HU220112B - Új retinoidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására - Google Patents
Új retinoidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220112B HU220112B HU9700747A HUP9700747A HU220112B HU 220112 B HU220112 B HU 220112B HU 9700747 A HU9700747 A HU 9700747A HU P9700747 A HUP9700747 A HU P9700747A HU 220112 B HU220112 B HU 220112B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- compounds
- dimethyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 4-Hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- XRNPHZPFAWLRNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC1O XRNPHZPFAWLRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- YOFBBAJVETYSCH-IWRFDTMXSA-N 4-oxo-13-cis-retinoate Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCC(=O)C1(C)C YOFBBAJVETYSCH-IWRFDTMXSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 4
- 208000025940 Back injury Diseases 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- UCFGVGBLKZPRHX-HWEGQVOWSA-N (2z,4e,6e)-9-[(4r)-4-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl]-3,7-dimethylnona-2,4,6-trien-8-ynoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C#CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C UCFGVGBLKZPRHX-HWEGQVOWSA-N 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) nitrate Chemical compound [Pd+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005711 Keratin-7 Human genes 0.000 description 4
- 108010070507 Keratin-7 Proteins 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZLMCEZCDGPVLK-IWRFDTMXSA-N (2z,4e,6e,8e)-9-(5-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCC(O)C1(C)C NZLMCEZCDGPVLK-IWRFDTMXSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004378 sebocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- PKTHRVNUZBSZJE-FKNMPVQUSA-N (2z,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-4-oxocyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CC(=O)CC1(C)C PKTHRVNUZBSZJE-FKNMPVQUSA-N 0.000 description 1
- KHXZPSSXXSNDKT-XGNPLYCFSA-N (2z,4e,6e,8e)-9-[(4r)-4-acetyloxy-2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl]-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C/C(O)=O)C(C)(C)C1 KHXZPSSXXSNDKT-XGNPLYCFSA-N 0.000 description 1
- FRMQNYSFAZVOGJ-CCKACSLISA-N (2z,4e,6e,8e)-9-[(4r)-4-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl]-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C FRMQNYSFAZVOGJ-CCKACSLISA-N 0.000 description 1
- ZUTOYTDFWPVRKN-LOVCRTIOSA-N (2z,4e,6e,8e)-9-[(4r)-4-methoxy-2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl]-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CO[C@@H]1CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C/C(O)=O)C(C)(C)C1 ZUTOYTDFWPVRKN-LOVCRTIOSA-N 0.000 description 1
- FRMQNYSFAZVOGJ-WTADKEDRSA-N (2z,4e,6e,8e)-9-[(4s)-4-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl]-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C[C@H](O)CC1(C)C FRMQNYSFAZVOGJ-WTADKEDRSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYQBMIZGYUMPP-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.Cl.Cl.Cl Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl.Cl.Cl BBYQBMIZGYUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- MWGFSAZUFVYCKW-OGTJDHAISA-M [(2e,4e)-3-methyl-5-(2,6,6-trimethyl-5-oxocyclohexa-1,3-dien-1-yl)penta-2,4-dienyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC=1C=CC(=O)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MWGFSAZUFVYCKW-OGTJDHAISA-M 0.000 description 1
- JWUGAIYNKNSHTK-OGTJDHAISA-M [(2e,4e)-3-methyl-5-(2,6,6-trimethyl-5-oxocyclohexen-1-yl)penta-2,4-dienyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC=1CCC(=O)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JWUGAIYNKNSHTK-OGTJDHAISA-M 0.000 description 1
- CLSHILBUUPPOFW-XHDHOVAISA-M [(2e,4e)-5-[(4r)-4-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl]-3-methylpenta-2,4-dienyl]-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLSHILBUUPPOFW-XHDHOVAISA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LOIJVPAEVNFVAS-UZHISUTGSA-N ethyl (2z,4e,6e,8e)-9-[(4r)-4-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl]-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C LOIJVPAEVNFVAS-UZHISUTGSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N linoleic acid triglyceride Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940100460 peg-100 stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 220 112 Β
Találmányunk (I) általános képletű új retinoidokra (mely képletben
X jelentése a 4- vagy 5-helyzetben levő oxocsoport vagy OR1 csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy acilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és a szaggatott vonalak adott esetben jelen levő kötéseket jelölnek, és a 3,4-helyzetű kettős kötés csak akkor lehet jelen, ha X az 5-helyzethez kapcsolódik) és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sóira vonatkozik.
Találmányunk tárgya továbbá
- eljárás a fenti retinoidok és sóik előállítására;
- a fenti retinoidokat vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények;
- a fenti retinoidok és sóik felhasználása gyógyszerként vagy gyógyászati készítmények előállítására.
A Helvetica Chimica Acta, 156, 1467 (1980) közleményben retinsav transz-származékait és előállítási eljárásukat írták le. A közleményben e származékok biológiai aktivitását ismertették. Azt találták, hogy az aktivitás a vegyületek szerkezetétől függ.
A Pharma Rés., 7(3), 270 (1990) közleményben retinsav metabolitjait írták le. A metabolitokat mikrobiológiai úton, két Cunninghamella species felhasználásával állították elő. A metabolitok felhasználására azonban nem történt utalás.
Az (I) általános képletű vegyületekben levő „alkilcsoportok” előnyösen kis szénatomszámú (azaz 1-7 szénatomos) egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok lehetnek (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil-, hexil- vagy heptilcsoport). Az „acilcsoport” kifejezés előnyösen kis szénatomszámú alkanoilcsoportokra (például acetil-, propionil-, butiril- vagy pivaloilcsoport), aromás acilcsoportokra (például benzoil- vagy toluilcsoport) vagy aralifás acilcsoportokra (például fenil-acetil-csoport) vonatkozik.
Az X helyén OR* csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R- vagy S-enantiomer vagy racemát alakjában lehetnek jelen.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az (IA) általános képletű vegyületek, különösen az (IB) és (IC) általános képletű származékok (mely képletekben X, R1 és R2 jelentése a fent megadott).
Az (I) általános képletű vegyületek további alcsoportjait képezik az (ID), (IE), (IF) és (IG) általános képletű vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
(2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav;
(2Z,4E,6E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-1 enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6-trién-8-in-sav;
(2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav-etilészter;
(2Z,4E,6E,8E)-9-(5-oxo-2,6,6-trimetil-ciklohexa-l,3dienil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav;
(2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-acetoxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav;
(2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-metoxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav;
(2Z,4E,6E,8E)-(RS)-9-(5-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav;
(2Z,4E,6E,8E)-(RS)-9-(5-hidroxi-2,6,6-trimetiI-ciklohexa-l,3-dienil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav;
(2Z,4E,6E,8E)-9-(5-oxo-2,6,6-trimetil-ciklohex-lenil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav;
(2Z,4E,6E,8E)-9-(4-oxo-2,6,6-trimetil-ciklohex-lenil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav;
(2Z,4E,6E,8E)-(S)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav, és (2Z,4E,6E,8E)-(RS)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport; Y~ jelentése valamely anion és X és a pontozott vonalak jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében 5-hidroxi-4-metil-5H-furán-2-onnal reagáltatunk; a reakcióban képződő, a C=C kettős kötést cisz-konfigurációban tartalmazó reakciótermékben levő izomereket a transz-izomerekké izomerizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi műveletnek vetjük alá:
a) egy karboxil- vagy hidroxilcsoportot észterezünk;
b) egy hidroxilcsoportot éterezünk;
c) egy hidroxilcsoportot oxocsoporttá oxidálunk;
d) egy oxocsoportot hidroxilcsoporttá redukálunk;
e) egy hidroxilcsoportot szférikus inverziónak vetünk alá; és
f) egy karboxilcsoportot sóvá alakítunk.
A fenti reakciókat önmagukban ismert módszerekkel végezzük el.
A (II) általános képletű vegyületekkel végzett reakciót a Wittig-reakció ismert módszereivel hajtjuk végre. A reakciókomponensek reagáltatását savmegkötőszer (például erős bázisok, mint például kálium-hidroxid) jelenlétében vizes oldószerben, vagy nátriumhidrid, kálium-tercier butilát vagy nátrium-etilát jelenlétében vízmentes oldószerben (például dimetil-formamidban vagy metilén-kloridban) körülbelül -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen X helyén oxo- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A Wittig-reakció során a C=C kettős kötés tekintetében cisz/transz izomerek keverékét kapjuk. A 4E/Z izomer-keveréket önmagában ismert módon szelektíven 4E-izomerekké izomerizálhatjuk, például palládiumkatalizátorral (mint például Pd/II/nitrát) végzett kezeléssel.
Az Y- anion valamely szervetlen sav anionja (például klorid- vagy bromidion vagy előnyösen hidroszulfátion) vagy szerves sav anionja (előnyösen toziloxiion) lehet. „A” előnyösen fenilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületben levő karboxilcsoport észterezését oly módon végezhetjük el, hogy a
HU 220 112 Β karbonsavat bázis (például kálium-karbonát) jelenlétében, szerves oldószerben (például etil-acetát) alkil-halogeniddel reagáltatjuk. A hidroxilcsoport észterezését bázis (például piridin) jelenlétében acil-halogeniddel történő reagáltatással hajthatjuk végre. A hidroxilcsoportnak oxocsoporttá történő oxidációját például Swem módszerével [dimetil-szulfoxid/oxalil-klorid] vagy Dess-Martin módszerével (peijodát) végezhetjük el. Az oxocsoportot hidrid-redukálószerekkel (például nátrium-borohidrid) redukálhatjuk hidroxilcsoporttá. A hidroxilcsoport térbeli konfigurációját Mitsunobu-módszerrel (trifenil-foszfinnal, p-nitro-benzoesavval és dietil-azodikarboxiláttal történő reagáltatás, majd azt követő elszappanosítás) változtathatjuk meg.
Az (I) általános képletű karbonsavak sói alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (például kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók (például alkil-aminokkal és hidroxi-alkil-aminokkal képezett sók) vagy más szerves bázisokkal (például dimetil-amin, dietanol-amin vagy piperidin) képezett sók lehetnek.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a Pure and Appl. Chem. 57, 741 (1985) közleményben vagy más irodalmi helyeken leírt módon állíthatjuk elő.
A találmányunk szerinti vegyületeket hámsérülésekkel járó dermatológiai rendellenességek (például akne vagy psoriasis), továbbá rosszindulatú és rosszindulatú előtti stádiumban levő hámsérülések, tumorok és a szájban, nyelvben, gégében, nyelőcsőben, hólyagban, méhnyakban és vastagbélben levő nyálkamembránok rák előtti stádiumban levő változásainak kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gyógyászatban gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók.
A szisztémás felhasználásra kerülő gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját mint hatóanyagot az ilyen készítményekben használatos nem toxikus, inért, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokhoz adunk.
A gyógyászati készítmények enterálisan, parenterálisan vagy helyi úton alkalmazhatók. Enterális adagolás céljaira tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, szuszpenziók, oldatok vagy kúpok alkalmazhatók. Parenterális adagolás esetén injekciós vagy infúziós oldatokat állíthatunk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek felnőtteknek enterálisan vagy parenterálisan körülbelül 10-400 mg, előnyösen körülbelül 20-200 mg napi dózisban adagolhatok.
Helyi alkalmazás céljaira előnyösen kenőcsök, tinkturák, krémek, oldatok, öblítőfolyadékok, sprayk, szuszpenziók stb. felelnek meg. Előnyösek a kenőcsök és krémek. A fenti, helyi úton alkalmazható készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot helyi kezelésre alkalmas nem toxikus, inért, szilárd vagy folyékony, az ilyen készítményekben használatos hordozóanyagokkal összekeveijük.
Helyi alkalmazásra általában körülbelül 0,1-5%, előnyösen 0,3-2% hatóanyagtartalmú oldatokat vagy körülbelül 0,1-5%, előnyösen körülbelül 0,3-2% hatóanyagtartalmú kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk.
A készítményekhez kívánt esetben antioxidánsokat (például tokoferol, N-metil-y-tokoferamin, butilezett hidroxi-anizol vagy butilezett hidroxi-toluol) is keverhetünk.
Az (I) általános képletű vegyületek akne kezelése során kifejtett aktivitását az alábbi tesztek segítségével igazoljuk:
1. Humánsebociták burjánzásának gátlása (in vitro). Irodalom: Methods in Enzymology 190, 334 (1990), T. Dórán és S. Shapiro.
2. Sertéssebociták differenciálódásának változása (in vitro), keratin 7 indukciója.
Ébren levő minisertések izolált faggyúmirigyéből sertéssebocita-tenyészeteket készítünk. Ezek retinoidokkal végzett kezelésre keratin 7 kifejezésével reagálnak, ami az in vivő helyzetnek is megfelel. A keratin 7-et sebociták módosított differenciálódása markerének tekintik. A keletkező fenotípus faggyútermelésre már nem képes. A keratin 7 indukció mérése ELISA-teszten alapul, egérmonoklonális antikeratin 7-antitest felhasználásával.
3. Minisertésmodell (in vivő)
A minisertés bőrének anatómiai szerkezete az ember bőréhez hasonló. Közelebbről, a faggyúmirigyek a humán aknebetegekéhez hasonlítanak. Retinoid kezelés hatására az emberhez hasonló hisztológiai elváltozásokat mutatnak. A sertések a tesztvegyületet orálisan 8 héten át kapják. Próbakimetszést végzünk és két hetenként hisztológiailag vizsgáljuk.
A teszt során az 1. példa szerint előállított vegyület 10 mg/kg dózisban már 3-4 hét után tisztán csökkenti a faggyúmirigyeket, amelyek 8 hét után nagyjából eltűnnek. E vegyület az izotretinoinnal ellentétben 50 mg/kg dózisban a bőrre és nyálkamembránra mellékhatásokat nem fejt ki.
A teratogén hatás valamennyi retinoid legsúlyosabb mellékhatásai közé tartozik. A találmányunk szerinti vegyületek szignifikáns mértékben kevésbé teratogének, mint például az izotretinoin vagy a tretinoin. Az embrióvégtag sejttenyészettesztet [irodalom: A. Kistler: Arch. Toxiol. 60, 403 (1987)] használjuk a teratogén potenciál értékeléséhez. A fenti teszmél mért IC50 az in vivő teratogenicitással összhangban áll.
| Tesztvegyület | IC50 (nM) |
| 1. példa | >1000 |
| 3. példa | >1000 |
| 4. példa | >1000 |
| Izotretinoin | 200 |
| Tretinoin | 80 |
| Találmányunk további részleteit az alábbi példák- |
bán ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa g [(2E,4E)-(R)-5-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-l-ciklohexen-l-il)-3-metil-2,4-pentadienil]-trifenil-foszfónium-kloridot 500 ml izopropanolban oldunk és 11 g 5hidroxi-4-metil-5H-fúrán-2-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet -30 °C-ra hűtjük, majd 120 ml vizes 2 n
HU 220 112 Β kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá és az elegyet -30 °C-on argonatmoszférában további egy órán át keveijük. A reakcióelegyet 1,3 liter jeges vízbe öntjük, 6x500 ml 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel extraháljuk, a vizes lúgos oldatot jéghideg 3 n kénsavval hűtés közben megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A viszkózus sárga maradékot 800 ml etil-acetátban oldjuk, 100 g szilikagéllel (Merck 0,063-0,2 mm) kezeljük, gőzfürdőn erőteljes keverés közben 5 percen át enyhén melegítjük, majd szűrjük és forgóbepárlón betöményítjük. A kapott sárga, kristályos nyersterméket 500 ml acetonitrilben felvesszük és 50 °C-on argonatmoszférában melegítjük. Az elegyhez részletekben körülbelül 700 ml acetonitrilt adunk és ekkor átlátszó sárga oldatot nyerünk. A kapott oldathoz 1,1 g trifenil-foszfint és 118 ml 0,125%-os acetonitriles palládium(II)-nitrát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on keveijük. A reakcióoldatot -10 °Cra lehűtve a végtermék kristályosán kiválik. A terméket szűrjük, hexánnal mossuk és magasvákuumban 40 °Con szárítjuk. Hexán és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 15 g (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona2,4,6,8-tetraénsavat kapunk, olvadáspont : 180-182 °C (bomlás), [a]j?=-49,7° (c=l, dioxán).
2. példa g, az 1. példa szerint előállított karbonsavhoz egymás után 120 ml metil-etil-ketont, 5,2 g finoman elporított kálium-karbonátot és 7,4 g etil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet argonatmoszférában erőteljes keverés közben 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jég és 1 n sósav elegyébe öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos nyersterméket szilikagélen átszűrjük, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk és hexánból átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 2,9 g (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6trimetil-ciklohex-1-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8tetraénsav-etil-észtert kapunk, olvadáspont: 93-95 °C, [a]2o= -45,5° (c=l, dioxán).
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 10 g [(E)-(R)-5-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-l-ciklohexenl-il)-3-metil-2-pentén-4-inil]-trifenil-foszfónium-kloridot 2,3 g 5-hidroxi-4-metil-5H-furán-2-onnal reagáltatunk. A nyerstermék palládiummal katalizált izomerizálása és hexán/etil-acetát elegyből végzett átkristályosítása után sárga kristályok alakjában 3,1 g (2Z,4E,6E)(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6-trién-8-in-savat kapunk, olvadáspont: 189-190 °C (bomlás), [a]j?=-87,3° (c= 1, kloroform).
4. példa g [(2E,4E)-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-5-oxo-l,3-ciklohexadien-l-il)-2,4-pentadienil]-trifenil-foszfóniumbromidot és 1,7 g 5-hidroxi-4-metil-5H-furán-2-ont
100 ml izopropanolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet -30 °C-ra hűtjük, majd 20 ml vizes 2 n kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet -30 °C-on 30 percen át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, hexánnal háromszor extraháljuk, a lúgos vizes fázist jéghideg 3 n kénsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A barnás viszkózus olajat szilikagélen végzett kromatografálással és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott sárga olajat (körülbelül 4 g) 100 ml acetonitrilben oldjuk, 150 mg trifenil-foszfint adunk hozzá, 50 °C-ra melegítjük, majd 10 ml 0,125%-os acetonitriles palládium(II)-nitrát-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 50 °C-on melegítjük, 0 °C-ra hűtjük, a kiváló kristályokat 2 óra múlva szüljük és hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 1,4 g (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-oxo-2,6,6-trimetil-ciklohexa-l,3-dienil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsavat kapunk, olvadáspont : 188 °C (bomlás).
5. példa g [(2E,4E)-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-5-oxo-l-ciklohexen-l-il)-2,4-pentadienil]-trifenil-foszfónium-bromidot és 1,4 g 5-hidroxi-4-metil-5H-furán-2-ont 100 ml izopropanolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet -30 °C-ra hűtjük, majd 1,76 g kálium-hidroxid 30 ml izopropanollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 40 percen át -30 °C-on keveijük, 200 ml jeges vízbe öntjük, 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel 6-szor extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk, egyesített, vizes fázisokat 3 n kénsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, 12 g szilikagélt adunk hozzá és argonatmoszférában 40 °C-on erőteljesen keveijük. Lehűlés után a szilikagélt szüljük, etil-acetáttal alaposan átöblítjük és az oldatot bepároljuk. A maradékot 30 ml acetonitrilben oldjuk, 256 mg trifenil-foszfint adunk hozzá, majd 50 °C-on 26 mg palládium-nitrát 5 ml acetonitrillel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 50 °C-on egy órán át keveijük, 0 °C-ra hűtjük és a kiváló csapadékot egy óra múlva leszűijük. Hexán és etil-acetát elegyéből történő kétszeri átkristályosítás után sárga kristályok alakjában 1,4 g (2Z,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9(2,6,6-trimetil-5-oxo-ciklohex-l-enil)-nona-2,4,6,8-tetraénsavat kapunk, olvadáspont: 178-179 °C.
6. példa
0,5 g (2Z,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil5-oxo-ciklohex-l-enil)-nona-2,4,6,8-tetraénsavat enyhe melegítés közben 25 ml etanolban oldunk és jéghűtés közben 100 mg nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keveijük, jeges vízbe öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az amorf maradékot kis oszlopon átszűrjük (szilikagél;
1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy) és hexán/etil-acetát
HU 220 112 Β elegyből átkristályosítjuk. 0,35 g (2Z,4E,6E,8E)-9-(5hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetilnona-2,4,6,8-tetraénsavat kapunk. A sárga kristályok olvadáspontja 152-154 °C.
7. példa
2,5 g, a 2. példa szerint előállított etil-észtert 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0 °C-on egymásután 3,8 g trifenil-foszfint és 2,4 g pnitro-benzoesavat adunk, majd 2,5 g dietil-azo-dikarboxilát 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és hűtőszekrényben 3 órán át tároljuk. A kiváló csapadékot (trifenil-foszfin-oxid) elválasztjuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát (5%) eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,68 g sárga olajat kapunk, amelyet 15 ml etanolban oldunk, majd 0,78 g kálium-hidroxid 3 ml vízzel képezett oldatát, 3 ml etanolt és 3 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 °C-on 6 órán át keverjük, jeges vízbe öntjük, 1 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot kis oszlopon átszűrjük (szilikagél, etil-acetát), majd hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 190 mg (2Z,4E,6E,8E)-(S)9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsavat kapunk. Olvadáspont: 178-180 °C, [a]j?=+48,2° (c=0,66, dioxán).
8. példa g, a 4. példa szerint előállított karbonsavat 50 ml metil-etil-ketonban oldunk, 1,5 g finoman porított kálium-karbonátot és 1,3 ml etil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, jeges vízbe öntjük, 1 n sósavval semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen végzett kromatografálással és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga olaj alakjában
1.5 g megfelelő etil-észtert kapunk.
1,18 g cérium-triklorid-heptahidrátot 25 ml metanolban oldunk és egymásután a fenti észter 5 ml metanollal képezett oldatát és 120 mg nátrium-borohidridet adunk hozzá. A gázfejlődés abbamaradása után (körülbelül 5 perc) az elegyet bepároljuk és a narancsszínű maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 1,04 g megfelelő hidroxiésztert kapunk. Ezt az olajat 25 ml etanolban oldjuk,
1.6 g kálium-hidroxid 12 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és argonatmoszférában 40 °C-on 4 órán át keverjük. A lehűtött reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, 1 n sósavval pH 3 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,95 g narancsszínű amorf maradékot kapunk. Kis oszlopon történő átszűrés (szilikagél,
1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy) és hexán/etil-acetát elegyből végzett kristályosítás után sárga-narancsszínű kristályok alakjában (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-hidroxi-2,6,6trimetil-ciklohex-l,3-dienil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8tetraénsavat kapunk, olvadáspont: 108-110 °C.
9. példa
Alábbi összetételű keményzselatin kapszulákat készítünk:
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| Porlasztva szárított por, 75% (I) általános képletű vegyületet tartalmaz | 20 |
| Nátrium-dioktil-szulfoszukcinát | 0,2 |
| Nátrium-karboximetil-cellulóz | 4,8 |
| Mikrokristályos cellulóz | 86,0 |
| Talkum | 8,0 |
| Magnézium-sztearát | 1,0 |
| Össztömeg: | 120 |
A hatóanyagtartalmú porlasztva szárított port, zselatint és mikrokristályos cellulózt (átlagos részecskeméret <1 pm, autokorrelációs spektroszkópia alapján mért) a nátrium-karboximetil-cellulóz és nátrium-dioktil-szulfoszukcinát vizes oldatával megnedvesítjük és összegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A kapott granulátumot a mikrokristályos cellulózzal, talkummal és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A kapott port 0 nagyságú kapszulákba töltjük.
10. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
| Komponens | Mennyiség, mg/tabletta |
| (I) általános képletű vegyület, | |
| finomra őrölt por | 20 |
| Porított laktóz | 100 |
| Fehér kukoricakeményítő | 60 |
| Povidone K30 | 8 |
| Fehér kukoricakeményítő | 112 |
| Talkum | 16 |
| Magnézium-sztearát | 4 |
| Össztömeg: | 320 |
A finomra őrölt hatóanyagot a laktózzal és a kukoricakeményítő egy részével összekeverjük. A keveréket a Povidone K30 vizes oldatával megnedvesítjük, összegyúrjuk, majd a kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumot a maradék kukoricakeményítővel, a talkummal és a magnézium-sztearáttal összekeverjük és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
11. példa
Alábbi összetételű öblítőfolyadékot készítünk: Komponens Mennyiség
1. (I) általános képletű vegyület, finomra őrölt 1,0 g
2. Carbopol 934 0,6 g
3. Nátrium-hidroxid q.s. ad pH 6
4. Etanol, 94%-os 50,0 g
5. Ásványianyag-mentesített víz ad 100,0 g
HU 220 112 Β
A hatóanyagot a 94%-os etanol és víz elegyében a fény kizárása mellett felvesszük. A Carbopol 934-t hozzáadjuk és a gélképzódés teljessé válásáig keveijük, majd a pH-t nátrium-hidroxiddal beállítjuk.
12. példa
Az alábbi komponensekből önmagában ismert módon a megadott összetételű krémet készítünk:
| Komponens | Mennyiség, tömeg% |
| (I) általános képletű vegyület | 0,1-5 |
| Cetil-alkohol | 5,25-8,75 |
| Arlacel 165 (gliceril/PEG 100 sztearát) | 3,75-6,25 |
| Miglyol 818 (kaprilsav/kaprinsav/linolsav-triglicerid) | 11,25-18,75 |
| Szorbitoldat | 3,75-6,25 |
| EDTA Na | 0,075-0,125 |
| Carbopol 934P (carbomer 934P) | 0,15-0,25 |
| Butilezett hidroxi-anizol | 0,0375-0,0625 |
| Metil-parabén | 0,135-0,225 |
| Propil-parabén | 0,0375-0,0625 |
| Nátrium-hidroxid (10%-os oldat) | 0,15-0,25 |
| Víz q.s. | 100,00 |
| 13. példa Komponens | Mennyiség, |
| (I) általános képletű vegyület | tömeg% 0,1-5 |
| Pluronic L 101 (poloxamer 331) | 10,00 |
| Aerosil 200 (szilícium-dioxid) | 8,00 |
| PCL folyadék (zsírsavészter) | 15,00 |
| Cetiol V (decil-oleát) | 20,00 |
| Neobee olaj (közepes szénláncú triglicerid) | 15,00 |
| Euhanol G (oktil-dodekanol) | 100,00 |
A készítmény fizikai tulajdonságait a 12. és 13. példánál felsorolt adjuvánsok arányának változtatásával szabályozhatjuk.
Claims (19)
1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
X jelentése a 4- vagy 5-helyzetben levő oxocsoport vagy OR1 csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy acilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és a szaggatott vonalak adott esetben jelen levő kötéseket jelölnek, és a 3,4-helyzetű kettős kötés csak akkor lehet jelen, ha X az 5-helyzethez kapcsolódik) és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek.
3. Az 1. igénypont szerinti (IB) általános képletű vegyületek.
4. Az 1. igénypont szerinti (IC) általános képletű vegyületek.
5. (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetilciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav.
6. (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetilciklohex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsavetil-észter.
7. (2Z,4E,6E,8E)-(S)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetilciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav.
8. Az 1. igénypont szerinti (ID) általános képletű vegyületek.
9. Az 1. igénypont szerinti (IE) általános képletű vegyületek.
10. (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav.
11. Az 1. igénypont szerinti (IF) általános képletű vegyületek.
12. (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-oxo-2,6,6-trimetil-ciklohexa-1,3-dienil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénsav.
13. (2Z,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-5oxo-ciklohex-l-enil)-nona-2,4,6,8-tetraénsav.
14. Az 1. igénypont szerinti (IG) általános képletű vegyületek.
15. (2Z,4E,6E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6-trién-8-in-sav.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyszerként történő felhasználásra, különösen akne, psoriasis, fény és kor által károsított bőr, valamint rosszindulatú és rosszindulatú előtti stádiumban levő hámsérülések és gyulladások kezelése és megelőzése terén történő felhasználásra.
17. Gyógyászati készítmények, amelyek valamely, az 1 -15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak.
18. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása akne, psoriasis, fény és kor által károsított bőr, valamint rosszindulatú és rosszindulatú előtti stádiumban levő hámsérülések és gyulladások kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
19. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport; Y- jelentése valamely anion és X és a pontozott vonalak jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében 5-hidroxi-4-metil-5H-furán-2-onnal reagáltatunk; a reakcióban képződő, a C=C kettős kötést cisz-konfígurációban tartalmazó reakciótermékben levő izomereket a transz-izomerekké izomerizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi műveletnek vetjük alá:
a) egy karboxil- vagy hidroxilcsoportot észterezünk;
b) egy hidroxilcsoportot éterezünk;
c) egy hidroxilcsoportot oxocsoporttá oxidálunk;
d) egy oxocsoportot hidroxilcsoporttá redukálunk;
e) egy hidroxilcsoportot szterikus inverziónak vetünk alá; és
f) egy karboxilcsoportot sóvá alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96105849 | 1996-04-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700747D0 HU9700747D0 (en) | 1997-05-28 |
| HUP9700747A1 HUP9700747A1 (en) | 1997-12-29 |
| HUP9700747A3 HUP9700747A3 (en) | 1998-04-28 |
| HU220112B true HU220112B (hu) | 2001-11-28 |
Family
ID=8222666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700747A HU220112B (hu) | 1996-04-15 | 1997-04-11 | Új retinoidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990329A (hu) |
| JP (1) | JP2801589B2 (hu) |
| KR (1) | KR100240542B1 (hu) |
| CN (1) | CN1116270C (hu) |
| AR (1) | AR006632A1 (hu) |
| AT (1) | ATE187962T1 (hu) |
| AU (1) | AU715816B2 (hu) |
| BR (1) | BR9701790A (hu) |
| CA (1) | CA2202228C (hu) |
| CO (1) | CO4890844A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ113397A3 (hu) |
| DE (1) | DE59700872D1 (hu) |
| DK (1) | DK0802181T3 (hu) |
| ES (1) | ES2141556T3 (hu) |
| HK (1) | HK1003054A1 (hu) |
| HR (1) | HRP970204B1 (hu) |
| HU (1) | HU220112B (hu) |
| IL (1) | IL120637A (hu) |
| MA (1) | MA24142A1 (hu) |
| NO (1) | NO308842B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ314525A (hu) |
| PE (1) | PE42498A1 (hu) |
| PL (1) | PL319477A1 (hu) |
| PT (1) | PT802181E (hu) |
| SG (1) | SG52949A1 (hu) |
| TR (1) | TR199700297A2 (hu) |
| TW (1) | TW442459B (hu) |
| YU (1) | YU14997A (hu) |
| ZA (1) | ZA972944B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1117762A4 (en) | 1998-09-29 | 2004-02-25 | Gamida Cell Ltd | METHOD FOR CONTROLLING PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION OF STEM CELLS AND PRECELLER CELLS |
| IL152904A0 (en) | 2002-01-24 | 2003-06-24 | Gamida Cell Ltd | Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations |
| EP1465982A4 (en) | 2002-01-25 | 2006-06-07 | Gamida Cell Ltd | PROCESS FOR EXPANSION OF STEM AND PRESERVATIVE CELLS AND EXPANDED CELL POPULATIONS THEREWITH OBTAINED |
| WO2006030442A2 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells |
| US8846393B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-09-30 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of improving stem cell homing and engraftment |
| CN104204192A (zh) | 2012-02-13 | 2014-12-10 | 加米达细胞有限公司 | 间充质干细胞调理的基质及其产生和使用方法 |
| US9567569B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-02-14 | Gamida Cell Ltd. | Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells |
| US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169103A (en) * | 1978-04-12 | 1979-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Nonatetraenoic acid derivatives |
| DE2843901A1 (de) * | 1978-10-07 | 1980-04-24 | Basf Ag | Mittel, enthaltend all-e- oder 13-z-7, 8-dehydro-retinsaeure |
| CH658387A5 (de) * | 1984-04-02 | 1986-11-14 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische praeparate. |
| CZ282548B6 (cs) * | 1992-01-22 | 1997-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický přípravek |
-
1997
- 1997-04-01 TW TW086104127A patent/TW442459B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 US US08/832,493 patent/US5990329A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 AU AU17726/97A patent/AU715816B2/en not_active Ceased
- 1997-04-04 NZ NZ314525A patent/NZ314525A/en unknown
- 1997-04-07 ZA ZA9702944A patent/ZA972944B/xx unknown
- 1997-04-07 DE DE59700872T patent/DE59700872D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-07 ES ES97105715T patent/ES2141556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-07 PT PT97105715T patent/PT802181E/pt unknown
- 1997-04-07 DK DK97105715T patent/DK0802181T3/da active
- 1997-04-07 AT AT97105715T patent/ATE187962T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-08 SG SG1997001077A patent/SG52949A1/en unknown
- 1997-04-08 JP JP9088976A patent/JP2801589B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 CA CA002202228A patent/CA2202228C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-10 IL IL12063797A patent/IL120637A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 HU HU9700747A patent/HU220112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 PE PE1997000288A patent/PE42498A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-14 BR BR9701790A patent/BR9701790A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-14 CZ CZ971133A patent/CZ113397A3/cs unknown
- 1997-04-14 KR KR1019970013571A patent/KR100240542B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 AR ARP970101478A patent/AR006632A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-14 CO CO97019156A patent/CO4890844A1/es unknown
- 1997-04-14 YU YU14997A patent/YU14997A/sh unknown
- 1997-04-14 HR HR970204A patent/HRP970204B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 TR TR97/00297A patent/TR199700297A2/xx unknown
- 1997-04-14 NO NO971711A patent/NO308842B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 PL PL97319477A patent/PL319477A1/xx unknown
- 1997-04-15 CN CN97110367A patent/CN1116270C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-15 MA MA24555A patent/MA24142A1/fr unknown
-
1998
- 1998-03-16 HK HK98102143A patent/HK1003054A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4885311A (en) | Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases | |
| US4677120A (en) | Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases | |
| EP0568898B1 (de) | Benzothiepin-, Benzothiopyran- und Benzothiophenderivate, deren Herstellung und Verwendung als Heilmittel | |
| US4534979A (en) | Polyene compounds useful in the treatment of psoriasis and allergic responses | |
| JPH06192073A (ja) | 細胞分化誘導剤 | |
| US4472430A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis | |
| JP2776787B2 (ja) | 新規レチノイド化合物 | |
| HU220112B (hu) | Új retinoidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására | |
| HU222345B1 (hu) | Aromás karbonsavszármazékok, és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JP2603620B2 (ja) | エイコサトリインアミド−５，８，１１化合物，その製造方法および医薬品組成物 | |
| US5094783A (en) | Retinoid compounds | |
| US5726191A (en) | Aromatic carboxylic acid esters | |
| US4505930A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis and allergic responses | |
| US5235076A (en) | Azulenic retinoid compounds, compositions and methods | |
| RU2173683C2 (ru) | Ретиноиды и фармацевтическая композиция, их содержащая | |
| AU605772B2 (en) | Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases | |
| EP0802181B1 (de) | Neue Retinoide | |
| KR101732776B1 (ko) | 신규한 인데노 피리디니움 유도체 화합물 및 이의 제조방법 | |
| MXPA97002697A (es) | Nuevos retinoides | |
| US4694023A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis and allergic responses | |
| IE55285B1 (en) | Polyene compounds | |
| CA2007933A1 (en) | Phenylhydrazones of b-ionone, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom | |
| JPH0625211A (ja) | フラボンカルボン酸誘導体 | |
| HU211590A9 (hu) | Izoprenoidvázas foszfolipáz A2 gátló vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Az átmeneti oltalom az 1., 2. és 8-11. igénypontokra vonatkozik. | |
| PL184625B1 (pl) | Nowe pochodne kwasu nonatetraenowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |