PL178591B1

PL178591B1 - Nowe związki, fluorowane pochodne 17beta-podstawionego 4-aza-5alfa-androstan-3-onu oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL178591B1
Application number: PL93303048A
Authority: PL
Inventors: Achille Panzeri; Marcella Nesi; Salle Enrico Di
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 2000-05-31
Also published as: DE69315050T2; NZ254787A; HU211238A9; ZA935481B; IL106520A; AU660562B2; ES2110620T3; UA41291C2; ATE159951T1; FI113778B; MY109633A; DK0607400T3; NO941080D0; AU4704893A; HU9400914D0; CZ286240B6; CN1041096C; CA2120343A1; HK1011693A1; GB9216284D0

Abstract

1 Nowe zwiazki, fluorowane pochodne 17 ß -pod- stawionego 4-aza-5 a-androstan-3-onu o wzorze 1, w którym symbole....niezaleznie oznaczaja pojedyncze lub podwójne wiazanie, B oznacza wiazanie, R oznacza atom wodoru albo grupe C1 -C4-alkilowa, R 1 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -C6-alkiiowa, R2 oznacza atom wodoru, grape C1 -C6-alkilowa niepodstawiona albo podstawiona przez jeden lub wiecej atomów fluoru albo grupe fenylowa, R3 oznacza atom wodoru albo grupe C1 -C4-alkilowa niepodstawiona albo podsta- wiona przez jeden lub wiecej atomów fluoru albo grupe fenylowa, R4 oznacza atom wodoru albo atom fluoru, albo jest nieobecny, gdy Y oznacza podwójne wiazanie, R5 oznacza atom fluoru albo grupe C 1 -C6-alkilowa pod- stawiona przez jeden lub wiecej atomów fluoru, gdy Y oznacza pojedyncze wiazanie, A oznacza atom wodo- ru, fluoru albo grupe o wzorze 17, w którym kazdy z podstawników R6, R7 i R8 niezaleznie oznacza atom wodoru albo grupe C1 -C6 ,-alkilowa albo gdy Y oznacza podwójne wiazanie, A oznacza grupe =CH2. PL 1 7 8 5 9 1 B 1 W ZÓ R 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, fluorowane pochodne 17P-podstawionego 4-aza-5a-androstan-3-onu o wzorze 1, w którym symbole niezależnie oznaczają pojedyncze lub podwójne wiązanie, B oznacza wiązanie, R oznacza atom wodoru albo grupę C _rC.4-alkilową, R, oznacza atom wodoru lub grupę C_rC₆-alkilową, R₂ oznacza atom wodoru, grupę C_rC₆-alkilową rnepodstawionaalbo podstawionąprzez jeden lub więcej atomów fluoru albo grupę fenylową, R₃oznacza atom wodoru albo grupę Cj-C^-alkilową mepodstawionąalbo podstawionąprzez jeden lub więcej atomów fluoru albo grupę fenylową, R4 oznacza atom wodoru albo atom fluoru, albo jest nieobecny, gdy Y oznacza podwójne wiązanie, R₅ oznacza atom fluoru albo grupę C_rC6-alkilowąpodstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, gdy Y oznacza pojedyncze wiązanie, A oznacza atom wodoru, fluoru albo grupę o wzorze 17, w którym każdy z podstawników R6, R7 i R_g niezależnie oznacza atom wodoru albo grupę C_l-C6-alkilowąalbo gdy Y oznacza podwójne wiązanie, A oznacza grupę =CH₂.

We wzorach w tym opisie linia przerywana /...../ wskazuje podstawnik w konfiguracji α, to jest poniżej płaszczyzny pierścienia, a linia klinowa wsk wskezuee, że podstawnik wpstepuje w konfiguracji β, tjees t odwyżej płaszczyzny pierśceenia. Konfiguoakja eentrńw chindnydi w łańcuchu bocznym jest niesprecycżwana; wynalazek obejmuje zarówno pojedyncze epimery „R” albo „S”, jak i mieszaniny „RS”.

Związki o wzorze 1 mogą występować jako metabolity i prekursory metaboliczne.

W opisie niniejszym grupy alkilowej alifatyczne części grup znkloalkiloalkllżwnch mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.

Grupą C^-C^-alkilową może być na przykład grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, n-butylowa albo Ill-rz.butylowa. Grupa C ^-alkilowa może być eiepodstawiżna albo podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie przezjeden, dwa albo trzy atomy fluoru i może stanowić na przykład grupę trifluorometnlżwą, grupę 2,2,2-triflużroetylow¾ grupę fluorżmetnlżwą albo grupę di fluorometylową.

Grupą C1 ^-alkilową może być na przykład grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, iyżbutnlowa, II-rz.butnlowo, ΠI-rz.butnlowa, n-pentylowa, icżpentylżwa, neopeetnlowa, e-hekenlowa albo izohekeylowa. Grupa C_rC6-alkilowa może być niepodstawiona albo podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie prze^edem do sześciu, albo prcezjeden, dwa lub trzy atomy fluoru i może stanowić na przykład grupę fluorometylową, difluorometnlową, triflużrometnlową, 2,2,2-trifluoroetnlową, 3,3,3-trifluorżprop-1-ylową albo grupę 4,4,4-trifluorobut-1-nlow¾ 1 -triflużrżmetylż-et-1 wdową, 2-trifluorometnloprop-1 -ylową, 1,1,1,3,3,3 -hekeaflużroprżp-2-nlową, 4,4,5,5,5-peetafluoropeetylżwą albo 3,3,3,2,2-peetaflużroprżp-1-nlżwą.

Gdy R oznacza grupę C|-C4-alkilowąeiepżdetawiżną albo poeetawlonąprcec jeden lub więcej atomów fluoru, to jest to korzystnie grupa metylowa albo grupa 2,2,2-trifluoroetylowa;

178 591 gdy R, oznacza grupę C_rC₆-alkilowąniepodstawionąalbo podstawionąprzez jeden lub więcej atomów fluoru, to jest to korzystnie grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, izobutylowa,

II-rz.butylowa, ΠΙ-rz.buty lowa, 2,2,2-trifluoroet-l-ylowa, 1-trifluorometyloet-l-ylowa, 1,1,1, 3,3,3-heksafluoro-prop-l-ylowa, 2-trifluorometyloprop-1-ylowa albo 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1 -ylowa;

gdy R₂ oznacza grupę C_rC₆-alkilowąniepodstawionąalbo podstawionąprzez jeden lub więcej atomów fluoru, to jest to korzystnie grupa metylowa, izopropylowa, izobutylowa,

II-rz.butylowa, III-rz.butylowa, fluorometylowa, trifluorometylową, 2,2,2-trifluoroet-l-ylowa,

1- trifluorometyloet-l-ylowa, 3,3,3-trifluoropropylowa, l,l,l,3,3,3-heksaf!uoro-prop-2-ylowa,

2- trifluorometyloprop-l-ylowa albo 4,4,4-trifluorobutylowa;

gdy R₃ oznacza grupę Cj-C₄-alkilowąniepodstawionąalbo podstawionąprzez jeden lub więcej atomów fluoru, to jest to korzystnie grupa metylowa, fluorometylowa albo trifluorometylowa:

gdy R₅ oznacza grupę C,-C₆-alkilowąpodstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, to jest to korzystnie grupa trifluorometylową albo pentafluoroetylowa;

gdy A oznacza grupę o wzorze 17, to jest to korzystnie grupa metylowa, etylowa albo n-propylowa.

Korzystne są związki o wzorze 1, w których:

1) symbol .....oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie;

B oznacza wiązanie;

R oznacza atom wodoru, grupę metylową:

R, oznacza atom wodoru;

R₂ oznacza atom wodoru, grupę metylową, izopropylową, izobutylową, U-rz.butylową, ΙΠ-rz.butylową, trifluorometylową, 3,3,3-trifluoropropylową, 4,4,4-trifluorobutylową, 2-trifluorometyloprop-1-ylową, 1-tnfluorometyloet-1-ylową, fluorometylową albo fenylową;

R₃ oznacza atom wodoru albo grupę metylową; r₄ oznacza atom wodoru;

R₅ oznacza grupę trifluorometylową;

Y oznacza pojedyncze wiązanie; i

A oznacza grupę o wzorze 17, w której R₆, R₇ i R_g oznaczają atomy wodoru.

2) symbol .....oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie;

B oznacza wiązanie;

R oznacza atom wodoru, grupę metylową;

R[ oznacza atom wodoru;

R₂ oznacza atom wodoru, grupę metylową, izopropylową, izobutylową, Il-rz.butylową, ΙΠ-rz.butylową, trifluorometylową, 3,3,3-trifluoropropylową, 4,4,4-tnfluorobutylową, 2-trifluorometyloprop-l-ylową, 1-trifluorometyloet-l-ylową, fluoromety lową albo fenylową;

R₃ oznacza atom wodoru;

R₄ jest nieobecny;

R₅ oznacza grupę trifluorometylową;

Y oznacza podwójne wiązanie; a

A oznacza grupę -CH₂.

3) symbol .....oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie;

R oznacza atom wodoru, grupę metylową;

R, oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, izopropylową, izobutylową albo ΙΠ-rz.butylową;

R₂ oznacza atom wodoru albo giupę metylową, izopropylową, fluorometylową, trifluorometylową, albo grupę fenylową;

R₃ oznacza atom wodoru, grupę metylową, fluorometylową, trifluorometylową albo fenylową;

R₄ oznacza atom wodoru albo fluoru;

R₅ oznacza atom fluoru albo grupę trifluorometylową;

178 591

B oznacza wiązanie;

Y oznacza pojedyncze wiązanie; a

A oznacza atom wodoru albo fluoru.

Jako przykłady korzystnych związków według wynalazku wymienia się:

1. N-/4.4,4-tnfliic^r^o-^3-^m^ey4o-but-2-ylo/-3-okso-4-aza-5o:-ancirostan(^- 17|3-karboksamid,

2. N-/2,2,2-trifluoroetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-173-karboksamid,

3. N-/1,3-difluoro-2-nuorometylo-prop-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid,

4. N-/4,4,4-trifluoro-3-metylobut-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a.-androst- 1-eno-17e-karboksamid,

5. N-/4,4,4-trifluorobut-2-ylo/-3-okso-4-aza-5(C-androst-1-eno-17e-karboksamid,

6. N-/5,5,5-trifluoro-2-metylo-pent-3-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksamid,

7. N-/4,4,4-tTilluor^o-2-m^etylo-but-2-ylo/-3-okso-4-aza-5cc-and.rost- 1-eno-17e-karboksamid,

8. N-/4,4,4-tnfluoro-3 -metyleno-but-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17β-karboksamid,

9. N-/'2,2,2-trifluoroetylo/-4-metylo-3-okso-4-aza-5(C-androst- 1-eno-17je-karboksamid,

10. N-izopropylo-N-/2,2,2-trifluoroetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17P-karboksamid,

11. N-izopropylo-N-/2,2,3,3,3-pentafluoropropylo/-3-okso-4-aza-5a-androst- 1-eno-17e-karboksamid,

12. N-/2,2,2-trifluorofenyCoeylCo--3-okco-4-aza-5α-androst-1-eno-17β-karboksamid,

13. N-/1,1,1 -tnfluoro-2-fenyloprop-2-ylo/-3-okso-4-aza-5(c-androst- 1 -eno-17e-karboksamid,

14. N-/2,2,2-trifluoro-1,1 -difenyloetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-1^β-karboksamid,

15. N-/1,1,1-tnl'kioro-2-metylo-prop-2-ylo/-3-okso-4-aza-5cc-androst-1 -eno- Πβ-karboksamid i

16. N-/1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-metylopropylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksamid.

Wzory strukturalne podanych wyżej związków oraz numery przykładów podane są w poniższej tabeli w odniesieniu do podstawników określonych dla wzoru 1, przy czym w poniższej tabeli pojed. oznacza pojedyncze wiązanie, a podw. oznacza podwójne wiązanie.

178 591

E

X

E

1

Uu

Uh

tu

5

E

tu CM £ O

E

rc E U

E

rc E O

X CU

rc E υ

rc tu u

ΓΜ Oh

rC E o

E

tu CM £ O

rc E U

(H Oh

rc E O

rc E U

E

X CU

X Oh

X CU

rc E O

rc E υ

Od

X

E

łH Oh

E

Cd

E

rc E O

E

(X)

pojed.

podw

podw.

-1 podw.

podw.

pojed.

ź O cu

1 podw. j

podw.

W

wiązanie

i wiązanie

cd

rc Uh U

Uh

tu

rC tu u

rc Uh o

rc tU α

rc tu u

rc Uh υ

Uh

tU

rc tu υ

u,

tu

Uh

E U

Uh

E

rc E U

E

CM E Ό

Uh

tu

CL,

tu

£

pojed.

XJ <υ CU

pa (od

pojed.

<D *o> CU

6 'o¹ CU

υ CU

-§ O CU

pojed.

’o> CU

pojed.

U θ' CU

pojed.

I Przykł. nr

HH HH

1—1

FM

VIII

X

FH ł—1

e

FH HH

FH FH FH

>

Związek nr

-

(N

Γ*Ί

UD

kO

Γ--

00

O\

O »-H

>·Ή >·Ή

(N

cn

UD

<O

178 591

Związki o wzorze 1 można otrzymywać w sposób polegający na tym, że:

A/ związek o wzorze 2, w którym symbol......R i B mająznaczenie wyżej podane, a Z oznacza grupę aktywującą funkcję karboksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3 albo z jego solą, gdzie symbol ...... R.1 , R₂ , R₃ , R₄, R₅ i A mająznaczenie vyyżej podane, otr;y/mując związek o wzorze 1, w którym sym!xo ....., R,R, , R2, R3, R4₄, R5 , B i A mająznaczeme wyzj, podane; albo

B/ związek o wzorze 4, w którym symbol , R,R_b R₂, R₃ i B mąjujzizazczie wyżce podda ne, a R₅ oznacza grupę C₁-Cj-aildlbwązidpodjtawioną aibo podjtawionączcezaenen lub wię-cej atomów fluoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5 albo 6, w których to wzorach R1 R₇mają znaczenie wyżej podane, każdy R niezależnie oznacza grupę metoksylową, etoksylową albo fenylową, a W oznacza atom chlorowca, otrzymując związek o wzorze 1, w którym symbol

....., R, R, , R₂, 23j i B mąją;zjaczeme wyże, podane , 25, o:zn^<^^a. gmpę C₁-C₆-alkilowąniepodsjawionąalbo podstawionąprzez jeden lub więcej atomów fluoru, Y oznacza podwójne wiązanie, R4jest nieobecny, a A oznacza grupę o wzorze 18, w którym R6 i R7 mają znaczenie wyżej podane; albo

C/ redukuje się związek o wzorze 7, w którym symbol .....,R, R_t , R₂, R, R, ΐ B mają znaczenie wyżej podane, a R4 oznacza atom wodoru, otrzymując związek o wzorze 1, w którym symbol ....., R, R, , R2, , R, R ί B n^ijją znaczznij wyżej podnn, , R₄ i A obydwa oznaczj-ąą atomy wodoru, a Y oznacza pojedyncze wiązanie; i jeśli to pożądane,

D/ uwodornia się związek o wzorze 1, w którym , R, R, , R₂ , R, 1B mają znaczerne wyżej podane, a R4 jest nieobecny, R₅ oznacza atom wodoru albo grupę C_l-C6-alkllowąziepdastawionąalbo pdastawionąprzez jeden lub więcej atomów fluoru, Y oznacza podwójne wiązanie, a A oznacza grupę o wzorze 18, w którym R6 i R7 mają znaczenie wyżej podane, otrzymując związek o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają pojedyncze wiązania, R1 R,, R₂, Ri i B mają znaczenie wyżej podane, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru albo grupę C_I-C₆-alkilowąnlepdastawionąalao podstjwidnąprzez jeden lub więcej atomów fluoru, a A oznacza grupę o wzorze 17, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R i R7 majązzaczeziz wyżej podane; i/lub

E/ odwodomia się związek o wzorze 1, w którym symbol , R, R, , R,, R, , R4, R, , B i A mająznaczenie wyżej podane, a X oznacza pojedyncze wiązanie, otrzymując związek o wzorze 1, w którym Y, R_b R2, Ri, R₄, R₅, B i A mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza podwójne wiązanie; i jeśli to pożądane, rozdziela się mieszaninę izomerów o wzorze 1 na poszczególne izomery.

W związkach o wzorze 2 grupa Z oznacza grupę aktywującą funkcję karboksylową, stosowaną przy otrzymywaniu wiązań amidowych i peptydowych; może to być na przykład jedna z następujących grup: -Cl, grupa o wzorze 22, grupa o wzorze 23, grupa o wzorze 24, grupa o wzorze 25, grupa o wzorze 26.

Reakcj ę związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, zgodnie z wariantem A/, mo żna prowadzić na przykład w rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorek metylenu, octan etylu, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, benzen albo toluen, w temperaturze od około 0°C do około 100°C, w ciągu od około 1 godziny do około 48 godzin.

Jeżeli związek o wzorze 3 występuje w postaci soli, do mieszaniny reakcyjnej należy dodawać stzchiomztryczzą ilość zasady organicznej, takiej jak na przykład pirydyna albo tri-R^-alkildαmina, korzystnie trietyloamina.

Reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzdrcz 5, zgodnie z wariantem B/, można prowadzić w warunkach znanych dla reakcji Homer-Wadsworth-Emmons.

Przykładowo reakcję można prowadzić w ten sposób, że związek o wzorze 5 rozpuszczony w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter etylowy albo tetrαhyarofurαz, poddaje się reakcji z alkildamidklem litu, takim jak na przykład diizoprdpyldamidek litu, albo z pochodną alkilolitu, takąjak butylom, albo z wodorkiem sodu, w temperaturze od około -78°C do około 0°C, w obojętnej atmosferze azotu lub argonu, w czasie od 1/2 godziny do 3 godzin, następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się związek o wzorze 4 rozpuszczony w tetrahyarofurαzie i

178 591 reakcję prowadzi się dalej w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszanmy reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, w ciągu od kilku godzin do 1-2 dni.

W związkach o wzorze 6 podstawnik W oznacza atom chlorowca, korzystnie jodu. Reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 6, według wariantu B/, można prowadzić w warunkach zwykle stosowanych w reakcji Wittiga.

Proces można na przykład prowadzić w ten sposób, że związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z mocną zasadą, takąjak na przykład alkiloamidek litu, np. diizopropyloamidek litu, albo alkiloWt, np. butylolit, albo wodorek metalu alkalicznego, np. wodorek sodu, albo alkoholan metalu alkalicznego, np. III-rz.butanolan potasu, w rozpuszczalniku takim jak na przykład eter dimetylowy glikolu dietylenowego, sulfotlenek dimetylowy (DMSO), tetrahydrofbran, eter dietylowy, benzen, toluen albo ich mieszaniny, w temperaturze od około -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie w obojętnej atmosferze azotu albo argonu.

Następnie tak otrzymany ylid traktuje się związkiem o wzorze 4 i proces prowadzi się dalej w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną, w ciągu od kilku godzin do kilku dni.

Redukcję związku o wzorze 7, zgodnie z wariantem C/, można prowadzić na przykład przez traktowanie związku o wzorze 7 wodorkiem tri-n-butylo-cyny, czasem w obecności azobis-/izobutyronitrylu/ (AIBN) jako inicjatora rodnikowego, w rozpuszczalniku, takim jak na przykład toluen, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, w ciągu od 1 godziny do 4 godzin.

Uwodornienie związku o wzorze 1, według wariantu D/, można na przykład prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak na przykład metanol, etanol, octan etylu, w obecności około 10-30% katalizatora uwodorniania, takiego jak na przykład 5% Pd/C albo 10% Pd/C, nikiel Raneya, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 1 atmosferę, w temperaturze pokojowej, w ciągu od 1/2 godziny do 3 godzin.

Odwodomianie związku o wzorze 1 według wariantu E/, które prowadzi się korzystnie ze związkiem o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, można prowadzić stosując odpowiedni środek odwodomiający, taki jak np. chlorami, bezwodnik benzenoseleninowy albo dichlorodicyjanobenzochinon (DDQ), przy czym proces prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorobenzen, dioksan, ksylen, toluen albo benzen, i ewentualnie w obecności BSTFA [bis-/trimetylosililo/-trifluoroacetamidj. Temperatura reakcji może się wahać od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, a proces może trwać w przybliżeniu od około 2 godzin do około 24 godzin.

Korzystnie reakcję prowadzi się w obojętnej atmosferze, np. w atmosferze azotu.

Związki o wzorze 2 sąznanymi związkami albo możnaje wytwarzać ze znanych związków w znany sposób.

Związki o wzorze 3 są dostępne w handlu albo można je wytwarzać znanymi metodami, na przykład drogą redukcji odpowiednich trifluoroamidów (np. JOC 24,1256-59 (1959)) albo z odpowiednich ketonów (Tetr. Lett. 31 (39), 5547-50 (1990)), albo przez redukcję odpowiednich N-hydroksyloamin (JOC 32,3197 (1967)) albo izocyjanianów (niemieckie opisy patentowe DE-A-3326875 i DE-A-3611195).

Związki o wzorze 3, w którym R₂, R₃ i R5 mają wszystkie znaczenia wyżej podane, z wyjątkiem wodoru, a Rj oznacza atom wodoru, Y oznacza pojedyncze wiązanie, a A i R4 oznaczają atomy fluoru, można wytwarzać drogą hydrolizy karbaminianu o wzorze 8, w którym R₂, R₃ i R₅ mają wszystkie znaczenia wyżej podane, z wyjątkiem wodoru, a R^ oznacza grupę C1-C4-alkilową, korzystnie grupę etylową, albo grupę benzylową.

Hydrolizę prowadzi się na przykład drogą traktowania karbaminianu w rozpuszczalniku, takim jak na przykład dioksan, tetrahydrofuran albo etanol, 48% kwasem bromowodorowym, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, w czasie od 5 godzin do 24 godzin. Karbaminian o wzorze 8 otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze 9, w którym R₁₀,

R₂ i R5 mają znaczenie wyżej podane, ze związkiem organomagnezowym o wzorze 10, w którym

178 591

R3 ma znaczenie wyżej podane, Mg oznacza atom magnezu, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu albo jodu.

Proces prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter dietylowy albo tetrahydrofuran, w temperaturze w zakresie od -10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, w ciągu od 30 minut do 4 godzin.

Związek o wzorze 9 można otrzymywać drogą reakcji związku o wzorze 11, w którym R_wma znaczenie wyżej podane, ze związkiem o wzorze 12, w którym R2 i R5 mająznaczenie wyżej podane. Reakcję pomiędzy azafosforowodorem o wzorze lii fluorowanym ketonem o wzorze 12 prowadzi się w warunkach opisanych zazwyczaj dla reakcji aza-Wittiga.

Związki o wzorach 10,11 i 12 są znanymi związkami albo też można je wytwarzać znanymi metodami.

Związki o wzorze 4 można wytwarzać na przykład przez reakcję związku o wzorze 2 z α-amino-ketonem o wzorze 13, w którym R_b R2, R3 i R5 mająznaczenie wyżej podane. Proces prowadzi się na przykład w oboj ętnym rozpuszczalniku, takimjak na przykład chlorek metylenu, octan etylu, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, benzen albo toluen, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 100°C, ewentualnie w obecności zasady organicznej, takiej jak na przykład pirydyna, p-dimetyloaminopirydyna albo trietyloamina, w czasie od 1/2 godziny do 5 dni. Związki o wzorze 13 stosuje się często w postaci pochodnych N-soli, na przykład jako chlorowodorki albo trifluorooctany. W takim przypadku do mieszaniny reakcyjnej należy dodawać stechiometryczną ilość zasady organicznej, takiej jak na przykład pirydyna albo tri-C]-C₆-alkiloamina, korzystnie trietyloamina.

Związek o wzorze 7 można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 14, w którym symbol ,13 ,R, R, , R₂ ,13₃, R₅ mają znazzem e wyżej podane , a R₄ oznazza atom wodoru, ze związkiem o wzorze 15. Reakcję tę prowadzi się na przykład przez ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny alkoholu o wzorze 14 i nadmiaru 1,1-tiokarboaylp-diimldaoolu o wzorze 15 w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak zz przykład 1,2-diahlorpżtan, chlorek metylenu albo tetrahydrofuran, w ciągu około 1-8 godzin, korzystnie w atmosferze obojętnej, na przykład w atmosferze azotu.

Związki o wzorze 14 można wytwarzać na przykład przez reakcję związku o wzorze 2, w którym symbol i R1B nują znaczenie ^ZjI podane , ze związkiem o wzozze 16,, w którym

R„ R2, R3 i R5 mają znaczenie wyżej podane, a R₄ oznacza atom wodoru.

Proces można prowadzić zz przykład w rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorek metylenu albo octan etylu, w temperaturze w zakresie około 0-70°C, ewentualnie w obecności zasady organicznej, takiej jak zz przykład Cl-C6-tnalkllozmlnz, korzystnie timtyloamina, w ciągu 2-24 godzin.

Związki o wzorze 16 stosuje się często jako pochodne soli, korzystnie chlorowodorku, a grupę amizową tworzy się in situ w obecności zasady organicznej, takiej jak na przykład Cl-C6-trldlkilozmina, korzystnie trietyloamina.

Związki o wzorach 15 i 16 sądostępne w handlu albo możnaje wytarzać znanymi metodami.

Związki o wzorach 5, 6 i 13 są zazaymi związkami albo też można je wytwarzać w zzazy sposób.

Związki według wynalazku hamują specyficznie ezzym 5α-oeOuktzzę testosteronu i są w związku z tym silnymi środkami proeciwan0oogznpwyml. Na przykład efekt hamujący związków według wynalazku wobec S^-reduktazy określa się iz νίϋΌ i iz vivo zgodzie ze sposobami opisanymi poniżej.

Test in vitro na hamowanie 5a-reduktazy

Hamowanie 5α-reduktazr pceniz się, stosując złożone z cząsteczek frakcje homogezizatów rozrostowego ludzkiego gruczołu krokowego jako źródło enzymu. Złożone z cząsteczek frakcje otrzymuje się przez wirowanie homogezizatu gruczołu krokowego przy 140,000 x g.

Otrzymany aglomerat przemywa się kilkakrotnie, zawiesza ponownie w buforze i przechowuje w temperaturze -80°C w próbkach zawierających około 10 mg proteiny za ml.

178 591

Test na 5a-reduktazę prowadzi się w końcowej objętości 0,5 ml, w 40 mM bufora TRIS-HCL, pH 5,5, zawierającego 1 mM ditiotreitolu, 5 mMNADPH, 1 pM/¹⁴C/-testosteronu, próbkę preparatu enzymu i różne stężenia inhibitora. Po 30-minutowej inkubacji w temperaturze 37°C reakcję doprowadza się do końca przez dodanie 2 ml zimnego eteru dietylowego i fazę organiczną oddziela się, odparowuje w atmosferze azotu i ponownie zawiesza w octanie etylu. Metabolity testosteronu w tym ekstrakcie oddziela się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej TLC na płytkach z żelu krzemionkowego F 254(Merck), stosując chloroform, aceton i n-heksan (2:1:2) jako rozwijający układ rozpuszczalników. Radioaktywność na płytce poddaje się skanningowaniu i poddaje analizie z ilościowych wykresów zapisanych przez TLC-analizer (Berthold). Frakcyjną5a-redukcję testosteronu oblicza się odnosząc ¹⁴C-radioaktywność w obszarach 5a-redukowanych metabolitów (5a-dihydrotestosteron, 3α- i 3 β-androstanodiole) do całkowitej radioaktywności w obszarach testosteronu i 5a-redukowanych metabolitów. Stężenie każdego związku potrzebne do zredukowania aktywności hamowania 5a-reduktazy o 50% (IC₅₀) określa się przez sporządzenie wykresu % hamowania wobec log stężenia inhibitora.

Hamowanie 5a-reduktazy in vivo

Stosuje się standardowy test do badania efektu przeciwandrogenowego u szczurów. Przedpokwitaniowe 22-dniowe samce szczura poddaje się kastracji drogą nacięcia moszny pod lekkim /nicczulenicm eterowym. Siódmego dnia po wycięciu jądra przeprowadza się podstawienie androgenu drogą podskórnej implantacji rurki Silestic^R o długości 1 cm (Dow-Coming, model nr 602-265) napełnionej mieszaniną25% testosteronu i 75% cholesterolu. Szczury traktuje się następnie per os testowanymi związkami (7 /wierząt w grupie) raz dziennie w ciągu 7 kolejnych dni. W 24 godziny po ostatniej dawce szczury uśmierca się i brzuszny gruczoł krokowy usuwa się i waży. Zwierzęta kontrolne (kontrola testosteronowa) otrzymują podłoże (0,5 ml/kg mieszaniny 0,5% Methocel/0,4% Tween 80). Jednej grupy kastrowanych szczurów nie implantuje się testosteronem (kontrola kastrowana).

Średnie procentowe hamowanie T-wywołanej odpowiedzi przerostu gruczułu krokowego oblicza się według następującego wzoru:

% hamowania = 100 x (Wtc-Wi) / (Wtc-Wcc) przy czym W_TC, W_cc i W1 oznaczają średni ciężar gruczołu krokowego dla grupy kontroli testosteronowej, grupy kontroli kastrowanej i grupy traktowanej inhibitorem, odpowiednio.

Przykładowo, wyniki otrzymane z niektórymi przedstawicielami związków według wynalazku podane są w następującej tabeli:

Tabela

Hamowanie Sa-reduktazy in vitro i in vivo

Związek	Hamowanie in vitro IC₅0 (nM)	% hamowania ciężam gruczołu krokowego przy 3 mg/kg/dziennie per os
12	21	51
13	12	54

Z wyników podanych w tabeli wynika, że nowe związki są bardzo silnymi inhibitorami 5a-reduktazy zarówno in vitro jak i in vivo. W związku z wyżej wskazaną aktywnością związki według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie terapeutyczne w sytuacjach, w których pożądane jest obniżanie działania androgenów, za pomocą hamowania 5α-redukta/y, takich jak na przykład dobrotliwy przerost gruczołu krokowego, rak gruczołu krokowego i sutka oraz niektóre schorzenia skóry - włosów, takie jak np. trądzik, łojotok, nadmierne owłosienie kobiet i łysina typu męskiego. Ssaki, np. ludzie i zwierzęta, można więc leczyć sposobem polegającym na podawaniu im farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1, jak wyżej określono.

178 591

Toksyczność związków według wnnalazkujest prawie bez znaczenia, tak że możnaje bezpiecznie stosować w terapii. Związki według wynalazku można podawać w różnych formach do dawkowania, takich jak do podawania doustnego, w postaci tabletek, kapsułek, tabletek powlekanych cukrem lub powłoką, ciekłych roztworów lub zawiesin; do podawania doodbytnicznego, w postaci czopków; do podawania pozajelitowego, np. domięśniowego, albo drogą dożylnej iniekcji lub infuzji; miejscowo, np. w postaci kremów.

Dawkowanie zależy od wieku, wagi, stanu pacjenta i drogi podawania; na przykład dawka do podawania doustnego dla dorosłych osobników ludzkich może wynosić od około 1 do 200 mg na dawkę, 1-3 razy dziennie.

Jak już wspomniano, wynalazek obejmuje kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym podłożem, którym może być nośnik albo rozcieńczalnik.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku wytwarza się cacwyczaj, stosując metody konwencjonalne i podaje się je w farmaceutycznie odpowiedniej postaci.

Na przykład, stałe postacie do podawania doustnego mogą zawierać wraz z substancją czynną rżzcieazcalniki, takie jak laktoza, dekstroca, sacharoza, celuloza, skrobia kukurydziana albo skrobia ciemniazcana; środki zwiększające poślizg, takie jak krzemionka, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikole polietylenowe; środki wiążące, takie jak skrobia, guma arabska, żelatyna, metyloceluloza, karbżkenmetnloceluloca albo poliwinylopirolidon; środki rżzkruecające, takie jak skrobia, kwas alginowy, alginiany albo sodowa pochodna glikolanu skrobi; mieszaniny musujące; barwniki; środki słodzące; środki zwilżające, takie jak lecytyna, pżlieżrbiniann, leurnlosiarczann; i ogólnie nie toksyczne i farmakologicznie obojętne substancje stosowane w preparatach formazeutyzcnnch. Te preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w znany sposób, na przykład za pomżcąmiesconia, granulowania, tabletkowania, powlekania cukrem albo powlekania powłoką. Jako ciekłe dyspersje do podawania doustnego stosuje się np. syropy, emulsje i cowiesiey.

Syropy mogą zawierać jako nośnik na przykład sacharozę albo sacharozę z gliceryną i/lub mannitol i/lub sorbitol; w szczególności syrop do podawania pacjentom cukrzycowym może zawierać jako nośniki tylko produkty nie ulegające metabolizowaniu do glukozy, albo ulegające metabolizowaniu do glukozy w bardzo małym stopniu, na przykład sorbitol.

Zawiesiny i emulsje mogą zawierać jako nośniki na przykład żywice naturalne, agar, algieiae sodu, pektynę, metylocelulozę, karboksymetnlocelulocę albo alkohol pollwienlody.

Zawiesiny lub roztwory do iniekcji domięśniowych mżgązawierać wraz z substancją czynną farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. sterylną wodę, oliwę z oliwek, oleinian etylowy, glikol, np. glikol propylenowy i jeśli to pożądane, odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy

Roztwory do podawania w postaci dożylnych iniekcji lub infuzji mogą zawierać jako nośniki na przykład sterylną wodę albo korzystnie mogą występować w postaci sterylnych, wodnych, izżtżnicznych roztworów solankowych.

Czopki mogą zawierać wraz z substancją zzyeeą farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. masło kakaowe, glikol polietylenowy, powierzchniowo czynny ester kwasu tłuszczowego i pżliokenetnleeo-sżrbitanu albo lecytynę.

Do preparatów do stosowania miejscowego można stosować konwencjonalne nośniki.

Wynalazek ninieJscn dotyczy ponadto związku o wzorze 1 do stosowania w sposobie leczenia drogą terapii organizmu ludzkiego lub zwierzęcego, w szczególności do stosowania jako inhibitor 5a-reduktazy testosteronu.

Wynalazek niniejszy dotyczy ponadto stosowania związku o wzorze 1 do wytwarzania środków leczniczych, stosowanych jako inhibitory 5α-reduktayn testosteronu.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.

Ponadto dane NMR oznaczane są w deuterochloroformie (CDCl₃), jeśli nie podano inaczej, i podane jako części na milion (δ) z te^mety^i^^ Zgodnie z nomenklaturą stosowaną w przykładach związki mają numerację podaną we wzorze 27.

178 591

Przykład I.N-/2,2,2-trifuoroetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-Πβ-karboksamid (wzór 1: X = podwójne wiązanie, Y = pojedyncze wiązanie; B = wiązanie; R = H; Rj = H; R₂ - H; R₃ = H; R₄ = F, R5 = F; A = F).

Mieszaninę 102,5 mg 3-okso-4-aza-5<c-androst-1-eno-17e-karbotiolanu 2-pirydylowego i 0,55 ml 2,2,2-trifluoroetyloaminy w 2,5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a żółtą substancję stałą oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluent: octan etylu/chlorek metylenu 20:1), otrzymując 110 mg związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 220-221°C (chlorek metylenu).

NMR/CDCl₃,ó/: 6,77 /d, 1H, H/1//, 5,8 /dd, 1H, H/2//, 5,56 /t, 1H, CONHCH₂CF₃/, 5,52 /bs, 1H, NH/, 4,18 i 3,70 /2m, 2H, CONHCH₂CF3/, 3,31 /dd, 1H, H/5a//, 0,96 /s, 3H, CH3/19//, 0,78 /s, 3H, CH3/18//.

MS /m/z/: 398 M+ ; 383 M - CH3 ’ / +

Przykład Π. N-/2,2,2-^ifluor^oe^lo/-4-metylo-3-okso-4-aza-5a-androst^no-17e-karboksamid (wzór 1: X = pojedyncze wiązanie, Y = pojedyncze wiązanie; B = wiązanie; R = CH3; R1 - H; R₂ = H; R3 = H; R4 - F; R₅ = F; A = F).

Do zawiesiny 948,5 mg chlorowodorku 2,2,2-trifluoroetyloammy w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się 0,973 ml trietyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym wprowadza 426 mg stałego 4-metylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karbotiolanu 2-pirydylowego i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Lotne - składniki usuwa się w próżni, a surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/chlorek metylenu 20:1), otrzymując 330 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 242-244°C.

NMR/CDC^/ó: 5,65 /m, 1H,NH/,4,5-3,5 /m, 2H, CH₂CF3/, 3,1 /dd, 1H,H/5a//, 2,9/s, 3H, N-CH3/, 0,87 /0,87 /s, 3H, CH3/19//, 0,67 /s, 3H, CH3/18//.

Analiza elementarna dla C₂₂H₃₃F₃N₂O₂:

obliczono: C 6(3,75% H 8,02% N 6,76% znaleziono: C 63,44% H 7,78% N 6,67%

Postępując w sposób analogiczny i stosując odpowiednie materiały wyjściowe otrzymuje się niżej podane związki:

N-izopropylo-N-/2,2,2-trifluoroetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksamid,

N-izopropylo-N-/2,2,3,3,3-pentafluoropropylo/-3-okso-4-aza-5a-androst- 1 -eno- 17(Lkarboksamid.

Przykład III. /22RS/-N-/2,2,2-trifluorofenyloetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-1 β β-karboksamid (wzór 1: X = podwójne wiązanie; Y = pojedyncze wiązanie; B = wiązanie; R = H; Rj - H; R2 = Ph; R3 = H; R₄ = F; R5 - F; A = F).

Do roztworu 205 mg chlorowodorku /RS/-2,2,2-trifluorofenyloetyloammy w 4 ml bezwodnego dimetyloformamidu wprowadza się 0,270 ml trietyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym dodaje 200 mg stałego 3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17(3-karbotiolanu 2-pirydylowego i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 100°C w ciągu 8 godzin.

Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu; ekstrakty organiczne przemywa się 1N kwasem solnym, wodądo odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografu na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/chlorek metylenu 20:1) i otrzymuje 125 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 260-265°C.

NMR /CDCI,/ 8: 7,38/s, 5H, Ph/, 6,77 /d, 1H, H/1//, 5,95-5,70 /m, 3H, H/2/ + NH/21/ + CH/CTR/Ph/, 5,21 /s, 1H, NH/4//, 3,33 /dd, 1H, H/5a//, 0,99 i 0,94 /2s, 3H, CH3/19//, 0,72 i 0,56 /2s, 3H, CH3/18//.

MS/m/z/: 474 M+ ; 459 M - CH3 '/ +; 454 M - HF^-/ +

Postępując w sposób analogiczny otrzymuje się N-(1,3-difluoro-2-fluorometyloprop-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst- 1-cno-17β-karboksamid.

178 591

Przykład IV. Chlorowodorek /RS/-1 -trifluorometylo-1 -fenylo-1 -etyloaminy (wzór 3: Y = pojedyncze wiązanie; R1 = H; R₂ = Ph; R3 = CH3; R4 = F; R5 = F; A = F).

Mieszaninę 1,536 ml trifluoroacetofenonu (wzór 12: R₂ = Ph, R₅ = F), 3,494 g N-karboetoksytrifenylofosfinoiminy (wzór 11: R₁₀ = Et) w 25 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Lotne składniki usuwa się w próżni, a stałąpozostałość zawiesza w eterze dietylowym/eterze naftowym (50:50) i sączy; przesącz odparowuje się w próżni, otrzymuj ąc 2,15 g oleju, który oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/eter dietylowy 3:1), otrzymując 1,40 g N-karboetoksy-2,2,2-trifluoro-1-fenyloetanoiminy (wzór 9: R_w = Et; R₂ = Ph; R5 = F) w postaci bezbarwnego oleju.

NMR/CDC1₃/8: 7,3-7,7 /m, 5H, Ph/, 4,25 /q, 2H, COOCH2/ 1,2 /t, 3H, COOCH2CH3/.

IR (czysty): 1725, 1680 cm-.

Roztwór 210 mg N-karboetoksy-2,2,2-trifluoro-1-fenyeoetanoiminy w 5,0 ml bezwodnego eteru dietylowego wkrapla się w temperaturze pokojowej do świeżo sporządzonego 1 M roztworu jodku metylomagnezowego w eterze dietylowym (8,0 ml); następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 0,5 godziny i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C za pomocą kąpieli lodowej mieszaninę reakcyjną traktuje się 10 ml 1N kwasu solnego i ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne przemywa się wodą, 1 N tiosiarczanem sodu, solanką i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, po czym surową pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/eter dietylowy 4:1), otrzymując 730 mg N-/1 -trifluorometylo- 1 -fenyloetyloAkarbaminianu /RS/-etylowego (wzór 8: R_w = Et; R₂ = Ph; R3 = CH3; R5 = F) w postaci białej substancji stałej.

NMR /CDCl3 8: 7,3-7,6 /m, 5H, Ph/, 5,55 /bs, 1H, NH/, 4,05 /q, 2H, COOCH2CH3), 2,05 /m, 3H, PhCCH3/CF3//, 1,20/t, 3H, COOCH2CH3/.

MS /m/z/: 261 M+ ; 192 M - CF3 ' / +

730 mg karbamimanu rozpuszcza się w 6,0 ml dioksanu, traktuje 2 ml 48% kwasu bromowodorowego i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin. Po ochłodzeniu i rozcieńczeniu wodąroztwór przemywa się eterem dietylowym, alkahzuje do wartości pH 12-13 za pomocą 1N roztworu wodorotlenu sodowego i ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu. Środki osuszające usuwa się drogą sączenia, dodaje 1 ml 2,2 N kwasu solnego i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy olej krystalizuje się z acetonitrylu i otrzymuje 435 mg związku tytułowego.

MS /m/z/: 189 M+-; 174 M - CH3 - / +; 120 M - CF3- / +

PrzykładV. /22RS/-N-/1,1,1 -trifluoro-2-fenylo-prop-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno- Πβ-karboksamid (wzór 1: X = podwójne wiązanie; Y = pojedyncze wiązanie; B - wiązanie; R = H; R1 = H; R₂ = Ph; R3 = CH3; R4 = F; R₅ = F; A = F).

205 mg 3-okso-4-aza-5A-androst-1-eno-17e-karbotiolanu 2-pirydylowego rozpuszcza się w 2,5 ml chlorku metylenu zawierającego 63 μΐ jodku metylu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut, po czym dodaje 160 mg /RS/-1 -trifluorometylo-1 -fenylo-1 -etyloammy rozpuszczonej w 3 ml DMF i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 100°C w ciągu 8 godzin. Mieszaninę wprowadza się do 75 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne przemywa się 1 N kwasem solnym, wodąi suszy nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Staląpozostałość roztwarza się w octanie etylu; nierozpuszczalne stałe substancje odsącza się, a przesącz poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/chlorek metylenu 20:1), otrzymując 47 mg związku tytułowego, który zestala się przy traktowaniu n-pentanem, dając produkt o temperaturze topnienia 151-155°C.

NMR/CDCl₃/8: 7,48-7,35 /m, 5H, Ph/, 6,79 /dd, 1H, H/1//, 5,88 /d, 1H, NH/21//, 5,81 /dd,

1H, H/2//, 5,48 /s, 1H, NH/4//, 3,33 /dd, 1H, H/5A/, 2,05 i 2,07 /2s, 3H, NHCH3/CF3/Ph/, 0,98 i

0,97 /2s, 3H, CH3/19//, 0,72 i 0,68 /2s, 3H, CH3/18//.

MS /m/z/: 488 M+ ; 473 M - CH3 - / +; 173 C/CF3//CH3/PI1 - / +

178 591

Postępując w sposób analogiczny i stosując odpowiednie materiały wyjściowe otrzymuje się następujące zwią/ki:

N-/2,2,2-trifluoro-1,1 -difenyloetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno- Πβ-karboksamid,

N-/1,1,1 -tnfluoro-2-metylo-prop-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid,

N-/1,1,1,3,3,3 -heksafluoro-2-metylo-propylo/-3 -okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-1'77-karboksamid.

Przykład VI. /22RS/-N-/4,4,4-trifluoro-3-metyleno-but-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-177-karboksamid (wzór 1: X = podwójne wiązanie; Y = podwójne wiązanie; B = wiązanie; R = H; R1 = H; R₂ = CH₃; R₃ = H; R4 jest nieobecny; A = CH₂; R₅ = CF₃).

mg jodku metylotrifenylofosfoniowego wprowadza się porcjami, mies/ając, do roztworu 9 mg ΠΙ-rz.butanolanu potasu w 0,5 ml sulfotlenku dimetylowego, w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po upływie 10 minut do tak otrzymanego roztworu ylidu wkrapla się roztwór 30 mg /22RS/-N-/1,1,1-trifluoro-2-okso-but-3-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17 β-karboksamidu w 1,5 ml sulfotlenku dimetylowego. Roztwór w ciągu kilku minut staje się przezroczysty. Po ro/-icńc/cniu octanem etylu mieszaninę reakcyjnąpr/emywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, a ro/pus/c/alnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy olej oc/ys/c/a się drogą szybkiej chromatografii (eluent: chlorek metylenu/aceton 50:50), otrzymując 21 mg związku tytułowego.

NMR/CDCtyó: 6,78 /d, 1H, H/1//, 5,80 /dd, 1H, H/2//, 5,75 /d, 1H, NH/21//, 5,55 /bs, 1H, NH/4//, 5,60 i 5,35 /2m, 2H, OCH2/, 4,70 /m, 1H, NHCH /CH₃//, 3,33 /dd, 1H, H/5o//, 1,35 /d, 3H, NHCH/CH3//, 0,97 /s, 3H, CH₃/19//, 0,70 /s, 3H, CH3/18//.

Przykład VII. /22RS/23RS/-N-/4,4,4-trifluoro-3-metylo-but-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-and^os1tano-177-karboksamid (wzór 1: X = pojedyncze wiązanie; Y = pojedyncze wiązanie; B - wiązanie; R = H; R1 = H; R2 = CH₃; R₃ = H; R4 = H; A = CH₃; R5 = CF₃).

Roztwór 21 mg /22R,S/-N-/2-trifuorometylo-but-1-en-3-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno- 177-karboksamidu w octanie etylu uwodornia się pod ciśnieniem (210 kPa) w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, w obecności 10% Pd/C /4 mg/. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/aceton 50:50), otrzymując 16 mg związku tytułowego.

NMR/CDCLj/ δ: 5,67 /s, 1H,NH/4//,5,30/d, 1H,NH/21//,4,35/m, 1H,NHCH/CH₃//,3,03 /dd, 1H, H/5a//, 2,35 /m, 1H, -CH/CH3/CF3/. 1,23 /2d, 6H, NHCH/CH₃/CH/CH₃/CF₃/, 0,87 /s, 3H, CH3/19//, 0,70 /s, 3H, CH3/18//.

Przykład VIII. N-/4,4,4-trifluoro-3-metylo-but-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst- 1-eno- Πβ-karboksamid (wzór 1: X = podwójne wiązanie; Y = pojedyncze wiązanie; B = wiązanie; R = H; R1 = H; R2 = CH₃; R₃ = H; R4 = H; A = CH₃; R5 = CF₃).

Do 55 mg N-/4,4,4-trifluoro-3-metylo-but-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androstano-177-karboksamidu (wzór 1: X = pojedyncze wiązanie; B = pojedyncze wiązanie; Y = pojedyncze wiązanie, R = H; R1 = Ή; R2 = CH₃; R₃ = H; R4 = H; A = CH3; R5 = CF₃) zawieszonego w 5,0 ml -hlorobenzenu wprowadza się 64 mg bezwodnika kwasu benzenoseleninowego i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Ro/pus/-/alnik usuwa się w próżni, a pozostałość rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwór organiczny przemywa się wodorowęglanem sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Po o-zyszc/cnlu brązowego surowego produktu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/octan etylu/metanol 50:45:5) otrzymuje się 28 mg związku tytułowego.

NMR /CDCl₃/ δ: 6,78 /d, 1H, H/1//, 5,80 /dd, 1H, H/2//, 5,67 /s, 1H, NH/2//, 5,30 /d, 1H, NH/21//, 4,35 /m, 1H, NHCH/CH-/-/, 3,33 /dd, 1H, H/5a//, 2,35 /m, 1H, CH/CH3/CF3/1,23 /2d, 6H, NHCH/CH₃/CH/CH₃/CF3/, 0,97 /s, 3H, CH₃/19//, 0,68 /s, 3H, CH3/18//.

Przykład IX. /22RS/-N-/4,4,4-trifluoro-but-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-177-karboksamid (wzór 1: X = podwójne wią/anie; Y = pojedyncze wią/anie; B = wiązanie;

R = H; R1 = H; R2 = CH3; R3 = H; R4 = H; A = H; R5 = CF₃).

178 591 mg /22RS-23RS/-N-/4,4,4-trifluorΌ-3-hnerΌksn-but-2-nlo/-3-okeo-4-aza-5α-ondrost-1-eno-17β-korbokeamieu (wzór 14: X = podwójne wiązanie; B = pojedyncze wiązanie; R = H; R1 = H; R2 = CH₃; R3 = H; R4 = H; R5 = CF3) rozpuszcza się w 1,3 ml 1,2-dichlorometanu w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze azotu, dodaje 45 mg stałego 90% 1, l'-tlokarbonnlodiimidacżlu i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 75°C (temperaturałoźni olejowej) w ciągu 3 godzin. W wyniku oczyszczania mieszaniny reakcyjnej drogą szybkiej chromatografu na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/octan etylu/metanol 50:45:5) otrzymuje się 61 mg /22RS-23RS/-N-[4,4,4-trifluoro-3-{[/imidacol-1-ilo/-tiżkarbonnlż]-oken}-but-2-nlż]-3-okeż-4-aza^-androst-1 -eno-17β-karbżksomieu (wzór 7: X=podwójne wiązanie; B = wiązanie; R=H; R1 = H; R2 = CH3; R3 = H; R4 = H; R5 = CF3).

0,049 ml wodorku tributylocnny w 2,5 ml toluenu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną i wkrapla roztwór 51 mg N-[4,4,4-triflużro-3-{[/imidacol-1-ilż/-tiżkarbonylo]-oksn}-but-2-nlo]-3-okeż-4-aza-5α-androst-1-eno-17β-karboksamidu w 1,3 ml toluenu w ciągu 15 minut i mieecanieę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 85 minut. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/octan etylu/metanol 50:45:5), otrzymując 27 mg związku tytułowego.

MS /m/z/: 426 M+ ; 411 M - CH3 - / +

NMR /CDCl·,/ δ: 6,78 /d, 1H, H/1//, 5,80 /dd, 1H, H/2//, 5,67 /s, 1H, NH/4//, 5,30 /d, 1H, NH/21//, 4,35 /m, 1H, -NHCH/CH3/-/, 3,33 /dd, 1H, H/5a//, 2,42 i 2,28 /2m, 2H, -CH/₂CF₃/, 1,25 /d, 3H, -NHCH/CH3/-/, 0,97 /s, 3H, Me/19//, 0,68 /s, 3H, Me/18//.

Postępując w sposób analogiczny i stosując odpowiednie materiały wyjściowe otrzymuje się następujące związki:

N-/5,5,5-trifuorż-2-metnlopeet-3—nlo/-3-okeo-4-osa-5α-aπdrost-1 -eno- 17β-karbokeamid,

N-/4,4,4-trifluoro-2-metnlżbut-2-nlo/-3-oksż-4-oza-5α-aneroet-1-enż-l7β-karbokeamid.

Dane NMR związków wnmienionnzh w powyższych przykładach.

Przykład Π.

N-icżpropylo-N-/2,2,2-trifluoroetnlo/-3-okso-4-oza-5α,-andrżst-1 -eno- 17β-karbżkeamid.

NMR/CDCl3/ δ: 6,77/d, 1H,H/1//,5,88/dd, 1H,H/2//, 5,51 /bs, 1H,NH/4//,4,21+3,73/m, 2H, NHCH2CF3/, 4,12 /m, 1H, CH/CH3/2/, 3,33 /dd, 1H, H/5a//, 1,15 /d, 6H, CH/CH₃/₂/, 0,96 /s, 3H, CH3/19//, 0,78 /s, 3H, CH₃/18//.

N-icżprżpnlo-N-/2,2,3,3,3-peπtofluoroprżpylo/-3-okeo-4-aca-5α-aπdrost-1 -eno- np-karbokeomid.

NMR/CDCl₃/ δ: 6,77 /d, 1H, H/1//, 5,88 /dd, 1H, H/2//, 5,51 /bs, 1H, NH/4//, 4,29+3,50 /m, 2H, NHCH2CF2CF3/, 4,12/m, 1H,CH/CH3/2/,3,33/dd, 1H,H/5a//, 1,15 /d, 6H, CH/CH3/2/, 0,96 /s, 3H, CH3/19//, 0,78 /s, 3H, CH₃/18//.

Przykład III.

N-/1,3-diίluoro-2-tllż)r^ometnloprop-2-nlo/-3-okeż-4-aza-5α-aedrost-1 -eno- Ue-karboksamid.

NMR /CDCl₃/& 6,77 /d, 1H, H/1//, 5,88 /dd, 1H, H/2//, 5,6 /bs, 1H, NH/CH2F/3/, 5,52 /bs, 1H, NH/4//, 4,81 /m, 6H, 3CH₂F/, 3,33 /dd, 1H, H/^^cc//, 0,96 /s, 3H, CH3/19//, 0,78 /s, 3H, CH3/18//.

Przykład V.

N-/2,2,2-trifluoro-1,1 -difennlżetnlo/-3-okeo-4-azo-5α-androst-1 -eno-17 β-karboksamid.

NMR/CDCl₃/ δ: 7,25-7,40/m, 10H,2Ph/, 6,78/d, 1H,H/1//,6,15/s, HH,NH/21//, 5,82/dd, 1H, H/2//, 5,35 /bs, 1H, NH/4//, 3,32 /dd, 1H, H/5a//, 0,97 /s, 3H, CH₃/19//, 0,64 /s, 3H, CH₂/18//.

MS /FAB+/ m/z: 551 /M+H+/; 235 [Ph2CF₃C]+; 215 [235-HF]+; 165 [235-HCF₃]+

N-/1,1,1 -tπίluoro-2-metnloprop-2-nlo/ń3-żkeo-4-oza-5α-aeeroet-1 -eno-17 β-karbokeamid.

NMR /CDCl·,/ δ: 6,77 /d, 1H, H/1//, 5,80 /dd, 1H, H/2/, 5,50 /s, 1H, NH/21//, 5,41 /s, 1H,

NH/4//, 3,31 /dd, 1H, Ηδα//, 2,01 /2s, 6H, C/CH₃/₂CF₃/, 0,96 /s, 3H, CH₃/19//, 0,78 /s, 3H,

CH3/19//, 0,78 /s, 3H, CH3/18//.

178 591

N-/1,1,1,3,3,3 -hzksafluord-2-metyldpropyld/-3 -okso-4-aza-5α-ana.rost-1 -eno-17 β-karadksamid.

NMR/CDCl3/ δ: 6,77 /d, 1H, H/1//, 5,80 /dd, 1H, H/2//, 5,70 /s, 1H, NH/21//, 5,41 /s, 1H, NH/4//, 3,31 /dd, 1H, H/5a//, 2,1 /s, 3H, C/CFRC^/, 0,96 /s, 3H, CH3/19//, 0,72 /s, 3H, CH3/18//.

Przykład IX.

/22RS/-N-/5,5,5 -arifludrd-2-metylopena-3 -ylo/-3 -okso-4-aza-5α.-azdrost-1 -zzo- 17β-karadksamid.

NMR /CDC^/ δ: 6,78 /d, 1H, H/1//, 5,80 /dd, 1H, H/2//, 5,67 /s, 1H, NH/4//, 5,30 /d, 1H, NH/21//, 4,38 /m, 1H, NHCH/iPr//, 3,33 /dd, 1H, H/5o//, 2,42+2,28 /2m, 2H, CH2CF3/, 1,05+0,85 /4d, 6H, /CH3ĄCH/, 0,97 /s, 3H, CH3/19//, 0,68 /s, 3H, CH3/18//.

/?.2IRS/^/-N-/4,4,4-tnfiuoπ>3metylobut4ydo-3d)kso-4-jc/jv5(Ύ.-azdrdsa-1-ezo47β-kataoksamid.

NMR /CDC^/ δ: 6,78 /d, 1H, H/1//, 5,80 /dd, 1H, H/2//, 5,67 /s, 1H, NH/4//, 5,30 /d, 1H, NH/21//, 3,33 /dd, 1H, H/5a//, 2,44+2,30/d, 2H, C^CFR 1,33 /s, 6H, C/CH3ĄCH2CF3/, 0,97 /s, 3H, CH3/19//, 0,68 /s, 3H, CR/W.

Przykład X. Tabletki z nacięciem do podawania doustnego, każda zawierająca 250 mg substancji czynnej, wytwarza się w sposób następujący: (kompozycja na 10.000 tabletek):

N-/2,2,2-trifluorofznyldztylo/

-3-dkso-4-aza-5α-azardst-1-eno-17β-karboksamia 2500 g skrobia kukurydziana 275 g sproszkowany talk 1187 g stearynian wapnia 38 g

Substancję czynną granuluje się z 4% wag^oby wodnym roztworem metylocelulozy. Do wysuszonych granulek dodaje się mieszaninę pozostałych składników i końcową mieszaninę prasuje na tabletki o odpowiedniej masie.

Przykład XI. Dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe do podawania doustnego, każda zawierająca 250 mg substancji czynnej, wytwarza się w sposób następujący (kompozycja na 10.000 kapsułek):

N-/2,2,2-trifluordfzzyloztylo/

-3-dkso-4-aza-5α-anarost-1-ezd-17β-karboksamia 2500 g laktoza 1000 g skrobia kukurydziana 300 g sproszkowany talk 65 g stearynian wapnia 35 g

Substancję czynną miesza się z mieszaniną skrobi - laktozy, a następnie z talkiem i stearynianem wapnia.

Przykład XII. Tabletki z nacięciem do podawania doustnego, każda zawierająca 250 mg substancji czynnej, wytwarza się w sposób następujący: (kompozycja na 10.000 tabletek):

N-/2,2,2-arifludrofenyloztylo/

-3-dksd-4-aca-5α-azardst- 1-end-17β-kαradksamia 2500 g skrobia kukurydziana 280 g sproszkowany talk 180 g stearynian wapnia 40 g

178 591

Substancję czynną granuluje się z 4% wag./obj. wodnym roztworem metylocelulozy. Do wysuszonych granulek dodaje się mieszaninę pozostałych składników i końcową mieszaninę prasuje na tabletki o odpowiedniej masie.

WZÓR 2

178 591

Ri R? A ,_γ\ i r 3 W hn-c-c-r₅ r₃ r₄WZÓR 3 ?i ft 9

CO-N-C-C-Rc ¹ i

O-fag &3

WZÓR 4

M ©6

P—CH

Rf > WZÓR 5

178 591

M z^R6 (Phą)P-CH w(-)

WZÓR 6

S ii r=q

R1

CO-N-C-C-Rą λ II

CH3B R3 R4

WZÓR 7

R? F 1 i

R₁₀OOC-NH-C-C-R5 R₁₀OOC-N =

R3 F

WZÓR 8 _z

WZÓR

R? F i^z 1

C-C-Rr i

F

RigOOC-N-PPh^ WZÓR 11

F

Ć — R 5 I

R₃~MgX WZÓR 10

WZÓR

178 591

Ro 0 l^z II

Ri-N-C-C-R₅

II ³

H R₃WZÓR 13

YN-C-C-R5

^R3 ^R4 r^h ' ^R WZÓR 14

S n

WZÓR 15

Ri Ro OH lri

HN-C-C-Rf I I ^r3 ^r4

WZÓR 16 *6

-c-r₇

Ra

WZÓR 17 =C

WZÓR 18

178 591

-S

WZÓR 23

Ο

II

-o-c-oc₂h₅WZÓR 22

O

WZÓR 25

WZÓR 26

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, fluorowane pochodne 17p-podstawionego 4-aza-5a-androstan-3-onu o wzorze 1, w którym symbolą..^.niezależnie oznaczająpojedyncze lub podwójne wiązanie, B oznacza wiązanie, R oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową, R, oznacza atom wodoru lub grupę C,-C₆-alk.ilową, R₂ oznacza atom wodoru, grupę C_rC₆-alkilowąniepodstawionąalbo podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru albo grupę fenylową, R₃ oznacza atom wodoru albo grupę C_rC₄-alkilowąniepodstawionąalbo podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru albo grupę fenylową, R4 oznacza atom wodoru albo atom fluoru, albo jest nieobecny, gdy Y oznacza podwójne wiązanie, R5 oznacza atom fluoru albo grupę CpCg-alkilowąpodstawioną przezjeden lub więcej atomów fluoru, gdy Y oznacza pojedyncze wiązanie, A oznacza atom wodoru, fluoru albo grupę o wzorze 17, w którym każdy z podstawników R₆, R7 i R₈ niezależnie oznacza atom wodoru albo grupę C_rC₆-alkilową albo gdy Y oznacza podwójne wiązanie, A oznacza grupę =CH₂.
2. Związki według zastrz. 1, w których symbol.....oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, B oznacza wiązanie, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę izopropylową, grupę izobutylową, grupę II-rz.butylową, grupę III-rz.butylową, grupę trifluorometylową, grupę 3,3,3-trifluoropropylową, grupę 4,4,4-trifluorobutylową, grupę 2-trifluorometyloprop-1-ylową, grupę 1-t.rifluorometyloet-1-ylową, grupę fluorometylową albo grupę fenylową, R3 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę trifluorometylową, Y oznacza pojedyncze wiązanie, a A oznacza grupę o wzorze 17, w którym R₆, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
3. Związki według zastrz. 1, w których symbol.....oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, B oznacza wiązanie, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę izopropylową, grupę izobutylową, grupę II-rz.butylową, grupę III-rz.butylową, grupę trifluorometylową, grupę 3,3,3-trifluoropropylową, grupę 4,4,4-trifluorobutylową, grupę 2-trifluorometyloprop-1-ylową, grupę 1-trifluorometyloet-1 -ylową, grupę fluorometylową albo grupę fenylową, R₃ oznacza atom wodoru, R4 jest nieobecny, R5 oznacza grupę trifluorometylową, Y oznacza podwójne wiązanie, a A oznacza grupę =CH2.
4. Związki według zastrz. 1, w których symbol oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę etylową, grupę izopropylową, grupę izobutylową albo grupę III-rz.butylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę izopropylową, grupę fluorometylową, grupę trifluorometylową albo grupę fenylową, R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę fluorometylową, grupę trifluorometylową albo grupę fenylową, R4 oznacza atom wodoru albo fluoru, R5 oznacza atom fluoru albo grupę trifluorometylową, B oznacza wiązanie, Y oznacza pojedyncze wiązanie, a A oznacza atom wodoru albo fluoru.
5. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej

N-/4,4,4-trifluoro-3-metylo-but-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karboksamid,

N-/2,2,2-trifluoroetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid,

N-/1,3 -difluoro-2-fluorometylo-prop-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid,

N-/4,4,4-trifluoro-3-metylobut-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksamid,

N-/4,4,4-trifluorobut-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksamid,

N-/5,5,5-trifluoro-2-metylo-pent-3-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksamid,

178 591

N-/4,4,4-trifluoro-2-metylo-but-2-ylo/-3 -okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid,

N-/4_;4,4-tnlluoro-3-met^ylcno-but-2-ylo/-3-okso-4-a/ai-5a-andiOSt-1-eno-17e-karboksamid,

N-/2,2,2-tΏfluoroctylo/-4-mctylo-3-okso-4-a/a-5α-androstano-17 β-karboksamid,

N-izopropylo-N-/2,2,2-trifluoroetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17(3-karboksamid,

N-izopropylo-N-/2,2,3,3,3-pcntafluoropropylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid,

N-/2,2,2-trifluorofenyloetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst- 1-eno- 17 β-karboksamid,

N-/1,1,1 -trifluoro-2-fenyloprop-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst- 1-eno- 17 β-karboksamid,

N-/2,2,2-trifluoro-1,1 -difenyloetylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid,

N-/1,1,1 -trifluoro-2-metylo-prop-2-ylo/-3-okso-4-aza-5a-androst- 1-eno-17 β-karboksamid i

N-/1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-metylopropylo/-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17e-karboksamid.
6. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czymąi farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym symbole nic/alcżnic oznaczają pojedyncze lub podwójne wiązanie, B oznacza wiązanie, R oznacza atom wodoru albo grupę C₍-CMalkilową, R oznacza atom wodoru lub grupę C_rC₆-alkilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę CpCg-alkilowąniepodstawionąalbo podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru albo grupę fenylową, R₃ oznacza atom wodoru albo grupę C_I-C₄-alkilow'ąniepodstaw'iona_<albo podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru albo grupę fenylową, R₄ oznacza atom wodoru albo atom fluoru, albo jest nieobecny, gdy Y oznacza podwójne wiązanie, R5 oznacza atom fluoru albo grupę C_rC₆-alkilową podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, gdy Y oznacza pojedyncze wiązanie, A oznacza atom wodoru, fluoru albo grupę o wzorze 17, w którym każdy z podstawników R6, R71 R₈ niezależnie oznacza atom wodoru albo grupę C_rC6-alkilową albo gdy Y oznacza podwójne wiązanie, A oznacza grupę =CH₂.

Wynalazek niniejs/y dotyczy nowych związków' fluorowanych pochodnych 17 β-podstawionego 4-aza-5a-androstan-3-onu oraz /awicrającychje kompozycji farmaceutycznych. Związki te są inhibitorami działania androgenu przez hamowanie 5α-redukta/y testosteronu.

W pewnych wrażliwych na androgeny tkankach działanie testosteronu zachodzi zasadniczo za pośrednictwem jego 5a-zredukowanego metabolitu, dihydrotestosteronu (DHT) (Bruchowsky N., Wilson J. D.; J. Biol. Chem. 243, 5953,1968). Konwersja testosteronu do dihydrotestosteronu jest katalizowana przez enzym 5a-reduktazę i jeśli zahamuje się 5a-reduktazę, tworzenie dihydrotestosteronu zmniejsza się, ajego specyficzne działanie androgenowe zostaje osłabione lub powstrzymane.

Inhibitory 5a-reduktazy mogą znaleźć medyczne zastosowanie w leczeniu stanów hiperandrogenowych, na przykład niektórych chorób gruczołu krokowego, takich jak dobrotliwy przerost gruczołu krokowego i rak gruczołu krokowego, oraz w przypadku niektórych schorzeń skóry - włosów, takich jak trądzik, łojotok, nadmierne owłosienie kobiet i łysina typu męskiego (Siitari P.K., Wilson J.D., J.Clin. Inwest. 49,1737,1970; Price V.H., Arch. Dermatol. ID, 1496, 1975; Sandberg A.A., Urology 17, 34, 1981). Również leczenie raka sutka może przebiegać korzystnie w przypadku stosowania inhibitorów 5a-reduktazy, ponieważ wiadomo, że nowotwór ten pogarsza się w obecności androgenów. Kwas androst-4-en-3-ono-17β-karboksyeowy i jego ester metylowy (Voigt and Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973); kanadyjski opis patentowy nr 970.692) sąwśród pierwszych związków steroidowych opisanych jako inhibitory 5a-redukt.azy.

Stwierdzono, że dwa 5, 10-secosteroidy posiadające układ 3-keto-4,5-dienu w rozszerzonym pierścieniu są selektywnymi inhibitorami wobec 5a-reduktazy najądrze szczura (Robaire i inni, J. Steroid Biochem. 8, 307-310 (1977)).

Stwierdzono także, że (20R)-4-dia/o-21-hydroksy-20-metylo-5α-pregnan-3-on i jego analogi są aktywowanymi przez enzym inhibitorami óa-reduktazy testosteronu (Blohm i inni, Biochem. Bio4

178 591 phys. Res. Comm. 95, 273-80 (1980); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.317.817).

Inną grupę kierowanych enzymem nieodwracalnych inhibitorów 5«-reduktazy wytwarza się przez wprowadzanie grupy 6-metylenowej do substratów typu 3-keto-A ⁴-progestyn i androgenów (Petrow i inni, Steroids 38,352-53 (1981); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.396.615.

Ostatnio stwierdzono, że nienasycone pochodne 3-karboksy-steroidów sąmekompetycyjnymi inhibitorami 5o,-reduktazy wobec testosteronu (Biorg. Chem. 17,372-376 (1989)); europejskie zgłoszenie patentowe nr 0289327.

4-Aza-steroidy są dotychczas najlepiej zbadanymi steroidowymi inhibitorami 5a-reduktazy. Związki znane ze stanu techniki opisane są w wielu publikacjach i patentach. W szczególności 173-acyloamidy i ich metabolity są opisane w: J. Med. Chem. 27,1690-1701 (1984), J. Med. Chem. 29,2298-2315 (1986), europejskie zgłoszenie patentowe nr 0004949; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.377.584; europejskie zgłoszenie patentowe nr 0155096; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.845.104; europejskie zgłoszenie patentowe nr 0462662; europejskie zgłoszenie patentowe nr 0484094 A2; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.859.681; WO 91/12261.