HU198002B - Process for producing tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU198002B
HU198002B HU872103A HU210387A HU198002B HU 198002 B HU198002 B HU 198002B HU 872103 A HU872103 A HU 872103A HU 210387 A HU210387 A HU 210387A HU 198002 B HU198002 B HU 198002B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
naphthyl
propenyl
Prior art date
Application number
HU872103A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43806A (en
Inventor
Michael Klaus
Peter Loelingel
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1938/86A external-priority patent/CH668962A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT43806A publication Critical patent/HUT43806A/hu
Publication of HU198002B publication Critical patent/HU198002B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Tál.ilm.ínyünk (1) általános képlelű új tetrahidionaltahii származékok előállítására vonatkozik.
Λ képiéiben
R* jelentése o-vagy m-hidroxi fenil-csoport.
Az (1) általános képiéin vegyületek transz- vagy eisz-izometek vagy eisz/lransz izomer-keverékek lehelnek. Általában előnyösek az. (I) általános képletű transz-vegyülelek.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az. (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, mely készítmények felhasználhatók neoplázisok és dermatözisok kezelésére, valamint megelőzésére.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű vegyületből [a képletben R11 jelentése olyan R1 csoport, amelyben a lúdroxílcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védett] a védőcsoportot leliasítjuk.
Védőcsoportként találmányunk értelmében bármely szokásos lúdroxilvédőcsoport tekintetbe jöhet, így pl. az alábbi védőcsoportokat említjük meg: étercsoportok, különösen 2-tetrahidropiranil-éter és szilil-éterek, mint pl. tri melil-szílil-cter; alkil-éterek, pl. metil-étcr; észterek pl. kis szénatomszánui alkánkarbonsav-és/lerek, mint pl. acetátok vagy karbonátok. A védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. savval, bázissal vagy redukálószerrel történő kezeléssel. Az éter-védőcsoportokat (pl, tetrabidropiranil- és trimetilszililéter-csoportot) savval (pl. p-toluol-szullönsavval vagy Lewis-savakkal, mint pl. búr -111Π uor iddal vagy bór-tribromiddal) végzett kezeléssel hasíthatjuk le. Az cszter-védőcsoportokkat (pl. acetát- vagy karbonát csoportot) bázissal (pl. alkoholos vagy vizes-alkoholos alkálifém-hidroxid-ohlaltál) történő kezeléssel távolíthatjuk el.
A (11) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (111) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
a) A jelenlése -CH(CH.,)P‘(Q)j Y' vagy -CH(CH3)· (P/OXOAlk)2 általános képletű csoport és B formilcsoportot képvisel; vagy
b) A jelentése acetilcsoport és B -CHjP+(Qj)Y' vagy -CHjP(OXOAIk)j általános képletű csoportot képvisel cs
Q jelentése arilcsoport, különösen fenilcsoport,
Y; jelentése valamely szerves vagy szervetlen sav anionja, pl. bromid-ion,
Alk jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, pl. metilcsoport és
R11 jelentése a fent megadott.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját a Wittig- vagy Horner-reakciók ismert körülményei között végezhetjük el.
A Wittig-reakció során - azaz A helyén -CH(CH3)P+(Q)3Y’ csoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyületek vagy B helyén -ϋΗϊΡχΟ^Υ' csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek felhasználása esetén — a komponenseket savmegkötőszer (pl. erős bázis, mint pl. butil-lítium, nátrium-hidrid vagy dimetil-szulfoxid nátriumsója) jelenlétében és előnyösen valamely, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített etilén-oxid (pl. 1,2-butilén-oxid) jelenlétében, adott esetben valamely oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltalak.
Y’ szervetlen sav-anionként előnyösen klorid-, bromid- vagy bidroszulfátiont, míg szerves sav-anionként előnyösen tozil-oxi aniont képvisel. A Q arilcsoport előnyösen fenilcsoportot vagy helyettesített fenilcsoportot (pl. ptolil-csoport) képvisel.
A Horner-rcakció során azaz A helyén -CH(CHá)-P(OXAIk)2 általános képletű csoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyületek vagy B helyén -CH2-P(OXAlk)j általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek felhasználása esetén - a komponenseket valamely bázis jelenlétében, előnyösen inért szerves oldószerben (pl. nátrium-hidríd jelenlétében benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, vagy valamely nátrium-alkoholét jelenlétében valamely alkanolban, pl. nátrium-metilát jelenlétében metanolban) 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
Az „OAlk” képletű alkoxiesoport előnyösen I -6 szénatomos kis szénatomsz.ámú alkoxiesoport (pl. metoxi- vagy etoxiesoport) lehet.
Az (1) általános képletű vegyületek transz- vagy cisz-formában lehetnek jelen. Az (1) általános képletű vegyületek előállításuk során többnyire transz-formában keletkeznek. Az. adott esetben képződő cisz-vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel kívánt esetben elválaszthatjuk.
A (111) cs (IV) általános képletű vegyületeket - ha előállításuk nincs leírva vagy a továbbiakban nem kerül ismertetésre - az ismert vagy a továbbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek, éspedig különösen anti-seborrheás, anti-keratinizáló, anti-neoplasztikus és antiallergiás/gyulladásgátló hatást mutatnak.
Az (1) általános képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk:
A) A kémiailag indukált emlőtumorok megelőzése terén kifejtett hatást az alábbi módszerrel határozzuk meg. Sprague-Dawley-patkányokat ellenőrzött hőmérsékleti és megvilágítási körülmények között tartunk; az állatok korlátlanul kapnak ivóvizet és táplálékot. Minden patkánynak 50 napos korban gyomorszonda segítségével 15 mg, arachisolajban oldott dimetil-benz[a]antracént adunk be. A teszt-vegyülettel történő kezelést egy nappal a karcinogén anyag beadása után kezdjük meg. A kísérleti állatok testtömegét feljegyezzük, a tumorokat hetente palpáljuk és tolómércével megmérjük. A térfogatot a D/2 x d1 képlet segítségével számítjuk ki; aholis D jelentése tumor-ellipszoid nagyobb átmérője és d jelentése a tumor-ellipszoid kisebb átmérője. A kísérletet 11 hét után befejezzük és kiértékeljük. A teszt során a kizárólag normál táppal etetett 30 kontroll-állat mellett az alábbi két kísérleti állat-csoportot alkalmazzuk:
1) 33 patkány, amelyek naponta 30 mg/kg teszt-vegyületet tartalmazó tápot kapnak;
2) 36 patkány, amelyek naponta 90 mg/kg teszt-2198.002
-vegyületet tartalmazó tápot kapnak.
B) A tumorokra kifejtett hatást továbbá patkányon transzplantálható kondroszarkómán határozzuk 5 meg. A donor-állat szilárd tumorját finoman eloszlatjuk és foszfát-puffer és nátrium-klorid-oldat elegyében szuszpendáljuk. 0,5 ml 30%-os tumor-pépet albinopatkányokba szubkután úton transzplantálunk.
A transzplantált patkányokat 8-8 állatból álló csoportokba osztjuk. A teszt-vegyületet arachisolajbán szuszpendáljuk és 24 napon át hetente ötször gyomorszonda segítségével orálisan beadjuk. A tumorokat a 24. napon kivágjuk és lemérjük. Az eredményeket az alábbi módon kiszámított C/T hányados segítségével fejezzük ki: g kon troli-állatok átlagos tumorsúlya kezelt állatok átlagos tumorsúlya
C) Az antimetaplasztikus hatást patkányon az alábbi módszerrel is meghatározhatjuk. Kb. 100 g 20 testsúlyú nőstény Holtzniann-patkányok petefészkét 8 napos hozzászoktatási idő után tiogenál-narkózisban kiirtjuk és az állatokat további 14 nap elteltével vonjuk be a kísérletbe. Az állatokat kettesével ketrecbe helyezzük; az állatok kb. 2000 nemzetközi egység análitikailag meghatározott A-vitanúnt tartalmazó tápot kapnak. A teszt-vegyület orális beadása előtt az állatokat hat egymás után következő napon naponta 1 pg ösztradiol-benzoát és 250 pg tesztoszeron-propionát 0,1 ml szezámolajjal képezett oldatával szubkutáns úton kezeljük. A parenterális hormon-adagolás a vaginális tartományban tiszta lepényes-stádium gyors kialakulásához - azaz szkvamőjtus metaplázis - gyors kialakulásához vezet. A teszt-vegyület orális beadása után 2 nappal a reakcióeredményt a vaginahámszöveten újra leolvassuk. Az átlagos hatásos dózis kiszámításához Behrens és Kaiber felületi módszerét alkalmazzuk.
Az A)-C) teszt során az (1) általános képletű vegyülettel — azaz p-[(E)-2 (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil|-fenollal - kapott eredményeket az alábbi I—111. táblázatban foglaljuk össze.
L táblázat
A) Kémiailag indukált emlőtumor megelőzése
Dózis [mg/kg] p.o. Tumoros patkányok (%) Tumorok átlagos száma pro patkány (a kontroll %-ában) Átlagos tumorlérfogat pro patkány (a kontroll %-ában)
30 68 52,4 72,6
90 35 14,1 3,9
11. táblázat
B) Transzplantálható kondroszarkómára kifejtett hatás, patkányon
Dózis Kezeletlen kontroli-állatok és kezelt állatok
[mg/kg] tumorsúlyának hányadosa
p.o. [C/T]
120 3,8
111. táblázat
C) Antimetaplasztikus hatás patkányon
Teszt-vegyület
Relatív aktivitás
All-transz-retinsav 1 (1) képletű vegyület n
Az (1) általános képletű vegyületek jó- és rosszindulatú neoplázisok, pre-rosszindulatú léziók helyi és szisztémás kezelésére, valamint a fentnevezett hatások 55 szisztémás és helyi úton történő megelőzésére alkalmazhatók.
Az (1) általános képletű vegyületek továbbá akne, pszoriazis és más, erős vagy patalogikusan megváltozott szaruképződéssel járó dermatózisok, továbbá gyulladásos és allergiás dermatológiai sérülések helyi és szisztémás kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk, szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületeket továbbá gyulladásos vagy degeneratív, illetve metaplasztikus változásokkal járó nyálkahártyamegbetegedések gyógyítására használhatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek — ismert retinoidokkal összehasonlítva — különösen csekély toxidtásukkal, illetve jó elviselhetőségükkel tűnnek 60 ki.
-3Az (I) általános képletíi vegyületeket a gyógyászatban enterálisan, parenterálisan vagy helyi úton alkalmazhatjuk. Enterális adagolásra pl. tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, szuszpenziók, oldatok vagy kúpok alkalmazhatók. A parenterális adagolás céljaira pl. infúziós vagy injekciós oldatok felelnek meg.
A készítmények dózisa az alkalmazás módjától és jellegétől függ és a beteg szükségleteinek megfelelően változtatható. Felnőtteken a napi dózis általában kb. 0,1 - 50 mg/kg, előnyösen J — 15 mg/kg.
A készítmények egy vagy több dózisban adagolhatok. Előnyösen adagolhatunk kb. 5-200 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat.
A gyógyászati készítmények inért vagy farmakodinamiás hatással rendelkező adalékokat tartalmazhatnak. A tabletták vagy szemcsés készítmények többfajta kötő-, hordozó-, töltő- vagy hígítóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. steril vízzel elegyedő oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyag mellett hordozó- vagy sűrítőanyagot tartalmazhatnak. A készítmények továbbá ízjavító adalékokat, valamint konzerváló-, stabilizáló-, ncdvesítövagy emulgeálószereket tartalmazhatnak, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket és más adalékokat is tartalmazhatnak.
A fentiekben tárgyalt hordozó- és hígítóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum, poiá(alkilcn-glikol)-ok stb.) alkalmazhatók. E célra természetesen csak nem-toxikus hordozóanyagok felelnek meg.
Helyi alkalmazásra célszerűen kenőcsöket, tinktúrákat, krémeket, oldatokat, öblítőfolyadékokat, sprayeket, szuszpenziókat stb. alkalmazhatunk. A helyi alkalmazásra szolgáló készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (1) általános képletű hatóanyagot nem-toxikus inért, helyi adagolásra alkalmas, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük.
A helyi alkalmazásra célszerűen kb. 0,1-5%, előnyösen 0,3—2% hatóanyagtartalmú oldatokat vagy kb. 0,1-5%-os, előnyösen kb. 0,3-2%-os kenőcsöket vagy krémeket használhatunk.
A készítményekhez továbbá adott esetben antioxidánst (pl. tokoferolt, N-metil-7-tokoferamint, butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt stb.) is adhatunk:
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az 1. példa nem tartozik a találmány körébe.
1. példa
82,3 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propenilj-fenil-acetátot 2 liter etanolban szuszpendálunk és 130 g kálium-hidroxid 600 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd jéghűtés közben híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 66 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propenilj-fenolt kapunk. Op.: 140-142 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
360 g [1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilj-etilj-trifenil-foszfónium-bromidot 500 ml tetralúdrofuránban szuszpendálunk és 0 °C-on 410 ml n-butil-líti unitnál (1,6 mólos hexános oldat) elegyítünk. Egy órás, 0 °C-on végzett keverés után 94,5 g 4-acetoxi-benzaldehid és 300 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük be szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 liter 6:4 arányú metanol-víz elegybe öntjük és hexánnal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgéien átszűrjük, 9:1 arányú hexán/etil-acetát elegygyel eluáljuk és hexánból kristályosítjuk. 83 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propenilj-fenil-acetátot kapunk, 114-116 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon m (2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetranietil-2-naftil)-l -propenilj-fenil-acetát hidrolízisével m-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propenilj-fenolt állítunk elő. Op.: 91-93 ’C.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon o-{2-(5,6,7,8-tctrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propenilj-fenil-acetát hidrolízisével o-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propenil]-fenolt állítunk elő. Op.: 97-99 °C.
Az alábbi példákban az (1) általános képletű vegyületeket tártál mazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
4. példa
Az alábbi összetételű keményzselatinkapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség mg/kapszula
1 75% (1) általános képletű vegyületet
tartalmazó porlasztvaszárított por 200
2 Nátrium-dioktilszulfoszukcinát 0,2
3. Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,8
4. Mikrokristályos cellulóz 86,0
5. Talkum 8,0
6. Magnézium-sztearát 1,0
Össztömeg: 300
A porlasztvaszárított port (ez hatóanyag-, zselatin és mikrokristályos cellulózalapú, 1 μ átlagos szemcsenagyságú por; önkorrelációs spektroszkópiával mérve), a nátrium-karboxi-metil-cellulóz és nátrium-dioktilszulfoszukcinát vizes oldatával nedvesítjük és öszszegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk, szitáljuk és a kapott keveréket a mikrokristályos cellulózzal, talkummal és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A kapott port 0 nagyságú kapszulákba töltjük.
198.002
5. példa
Az alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség mg/tabletta
1. fi) általános képletű vegyuiet
(finomraőrölt por) 500
2. Tejcukor pulv. 100
3. Fehér kukoricakeményítö 60
4. Povidone K30 8
5. Fehér kukoricakeményítő 112
6. Talkum 16
7. Magnézium-sztearát 4
Össztömeg 800
A hatóanyagot a fény kizárása mellett az etanol (94%-os) és víz elegyében eldolgozzuk. Teljes gélese5 désig Carbopol 934-t keverünk hozzá és a pH-t nátriumhidroxiddal beállítjuk.
A finomraőrölt hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményítő egy részével összekeverjük. A keveréket a Povidone K30 vizes oldatával nedvesítjük, összegyúrjuk és a kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A kapott granulátumot a maradék kukoricakeményítővel, talkummal és magnéziutn-sztearáttal összekeverjük és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
6. példa
Az alábbi összetételű lágyzselatinkapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség mg/kapszula
1. (1) általános képletű vegyület 50
2. Triglicerid 450
Össztömeg 500 g (1) általános képletű vegyületet keverés, inért gáz bevezetés és a fény kizárása mellett 90 g közepeslánchosszú trigliceridben oldunk. A kapott oldatot mint kapezulatöltőmasszát 50 mg hatóanyagtartalmú lágyzselatinkapszulákba töltjük.
7. példa
Az alábbi összetételű öblítőfolyadékot készítünk:
Komponens Mennyiség
1. (1) általános képletű vegyület finomraőrölt 3,0 g
2. Carbopol 934 0,6 g
3. Nátrium-hidroxid q-s. ad. pH 6
4. Etanol 94% 50,0 g
5. Ásványianyagmentesített viz ad.100,0 g

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R1 jelentése o- vagy m-hidr. _ oxi-fenil-csoport), azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű vegyületből (mely képletben R11 jelentése olyan R* csoport, amelyben a hidroxilcsoport védett, előnyösen 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal) a védőcsoportot lehasitjuk, éspedig az 1-4 szénatomszámú alkanoil20 csoportot előnyösen bázissal történő kezeléssel. (Elsőbbség: 1987. február 26.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-konfigurációjú olefin kettőskötést tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyago25 kát alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. február 26.) LF;
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás m-((E)-2-(5,6,7,· 8 -te trahidro-5,5,8,8 -tetrame til -2 -naftil)-1 -propenil]-fenol előállítására, azzal jellemezve,
    30 h°gy m-{2-(5,6,7,8-tetralúdro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-!-propenilj-fenil-acetátot valamely bázissal kezelünk.
    (Elsőbbség: 1986. május 13.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás o-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propenil]35 -fenol előállítására, azzal jellemezve, hogy o -[ 2{5,6,7,8 -te trahidro -5,5,8,8 -te tra rne til-2 -naftil)-l-propenil]-fenil-acetátot valamely bázissal kezelünk.
    (Elsőbbség: 1986. május 13.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására,
    40 azzal jellemezve, hogy valamely, az 1.
    igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott — galenikus alkalmazási formára hozunk.
    (Elsőbbség: 1987. február 26.)
HU872103A 1986-05-13 1987-05-11 Process for producing tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU198002B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1938/86A CH668962A5 (de) 1986-05-13 1986-05-13 Tetrahydronaphthyl-propenyl-phenole.
CH74287 1987-02-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43806A HUT43806A (en) 1987-12-28
HU198002B true HU198002B (en) 1989-07-28

Family

ID=25685550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872103A HU198002B (en) 1986-05-13 1987-05-11 Process for producing tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (20)

Country Link
CN (1) CN87103524A (hu)
AU (1) AU7277987A (hu)
BE (1) BE1001668A5 (hu)
DE (1) DE3715809A1 (hu)
DK (1) DK232087A (hu)
ES (1) ES2005572A6 (hu)
FI (1) FI872027A (hu)
FR (1) FR2598706B1 (hu)
GB (1) GB2190378B (hu)
HU (1) HU198002B (hu)
IL (1) IL82448A0 (hu)
IT (1) IT1203954B (hu)
LU (1) LU86866A1 (hu)
MC (1) MC1817A1 (hu)
NL (1) NL8701101A (hu)
NO (1) NO871961L (hu)
NZ (1) NZ220215A (hu)
PT (1) PT84860B (hu)
SE (1) SE8701933L (hu)
ZW (1) ZW6587A1 (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5475022A (en) 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534261A (en) * 1995-01-17 1996-07-09 University Of Southern California Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2005572A6 (es) 1989-03-16
ZW6587A1 (en) 1987-12-02
PT84860B (pt) 1990-02-08
NO871961L (no) 1987-11-16
IL82448A0 (en) 1987-11-30
NL8701101A (nl) 1987-12-01
DK232087A (da) 1987-11-14
FR2598706B1 (fr) 1990-07-06
SE8701933D0 (sv) 1987-05-11
PT84860A (en) 1987-06-01
SE8701933L (sv) 1987-11-14
GB8711205D0 (en) 1987-06-17
HUT43806A (en) 1987-12-28
LU86866A1 (de) 1988-06-13
MC1817A1 (fr) 1988-03-18
GB2190378B (en) 1990-11-14
IT8720232A0 (it) 1987-04-23
BE1001668A5 (fr) 1990-02-06
AU7277987A (en) 1987-11-19
GB2190378A (en) 1987-11-18
FR2598706A1 (fr) 1987-11-20
CN87103524A (zh) 1987-12-02
DK232087D0 (da) 1987-05-06
FI872027A (fi) 1987-11-14
NO871961D0 (no) 1987-05-12
DE3715809A1 (de) 1987-11-19
FI872027A0 (fi) 1987-05-07
IT1203954B (it) 1989-02-23
NZ220215A (en) 1990-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198002B (en) Process for producing tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0315071B1 (de) Neue Benzocyclohepten-Derivate, deren Herstellung und Verwendung für Pharmazeutika
US4539154A (en) Polyene compounds
HU198183B (en) Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
HU197867B (en) Process for producing tetrahydronaphtalene and indanderivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU183088B (en) Process for producing new indanyl- and tetrahydronaphtyl-oktatrinene derivatives
EP0331983A2 (de) Neue Stilbenderivate, ihre Herstellung und Verwendung für Heilmittel
JPH06192073A (ja) 細胞分化誘導剤
US4169103A (en) Nonatetraenoic acid derivatives
US4309407A (en) Alkenyl-substituted thienylalkanecarboxylic acids and derivatives thereof
HU222345B1 (hu) Aromás karbonsavszármazékok, és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
RU2166499C2 (ru) Ретиноиды
KR100240542B1 (ko) 신규한 레티노이드
EP0008665B1 (en) Furyl-nonatetraene derivatives and the pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation, starting compounds used in these processes, and pharmaceutical compositions containing them
GB1563732A (en) Polyene compounds
CS265240B2 (en) Process for preparing tetrahydrotetramethylnaphthylpropenylphenoles
US4209529A (en) Farnesyl carboxylic acid α-bisabolol ester, a mucosal stabilizing composition and method of manufacturing the same
US4431669A (en) Cyclopropyl substituted polyenes
IE55285B1 (en) Polyene compounds
US5371284A (en) Phenyl acetylenic acetals
EP1115687B1 (en) 5,6-dihydronaphthalenyl derivatives having retinoid-like activity
DE2202714A1 (de) Substituierte Indenylsaeure-Verbindungen
CS235526B2 (en) Method of tetrahydronaphtalene and indane new derivatives production
PL184625B1 (pl) Nowe pochodne kwasu nonatetraenowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
MXPA01002376A (en) 5,6-dihydronaphthalenyl derivatives having retinoid-like activity

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee