TW442459B - Retinoid compounds, pharmaceutical composition comprising same and process for the preparation thereof - Google Patents

Description

442459 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印f 五、發明説明（1 ) 本發明係爲具有下列.通式之新'穎類.梘色素

其中 x 爲氧基或在4_或5-位的OR1基； Λ R1爲氫，烷基或醯基；及 · R2爲氫或坡基； … 虚線鍵爲任意的且3,4-雙键只有當X在5-位時才能存在； 以及式I羧酸之醫藥上可用鹽。 再者’本發明係關此種類視色素及.其鹽類之製法，包含 此種類視色素及其鹽類之醫藥製劑以及使用此種類視色素 當作藥品或供藥品之製造。 ' _ 於通式I之化合物中、烷基較佳爲抵碳烷基（其中”低碳" 係指一至七個碳原子），可爲直鏈或支键t.如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、，第三-丁基、戊基、己碁及二. 庚基。術語醯基最好爲低碳烷醯基、如乙醯基、丙醯基、 丁醯基及戊醯基；芳族醯基則如笮酿基及曱苯曱醯基；而 方脂族酿基則如苯乙酿基β . 式I化合物（其中X係OR1基）可呈R_或s-之鏡像異構物或 消旋體。 - 式I化合物之較佳基包括下式之化合物 ___- 4 - — _---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（-210X297公楚） ^ 4裝-- .r : C (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0. A7 142459 . B7 五、發明説明（2 )

特別是下式之.化合物

(請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 及

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X、R1及R2具有上述之定義。 式I化合物進一步之次基爲式ID 、IE、IF、IG及IH之化 合物

__-5- 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 4 4 2 4 5 五、發明説明（3 ) A7 B7

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- - '-卩 式I之化合物之實例： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (22,4£，6£，8£)-,(11)-9-(4，羥棊-2,6,6-三甲基-環己-1 -烯基）-3,7 -二甲基-壬-2,4,6，8 -四婦酸， (2Z,4E，6E)-(R)-9-(4-^ 基-2,6,6-三曱基-環己-1-烯 基）-3,7-二甲基-壬-2,4,6-三烯-8:炔酸，’ (2Z，4E,6E，8E)-(R)-9-(4-羥基-'2,6,6-三甲基-環己-l-烯基）-3,7-二甲基-壬-2,4,6,8-四烯酸乙酯， (22,4£,6£，8£)-9-(5-氧基’-2,6,6-三甲基-環己-1,3-上烯基）-3,7 -二甲基-壬-'2,4,6,8 -四烯酸， _；_-6- _ 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 442 4 5 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) (22,4E’6E，8E)-(R)-9-(4-乙釀氧一田 刊％-2,6,6 -二甲基-環 己-1 -烯基）-3，7 -二甲基-壬-2,4.681^1^+. ，w，s -四筹酸， (2乙，4£，6£，8£)-(11)-9-(4-甲氧其1 乳暴-2,6,6-三曱基-環己 -卜烯基）-3,7 -二甲基-壬-2,4,6,8-均烯酸， (2Z，4E，6E，8E)-(RS)-9-(5j!&， t%-2,6,6-三甲基-環己- 1-缔基）-3,7-.二甲基-壬-2,4,6,8-四缔酸， 阳’化6£，8£)-(叫-9_(5，基_26,6_三甲基_環己_ 二缔基)-3,7—二甲基-壬·2,4,6,4_， (2Ζ，4Ε，6Ε，8Ε)-9-(5-氧基 _2 6 · w ，’6-三曱基-環己-1-烯 基）-3,7 -二甲基-壬- 2,4,6,8 -商-埽駿， (2Z，4E，6E，8E)-9-(4-氧基-2,6 . ，，b '二甲基-環己_ 1 -烯 基）-3,7 -二甲基-壬-2,4，.6,8 -四缔酸， (2Z，4E，6E，8E)-(S)-9-(4 -幾基·，e ,^ 2,6,6，三甲基-環己- 工-晞基）-3,7·二甲基-壬-2,4,6,8_四缔酸， (2Z,4E，6E，8E)-(RS)-9-(4-尹甚， 紅魯2,6 1-埽基）-3,7·二甲基-壬-2,4,6,8_.四.烯酸 T丞界 式1化合物及其鹽類可依本發明而製備，其係將下列通式 之化合物

P(A)aV

II 其中A爲苯基或經取代.之笨基且Y•爲—陰離予，而χ及 本紙.張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨ΟΧ297公釐） 2 d 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 d59 A7 —______ B7 五、發明説明（5 ) 虛線鍵皆所給之定義， 與5-羥基-4-甲基-5H-呋喃·2_酮於鹼存在下進行反應，將 反應產物其中反應當中形成之c = c雙鍵具有順式構型之異 構物異構成反式異構物，且視需要，讓式！之反應產物進行 下述一或多項之操作：. a) 酯化羧基或羥基； b) 醚化經基；_ c) 氧化輕基成一氧基； d) 還原氧基爲羥基； e) 立體反轉羥基；及 - f) 轉化幾基成鹽。 前述各項反應可依本身已知之方法進行。 化合物II之反應可依據Wittig反應之已知方法進行。於此 万法中，.各反應母體於一酸合劑（例如強鹼，如氳氧化鉀於 水性溶劑或氣化鈉.，_第三丁醇鉀或乙醇鈉於無水溶劑（例如 二甲基甲醯胺或氯化甲烯）下，其溫度範圍在」^^與室溫 之間進行。較佳之方式，乃使用其中χ爲氧基或羥基之式 II化合物。Wittig反應產生因反應而形成(：=^雙鍵之順/ 反異構物之混合物。該4£/2異構物之混合物可依已知之 方法例如以鈀催化劑（如硝酸鈀（][)處理可選禕性異構成 4E-異構物。 無機酸性陰離子γ -以氯離子及溴離子或氫硫酸鹽離子爲 較佳，g其無機酸性陰離子則以甲苯磺醯氧基離子爲較 佳’ A基以苯基爲較隹。 ______________ ~ 8 ~ 本紙張妓適用中關家麟（CNS ) A规格（21GX297公釐） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 福.P --訂-- 442459 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 五、發明説明（6 式I 4化合物其羧基之酯化可用如下方法來達成，如鹼 (如碳酸鉀）存在下’於有機溶劑（如乙酸乙酯）中與烷基鹵 化物反應β羥基之酯化可在（如吡啶）存在下與醯基由化物 反應來進行。羥基可依據Swern&(二甲基氧化硫/草醯氯） 或Dess-Martin(過碘酸鹽）法氧化成氧基。將氧基還原爲羥 基則可用氫化.物還原劑（如NaBH4)來進行。羥基之立體構 型可依Mitsimobu法來進行反轉（與三苯基膦、對硝基苯甲 故及偶氮一幾一乙醋反應、及其後之i化）。 式I之系故可轉成鹽之實例係驗金屬鹽類，如納鹽及钾 鹽’鹼土金屬鹽類，如鈣鹽及鎂鹽，與銨鹽，.如與烷胺及 羥烷基胺所成的鹽類、或與其他有機鹼，如二甲基胺、二 乙醇胺及六氫峨唉所生成之鹽類。 式 11 之化合物可依 Pure and Appl. Chem‘ 57, 741 (1985)所 描述之方法或參考文中所提及之其他文獻製備。 本發明之化合物可用來治療與預防伴随上皮細胞損害之 皮膚疾病’如粉刺與牛皮癬以及惡性與惡性前期之上皮細 胞損¥，嘴、舌、咽喉、食道、膀胱、子宮頸與結腸之祐 膜腫瘤及生癌前病變。 故，式I之化合物及其鹽類可呈醫藥製劑之形式使周。 用於全身施用之製劑可依如下.製-備、如將當伟爲活性成 份式Ϊ之化合物或其鹽類加入一般該種製劑所常見之無毒、 惰性、固狀或液狀載劑。 製劑可以經腸，非腸系或局部施用β呈錠劑、膠囊、糖 衣錠、糖漿、懸浮劑、溶液及栓劑形式之製劑係適合經腸 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 442459 A7 B7 7 五、發明説明（ 施藥。灌流或注射溶液形式之製劑適於腸外施藥。 式I之化合物當用於成人之經腸及非腸系施藥時，其量約 爲每曰10至400毫克，以每曰2〇至2〇〇毫克爲較佳。 其活性成份於局部施用時可方便地做成軟膏劑、酊劑、 乳劑' 溶液劑、洗劑、喷霧劑、懸浮劑及等等形式。軟膏 劑及乳劑以及.溶液劑係較佳的^ .適合局部施用製劑之製法 係將作爲活性成份之過程產物與適於局部治療且用於此種 製劑之無毒、惰性、固狀或液狀載劑混合而製成β 以約0.1 - 5 % ’較佳〇 3 - 2 %之溶液劑以及約〇· 1 5 %，較 佳0 ·：> - 2 %之軟骨劑或乳劑皆可方便地適於局部施藥。 視需要’可將製劑與抗氧化劑如生育酴、N -甲基-r -生 育酚胺及丁基化羥基大茴香醚或丁基化羥基甲苯摻混。 本發明化合物用於治療粉刺之活性可依文後所述之測試 過程來證實： 1,人類皮脂細胞増:生之抑制作用（活體外） 文獻：Methods in Enzymology 190. 334 (1990), T. Doran and S. Shapiro 2 .豬皮脂細胞分化之改變（活體外），角質素7之誘導。 豬皮脂細胞之培養係自有意識迷你豬之皮脂腺中分離出 來。這些細胞對於類視色素之療法有所反應、而·表現角質 素7，其亦對應活體内情形。角質素7被視爲皮脂細胞調節 分化之標記物。所得之性狀將不能再產生皮脂》角質素7 謗導之ί量乃根據ELISA(酵素聯結免疫測試）分析法、使 用老鼠之單細胞無性生殖之抗角質素7之抗體。 -10- 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------r—i衣-- : -- . C - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 442459 A7 B7 五、發明説明（8 ) 3 .迷你豬模式（活體内） 迷你豬之皮膚與人類之皮膚有相似之解剖構造。尤其， 皮脂腺與人類粉刺病患的皮脂腺體相像。經過類視色素之 治療後、其與人類皆有相同之组織變化。這些豬隻在八週 内每日服用測試物之口服劑量。每二週做组織切片研究。 在這個測試.中，實例1所製備之化合物以10 mg/kg之劑 量、在施用三至四週後、皮脂腺出現明顯之降低，而在八 週後大部份都消失了。相反地異視網酸，以5 0 mg/kg之 劑量、對皮膚及黏膜並無任何之副作用。 對所有類視色素化合物來説「導致畸型之可能性是最嚴 重的副作用之一。而本發明其導致畸形之可能性則明顯低 於異視網酸及視網酸。肢芽（胎）細胞培養分析（文獻：Arch. Toxiol.紐，403 [1987] A. Kistler)曾用於評估畸形導因性之 潛在性。（結果顯示）本測試之IC 5 〇及體内畸形導因性之間 有很明確的相互關#。 實例化合物 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 異視網酸 視網酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) IC.ninM) >1000 >1000 ->1000 -200 80 例將更詳盡地介紹本發明。 _- 11 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0x297公釐） 442459 五、發明説明（9 ) 實例1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以 50 克之[(2E，4E)-(R)-5-(4 -羥基- 2,6,6-三甲基-l- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 環己烯_l-基）-3-甲基-2,4-戊二烯基卜三苯銹氯化物溶於 5〇〇毫升之異丙醇及以1 1克之5-羥基-4-甲基-5H-呋喃-2-.酮處理。將本反應混合物冷卻至_ 3 〇 T後、逐滴加入12〇毫 升2 N氫氧化鉀水溶液、並將未混合物於· 3 〇 Ό氬氣下攪拌 另一小時。其後將本反應混合物倒入〗.3升之冰水，各以 5〇〇毫升己貌/乙酸乙酯混合物（2 : 1)抽取六次，此鹼性 之水溶液在以冰槐冷卻之同時、並加入冰冷之3 Ν硫酸予以 酸化、再以乙酸乙酯抽取三次<τ以飽和氯化鈉.溶液沖洗有 機相後，以硫酸鈉乾燥及蒸發。再將黏性、黃色之殘餘物 溶於800毫升之乙酸乙酯，以1〇〇克之矽膠（Merck 0.063 -0.2 mm)處理後，於激烈攪拌同時於蒸氣浴中稍微加熱5分 鐘，於過濾之後，於旋轉型蒸發器上進行濃縮。由此所得 之黃色、晶狀粗產-物再以500毫升之乙腈處理並於氬氣狀 態下加熱至5 0 SC。分批加入約700毫升之乙腈後可得到二 清澈 '黃色之溶液。於加入1.1克之三苯基膦及118毫升 0.125%硝酸鈀（II)於乙腈之溶液、於5 〇°C下攪拌反應混合 物三小時。將反應溶液冷卻至_ 1 〇 eC時可晶析出終產物。 於過濾後，以己烷沖洗、並於40XT高壓眞空管中'乾燥。由 己烷/乙酸乙酯中再結晶而得15克之（2Z，4E,6E,8E)-(R)-9-(4-羥基-2,6,6-三甲基-環己·；1-烯基）-3,7-二甲基 -壬-2，4，6，8 -四烯酸，熔點 180 - 182 °C (分解），[〇^。=- 4_9 · 7 ( c = 1，二吟燒）。 ___ - 12-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） Ι42459 ___—-κτ Β7 五、發明説明（1〇) 實例2 . 依實例1所得之3克羧酸、依續以120毫升之甲基乙基 酮、5.2克磨細之破酸钾及7·4克之乙基破處理並於氬氣下 兩個半小時迴流加熱、同時激烈授掉’將本反應？昆合物倒 入冰/ 1 N鹽酸，以乙醚抽取，以水沖洗，乾燥及蒸發。以 矽膠（溶析劑己烷/醋酸乙酯2 : 1)過濾油性粗產物並以己 烷再結昂。得到2·9克呈黃色晶體（2Z，4E，6E，8E)-(R)-9-(4-羥基-2,6,6-三曱基-環己-レ烯基h3,7-二甲基-壬 2,4,6,8-四烯酸乙醋’溶點93-95。C，[Qr];。=-45.5 (c=l，二崎虎）。 實例3 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 類似實例1，將10克之[(E)-(R)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲 基-1-環己烯-1-基）-3 -甲基-2-戊烯-4-炔基]-三苯基鱗氣 化物與2.3克之5 -羥基-4 -甲基- 5H-呋喃-2-酮互相反應而 得到的粗產物，以免爲催化劑進行同質異構化作用、並以 己烷/乙酸乙酯再結晶後’獲得3.JL克如黃色晶體之 (2Z，4E,6E)-(R)-9-(4-羥基-2,6,6,三甲基，環己 缔 基）-3,7-二甲基-壬-2,4,6-二締-8-块酸，.緣點189_1$〇。〇 (分解）K。=-87.3 (c=l，CHC13)。 實例4 * ' 以9克之[(2Ε，4Ε)-3·甲基-5--(2,6,6_三甲基_5_氧基_ 1,3-環己二烯-1-基）_2,4 -戍二烯酸]-三苯鳞溴化物與17 克之5-羥基-4-甲基-5Η-吱喃-2-酮懸浮於1〇〇毫升之異丙 醇。將本反應混合物冷卻至-3〇τ後、逐滴加入2〇毫升'2Ν 13 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ297公竣 442459 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 風氧化却水溶液。將本反應混合物於-30 C下禮掉分， 其後倒於冰水上，以己烷抽取三次，此鹼性、液狀之層相 以加入冰冷之3 Ν硫酸予以酸化、再以乙酸乙酯抽取數次。 以水沖洗此有機相、乾燥及蒸發。在矽膠上以色層分析法 (溶析劑己烷/乙酸乙酯3 : 1)純化棕色 '黏性之法體。由 此所得之黃色、油體（約4克）再以1〇〇毫升乙腈溶化，以 15〇耄克之三苯基鱗處理，加熱至50 °C後，逐滴加入1〇毫 升0.125 %稍酸銘（11)溶於乙腈溶液。於加熱至5 〇兩小 時’再將本反應混合物冷卻至〇 °C。兩小時後、將分離之 結晶予以抽吸過濾、並於己烷/乙酸乙酯中再結晶。由此 而得1.4克呈黃色晶體之（22,4丘，6五，8£)-9-(5-氧基_ 2,6,6 -二曱基-環己-1，3 -二歸基·）-3,7 -二甲農_壬 2,4,658-四烯酸，熔點188°C (分解）。 實例5 以7克之[(aEdE}-3 -曱基-5-(2，6,6-三甲基，5-氧基-環己晞-1-基）-2,4 -戊二烯基]-三苯基鳞溴化物與1.4克之 5-羥基-4-甲基·5Η-呋喃-2-，懸浮於1〇〇毫升之異丙醇。 將本反應混合物冷卻至-30°C後、逐滴加入溶有〗.76克氣氧 化鉀於3 0毫升異丙醇溶液。將本混合物於· 3 〇 下携掉四 十分鐘，其後倒於200毫升冰水上-，以己烷/乙酸乙酿混 合物（2 : 1)抽取六次，以水沖洗此有機層相，此結合水相 以3 N之硫酸予以酸化、再以乙酸乙酯抽多次。以水沖洗有 機層相’以硫酸鈉乾燥及蒸發。該油性殘餘物再以1〇〇毫 升乙酸乙酯溶化，以12克之矽膠處理、並於4〇。〇氬氣下激 ... _____ -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 442459 μ B7 五、發明説明（12 ) 烈攪拌。於冷卻後將矽膠過濾’以乙酸乙酯潤洗、並將溶 液蒸發。殘餘物溶於30毫升之乙腈，加入256毫克之三苯 基鱗後，於5 0 °C下逐滴加入溶有2 6毫克硝酸鈀於5毫升乙 腈溶液。於5 0。0下攪拌本反應混合物一小時後冷卻至〇 。(：，於一小時後，將分離的沉澱物予以過濾。由己烷/乙 酸乙酯中再結晶兩次，由此而得1.4克呈黃色晶體之 (22,4£，6£，8£)-3,7-二曱基-9-(2,6,6-三曱基-5-氧基_ 環己-1-烯基）-壬-2,4,6,8-四晞酸，熔點178- 179°(3。 實例6 將 0.5 克之（2Z，4E，6E，8E)-3;7-二甲基-9-(2,6,6-三甲 基-5 -氧基-環己-1-烯·基）-壬-2,4,6,8 -四烯酸溶於·2 5毫升 之乙醇且同時稍微加熱、並以100毫克棚氨化鋼處理且同 時以冰塊冷卻。將本反應混合物於〇 °C下攪拌一小時、其 後倒於冰水上，以2 N鹽酸予以酸化、再以乙酸乙酯抽取。 以水沖洗此有機層.相，以硫酸鈉乾燥及蒸發。該非晶形之 殘餘物以小的柱層分析法過濾（矽膠，己烷/乙酸乙酯 =1 : 1)並於己烷/乙酸乙酯中再結晶。由此而得0.35克呈 黃色晶體之（22,4£，6£，8£)-9-(5-羥基-2,6,6-三甲基-環 經濟部中央標準扃黃工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意寧項再填寫本頁) 己-1 -晞基）-3，7 -二甲基-壬-2,4，6,8 -四烯醆，熔點152 .-154。。。 - . 實例-7 將依據實例2所製備之2.5克之乙酯溶於35毫升之無水四 氫吱喃、並於0°C下依序以3.8克之三苯基鳞、2.4克之對硝 基苯甲酸處理’並逐滴加入溶有2.5克偶氮二羧酸二乙酯之 -15- 通财_家辦（CNS) M規格σχ297公瘦） A7 B7 442459 五、發明説明（13 ) 毫升四氫吱喃溶液。將本反應混合物於室溫下攪拌兩小 時後蒸發，以乙醚吸收殘餘物並於冰箱中保存三小時。該 分離之沉澱物（三苯基鳞氧化物）除去後過濾液再予濃縮並 以色層分析法純化此殘餘物（矽膠，5 %已烷/乙酸乙酯）。 將所得之0.68克黃色油體溶於1 5毫升乙醇後，加入〇 78克 氫氧化鉀溶於3毫升水、3毫升乙醇、及3毫升四氫呋喃之 溶液，於45eC下攪拌六小時。其後將本反應混合物倒於冰 水上，以1 N鹽酸予以酸化、再以乙酸乙酯萃取。以水沖洗 此有機層相，以硫酸鈉乾燥及蒸發該晶形之殘餘物再以 小的柱層分析法過濾（矽膠，乙酸乙酯），並由.己烷/乙酸 乙酯中再結晶，由此而得19〇毫克呈黃色晶體之 (2Z’4E，6E，8E)-(S)-9-(4 -羥基- 2,6,6-三甲基-環己·l_ 晞基）-3,7-二甲基-壬-2,4,6,8-四烯酸，溶點l78_l80 °C，= + 48.2 (c = 0.66，二呤烷）。 · 實例8 依據實例4所製備之1克之羧酸懸浮於5〇毫升之曱基乙基 嗣’並以1.5克磨細之碳酸鉀及〗·3毫升之乙基碘化物處 理、加熱迴流一小時。將冷卻之反應混合物倒於冰水上， 以1 Ν之鹽酸予以中和’再以乙酸乙酯抽取，以水沖洗，以 硫酸納乾燥及蒸發。由此而得之.資色油體再以色層分析法 予以純化（矽膠，己烷/乙酸乙酯=2 : 1)並得到1_5克如黃 色油體之乙酯。 • ·_· ___ 將1.18克之二氣化鈽.· 7水合物溶於25毫升之甲醇中、並 依序以溶有上述乙酯之5毫升甲醇溶液及120毫克硼氫化鈉 ___ -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐〉 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本育) .裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社中製 442459 A7 __________ B7五、發明説明) 處理。於氣體㈣產生後（約五分鐘）將纟混合物蒸發、所 得橘色殘餘物再以色層分析法予以純化（矽膠，己烷/乙酸 乙酯=4 : !)。由此得到1〇4克如黃色油體之對應^基酯。 將ϋ油體溶於25毫升乙醇中，加入16克氫氧化鉀於12毫 升水溶液、並於40°C氬氣下授拌四小時。將冷卻之反應混 合物倒於冰水上，以1N鹽酸予以酸化至pH 3、再以乙酸乙 酯萃取。以水沖洗該有機層相，以硫酸鈉乾燥及蒸發，由 此而得0.95克之橘色、非結晶殘餘物。該殘餘物再以小的 柱層分析法過爐（矽膠，己烷/乙酸乙酯=1 :丨）並於己烷 /乙酸乙酷中結晶而得呈黃橘色晶體之（244e，6E，8E)-9-(5·經基-2,6,6-三甲基·環己-13_二烯基）_3,7·二甲基-壬-2，4，6,8 四烯酸，溶點i 〇 8 — 1} 〇。 實例A 硬質明膠膠囊可用下述方法製造： (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ..酶 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 成份 1.含75%化合物I之噴霧乾燥粉末 2·二辛基績號磁酸鈉 3. 幾甲基纖維素鈉 4. 微晶纖維素 5. 滑石 6. 硬脂酸鎂總合 毫克/膠囊 20 0.2 4.8 • S6.0 -8.0 1.0 120 17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇χ297公釐） 442459 AV B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（ 15 將此喷霧乾燥粉末，係基於活性成份，而明膠與微晶纖 維素則具有活性成份粒子大小平均皆小於1微米（以自動相 關（autocorrelation)分光鏡法來度量），以二辛基橫琥拍酸 鈉與羧甲基纖維素鈉之液狀溶液濕潤、其次揉捏之。由此 所得之團狀物經過成粒，乾燥及過篩，其所得之顆粒與微 纖維素，滑.石與硬脂酸鎂混合。所得粉末則裝入0號大 」、之膠囊。 實例B 錠劑可用下述方法製造： erg 成份 1. 化合物I之磨細粉末 2. 乳糖粉末 3. 白玉米澱粉 4. 普凡酮K30 5. 白玉米澱粉 6. 滑石 7. 硬脂酸鎂 毫克/鼓劑 20 100 60 8 112 16 4 總合 320 將此磨細物與乳糖及一部份玉米罈粉混合。所得之混合 物再以普凡酮K 3 0之液狀溶液濕潤、其次揉揑之，所得之 團狀物經_過_成粒，乾燥及過篩其所得之類粒與剩餘之玉 米澱粉，滑石與硬脂酸鎂混合、並壓製成大小合適之錠 -18 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（2IOX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442459 1.0克 0.6克 足量加至pH6 50.0 克 加至100.0克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16

實例C 洗劑可用下述方法製造： 成份 1. 化合物I，磨細. 2. Carbopol 934 3. 氩氧化納 4. 乙醇，94% 5. 除礦質之水 將該活性成份在隔離光線之情況下融入9 4 %乙醇/水之 混合物中。不斷攪拌Carbopol 934直至凝膠化完成、且以 氫氧化鈉調整其酸鹼値。

- 實例D 乳劑可用下述所列各種成份予以製造： '重量％ 式I之化合物 0.1-5 鯨蠟醇 T - 5.25-8:75 Arlacd 165(甘油/PEG 100 硬脂酸） ^ 3.75-6.25 Miglyol 818(羊脂/羊螺/亞麻脂酸三甘油脂） 11.25-18.75 山梨醇溶氣’ " 3.75-6.25 EDTANa2 0.075-0.125 -19- 木纸張^度適用中國國家椋準（CNS ) A4规格（2[ 0 X 2?7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

442459 Α7 Β7 、發明説明（17 ) Carbopol 934Ρ(填聚合物934Ρ) 0.15-0,25 丁基化羥基大茴香醚 0.0375-0,0625 甲基巴拉苯 0.135-0.225 丙基巴拉苯 0.0375-0.0625 氫氧化鋼(10%溶液） 0.15-0.25 水，足量 100.00 實例E ：" 重量％ 式I之化合物 0.1-5 Pluronic L 101 (poloxamer 331) 10.00 Aerosil 200(二氧化石夕） 8.00 PCL液(脂肪酸酯） 15.00 CetiolV(癸油酸鹽） - 20.00 新蜂油（中鏈三甘油脂） 15.00 Euhanol G(辛基十二醇），足量 100.00 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於實例D與E中，該製劑之物理性質可因佐劑不同比例之 變化而加以改變。 . - 20- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX29?公釐）

Claims (1)

1. 申請專利範圍 1- 一種下列通式之化合物 8 8 88 ABCD •^:>^弓 Ί r

   其中 X 為氧基或在4-或5-位的OR1基； R1 為氳；及 R2 為氫或Ci-C7烷基； 虚線鍵為任意的，且3,4-雙键只有當又在5_位時才能存 在； 以及式I羧酸之醫藥上可用鹽。 2.根據申請專.利私圍第1項之化合物，具有下式.

   IA (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 經濟部中央樣準局男工消費合作社印簟 其中X、R1及R2如申請專利範圍第！项所界定，虚線鍵 為任意的’且3,4-雙鍵只有當X在5-位時才能存在。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，具有下式 r C / 3 r一 * 7 < 442459 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   其中R1及R2如申請專利範園所界定。 4.根據申請專利範園第1項之化合物，具有下式

   COOR2 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部t央標举局員工消費合作社印裝 其中R1及R2如申請專利範園第1項所界定。5.根據申請專利範園第1項之化合物，特徵在於其為一種 (2 Z，4E，6E,8E)-(R)_.9-(4 -輕基-2,6,6_ 三甲基-環己 _ 1-烯基）-3,7 -二甲基_壬_2 4,6,8 -四烯酸。 6·根據申請專利範園第1項之化合物’特徵在於其為—種 (22,4£，6£，8£)-(汉）_9-(4-幾基-2,6,6-三甲基_環己_ 1-烯基）-3,7-二甲基_壬_2,4,6,8-四婦酸乙酯。 7·根據申請專利範圍第1項之化合蜱，特徵在於其為—種 (22,4£,6£，8£)-(8)-9-(4，輕基-2,6,6-三甲基-環已_ 1-缔基）-3,7 -二甲基·壬4,6,8 -四歸酸。 8.根據申請專利範團第1項之化合物，具有下式 -2- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4*t格（21〇χ297公董） 訂'--- 442459 Αδ B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   ID 其中R1及R2如申請專利範園第1項所界定。 9.根據申請專利範園‘第！項之化合物，具有下式

   IE 其中R1及R2如申請專利範園第1項所界定 10‘根據申請專利範圍第〖項之化合物，特徵在於其為—種 (2Z,4E，6E，8E)-9-(5 -禮基- 2,6,6·三甲基·環己 _1_缔 基）-3,7 -二.甲基-壬-2,4,6,8 -四歸酸。 11_根據申請專利範圍第1項之化合物，具有下式.

   I』— ! 1'1, - - H· - Γ ^ 1 一— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -軒. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 COOR2 IF 其中R如申請專利範圍第1項所界定β 12.根據申請專利範園第！項之化合物，特徵在於其為—(2Z，4E’6E，8E)-9-(5 -氧基-2,6,6-三甲基_環己_15 一婦基）-3,7 -—甲基-壬-2，4,6,8 -四缔.酸。 種 3 - -3- 丁 一 I - * 442459 Α8 ΰδ C8 D8 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 六、申請專利範園 13. 根據申請專利範園第1項之化合物’特徵在於其為一種 (22,4£,6£，8£)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-5-氧 基-環己-1-烯基）-壬-2,4,6，S-四烯酸》 14. 根據申請專利範圍第1項之化合物’具有下式

   其中 R1為氫、Ci-C7烷基或醯基如乙醯基、丙醯基、丁醯 基、特戌醯基；苯醯基、T苯醯基；或苯乙醯基； 及 R2為氫或Ci-C?烷基。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵在於其為一種 (2Z,4E，6E)-(R)-9-(4-羥基-2,6,6-三甲基-環己卜烯 基）-3,7-二甲基-壬-2,4,6-三烯-8-炔酸。 16. 根據申請專利範園第1 - 1 5項中任一項之化合物，係作為 藥劑，特別用於治療與預防粉刺、牛皮癖、日光灼傷及 老化之皮；ΐ、以及惡性與惡性前期之上皮損害及發炎。 17. —種用於治療與預防粉刺、牛皮癖、日光灼傷及老化之 皮膚、以及惡性與惡性前期之上皮損害及發炎之醫藥组 合物，包括申請專利範圍第1-15項之化合物及一般之醫 藥載劑物質。 -4- 本紙張尺度逋用中0國家揉半（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閲請背面之注意事項弃填寫本萸) ΐτ

   申請曰期 86.4.01 案 號 86104127 類 別

   說明書修正頁(89年7月)442459 雲|專利説明書 發明^ ” 一、 名稱 中 文 - . ......—--11 類視色素化合組合物及其製備 新哲 英 文 RETINOID COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF 姓 名 1. 麥可克洛斯 2. 彼德莫爾 _發明 一、創作 國 籍 1·德國 2.瑞士 住 '居所 1. 德國威姆希悤市海倫雷區6號 2. 瑞士貝士勞市班肯街26號 姓 名 (名稱） ^士商赫孚孟拉羅股份公司 國 籍 瑞士 三.、申請人 住、居所 (事務所） / 瑞士貝士勞市格蘭山查街124號 [ 1 代表人 姓 名 菲杜林·克勞士納 羅蘭·包爾 -1 - 訂 線 ___；___ ^ 各紙( cns ) A4^i~n7i^7g7iT)

   裝

   442459 第86104127號專利申請4 ^ 說明書修正頁(S9年7月) A5 B5

   四 、中文發_要（㈣组合物 一種下列通式之類視色素

   其中 X 為氧基或在4-或5-位的OR1基； R1為氫，燒•基或酿基；及 R2為氫或烷基； 虚線键為任意的且3,4 -雙鍵只有當X在5 位時才能存在 以及式I羧酸之醫藥上可用鹽， f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各攔J .裝. 訂 THE PREPARATION THEREOF Retinoids of the genera! formula

   S COOR2 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 wherein X is oxo or a group OR1 in the 4- or 5-position; R1 is hydrogen, alky! or acy丨；and- R2 . is hydrogen or alkyl; the dotted bonds are optional and a 3,4-double bond can only be presefit when X is i门 the 5-positio门； as well as pharmaceutically usable salts of carboxylie· acids of formula i ·. . 2- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 1- 一種下列通式之化合物 8 8 88 ABCD •^:>^弓 Ί r

   其中 X 為氧基或在4-或5-位的OR1基； R1 為氳；及 R2 為氫或Ci-C7烷基； 虚線鍵為任意的，且3,4-雙键只有當又在5_位時才能存 在； 以及式I羧酸之醫藥上可用鹽。 2.根據申請專.利私圍第1項之化合物，具有下式.

   IA (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 經濟部中央樣準局男工消費合作社印簟 其中X、R1及R2如申請專利範圍第！项所界定，虚線鍵 為任意的’且3,4-雙鍵只有當X在5-位時才能存在。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，具有下式 r C / 3 r一 * 7 <