HU211590A9 - Izoprenoidvázas foszfolipáz A2 gátló vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Az átmeneti oltalom az 1., 2. és 8-11. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
Izoprenoidvázas foszfolipáz A2 gátló vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Az átmeneti oltalom az 1., 2. és 8-11. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211590A9 HU211590A9 HU9500386P HU9500386P HU211590A9 HU 211590 A9 HU211590 A9 HU 211590A9 HU 9500386 P HU9500386 P HU 9500386P HU 9500386 P HU9500386 P HU 9500386P HU 211590 A9 HU211590 A9 HU 211590A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amount
- mammal
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 17
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 17
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 5
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 4
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- -1 aminopropyl Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-SVYQBANQSA-N (2H8)-1,4-Dioxane Chemical compound [2H]C1([2H])OC([2H])([2H])C([2H])([2H])OC1([2H])[2H] RYHBNJHYFVUHQT-SVYQBANQSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical class OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKDQOHDTASHCE-PAZAWXFKSA-N 3-[(1z,3z,5e,7e)-1-carboxy-2,6-dimethyl-8-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)octa-1,3,5,7-tetraen-3-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=CC=1/C(/C(/C)=C\C(O)=O)=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C XKKDQOHDTASHCE-PAZAWXFKSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OGYDNDVRGRBCME-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonic acid 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OS(=O)(=O)C=C.OCCN1CCNCC1 OGYDNDVRGRBCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000005150 platelet activating factor production Effects 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
1. A találmány tárgya
A jelen találmány tárgyát a foszfolipáz A2 enzimet gátló retinoid-származékok, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. Hasonló módon, ismertetünk egy eljárást, amellyel emlősökben gátoljuk a foszfolipáz A2 enzimet.
2. A tudomány állásának háttere
A foszfolipázok olyan enzimek, amelyek a membrán foszfolipidek - szabad zsírsavak felszabadulásával járó - hidrolízisét katalizálják. Az emlősök szöveteiben jelenlevő foszfolipáz A2 kalciumfüggő enzim, amely specifikus módon hasítja a foszfolipidek sn-2-acil-csoportját, és így szabad arachidonsav és lizofoszfolipid keletkezik [Van den Bosch, H., Biochem. Biophys. Acta, 604, 191-246. (1980)]. E reakció mindkét terméke kiinduló anyagként szolgálhat a gyulladások mediátorainak (közvetítő anyagainak) bioszintézisében. Az arachidonsav ciklooxigenáz-úton és a lipoxigenáz-úton átalakulhat a gyulladáskeltő prosztaglandinokká és leukotriénekké [Higgs. G. A. és Vane, J. R., Br. Med. Bull, 39, 265 (1963)]. A lizofoszfolipideket bizonyos sejtek fel tudják használni a vérlemezke aktiváló faktor (platelet-activating factor, PAF), egy hatékony gyulladás mediátor termeléséhez [Chilton, E H. és munkatársai. J. Bioi. Chem., 257, 5402. (1982)].
Számos nem-szteroid szerkezetű gyulladásgátló anyag mint például az indometacin a ciklooxigenáz reakcióutat gátolja, és ezáltal megakadályozza, hogy az arachidonsavból prosztaglandinok keletkezzenek. Felfedeztek számos olyan vegyületet is. amelyek a lipoxigenázt gátolják [Gordon Jones és munkatársai, J. Med. Chem.. 29, 1504—1511. (1986)]. [Mardin, M. és Busse. W. D.. a „Leukotrienes and other Lipoxygenase Products (A leukotriének és a lipoxigenáz-út más termékei), szerkesztette: P. J. Piper, sorozatcím: Prostaglandin Series (Prosztaglandin-sorozat), 3. és 263-274 oldal, Chichester Research Studies Press], E vegyületek megakadályozzák a leukotriének képződését, és azt is kimutatták, hogy gyulladásgátló hatásuk van. Ezenkívül, több vegyületnek kettős hatása van, gátolják mind a lipoxigenáz, mind a ciklooxigenáz enzimet [Salmon, J. A., Simmons, P. M. és Moncada, S. H., J. Pharm. Pharmac., 35, 808. (1983), Bonney, R. J. és munkatársai. Biochem. Pharmacol., 36, 22., 2885-2891. (1987)]. Úgy vélik, hogy e vegyületek az arachidonsav kaszkád (átalakulási reakciósor) teljesebb gátlása révén hatékonyabb gyulladásgátló szerek lesznek. így foszfolipáz A2 gátló anyagtól azt várhatjuk hogy ugyanazon mediátorok termelését csökkentik, mint a kettős hatású, lipoxigenáz és ciklooxigenáz gátlók. E csökkentést ezúttal az arachidonsav felszabadulásának gátlásával érhetjük el. Továbbá, a foszfolipáz A2 gátlása a vérlemezke aktiváló faktor termelésznek csökkenését is eredményezheti. Ezáltal a foszfolipáz A2 enzim aktivitásának gátlása a gyulladásos rendellenességek kezelésére szolgáló új hatóanyagok kifejlesztésének egy ígéretes megközelítését jelenti.
A szakirodalomból igen sokféle retinoid és ezekkel rokonszerkezetű retinasav ismert. így például a 4 568 757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (feltalálók: Carroll és munkatársai) rögzített konfigurációjú retinoidokat ismertet. A 4 126 693 és 4 055 659 számú amerikai egyesült államokbeli szadadalmi leírás (feltalálók: Gander és munkatársai), valamint a 4 154 007 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás különféle olyan retinoidokat ismertetnek amelyek általában a transz-retinasav észterei és amidjai, valamint ezek származékai. E szabadalmi leírások a bennük közölt, különféle retinoidok ,Λ-vitaminszerű hatását” említik, és leírják különösen e vegyületeknek a bőr betegségei és rendellenes állapotai (például rendellenes elszarusoáás, akne és más, hasonlók) kezelésére irányuló alkalmazását, továbbá a napfény elleni védőszerekként való felhasználásukat.
Ismeretesek továbbá irodalmi közlések, amelyek a különféle retinoidok és retinoid köztitermékek előállítását írják le. A 2 662 914 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy, a 14-es helyzetben karboxilcsoportot viselő retinasav-származékot, Lewin és munkatársai pedig [Journal of Organic Chemistry, 48, 222. (1983) és Journal of American Chemical Society, 103, 2527. (1981)] különféle egyéb retinoidok előállítását közlik. További retinoidokat és foszfolipáz A2 gátló anyagokat említ C. Fiedler [Nagy és munkatársai, Agents and Actions, 46,620-621. (1985) és 27,313-315. (1989)]; A. A. Fawzy és munkatársai [Agents and Actions, 25, 394—400. (1988)]; A. C. Hanglow és munkatársai [Agents and Actions. 27, 347-350. (1989)] és C. Marcelo és munkatársai [Clin. Rés., 34, 766A. (1986)].
így a jelen találmány tárgyát a foszfolipáz A2 enzimet gátló retinoid-származékok, továbbá az ezen vegyületeket tartalmazó, olyan gyógyászati készítmények képezik, amelyeket gyulladásos betegségek, például izületi gyulladás, gyulladásos bélbetegség, és számos más, hasonló, kifejezetten gyulladásos állapottal járó betegség kezelésére lehet használni.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
A jelen találmány azon a felfedezésen alapul, hogy az (A) általános képletű vegyületek, ahol R, jelentése CH=CY-C(CH3)=CHX általános képletű csoport, ahol
X és Y jelentése egymástól eltérő, és jelentésük (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R, jelentése magában foglalja az összes lehetséges geometriai izomert, kifejezetten gátolják a foszfolipáz A2 enzimet, és jelentős gyulladásgátló hatást fejtenek ki.
A szerkezeti izomereket tartalmazó ezen vegyületcsalád képviselőit és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal kombinálhatjuk helyileg alkalmazott lottók, krémek vagy gélek formájában, vagy pedig kívánt esetben belsőleg alkalmazható tablettákká vagy szörpökké egészíthetjük ki.
HU 211 590 A9
A RAJZOK RÖVID LEÍRÁSA
Az 1. ábra a jelen találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását szemléltetik, és a beadott hatóanyag koncentrációja függvényében megadja a kísérleti állatok fülének tömegnövekedését.
A 2. ábra a jelen találmány szerinti vegyületeknek a mieloperoxidáz aktivitásra kifejtett hatását szemlélteti, a hatóanyag százalékos koncentrációjának függvényében.
A TALÁLMÁNY RÉSZELETES LEÍRÁSA
A jelen találmány szerinti, szerkezeti izomereket tartalmazó vegyületek családja nyolc, egymástól megkülönböztethető vegyületből áll, ezeket az I. táblázatban mutatjuk be.
A jelen találmány gyakorlati megvalósítása során ezeket az izomereket használhatjuk lényegében megtisztított formában, vagy pedig több izomer keverékének formájában. Várható, hogy e vegyületek hatása az alkalmazási módtól függően, valamint az alkalmazott izomer formától függően változik. Úgy tűnik azonban, hogy valamennyi izomer hatásos, mutatja a jelen találmány szempontjából érdekes gyulladásgátló hatást, és így e vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, vagy egymással kombinálva is.
A jelen találmány szerinti vegyületeket a szakirodalomból ismert szintetikus módszerekkel állíthatjuk elő, ilyen módszerek például a 4 568 757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak, amelynek teljes tartalmára itt utalunk. Egy átlagosan képzett szakember számára elképzelhetők más szintézisutak is, ezek önmagukban nem képezik a jelen találmány tárgyát. Példaképpen az 1. reakcióvázlaton bemutatunk egy szintézisutat.
IZOMERKEVERÉK ELŐÁLLÍTÁSA
Az alábbi reakciót és az utána elvégzett műveleteket (ha nem adjuk meg másképp) tompított, vörösszínű fénnyel megvilágított szobában végezzük. Egy háromnyakú, 1000 ml térfogatú, szárítószekrényben megszárított gömblombikba nitrogén atmoszférában bemérünk 7,80 g (0,069 mól) kálium-tercier-butilátot, hozzáadunk 350 ml vízmentes tetrahidrofuránt, és az elegyet 10 percig 0 ”C hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzácsepegtetjük 11,7 g (0,045 mól) (2) képletű vegyület 200 ml vízmentes tetrahiárofuránnal készült oldatát, majd a kapott vörösszínű oldatott 15 percig 0 ”C hőmérsékleten keveijük. Ezt követően hozzácsepegtetjük 9,74 g (0,045 mól) (1) képletű vegyület 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a nagyon sötétszínű oldatot másfél órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a tetrahidrofuránt 30 “C rőmérsékleten forgólombikos desztilláló készülékben ledesztiliáljuk. A maradékot feloldjuk 350 ml 3 mólos metanolos kálium-hidroxid-oldatban, és a kapott oldatot 2 órán át forraljuk. Ezután hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni majd vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A vizes részt 3 normál sósavval megsavanyítjuk, és dietil-éterrei kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk a vizes résztől, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert forgólombikos desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon habos, szilárd anyag formájában 14,5 g izomerkeveréket kapunk.
13-Cisz-12-(3’-karboxi-fenil)-retinasav (I. jelzésű vegyület) előállítása
Az előző bekezdésben leírt módon előállított szilárd anyagot preparatív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (Waters PrepPak 500 C-l8 oszlop; eluens: acetonitril és 1%-os ammóniumacetát-oldat 37,5:62,5 arányú elegye). Az analitikai nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel ellenőrzött, megfelelő frakciókról az acetonitrilt forgólombikos desztilláló készülékben ledesztilláljuk, a kapott vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. Szűrés és a dietil-éter forgólombikos desztilláló készülékben való ledesztillálása után 3,21 g, kismértékben szennyezett terméket kapunk. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,0 g tiszta termékhez jutunk, op.: 117-118 °C.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, dioxán-d8, δ, ppm):
7,93-7,90 (m, 2H, 1’, 6’-ArH), 7,54-7,50 (m, 2H,
4’,5’-Ar-H), 6,63 (d, J = 12 Hz, 1H, H-ll), 6,19 (d,
J = 16 Hz, 1H, H-7), 6,10 (d, J = 12 Hz, 1H, H-10),
5,91 (d, J = 16 Hz, 1H, H-8), 5,85 (látszólagos s,
1H, H-14), 1,96 (s, 3H, 9a vagy 13a-CH ), 1,90 (s,
3H, 9a vagy 13a-CH3), 1,63 (s, 3H, 5a-CH3), 1,601,19 (m, 6H, H-2-4), 0,99 (s, 6H, 2 (la)-CH3)
A jelen találmány szerint vegyületekből elkészíthetünk helyileg alkalmazható gyógyszerformákat, és különösen krémeket vagy géleket; az - egy adott helyre korlátozódó - gyullasások kezelésére alkalmas gyógyszerformákat, például szemészeti készítményeket, mint például szemcseppeket és más, hasonlókat a szem szövetei gyulladásának kezelésére. Másrészt, e vegyületeket belső adagolásra is szánhatjuk, különösen tabletta formájában; vagy valamely hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve, vagy akár más hatóanyagokkal összekeverve, szörp formájában. Ezenkívül a jelen találmány szerinti vegyületeket belefoglalhatjuk késleltetett kioldódást biztosító készítményekbe, például a biológiai közegben lebomló primer mátrixokba, amelyekből a hatóanyag hosszabb idő alatt, elnyújtva szabadul fel a késleltetett kioldódást biztosító készítmény beültetése után. A késleltetett kioldódást biztosító polimerek például polikaprolakton-, laktidglikol-alapú és más, hasonló polimerek lehetnek.
A hatásos dózistartományokban alkalmazott koncentrációk vegvületenként, betegenként és a kezelt tünetegyüttesek, illetve betegségek vagy állapotok szerint változnak. Helyileg alkalmazva e vegyületek gyulladásgátló mennyisége egy alkalmas, helyileg alkalmazható gyógyszerformában általában 0,005 vegyes% és 10 vegyes% között van. A belsőleg adagolt dózisokat napi 0,1 mg/kg és 50 mg/kg között kell megszabni. Ha a hatóanyágot egy folyamatos felszabadulást biztosító eszközzel vagy elnyújtott adagolási biztosító eszközzel adagoljuk, akkor a koncentrációértékek a polimer mátrix vagy a hordozó eszköz anyagának jellegétől függően változhat. Az elnyújtott adagolást biztosító
HU 211 590 A9 eszközöket általában úgy kell elkészíteni, hogy a fenti határértékek közé eső, időben állandó dózist bocsássanak ki. Egy adott polimerre nézve önmagában ismert módszerekkel meg lehet határozni a részecskevándorlás és a diffúzió sebességét, ez azonban nem tartozik a jelen találmány tárgyához.
A jelen találmányt és annak hatékonyságát az alábbiakban leírt in vitro és ín vivő vizsgálatok alapján még jobban megérthetjük.
PÉLDÁK
A foszfolipáz A2 enzim gátlásának vizsgálata
E vizsgálattal azt mérjük ki, milyen mértékben gátolják a jelen találmány szerinti vegyületek a humán (emberi) vérlemezkékből származó foszfolipáz A2 enzimet. Az itt alkalmazott módszer hasonló a Franson és munkatársai által leírt módszerhez [Jesse, R. L. és Franson, R. C., Biochem. Biophys. Acta, 575, 467-470 (1979)]. [Franson, R. C. Patriarca, P. és Elsback, P. J., Lipid Rés., 15, 380-388. (1974)]. Az enzimet humán vérlemezkékből különítjük el. A szubsztrát l4C-oleáttal jelzett E. coli membrán. Az E. Coli sejteket l4C-olajsav jelenlétében tenyésztjük, majd a membránok elkülönítése céljából autoklávozzuk. A meghatározást úgy végezzük, hogy először a vizsgált vegyület különböző koncentrációit 25 mmól 2-hidroxi-etil-piperazinetilszulfonátot (pH - Ί), 150 mmól nátrium-kloridot, 5,0 mmól kalcium-kloridot és 10% dimetil-szulfoxidot (a vizsgált vegyület feloldásához használt oldószert) tartalmazó puffer-oldatban 7,5 pg/ml foszfolipáz A2 enzimmel 7 percig 37 ”C hőmérsékleten előinkubáljuk. Utána hozzáadjuk az E. coli membránt mint szubsztrátot (0,1 mmól foszfolipid, 1,85 104 Bq/pmól), és a reakcióelegyet 30 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A minta végső térfogata 0,1 ml. A reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy 1,9 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és a kapott oldat teljes mennyiségét felvisszük egy szilárd fázisú extrakciós oszlopra (amino-propil gyanta, Analytichem). Az oszlopot további 1 ml tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szabad zsírsavat 1,0 ml 2%-os, tetrahidrofurános ecetsav-oldattal eluáljuk az oszlopról. Az elútumot szcintillációs fiolában gyűjtjük. A termékként kapott szabad zsírsav mennyiségét folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. A vizsgált vegyület által kiváltott gátló hatást úgy számítjuk ki. hogy a vegyület jelenlétében kapott beütésszámot a kontroll mintákkal (amelyek csak a vizsgált vegyület feloldásához használt oldószert tartalmazzák) kapott beütésszámhoz hasonlítjuk. Helyileg alkalmazható gyógyszerformában általában 0.005 vegyes% és 10 vegyes% között van. A belsőleg adagolt dózisokat napi 0,1 mg/kg és 50 mg/kg között kell megszabni. Ha a hatóanyagot egy folyamatos felszabadulást biztosító eszközzel vaay elnyújtott adagolást biztosító eszközzel adagoljuk, akkor a koncentrációértékek a polimer mátrix vagy a hordozó eszköz anyagának jellegétől függően változhat. Az elnyújtott adagolási biztosító eszközöket általában úgy kell elkészíteni, hogy a fenti határértékek közé eső, időben állandó dózist bocsássanak ki. Egy adott polimerre nézve önmagában ismert módszerekkel meg lehet határozni a részecskevándorlás és a diffúzió sebességét, ez azonban nem tartozik a jelen találmány tárgyához.
A jelen találmányt és annak hatékonyságát az alábbiakban leírt in vitro és in vivő vizsgálatok alapján még jobban megérthetjük.
PÉLDÁK
A foszfolipáz A2 enzim gátlásának vizsgálata
E vizsgálattal azt mérjük ki, miiven mértékben gátolják a jelen találmány szerinti vegyületek a humán (emberi) vérlemezkékből származó foszfolipáz A2 enzimet. Az itt alkalmazott módszer hasonló a Franson és murkatársai által leírt módszerhez [Jesse, R. L. és Franson, R. C., Biochem. Biophys. Acta, 575, 467-470. (1979)]. [Franson, R. C., Patriarca, P. és Elsback, P. J., Lipid Rés., 15, 380-388. (1974)]. Az enzimet humán vérlemezkékből különítjük el. A szubsztrát 14C-oleáttal jelzett E. coli membrán. Az E. coli sejteket 14C-olajsav jelenlétében tenyésztjük, majd a membránok elkülönítése céljából autoklávozzuk. A meghatározást úgy végezzük, hogy először a vizsgált vegyület különböző koncentrációit 25 mmól 2-hidroxi-etil-piperazinetánszulfonátot (pH = 7), 150 mmól nátrium-kloridot, 5,0 mmól kalcium-kloriáot és 10% dimetil-szulfoxidot (a vizsgált vegyület feloldásához használt oldószert) tartalmazó puffer-oldatban 7,5 pg/ml foszfolipáz A2 enzimmel 7 percig 37 °C hőmérsékleten előinkubáljuk. Utána hozzáadjuk az E. coli membránt mint szubsztrátot (0,1 mmól foszfolipid, 1,85 104 Bq/pmól), és a reakcióelegyet 30 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A minta végső térfogata 0,1 ml. A reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy 1,9 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és a kapott oldat teljes mennyiségét felvisszük egy szilárd fázisú extrakciós oszlopra (amino-propil gyanta, Analytichem). Az oszlopot további 1 ml tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szabad zsírsavat 1,0 ml 2%-os, tetrahidrofurános ecetsav-oldattal eluáljuk az oszlopról. Az elútumot szcintillációs fiolában gyűjtjük. A termékként kapott szabad zsírsav mennyiségét folyadék-szcintillációs számlálóval határozzuk mea. A vizsgált vegyület által kiváltott gátló hatást úgy számítjuk ki, hogy a vegyület jelenlétében kapott beütésszámot a kontroll mintákkal (amelyek csak a vizsgált vegyület feloldásához használt oldószert tartalmazzák) kapott beütésszámhoz hasonlítjuk.
A százalékos gátlás értékeit az alábbi egyenlettel számítjuk ki:
Százalékos gátlás = _ Beütésszám a vizsgált mintában - háttér
Beütésszám a kontroll mintában - háttér
Az IC50-értékeket (vagyis a gátló anyag azon koncentrációját, amely 50%-os gátlást eredményez) interpolálással határozzuk meg a százalékos gátlást a koncentráció logaritmusának függvényében ábrázoló görbe alapján.
A II. táblázatban megadott eredmények bizonyos kiválasztott vegyületek ICs0-értékei az emberi vérle4
HU 211 590 A9 mezkékből származó foszfolipáz A2 gátlására nézve. Az adatok azt mutatják, hogy e vegyületek a dózistól függő módon gátolják a foszfolipáz A2 enzimet.
ll. TÁBLÁZAT
Az emberi vérlemezkékből származó Foszfolipáz A2 enzim gátlása
| 1 jelzésű vegyület | lc50 |
| Vegyület | 40 |
| Izomer | 39 |
| Összehasonlító anyag: (B) képletű vegyület | >500 |
FORBOL-ÉSZTERREL KIVÁLTOTT BŐRGYULLADÁSI VIZSGÁLAT
A vizsgált vegyületek gyulladásgátló hatását egéren a forbol-észterrel kiváltott fülgyulladási modellben határozzuk meg [Young, J. M., Wagner, Β. M. és Spires, D. A., J. Invest. Dermatol., 80, 48-52. (1983)]. E vizsgálatot úgy végezzük, hogy először CD-I egerek fülén 0,01 vegyes%-os tetradekanoilforbol 13-acetát helyi alkalmazásával gyulladásos reakciót váltunk ki. A heveny gyulladásos reakció eredményeképpen az állatok füle feldagad, és gyulladásos sejtek szűrődnek be a fül szövetébe. A tetradekanoilforbol-13-acetátot a vizsgált vegyület különböző kon5 centrációival együtt vagy anélkül az állatok fülének belső és külső oldalára egyaránt relvisszük, felületenként 10 μΐ térfogatban. 6 óra múlva az egereket leöljük, és fülüket eltávolítjuk. A fül szövetéből 0,79 cm átmérőjű, köralakú szeleteket veszünk ki, tömegüket lemérjük, így határozzuk meg az ödéma mértékét. Ezután a fülek szövetéből vett mintákból meghatározzuk a felgyülemlett neutroftl sejtek számát, e célból Bradley és munkatársai módszerével [Bradley, P. P. és munkatársai, J. Invest. Dermatol, 78, 206-209.
(1982)] meghatározzuk a mieloperoxidáz-aktivitást. A mieloperoxidáz a szövetekben jelenlevő neutrofil sejtek specifikus markere (jelzőanyaga).
A vizsgált vegyületek gyulladásgátló hatásának mértékét úgy számítjuk ki, hogy a hatóanyaggal ke20 zelt állatok füléből kapott ödéma-értéket vagy mieloperoxidáz-értéket a hatóanyaggal nem kezelt állatok füléből kapott hasonló adatokhoz hasonlítjuk. A százalékos gátlás mértékét az alábbi képletből számítjuk ki:
Százalékos gátlás = forbol-észterrel és hatóanyaggal kezelt csoport - kezeletlen kontrollcsoport csak forbol-észterrel kezelt csoport - kezeletlen kontrollcsoport
100
Az 1. jelzésű vegyület adatait az 1. ábrán mutatjuk be. Az 1. jelzésű vegyület dózistól függő módon gátolja egereken a tetradekanoil-forbol-13-acetáttal kiváltott fülödémát. A becsült ED50-érték 0,8%. A sejtek beszűrődésére vonatkozó dózis-hatás adatokat a 2. ábra mutatja be. E paraméter tekintetében az EDS0-érték 0,8%. E vegyület a jelen állatkísérletes modellben hatékonyan gátolja az ödémát és a sejtek beszűrődését.
A jelen bejelentésben ismertetett találmányt annak különös változataival, de általános értelemben írjuk le. Egy átlagosan képzett szakember elképzelhet a leírtaktól eltérő kivitelezési változatokat anélkül, hogy feltalálói tevékenységet folytatna. Az ilyen változatokat, beleértve különösen egyéb hatóanyagok hozzáadását, egyéb vivőanyagok, hígítószerek, adalékanyagok és más, hasonlók hozzáadását, valamint az adagolás időtartama és az alkalmazott dózis egyensúlyának megváltoztatását. úgy tekintjük, hoay beletartoznak a találmány oltalmi körébe, kivéve az alábbi igénypontokban határozottan említett korlátozásokon kívül esőket.
Claims (12)
1. (A) általános képletű, ahol Rí jelentése CH=CY-C(CH,)=CHX általános képletű csoport, ahol
X és Y jelentése egymástól eltérő, és jelentésük (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R'és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiícsoport, és
R, jelentésébe beletartozik az összes lehetséges geometriai izomer, vegyületek
2. Az 1. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületek, például az I. táblázatban bemutatott vegyületek, és ezek keverékei.
3. Eljárás emlősökön a bőr vagy membránok gyulladásának kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges menynyiségét meghatározott időközönként, mindaddig helyileg alkalmazzuk az említeti gyulladásos területen, míg az említett gyulladás alább nem hagy.
4. Eljárás emlősökön a bőr vagy membránok gyulladásának kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges menynyi ségét meghatározott időközönként, mindaddig helyileg alkalmazzuk az említett gyulladásos területen, míg az említett gyulladás alább nem hagy.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagba foglaljuk, és lotió, krém vagy gél formájú készítményt állítunk elő belőle.
6. Eljárás emlősökön gyulladásos betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett emlősnek valamely, az 1. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szüksé5
HU 211 590 A9 ges mennyiségét mindaddig adagoljuk, míg a gyulladásos betegség alább nem hagy.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges, említett mennyiség 0,1 mg/kg és 50 mg/kg között van.
8. Helyileg alkalmazható gyógyászati készítmény, amely emlősökön csökkenti a felületi szövetek gyulladásos betegségeit, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületnek a gyulladás csökkentéséhez szükséges mennyiségét tartalmazza, egy helyi gyógyászati alkalmazásra alkalmas vivőanyag kíséretében.
9. A 8. igénypont szerinti, helyileg alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag említett mennyisége 0,005% és 10% között van.
10. A 8. igénypont szerinti, helyileg alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az említett készítmény szemészeti készítmény, és az említett vivőanyag alkalmas a szem szöveteibe való be5 vitelre.
11. Emlősökön gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületnek a gyógyászati
10 hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
Mindkét ábra feliratai azonosak: a függőleges tengelyre: %-os gátlás
15 a vízszintes tengelyre: koncentráció (%).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500386P HU211590A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Izoprenoidvázas foszfolipáz A2 gátló vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Az átmeneti oltalom az 1., 2. és 8-11. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500386P HU211590A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Izoprenoidvázas foszfolipáz A2 gátló vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Az átmeneti oltalom az 1., 2. és 8-11. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211590A9 true HU211590A9 (hu) | 1995-12-28 |
Family
ID=10986433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500386P HU211590A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Izoprenoidvázas foszfolipáz A2 gátló vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Az átmeneti oltalom az 1., 2. és 8-11. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211590A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-22 HU HU9500386P patent/HU211590A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5141959A (en) | Isoprenoid phospholipase a2 inhibitors and preparations comprising same | |
| US4885311A (en) | Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases | |
| US5331000A (en) | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen | |
| US5874468A (en) | Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds | |
| EP0291245B1 (en) | Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives | |
| EP0124791A1 (en) | Aralkanamidophenyl compounds | |
| PT800503E (pt) | Novos compostos retinoides trienoicos e metodos | |
| EP0292348B1 (fr) | Dérivés hétérocycliques polycycliques , leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire | |
| HU203076B (en) | Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers | |
| KR100414342B1 (ko) | 신규한레티노이드 | |
| HU222345B1 (hu) | Aromás karbonsavszármazékok, és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EP0294035A2 (en) | Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives | |
| MXPA01009027A (es) | Antagonistas de retinoide y uso de los mismos. | |
| CA2512563C (en) | Kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes | |
| JP2801589B2 (ja) | 新規レチノイド | |
| HU211590A9 (hu) | Izoprenoidvázas foszfolipáz A2 gátló vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Az átmeneti oltalom az 1., 2. és 8-11. igénypontokra vonatkozik. | |
| US5369126A (en) | Nonatetraenoic acid derivative for use in treating acne | |
| AU2007316482A1 (en) | Method of treating asthma, allergic rhinitis, and skin disorders | |
| EP0131595A1 (fr) | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation | |
| US6331570B1 (en) | Active enantiomer of RARγ-specific agonist | |
| PL184625B1 (pl) | Nowe pochodne kwasu nonatetraenowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |