177650B (en) | Process for preparing triphenyl-alkene derivatives | |
| US4686235A (en) | Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents | |
| US4309407A (en) | Alkenyl-substituted thienylalkanecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP0199235B1 (en) | Phenylalkyl-2,3-dihydrobenzofurans and analogs useful as anti-inflammatory agents | |
| US4775679A (en) | Certain heterocyclic-ethyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents | |
| HU189569B (en) | Process for preparing 2-substituted phenyl/-benzoic acids and pharmaceutical compositons containing such compounds as active substances | |
| US4778818A (en) | Substituted 2-(heteroaryl-2-propenyl)phenols useful as anti-inflammatory agents | |
| IE46216B1 (en) | Polyene compounds | |
| US4855293A (en) | Anti-inflammatory compositions comprising a systemic non-steroidal anti-inflammatory drug and a cyclopentyl ether | |
| DE3434948A1 (de) | Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| CS265240B2 (en) | Process for preparing tetrahydrotetramethylnaphthylpropenylphenoles | |
| US4990703A (en) | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| US5084476A (en) | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| US6743784B2 (en) | Estrogen mimetics lacking reproductive tract effects | |
| JPS62283938A (ja) | テトラヒドロナフタレン及びインダン誘導体 | |
| JPH04330043A (ja) | トリアリールエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. - |
|
| BV | The patent application has lapsed |