KR100240542B1

KR100240542B1 - 신규한 레티노이드

Info

Publication number: KR100240542B1
Application number: KR1019970013571A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 클라우스; 페터 모어
Original assignee: 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르; 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1996-04-15
Filing date: 1997-04-14
Publication date: 2000-01-15
Also published as: DE59700872D1; US5990329A; NO308842B1; ES2141556T3; AU715816B2; ATE187962T1; PE42498A1; CO4890844A1; AR006632A1; MX9702697A; NO971711L; ZA972944B; AU1772697A; NZ314525A; CN1116270C; TW442459B; TR199700297A2; HUP9700747A1; HRP970204A2; HU220112B

Abstract

본 발명은 다음 화학식(1)으로 표시되는 레티노이드 및 이 레티노이드의 약학적으로 사용할 수 있는 카르복실산염에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는 4- 또는 5- 위치에 있는 옥소기 또는 OR¹기이고;

R¹은 수소원자, 알킬기, 또는 아실기이고;

R²는 수소원자, 또는 알킬기이고;

점선 결합은 임의적이고, 3,4-이중 결합은 X가 5- 위치에 있는 경우에만 존재할 수 있다.

상기 레티노이드는 좌창과 건선 등의 상피 손상; 악성 및 전암성 상피 손상; 종양; 구강, 혀, 후두, 식도, 방광, 경부, 및 결장 점막의 전암성 변화를 수반하는 피부 장애의 치료 및 예방에 사용된다.

Description

신규한 레티노이드{NOVEL RETINOIDS}

본 발명은 피부 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 신규한 레티노이드 및 그의 약학적으로 사용가능한 카르복실산염, 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서는 좌창, 건선, 광과 노화로 손상된 피부, 악성 및 전암성 상피 손상, 및 염증을 효과적으로 치료 및 예방할 수 있는 신규한 레티노이드 및 이 레티노이드의 약학적으로 사용할 수 있는 카르복실산염을 제공하고자 한다.

본 발명은 다음 화학식(1)으로 표시되는 신규한 레티노이드 및 이 레티노이드의 약학적으로 사용할 수 있는 카르복실산염에 관한 것이다;

화학식 1

상기 식에서,

X는 4- 또는 5-위치의 옥소기 또는 OR¹기이고;

R¹은 수소원자, 알킬기, 또는 아실기이고;

R²는 수소원자 또는 알킬기이고;

점선으로 표시된 결합은 임의적이고, 3,4-이중 결합은 X가 5-위치에 있는 경우에만 존재할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 레티노이드와 그 염의 제조방법, 상기 레티노이드 또는 그의 염을 함유한 약학 제제의 제조방법, 및 의약 또는 의약 제조에서의 상기 레티노이드와 그 염의 용도에 관한 것이다.

화학식(1)으로 표시되는 화합물에서 알킬기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸과 같은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 저급 알킬기("저급"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 나타낸다)이다. 상기 "아실기"란 용어는 바람직하게는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 및 피발로일기와 같은 저급 알카노일기; 벤조일기 및 톨루일기와 같은 방향족 아실기; 및 페닐아세틸기와 같은 방향 지방족 아실기를 지칭한다.

X가 OR¹기인 화학식(1)의 화합물은 R- 또는 S-거울상이성질체 또는 라세메이트로 존재할 수 있다.

화학식(1)으로 표시되는 화합물의 바람직한 군은 화학식(1a)으로 표시되는 화합물, 특히 다음 화학식들(1b, 1c)로 표시되는 화합물을 포함한다:

상기 식에서, X, R¹, 및 R²는 상기한 의미를 갖는다.

또한, 화학식(1)으로 표시되는 화합물의 아군은 다음 화학식들(1d, 1e, 1f, 및 1g)로 표시되는 화합물이다:

화학식(1)으로 표시되는 화합물의 예에는 (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산, (2Z,4E,6E)-(R)-9-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6-트리엔-8-이노산, 에틸 (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-히드록시-2,6,6-트리메 틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노에이트, (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-옥소-2,6,6-트리메틸-시클로헥사-1,3-디에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산, (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-아세톡시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산, (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-메톡시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산, (2Z,4E,6E,8E)-(RS)-9-(5-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산, (2Z,4E,6E,8E)-(RS)-9-(5-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥사-1,3-디에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산, (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-옥소-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산, (2Z,4E,6E,8E)-9-(4-옥소-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노 나-2,4,6,8-테트라에노산, (2Z,4E,6E,8E)-(S)-9-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산, 및 (2Z,4E,6E,8E)-(RS)-9-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산이 있다.

다음 화학식(2)으로 표시되는 화합물과 5-히드록시-4-메틸-5H-푸란-2-온을 염기 존재하에 반응시키고, 반응 생성물내에 존재하는 이성체(반응에서 형성된 탄소간 이중결합이 시스-형태를 갖는다)를 트랜스 이성체로 이성체화시키고, 필요한 경우에는 a) 카르복실기 또는 히드록시기의 에스테르화 반응, b) 히드록시기의 에테르화 반응, c) 히드록시기의 옥소기로의 산화반응, d) 옥소기의 히드록시기로의 환원반응, e) 히드록시기의 입체 전환반응, 및 f) 카르복시기의 염으로의 전환반응중에서 하나 이상을 화학식(1)으로 표시되는 반응 생성물에 실시함으로써 본 발명에 따라 화학식(1)으로 표시되는 화합물 및 그 염을 제조할 수 있다:

상기 식에서, A는 페닐기 또는 치환된 페닐기이고, Y^-는 음이온이고, X와 점선으로 표시된 결합은 상기한 의미를 갖는다.

상기한 반응은 자체 공지된 방법으로 실시할 수 있다.

화학식(2)으로 표시되는 화합물을 공지된 위티그(Wittig) 반응의 방법에 따라 반응시킬 수 있다. 여기에서, 반응물들을 산 결합제, 즉 KOH를 함유한 수성 용매, 또는 수소화 나트륨, 3급 부틸산 칼륨 또는 에틸산 나트륨을 함유한 디메틸포름아미드나 염화 메틸렌과 같은 무수 용매 등의 강 염기 존재하에 약 -30℃ 내지 실온의 온도 범위에서 반응시킨다. 바람직하게는 X가 옥소기 또는 히드록시기인 화학식(2)으로 표시되는 화합물이 사용된다. 위티그 반응은 반응에서 형성된 탄소간 이증 결합의 시스/트랜스 이성체의 혼합물을 생성한다. 질산 팔라듐(Ⅱ)과 같은 팔라듐 촉매로 처리하는 등의 공지된 방식으로 4E/Z 이성체의 혼합물을 선택적으로 4E-이성체로 이성체화할 수 있다.

무기산 음이온 Y^-중에서 클로라이드 이온, 브로마이드 이온 또는 하이드로설페이트 이온이 바람직하고, 무기산 음이온 중에서 토실옥시 이온이 바람직하다. A기는 바람직하게는 페닐기이다.

화학식(1)으로 표시되는 화합물 내에서 카르복실기의 에스테르화 반응은 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매중에서 알킬 할라이드와 반응시켜서 실시할 수 있다. 히드록시기의 에스테르화 반응은 피리딘과 같은 염기 존재하에 아실 할라이드와 반응시켜 실시할 수 있다. 히드록시기를 스원(Swern) 방법(디메틸 설폭시드/옥살릴 클로라이드) 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 방법(과요오드산염)에 의해 옥소기로 산화시킬 수 있다. 옥소기의 히드록시기로의 환원반응은 NaBH₄와 같은 수소화물 환원제를 사용하여 실시할 수 있다. 히드록시기의 입체 형태는 미쓰노부(Mitsunobu) 방법(트리페닐포스핀, p-니트로벤조산 및 디에틸 아조디카르복실레이트와 반응시킨 후에 비누화 반응)에 따라 전환시킬 수 있다.

화학식(1)으로 표시되는 카르복실산으로부터 전환되어지는 염의 예에는 Na염 및 K염과 같은 알칼리 금속염, Ca염 및 Mg염과 같은 알칼리 토금속염 및 암모늄염(예: 알킬아민과 히드록시알킬아민과의 염 또는 디메틸아민, 디에탄올아민 및 피퍼리딘과 같은 기타 유기 염기와의 염)이 있다.

화학식(2)으로 표시되는 화합물을 문헌[Pure and Appl. Chem. 57, 741(1985)] 또는 여기에 제공된 기타 참고문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 좌창과 건선 등의 상피 손상; 악성 및 전암성 상피 손상; 종양; 및 구강, 혀, 후두, 식도, 방광, 경부, 및 결장 내의 점막의 전암성 변화를 수반하는 피부 장애의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.

따라서, 화학식(1)으로 표시되는 화합물 및 그 염을 약학 제제 형태로 사용할 수 있다.

예를 들면 상기 제제에서 일반적으로 사용되는 비독성이고 불활성인 고상 또는 액상 담체에 화학식(1)으로 표시되는 화합물 및 그 염을 활성 성분으로서 첨가하여 전신 투여에 사용하는 제제를 제조할 수 있다.

상기 제제를 소장 투여, 비경구 투여, 또는 국소 투여할 수 있다. 정제, 캡슐제, 당제, 시럽제, 현탁제, 액제 및 좌제 형태의 제제가 소장 투여에 적합하다. 주입액 또는 주사액 형태의 제제가 비경구 투여에 적합하다.

소장 투여와 비경구 투여의 경우, 화학식(1)으로 표시되는 화합물을 성인에게 약 10 내지 400㎎/일, 바람직하게는 20 내지 200㎎/일의 양으로 투여할 수 있다.

국소 투여의 경우, 상기 활성 성분을 편의적으로 연고제, 팅크제, 크림제, 액제, 로션제, 분무제, 현탁제 등의 형태로 사용할 수 있다. 연고제, 크림제 및 액제가 바람직하다. 활성 성분인 상기 공정 생성물을, 국소 치료에 적합하고 상기와 같은 제제에 일반적으로 사용되는 비독성, 불활성 고상 또는 액상 담체와 혼합하여 국소 투여에 적합한 상기 제제를 제조할 수 있다.

편의적으로 약 0.1 내지 5%, 바람직하게는 0.3 내지 2%의 액제와 약 0.1 내지 5%, 바람직하게는 0.3 내지 2%의 연고제 또는 크림제가 국소 투여에 적합하다.

필요시에는 토코페롤, N-메틸-γ-토코페르아민, 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔 등의 산화 방지제를 상기 제제와 혼합할 수 있다.

좌창의 치료시에 본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험 절차를 사용하여 증명할 수 있다:

1. "인간 세보사이트(sebocyte) 증식 억제의 방법(생체외, 문헌[Methods in Enzymology190, 334(1990), T. Doran 및 S. Shapiro])";

2. "피그 세보사이트의 분화시의 변화인 케라틴 7 유도(생체외)".

의식이 있는 미니피그의 단리 피지선으로부터 피그 세보사이트의 배양물을 제조한다. 상기 배양물은 생체내 상황에도 해당하는 케라틴 7을 발현시키므로써 레티노이드를 사용한 처리에 반응한다. 케라틴 7은 세보사이트의 변형된 분화에 대한 안표로 간주된다. 상기 발생한 표현형은 더 이상 피지를 생성할 수 없다. 상기 케라틴 7의 유도는 마우스의 단분지성 항케라틴 7-항체를 사용한 ELISA 분석에 근거하여 측정한다.

3. 미니피그 모델(생체 내)

미니피그의 피부는 인간 피부와 유사한 해부학적 구조를 갖는다. 특히, 피지선은 인간 좌창 환자의 피지선과 유사하다. 레티노이드 치료중에 미니피그의 피지선은 인간과 유사한 이력 변화를 나타낸다. 상기 피그는 8주동안 경구 복용량의 시험물질을 1일 1회 수용하였다. 2주마다 생검을 실시하여 이력 관점에서 연구하였다.

상기 시험에서 실시예 1에서 제조한 화합물은 10㎎/㎏ 복용량으로 3 내지 4주후에 명백한 피지선 감소를 이미 나타내었고, 8주후에는 대부분 사라졌다. 이소트레티노인과는 대조적으로 피부와 점막에 대한 부작용은 50㎎/㎏ 복용량에서 발생하지 않았다.

기형 발생의 결과는 모든 레티노이드의 가장 심각한 부작용에 해당한다. 본원에서 청구하는 화합물은 이소트레티노인 또는 트레티노인 등보다 훨씬 덜 기형발생적이다. 사지(四肢) 아세포 배양물의 분석(문헌[Arch. Toxiol.60, 403[1987] A. Kistler])을 이용하여 기형 발생의 가능성을 측정하였다. 상기 시험의 IC₅₀와 생체내 기형 발생도 사이에는 상당한 상관성이 있다.

실시예의 화합물	IC₅₀(nM)
1	＞ 1000
3	＞ 1000
4	＞ 1000
이소트레티노인	200
트레티노인	80

본 발명에 따른 상기 화합물은 좌창, 건선, 광과 노화로 손상된 피부, 및 악성 및 전암성 상피 손상, 및 염증을 치료 및 예방하기 위한 의약 제조에 사용되는 용도를 갖는다. 또한, 상기에서 언급한 신규한 화합물, 제제, 그 제조방법 및 용도의 일부 예를 특히 실시예에 기재하였으며, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

실시예 1

[(2E,4E)-(R)-5-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-3-메틸-2,4-펜타디에닐]-트리페닐포스포늄 클로라이드 50g을 이소프로판올 500㎖에 용해시키고, 5-히드록시-4-메틸-5H-푸란-2-온 11g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각시킨 후에 2N KOH 수용액 120㎖을 적가하고, 상기 혼합물을 1시간동안 더 아르곤하에 -30℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 연속적으로 빙수 1.3ℓ에 따르고, 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(2 : 1)을 매회 500㎖ 사용하여 6회 추출하고, 얼음을 사용하여 냉각시키면서 빙냉한 3N 황산을 첨가하여 알칼리 수용액을 산성화시키고, 연속하여 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 상기 유기상을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 점성의 황색 잔류물을 에틸 아세테이트 800㎖에 다시 용해시키고, 실리카 겔 (Merck 0.063 내지 0.2㎜) 100g으로 처리하고, 격렬하게 교반시키면서 증기욕 상에서 5분동안 약하게 가온하고, 여과한 후에 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 얻어진 황색 결정질의 조 생성물을 아세토니트릴 500㎖로 처리하고, 아르곤하에서 50℃까지 가열시켰다. 아세토니트릴 약 700㎖을 조금씩 첨가하여서 투명한 황색 용액을 수득하였다. 트리페닐포스핀 1.1g과 아세토니트릴 중 질산 팔라듐(Ⅱ)의 0.125% 용액 118㎖을 첨가한 후에 상기 반응 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반시켰다. 상기 반응액을 -10℃까지 냉각시키면 최종 생성물이 결정으로 석출되었다. 이것을 여과한 후에 헥산으로 세척하고, 고진공에서 40℃로 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 180 내지 182℃(분해)이고, [α]_D ²⁰가 -49.7(c=1, 디옥산)인 (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥 스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산 15g을 수득하였다.

실시예 2

실시예 1에서 얻은 카르복실산 3g을 메틸 에틸 케톤 120㎖, 미분된 탄산 칼륨 5.2g, 및 요오드화 에틸 7.4g을 사용하여 연속 처리하고, 아르곤하에 환류 온도에서 2.5시간동안 격렬하게 교반하면서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음/1N 염산에 따르고, 에테르로 추출하고, 물로 세척한 후에 건조하고 증발시켰다. 지성의 조 생성물을 실리카 겔(용리액 헥산/에틸 아세테이트 2 : 1) 상에서 여과하고, 헥산으로부터 재결정하였다. 융점이 93 내지 95℃이고, [α]_D ²⁰가 -45.5(c=1, 디옥산)인 황색 결정의 에틸 (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노에이트 2.9g을 수득하였다.

실시예 3

실시예 1과 유사하게 [(E)-(R)-5-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-3-메틸-2-펜텐-4-이닐]-트리페닐포스포늄 클로라이드 10g을 5-히드록시-4-메틸-5H-푸란-2-온 2.3g과 반응시키고, 팔라듐 촉매를 사용하여 조 생성물을 이성체화시킨 후에 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 189 내지 190℃(분해)이고, [α]_D ²⁰가 -87.3(c=1, CHCl₃)인 황색 결정의 (2Z,4E,6E)-(R)-9-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6-트리엔-8-이노산 3.1g을 수득하였다.

실시예 4

[(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-5-옥소-1,3-시클로헥사디엔-1-일)-2,4-펜타디에닐]트리페닐포스포늄 브로마이드 9g과 5-히드록시-4-메틸-5H-푸란-2-온 1.7g을 이소프로판올 100㎖에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각시킨 후에 2N 수산화칼륨 수용액 20㎖을 적가하였다. -30℃에서 30분동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 빙수에 따르고, 헥산으로 3회 추출한 후에 알칼리성 수성 상을 빙냉한 3N 황산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수 회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조한 후에 증발시켰다. 점성의 갈색 오일을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출액 헥산/에틸 아세테이트 3 : 1)로 정제하였다. 이와 같이 얻은 황색 오일(약 4g)을 아세토니트릴 100㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀 150㎎으로 처리하고, 50℃까지 가열한 후에 아세토니트릴 중 질산 팔라듐(Ⅱ)의 0.125% 용액 10㎖을 적가하였다. 2시간동안 50℃까지 가열한 후에 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 2시간 후, 분리된 결정을 흡입 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하였다. 융점이 188℃(분해)인 황색 결정의 (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-옥소-2,6,6-트리메틸-시클로헥사-1,3-디에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산 1.4g을 수득하였다.

실시예 5

[(2E, 4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-5-옥소-1-시클로헥센-1-일)-2,4-펜타디에닐]트리페닐포스포늄 브로마이드 7g과 5-히드록시-4-메틸-5H-푸란-2-온 1.4g을 이소프로판올 100㎖에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각시킨 후, 여기에 이소프로판올 30㎖ 중 수산화칼륨 1.76g의 용액을 적가하였다. -30℃에서 40분동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수 200㎖에 따르고, 헥산/에틸아세테이트 혼합물(2 : 1)을 사용하여 6회 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 모아진 수성 상을 3N 황산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수 회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 증발시켰다. 지성 잔류물을 에틸 아세테이트 100㎖에 용해시키고, 실리카 겔 12g으로 처리하고, 아르곤하에 40℃에서 격렬하게 교반시켰다. 냉각시킨 후에 실리카겔을 여과하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 충분히 세정한 후에 상기 용액을 증발시켰다. 그 잔류물을 아세토니트릴 30㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀 256㎎을 첨가한 후에 50℃에서 아세토니트릴 5㎖ 중 질산 팔라듐(Ⅱ) 26㎎의 용액으로 점적 처리하였다. 50℃에서 1시간동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 분리된 침전물을 1시간 후에 여과하였다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 2회 재결정한 후에 융점이 178 내지 179℃인 황색 결정의 (2Z,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-5-옥소-시클로헥 스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노산 1.4g을 수득하였다.

실시예 6

(2Z, 4E, 6E, 8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-5-옥소-시클로헥스-1-에 닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노산 0.5g을 약하게 가온하면서 에탄올 25㎖에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 소듐 보로하이드라이드 100㎎으로 처리하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 빙수에 따르고, 2N 염산으로 산성화시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 증발시켰다. 무정형 잔류물을 소형 칼럼(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1 : 1) 상에서 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하였다. 융점이 152 내지 154℃인 황색 결정의 (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산 0.35g을 수득하였다.

실시예 7

실시예 2에 따라 제조한 에틸 에스테르 2.5g을 무수 테트라히드로푸란 35㎖에 용해시키고, 0℃에서 트리페닐포스핀 3.8g, p-니트로벤조산 2.4g으로 연속 처리하고, 테트라히드로푸란 30㎖ 중 디에틸 아조디카르복실레이트 2.5g의 용액을 점적하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후에 상기 혼합물을 증발시키고, 상기 잔류물을 에테르로 취하여 냉장실에서 3시간동안 저장하였다. 이에 의해 분리한 상기 침전물(트리페닐포스핀 산화물)을 제거하고, 상기 여액을 농축하고, 상기 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 5%)로 정제하였다. 에탄올 15㎖에 용해된 황색 오일 0.68g을 수득하였고, 물 3㎖ 중 수산화 칼륨 0.78g의 용액, 에탄올 3㎖, 및 테트라히드로푸란 3㎖을 첨가한 후에 45℃에서 6시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 연속하여 빙수에 따르고, 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 증발시켰다. 결정질 잔류물을 소형 칼럼(실리카 겔, 에틸 아세테이트) 상에서 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정한 후에 융점이 178 내지 180℃이고, [α]_D ²⁰가 +48.2(c=0.66, 디옥산)인 황색 결정의 (2Z,4E,6E,8E)-(S)-9-(4-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산 190㎎을 수득하였다.

실시예 8

실시예 4에 따라 제조한 카르복실산 1g을 메틸 에틸 케톤 50㎖에 현탁시키고, 미분된 탄산 칼륨 1.5g과 요오드화 에틸 1.3㎖으로 처리하고, 1시간동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수에 따르고, 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후에 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조한 후에 증발시켰다. 이와 같이 얻은 황색 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2 : 1)로 정제하여 황색 오일의 상응하는 에틸 에스테르 1.5g을 수득하였다.

세륨 트리클로라이드 7수화물 1.18g을 메탄올 25㎖에 용해시키고, 메탄올 5㎖ 중 상기 에틸 에스테르의 용액과 소듐 보로하이드라이드 120㎎으로 연속 처리하였다. 가스 발생이 중지된(약 5분) 후에 상기 혼합물을 증발시키고 오렌지색 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4 : 1)로 정제하였다. 상응하는 히드록시에스테르 1.04g을 황색 오일로 수득하였다. 이 오일을 에탄올 25㎖에 용해시키고, 물 12㎖ 중 수산화 칼륨 1.6g의 용액으로 처리하고, 아르곤 하에서 4시간동안 40℃에서 교반하였다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 빙수에 따르고, 1N 염산으로 pH 3까지 산성화시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조한 후에 증발시켜서 오렌지색의 무정형 잔류물 0.95g을 수득하였다. 소형 칼럼(실리카 겔, 헥산/에틸아세테이트 1 : 1) 상에서 여과한 후에 헥산/에틸 아세테이트로 결정화하여 융점이 108 내지 110℃인 황색-오렌지색 결정의 (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-히드록시-2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1,3-디에닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라에노산을 수득하였다.

실시예 A

경질 젤라틴 캡슐제를 다음과 같이 제조할 수 있다:

성분	㎎/캡슐
1. 화학식(1)의 화합물 75%을 함유한분무-건조된 분말	20
2. 소듐 디옥틸설포숙시네이트	0.2
3. 소듐 카르복시메틸셀룰로즈	4.8
4. 미세 결정질의 셀룰로즈	86.0
5. 활석	8.0
6. 스테아르산 마그네슘	1.0
총 120

활성 성분, 젤라틴, 및 미세 결정질의 셀룰로즈를 함유하고, 활성 성분의 평균 입자 크기(자동상관 분광기로 측정)가 1㎛ 미만인 분무-건조된 분말을 소듐 카르복시메틸셀룰로즈와 소듐 디옥틸설포숙시네이트의 수용액으로 적시고 반죽하였다. 생성된 덩어리를 과립화하고, 건조시키고, 체로 거른 후에 얻어진 과립을 미세 결정질의 셀룰로즈, 활석 및 스테아르산 마그네슘과 혼합시켰다. 상기 분말을 0 크기의 캡슐에 충전시켰다.

실시예 B

정제를 다음과 같이 제조할 수 있다:

성분	㎎/정제
1. 미분된 분말로서의 화학식(1)의 화합물	20
2. 분말형 락토즈	100
3. 백색 옥수수 전분	60
4. 포비돈(Povidone) K30	8
5. 백색 옥수수 전분	112
6. 활석	16
7. 스테아르산 마그네슘	4
총 320

미분된 물질을 락토즈 및 옥수수 전분 일부와 혼합하였다. 상기 혼합물을 포비돈 K30 수용액으로 적시고 반죽한 다음, 생성된 덩어리를 과립화하여 건조시키고 체로 걸렀다. 상기 과립을 남은 옥수수 전분, 활석 및 스테아르산 마그네슘과 혼합시키고, 적당한 크기의 정제로 압축하였다.

실시예 C

로션제를 다음과 같이 제조할 수 있다.

성분
1. 미분된 화학식(1)의 화합물	1.0g
2. 카르보폴(Carbopol) 934	0.6g
3. 수산화 나트륨	pH 6이 될 때까지 적정량
4. 에탄올, 94%	50.0g
5. 탈염수	100.0g이 되도록 하는 양

활성 성분을 광선으로부터 보호하면서 94% 에탄올/물 혼합물에 배합시켰다. 카르보폴 934를 겔화가 완료될 때까지 교반시키고, 수산화 나트륨으로 pH값을 조절하였다.

실시예 D

크림제를 하기에 나열된 성분을 사용하여 자체 공지된 방식으로 제조할 수 있다:

	중량%
화학식(1)의 화합물	0.1-5
세틸 알코올	5.25-8.75
아라셀(Arlacel) 165(글리세릴/PEG 100 스테아레이트)	3.75-6.25
미글리올(Miglyol) 818 (카프릴산/카프르산/리놀레산 트리글리세라이드)	11.25-18.75
소르비톨 용액	3.75-6.25
EDTA Na₂	0.075-0.125
카르보폴 934P (카르보머 934P)	0.15-0.25
부틸화 히드록시아니솔	0.0375-0.0625
메틸파라벤	0.135-0.225
프로필파라벤	0.0375-0.0625
수산화나트륨(10% 용액)	0.15-0.25
물 적당량	100.00

실시예 E

	중량%
화학식(1)의 화합물	0.1-5
플루로닉(Pluronic) L 101 (폴록사머 331)	10.00
에어로실(Aerosil) 200 (이산화 규소)	8.00
PCL 용액 (지방산 에스테르)	15.00
세티올(Cetiol) V (데실 올리에이트)	20.00
네오비(Neobee) 오일(중간쇄 트리글리세라이드)	15.00
유한올(Euhanol) G (옥틸도데칸올), 적당량	100.00

상기 제제의 물성을 실시예 D와 실시예 E의 보조제의 비를 변화시켜 변경시킬 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 사용하여 좌창과 건선 등의 상피 손상; 악성 및 전암성 상피 손상; 종양; 및 구강, 혀, 후두, 식도, 방광, 경부, 및 결장 내의 점막의 전암성 변화를 수반하는 피부 장애를 치료 및 예방할 수 있다.

Claims

다음 화학식(1)으로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 사용할 수 있는 카르복실산염:

화학식 1

상기 식에서,

X는 4- 또는 5- 위치에 있는 옥소기 또는 OR¹기이고;

R¹은 수소원자, 알킬기 또는 아실기이고;

R²는 수소원자 또는 알킬기이고;

점선으로 표시된 결합은 임의적이고, 3,4-이중 결합은 X가 5-위치에 있는 경우에만 존재할 수 있다.
제 1항에 따른 화합물과 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 포함하는, 좌창, 건선, 광과 노화로 손상된 피부, 악성 및 전암성 상피 손상, 및 염증을 치료 및 예방하기 위한 약학 조성물.