JPH06511497A

JPH06511497A - フッ素化１７β−置換，４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン誘導体

Info

Publication number: JPH06511497A
Application number: JP6504994A
Authority: JP
Inventors: パンツエリ，アキーレ; ネシ，マルセラ; デイ・サーレ，エンリコ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 2017-09-17
Also published as: CN1085224A; PH29938A; NZ254787A; CZ286240B6; AU660562B2; FI941424A; CZ153893A3; US5407939A; UA41291C2; DE69315050D1; AU4704893A; CA2120343A1; TW286319B; WO1994003475A1; DE69315050T2; HK1011693A1; ZA935481B; NO305401B1; DK0607400T3; KR100311547B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】フッ素化１７β−置換、４−アザ−５α−アントロスタン本発明は、フッ素化１７β−置換、４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む薬剤組成物に関する。これらの化合物は、テストステロン５α−リダクターゼ阻害によるアンドロゲン作用の阻害剤として作用する。

ある種のアンドロゲン反応組織では、テストステロンの作用が主に、その５α− 還元代謝物であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）　（Ｂ＋ａｃｈｏｗ＋に７　Ｎ、Ｗｉｌ＋ｏｎ　１．　Ｄ、；　］、Ｂｉｏ１．　Ｃｈｅｗ。

２４３、　５９５３．　１９６８　）により仲介される。テストステロンのジヒドロテストステロンへの変換は５α−リダクターゼ酵素により触媒され、５α− リダクターゼが阻害されるとジヒドロテストステロンの生成が減少し、その特異的アンドロゲン効果は弱められるか１、妨げられる。

５α−リダクターゼ阻害剤は、高アンドロゲン症状、例えば、良性前立腺肥大および前立腺癌などの特定の前立腺疾患ならびにアクネ、脂漏、女性の多毛症および男性型禿頭症などの特定の皮膚−髪症状の治療に対する薬剤としての用途が考えられるドロゲンの存在により悪化することが知られているので、５α−リダクターゼ阻害剤の使用はその治療に有益であるはずである。アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸およびそのメチルエステル（Ｙｏｉｇｌ　■ ｄ　Ｈｓｉｓ、　Ｅｎｄｏｅ＋ｉｎｏｌｏｇＨ。

９２、　１２１６　Ｆ＋９７３）　；カナダ特許Ｎｏ、　９７０．６９２）は、５α−リダクターゼ阻害剤として記載された最初のステロイド化合物の一つである。

拡張環に３−ケト−４，５−ジエン系を有する２種の５゜１０−セコステロイドは、ラット副畢丸の５α−リダクターゼの選択的阻害剤であることがわかっている（Ｒｏｂｚｉ＋ｅ　ｅｌ　ｔｌ、。

１、５ｌｆｆｉ＋ｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｓ、　８．３０７−３１０　［１９７７１）。

（２０Ｒ）−４−ジアゾ−２１−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナン −３−オンおよびその類似体は、酵素により活性化されるテストステロン５α− リダクターゼ阻害剤であることが報告されている（Ｂｌｏｂｌｓｆ　＊１．、Ｂｉｏｃｈｅ（ＢｉｏｐｈＨ。

Ｒｅｔ、　Ｃｏ５ｔ　９５．２７３−８０　（１９８０）　；米国特許４．３１７．８１７　）。

酵素が支配する５α−リダクターゼの他の一連の不可逆阻害剤は、基質型３−ケトーΔ４−プロゲスチンおよびアンドロゲンに６−メチレン部分を導入することにより合成される（Ｐｅｌｒｏｖ　ｅｌ　１１．、　Ｓｌｓ＋ｏｉｄ＋　３８．３５２−５３　（１９８１）　；米国特許４、３９６．６１５　）。

ごく最近、３−カルボキシステロイドの不飽和誘導体が、テストステロンに対して非競合的な５α−リダクターゼ阻害剤であるとして報告された（Ｂｉｏ＋ｇ、　Ｃｈｔｔ　１７．３７２−３７６　（１９ｇ９）　；欧州特許出願Ｎｏ、　０２８９３２７）。

４−アザステロイドは、今まで最もよく研究されたステロイド系５α−リダクターゼ阻害剤である。その公知の化合物は、非常に多くの数の刊行物および特許で報告されている。特に、１７β−アシルアミドおよびそれらの代謝物は、１．　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｓ。

２７、　１６９０−１７０１　［１９ｇ４１　；　１．　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋、２９．　２２９８−２３１５　（１９８６）　；欧州特許出願Ｎｏ、　０．００４．９４９　；米国特許４．３７７、５１１４４．４，８４５，１０４　；欧州特許出願Ｎｏ、　０．１５５．０９６、ＩＩ、４６２，６６２　；欧州特許出願Ｎｏ。

０、４８４．０９４＾２；米国特許４．８５９．６８１　；　ＷＯ９１／１２２６＋に記載されて本発明は、下記式（１）の化合物を提供する。

［式中、ユは独立して単結合または二重結合を表し；Ｂは結合または直鎖もしくは分枝したＣ　−０６アルキレン鎖であり；Ｒは水素原子または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１は水素原子、未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ　ｒ　−Ｃａアルキル基またはベンジル基であり：Ｒ２はａ）水素原子、フッ素原子、未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換された０１〜Ｃ６アルキル基、０５〜Ｃ７シクロアルキル基またはｃ６〜Ｃ９シクロアルキルアルキル基、あるいはｂ）未置換であるが、環上にハロゲン、０１〜Ｃ４アルキル、０１〜ｃ４アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基を有するアリールまたは０７〜Ｃ１ｏアリールアルキル基であり；Ｒ３はａ）水素原子、フッ素原子または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたｃ　−０４アルキル基、あるいはｂ）未置換であるか、環上にハロゲン、０１〜ｃ４アルキル、Ｃ− ０４アルコキシ、ヒドロキシおよびトリプルオロメチルから選択される１個以上の置換基を有するアリールまたは０７〜０１Ｇアリールアルキル基であり；Ｒ４は水素原子またはフッ素原子であるか、あるいはＹが二重結合の場合は存在せず；Ｒ５は水素原子、フッ素原子または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換された０１〜Ｃ６アルキル基であり；（ＲＳＲ７およびＲ８は互いに独立して水素、フッ素または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換された０１〜ｃ６アルキル基である。）の基であり；あるいはＹが二重結合の堝水素、フッ素または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換された０１〜Ｃ６アルキル基である。）の基であり；ただし、Ｒ１Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡの少なくとも１個の基は少なくとも１個のフッ素原子を含む。］本明細書の式において、点線（・・・・・）は置換基がα−位、すなわち源平面の下にあることを示し、くさび形（−一）は置換基がβ−位、すなわち源平面の上にあることを示す。側鎖のキラル中心の立体配置は特定していない。本発明では、単一のｒＲＪもしくは「Ｓ」エピマーまたはそれらのｒＲ３Ｊ混合物の両方を含む。

式（Ｉ）の化合物の代謝物および代謝前駆体も本発明の範囲内である。

本明細書において、アルキル基およびシクロアルキルアルキル基の脂肪族部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。

例えば、Ｃ−０４アルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルが挙げられる。

Ｃｌ−Ｃ４アルキル基は、未置換でも、１個以上（好ましくは１個、２個または３個）のフッ素原子で置換されていてもよく、例えば、トリフルオロメチル、２，２．２−トリフルオロエチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルが挙げられる。

Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシルが挙げられる。

Ｃ−Ｃ６アルキル基は、未置換でも、あるいは１個以上（好ましくは１〜６個または１個、２個もしくは３個）のフッ素原子で置換されていてもよく、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２．２．２−１−リフルオロエチル、３，３．３−トリフルオロプロプ−１−イル、４，４゜４−トリフルオロブドー１−イル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、１゜１．１．３．３．３−へキサフルオロプロプ−２−イル、４゜４．５，５．５−ペンタフルオロペンチルまたは３．３，３゜２．２−ペンタフルオロプロプ−１−イルが挙げられる。

０５〜Ｃ７シクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへブチルが挙げられ、好ましくはシクロヘキシルである。

０６〜Ｃ９シクロアルキルアルキル基としては、例えば、（Ｃｓ〜Ｃ７シクロアルキル）アルキル、好ましくは（Ｃｓ〜Ｃシクロアルキル）メチルまたは（Ｃｓ〜Ｃ７シクロアルキフル）エチル、特にシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルまたはシクロペンチルメチル、好ましくはシクロヘキシルメチルが挙げられる。

アリール基としては、例えば、未置換または１個以上（好ましくは１個）の塩素、臭素、フッ素、０１〜Ｃ４アルキル基（好ましくは、メチル）、０１〜Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、ヒドロキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル、特に、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−フルオロフェニルが挙げられる。

０７〜ＣＩＧアリールアルキル基としては、例えば、未置換または環上に１個以上（好ましくは１個または２個）の塩素、臭素、フッ素、ＣＩ−Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキン）、ヒドロキシ基もしくはトリフルオロメチル基の置換基を有するフェニル（Ｃ，−Ｃ４アルキル）（好ましくはベンジル）、特に、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、３．４−ジメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジルまたは３ −フルオロ−４−ヒドロキシベンジルが挙げられる。

直鎖または分校したＣ　””　Ｃａアルキレン鎖としては、例えば、直鎖または分枝したＣ　ｌ””’　Ｃ４アルキレン鎖、特に、例え−ば、が挙げられる。

Ｒが未置換または１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基の場合はメチルまたは２，２．２−）リフルオロエチルが好ましく、Ｒ１が未置換または１個以上のフッ素原子で置換されたｃ　−Ｃ６アルキル基の場合はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔ−ブチル、２１２．２ −１リフルオロエト−１−イル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、１．１，１．３．３．３−へキサフルオロプロブ−２−イル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イルまたは２．２．３，３．３−ペンタフルオロプロブ−１−イルが好ましく、Ｒ２が未置換または１個以上のフッ素原子で置換された０１〜Ｃ６アルキル基の場合はメチル、イソプロピル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔ −ブチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２．２−）リフルオロエト−１−イル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、３，３．３−トリフルオロプロピル、１，１，１，３．３．３−へキサフルオロプロプ−２−イル、２ −トリフルオロメチルプロプ−１−イルまたは４，４．４−１リフルオロブチルが好ましく、Ｒ２が０５〜０７ンクロアルキル基の場合はシクロヘキシルが好ましく、Ｒ２が０６〜Ｃ９シクロアルキルアルキル基の場合はシクロヘキシルメチルが好ましく、Ｒ２がアリール基の場合はフェニルが好ましく、Ｒ２が未置換の０７〜Ｃ１ｏアリールアルキル基の場合はベンジルが好ましく、Ｒが置換０７〜Ｃ１０アリールアルキル基の場合はｐ−トリフルオロメチルベンジルが好ましく、Ｒ３が未置換または１個以上のフッ素原子で置換された０１〜Ｃ４アルキル基の場合はメチル、フルオロメチルまたはトリフルオロメチルが好ましく、Ｒ３がアリール基の場合はフェニルが好ましく、Ｒ３が未置換の０７〜０１０アリールアルキル基の場合はベンジルが好ましく、Ｒ３が置換Ｃ７〜Ｃ１ｏアリールアルキル基の場合はｐ−トリフルオロメチルベンジルが好ましく、Ｒ５が未置換または１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基の場合はメチル、ｎ −ブチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルが好ましく、八がメチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルが好が好ましい。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、１）、、、、が単結合または二重結合を表し；Ｂが結合であり；Ｒが水素原子、メチルまたは２．２．２−１−リフルオロエチルであり；Ｒが水素であり；Ｒ２が水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、３，３．３−トリフルオロプロピル、４，４．４−トリフルオロブチル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、フルオロメチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ３が水素またはメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がメチル、トリフルオロメチルまたは（Ｒ６は水素またはフッ素であり、Ｒ７およびＲ８は共に水素またはフッ素原子である。）の基であり；ただし、Ｒ５Ｒ２、Ｒ５またはＡの少なくとも１個の基は少なくとも１個のフッ素原子を含む化合物；２）工が単結合または二重結合を表し；Ｂが結合であり−Ｒが水素、メチルまたは２．２．２−１−リフルオロエチルであり；Ｒ１゛が水素であり；Ｒ２が水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、３．３．３−トリフルオロプロピル、４．４．４−１−リフルオロブチル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、フルオロメチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒが水素であり；Ｒ４は存在せず；Ｒ５がメチル、トリフルオロメチルまたはｎ−ブチルであり；に水素またはフッ素原子である。）の基であり；ただし、Ｒ５Ｒ２、Ｒ５またはＡの少なくとも１個の基は少なくとも１個のフッ素原子を含む化合物；および３）ユが単結合または二重結合を表し；Ｒが水素、メチルまたは２，２．２−トリフルオロエチルであり；Ｒ１が水素、２１２．２−１−リフルオロエチル、２，２．３．３．３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ２が水素、メチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ３が水素、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ４が水素またはフッ素であり；Ｒ５が水素、フッ素またはトリフルオロメチルであり；Ｂが結合であり；Ｙが単結合であり；Ａが水素またはフッ素であり；ただし、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５またはＡの少なくとも１個の基は少なくとも１個のフッ素原子を含む化合物である。

本発明の好ましい化合物の例は次の通りである。

１）Ｎ−（４，４，４−１−リフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；２）Ｎ−（１，１，１−１−リフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；３）Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；４）Ｎ−（１，１，１−１−リフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド：５）Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチルヘキサ−３−イル）４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；６）Ｎ−（３−ジフルオロメチル−ヘプト−２−イル）４−メチル−３−オキソ −４−アザ−５α−アントロスタン−１７β７）Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチル−ヘキサ−３−８）Ｎ−（３−ジフルオロメチル−ヘプト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；９）Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；１０）Ｎ〜（１，１，１−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）４− メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；１１）Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−ブト１２）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）３−オキソ−４− アザ−５α−アンド口スタン−１７β−カルボキサミド；１３）Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチレンヘキサ−３−イル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；１４）Ｎ−（３−ジフルオロメチレン−ヘプト−２−イル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；１５）Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチレン−ヘキサ−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；１６）Ｎ−（３−ジフルオロメチレン−ヘプト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；１７）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド。

１Ｂ）Ｎ、Ｎ−ジー（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド：１９）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−へキサフルオロプロプ−２−イル）３− オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２０）Ｎ、Ｎ−ジー（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロプ−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２１）Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２２）Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２，２，２−１−リフルオロエチル）３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２３）Ｎ−（１−フルオロ−２−メチル−プロプ−２−イル）３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２４）Ｎ−（１，３−ジフルオロ−２−メチル−プロプ−２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２５）Ｎ−（１，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロプ−２−イル）３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１フβ−カルボキサミド；２６）Ｎ−（５，５，５−）リフルオロ−２，４−ジメチルベント−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；２７）Ｎ〜（４，４，４−トリフルオロ−２，３−ジメチルブドー２−イル）３ −オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；２８）Ｎ−（４，４，４−１−リフルオロ−３−メチルブト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２９）Ｎ−（５，５，５−１リフルオロ−２，４−ジメチルベント−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；３０）Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２，３−ジメチルブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；３１）Ｎ−（４，４，４−）リフルオロブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；３２）Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−２−メチルベント−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；３３）Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド：３４）Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）３− オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；３５）Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−４−メチレン−２−メチルベント−３ −イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；３６）Ｎ−（４，４，４−１リフルオロ−３−メチレン−２−メチルブト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド：３７）Ｎ−（２，２，２−１リフルオロエチル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；３８）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２，２，２−１−リフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；３９）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；４０）Ｎ−（２，２，２−１−リフルオロフェニルエチル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド：４１）Ｎ−（１，１，１−）リフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）３− オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；４２）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジフェニルエチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；４３）Ｎ−（１，１，１−１−リフルオロ−２−メチルプロブ−２−イル）３− オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；および４４）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−へキサフルオロ−２−メチルプロピル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１フβ−カルボキサミド上記で挙げた化合物の構造式をその番号に従って、式（Ｉ）に定義した置換基に関して下記表にまとめる。

式（Ｉ）の化合物は、下記工程によって得ることができる。

Ａ）式（■）：［式中、工、ＲおよびＢは上記で定義した通りであり、２はカルボキシ官能基の活性基である。］の化合物を式（ＩＩＩ）　：［式中、ユ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ、Ｒ、Ｒ５およびＡは上記で定義した通りである。］の化合物またはその塩と反応させて式（Ｉ）［式中、工、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４，Ｒ１、ＢおよびＡは上記で定義した通りである。］の化合物を得る工程；または、Ｂ）式（ＩＶ）［式中１．２、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢは上記で定義した通りであり、Ｒ５は未置換または１１１１以上のフッ素原子で置換されたＣ　−０６アルキル基である。］の化合物を式（Ｖ）または（■）：［式中、ＲおよびＲ７は上記で定義した通りであり、Ｒは各々独立してメトキシ、エトキシまたはフェニルであり、Ｗはハロゲン原子である。〕の化合物と反応させて式（１）［式中１１６、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびＢは上記で定義した通りであり、Ｒ５は未置換または１個以上のフッ素原子で置換された０１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｙは二重結合であり、Ｒ４は存通りである。）の基である。

］の化合物を得る工程；また：よ、Ｃ）式（■）：［式中、工、Ｒ１Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および８番よ上田己で定義した通りであり、Ｒ４は水素である。］の化合物を還元して式（１）［式中、ユ、Ｒ，Ｒ、Ｒ１Ｒ、Ｒ５およびＢは上記で定義した通りであり、Ｒ４およびＡは共（こ水素であり、Ｙは単結合である。］の化合物を得る工程；および所望により、Ｄ）式（Ｉ）［式中、工、Ｒ，Ｒ１、Ｒ、Ｒ３およびＢは上記で定義した通りであり、Ｒは存在せず、Ｒ，％ｉ水素または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換された０１〜ＣＧアルキル基であり、Ｙは二重結合であり、Ａはの基である。］の化合物を水素添加して式（１）［式中、ＸおよびＹは単結合であり、ＲＳＲ，ＳＲ２、Ｒ３およびＢは上記で定義した通りであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６ＲおよびＲ７は上記で定義した通りである。）の基である。］の化合物を得る工程；および／またはＥ）式（■）［式中１９０９、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ４、Ｒｓ　、ＢおよびＡは上記で定義した通りであり、Ｘは単結合である。］の化合物を脱水素して式（■）［式中、Ｙ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＢおよびＡは上記で定義した通りであり、Ｘは二重結合である。］の化合物を得、所望により式（Ｉ）の異性体混合物を単一の異性体に分離する工程を含む方法によって得ることができる。

式（■）の化合物において、２基はアミド結合およびペプチド結合の生成に有用なカルボキシ官能基の゛活性基であり、例えば下記の基が挙げられる。

工程Ａ）による式（ＩＩ）の化合物と式（ｍ）の化合物との反応は、例えば、溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼンまたはトルエンなど）中、約り℃〜約１ｏｏ℃の温度で、約１時間〜約４８時間行うことができる。

式（ｍ）の化合物が塩の形である場合は、化学量論量の有機塩基、例えばピリジンまたはトリー０１〜ｃ６アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンをその反応混合物に添加しなければならない。

工程Ｂ）による式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反ができる。

例えば、無水溶媒（例えば、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）に溶解した式（Ｖ）の化合物を、約−７８℃〜約Ｏ℃の温度で、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下、３０分〜３時間、アルキルアミドリチウム（例えばジイソプロピルアミドリチウムなど）またはアルキルリチウム誘導体（ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムなど）と反応させることにより行い、次いで、テトラヒドロフランに溶解した式（ＩＶ）の化合物をその反応混合物に添加し、室温〜その反応混合物の還流温度の温度範囲で数時間〜１または２日間、その反応を続ける。

式（ＶＩ）の化合物において、Ｗはハロゲン原子、好ましくはヨウ素である。工程Ｂ）による（ｆＶ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応は、ウィツテイヒ反応の通常の条件で行うことができる。

例えば、式（Ｍｌ）の化合物を、例えばジグライム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物などの溶媒中、約−７８℃〜室温の温度で、好ましくは窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下、例えばアルキルアミドリチウム（例えば、ジイソプロピルアミドリチウム）またはアルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）または水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）またはアルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）などの強塩基と反応させて行うことができる。

次いで、こうして得られたイリドを式（ＩＶ）の化合物で処理し、その反応を室温〜その混合物の還流温度の温度範囲で数時間〜数日間続ける。

工程Ｃ）による式（■）の化合物の還元は、例えば、式（■）の化合物を、アゾビス（インブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）の存在下、例えばトルエンなどの溶媒中、室温〜その溶媒の還流温度の温度範囲で、１時間〜４時間、水素化トリｎ− ブチルスズで処理することにより行うことができる。

工程Ｄ）による式（Ｉ）の化合物の水素添加は、例えば、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルなど）中、約１０％〜３０％の水素添加触媒（例えば、５％Ｐｄ／Ｃまたは１０％Ｐｄ／Ｃ，ラネーニッケルなど）の存在下、室温、１気圧の水素圧下で、３０分〜３時間行うことができる。

工程Ｅ）による式（１）の化合物の脱水素は、好ましくは式（１）の化合物においてＲが水素である化合物に対して行い、例えばクロロベンゼン、ジオキサン、キシレン、トルエンまたはベンゼンなどの無水溶媒中、所望によりＢＳＴＦＡ　（ビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド〕の存在下で、例えばクロラニル、無水ベンゼンセレニン酸無水物またはジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）などの適当な脱水素剤により処理することによって行うことができる。反応温度は室温〜溶媒の還流温度の範囲であり、反応時間は約２時間〜約２４時間にすることができる。

反応は、好ましくは、不活性大気（例えば、窒素大気）下で行う。

式（ＩＩ）の化合物は公知化合物であってもよく、または、公知方法により公知化合物から製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物は市販のものでもよく、または、公知方法により合成することができる。例えば、対応するトリフルオロＬ　＜　バイア　Ｅ／７ネー　ト（ＤＥ−Ａ−３３２６１７５オヨヒＤＥ−Ａ−３６１１１９５）　（Ｆ）還元による。

式（■）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲｓは全て、水素を除いて上記で定義した通りであり、Ｒｏｌは水素であり、Ｙは単結合であり、ＡおよびＲ４はフッ素原子である。］の化合物は、式［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は全て、水素を除いて上記で定義した通りであり、Ｒｔｏは０１〜Ｃ４アルキル基（好ましくはエチル基）またはベンジル基である。］のカーバメートの加水分解により得ることができる。

加水分解は、例えば、カーバメートを溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエタノールなど）中、４８％の臭素水素酸により、その反応混合物の還流温度で５時間〜２４時間処理することにより行う。式（■）のカーバメートは、式（■）：［式中、Ｒ、ＲおよびＲ５は上記で定義した通りである。］ＩＱ　２の化合物を式（Ｘ）：Ｒ３−ＭｇＸ　（Ｘ）［式中、Ｒ３は上記で定義した通りであり、Ｍｇはマグネシウム原子であり、Ｘはハロゲン（好ましくは塩素、臭素またはヨウ素）である。］の有機マグネシウム化合物と反応させることにより得られる。

その反応は、無水溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）中、−１０℃〜その反応混合物の還流温度の温度範囲で３０分〜４時間行う。

式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩ）　：Ｒ，ｏＯＯＣ−Ｎ＝ＰＰｈ３　（ＸＩ）［式中、Ｒｌｏは上記で定義した通りである。］の化合物を式［式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである。］の化合物と反応させることにより得ることができる。アザホスホラン（ＸＩ　）とフッ素化ケトン（Ｘｌ）との反応は、アザ−ウィツテイヒ反応に関して文献で報告されている通常の条件で行う。

式（Ｘ）、（ＸＩ　）および（ＸＩ　）の化合物は公知化合物でもよく、または公知方法に従って合成することもできる。

式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（１１）の化合物を式（ＸＩ）　：［式中、Ｒ、ＲＳＲおよびＲ５は上記で定義した通りである。］の］α−アミノケトと反応させることにより得ることができる。例えば、その反応は、例えば塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼンまたはトルエンなどの不活性溶媒中、約り℃〜約１００℃の温度範囲で、所望により有機塩基（例えば、ピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなど）の存在下、３０分〜５日間行う。式（ＸＩ）の化合物は、Ｎ−塩誘導体（例えば、塩酸塩またはトリプルオロ酢酸塩）として使用することが多い。その場合は、化学量論量の有機塩基（例えば、ピリジンまたはトリー〇　−Ｃアルキルアミンなど、好ましくはトロリエチルアミン）を反応混合物に添加しなければならない。

式（■）の化合物は、式（ＩＩＶ）：［式中、ユ、Ｂ、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義した通りであり、Ｒ４は水素である。］の化合物を式の化合物と反応させることにより得ることができる。

その反応は、例えば、式（ＸＩＶ　）のアルコールと式（ＸＶ）の過剰の１．１ −チオカルボニルジイミダゾールとの混合物を無水溶媒（例えば、１．２−ジクロロエタン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど）中、約１時間〜８時間、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素）下で還流することにより行う。式（ＩＩＶの化合物は、例えば、式（■）［式中１０１１．およびＲおよびＢは上記で定義した通りである。］の化合物を式［式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲは上記で定義した通りであり、Ｒ４は水素である。］の化合物と反応させることにより得ることができる。

その反応は、例えば、溶媒（例えば、塩化メチレンまたは酢酸エチルなど）中、約０”Ｃ〜７０’Ｃの温度で、所望により有機塩基（例えば、０１〜Ｃ６トリアルキルアミンなど、好ましくはトリエチルアミン）の存在下、２時間〜２４時間行うことができる。

式（ＸＶＩ　）の化合物は塩−誘導体（好ましくは、塩酸塩）として使用することが多く、アミノ基は、有機塩基（例えば、Ｃ，−Ｃ６＋−リアルキルアミンなど、好ましくはトリエチルアミン）の存在下でｉｎ　＋ｉｌｕ生成される。

式（Ｘ’ｌ）および（ＸＶＩ　’）の化合物は市販の化合物でもよく、または公知方法により得ることもできる。

式（Ｖ）、（Ｖｌ）および（ｘｌ）の化合物は公知化合物でもよく、または公知方法により合成することもできる。

本発明の化合物は特にテストステロン５α−リダクターゼ酵素を阻害し、従って、抗アンドロゲンとして有効である。例えば、本発明化合物の５α−リダクターゼに対する阻害効果を、以下で報告する方法に従って１ｎマ目１０およびｉｎ　ｖｉｖｏで測定した。

５α−還元酵素阻害インビトロ検定酵素源として過形成ヒト前立腺のホモジネート由来の粒状画分を用いて５α−還元酵素の阻害を評価した。前立腺ホモジネートを１４０，０００ｘｇで遠心分離して粒状画分を調製した。得られたペレットを数回洗浄し、緩衝液中に再懸濁し、２１０　ｍ　ｇタンパク質／ｍｌを含むアリコートの状態で一８０℃で貯蔵した。

５α−還元酵素の検定は、１ｍＭのジチオトレイトール、５ｍＭのＮＡＤＰＨ，１αＭの［１４Ｃ］テストステロン、酵素調製物アリコートおよびさまざまな阻害剤を含む４０ｍＭのＴＲＩ　５−ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ５，５）中、最終容量０．５ｍｌで行った。３７℃で３０分間インキュベーションした後、２ｍｌの冷ジエチルエーテルを添加して反応を停止させ、有機相を分離し、窒素下に蒸発させ、酢酸エチル中に再懸濁した。この抽出物中のテストステロン代謝物質を、クロロフォルム、アセトンおよびｎ−ヘキサン（２：　１　：　２）を展開溶媒系として使用して、シリカゲルＦ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣで分離した。

プレート上の放射能を、ＴＬＣ−アナライザ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）によってプリントされた定量プロットから解析した。５α−還元代謝物質（５α−ジヒドロテストステロン、３α−および３β−アントロスタンジオール）領域内のＩ４０− 放射鮨をテストステロンおよび５α−還元代謝物質領域内の全放射能に相関させて、テストステロンの画分５α−還元率を計算した。対照５α−還元酵素活性を５０％（ＩＣＢＩＩ）だけ減少させるのに必要な各化合物の濃度を、阻害剤濃度の対数（ｌｏｇ）に対して％阻害をプロットすることによって定量した。

５α−還元酵素のインビボ阻害ラットの抗男性ホルモン効果についての標準テストを使用した。２２日齢の青春前期雄ラットを、軽いエーテル麻酔下で陰のう切開して去勢した。皐丸摘出から７日後に、テストステロン２５％およびコレステロール７５％の混合物を充填した１ｃｍ長の５ｉｌａｓｔｊｃ（商標）チューブ（Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎ　ｉｎｇ、モデル番号６０２−２６５）を皮下に移して男性ホルモンの交換を行った。次いで、連続７日間にわたり毎日１回、テスト化合物をラットに経口投与した（動物７匹／グループ）。最終投与から２４時間後に、ラットを犠牲にし、腹部前立腺を取り出し、計量した。対照動物（テストステロン対照）に賦形剤（０，５％Ｍｅｔｈｏｃｅ１１０．４％Ｔｗｅｅｎ８０の０．５ｍｌ／ｋｇ）を与えた。去勢されたラット中の１グループにはテストステロンを移植しなかった（去勢対照）。　前立腺のＴ−誘導過肥大性反応阻害の平均百分率を下記の式に従って計算した：％阻害＝　１００　Ｘ　（Ｗ−ｃＷ＋）　／　（ＷＴＣＷｃＣ）式中、Ｗ　ｔｃｓ　ＷｅｅおよびＷｌは、それぞれ、テストステロン対照、去勢対照、阻害剤投与グループの平均前立腺重量である。

実施例として、本発明のい（つかの代表的な化合物を使用して得た結果を下記の表に示す：阻害　％阻害Ｉ　Ｃ６＠　（ｎ　Ｍ　）　３’ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／日ｐ、０゜表１に示されている結果から、新規の化合物が、インビ上ユおよびインビボのいずれにおいても非常に強力な５α−還元酵素阻害剤であることが明らかである。

上記に示されている活性の点から見て、本発明の化合物は、例えば、良性の前立腺過形成、前立腺ガンおよび乳ガン、並びに、にきび、脂漏症、女性の多毛症および男性のパターン禿頭症のような特定の皮膚−毛髪状態などのような、５α− 還元酵素阻害によって男性ホルモン作用を低下させることが望ましい状態の治療に有用である。従って、ヒトまたは動物のような哺乳動物は、上記に定義された式（１）の化合物の薬理学的有効量を哺乳動物に投与することを含む方法で治療するこ°とが可能である。

本発明の化合物の毒性は非常に僅かなので、治療に安全に使用することが可能である。本発明の化合物は、例えば、経口的には、錠剤、カプセル、シュガーコーティング若しくはフィルムコーティングタブレット、液体溶液または懸濁液などの形態で：直腸からは、座薬の形態で；非経口的には、例えば、筋肉内に、または静脈内注射若しくは注入で：局所的には、例えば、クリームの形態で、というよう投与量は、患者の年齢、体重、状態および投与経路などに従う。例えば、ヒトの大人への経口投与の場合の投与量は、１日当たり１〜３回、１回投与当たり約１〜２００ｍｇの範囲であってよい。

既に述べたように、本発明は、医薬上許容され得る賦形剤（担体または希釈剤であってよい）と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。

通常、本発明の化合物を含む医薬組成物は、常法に従って調製され、医薬上好適な形態で投与される。

例えば、固体経口形態には、活性化合物と共に、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはポテトスターチのような希釈剤；例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールのような滑沢剤：例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニールピロリドンのような結合剤：例えば、スターチ、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムスターチグリコレートのような分離防止剤；起泡性混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、うウリルサルフェートのような湿潤剤；並びに、一般的に医薬製剤に使用される非毒性且つ薬理学的に不活性な物質などが含まれていてよい。上記の医薬製剤は、例えば、混合造粒、錠剤化、シュガーコーティングまたはフィルムコーティング法などによる公知の方法で製造される。経口投与のための分散液は、例えば、シロップ、乳濁液および懸濁液などであってよい。

シロップは、担体として、例えば、サッカロース若しくはグリセリンを含むサッカロース、および／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含んでいてよい。特に糖尿病患者に投与するためのシロップは、担体として、グルコースに代謝不能または、例えばソルビトールのようなほんの僅かしかグルコースに代謝しない物質のみを含むことが可能である。

懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールなどを含んでいてよい。

筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、例えばプロピレングリコールのようなグリコール、並びに、所望ならば、好適量の塩酸リドカインを含んでいてよい。

静脈内注射または注入用溶液は、担体として、例えば、滅菌水などを含むか、または滅菌、水性、等張塩水溶液の形態であってよい。

座薬は、活性化合物と共に、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンのような医薬的に許容され得る担体を含んでいてよい。

慣用的な担体を局所製剤用に使用してもよい。

本発明はさらに、療法によるヒトまたは動物の治療法に使用するため、特にテストステロン５α−還元酵素阻害剤として使用するための式（１）の化合物を提供する。

本発明はさらに、テストステロン５α−還元酵素阻害剤として使用するための医薬品の製造における式（１）の化合物の使用を提供する。

下記の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。

示されているＮＭＲデータは、特に断らない限り、重クロロホルム（ＣＤＣｌ２）中で測定されたものであり、またテトラメチルシランからの低磁場シフトｐｐｍ（δ）として示されている。実施例に使用されている命名法によれば、化合物は下記に示されているように番号が付されている。

Ｎ−（２，２，２−１−リフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド［（１）：Ｘ＝二重結合：Ｙ＝単結合；Ｂ＝結合；　Ｒ＝Ｉ（：　Ｒ＋＝Ｈ；　Ｒ２＝Ｈ；　Ｒ３＝Ｈ；　Ｒ４＝Ｆ　：　Ｒｓ＝Ｆ　；　Ａ＝Ｆ］。

無水テトラヒドロフラン（２，５ｍ１）中の２−ピリジル　３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボチオエート（１０２，５ｍｇ）および２．２．２−１−リフルオロエチルアミ：／（０，５５ｍ１）混合物を４時間還流した。

真空下に溶媒を除去し、黄色の固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エヂル／塩化メチレン２０：１−）で精製し、白色の結晶固体として標記化合物１１０ｍｇを得た（融点：　２２０−２２１℃、塩化メチレン）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ、δ）：６．７７　（ｄ、ＩＨ，Ｈ（１））、５．８　（ａｄ、ＩＨ，Ｈ（２））、５．５６　（ｔ、ＩＣＦり　、３．３１　（ｄｄ、ＬＨ，Ｈ（５α））、０．９６　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ（１９））　、０．７８　（Ｓ、３Ｈ。

ＣＨ３（１８））。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３９８　Ｍ” ３８３　Ｍ−・　ＣＨ３］＋同様に、適切な出発物質を用い、類似の手順に従って、下記にリストした化合物を調製した：Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アノドロスタン−１フβ−カルボキサミド；Ｎ− （１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）４−メチル−３− オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ −５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド：Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチル−ヘキシ−３−イル）４−メチル−３ −オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（３−ジフルオロメチル−ヘプト−２−イル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ −５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチル−ヘキシ−３−イル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド：Ｎ−（３−ジフルオロメチル−ヘプト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α −アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）４−メチル −３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド：Ｎ −（１，１，１−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ− （４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド：Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチレン−ヘキシ−３−イル）４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ− （３−ジフルオロメチレン−ヘプト−２−イル）４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチレン−ヘキシ−３−イル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（３−ジフルオロメチレン−ヘプト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５ α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド：Ｎ、Ｎ−ノー（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α −アントロスタン−１−エン−１７β−カルボキサミド：Ｎ−（１，１，１，３，３，３−へキサフルオロプロブ−２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ、Ｎ −ジー（１，１，１，３，３，３−へキサフルオロプロプ−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ− メチル−Ｎ−（２，２，２−）リフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１−フルオロ−２−メチル−プロプ−２−イル）３−オキソ−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，３−ジフルオロ−２−メチル−プロプ−２−イル）３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロプ−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド。

実施例２Ｎ−（２，２，，２−トリフルオロエチル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ −５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド［（１）：Ｘ＝単結合；Ｙ＝単結合；Ｂ＝結合；　Ｒ＝ＣＨｓ；　Ｒ＋＝Ｈ；　Ｒｚ＝Ｈ；　Ｒｓ＝Ｈ；　Ｒ４＝Ｆ、Ｒ，＝Ｆ　、Ａ＝Ｆ］。

２．２．２−）リフルオロエチルアミン塩酸塩（９４８゜５ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（０，９７３ｍ１）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、固体の２−ピリジル　４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボチオエート（４２６ｍｇ）を加え、混合物を４時間、加熱還流した。

真空下に揮発物質を除去し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／塩化メチレン　２０：１）で精製し、標記化合物３３０ｍｇを得た（融点：２４２−２４４℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）δ：５．６５　（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）、４．５　３．５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨＩＣＦｓ）　、３．１（ｄｄ。

ＬＨ，Ｈ（５α））　、２．９　（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、０．８７　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，（１９））　、０．６７　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨｓ　（１８））。

元素分析：　Ｃｚ２ＨｓｓＦ　ｓＮ　ｔｏ　ｔの理論値：Ｃ５３，７５％、Ｈ８，０２％、Ｈ６，７６％実測値：Ｃ５３，４４％、Ｈ７，７８％、Ｈ６，６７％類似の手順に従い、適切な出発物質を用いて、下記にリストした化合物を調製した：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）３− オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド。

実施例３（２２ＲＳ）−Ｎ−（２，２，２−）リフルオロフェニルエチル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド［（１）：Ｘ＝二重結合；Ｙ＝単結合：Ｂ＝結合；　Ｒ＝Ｈ；　ＲＩ＝Ｈ；　Ｒｔ＝Ｐｈ　；Ｒｓ＝Ｈ；　Ｒ４＝Ｆ　；　Ｒｓ＝Ｆ　；　Ａ＝Ｆ］。

（Ｒ３）−２，２，２−トリフルオロフェニルエチルアミン塩酸塩（２０５ｍｇ）の無水ジメチルフォルムアミド（４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミ：／　（０，２７０ｍ１）を加えた。

室温で３０分間撹拌した後、固体の２−ピリジル　３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボチオエート（２００ｍｇ）を加え、混合物を８時間、１００℃に加熱した。

反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を中性になるまでＩＮの塩酸と水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させた。

残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／塩化メチレン　２０：１）で精製し、標記化合物１２５ｍｇを得た（融点＋　２６０−２６５℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δニア、３８　（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ）、６．７７　（ｄ、ＩＨ，Ｈ（１））　、５．９５−５．７０（ｍ、　３Ｈ，Ｈ（２）　＋ＮＨ（２１）　十ＣＨ（ＣＦｓ）　Ｐｈ）、５．２１　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ（４））、３．３３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ（５α））、０．９９および０．９４　（２ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３（１９））、０７２および０．５６　（２ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３（１８））。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：４７４　Ｍ”°　。

４５９　Ｍ＝・　ＣＨ１］４４５４　Ｍ−ＨＦＩ　− 類似の手順に従い、Ｎ−（１，，３−ジフルオロ−２−フルオロメチルプロブ− ２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミドを調製した。

実施例４（Ｒ３）−１−）リフルオロメチル−１−フェニルエチー１−イルアミン塩酸塩［（ＩＩＩ）：Ｙ＝単結合；ＲＩ＝Ｈ；　Ｒｚ＝Ｐ　ｈ　；　Ｒ５＝ＣＨ５；　Ｒ４＝Ｆ　；　Ｒｓ＝Ｆ　；　Ａ＝Ｆ］トリフルオロアセトフェノン［（Ｘ　Ｉ　Ｉ）：　Ｒｚ＝Ｐｈ。

Ｒｓ　＝　Ｆ　］　（１、５３６ｍ　ｌ　）　、Ｎ−カルベトキシトリフェニルホスフィニミン［（ＸＩ）：Ｒ１゜＝Ｅｔ］　（３，４９４ｇ）の無水トルエン（２５ｍｌ）混合物を２４時間加熱還流した。

真空下に揮発物質を除去し、固体残留物をジエチルエーテル／石油エーテル（５０：５０）中に懸濁し、濾過した。

濾液を真空下に蒸発させて、油状物（２，１５ｇ）を得、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエチルエーテル　３：１）にかけて精製し、無色の油状物としてＮ−カルベトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１− フェニルエタニミン［（ＩＸ）　二Ｒ１゜＝Ｅｔ；Ｒ、＝Ｐｈ　；Ｒｓ＝Ｆｌ　１．４０ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　７．３−７．７　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）　、４．２５　（Ｑ、２Ｈ，Ｃｏｏ旦旦ｔ）　、１．　２　（ｔ。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：１７２５．１６８０ｃｍ−’Ｎ−カルベトキシー２．２．２−１リフルオロ−１−フェニルエタニミン（２１０ｍｇ）の無水ジエチルエーテル（５，０ｍ１）溶液を、調製したばかりのヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（８，０ｍｌ）１Ｍ溶液に、室温で滴下した。次いで、反応混合物を０．５時間還流し、室温で１時間撹拌した。

水浴で０℃まで冷却した後、ＩＮの塩酸（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を、水、ＩＮのチオ硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。真空下に溶媒を除去した後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤二石油エーテル／ジエチルエーテル４：１）で粗生成物を精製し、白色の固体として、（Ｒ８）−エチルＮ−（１− トリフルオロメチル−１−フェニルエチル）カルバメート［（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）：Ｒ１ｏ＝Ｅｔ　；Ｒｔ＝Ｐｈ　；Ｒ５＝ＣＨ５；Ｒｓ＝　Ｆ　］　７３０　ｍ　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δニア、３−７．６　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）　、５．　５５　（ｂｓ、ＩＨ，ＮＨ）　、４．　０５　（Ｑ、２ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　２６１　Ｍ”。

ジオキサン（６，０ｍ１）中に溶解したカルバミン酸エステル（７３０ｍｇ）を、４８％臭化水素酸（２ｍｌ）で処理し、混合物を１６時間加熱還流した。

冷却し、水で希釈した後、溶液をジエチルエーテルで洗浄し、ＩＮの水酸化ナトリウムでｐＨ１２−１３に塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。無水化剤を濾去し、２．２Ｎの塩酸（１ｍｌ）を加え、減圧下に溶媒を除去した。そのようにして得た粗油状物をアセトニトリルから結晶化し、標記化合物４３５ｍｇを得た。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：１８９　Ｍ〜−；１７４　Ｍ−・　ｃＨｓｌ（２２Ｒ８）− Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロブ−２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド［（Ｉ）：Ｘ＝二重結合、Ｙ＝単結合；Ｂ＝結合；　Ｒ＝Ｈ；　ＲＩ＝Ｈ；　Ｒ１＝Ｐ　ｈ　；　Ｒ５＝ＣＨ３；　Ｒ４＝　Ｆ　；　Ｒｓ＝Ｆ　；　Ａ＝Ｆ］２−ピリジル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボチオエート（２０５ｍｇ）を、ヨウ化メチル（６３μｌ）を含む塩化メチレン（２゜５ｍ１）中に溶解した。室温で１５分間撹拌した後、ＤＭＦ　（３ｍｌ）中に溶解した（Ｒ８）−１−１−リフルオロメチル−１−フェニルエチー１−イルアミン（１６０ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を水（７５ｍｌ）中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。

有機抽出物をＩＮの塩酸と水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させた。

固体残留物を酢酸エチルで取り上げ、不溶固体を濾去し、濾液をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／塩化メチレン　２０　：　１）にかけ、標記化合物４７ｍｇを得、ｎ−ペンタンで処理して固化した（融点：１５１ −１５５℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｇ）　δ　ニア、４８−７．　３５　（ｍ、５Ｈ。

Ｐｈ）、６．　７９（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ（１））、５．　８８（ｄ、ＩＨ，ＮＨ（２１））　、５．　８１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ（２））　、５．　４８　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ（４））、３．　３３（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ（５α））、２．０５および２．０７（２ｓ、３Ｈ，ＮＨ旦旦ｓ　（ＣＦｓ）Ｐｈ）　、０．９８および０．９７　（２ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ（１９））　、０．７２および０．６８　（２ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ（１８））。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８　Ｍ”、；４７３　Ｍ−−ＣＦＩＩ”；１７３・　Ｃ（ＣＦｓ）　（ＣＨｓ）　ｐｈｌ令類似の手順に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を調製した：Ｎ−（２，２，２−１−リフルオロ−１，１−ジフェニルエチル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−ニンー１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−）リフルオロ−２−メチルプロブ−２−イル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−へキサフルオロ−２−メチルプロピル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド。

実施例６（２２Ｒ３）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド［（Ｉ）：Ｘ＝二重結合、Ｙ＝二重結合；Ｂ＝結合；　Ｒ＝Ｈ、Ｒ。

＝　Ｈ；　Ｒｘ　＝　ＣＨｓ　；　Ｒｓ　＝　Ｈ；　Ｒ４＝無し；　Ａ＝ｃＨｚ；　Ｒｓ＝　ＣＦ　ｓ］。

窒素下に室温で保持されたカリウムｔ−ブチレート（９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０，５ｍ１）撹拌溶液に、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（４４ｍｇ）を少量ずつ加えた。

１０分後、そのようにして得たイリドの黄色溶液を、（２２Ｒ５）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブドー３−イル）３−オキソ−４−アザ−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（３０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１，５ｍ１）溶液で滴下処理し酢酸エチルで希釈後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させた。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン　５０：５０）によって精製し、標記化合物２１ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　６．７８　（ｄ、ＩＨ，Ｈ（１））、５．８０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ（２））、５．７５　（ｄ、ＩＨ，ＮＨ（２１））、５．５５　（ｂｓ、ＩＨ，ＮＨ（４））、５．６０および５．３５　（２ｍ、　２Ｈ，Ｃ＝ＣＨ＊）、４．７０　（ｍ、ＩＨ，ＮＨＣ旦（ＣＨＩ）　）、３．３３（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ（５α））　、１．３５　（ｄ、３Ｈ，ＮＨＣＨ（Ｃ旦ｓ）　、０．９７　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ（１９））、０．７０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ（１８））。

類似の手順に従い、下記にリストした化合物を調製したＮ−（５，５，５−トリフルオロ−４−メチレン−２−メチルベント−３−イル）３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４ −トリフルオロ−３−メチレン−メチルブト−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−）リフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）−４−メチル−３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスタンー１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）−４−メチル−３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスタンー１７β−カルボキサミド：Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ−５ α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチレン−ブドー２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド。

実施例７（２２Ｒ３−２３Ｒ８）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブト− ２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド［（■）：Ｘ＝単結合；Ｙ＝単結合；Ｂ＝結合；　Ｒ＝Ｈ；　Ｒ＋＝Ｈ；　Ｒ＊＝ＣＨ５；　Ｒｓ＝Ｈ；　Ｒ４＝Ｈ；　Ａ＝ＣＨｓ：’Ｒｓ＝ＣＦ、コ　。

（２２Ｒ，５）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ブドー１−エン−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（２１ｍｇ）の酢酸エチル溶液を、１０％Ｐｄ／ｃ（４ｍｇ）の存在下に、圧力（３０ｐｓｉ）下に室温で３時間水素化した。

触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させた。

残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン　５０：５０）にかけ、標記化合物１６ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｇ）δ：　５．６７　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ（４））、５．３０　（ｄ、ＩＨ，ＮＨ（２１））、４．３５　（ｍ。

ＬＨ，ＮＨＣＨ（ＣＨｓ））　、３．０３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ（５（り）　、２．３５　（ｍ、ＩＨ，−Ｃ旦（ＣＨａ）ＣＦｓ）、１．２３　（２ｄ、６Ｈ，ＮＨＣＨ（９旦ｍ）ＣＨ（９旦３）ＣＦｓ）　、０．８７　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ（１９））　、０．７０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ（１８））。

類似の手順に従い、下記の化合物を調製した：Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ −２，４−ジメチルベント−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−）リフルオロ−２，３−ジメチルブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）−４−メチル −３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ −（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブドー２−イ　ル）−４−メチル −３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド：Ｎ −（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブドー２−イル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド：Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチル−ヘキシ−３−イル）−４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ− （３−ジフルオロメチル−ヘプト−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチル−ヘキシ−３−イル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド：Ｎ−（３−ジフルオロメチル−ヘプト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α −アントロスタン−１７β−カルボキサミド。

実施例８Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブト−２−イル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド［（Ｉ）：Ｘ＝二重結合；Ｙ＝単結合：Ｂ＝結合；　Ｒ＝Ｈ；　Ｒ＋＝Ｈ；　Ｒ１＝ＣＨ５；Ｒｓ＝Ｈ；　Ｒ４＝Ｈ；　Ａ＝ＣＨｓ；　Ｒｓ＝ＣＦｓ］。

クロロベンゼン（５，０ｍ１）中に懸濁したＮ−（４゜４．４−トリフルオロ− ３−メチルブト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド［（１）：Ｘ＝単結合；Ｂ＝単結合、Ｙ＝単結合；　Ｒ＝Ｈ；　Ｒ＋＝Ｈ；　Ｒ１＝ＣＨ５；　Ｒｓ＝Ｈ；　Ｒｓ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨｓ；　Ｒｓ＝ＣＦｉ］　（５５ｍｇ）に、無水ベンゼンセレニン酸（６４ｍｇ）を加え、混合物を４時間還流した。

真空下に溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解した。

有機溶液を重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させた。

茶色の粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール　５０：４５：５）で精製し、標記化合物２８ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　６．　７８　（ｄ、ＩＨ，Ｈ（１）　”）、５．８０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ（２））、５．６７　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ（２１））　、５．３０　（ｄ、ＩＨ，ＮＨ（２１））（ＣＨｓ）ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＦｓ）　、０．９７　（Ｓ、３Ｈ。

ＣＨｓ（１９））　、０．６８　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨＩ（１８））。

類似の手順に従い、下記にリストした化合物を調製したＮ−（５，５，５−トリフルオロ−２，４−ジメチルベント−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２，３−ジメチルブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド。

実施例９（２２Ｒ３）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブドー２−イル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド［（１）：Ｘ＝二重結合、Ｙ＝単結合、Ｂ＝結合：　Ｒ＝Ｈ；　Ｒ＋＝Ｈ；　Ｒ１＝ＣＨ５；　Ｒｓ＝Ｈ；　Ｒ４＝Ｈ；　Ａ＝Ｈ；　Ｒｓ＝ＣＦｓ］。

（２２ＲＳ−２３Ｒ８）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブドー２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β −カルボキサミド［（ＸＩＶ）：Ｘ＝二重結合；Ｂ＝単結合、Ｒ＝Ｈ；　Ｒ＋＝Ｈ：　Ｒｚ＝　ＣＨｓ　；　Ｒ＊＝Ｈ；　Ｒａ＝Ｈ；　Ｒｓ＝　ＣＦ　ｓ］（５０ｍｇ）を、窒素の不活性雰囲気下に室温で、１．２−ジクロロメタン（１，３ｍ１）中に溶解した。固体の９０％１．１′−チオカルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ）を加え、混合物を７５℃（油浴温度）で３時間加熱した。

反応混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール　５０：４５：５）にかけて精製し、（２２Ｒ８ −２３Ｒ５）−Ｎ−［４，４，４−）リフルオロ−３−（［（イミダゾール−１ −イル）チオカルボニル］オキシ）ブドー２−イル］３−オキソー４−アザ−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド［（ＶＩＩ）：Ｘ＝二重結合、Ｂ＝結合；　Ｒ＝Ｈ；　Ｒ＋＝Ｈ；　Ｒ＊＝ＣＨ３；　Ｒｓ＝Ｈ；　Ｒ４＝Ｈ；　Ｒｓ＝　ＣＦ　ｓｌ　６１　ｍ　ｇを得た。

トルエン（２，５ｍ１）中の水素化トリブチルスズ（０゜０４９ｍ１）を加熱還流し、Ｎ−［４，４，４−）−リフルオロ−３−（［（イミダゾール−１−イル）−チオカルボニル］オキシ１ブドー２−イル］３−オキソー４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（５１ｍｇ）のトルエン（１，３ｍ１）溶液を１５分かけて滴下し、混合物を８５分間還流した。

減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール　５０：４５：５）で精製し、標記生成物（２７ｍｇ）を得た。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：４２６Ｍ１；４１１Ｍ−ＣＨｓしＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　り δ：　６．７８　（ｄ、ＩＨ，Ｈ（１））、５．８０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ（２））、５．６７　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ（４））、５−　３０　（ｄ、ＩＨ，ＮＨ（２１））、４．３５　（ｍ、ＩＨ，−ＮＨ旦旦（ＣＨｓ）　）　、３．３３　（ｄｄ、ＬＨ，Ｈ（５α））、２．４２および２．２８（２ｍ、２Ｈ，−ＣＨｚＣＦｓ）　、１．　２５　（ｄ、３Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨｓ）−）　、０．９７　（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ　（１９））　、０．６８　（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ　（１８））。

類似の手順に従い、適切な出発物質を使用して、下記にリストした化合物を調製した：Ｎ−（５，５，５−）リフルオロ−２−メチルペント−３−イル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−１リフルオロ−３−メチルブト−２−イル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド。

実施例１０各々が活性物質２５０ｍｇを含む経口使用のための刻み目付き錠剤を下記のように製造した：組成（１０，０００錠剤について）Ｎ−（２，２，２−１−リフルオロフェニルエチル）−３−オキソ−４−アザ− ５α− アンドロスト−１−エン−１７β− カルボキサミド　２５００ｇステアリン酸カルシウム　３８ｇ活性物質をメチルセルロースの４％Ｗ　／　Ｖ水溶液で造粒した。乾燥顆粒に成分中の残りの混合物を加え、最終混合物を適切な重量の錠剤に圧縮成型した。

実施例１１各々が活性物質２５０ｍｇを含む経口使用のための２分割硬ゼラチンカプセルを下記のように製造した：組成（１０，０００カプセルについて）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロフェニルエチル）３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β 一カルボキサミド　２５００ｇラクトース　１０００ｇコーンスターチ　３００ｇステアリン酸カルシウム　３５ｇ活性物質を、スターチ−ラクトース混合物、次いでタルクおよびステアリン酸カルシウムと混合した。

実施例１２各々が活性物質２５０ｍｇを含む刻み目付き錠剤を下記のように製造した：組成（１０，０００錠剤について）Ｎ−（２，２，２−）リフルオロフェニルエチル）３−オキソ−４−アザ−５α − アンドロスト−１−エン−１７β 一カルボキサミド　２５００ｇコーンスターチ　２８０ｇタルクパウダー　１８０ｇステアリン酸カルシウム　４０ｇ活性物質をメチルセルロースの４％ｗ／ｖ水溶液で造粒した。乾燥顆粒に成分中の残りの混合物を加え、最終混合物を適切な重量の錠剤に圧縮成型した。

フロントページの続き（７２）発明者　ディ・サーレ、エンリコイタリー国、２０１００・ミラノ、ビアレ・アンドレア・ドリア、５

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、．．．．は互いに独立して単結合または二重結合を表し；Ｂは結合または直鎖もしくは分枝したＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり；Ｒは水素原子または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１は水素原子、未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基またはベンジル基であり；Ｒ２はａ）水素原子、フッ素原子、未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル基またはＣ６〜Ｃ９シクロアルキルアルキル基、あるいはｂ）未置換であるか、環上にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基を有するアリールまたはＣ７〜Ｃ１０アリールアルキル基であり；Ｒ３はａ）水素原子、フッ素原子または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、あるいはｂ）未置換であるか、環上にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基を有するアリールまたはＣ７〜Ｃ１０アリールアルキル基であり；Ｒ４は水素原子またはフッ素原子であるか、あるいはＹが二重結合の場合は存在せず；Ｒ５は水素原子、フッ素原子または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｙが単結合の場合、Ａは水素、フッ素または▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素、フッ素または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。）の基であり；あるいはＹが二重結合の場合、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ６およびＲ７の各々は互いに独立して水素、フッ素または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。）の基であり；ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＡの少なくとも１個の基は少なくとも１個のフッ素原子を含む。］の化合物。
２．．．．．が単結合または二重結合を表し；Ｂが結合であり；Ｒが水素原子、メチルまたは２、２，２−トリフルオロエチルであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、３．３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−トリフルオロメチルブロブ−１−イル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、フルオロメチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ３が水素またはメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がメチル、トリフルオロメチルまたはワットｎ−ブチルであり；Ｙが単結合であり；Ａが▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ６は水素またはフッ素であり、Ｒ７およびＲ８は共に水素またはフッ素原子である。）の基であり；ただし、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５またはＡの少なくとも１個の基は少なくとも１個のフッ素原子を含むことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
３．．．．．が単結合または二重結合を表し；Ｂが結合であり；Ｒが水素、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、フルオロメチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４は存在せず；Ｒ５がメチル、トリフルオロメチルまたはｎ−ブチルであり；Ｙが二重結合であり；Ａが▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ７およびＲ８は共に水素またはフッ素原子である。）の基であり；ただし、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５またはＡの少なくとも１個の基は少なくとも１個のフッ素原子を含むことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
４．．．．．が単結合または二重結合を表し；Ｒが水素、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；Ｒ１が水素、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロブロブ−１−イル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ２が水素、メチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ３が水素、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ４が水素またはフッ素であり；Ｒ５が水素、フッ素またはトリフルオロメチルであり；Ｂが結合であり；Ｙが単結合であり；Ａが水素またはフッ素であり；ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＡの少なくとも１個の基は少なくとも１個のフッ素原子を含むことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
５．下記化合物：Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブト−２−イル）４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−プト−２−イル）４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブト−２−イル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブト−２−イル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチル−ヘキサ−３−イル）４−メチル−３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（３−ジフルオロメチル−ヘブト−２−イル）４−メチル−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチル−ヘキサ−３−イル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（３−ジフルオロメチル−ヘブト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ −３−メチレン−ブト−２−イル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチレン−ブト−２−イル）４−メチル −３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−ブト−２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチレン−ブト−２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチレン−ヘキサ−３−イル）４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（３−ジフルオロメチレン−ヘブト−２−イル）４−メチル−３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５−メチル−２−ジフルオロメチレン−ヘキサ−３−イル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（３−ジフルオロメチレン−ヘブト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５ α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７ β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロブロブ−２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ジ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロプ−２−イル〕３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−方ルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１−フルオロ−２−メチル−プロブ−２−イル）３−オキソ−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，３−ジフルオロ−２−メチル−プロプ−２−イル）３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロプ−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−２，４−ジメチルペント−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２，３−ジメチルブト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブト−２−イル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−２，４−ジメチルペント−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２，３−ジメチルブト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブト−２−イル）３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−２−メチルペント−３−イル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルプト−２−イル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−ブト−２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−４−メチレン−２−メチルベント−３−イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチレン−２−メチルブト−２− イル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）４−メチル−３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）３− オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２，２，２−トリフルオロフェニルエチル）３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロブ−２−イル）３−オキソ −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジフェニルエチル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブロブ−２−イル）３−オキソ− ４−アザ−５４−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；およびＮ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミドから選択される化合物。
６．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、Ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、．．．．、ＲおよびＢは請求項１で定義した通りであり、Ｚはカルボキシ官能基の活性基である。］の化合物を式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、．．．．、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは請求項１で定義した通りである。］の化合物またはその塩と反応させて式（Ｉ）［式中、．．．．、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＢおよびＡは請求項１で定義した通りである。］の化合物を得る工程；または、Ｂ）式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、．．．．、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢは請求項１で定義した通りであり、Ｒ５は未置換または１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。］の化合物を式（Ｖ）または（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１で定義した通りであり、Ｒ９は各々独立してメトキシ、エトキシまたはフェニルであり、Ｗはハロゲン原子である。］の化合物と反応させて式（Ｉ）［式中、．．．．、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢは上記で定義した通りであり、Ｒ５は未置換または１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｙは二重結合であり、Ｒ４は存在せず、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ６およびＲ７は請求項１で定義した通りである。）の基である。］の化合物を得る工程；または、Ｃ）式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、．．．．、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＢは請求項１で定義した通りであり、Ｒ４は水素である。］の化合物を還元して式（Ｉ）［式中、．．．．、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＢは請求項１で定義した通りであり、Ｒ４およびＡは共に水素であり、Ｙは単結合である。］を得る工程；および／または、Ｄ）式（Ｉ）［式中、．．．．、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢは請求項１で定義した通りであり、Ｒ４は存在せず、Ｒ５は水素または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｙは二重結合であり、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ６およびＲ７は請求項１で定義した通りである。）の基である。］の化合物を水素添加して式（Ｉ）［式中、ＸおよびＹは単結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢは請求項１で定義した通りであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素または未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたワットＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ８は水素原子であり、Ｒ６およびＲ７は請求項１で定義した通りである。）の基である。］の化合物を得る工程；および／またはＥ）式（Ｉ）［式中、．．．．、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＢおよびＡは請求項１で定義した通りであり、Ｘは単結合である。］の化合物を脱水素して式（Ｉ）［式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＢおよびＡは請求項１で定義した通りであり、Ｘは二重結合である。］の化合物を得、所望により式（Ｉ）の異性体混合物を単一の異性体に分離する工程；を含む式（Ｉ）の化合物の製造方法。
７．薬剤的に許容されうる担体および／または希釈剤ならびに活性成分としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物。
８．テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
９．ヒトまたは動物の治療に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
１０．テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤として使用するための薬物の製造に請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を使用する方法。