CZ113397A3 - Nové retinoidy - Google Patents

Nové retinoidy Download PDF

Info

Publication number
CZ113397A3
CZ113397A3 CZ971133A CZ113397A CZ113397A3 CZ 113397 A3 CZ113397 A3 CZ 113397A3 CZ 971133 A CZ971133 A CZ 971133A CZ 113397 A CZ113397 A CZ 113397A CZ 113397 A3 CZ113397 A3 CZ 113397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
formula
nona
dimethyl
compounds according
Prior art date
Application number
CZ971133A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ113397A3 publication Critical patent/CZ113397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Nové retinoidy
Oblast techn i ky:
Předložený vynález se týká nových retinoídů a jejich poutě i t í .
Podstata vynálezu:
Předložený vynález se týká nových retinoídů obecného vzorce
kde
X je oxo nebo OR1 skupina ve 4- nebo
R1 je vodík, alkyl nebo acyl : a R2 je vodík nebo alkyl; čárkované vazby jsou volitelné a přítomna pouze pokud X je v 5-poloze; stejně jako farmaceuticky přijatelných vzorce I.
- po 1oze;
3,4-dvojná vazba může být soli karboxylových kyselin
Dále se vynález týká způsobu výroby těchto retinoídů a jejich solí, farmaceutických přípravků obsahujících tyto retinoidy nebo jejich soli, stejně jako použití těchto retinoídů a jejich solí jako léčiv nebo pro výrobu léčiv.
Ve sloučeninách obecného vzorce I jsou alkylskupiny výhodně nižší alkyly (nižší znamená skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku), které mohou tvořit přímý řetězec nebo mohou být větvené, jako je methyl, ethyl, propy1, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, hexyl a heptyl, Termín acyl výhodně označuje nižší « · * « • · * · ft · · · l
butyry1 a toluyl a
a 1kanoy1 skup iny, jako je acetyl, propionyl, pivaloyl; aromatické acylskupiny jako je benzoyl aralifatické acylskupiny jako je fenylacetyl.
Sloučeniny vzorce I, kde X je skupina OR1 mohou být přítomny jako R- nebo S-enantiomery nebo jako racemáty.
Výhodná skupina sloučenin vzorce I vzorce zahrnuje sloučeniny
Dalšími podskupinami sloučenin vzorce I jsou sloučeniny vzorce ID, IE, IF, IG a IH
P^O
IE
COOR2
Příklady sloučenin vzorce I jsou:
(2Z,4E,6E,8E)- (R)-9 - ( 4-Hydroxy-2, 6,6-tr i methyl -cyklohex1-enyl)- 3,7-di methyl -nona-2, 4,6,8-tetraenová kyše lina, (2Z,4E,6E)- (R)-9 -(4-Hydroxy-2, 6, 6-tr i methyl -cyklohex1-enyl)-3,7-dimethyl-nona-2, 4, 6 -trien- 8 -ynoová kysel i na, ethyl(2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-( 4-Hydroxy-2,6,6-tri methyl-cyklohex1-enyl)-3,7-dimethyl-nona-2, 4, 6,8-tetraenoát, (2Z,4E,6E,8E)- 9-(5-oxo--2,6,6-trimethyl-cyklohexa1.3- dienyl)-3,7-di methyl-nona-2, 4,6,8-tetraenová kyše lina, (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9 - ( 4-acetoxy-2,6,6-tri methyl -cyklohex1-enyl)-3, 7-dimethyl-nona-2, 4,6, 8-tetraenová kyselína, (2Z,4E,6E, 8E)- ( R)- 9 - ( 4-methoxy- 2,6,6-trimethyl-cyklohex- j J — - i Ί Ί----O A £. Ο I/ι,^λΙ ina
Cil/ 1 f , r Lil UlC V 11/ i u i * ř w ι r-— (2Z,4E,6E,8E)-(RS)- 9 - ( 4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyklohexl-enyl)-3,7-dimethyl-nona-2, 4,6, 8-tetraenová kysel ina, (2Z,4E,6E,8E>-(RS)- 9-( 5-hydroxy-2,6,6-tri methyl -cyklohexa1.3- dienyl)-3, 7-di methyl -nona-2, 4,6,8-tetraenová kyše lina, (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-oxo-2, 6,6-trimethyl -cyklohex1-enyl)-3,7-dimethyl -nona-2,4,6,8-tetraenová kyše lina, ί 2Z,4E,6E, 8E)-9-(4-oxo-2,6,6-tr imethyl-cyklohex1-enyl)-3,7-dimethyl-nona-2, 4, 6,8-tetraenová kysel i na, (2Z,4E,6E, 8E)- ( S)-9-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyklohex1 -eny1)-3,7-dimethyl-nona-2, 4,6,8 -tetraenová kyselina a
Μ · · * * ( 2Ζ ,4Ε,6Ε,8Ε) -(RS)-9-(4-hydroxy- 2,6,6 -tr i methyl -cyk1ohex1-enyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8 tetraenová kyselina.
Sloučeniny vzorce I a jejích soli mohou vynálezu reakcí sloučeniny obecného vzorce být vyrobeny podle
kde A je fenyl nebo substituovaný fenyl a Y' je anion, a X a čárkované vazby mají význam uvedený dříve, se sloučeninou 5-hydroxy-4-methyl-5H-furan-2-on za přítomnosti bá2e, izomerací izomerú přítomných v reakčním produktu, v němž dvojná vazba C-C vzniklá v reakci má cis-konfiguraci na trans izomery a , pokud je to třeba, podrobením reakčního produktu vzorce I jedné nebo více z následujících operách
a) esterifikací karboxylu na hydroxyskupinu;
b) etherifikací hydroxyskupiny;
c) oxidaci hydroxyskupiny na oxoskupinu;
d) redukci oxoskupiny na hydroxyskupinu;
e) stérické inverzi hydroxyskupiny; a
f) konverzi karboxyskupiny na sůl.
Předchozí reakce lze provádět známými postupy per se.
Reakce sloučeniny II může být prováděna podle známých postupů Wittigovy reakce. V nl reagují reakční partneři navzájem za přítomnosti kyselinu vázajícího činidla, tedy za přítomnosti silné báze, jako je KOH ve vodném rozpouštědle; nebo hydrid sodný, terc.butylát nebo ethylát sodný v bezvodém rozpouštědle, jako je dimethylfonnamid nebo methylenchlorid, v teplotním rozmezí ležícím mezi asi -30 °C a teplotou místnosti. Výhodně se používají sloučeniny vzorce II, kde X je oxo nebo hydroxy. Výsledkem Wittigovy reakce je směs cis/trans izomerú C=C dvojné vazby vytvořené při reakci. Tato směs 4E/2 izomerú může být selektivně izomerována na 4E-izomery postupem známým per se, ί· · ·« · » · · » « · například zpracováním s Pd katalyzátory, jako je dusičnan pa 11adnatý.
Z aniontů Y' anorganických kyselin jsou preferovány chloridové a bromídové ionty nebo hydrogensíranový ion, a z aniontů organických kyselin je preferován tosy1oxy-i on. Skupinou A je výhodně fenyl.
Esterifikace karboxylové skupiny ve sloučenině V2orce I se provádí například reakci s alkylhalogenidem za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselném, v organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát. Esterifikace hydroxyskupiny se může provádět reakcí s acy1 halogenidem za přítomnosti báze, jako je pyridin.
Hydroxyskupina může být oxidována na oxoskupinu například postupy podle Swerna (dimethylsulfox id/oxalylchlor id) nebo Dess-Martina (perjod i stan) . Redukce oxoskupiny na hydroxyskupinu se můše provádět s hydridovými redukčními činidly, jako je NaBH4. Stérická konfigurace hydroxyskupiny může být konvertována Mitsunobu postupem (reakce s trifenylfosflnem, kyselinou p-nitrobenzoovou a diethylkarboxy1átera a následným zmýde1něním),
Příklady solí, na které mohou být karboxylové kyseliny vzorce I převedeny, jsou soli alkalických kovů, jako jsou Na soli a K soli, soli kovů alkalických zemin, jako Ca a Mg soli, a amonné solí, například soli s nebo soli s jinými organickými alkyl aminy a hydroxya1kylaminy bázemi, jako je diraethylamin, c; v i icli iu i <jluí í ii o ř * i
Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny postupy popsanými v Pure and Appl.Chem. 57, 741 (1985) nebo další literatuře, na kterou se zde odkazuje.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít pro terapii a profylaxi dermatologických chorob, které jsou lézemi, jako jsou akné a psoriáza, premaligni epitelové lése, tumory spojeny s epitel iálními stejně jako maligní a a prekancerozni změny slizniční membrány v ústech, na jazyku, hrtanu, jícnu, měchýři, *·» *···»· • fc ·· · · *· · · · · * » · « · · · » •» a· »· · »» · · · hrdle a tračníku.
Sloučeniny vzorce I a jejích soli lze dále použit ve formě farmaceutických přípravku.
Přípravky, které se používají pro systematické podáni, mohou být vyrobeny např. přidáním sloučeniny vzorce I nebo její soli jako účinné složky do netoxických, inertních, pevných nebo kapalných nosičů, které jsou pro takové přípravky obvyklé.
Přípravky mohou být podávány enterálně, parenterálně nebo topicky. Pro enterální podání jsou například vhodné přípravky ve formě tablet, kapslí, dražé, sirupů, suspenzí, roztoků a čípků. Přípravky ve formě infuzních nebo injekčních roztoků jsou vhodné pro parenterální podání.
Pro enterální a parenterální podání jsou sloučeniny vzorce I podávány dospělým v množství asi 10 až 400 mg/den, výhodně 20 až 200 mg/den.
Pro topické podání jsou účinné složky běžně používány ve formě mastí, tinktur, krémů, roztoků, omyvadel, sprayů, suspenzí a podobných. Masti a krémy jsou preferovány stejně jako roztoky. Tyto přípravky upravené pro topické podání se mohou připravit smísením produktů postupu jako účinných složek s netoxickými, inertními, pevnými nebo kapalnými nosiči, které
-Í — - -.1---1—2 _____ X——j jcjUU vi ic \-r přípravcích obvyklé.
Běžně jsou pro topické podání 0,3 - 2%, roztoky, a asi 0,1 - 5% vhodné asi 0,1 - 5%, výhodně výhodně 0,3 - 2% masti nebo krémy.
hydroxyto1uen .
Pokud je potřeba, mohou být s přípravkem smí seny antioxidanty, jako je tokoferol, N-methyl-gama-tokoferamin, stejně jako butylovaný hydroxyanisoi nebo butylovaný « * · ze
Účinnost sloučenin podle vynálezu při léčeni akné demonstrovat použitím testovacích postupů popsaných dále:
1. Inhibice (L i teratura:
S.Shapi ro proliferace lidských sebocytú (in vitro) Methods in Enzymology 190 , 334 (1990), T.Doran a
2. Změny v diferenciaci sebocytú prasat (in vitro), indukce keratinu 7.
Kultury sebocytú prasat se připrav! z izolovaných mazových žláz minivepřů při vědomí. Pro léčení reagují s retinoidy expresí keratinu 7, což rovněž odpovídá situaci in vivo. Keratin 7 je považován za markér pro modifikovanou diferenciaci sebocytú. Získaný fenotyp nemůže dále produkovat maz. Měření indukce keratinu 7 je na bázi zkoušky ELISA s použitím myší-monoklonálηí protilátky antikeratinu 7.
3. Model minivepřů (in vivo)
Kůže minivepřů má podobnou anatomickou strukturu, jako má lidská kůže. Zejména mazové žlázy připomínají mazové žlázy lidských pacientů s akné. Při ošetření retinoidy výkazují stejné histologické změny, jako jsou u lidí. Vepři přijímají denní orální dávku testovací látky po 8 týdnů. Provádí se biopsie a histologická vyšetření každé 2 týdny.
V tomto testu vykazuje sloučenina připravená v Příkladu 1 při dávkování 10 mg/kg již po 3-4 týdnech jasnou redukci mazových žláz, které z velké části po 8 týdnech zanikly. Na rozdíl od isotretinoinu se pří dávkování 50 mg/kg nevyskytly žádné vedlejší účinky na kůži a sliznici.
Teratogenní účinky patří k většině vedlejších účinků všech retinoidů. Sloučeniny zde nárokované jsou výrazně méně teratogenní, než například isotretinoin nebo tretinoin. Zkouška buněčné kultury očkovaného limbu (literatura: Arch.Toxi o 1.60, ke zhodnoceni
ICso v testu ·· ··* *
403 [19871 A. Kistler) teratogennícho potenciálu, a teratogenici tou in vivo je byla použita Korelace mezi velmi dobrá,
Sloučenina z přikladu__________ ICsoínM)
7 1000 >1000 >1000
Isotretinoin 200
Tretinoin 80
Vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení1
Příklad 1 g [(2E,4E)-(R)-5-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl- 1 cyk1ohexen-1 -y1)-3-methy1-2,4-pentadi enyl1-trif enyfosfon í um chloridu se rozpustí v 500 ml isopropanolu a zpracuje se sil g 5-hydroxy-4-methy1 -5H-furan-2-onu. Po ochlazení reakční směsi na -30 °C se přidá po kapkách 120 ml vodného 2N roztoku KOH a směs se míchá při -30 °C pod argonem další hodinu. Reakční směs se následně nalije do 1,31 ledové vody, extrahuje se 6 x 500 ml směsi hexan/ethylacetátu (2:1), vodný alkalický roztok se okyselí přidáním ledově chladné 3N kyseliny sirové při
1Ί - - J - t l-j _ _-ί_Ί__ΐ_ϊ . . 1 1 : _ 1 li -11-...1-.-.-1 X * Λ «
UVi i i ciau v au i i CLicui o ii ci-o i vuut cnviauujc í\l uv w ·»/
Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Viskózní žlutý zbytek se ethylacetátu, zpracuje se se 100 g 0,2 mm), pomalu se hřeje v parní lázni a, po zfiltrování, se koncentruje v rotační odpařovačce. Takto získaná žlutá krystalická surovina se zpracuje s 500 ml acetonitrilu a ohřeje se na 50 °C pod argonem. Přidáváním po dávkách asi 700 ml acetonitrilu se získá čirý žlutý roztok. Po přídavku 1,1 g trifenylfosfinu a 118 ml 0,125% opět rozpustí v 800 ml silikagelu (Merck 0,063 5 minut při silném míchání roztoku dusičnanu paladnatého v acetonitrilu se reakční směs « · ***' míchá při 50 °C po 3 hodiny. Konečný produkt krystalizuje během ochlazování reakční směsi na -10 °C. Odfiltruje se, promyje hexanem a suší se při 40 °C ve vysokém vakuu. Rekrysta1 izací z hexan/ethylacetátu vznikne 15 g ( 22,4E, 6E, 8E)- ( R)-9-( 4-hydroxy2,6,6-trimethyl-cyklohex- 1-enyl)-3, 7-dimethyl-nona-2,4,6,8tetraenová kyselina, b.t, 180-182 °C (dec.), [Xlp20 = -49,7 (c=1, d i oxan) .
Přiklad 2 g karboxylové kyseliny získané postupem v příkladu 1 se postupně zpracují se 120 ml methyl ethyl ketonu, 5,2 g jemně zrnitého uhličitanu draselného a 7, 4 g ethyljodidu a zahřívají se pod zpětným chladičem pod argonem a za intenzivního míchání 2,5 hodiny. Reakční směs se nalije do ledové / IN kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se etherem, promyje se vodou, suší se a odpaří, Olejový surovinový produkt se zfiltruje nad silikagelem (eluens hexan/ethy1acetát 2:1) a rekrystaluje z hexanu, Takto se získá 2,9 g ( 22, 4E, 6E, 8E)-(R)-9-(4-Hydroxy- 2,6,6-trimethyl-cyk1ohex1-enyl)-3,7-dimethyl-nona-2, 4, 6-tetranoátu jako žlutých krystalů, b.t. 93-95 °C, [<A1 d2° = - 45,5 (c = ml,dioxan).
Příklad 3
Obdobně jako v příkladu 1 se reakcí 10 g [(E)-(R)-5-(4-hydroxy-2, 6, 6-tri methvl- 1 -cvk1πΒργοη-1- y iΐ methy1 - 2-penten-4-ynyl1 -trifeny1fosfon iumchlori du s 2,3 g
5-hydroxy-4-methyl-5H-furan-2-onu získá, po izomeraci surového produktu katalyzované paladíem a rekrysta1 izaci z hexan/ethylacetátu, 3,1 g ( 22, 4E, 6E)- ( R)-9-(4-hydroxy2,6,6 - trimethyl - cyklohex - 1 - enyl)- 3,7
-dimethy1 -nona-2,4,6-trien-8-ynoová kyselina jako žluté krystaly, b.t. 189-190 °C (dec.), [«<]Ξ0= -87,3 (c = i
1, CHCl3).
·*··
Př í k1 ad 4 g [(2E,4E)-3-methyl-5-( 2,6, 6-trimethyl-5-oxo-1,3cyklohexad ien-l-yl)-2,4-pentadienyl]trifenylfosfoni umbromi du a
1,7 g 5-hydroxy-4-methy1 -5H-furan-2-onu se suspenduje ve 100 ml isopropanolu. Po ochlazení reakční směsi na -30 °C se po kapkách přidá 20 ml vodného 2N roztoku hydroxidu draselného. Po míchání při -30°C po 30 minut se reakční směs nalije do ledové vody, extrahuje se 3 krát hexanem, alkalická vodná fáze se okyselí ledově chladnou 3N kyselinou sírovou a extrahuje se několikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší se a odpaří. Hnědavý, viskózní olej se čisti chromatografií na silikagelu (eluent hexan/ethylacetát 3:1), Takto získaný žlutý olej (asi 4 g) se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu, zpracuje se se 150 mg trifeny1fosfi nu a , po ohřátí na 50 °C, po kapkách se přidá 10 ml 0,125% roztoku dusičnanu palladnatého v acetonitrilu. Po ohřevu na 50 °C 2 hodiny se reakční směs ochladl na 0 °C. Po 2 hodinách se oddělené krystaly odsáváním odfiltrují a rekrystalizují z hexan/ethylacetátu. Získají se 1,4 g (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-oxo-2, 6, 6-tri methyl -cyklohexa1,3-dienyl)-3,7-dimethyl-nona-2, 4, 6, 8-tetraenové kyseliny jako žluté krystaly, b.t.188 °C (dec.).
Příklad 5 g [(2E,4E)-3-methy1 -5- ( 2.6.6-trimethvl-5-oxo-1 cyk1ohexen-1 -yl)- 2,4-pentadi eny1]tri fenylf osfoni umbrom i du a 1,4 g 5-hydroxy-4-methyI-5H-furan-2-onu se suspenduje ve 100 ml isopropanolu. Po ochlazeni reakční směsi na -30 °C se po kapkách přidá roztok 1,76 isopropanolu. Po míchání při g hydroxidu draselného ve 30 ml 30°C po 40 minut se reakční směs nalije do 200 ml ledové vody, extrahuje se 6 krát směsí hexan/ethylacetát (2:1), organické fáze se promyjí vodou, spojí se, vodné fáze se okyselí 3N kyselinou sirovou a extrahují se několikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyj1 vodou, suší se (Na2S04) a odpaří. Olejový zbytek se • ·· · • « · * · · · · ·» · ♦ « · · 9 · · · «9
Φ v · · »Μ ·· 9 9 · rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, zpracuje se s 12 g silikagelu a intenzivně se míchá při 40 °C pod argonem. Po ochlazení se silikagel odfiltruje, dobře se propláchne ethylacetátem a roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml acetonitrilu a po přídavku 256 g trifeny1fosfi nu se při 50 °C po kapkách přidává 26 mg dusičnanu palladnatého v 5 ml acetonitrilu. Po míchání při 50 °C po 1 hodinu se reakční směs ochladl na 0 °C a po 1 hodině se oddělená sraženina odfiltruje. Po rekrysta1 izaci 2krát z hexan/ethy1acetátu se získají 1,4 g ( 2Ξ, 4E,6E,8E)- 3,7-d imethy1-9-(2,6,6-tri methyl - 5 -oxo-cyk1ohex1 -eny1)-nona-2,4,6,8-tetraenové kyseliny jako žluté krystaly, b.t.178-179 °C.
Příklad 6
0,5 g (2Z,4E,6E,8E)-3,7~dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-5-oxocyklohex-1-enyl)-nona-2,4,6,8-tetraenové kyseliny se rozpustí ve 25 ml ethanolu za pomalého zahříváni a zpracuje se se 100 mg tetrahydrobori tanu sodného při chlazení ledem. Po míchání pří 0 °C po 1 hodinu se reakční směs nalije do ledové vody, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethy1acetátem. Organické fáze se promyj í (HaO), suší se (NaaSO.*) a odpaří, Amorfní zbytek se odfiltruje přes malou kolonu (silikagel, hexan / ethylacetát = 1 = 15 a rekrysta1 i zuje z hexan/ethy1acetátu. Získá se 0,35 g kyseliny (2Σ,4E,6E,8E) -9 - ( 5-hydroxy- (2,6,6-trimethyl-cyklohex-1-enyl) - 3,7-di methy1
-nona-2,4,6,8-tetraenové jako Sluté krystaly, b.t. 152-154 °C.
Příklad 7
2,5 g ethylesteru připraveného postupem v příkladu 2 se rozpustí ve 35 ml abs.tetrahydrofuranu a zpracuje se při 0 °C g trifenylfosfinu, 2,4 g kyseliny po kapkách s roztokem 2,5 g diethy1azodikarboxy1átu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách mícháni při teplotě místnosti se směs odpaří, 2bytek se převede do etheru a uloží se do lednice na 3 hodiny.
postupně s 3,8 p-nitrobenzoové
Sraženina ( trifenylfosfinoxid), která se takto oddělí, se » ·» ·· ·««· » » « · · | · · · » · ♦ ··· · ► · · · • « ·« · odstraní, filtrát se koncentruje a zbytek se čistí chromatografii (silikagel, hexan/ethy1acetát 5%). Takto se získá 0,68 g žlutého oleje, který se rozpustí v 15 ml ethanolu a , po přídavku roztoku 0,78 g hydroxidu draselného ve 3 ml vody, 3 ml ethanolu a 3 ml tetrahydrofuranu, se míchá při 45 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se potom nalije do ledové vody, okyselí se 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje (HzO), suší se (Na2S04) a odpaří se. Krystalický zbytek se odfiltruje přes malou kolonu (si1ikagel/ethylacetát) a, po rekrysta1 izaci z hexan/ethylacetátu, vznikne 190 mg kyseliny (2Z,4E,6E,8E)-(S)-9-(4'hydroxy-(2,6,6-tri methyl -cyk1ohex-1-enyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4.6,8-tetraenové jako Žluté krystaly, b.t. 178-180 °C, ί X ]8° = + 48,2 (c = 0,66, dioxan).
Př í k1 ad 8 g karboxylové kyseliny připravené postupem podle příkladu 4 se suspenduje v 50 ml methy1 ethyl ketonu, zpracuje se s 1,5 g jemně zrnitého uhličitanu draselného a 1,3 ml ethyljodidu a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Ochlazená reakční směs se nalije do ledové vody, neutralizuje se IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, promyje se (H2O), suší se (Na2S04) a odpaří se. Takto 2Ískaný žlutý olej se čistí chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát=21) a vznikne 1,5 g odpovídajícího ethylesteru jako žlutý olej
1,18 g chloridu čeřitého .7 H2O se rozpustí ve 25 ml methanolu a zpracuje se postupně s roztokem výše popsaného esteru v 5 ml methanolu a 120 mg tetrahydrobori tanu sodného.
Když ustane vývinu plynu (asi minut), směs se odpaří a čisti chromatografii
4:1). Získá se 1,04 g oranžový (šili kage1, zbytek se hexan/ethylacetát= odpovídajícího hydroxyesteru jako žlutý olej. Tento olej se rozpustí ve 25 ml ethanolu, zpracuje se s roztokem 1,6 g hydroxidu draselného ve 12 ml vody a míchá se při 40 °C po 4 hodiny pod argonem. Ochlazená reakční směs se nalije do ledové vody, okyselí se na pH 3 IN kyselinou chlorovodíkovou a *·* «
• * se promyje CH2O),
0,95 g oranžového ·· ··· » · w I ·· ·· extrahuje se ethy1acetátem. suší se (NazSO.4) a odpaří amorfního zbytku.
hexan/ethy1acetát = z i ská kyše 1 i na
Organická fáze se. Vznikne
Filtrací přes malou kolonu (silikagel,
1) a krystalizaci z hexan/ethy1acetátu se ( 2Z, 4E,6E,8E)-9-(5-hydroxy 2,6,6-trimethylcyk1ohex-1,3-dieny1)- 3,7-di methy1 -nona-2,4,6,8-tetraenová ve žluto-oranšových krystalech, b.t. 108-110 °C.
Přiklad A
Tvrdé želatinové kapsle lze připravit následovně:
Přísada mg/kapsli
1.Sprayově sušený prášek obsahující 75% sloučeninu I 20
2. Dioktylsulfosukcinát sodný 0,2
3. Karboxymethy1ce1ulóza sodná 4,8
4. Mikrokrystalická celulóza 86,0
5. Talek 8,0
6,Stearát hořečnatý 1,0
Celkově 120
Sprayově sušený prášek na bázi účinné složky, želatina a mikrokrystalická celulóza, přičemž průměrná velikost částic účinné složky je 1 um (měřeno Dnninri λιιΙ 1 a*n spektroskopie), se zvlhčí vodným roztokem sodné karboxymethy1ce1u1ózy a dioktylsulfosukcinátu sodného a hněte se. Získaná hmota se granuluje, suší a prosívá, a získaný granulát se smísí s mikrokrysta1 ickou celulózou, talkem a stearátem hořečnatým. Prášek se plní do kapslí velikosti 0.
Příklad B
Tablety lze připravit následovně1
• ·· · • ····
♦ * • • · · • • · *
• • • · • · • · ·· · ·
• • • · « • * •
·· »» ··· ·· *
Přísada mg/tabletu
1.Sloučenina I jako jemně mletý prášek 20
2. Prášková laktóza 100
3. Bílý kukuřičný škrob 60
4. Poví don K30 8
5. Bílý kukuřičný škrob 112
6. Talek 16
7.Stearát hořečnatý 4
Celkově 320
Jemně mletá složka se smísí s laktózou a dávkou kukuřičného škrobu. Směs se zvlhčí vodným roztokem Povidonu K30 a hněte se, výsledná hmota se granuluje, suší se a prosívá. Granulát se smísí se zbývajícím kukuřičným škrobem, talkem a stearátem horečnatým a lisuje se do tablet vhodné velikosti.
Příklad C
Omyvadlo lze vyrábět následovně:
Přísada
1. Sloučenina I, jemně mletá
2. Carbopol 934
3. Hydrox i d sodný
4. Ethanol, 94%
5. Demineralizovaná voda
1,0 g 0,6 g
a.s. na pH š 50, 0 do 100,0 g
Účinná složka se vmíchá do směsi 94% ethanol/voda za nepřístupu světla. Vmíchává se Carbopol 934, dokud neskončí gelace, a hodnota pH se udržuje hydroxidem sodným.
Příklad D
Krém lze vyrobit postupem známým per se ze složek uvedených % hmotn.
* » ·· *««» ·· * · · · · « * · · · • » · · Ml · • · « · « «· ·· · * · dále
Sloučenina vzorce I 0, 1 -5
Cetylalkohol 5,25-8,75
Arlacel 165 ( g1ycery1/PEG 100 stearát) 3,75-6,25
fliglyol 818 (triglycerid kyselin
kapry1ové/kapr i nové/1 inoleové) 11,25-18,75
Roztok sorbitolu 3,75-6,25
EDTA Has 0,075-0,125
Carbopol 934P (carbomer 934P) 0,15-0,25
Butylováný hydroxyanisol 0,0375-0,0625
Methylparaben 0,135-0,225
Propy1paraben 0,0375-0,0625
NaOH (10% roztok) 0,15-0,25
Voda q.s, 100,00
Přiklad E % hmotn.
Sloučenina vzorce I 0,1-5
Pluronic L 101 (poloxamer 331) 10,00
Aerosil 200 (oxid křemičitý) 8,00
PCL kapalný (ester mastné kyseliny) 15,00
Cetiol V (decyloleát) 20,00
Neo-včelí olej (triglycerid se středním řetězcem) 15.00 Euhanol G (oktyldodekanol), q.s. 100,00
Fyzikální vlastnosti přípravku se mohou v příkladech D a E upravovat změnami poměru mezi adjuvans.

Claims (19)

1. Sloučeniny obecného vzorce ř · · · · » ř · · · ·· ♦ · · kde
X je oxo nebo skupina OR1 ve 4- nebo 5-poloze;
R1 je vodík, alkyl nebo acyl; a
R2 je vodík nebo alkyl;
čárkované vazby jsou volitelné a 3,4-dvojná vazba je přítomna pouze pokud X je v 5-poloze;
stejně jako farmaceuticky přijatelné soli karboxy1ových kyselin vzorce I.
2. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce
COOR2
3. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce
IA
IB
4. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce
IC
COOR2 ft« ··*♦ »· «·« *
5, ( 22,4Ε,6Ε,8Ε)-(R)- 9 - ( 4-Hydroxy-2, 6, 6-1r i methyl cyk1ohex-1 -enyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraenová kyše 1 i na
6 . Ethy1(2Z,4E,6E,8E)-(R)-9 - ( 4-hydroxy- 2,6,6-tr i methyl -cyk1ohex
1-enyl)-3,7-dimethyl -nona-2,4,6,8-tetraenoát,
7. (2Z,4E,6E,8E)-(S)-9-( 4-Hydroxy - 2,6, 6-tr i methy1-cyklohex1-enyl)-3,7-dimethyl-nona-2, 4,6,8-tetraenová kyše lina.
8. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce
10. (2Z,4E,6E,8E)-9 - ( 5-Hydroxy-2, 6,6-tr i methyl -cyklohex1-enyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraenová kyše lina,
11. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce
COORIF
12, (2Ξ,4E,6E,8E)-9-(5-Oxo-2, 6,6-trimethyl-cyk1ohexa1,3-dienyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraenová kyše lina.
13. (2Z,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9 - ( 2, 6,6-tri methyl-5-oxocyk1ohex-1 -enyl)-nona-2,4,6,8-tetraenová kyše lina.
«· Μ·*
V * • « ·«· • v
M ·*
14. Sloučeniny podle nároku 1 V2orce
15. (2Z,4E,6E)-(R)- 9-( 4-Hydroxy- 2, 6,6-trimethyl-cyk1ohex 1 enyl)-3,7-di methyl-nona-2, 4, 6-trien-8-ynoová kyše lina,
16. Sloučeniny podle nároků 1 zejména pro použití pro léčen světlem a věkem poškozené a premaligních epitelových lézí až 15 pro použiti jako léčiva,
nebo prevenci akné, 1upénky, kůže stejně jako malí gn í ch a zánětů.
17. Farmaceutické přípravky vyznačující se tím, že obsahující sloučeninu podle nároků 1 až 15 a běžné farmaceutické nosičové materiály.
18. Použití sloučenin podle nároků 1 až 15 léčení a prevenci akné, lupénky, světlem a stejně jako maligních a premaligních ep zánětů.
pro výrobu léčiv pro věkem poškozené kůže itelových lézí a
19, Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí vyznačující se tím ís ππγόπ i π v nhar-n kde A je fenyl nebo substituovaný fenyl a Y je anion, a X a čárkované vazby mají význam uvedený dříve, s 5-hydroxy-4-methyl-5H-furan-2-onem za přítomnosti báze, v« ♦·· • · • ·* v • · • · · « B t · · · V • « · ·» · · • · « B
VB· ·· · • * · « · « • · ♦ · • » I · • Β · · izomeraci izomerú přítomných v reakčním produktu, v němž dvojná vazba C = C vzniklá v reakci má cis-konfiguraci, na trans izomery a , pokud je to třeba, podrobení se reakčního produktu vzorce I jedné nebo více z následujících operací:
a) esterifikaci karboxylu na hydroxyskupinu:
b) etherifikaci hydroxyskupi ny ·
c) oxidaci hydroxyskupiny na oxoskupinu:
d) redukci oxoskupiny na hydroxyskupinu:
e) stérické inverzi hydroxyskupiny; a
f) konverzi karboxyskupiny na sul.
20. Nové sloučeniny, přípravky, postupy a použití, jak jsou popsány výše zejména s odkazem na příklady.
CZ971133A 1996-04-15 1997-04-14 Nové retinoidy CZ113397A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96105849 1996-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ113397A3 true CZ113397A3 (cs) 1998-02-18

Family

ID=8222666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971133A CZ113397A3 (cs) 1996-04-15 1997-04-14 Nové retinoidy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5990329A (cs)
JP (1) JP2801589B2 (cs)
KR (1) KR100240542B1 (cs)
CN (1) CN1116270C (cs)
AR (1) AR006632A1 (cs)
AT (1) ATE187962T1 (cs)
AU (1) AU715816B2 (cs)
BR (1) BR9701790A (cs)
CA (1) CA2202228C (cs)
CO (1) CO4890844A1 (cs)
CZ (1) CZ113397A3 (cs)
DE (1) DE59700872D1 (cs)
DK (1) DK0802181T3 (cs)
ES (1) ES2141556T3 (cs)
HR (1) HRP970204B1 (cs)
HU (1) HU220112B (cs)
IL (1) IL120637A (cs)
MA (1) MA24142A1 (cs)
NO (1) NO308842B1 (cs)
NZ (1) NZ314525A (cs)
PE (1) PE42498A1 (cs)
PL (1) PL319477A1 (cs)
PT (1) PT802181E (cs)
SG (1) SG52949A1 (cs)
TR (1) TR199700297A2 (cs)
TW (1) TW442459B (cs)
YU (1) YU14997A (cs)
ZA (1) ZA972944B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018885A1 (en) 1998-09-29 2000-04-06 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
EP1465982A4 (en) 2002-01-25 2006-06-07 Gamida Cell Ltd PROCESS FOR EXPANSION OF STEM AND PRESERVATIVE CELLS AND EXPANDED CELL POPULATIONS THEREWITH OBTAINED
EP1799812A4 (en) 2004-09-16 2009-09-09 Gamida Cell Ltd EX VIVO CULTIVATION METHODS OF STEM CELLS AND PRECURSOR BY CO-CULTURE WITH MESENCHYMAL CELLS
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
CN104204193B (zh) 2012-02-13 2016-10-26 加米达细胞有限公司 间充质干细胞的培养
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4169103A (en) * 1978-04-12 1979-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Nonatetraenoic acid derivatives
DE2843901A1 (de) * 1978-10-07 1980-04-24 Basf Ag Mittel, enthaltend all-e- oder 13-z-7, 8-dehydro-retinsaeure
CH658387A5 (de) * 1984-04-02 1986-11-14 Hoffmann La Roche Pharmazeutische praeparate.
CZ282548B6 (cs) * 1992-01-22 1997-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Farmaceutický přípravek

Also Published As

Publication number Publication date
IL120637A0 (en) 1997-08-14
DE59700872D1 (de) 2000-01-27
CN1116270C (zh) 2003-07-30
ES2141556T3 (es) 2000-03-16
NO971711D0 (no) 1997-04-14
IL120637A (en) 2000-11-21
HU9700747D0 (en) 1997-05-28
HUP9700747A1 (en) 1997-12-29
CN1167752A (zh) 1997-12-17
AR006632A1 (es) 1999-09-08
CA2202228A1 (en) 1997-10-15
TR199700297A2 (xx) 1997-11-21
CO4890844A1 (es) 2000-02-28
JPH1036343A (ja) 1998-02-10
ZA972944B (en) 1997-10-15
NO308842B1 (no) 2000-11-06
HU220112B (hu) 2001-11-28
AU715816B2 (en) 2000-02-10
PL319477A1 (en) 1997-10-27
HUP9700747A3 (en) 1998-04-28
MA24142A1 (fr) 1997-12-31
JP2801589B2 (ja) 1998-09-21
CA2202228C (en) 2007-03-06
MX9702697A (es) 1997-10-31
HRP970204B1 (en) 2000-10-31
SG52949A1 (en) 1998-09-28
NO971711L (no) 1997-10-16
HK1003054A1 (en) 1998-10-09
TW442459B (en) 2001-06-23
ATE187962T1 (de) 2000-01-15
YU14997A (sh) 1999-09-27
NZ314525A (en) 1998-02-26
KR970069969A (ko) 1997-11-07
HRP970204A2 (en) 1998-04-30
PE42498A1 (es) 1998-08-18
BR9701790A (pt) 1998-11-10
DK0802181T3 (da) 2000-04-17
KR100240542B1 (ko) 2000-01-15
US5990329A (en) 1999-11-23
AU1772697A (en) 1997-10-23
PT802181E (pt) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4885311A (en) Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases
JPH09512830A (ja) レチノイン酸ｘ受容体リガンド
US5986131A (en) RXR selective ligands
CZ113397A3 (cs) Nové retinoidy
US4472430A (en) Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis
US4436934A (en) Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis
US4351949A (en) Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis
US5726191A (en) Aromatic carboxylic acid esters
US5235076A (en) Azulenic retinoid compounds, compositions and methods
EP0137155A2 (en) Derivatives of Alpha-alkyl polyolefinic compounds useful in the treatment of psoriasis
CA1143657A (en) Pharmaceutical agent containing all-e- or 13-z-7,8-dehydroretinic acid, processes for its preparation, and its use
RU2173683C2 (ru) Ретиноиды и фармацевтическая композиция, их содержащая
MXPA97002697A (es) Nuevos retinoides
CA2110336A1 (en) Nonatetraenoic acid derivative
EP0802181B1 (de) Neue Retinoide
US4520207A (en) Synthesis of thiophene-containing prostaglandin endoperoxide analogs
IE55285B1 (en) Polyene compounds
HK1003054B (en) Retinoids
US4563537A (en) Synthesis of thiophene-containing prostaglandin endoperoxide apparatus
KR820000543B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
JPS632968A (ja) ホスホリパ−ゼａ↓２抑制因子及びその製造方法
HK1012330B (en) Novel retinoids
HU211590A9 (hu) Izoprenoidvázas foszfolipáz A2 gátló vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Az átmeneti oltalom az 1., 2. és 8-11. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic