MXPA97002697A - Nuevos retinoides - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I:caracterizados porque X es oxo o un grupo OR1 en la posición 4ó5;R1 es hidrógeno, alquilo o acilo;y R2 es hidrógeno o alquilo;los enlaces punteados son opcionales y un enlace doble 3,4 puede solamente estar presente cuando X estáen la posición 5;asícomo las sales farmacéuticamente aceptables de losácidos carboxílicos de fórmula I.

Description

NUEVOS RETINOIDES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos retinoides de fórmula general en donde X es oxo o un grupo OR1 en la posición 4 ó 5; R1 es hidrógeno, alquilo o acilo; y R2 es hidrógeno o alquilo; los enlaces punteados son opcionales y un enlace doble 3,4 puede solamente estar presente cuando X está en la posición 5 ; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos de fórmula I. Además, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de estos retinoides y sus sales, preparaciones farmacéuticas que contienen estos retinoides o sus sales así como también el empleo de estos retinoides y sus sales como medicamentos o para la elaboración de medicamentos. En los compuestos de fórmula general I, los grupos alquilo son de preferencia grupos alquilo inferiores (refiriéndose el término "inferior" a grupos de 1-7 átomos de carbono) , que pueden ser de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. El término acilo se refiere de preferencia a grupos alcanoilo inferiores tales REF: 24517 como el acetilo, propionilo, butirilo y pivaloilo; grupos acilo aromáticos tales como el benzoilo y toluilo; y grupos acilo aralifáticos tales como el fenilacetilo. Compueatos de fórmula I en los cuales X es un grupo OR1 pueden estar presentes como R- o S-enantiómeros o como racematos . Un grupo preferido de compuestos de fórmula I comprende los compuestos de fórmula especialmente los de fórmulas en las cuales X, R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente . Otros subgrupos de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmulas ID, IE, IF, IG e IH Ejemplos de compuestos de fórmula I son: 1 Acido (2Z, 4E, 6E, 8E) - (R) -9- (4-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-ci-clohex-1-enil) -3 , 7-dimetil-nona-2, 4,6, 8-tetraenoico, 2 Acido (2Z, 4E, 6E) - (R) -9- (4-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-ciclo-hex-l-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, , 6-trien-8-inoico, 3 (2Z,4E,6E,8E) - (R) -9- (4-hidroxi-2 , 6, 6-trimetil-ciclohex-l-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4, 6, 8-tetraenoato de etilo, 4 Acido (2Z, 4E, 6E, 8E) -9- (5-oxo-2, 6, 6-trimetil-ciclohexa-1, 3-dienil) -3, 7-dimetil-nona-2 , 4, 6, 8-tetraenoico, 5 Acido (2Z,4E, 6E, 8E) - (R) -9- (4-acetOxi-2, 6, 6-trimetil-ci-clohex-1-enil) -3 , 7-dimetil-nona-2 , 4,6, 8-tetraenoico, 6 Acido (2Z,4E, 6E, 8E) - (R) -9- (4-metoxi-2, 6,6-trimetil-ci-clohex-1-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4,6, 8-tetraenoico, 7 Acido (2Z,4E/6E,8E) - (RS) -9- (5-hidroxi-2 , 6, 6-trimetil-ciclohex-1-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4,6, 8-tetraenoico, 8 Acido (2Z,4E, 6E, 8E) - (RS) -9- (5-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-ciclohexa-1, 3-dienil) -3, 7-dimetil-nona-2 , 4,6, 8-tetraenoico, 9 Acido (2Z,4E,6E, 8E) -9- (5-oxo-2, 6,6-trimetil-ciclohex-l-enil) -3 , 7-dimetil-nona-2 , 4,6, 8-tetraenoico, 10 Acido (2Z, 4E, 6E, 8E) -9- (4-OXO-2, 6, 6-trimetil-ciclohex'-l-enil) -3, 7-dimetil-nona-2,4, 6, 8-tetraenoico, 11 Acido (2Z,4E, 6E, 8E) - (S) -9- (4-hidroxi-2, 6,6-trimetil-ci-clohex-l-enil) -3, 7-dimetil-nona-2,4, 6, 8-tetraenoico, y 12 Acido (2Z,4E,6E,8E) - (RS) -9- (4-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-ciclohex-l-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4,6, 8-tetraenoico. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden obtenerse de acuerdo con la invención, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general en donde A es fenilo o fenilo substituido e Y" es un anión, y X y los enlaces punteados tienen el significado descrito anteriormente, con la 5-hidroxi-4-metil-5H-furan-2-ona en presencia de una base, isomerizando los isómeros presentes en el producto de reacción en el cual el doble enlace C=C formado en la reacción tiene la configuración cis, a los isómeros trans, y si se desea, sometiendo el producto de reacción de fórmula I a uno o más de las siguientes operaciones : a) esterificación de un grupo carboxilo o grupo hidroxilo; b) eterificación de un grupo hidroxilo; c) oxidación de un grupo hidroxilo a un grupo oxo,- d) reducción de un grupo oxo a un grupo hidroxilo; e) inversión estérica de un grupo hidroxilo; y f) conversión de; un grupo carboxilo en una sal. * ' Las reacciones anteriores pueden efectuarse de acuerdo con los métodos de por sí ya conocidos. La reacción del compuesto II puede efectuarse de acuerdo con los métodos conocidos de la reacción de Wittig. En ésta, los participantes en la reacción se hacen reaccionar entre sí en presencia de un agente captador de ácido, p. ej . en presencia de una base fuerte, tal como el KOH en un disolvente acuoso; o hidruro de sodio, terc-butilato de K o etilato de sodio en un disolvente anhidro, tal como la dimetilformamida o cloruro de metileno, e un margen de temperatura entre -30 °C y la temperatura ambiente. De preferencia se emplean los compuestos de fórmula II en los cuales X es oxo o hidroxilo. La reacción de Wittig proporciona una mezcla de isómeros cis/trans de enlace doble OC formados en la reacción. Esta mezcla de isómeros 4E/Z puede ser isomerizada selectivamente a isómeros 4E de una forma de por sí ya conocida, p. ej . mediante tratamiento con catalizadores de Pd, tales como el nitrato de Pd (II) . En cuanto a los aniones Y" de ácido inorgánico, los iones cloruro y bromuro o el ion hidrosulfato, son los preferidos, y de los aniones de ácido inorgánico el preferido es el ion tosiloxilo. El grupo A es de preferencia fenilo. La esterificación de un grupo carboxilo en un compuesto de fórmula I puede efectuarse p. ej . por reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base, tal como el carbonato de potasio, en un disolvente orgánico, tal como p. ej . el acetato de etilo. La esterificación de un grupo hidroxilo puede efectuarse por reacción con un haluro de acilo en presencia de una base, tal como la piridina. Un grupo hidroxilo puede oxidarse a un grupo oxo, p. ej . de acuerdo con los métodos de Swern (dimetil sulfóxido/cloruro de oxalilo) o Dess-Martin (peryodato) . La reducción de un grupo oxo a un grupo hidroxilo puede efectuarse con agentes reductores de hidruro tales como NaBH4. La configuración estérica de un grupo hidroxilo puede invertirse de acuerdo con el método de Mitsunobu (reacción con trifenilfosfina, ácido p-nitrobenzoico y azodicarboxilato de dietilo y subsiguiente saponificación) .

Ejemplos de sales en las cuales los ácidos carboxílicos de fórmula I pueden convertirse son las sales de metal alcalino tales como las sales de Na y K, sales de metal alcalinotérreo, sales de Ca y Mg, y sales de amonio, p. ej . sales con alquilaminas e hidroxialquilaminas o con otras bases orgánicas, tales como la dimetilamina, dietanolamina y piperidina.

Los compuestos de fórmula II pueden prepararse como se describe en Puré and Appl . Chem. 57, 741 (1985) ó las demás referencias de la literatura que se mencionan. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse para la terapia y profilaxis de trastornos dermatológicos que van acompañados de lesiones epiteliales, p. ej . el acné y la psoriasis, como también lesiones epiteliales malignas y premalignas, tumores y cambios precancerosos de la membrana de las mucosas en la boca, lengua, laringe, esófago, vejiga, cervix y colon. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden ser usados en consecuencia en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones que se emplean para la administración sistémica pueden elaborarse p. ej . mediante la adición de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo como ingrediente activo a agentes de carga sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos, que son habituales en dichas preparaciones. Las preparaciones pueden ser administradas entéricamente, parenteralmente o tópicamente. Las preparaciones en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones y supositorios, son p. ej . adecuados para la administración entérica. Las preparaciones en forma de soluciones para infusión o inyección son adecuadas para la administración arenteral . Para la administración entérica y parenteral los compuestos de fórmula I pueden ser administrados a adultos en cantidades de aproximadamente 10 - 400 mg/día, de preferencia 20 - 200 mg/día.

Para la administración tópica los ingredientes activos son adecuadamente empleados en forma de ungüentos, tinturas, cremas, soluciones, lociones, sprays, suspensiones y similares. Los preferidos son los ungüentos y cremas así como también las soluciones. Estas preparaciones adaptadas para la administración tópica pueden elaborarse mediante el mezclado de productos del procedimiento como ingredientes activos con agentes de carga sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos, que son adecuados para el tratamiento tópico y que son habituales en tales preparaciones. Lo conveniente es aproximadamente soluciones al 0,1 --5%, de preferencia 0,3 - 2%, así como también los ungüentos o cremas de aproximadamente 0,1 - 5%, de preferencia 0,3 - 2%, son adecuados para la administración tópica. Si se desea, puede mezclarse un antioxidante, p. ej . tocoferol, N-metil-?-tocoferamina así como también hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado, con las preparaciones . La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento del acné puede ser demostrada empleando los procedimientos de ensayo que se describen a continuación: 1. Inhibición de la proliferación de sebocitos humanos (in vitro). Literatura: Methods in Enzymology ("Métodos en Enzimología") 190. 334 (1990), T. Doran and S. Saphiro. 2. Cambios en la diferenciación de sebocitos de cerdo (in vitro), inducción de queratina 7.

Cultivos de sebocitos de cerdo se preparan de glándulas sebáceas aisladas de minicerdos conscientes. Reaccionaron al tratamiento con retinoides mediante la expresión de la queratina 7, lo cual corresponde también a la situación in vivo. La queratina 7 es considerada como un marcador para una diferenciación modificada de los sebocitos. El fenotipo resultante ya no puede producir más sebo. La medida de la inducción de la queratina 7 se basa en un ensayo ELISA empleando un anticuerpo monoclonal antiqueratina 7 de ratón. 3. Modelo de minicerdo (in vivo). La piel del minicerdo tiene una estructura anatómica similar a la de la piel humana. En particular, las glándulas sebáceas se parecen a las de los pacientes humanos de acné. Bajo tratamiento con retinoides muestran los mismos cambios histológicos que en los seres humanos. Los cerdos reciben una dosis oral diaria de la substancia de ensayo durante 8 semanas. Cada 2 semanas se practica una biopsia y se investiga histológicamente. En este ensayo, el compuesto preparado en el ejemplo 1 muestra a una dosis de 10 mg/kg ya después de 3-4 semanas una clara reducción de las glándulas sebáceas, las cuales han desaparecido totalmente después de 8 semanas. En contraste a la isotretinoina, no tienen lugar efectos secundarios sobre la piel y las membranas mucosas a una dosificación de 50 mg/kg. Los efectos teratogénicos son los efectos secundarios más graves de todos los retinoides. Los compuestos aquí reivindicados son significativamente menos teratogénicos que p. ej . la isotretinoina o la tretinoina. El ensayo de cultivo de células de yemas de limbo ("limb bud") (Literatura: Arch. Toxiol. 60, 403 [1987] A. Kistler) se empleó para evaluar el potencial teratogénico. La correlación entre el valor ICS0 en este ensayo y la teratogenicidad es muy buena. Compuesto del ejemplo ICS0 (nM) 1 > 1000 3 > 1000 4 > 1000 Isotretinoina 200 Tretinoina 80 La invención se ilustra con más detalle mediante -los siguientes ejemplos: Ejemplo 1 50 g de cloruro de [ (2E, 4E) - (R) -5- (4-hidroxi-2, 6, 6-trimet il - 1 -ciclohexen- 1- il ) -3-metil-2,4-pentadienil] -trifenilfosfonio, se disolvieron en 500 mi de isopropanol y se trataron con 11 g de 5-hidroxi-4-metil-5H-furan-2-ona. Después de enfriar la mezcla de reacción a -30°C se añadieron 120 mi de una solución acuosa 2N de KOH gota a gota y la mezcla se agitó a -30°C en atmósfera de argón durante una hora más. A continuación se vertió la mezcla de reacción sobre 1,3 litros de hielo-agua, se extraijo 6 veces con 500 mi de una mezcla de hexano/acetato de etilo (2:1) cada vez, se acidificó la solución alcalina acuosa mediante la adición de ácido sulfúrico 3N enfriado con hielo, enfriando con hielo, y a continuación se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo amarillo viscoso se disolvió de nuevo en 800 mi de acetato de etilo, se trató con 100 g de silica gel (Merck 0,063-0,2 mm) , se calentó ligeramente en un baño de vapor durante 5 minutos sin dejar de agitar vigorosamente, y después de la filtración se concentró en un evaporador rotatorio. El producto crudo cristalino amarillo así obtenido, se trató con 500 mi de acetonitrilo y se calentó a 50°C en atmósfera de argón. Se obtuvo una solución amarilla transparente mediante la adición en porciones de aproximadamente 700 mi de acetonitrilo. Después de la adición de 1,1 g de trifenilfosfina y 118 mi de una solución al 0,125% de nitrato de paladio (II) en acetonitri-lo, se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 3 horas. El producto final cristalizó después de enfriar la solución de reacción a -10°C. Se separó por filtración, se lavó con hexano y se secó a 40 °C al alto vacío. La recristalización con hexano/acetato de etilo dio 15 g de ácido (2Z, 4E, 6E, 8E) - (R) -9- (4-hidroxi-2 , 6 , 6-trimetil-ciclohex-l-enil) -3 , 7-dimetil-nona-2,4, 6, 8-tetraenoico, p.f. 180-182°C (desc), [a] D2 = -49,7 (c = 1, dioxano) . Ejemplo 2 3 g del ácido carboxílico obtenido de acuerdo con el ejemplo 1, se trataron sucesivamente con 120 mi de metil etil cetona, 5,2 g de carbonato de potasio finamente molido y 7,4 g de yoduro de etilo y se calentó a reflujo en atmósfera de argón, agitando vigorosamente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo/ácido clorhídrico 1N, se extrajo con éter, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto crudo aceitoso se filtró sobre silica gel (eluyente \2 hexano/acetato de etilo 2:1) y se recristalizó con hexano. Se obtuvieron 2,9 g de (2Z, 4E, 6E, 8E) - (R) -9- (4-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-ciclohex-1-enil) -3, 7-dimetil-nona-2,4, 6, 8-tetraenoato de etilo, en.cristales amarillos, p.f. 93-95°C, [c,]D20 = -45,5 (c = l, dioxano) . Ejemplo 3 Por analogía con el ejemplo 1, haciendo reaccionar 10 g de cloruro de [ (E) - (R) -5- (4-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-l-ciclohexen-l-il) -3-metil-2-penten-4-inil] -trifenilfosfonio, con 2,3 g de 5-hidroxi-4-metilo-5H-furan-2-ona, se obtuvo, después de isomerizar catalizando con paladio el producto crudo, y recristalizando con hexano/acetato de etilo, 3,1 g de ácido (2Z, 4E, 6E) - (R) -9- (4-hidroxi-2 , 6, 6-trimetil-ciclohex-l-enil) -3 , 7-dimetil-nona-2, 4, 6-trien-8-inoico, en forma de cristales amarillos, p.f. 189-190°C (desc), [a]D° = -87,3 (c = l, CHC13) . Ejemplo 4 9 g de bromuro de [ (2E, 4E) -3-metil-5- (2, 6, 6-trimetil-5-oxo-l, 3-ciclohexadien-l-il) -2, 4-pentadienil] trifenilfosfonio y 1,7 g de 5-hidroxi-4-metilo-5H-furan-2-ona, se suspendieron en 100 mi de isopropanol. Después de enfriar la mezcla de reacción a -30 °C, se añadieron gota a gota 20 mi de una solución acuosa 2N de hidróxido de potasio. Después de agitar a -30 °C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua, se extrajo 3 veces con hexano, se acidificó la fase acuosa alcalina con ácido sulfúrico 3N enfriado con hielo y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El aceite viscoso parduzco se purificó mediante cromatografía sobre sílica gel (eluyente hexano/acetato de etilo 3:1). El aceite amarillo así obtenido (aproximadamente 4 g) se disolvió en 100 mi de acetonitrilo, se trató con 150 mg de trifenilfosfina y, después de calentar a 50°C, se añadieron gota a gota 10 mi de una solución al 0,125% de nitrato de paladio (II) en acetonitrilo. Después de calentar a 50°C durante 2 horas se enfrió la mezcla de reacción a 0°C. Después de 2 horas, se separaron por filtración con succión los cristales formados y se recristalizaron con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 1,4 g de ácido (2Z, 4E, 6E, 8E) -9- (5-OXO-2, 6, 6-trimetil-ciclohexa-1, 3-dienil) -3,, 7-dimetil-nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico, en forma de cristales amarillos, p.f. 188°C (desc). Ejemplo 5 7 g de bromuro de [ (2E, 4E) -3-metil-5- (2, 6, 6-trimetil-5-oxo-1-ciclohexen-l-il) -2 , 4-pentadienil] trifenilfosfonio y 1,4 g de 5-hidroxi-4-metilo-5H-furan-2-ona, se suspendieron en 100 mi de isopropanol . Después de enfriar la mezcla de reacción a -30°C, se añadió gota a gota a la misma una solución de 1,76 g de hidróxido de potasio en 30 mi de isopropanol. Después de agitar a -30 °C durante 40 minutos, la mezcla de reacción se vertió sobre 200 mi de hielo-agua, se extrajo 6 veces con una mezcla hexano/acetato de etilo (2:1), las fases orgánicas se lavaron con agua, las fases acuosas reunidas se acidificaron con ácido sulfúrico 3N y se extrajeron varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron (H20) , se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo aceitoso se disolvió en 100 mi de acetato de etilo, se trató con 12 g de silica gel y se agitó vigorosamente a 40 °C en atmósfera de argón. Después de enfriar se separó por filtración la silica gel, se lavó bien con acetato de etilo y la solución se evaporó. El residuo se disolvió en 30 mi de acetonitrilo y, después de añadir 256 mg de trifenilfosfina se trató gota a gota a 50 °C con una solución de 26 mg de nitrato de paladio en 5 mi de acetonitrilo. Después de agitar a 50°C durante 1 hora la mezcla de reacción se enfrió a 0°c y, después de 1 hora, se separó por filtración el precipitado formado. Después de recristalizar dos veces de hexano/acetato de etilo, se obtuvieron 1,4 g de ácido (2Z, 4E, 6E, 8E) -3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-5-oxo-ciclohex-l-enil) -nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico, en forma de cristales amarillos, p.f. 178-179°C. Ejemplo 6 0,5 g de ácido (2Z, 4E, 6E, 8E) -3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-5-oxo-ciclohex-l-enil) -nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico, se disolvió en 25 mi de etanol mientras se calentaba ligeramente y se trató con 100 mg de borohidruro de sodio mientras se enfriaba con hielo. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo-agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron (H20) , se secaron (Na2SO„) y se evaporaron. El residuo amorfo se filtró a través de una columna pequeña (silica gel, hexano/acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 0,35 g de ácido (2Z, 4E, 6E, 8E) -9- (5-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-ciclohex-1-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4,6, 8-tetraenoico, en forma de cristales amarillos, p.f. 152 -154 °C. Ejemplo 7 2,5 g del éster etílico preparado de acuerdo con el ejemplo 2, se disolvieron en 35 mi de tetrahidrofurano absoluto y se trataron sucesivamente a 0°C con 3,8 g de trifenilfosfina, 2,4 g de ácido p-nitrobenzoico y gota a gota con una solución de 2,5 g de azodicarboxilato de dietilo en 30 mi de tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó la mezcla, se disolvió el residuo con éter y se guardó en un refrigerador durante 3 horas. El precipitado (óxido de trifenilfosfina) separado se eliminó y el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (silica gel, hexano/acetato de etilo 5%) . Se obtuvieron 0,68 g de un aceite amarillo que se disolvió en 15 mi de etanol y, después de la adición de una solución de 0,78 g de hidróxido de potasio en 3 mi de agua, 3 mi de etanol y 3 mi de tetrahidrofurano, se agitó a 45°C durante 6 horas. A continuación, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo-agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó (H20) , se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo cristalino se filtró a través de una columna pequeña (silica gel, acetato de etilo) y después de recristalizar con hexano/acetato de etilo, se obtuvieron 190 mg de ácido (2Z, 4E, 6E, 8E) - (S) -9- (4-hidroxi-2,6, 6-trimetil-ciclohex-l-enil) -3 , 7-dimetil-nona-2 , 4,6,8-tetraenoico, en forma de cristales amarillos, p.f. 178-180°C, [ ] D20 = +48,2 (c = 0,66, dioxano) .

Ejemplo 8 l g del ácido carboxílico preparado de acuerdo con el ejemplo 4, se suspendió en 50 mi de metil etil cetona, se trató con 1,5 g de carbonato de potasio finamente molido y 1,3 mi de yoduro de etilo y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre hielo-agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó (H20) , se secó (Na2S04) y se evaporó. El aceite amarillo así obtenido se purificó mediante cromatografía (silica gel, hexano/acetato de etilo = 2:1) y se obtuvieron 1,5 g del correspondiente éster etílico en forma de un aceite amarillo. 1,18 g de tricloruro de cerio.7H-0 se disolvieron en 25 mi de metanol y se trataron sucesivamente con una solución del éster etílico anterior en 5 mi de metanol y 120 mg de borohidruro de sodio. Una vez ha cesado el desarrollo de gas (aproximadamente 5 minutos) se evaporó la mezcla y el residuo de color naranja se purificó mediante cromatografía (silica gel, hexano/acetato de etilo = 4:1) . Se obtuvieron 1,04 g del correspondiente hidroxiéster en forma de un aceite amarillo. Este éster se disolvió en 25 mi de etanol, se trató con una solución de 1,6 g de hidróxido de potasio en 12 mi de agua y se agitó a 40 °C durante 4 horas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre hielo-agua, se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó (H20) , se secó (Na2S04) y se evaporó, obteniéndose 0,95 g de un residuo amorfo de color naranja. La filtración a través de una columna pequeña (silica gel, hexano/acetato de etilo = 1:1) y cristalización con hexano/acetato de etilo dio el ácido (2Z,4E,6E,8E)-9- ( 5 -hidroxi-2 , 6, 6 -trimetil -ciclohexa-1 , 3-dienil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico, en forma de cristales amarillo-naranja, p.f. 108-110°C. Ejemplo A Pueden elaborarse cápsulas de gelatina dura como sigue: Ingrediente mg/cápsula 1. Polvo secado en spray conteniendo el 75% del compuesto I 20 2. Dioctilsulfosuccinato de sodio 0,2 3. Caboximetilcelulosa de sodio 4,8 4. Celulosa microcristalina 86,0 5. Talco 8,0 6. Estearato de magnesio 1,0 Total 120 El polvo secado en spray, basado en el ingrediente activo, gelatina y celulosa microcristalina y que tiene un tamaño medio de la partícula de ingrediente activo de < 1 µm (medido mediante espectroscopia de autocorrelación) , se humedece con una solución acuosa de carboximetilcelulosa de sodio y dioctilsulfosuccinato de sodio, y se amasa. La masa resultante se granula, se seca y se tamiza, y el granulado obtenido se mezcla con celulosa microcristalina, talco y estearato de magnesio. El polvo se introduce en cápsulas del tamaño 0. Ejemplo B Pueden elaborarse comprimidos de la forma siguiente: Ingrediente mg/comprimido 1. Compuesto I en forma de polvo finamente molido 20 2. Lactosa- en polvo 100 3. Almidón de maíz blanco 60 4. Povidone K30 8 5. Almidón de maíz blanco 112 6. Talco 16 7. Estearato de magnesio 4 Total 320 La substancia finamente molida se mezcla con la lactosa y una parte del almidón de maíz . La mezcla se humedece con una solución acuosa de Povidone K30 y se amasa, y la masa resultante se granula, se seca y se tamiza. El granulado se mezcla con el almidón de maíz restante, talco y estearato de magnesio y se prensa en comprimidos del tamaño adecuado. E emplo C Puede elaborarse una loción de la forma siguiente: Ingrediente 1. Compuesto I, finamente molido 1,0 g 2. Carbopol 934 0,6 g 3. Hidróxido de sodio c . s . para Ph 6 4. Etanol, 94% 50,0 g 5. Agua desmineralizada hasta 100,0 g El ingrediente activo se incorpora a la mezcla etanol de 94%/agua con protección contra la luz. Se agita el Carbopol 934 hasta que la gelificación es completa, y el valor del pH se ajusta con hidróxido de sodio.

Ejemplo D Puede elaborarse una crema de una forma de por sí ya conocida a partir de los ingredientes siguientes: % en peso Compuesto de fórmula I 0,1-5 Alcohol cetílico 5,25-8,75 Arlacel 165 (glicerina/PEG 100 estearato) 3,75-6,25 Miglyol 818 (triglicérido de ácido caprílico/cáprico/linoleico) 11, 25-18, 75 Solución de sorbitol 3,75-6,25 EDTA Na2 0,075-0, 125 •' Carbopol 934P (carbomer 934P) 0,15-0,25 Hidroxianisol butilado 0,0375-0,0625 Metilparaben 0,135-0,225 Propilparaben 0,0375-0,0625 NaOH (solución al 10%) 0,15-0,25 Agua c.s. 100,00 Ejemplo E % en peso Compuesto de fórmula I 0,1-5 Pluronic L 101 (poloxamer 331) 10,00 Aerosil 200 (dióxido de silicio) 8,00 PCL líquido (éster de ácido graso) 15,00 Cetiol V (decil oleato) 20,00 Aceite de Neobee (triglicérido de cadena media) 15,00 Euhanol G (octildodecanol) c.s. 100,00 Las propiedades físicas de la preparación pueden ser alteradas variando la proporción entre los coadyuvantes en los ejemplos D y E. ***** Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula general caracterizados porque X es oxo o un grupo OR1 en la posición 4 ó 5 ,- Rl es hidrógeno, alquilo o acilo; y R2 es hidrógeno o alquilo; los enlaces punteados son opcionales y un enlace doble 3,4 puede solamente estar presente cuando X está en la posición 5; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos de fórmula I.
2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación l , de fórmula
3. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación l, de fórmula RO
4. 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación l, de fórmula
5. 5. Acido (2Z,4E,6E,8E)-(R) -9- (4-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-ciclohex-l-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4,6, 8-tetraenoico.
6. 6. (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9- ( 4 -hidroxi - 2 , 6, 6-trimetil-ciclohex-1-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4, 6, 8-tetraenoato de etilo.
7. 7. Acido (2Z,4E, 6E.8E) - (S) -9- (4-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-ciclohex-1-enil) -3 , 7-dimetil-nona-2 , ,6, 8-tetraenoico.
8. 8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación l, de fórmula:
9. 9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula:
10. 10. Acido (2Z,4E, 6E, 8E) -9- (5-hidroxi-2, 6, 6-trimetil-ciclohex-1-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4,6, 8-tetraenoico.
11. 11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación l, de fórmula :
12. 12. Acido (2Z, 4E, 6E, 8E) -9- (5-oxo-2, 6, 6-trimetil-ciclohexa-l, 3-dienil) -3 , 7-dimetil-nona-2, 4,6, 8-tetraenoico.
13. 13. Acido (2Z,4E,6E,8E) -3,7-dimetil-9- (2, 6,6-trimetil-5-oxo-ciclohex-1-enil) -nona-2 ,4,6, 8-tetraenoico .
14. 14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula :
15. 15. Acido (2Z,4E,6E) - (R) -9- (4-hidroxi-2 , 6, 6-trimetil-ciclohex-1-enil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4, 6-trien-8-inoico.
16. 16. Los compuestos de las reivindicaciones 1-15 para el empleo como medicamentos, especialmente para emplear en la terapia y profilaxis del acné, psoriasis, piel lesionada por la luz y por la edad así como lesiones epiteliales malignas y premalignas, e inflamaciones. 17 Preparaciones farmacéuticas, caracterizadas porquecontienen un compuesto de las reivindicaciones 1-15 y materiales de carga farmacéuticos habituales. 18. El empleo de compuestos de las reivindicaciones 1-15 para la elaboración de medicamentos para la terapia y profilaxis del acné, psoriasis, piel con lesiones por la luz y por la edad, así como lesiones epiteliales malignas y premalignas, e inflamaciones. 19. Un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula general I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque consiste en la reacción de un compuesto de fórmula general en donde A es fenilo o fenilo substituido e Y" es un anión, y X y los enlaces punteados tienen el significado descrito anteriormente, con la 5-hidroxi-4-metil-5H-furan-2-ona en presencia de una base, isomerizando los isómeros presentes en el producto de reacción en el cual el doble enlace C=C formado en la reacción tiene la configuración cis, a los isómeros trans, y si se desea, sometiendo el producto de reacción de fórmula I a una o más de las operaciones siguientes: a) esterificación de un grupo carboxilo o grupo hidroxilo; b) eterificación de un grupo hidroxilo; c) oxidación de un grupo hidroxilo a un grupo oxo,- d) reducción de un grupo oxo a un grupo hidroxilo,- e) inversión estérica de un grupo hidroxilo; y f) conversión de un grupo carboxilo en una sal.