JPH0625211A - フラボンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｒ：シクロアルキル基で置換されていてもよい総炭素
数６〜９の分岐鎖のアルキル基または低級アルキル基で
置換されていてもよい総炭素数６〜９のシクロアルキル
基）で表されるフラボンカルボン酸誘導体または薬学的
に許容されるその塩。 【効果】 本発明の化合物ならびにその塩は５α−ｒｅ
ｄｕｔａｓｅ阻害剤として有用であり、その作用に基づ
きＤＨＴ活性の減少が所望の治療効果を発現する疾患お
よび症状の治療薬としての利用が期待できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なフラボンカルボ
ン酸誘導体に関し、詳細にはジヒドロテストステロン
（以下「ＤＨＴ」と略す）の産生過剰に起因する前立腺
肥大症、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症、前立腺癌、
男性型禿頭症等の治療に有用な５α−リダクターゼ阻害
活性を有する新規なフラボンカルボン酸誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アン
ドロゲン依存性疾患、例えば前立腺肥大症、尋常性座
瘡、脂漏症、女性多毛症、男性型禿頭症のような、ある
種の好ましくない生理学的徴候は、代謝系におけるアン
ドロゲン性ホルモンの過剰蓄積により引き起こされる。
前立腺組織の分化、発育および維持には、ＤＨＴが不可
欠であることは古くから証明されている。また、皮脂腺
や毛根などの器官における男性ホルモンの活性本体はＤ
ＨＴであることが周知となっている。

【０００３】ＤＨＴは標的臓器に存在するステロイド５
α−水素添加酵素「５α−リダクターゼ」によって、テ
ストステロンより変換され、受容体と結合することによ
り生物学的活性を発揮する。したがって前立腺、皮脂腺
等のアンドロジエン依存性組織においては、テストステ
ロンは一種のプロホルモンであり、ＤＨＴへの生合成を
つかさどる５α−リダクターゼの役割は重要である。

【０００４】近年になり、男性ホルモンの過剰のためと
考えられる疾患において、ＤＨＴ濃度の重大性が認識さ
れ、多くの５α−リダクターゼ阻害剤が報告されてい
る。そのようなものにたとえば、４−ａ３ａ−ステロイ
ド誘導体（ＪＭＣ，２７，１６９０（１９８４））、３
−カルボン酸ステロイド誘導体（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
ｃｈｅｍ．，１７，３７２（１９８９），ＪＭＣ，３
３，９３７（１９９０））、３−ホスホン酸ステロイド
誘導体（特開平２−２１２４９９号公報および同２−２
２５４９６号公報）、３−スルホン酸ステロイド誘導体
（特開平２−２２５４９４号公報）、３−ＮＯ₂ ステロ
イド誘導体（特開平３−１１８３２５号公報）、等のス
テロイド誘導体、非ステロイドではベンゾイルアミノフ
ェノキシブタン酸誘導体（特開平１−１５６９５０号公
報および同１−１３９５５８号公報）、微生物由来のＷ
Ｓ−９６５９Ａ，Ｂ（ザ、ジャーナル オブ アンチバ
イオティクス、１２３０，１２３５，１９８９）等があ
る。

【０００５】このように５α−リダクターゼ阻害剤はス
テロイド誘導体および非ステロイド誘導体の２つに大別
されているが、ステロイド系では高い薬理活性を有する
ものの副作用が懸念されるという問題があり、また非ス
テロイド系においては今だに良好な活性を有する化合物
が見出されていないのが現状であった。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、５α−リ
ダクターゼ阻害物質として高い活性がある、非ステロイ
ド構造の有用な化合物を提供することを目的として探
索、検討を重ねた結果、特定のフラボンカルボン酸誘導
体がかかる課題を解決しうることを初めて見出し、本発
明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は、下記一
般式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】（上記一般式（Ｉ）中、Ｒはシクロアルキ
ル基で置換されていてもよい総炭素数が６〜９の分岐鎖
のアルキル基または低級アルキル基で置換されていても
よい総炭素数が６〜９のシクロアルキル基を表す。）で
表されるフラボンカルボン酸誘導体または薬学的に許容
されるその塩に存する。

【０００９】以下、本発明につき詳細に説明する。上記
一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒで表されるシクロ
アルキル基で置換されていてもよい総炭素数が６〜９の
分岐鎖のアルキル基、または低級アルキル基により置換
されてもよい総炭素数が６〜９のシクロアルキル基とし
ては、たとえば、２，４−ジメチル−３−ペンチル基、
ジシクロプロピルメチル基、シクロヘプチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロオクチル基、２，２，４，４−テト
ラメチル−３−ペンチル基、２，５−ジメチルシクロヘ
キシル基、２，６−ジメチルシクロヘプチル基等が挙げ
られる。Ｒが総炭素数５以下のもの（たとえばｎ−プロ
ピル、イソプロピル等）の場合、ならびにＲが炭素数１
０以上のもの（たとえばアダマンチルメチル基、ジシク
ロヘキシルメチル基等）の場合は、５α−リダクターゼ
阻害作用は低い。

【００１０】一方、本発明化合物に構造が類似する化合
物を開示する特許出願としては以下のものが挙げられ
る。英国特許第１０４９２８９号公報中、実施例２０に
記載されている下記化合物（Ａ）

【００１１】

【化３】

【００１２】ならびに同実施例１８，１９，２０に記載
されている下記構造異性体（Ｂ），（Ｃ）および（Ｄ）

【００１３】

【化４】

【００１４】オランダ特許第７４０７６４８号公報中に
記載されている下記化合物（Ｅ）および（Ｆ）

【００１５】

【化５】

【００１６】特開昭５８−４７２２号公報中に記載され
ている下記化合物（Ｇ）

【００１７】

【化６】

【００１８】しかし、これらの化合物に５α−リダクタ
ーゼ阻害作用を有することを示唆する記載は何もない。
また上述したごとく、本発明の化合物中のアルコキシ基
は極めて限定された構造をとる場合に限り、その強い５
α−リダクターゼ阻害作用が現われる。たとえば上述の
（Ａ）〜（Ｇ）までの化合物に構造が類似するが、アル
コキシ基の炭素数の少ない下記化合物（Ｈ）および
（Ｊ）

【００１９】

【化７】

【００２０】は、５α−リダクターゼ阻害活性のＩＣ₅₀
の値が＞１μＭであり、おのおの１０ ^-6Ｍの濃度で３８
％阻害、および３６％阻害であったのに対し、本発明化
合物である下記化合物（Ｋ）および（Ｌ）

【００２１】

【化８】

【００２２】は、おのおの５α−リダクターゼ阻害作用
のＩＣ₅₀値が０．１６μＭ及び０．１２μＭという活性
を示した。次に本発明化合物の製造方法につき説明す
る。上記一般式（Ｉ）で表される化合物は下記一般式
（II）

【００２３】

【化９】

【００２４】（Ｒ¹ はアルキル基を表す。）で表される
化合物をアルキル化し、引き続きアルカリ加水分解して
製造できる。アルキル化反応は公知であり、たとえばテ
トラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、
ナトリウムハイドライド、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸
カリウム等の塩基存在下、もしくは非塩基存在下、対応
するアルキルハライドを反応させる。あるいは、テトラ
ヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等の有機溶媒中、
アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン等
の存在下、対応するアルキルアルコールを反応させる。

【００２５】また、アルカリ加水分解反応も公知であ
り、例えば水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール）の水溶液中、水酸化ナト
リウム等の塩基を用いて行われる。上記一般式（II）で
表される化合物は、下記反応工程（Ａ）に従って製造す
ることができる。反応工程中の各反応は公知である。

【００２６】

【化１０】

【００２７】（上記式中、Ｒ¹ はアルキル基を表す。）
本発明化合物は、これを医薬として用いるに当たり、通
常の担体とともに投与経路に応じた製剤とする事が出来
る。例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、液剤等の形態に調剤される。経口投与用固形製剤
に調製するに当たり、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、
その他着色剤、崩壊剤等を用いることができる。賦形剤
としては、例えば、乳糖、デンプン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギ
ン酸ナトリウム、アラビアゴム等が挙げられ、結合剤と
してはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エ
チルセルロース、アラビアゴム、シエラック、白糖等が
挙げられ、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、
タルク等が挙げられる。その他、着色剤、崩壊剤も通常
公知のものを用いることができる。なお錠剤は周知の方
法によりコーティングしてもよい。また液状製剤は水性
または油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤、
その他であってよく、通常用いられる方法にて調製され
る。注射剤を調製する場合は本発明化合物にｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、等張剤、局所麻酔剤等を添加
し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造す
ることができる。坐剤を製造する際の基剤としては、例
えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ウイテプゾー
ル、（登録商標ダイナマイトノーベル社）等の油脂性基
剤を用いることができる。

【００２８】かくして調製される製剤の投与量は患者の
症状、体重、年齢等によって異なり、一様に服用するこ
とは出来ないが、通常成人１日当たり本発明化合物を約
０．０１−２０００ｍｇの範囲となる量とするのがよ
く、これは通常１日１−４回に分けて投与されるのが好
ましい。化合物（Ｉ）の塩としては、非毒性の塩基との
塩である。好適な塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩などの無機塩基塩、アンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩などの有機塩基塩が挙げられる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例に限定されるものではない。

【００３０】実施例１ ６−（２″，４″−ジメチル−３″−ペンチルオキシ）
フラボン−４′−カルボン酸の合成 ６−ヒドロキシフラボン−４′−カルボン酸メチルエス
テル（１０５mg，０．３６mmol）、２，４−ジメチル−
３−ペンタノール（０．５９４ml、４．２３mmol）およ
びトリフェニルホスフィン（１．１１ｇ，４．２４mmo
l）をジオキサン（１３ml）に溶解し、氷冷下、ジエチ
ルアゾジカルボン酸およびジエチルエステルを加え９６
時間還流させた。その後、氷水に注加し酢酸エチルにて
抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（３０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル）に
て精製し、黄色粉末固体（１３１mg）を得た。これをメ
タノール（４ml）、テトラヒドロフラン（２ml）、水
（０．４ml）の混合液に溶解し、水酸化カリウム（１９
６mg，９５％，３．３２mmol）を加え、室温にて４時間
攪拌した。その後、反応液を酸性水溶液に注加し、クロ
ロホルムにて抽出し、濃縮した。得られた残渣をエーテ
ルにてけん洗し、薄黄色結晶の表記化合物（８８mg，６
２％）を得た。

【００３１】ｍ．ｐ．２３４−２３７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ｃａｔ ＣＤ₃ ＯＤ，２５
０ＭＨｚ）δ＝８．０６（ｄ，２Ｈ，８．６Ｈｚ），
７．８９（ｄ，２Ｈ，８．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１
Ｈ，３．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，９．２Ｈ
ｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，３．０Ｈｚ，９．２Ｈ
ｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，１Ｈ，
６．０Ｈｚ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），０．
８３（ｔ，１２Ｈ，６．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1）＝３４０９，３０８１，２
９７３，２６３１，１７１３，１６１５，１５９１，１
５７４，１４８６，１４５６，１２８３，１２４６，１
１９６

【００３２】実施例２ ６−ジシクロプロピルメチルフラボン−４′−カルボン
酸の合成 ６−ヒドロキシフラボン−４′−カルボン酸メチルエス
テル（１１１mg，０．３７５mmol）とジシクロプロピル
メタノール（５００mg，４．４６mmol）を用い実施例１
と同様の方法により表記化合物（９３mg，７９％）を得
た。

【００３３】ｍ．ｐ．２４２℃（ｄｅｃｏｍｐ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ｃａｔ ＣＤ₃ ＯＤ，２５０ＭＨ
ｚ）δ＝８．１０（ｄ，２Ｈ，８．５Ｈｚ），７．９２
（ｄ，２Ｈ，８．５Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，３Ｈ
ｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，９．１Ｈｚ），７．２７
（ｄｄ，１Ｈ，３．０Ｈｚ，９．１Ｈｚ），６．７９
（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，１Ｈ，６．９Ｈｚ），
１．０−１．２（ｍ，２Ｈ），０．４−０．５（ｍ，４
Ｈ），０．２−０．３５（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1）＝３４０１，３０７９，３
００５，２９１５，２７９５，２６２３，１７１１，１
６１６，１５８８，１５７２，１４８１，１４６０，１
２００，８６２

【００３４】実施例３ ６−シクロヘプチルオキシフラボン−４′−カルボン酸
の合成 ６−ヒドロキシフラボン−４′−カルボン酸メチルエス
テル（１５６mg，０．５２７mmol）を炭酸カリウム
（１．２５ｇ，９．０５mmol）存在下、ジメチルホルム
アミド（３．２ml）に溶解し、これにシクロヘプチルブ
ロマイド（０．８９ml，６．４６mmol）を加えた。１０
０℃にて２時間反応させた後冷水に注加し、酢酸エチル
にて抽出し、濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１０ｇ，ヘキサン酢酸エチル）にて精製
し、白色粉末固体を得た。これをメタノール（９ml）、
テトラヒドロフラン（３ml）、水（１ml）の混合液に溶
解し、水酸化カリウム（４５０mg，９５％，７．６６mm
ol）を加え、室温で４時間処理した。これを酸性水溶液
中へ注加し、クロロホルムにて抽出し、濃縮した。これ
をジエチルエーテル−エタノールにてけん洗し、白色粉
末の表記化合物（８０mg，３７％）を得た。

【００３５】ｍ．ｐ．２３４−２３６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ｃａｔ ＣＤ₃ ＯＤ，２５０ＭＨ
ｚ）δ＝８．０９（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ），７．９２
（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ），７．４−７．５（ｍ，１
Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１
Ｈ，３Ｈｚ，９．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），
４．４８（ｄｄｄ−ｌｉｋｅ，４．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ
ａｎｄ １２．０Ｈｚ），１．９−２．０５（ｍ，２
Ｈ），１．３５−１．８０（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1）＝３０８８，２９２６，２
８５５，１７２３，１６２０，１５９５，１４８０，１
４５３，１３５８，１３０４，１２０８，１１１５

【００３６】参考例１ ６−ｎ−プロピルオキシフラボン−４′−カルボン酸の
合成 ６−ヒドロキシフラボン−４′−カルボン酸メチルエス
テル（６６mg，０．２２mmol）、ｎ−プロピルブロマイ
ド（０．２７ml，２．９７mmol）を用い実施例３と同様
の方法により、表記の化合物（６５mg，９０％）を得
た。

【００３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ｃａｔ ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ，２５０ＭＨｚ）δ＝８．０９（ｄ，２Ｈ，８．６Ｈ
ｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，８．６Ｈｚ），７．４６
（ｄ，１Ｈ，３．０Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，９．
１Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，３．０Ｈｚ，９．１
Ｈｚ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，１Ｈ，
６．５Ｈｚ），１．６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），０．
９６（ｔ，１Ｈ，７．４Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1）＝３０８６，２９６７，２
８８０，１７１７，１６１８，１５７８，１４８７，１
４７２，１４５４，１３６０，１３０２，１１８８

【００３８】参考例２ ６−イソプロピルオキシフラボン−４′−カルボン酸の
合成 ６−ヒドロキシフラボン−４′−カルボン酸メチルエス
テル（６８mg，０．２３mmol）、イソプロピルブロマイ
ド（０．３１ml，３．３９mmol）を用い実施例３と同様
の方法により、表記化合物（６８mg，９１％）を得た。

【００３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ｃａｔ ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ，２５０ＭＨｚ）δ＝８．１５（ｄ，２Ｈ，８．６Ｈ
ｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，８．６Ｈｚ），７．５４
（ｄ，１Ｈ，３．１Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，９．
１Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，３．１Ｈｚ，９．１
Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．７５
（ｍ，１Ｈ），１．３５，１．３３（ｅａｃｈ ｓ，ｅ
ａｃｈ ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1）＝３０６７，２９８２，２
９３６，２６１２，１７１３，１６１８，１５９３，１
５８２，１４８５，１４５８，１４１４，１３７０，１
２８７，１２３５，１２０８，１１１５

【００４０】参考例３ ６−（１−アダマンチルメチル）オキシフラボン−４′
−カルボン酸の合成 ６−ヒドロキシフラボン−４′−カルボン酸メチルエス
テル（９８mg，０．３３２mmol）、１−アダマンチルメ
タノール（６５５mg，３．９４mmol）を用い実施例１と
同様の方法により、表記化合物（８８mg，６２％）を得
た。

【００４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ｃａｔ ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ，２５０ＭＨｚ）δ＝８．１４（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈ
ｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ），７．５０
（ｄ，１Ｈ，２．９Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，９．
１Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，２．９Ｈｚ，９．１
Ｈｚ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２
Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），１．５−１．８
（ｍ，１２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1）＝３４２４，３０７３，２
９０３，２８４９，２６７６，２５５４，１６８０，１
６３２，１５８２，１４８５，１４５３，１３５８，１
２９４，１２５６，１２０４，１１３０，１０７６，１
０２４

【００４２】参考例４ ６−ジシクロヘキシルメチルオキシフラボン−４′−カ
ルボン酸の合成 ６−ヒドロキシフラボン−４′−カルボン酸メチルエス
テル（９８mg，０．３３１mmol）、ジシクロヘキシルメ
タノール（７９０mg，４．０２mmol）を用い実施例１と
同様の方法により、表記化合物（１０３mg，６８％）を
得た。

【００４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ｃａｔ ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ，２５０ＭＨｚ）δ＝８．２５（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈ
ｚ），８．０２（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ），７．６３
（ｄ，１Ｈ，２．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，９．
１Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，２．８Ｈｚ，９．１
Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ−ｌｉｋ
ｅ，１Ｈ），１．５−１．９（ｍ，１２Ｈ），０．９−
１．３（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1）＝３０７９，２９２６，２
８５３，１７１３，１６１８，１５７８，１４７８，１
４５３，１４１４，１３６０，１２９８，１２３６，１
２０４

【００４４】合成例 ６−ヒドロキシフラボン−４′−カルボン酸メチルエス
テルの合成 ２′，５′−ジヒドロキシアセトフェノン（１０．０
ｇ，６５．７mmol）の１，２−ジクロロエタン（１００
ml）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ、
６．５７mmol）、ピリジン（１３．３ml，１６４mmo
l）、テレフタル酸モノメチルクロリド（２６．８ｇ，
１３５mmol）を加え、２．５時間還流させた。反応液を
水６００ml、飽和重硫酸カリウム水溶液２００mlの混合
液に注加し、クロロホルムにより抽出した後濃縮し、白
色結晶（３５．９ｇ）を得た。これをジオキサン（５４
０ml）に懸濁させ、水素化ナトリウム（１０．５ｇ，６
０％，１３１mmol）を加え、１時間還流させた。その後
反応液を１Ｎ塩酸（８１０ml）に注加し、クロロホルム
にて抽出後、濃縮し、黄色粉末固体（３７．５ｇ）を得
た。次にこの黄色粉末固体（３７．５ｇ）を酢酸（１．
１リットル）に懸濁させ硫酸（３７ml）を加え、０．５
時間還流させた。反応系を室温に戻し、水（１．２リッ
トル）に注加し、そのままクロロホルムにて抽出し、有
機相を飽和食塩水にて洗浄後、濃縮し、薄黄色固体（３
１．２ｇ）を得た。

【００４５】この薄黄色固体（３１．２ｇ）をメタノー
ル（４５０ml）とテトラヒドロフラン（４５０ml）の混
合液に溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム（７．９
ｇ，１９７mmol）を加え、室温で２時間処理し、これを
そのまま濃縮乾固した。そこに１Ｎ塩酸６００mlを加え
激しく攪拌した後、ろ過した。ろ物をヘキサン−酢酸エ
チル（１／２）により２回けん洗し、ろ過することによ
り、標題化合物（１４．７ｇ，７６％）を得た。

【００４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ｃａｔ ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ，２５０ＭＨｚ）δ＝８．１０（ｄ，２Ｈ，８．７Ｈ
ｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，８．７Ｈｚ），７．４５
（ｄ，１Ｈ，９．２Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，２．
９Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，２．９Ｈｚ，９．２
Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）

【００４７】試験例 本発明の化合物の５α−リダクターゼ阻害活性について
評価するため、ヒト前立腺の組織を用いてヒトステロイ
ド５α−リダクターゼを抑制する効能について試験し
た。凍結ヒト前立腺を解凍し、氷冷下で細切（約５m
m³ ）後、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）を加え
て、ポリトロンホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ 登
録商標，ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ ＡＧ，Ｌｉｔｔａｕ／
ＬＵＺＥＲＮ，ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ）を用いて２．
５％（ｗ／ｖ）ホモジネート液を調製し、−８０℃にて
保存した。

【００４８】エタノール中、一定量の〔１α，２α− ³
Ｈ（Ｎ）〕−テストステロン（２．０４ＴＢｑ／mmol，
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏ
ｎ，ＭＡ）及びエタノール中、種々の量の抑制剤を各々
試験管に１０μｌづつ分注し、さらにＮＡＤＰＨ０．５
mgと、前立腺ホモジネート液０．５mlを分注した。試験
管当たりの最終容量は０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５．
５）を加えて１mlに調製した。

【００４９】該溶液を３７℃にて１０分間インキュベー
トした後、氷冷した酢酸エチル２mlを加えることにより
反応を停止した。有機層を別の試験管に移し、窒素ガス
灌流下で蒸発乾固し、残渣にテストステロン、ジヒドロ
テストステロン、エストラジオール、アンドロステンジ
オンおよびアンドロスタンジオールを各々５０μｇ加
え、酢酸エチル０．１mlで管壁を洗い、再度窒素ガス灌
流下で蒸発乾固した。残渣をクロロホルム５０μｌに溶
かし、５×２０cmシリカゲルＴＬＣプレート（ＬＫ６Ｄ
Ｆ Ｎｏ．４８６６６２１，Ｗｈａｔｍａｎ）のそれぞ
れのレーン上にスポッティングし、クロロホルム：メタ
ノール（５０：１）で展開した。蛍光発色（２５４nm）
およびヨード発色にて基質及び生成物のバンドを確認し
た後各々の位置のシリカゲルを掻き取り、トルエン系シ
ンチレーターを加え放射化学含量を測定した。生成物に
変換した回収放射性標識のパーセントを算出し、さらに
抑制剤の代わりに溶媒のみを加えた対照群を１００％と
したときの各濃度抑制剤添加群のパーセントを算出し
た。溶媒のみの対照群における基質から生成物への変換
率は３５〜４５％であった。

【００５０】これらの実験から得られたデータより、Ｉ
Ｃ₅₀を求めた。その結果を表−１に示した。表−１は本
発明化合物がヒトステロイド５α−リダクターゼの強力
な抑制剤であることを示している。また、実施例と比較
例を比べると、Ｒの総炭素数が６〜９のものがより強い
５α−リダクターゼ阻害作用を有することがわかる。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【発明の効果】本発明の化合物ならびにその塩は、５α
−リダクターゼ阻害剤として有用であり、その作用に基
づき、前立腺肥大症、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛
症、前立腺癌、男性型禿頭症等のＤＨＴ活性の減少が所
望の治療効果を発現する疾患および症状の治療薬として
の利用が期待できる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒはシクロアルキル基で置換さ
   れていてもよい総炭素数が６〜９の分岐鎖のアルキル基
   または低級アルキル基で置換されていてもよい総炭素数
   が６〜９のシクロアルキル基を表す。）で表されるフラ
   ボンカルボン酸誘導体または薬学的に許容されるその
   塩。