CZ286240B6 - Fluorované deriváty 17-beta-substituovaného 4-aza-5-alfa-androstan-3-onu - Google Patents
Fluorované deriváty 17-beta-substituovaného 4-aza-5-alfa-androstan-3-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286240B6 CZ286240B6 CZ19931538A CZ153893A CZ286240B6 CZ 286240 B6 CZ286240 B6 CZ 286240B6 CZ 19931538 A CZ19931538 A CZ 19931538A CZ 153893 A CZ153893 A CZ 153893A CZ 286240 B6 CZ286240 B6 CZ 286240B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aza
- oxo
- carboxamide
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- SPVUYOXSQFMCAO-RIMFYDMWSA-N (3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical class N([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 SPVUYOXSQFMCAO-RIMFYDMWSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 4,4,4-trifluorobutyl Chemical group 0.000 claims description 174
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 71
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 28
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025309 Hair disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000034653 disorder of pilosebaceous unit Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- SYOJTRPAGGUZMT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 SYOJTRPAGGUZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- UNACEMBLKCAJJY-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trifluoro-2-phenylpropan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 UNACEMBLKCAJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLPGZRVFTNWGPH-UXJQAVHOSA-N (5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-4-diazonio-17-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-olate Chemical compound N#[N+]C([C@@H]1CC2)=C([O-])CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](CO)C)[C@@]2(C)CC1 MLPGZRVFTNWGPH-UXJQAVHOSA-N 0.000 description 1
- YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005447 aza-Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)F ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Steroidní inhibitory 5.alfa.-reduktázy testosteronu obecného vzorce I. Způsob přípravy těchto derivátů reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, a/nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V nebo VI a/nebo redukcí sloučeniny obecného vzorce VII a/nebo hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I a/nebo dehydrogenací sloučeniny obecného vzorce I. Farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující.ŕ
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů 17|3-substituovaného 4-aza-5a-androstan-3-onu, způsobu přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a využití uvedených sloučenin jako inhibitorů účinku androgenu při inhibici 5a-reduktázy testosteronu.
Dosavadní stav techniky
V některých tkáních citlivých na androgen je účinek testosteronu primárně zprostředkováván svým 5a-redukovaným metabolitem dihydrotestosteronem (DHT) (Bruchowsky N., Wilson J.D.; J. Biol. Chem. 243. 5953, 1968). Přeměna testosteronu na dihydrotestosteron je katalyzována enzymem 5a-reduktázou a pokud je 5a-reduktáza inhibována, je tvorba dihydrotestosteronu omezena a jeho specifický androgenní účinek je zeslaben nebo zastaven.
Inhibitoiy 5a-reduktázy nalézají využití v lékařství při léčbě hyperandrogenních stavů, tzn. některých onemocnění prostaty, např. benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty a některých onemocnění pokožky a vlasů, např. akné, seborrhoea, ženský hirsutismus a mužská holohlavost (Siiteri P.K., Wilson J. D., J. Clin. Invest. 49, 1737, 1970; Price V.H., Arch. Dermatol. ΙΠ, 1496, 1975; Sandberg A.A., Urology 17, 34, 1981). Inhibitory 5a-reduktázy mohou pomoci též při léčbě rakoviny prsu, neboť je známo, že tento typ nádoru se vlivem androgenů zhoršuje. Kyselina androst—4-en-3-on-17|3-karboxylová a její methylester jsou mezi prvními steroidními sloučeninami, u nichž byla popsána inhibice 5a-reduktázy.
Dva 5,10-sekosteroidy obsahující v rozšířeném kruhu 3-keto—4,5-dienový systém byly popsány jako selektrivní inhibitory epididymální 5a-reduktázy u krys (Robaire a kol., J. Steroid. Biochem. 8, 307-310 (1977).
(20R)-4-diazo-21-hydroxy-20-methyl-5a-pregnan-3-on a jeho analoga byly popsány jako enzymaticky aktivované inhibitory 5a-reduktázy testosteronu (Blohm a kol., Biochem, Biophys. Res. Comm. 95.273-280 (1980); US 4 317 817).
Jiná řada enzymaticky řízených irreversibilních inhibitorů 5a-reduktázy byla připravena zavedením 6-methylenové skupiny do substrátu typu 3-keto-_4-progestinů a androgenů (Petrow a kol., Steroids 38, 352-353 (1981); US 4 396 615).
Nedávno byly popsány nenasycené deriváty 3-karboxysteroidů jako inhibitory 5a-reduktázy nekompetitivní s testosteronem (Biorg. Chem. 17, 372-376 (1989); EP 0 289 327 A).
4-Aza steroidy jsou nejlépe prostudované steroidní inhibitory 5a-reduktázy. Sloučeniny známé v tomto oboru jsou uvedeny ve velkém množství publikací a patentů. Konkrétně 17|3-Acylaminy a jejich metabolity jsou například popsány vJ. Med. Chem. 27, 1690-1701 (1984), J. Med. Chem. 29, 2298-2315 (1986), EP 0 004 949 A; US 4 377 584; EP 0 155 096 A; US 4 845 104; EP 0 462 62 A; EP 0 484 094 A2; US 4 859 681; WO 91/12261.
-1 CZ 286240 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká fluorovaných derivátů 17[3-substituovaného 4-aza-5a-androstan3-onu obecného vzorce I
(Y)
(D/ kde:
symbol.... znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
B je vazba nebo přímý rozvětvený alky lenový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru;
Ri je atom vodíku; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituovány jedním nebo více atomy fluoru; nebo benzylová skupina;
R2 je a) atom vodíku; atom fluoru; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru; cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující 6 až 9 atomů uhlíku;
b) arylová nebo arylalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, buď nesubstituovaná, nebo s kruhem substituovaným jedním nebo více substituenty ze skupiny halogenů, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl nebo trifluormethyl;
R3 je a) atom vodíku; atom fluoru; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru;
b) arylová nebo arylalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, buď nesubstituovaná, nebo s kruhem substituovaným jedním nebo více substituenty ze skupiny halogenů, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl nebo trifluormethyl;
R4 je atom vodíku; atom fluoru; nebo chybí v případě že Y znamená dvojnou vazbu;
-2CZ 286240 B6
R5 je atom vodíku; atom fluoru; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru;
a kde:
pokud (Y) je jednoduchá vazba, je A vodík, fluor, nebo skupina
R«
-C-R7,
Rs kde každé R$, R7 a Rg je nezávisle vodík, fluor nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru; a pokud (Y) je dvojná vazba je A skupina
Ré /
=C \
r7 v níž je každá Ré a R7 nezávisle vodík, fluor nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru; za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R, Rb R2, R3, R4, R$ a A obsahuje alespoň jeden atom fluoru.
V takto specifikovaných vzorcích znamená tečkovaná linka (....) substituent v α-konfiguraci, tzn. pod rovinou kruhu a klínovitá linka (-) znamená substituent v β-konfiguraci, tzn. nad rovinou kruhu. Konfigurace chirálních center v postranních řetězcích není specifikována; vynález zahrnuje epimery „R“ i „S“ i jejich „R S“ směsi.
Tento vynález také zahrnuje metabolity a prekurzory metabolitů sloučenin obecného vzorce I.
V uvedené specifikaci mohou mít alkylové skupiny a alifatické části cykloalkylových skupin přímý nebo rozvětvený řetězec.
Alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je např. methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl nebo terc.butyl. Alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním, dvěma a třemi atomy fluoru, např. trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluormethyl, nebo difluormethyl.
Alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku je např. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, nbutyl, iso-butyl, sec.butyl, terc.butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl n-hexyl nebo iso-hexyl. Alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až šesti atomy fluoru, např. fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluormethyl, 3,3,3-trifluorprop-l-yl nebo 4,4,4-trifluorbut-l-yl, 1trifluormethyleth-l-yl, 2-trifluormethylprop-l-yl, 1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-l-yl, 4,4,5,5,5pentafluorpentyl, 2,2,3,3,3-pentafluorprop-l-yl.
-3CZ 286240 B6
Cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku je např. cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, výhodný je cyklohexyl.
Cykloalkylalkylová skupina obsahující 6 až 9 atomů uhlíku je např. (cykloalkyl obsahující 5 až 7 atomů uhlíku) alkyl, výhodně (cykloalkyl obsahující 5 až 7 atomů uhlíku) methyl nebo (cykloalkyl obsahující 5 až 7 atomů uhlíku) ethyl, konkrétně cyklohexylmethyl, cyklohexylethyl nebo cykloheptylmethyl, výhodný je cyklohexylmethyl.
Arylová skupina je např. fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami, výhodně jednou. Mezi substituenty jsou chlor, brom, fluor, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku výhodně methyl, alkoxy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku výhodně methoxy, hydroxy nebo trifluormethyl, zvláště skupiny 4-methylfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-fluorfenyI.
Arylalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku je např. fenyl(alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), výhodně benzyl, nesubstituovaný nebo s kruhem substituovaným jednou nebo více, výhodně jednou nebo dvěma skupinami. Mezi substituenty jsou chlor, brom, fluor, alkoxy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku výhodně methoxy, hydroxy nebo trifluormethyl, zvláště skupiny 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4~hydroxy-3-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4trifluormethylbenzyl, 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3-fluor-4-hydroxybenzyl.
Přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je např. přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, konkrétně např.
CH3 ch3
I I
-CH- -CH-CH2-CH2-, -CH2-, -CHr-CH^-.
Pokud je R alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, je to výhodně methyl nebo 2,2,2trifluorethyl;
pokud je Ri alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, je to výhodně methyl, ethyl, isopropyl, iso-butyl, sec.butyl, terc.butyl, 2,2,2-trifluoreth-l-yl, 1-trifluormethyleth-l-yl, 1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-l-yl, 2-trifluormethylprop-l-yl, 2,2,3,3,3-pentafluorprop-l-yl;
pokud je R2 alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, je to výhodně methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec.butyl, terc.butyl, fluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluoreth-l-yl, 1-trifluormethyleth-l-yl, 3,3,3-trifluorpropyl, 1,1,1-3,3,3-hexafluorprop-l-yl, 2-trifluormethylprop-lyl, 4,4,4-trifluorbutyl;
pokud je R2 cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, je to výhodně cyklohexyl;
pokud je R2 cykloalkylalkylová skupina obsahující 6 až 9 atomů uhlíku, je to výhodně cyklohexylmethyl;
pokud je R2 arylová skupina, je to výhodně fenyl;
pokud je R2 nesubstituovaná arylalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku je to výhodně benzyl;
-4CZ 286240 B6 pokud je R2 substituovaná ary laiky lová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku je to výhodně p-trifluormethy lbenzyl;
pokud je R3 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, je to výhodně methyl, fluormethyl, trifluormethyl;
pokud je R3 arylová skupina, je to výhodně fenyl;
pokud je R3 nesubstituovaná arylalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, je to výhodně benzyl;
pokud je R3 substituovaná arylalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku je to výhodně p-trifluormethylbenzyl;
pokud je R5 alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, je to výhodně methyl, n-butyl, trifluormethyl nebo pentafluorethyl;
pokud Aje skupina
R«
I
-C-R7,
I
Rs je to výhodně methyl, fluoromethyl, difluormethyl, trifluormethyl, ethyl, n-propyl;
| pokud A je skupina | Ró / =C \ R7, | |
| je to výhodně | ||
| H F F | Η H | |
| / / / | / / | |
| =c , =c , =c , | =c , =c | |
| \ \ \ | \ \ | |
| H F H | CH3 ch2ch3 |
Výhodné třídy sloučenin podle předkládaného vynálezu:
1) Sloučeniny obecného vzorce I, kde:
symbol.... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
B je vazba;
R je vodík, methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl;
R! je vodík;
-5CZ 286240 B6
R2 je vodík, methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec. butyl, terc.butyl, trifluormethyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, 2-trifluormethylprop-l-yl, 1-trifluormethyleth-l-yl, fluormethyl, benzyl, fenyl;
R3 je vodík nebo methyl;
R4 je vodík;
R5 je methyl, trifluormethyl, n-butyl;
(Y) je jednoduchá vazba;
A je skupina
Ré
I
-C—r7,
I Rs kde Rs je vodík nebo fluor a R7 a R8 je vodík nebo fluor, za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R, R2, R5 nebo A obsahuje alespoň jeden atom fluoru.
2) Sloučeniny obecného vzorce I, kde:
symbol.... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
B je vazba;
R je vodík, methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl;
Ri je vodík;
R2 je vodík, methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec. butyl, terc.butyl, trifluormethyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, 2-trifluormethylprop-l-yl, 1-trifluormethyleth-l-yl, fluormethyl, benzyl, fenyl;
R3 je vodík nebo methyl;
R4 chybí;
Rs je methyl, trifluormethyl, n-butyl;
(Y) je dvojná vazba;
A je skupina
R7 /
=C , \
Rs kde R7 je Rg jsou buď atomy vodíku, nebo fluoru za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R,
-6CZ 286240 B6
R2, R.5 nebo A obsahuje alespoň jeden atom fluoru.
3) Sloučeniny obecného vzorce I, kde:
symbol.... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
R je vodík, methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl;
Ri je vodík, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorprop-l-yl, methyl, ethyl, iso-propyl, isobutyl, terc.butyl;
R2 je vodík, methyl, iso-propyl, fluormethyl, trifluormethyl, benzyl, fenyl;
R3 je vodík, methyl, fluormethyl, trifluormethyl, benzyl nebo fenyl;
R4 je vodík nebo fluor;
R5 je vodík, fluor nebo trifluormethyl;
B je vazba;
(Y) je jednoduchá vazba;
A je vodík nebo fluor za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R, Rb R2, R3, R4, Rj nebo A obsahuje atom fluoru.
Příklady některých sloučenin výhodných v tomto vynálezu:
1) N-(4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7βkarboxamid;
2) N-( 1,1, l-trifluor-3-methylbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo—4-aza-5a-androstan-l 7 βkarboxamid;
3) N-(4,4,4—trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7 β-karboxamid;
4) N-( 1,1, l-trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7 β-karboxamid;
5) N-(5-methyl-2-difluormethylhex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4—aza-5a-androstan-173karboxamid;
6) N-(3-difluormethylhept-2-yl)-4-methyl)-3-oxo—4-aza-5a-androstan-l 7 β-karboxamid;
7) N-(5-methyl-2-difluormethylhex-3-yl)-3-oxo—4-aza-5a-androstan-l 7 β-karboxamid;
8) N-(3-difluormethylhept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7p-karboxamid;
9) N-(4,4,4—trifluor-3-methylenbut-2-yl)-4—methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7 βkarboxamid;
10) N-( 1,1, l-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7βkarboxamid;
-7CZ 286240 B6
11) N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5 α-androstan-17 β-karboxamid;
12) N-( 1,1, l-trifluor-3-methylenbut-2-y l)-3-oxo-4-aza-5 a-androstan-17 β-karboxamid;
13) N-(5-methyl-2-difluormethylenhex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7βkarboxamid;
14) N-(3-difluormethylenhept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17P-karboxamid;
15) N-(5-methyl-2-difluormethylenhex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7p-karboxamid;
16) N-(3-difluormethylenhept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-l Ίβ-karboxamid;
17) Ν-(2,2,2-Ιπί1ιιθΓβΛγ1)-3-οχο-4-3Ζ3-5α-3^Γθ5ί-1-6η-17β^3Λοχ3π^;
18) N,N-di-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7fl-karboxamid;
19) N-) 1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l Τβ^βτΙιοχβΠΗΰ;
20) N,N-di-( 1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7βkarboxamid;
21) N-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7β-karboxamid;
22) N-isobutyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxamid;
23) N-(l-fluor-2-methylprop-2-yl)-3—oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17fl-karboxamid;
24) N-( 1,3-difluor-2-methylprop-2-yl)-3-oxo-Á—aza-5a-androst-l-en-l 7β-karboxamid;
25) N-( 1,3-difluor-2-fluormethylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l7βkarboxamid;
26) N-(5,5,5-trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamid;
27) N-(4,4,4-trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7β-karboxamid;
28) N-(4,4,4-trifluor-2,3-dimethylbut-2-yI)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l7βkarboxamid;
29) N-(5,5,5-trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7βkarboxamid;
30) N-(4,4,4-trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4—aza-5a-androst-l-en-17úkarboxamid;
31) N-(4,4,4-trifluorbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7β-1<3Λοχ3π^;
32) N-(5,5,5-trifluor-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17fl-karboxamid;
33) N-(4,4,4—trifluor-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxamid;
-8CZ 286240 B6
34) N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5 α-androst-1 -en-17β-karboxamid;
35) N-(5,5,5-trifluor-4-methylen-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-€n-17pkarboxamid;
36) N-(4,4,4-trifluor-3-methylen-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-aza-5a-androst-l-en-17pkarboxamid;
37) N-(2,2,2-trifluorethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid;
38) N-isopropyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5a—androst-l-en-17p-karboxamid;
39) N-isopropyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17Bkarboxamid;
40) N-(2,2,2-trifluorfenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l -en-17β-karboxamid;
41) N-( 1,1, l-trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7β-karboxamid;
42) N-(2,2,2-trifluor-l,l-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17B-karboxamid;
43) N-( 1,1, l-trifluor-2—methylprop-2-yl)-3-oxo—4—aza-5a-androst-l-en-l 7β-karboxamid;
44) N-( 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-methylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l7βkarboxamid.
Strukturní vzorce výše uvedených sloučenin jsou uvedeny podle vzrůstajících pořadových čísel dále v tabulce s odkazem na substituenty obecného vzorce I:
| (Y) | A | r5 | B | (X) | R | Ri | r2 | r3 | R. | |
| 1 | jednoduchá | ch3 | cf3 | vazba | jednoduchá | ch3 | H | ch3 | H | H |
| 2 | jednoduchá | ch3 | ch3 | vazba | jednoduchá | ch3 | H | cf3 | H | H |
| 3 | jednoduchá | ch3 | cf3 | vazba | jednoduchá | H | H | ch3 | H | H |
| 4 | jednoduchá | ch3 | CH3 | vazba | jednoduchá | H | H | cf3 | H | H |
| 5 | jednoduchá | chf2 | ch3 | vazba | jednoduchá | ch3 | H | i-but | H | H |
| 6 | jednoduchá | chf2 | n-but | vazba | jednoduchá | ch3 | H | ch3 | H | H |
| 7 | jednoduchá | chf2 | ch3 | vazba | jednoduchá | H | H | i-but | H | H |
| 8 | jednoduchá | chf2 | n-but | vazba | jednoduchá | H | H | ch3 | H | H |
| 9 | dvojná | ch2 | cf3 | vazba | jednoduchá | ch3 | H | ch3 | H | - |
| 10 | dvojná | ch2 | ch3 | vazba | jednoduchá | ch3 | H | cf3 | H | - |
| 11 | dvojná | ch2 | cf3 | vazba | jednoduchá | H | H | ch3 | H | - |
| 12 | dvojná | ch2 | ch3 | vazba | jednoduchá | H | H | cf3 | H | - |
| 13 | dvojná | cf2 | ch3 | vazba | jednoduchá | ch3 | H | i-but | H | - |
| 14 | dvojná | cf2 | n-but | vazba | jednoduchá | ch3 | H | ch3 | H | - |
| 15 | dvojná | cf2 | ch3 | vazba | jednoduchá | H | H | i-but | H | - |
| 16 | dvojná | cf2 | n-but | vazba | jednoduchá | H | H | ch3 | H | - |
| 17 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | H | H | H | F |
| 18 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | cf3-ch2 | H | H | F |
| 19 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | H | cf3 | H | F |
| 20 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | CF3CH-CF3 | cf3 | H | F |
| 21 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | ch3 | H | H | F |
| 22 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | i-But | H | H | F |
-9CZ 286240 B6
| (Y) | A | r5 | B | (X) | R | Ri | r2 | Ra | Ri | |
| 23 | jednoduchá | H | F | vazba | dvojná | H | H | ch3 | ch3 | H |
| 24 | jednoduchá | H | F | vazba | dvojná | H | H | ch2f | ch3 | H |
| 25 | jednoduchá | H | F | vazba | dvojná | H | H | cf2f | ch2f | H |
| 26 | jednoduchá | CH3 | cf3 | vazba | dvojná | H | H | i-Pr | H | H |
| 27 | jednoduchá | CH3 | cf3 | vazba | dvojná | H | H | ch3 | ch3 | H |
| 28 | jednoduchá | CHj | cf3 | vazba | dvojná | H | H | ch3 | H | H |
| 29 | jednoduchá | ch3 | cf3 | vazba | dvojná | H | H | i-Pr | H | H |
| 30 | jednoduchá | ch3 | cf3 | vazba | dvojná | H | H | ch3 | ch3 | H |
| 31 | jednoduchá | H | cf3 | vazba | dvojná | H | H | ch3 | H | H |
| 32 | jednoduchá | H | cf3 | vazba | dvojná | H | H | i-Pr | H | H |
| 33 | jednoduchá | H | cf3 | vazba | dvojná | H | H | ch3 | ch3 | H |
| 34 | dvojná | ch2 | cf3 | vazba | dvojná | H | H | ch3 | H | - |
| 35 | dvojná | ch2 | cf3 | vazba | dvojná | H | H | i-Pr | H | - |
| 36 | dvojná | ch2 | cf3 | vazba | dvojná | H | H | ch3 | ch3 | - |
| 37 | jednoduchá | F | F | vazba | jednoduchá | ch3 | H | H | H | F |
| 38 | jednoduchá | F | F | vazba | jednoduchá | H | i-Pr | H | H | F |
| 39 | jednoduchá | F | cf3 | vazba | dvojná | H | i-Pr | H | H | F |
| 40 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | H | Ph | H | F |
| 41 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | H | Ph | ch3 | F |
| 42 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | H | Ph | Ph | F |
| 43 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | H | ch3 | ch3 | F |
| 44 | jednoduchá | F | F | vazba | dvojná | H | H | ch3 | cf3 | F |
Fluorované deriváty 17β-substituováného 4-aza-5a-androstan-3-onu obecného vzorce I lze získat postupem, který zahrnuje:
A) reakci sloučeniny obecného vzorce Π
kde symbol ..... R a B jsou definovány jak je uvedeno výše a Z je aktivovaná skupina karboxylové funkce, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ nebo její solí
-10CZ 286240 B6
Ri R2 A i i ;i<o HN—C—C—Rs
R3 Ř<
kde symbol ..... R, Rb R2, R3, R4, R5 a A jsou definovány jak je uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde symbolR, Rb R2, R3, R4, R5, B a A jsou definovány jak je uvedeno výše nebo
B) reakci sloučeniny obecného vzorce IV
R. R2 O
I I II co—n-c-c—r6
(IV),
kde symbol ...., R, Rb R2, R3 a B jsou definovány jak je uvedeno výše a R5 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, se sloučeninou obecného vzorce V nebo VI
R9 0 Re \ // /
P -CH (V) / / \
Rs R?
Re / (Pha)P<♦>-CH \
R7 kde Ró a R7 jsou definovány jak je uvedeno výše, každé R9 je methoxy, ethoxy nebo fenyl a W je halogenovaný atom, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol ..... R, Rb R2, R3 a B jsou definovány jak je uvedeno výše R5 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, (Y) je dvojná vazba, R4 chybí a A je skupina
R> / =C , \
R7 kde Rs a R7 jsou definovány jak je uvedeno výše; nebo
-11CZ 286240 B6
C) redukci sloučeniny obecného vzorce VII
S _
F\ r,r2 o-c-n ,n lil CO-N-C-C-R.
kde symbol.....R, Rb R2, R3, R5 a B jsou definovány jak je uvedeno výše, R4 je vodík, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol ..... R, Rb R2, R3, R5 a B jsou definovány jak je uvedeno výše, R, a A jsou atomy vodíku a (Y) je jednoduchá vazba; a pokud je to nutné
D) hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol ..... R, Rb R2, R3 a B jsou definovány jak je uvedeno výše, R4 chybí, R5 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, (Y) je dvojná vazba a A je skupina
R« /
=c \
R7 kde R$ a R7 jsou definovány jak je uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde (X) a (Y) jsou jednoduché vazby, R, Rb R2, R3 a B jsou definovány jak je uvedeno výše, R4 je vodík, Rsje vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v níž je případně jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru a
A je skupina
Ré
I
-C-R7,
I
R« kde R« je vodík a Ró a R7 jsou definovány jak je uvedeno výše a/nebo
E) dehydrogenaci sloučeniny obecného vzorce I, kde.....R, R], R2, R3, R4, R5 a A jsou definovány jak je uvedeno výše a (X) je jednoduchá vazba za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde (Y), Rb R2, R3, R4, R5, B a A jsou definovány jak
-12CZ 286240 B6 je uvedeno výše a (X) je dvojná vazba; a pokud je to nutné separaci směsi isomerů na jednotlivé izomery.
Ve sloučenině obecného vzorce II je aktivovaná skupina Z karboxylové funkce užitečná při tvorbě amidické a peptidické vazby; může to být například jeden z následujících skupin:
Reakci sloučeniny obecného vzorce II jsou sloučeninou obecného vzorce III podle způsobu uvedeného pod bodem A) lze provést v přítomnosti rozpouštědla, jak je např. methylenchlorid, ethylacetát, tetrahydrofuran, dimethylformamid, benzen, toluen, v teplotním rozmezí 0 až 100 °C, po dobu 1 až 48 hodin.
Pokud je sloučenina III ve formě soli, je nutné do reakční směsi přidat stechiometrické množství organické fáze, např. pyridinu nebo trialkylaminu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně triethylaminu.
Reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V podle způsobu uvedeného pod bodem B) lze provést v obvyklých podmínkách Homer-Wadsworth-Emmonsovy reakce.
Například sloučenina obecného vzorce V, rozpuštěná v bezvodém rozpouštědle např. ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, se nechá reagovat s lithium alkylamidem např. lithium diisopropylamidem, nebo s derivátem alkyl lithia např. butyl lithiem, nebo s hydridem sodným, při teplotě -78 až 0 °C, v inertní atmosféře dusíku nebo argonu, po dobu 0,5 až 3 hodin. Poté je roztok sloučeniny obecného vzorce IV v tetrahydrofuranu přidán do reakční směsi a reakce pokračuje v rozmezí laboratorní teploty až refluxní teploty reakční směsi, po dobu několika hodin až 1 nebo 2 dnů.
Ve sloučenině obecného vzorce VI představuje W atom halogenu, výhodně jód. Reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce VI podle způsobu uvedeného pod bodem B) lze provést v obvyklých podmínkách Wittigovy reakce.
Například sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat se silnou bází např. s lithium alkylamidem (např. lithium diisopropylamid), nebo s alkyl lithiem (např. butyl lithium), nebo s alkalickým kovovým hydridem (např. hydrid sodný), nebo s alkalickým kovovým alkoxidem (např. terc.butoxid draselný), v rozpouštědle, jako je např. diglym, dimethylsulfoxid (DMSO), tetrahydrofuran, diethylether, benzen, toluen nebo jejich směsi, při teplotě -78 °C až laboratorní teplota, výhodně v inertní atmosféře dusíku nebo argonu.
-13CZ 286240 B6
Takto připravený ylid se následně nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV a reakce pokračuje v rozmezí laboratorní teploty až refluxní teploty reakční směsi po dobu několika hodin až několika dnů.
Redukci sloučeniny obecného vzorce VHI podle způsobu uvedeného pod bodem C) lze provést reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s trin-n-butylcín hydridem, někdy v přítomnosti azbobis(isobutyronitrilu) (AIBN) jako radikálového iniciátoru, v rozpouštědle např. v toluenu, v rozmezí laboratorní teploty až refluxní teploty reakční směsi po dobu 1 až 4 hodin.
Hydrogenace sloučeniny obecného vzorce I podle způsobu uvedeného pod bode D) probíhá v rozpouštědlech, jako je např. methanol, ethanol, ethylacetát, v přítomnosti 10 až 30% hydrogenačního katalyzátoru např. 5% Pd/C nebo 10% Pd/C, Ni-Raney, při hydrogenačním tlaku 1 atmosféry, za laboratorní teploty, po dobu 0,5 až 3 hodin.
Dehydrogenaci sloučeniny obecného vzorce I podle způsobu uvedeného pod bodem E), vycházející výhodně ze sloučeniny obecného vzorce I kde R je vodík, lze provést reakcí s vhodným dehydrogenačním činidlem, jako je např. chloranil, anhydrid kyseliny benzenselenové nebo dichlordikyanbezochinon (DDQ), v bezvodém rozpouštědle, jako je např. chlorbenzen, dioxan, xylen, toluen nebo benzen, a případně v přítomnosti BSTFA [bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid], Reakční teplota se pohybuje v rozmezí laboratorní až refluxní teploty rozpouštědla, reakční doba 2 až 24 hodiny.
Reakce probíhá výhodně v inertní atmosféře, např. v atmosféře dusíku.
Sloučeniny obecného vzorce Π jsou známé, neboje lze připravit známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ jsou komerčně dostupné, neboje lze připravit známými postupy. Například redukcí odpovídajících trifluoramidů (viz JOC 24, 1256-59 1959) nebo zodpovídajících ketonů (Tetr. Lett. 31 (39), 5547-50 (1990)) nebo redukcí odpovídajících Nhydroxylaminů (JOC 32, 3197 (1967)) nebo isokyanatanů (DE-A-3326875 a DE-A-3611195).
Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde R2, R3 a R5 mají stejný význam jak bylo uvedeno výše kromě vodíku, Ri je vodík, Y je jednoduchá vazba a A a R4 jsou atomy fluoru, lze získat hydrolýzou karbamátu obecného vzorce VUI
R2 F
I I
R10OOC-NH-C-C-R5
I I r5 f (VID), kde R2, R3 a R5 mají stejný význam jak bylo uvedeno výše kromě vodíku a R]0 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně ethyl nebo benzyl.
Hydrolýza karbamátu probíhá reakcí s 48% kyselinou bromovodíkovou v rozpouštědlech, jako je např. dioxan, tetrahydrofuran, ethanol, při refluxní teplotě reakční směsi, po dobu 5 až 24 hodin. Karbamát obecného vzorce VUI lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
-14CZ 286240 B6
R2 F
I I r10ooc-n=c-c-r5
I
F (IX) , kde R10, R2 a R5 mají stejný význam jak bylo uvedeno výše, s organohořečnatou sloučeninou obecného vzorce X
R3-MgX (X) , kde R3 má stejný význam jak bylo uvedeno výše, Mg je atom hořčíku a X znamená halogen, výhodně chlór, bróm nebo jód.
Reakce probíhá v bezvodém rozpouštědle, jako je např. diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě -10 °C až refluxní teplota reakční směsi, po dobu 0,5 až 4 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce IX lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
RioOOC-N=PPh3 (XI) , kde Rio má stejný význam jak bylo uvedeno výše, se sloučeninou obecného vzorce XII
F
R2-C-C-R5 // I · O F (ΧΠ), kde R2 a R5 mají stejný význam jak bylo uvedeno výše. Reakce mezi azafosforanem XI a fluorovaným ketonem ΧΠ probíhá v obvyklých podmínkách aza-Wittigovy reakce, jak je uvedeno v literatuře.
Sloučeniny obecných vzorců X, XI a ΧΠ jsou známé, neboje lze syntetizovat známými postupy. Sloučeninu obecného vzorce VI lze získat například reakcí sloučeniny vzorce Π s a-amino ketonem vzorce ΧΙΠ,
R2 O
I H
Ri-N-C—C-R.5
I I
H R3 (ΧΙΠ), kde Ri, R2, R3 a R5 mají stejný význam jak bylo uvedeno výše. Reakce probíhá v inertním rozpouštědle, jako je např. methylenchlorid, ethylacetát, tetrahydrofuran, dimethylformamid, benzen, toluen při teplotě 0 až 100 °C, případně v přítomnosti organické báze, jako je např. pyridin, p-dimethylaminopyridin nebo triethylamin, po dobu 30 minut až 5 dní. Sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ se často používají ve formě derivátů N-solí (např. hydrochloridy nebo trifluoracetáty). V takovém případě je nutné dodat do reakční směsi stechiomerické množství
-15CZ 286240 B6 organické báze, jako je např. pyridin nebo trialkylamin (alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), výhodně triethylamin.
Sloučeninu obecného vzorce VII lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV
R, R2OH lil co—n-c-c—r6
(xiv), kde.....B, R, Rb R2, R3, R5 jsou definovány jak je uvedeno výše a R4 je vodík, se sloučeninou obecného vzorce XV
(XV).
Reakce probíhá zahříváním směsi alkoholu obecného vzorce XTV s nadbytkem 1,1-thiokarbonyldimidazolu obecného vzorce XV kvaru vbezvodém rozpouštědle, jako je např. 1,2dichlorethan, methylenchlorid, tetrahydrofuran, po dobu 1 až 8 hodin, výhodně v inertní atmosféře např. dusíku.
Sloučeniny obecného vzorce XTV lze připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce Π, kde symbol.... R a B jsou definovány jak je uvedeno výše, se sloučeninou obecného vzorce XVI
Ri R2 OH
I I I
HN-C-C-R5
I I r3 R4 (xvi), kde Ri, R2, R3 a R5 jsou definovány jak je uvedeno výše a R» je vodík.
-16CZ 286240 B6
Reakce probíhá v rozpouštědlech, jako je např. methylenchlorid nebo ethylacetát, při teplotě 0 až 70 °C, případně v přítomnosti organické báze např. trialkylaminu (alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), výhodně triethylaminu, po dobu 2 až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XVI se často používají ve formě svých solí, výhodně hydrochloridů, a aminokyselina je vytvářena in šitu v přítomnosti organické báze, např. trialkylaminu (alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), výhodně triethylaminu.
Sloučeniny obecných vzorců XV a XVI jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit známými postupy.
Sloučeniny obecných vzorců V, VI a XIII jsou známé, neboje lze připravit známými postupy.
Fluorované deriváty předkládaného vynálezu specificky inhibují enzym 5a-reduktázu testosteronu, jsou proto potenciálními antiandrogeny. Inhibiční účinek sloučenin tohoto vynálezu na 5areduktázu byl stanoven in vitro a in vivo podle níže uvedených postupů.
Test inhibice 5a-reduktázy in vitro
Inhibice 5a-reduktázy byla vyhodnocována s použitím částicové frakce homogenátů hyperplastických lidských prostat jako zdroje enzymu. Částicová frakce byla připravena centrifugací homogenátů prostat při 140 000 x g. Získané částice, několikrát promyté, byly resuspendovány v pufru a uskladněny při -80 °C v aliquotech obsahujících = 10 mg progeinu v 1 ml.
Test 5a-reduktázy byl proveden v celkovém objemu 0,5 ml, ve 40 mM TRIS-HC1 pufru o pH 5,5, který obsahoval 1 mM dithiothreitolu, 5 mM NADPH, 1 pM[14C]testosteronu, aliquot enzymového přípravku a různé inhibitory. Po 30 minutové inkubaci při 37 °C byla reakce zastavena přídavkem 2 ml studeného diethyletheru a organická fáze byla oddělena, odpařena v atmosféře dusíku a resuspendována v ethylacetátu. Metabolity testosteronu obsažené v tomto extraktu byly separovány pomocí TLC na deskách silikagelu F 254 (Měrek), v eluční soustavě rozpouštědel chloroform, aceton, n-hexan (2:1:2). Radioaktivita na deskách byla snímána a stanovena z kvantitativních grafu TLC-analyzátoru (Berthold). Parciální 5a-redukce testosteronu byla vypočtena z poměrů I4C-radio-aktivity ploch 5a-redukovaných metabolitů (5adihydrotestosteron, 3 a- a 3[3-androstandioly) k celkové radioaktivitě ploch testosteronu a 5aredukovaných metabolitů. Koncentrace každé sloučeniny vyžadovala snížit aktivitu kontroly 5areduktázy na 50 %, (IC5o) bylo stanoveno vynesením % inhibice proti log koncentrace inhibitoru.
Test inhibice 5a-reduktázy in vivo
Pro stanovení antiandrogenního účinku byl použit standardní test na krysách. 22-denní krysí samci byli vykastrováni skrotální incizí při mírné etherové anestezi. Sedm dní po orchiektomii byla provedena náhrada androgenu formou podkožní implantace 1-cm dlouhé trubičky SilasticR (Dow-Coming, model No 602-265), naplněné směsí 25% testosteronu a 75% cholesterolu. Poté byly krysám orálně podávány testované sloučeniny (7 zvířat/skupina), jednou denně po sedm po sobě následujících dní. 24 hodin po poslední dávce byly krysy usmrceny, prostaty odstraněny a zváženy. Kontrolní zvířata (testosteronové kontroly) obdržela dávku (0,5 ml/kg směsi 0,5% Methocel 1/0,4% Tween 80). U jedné skupiny kastrovaných krys nebyla provedena implantace testosteronu (kastrované kontroly).
Průměrné procento inhibice T-indukované hypertrofní reakce prostat bylo vypočteno podle následujícího vzorce:
% inhibice = 100 * (WTC- W^/fW^Wcc)
-17CZ 286240 B6 kde WTC, WCc a Wi jsou průměrné hmotnosti prostat testosteronové kontroly, kastrované kontroly a skupiny testované s inhibitorem.
Jako příklad jsou v následující tabulce uvedeny výsledky testů s některými reprezentativními sloučeninami vynálezu:
Tabulka 1: Inhibice 5a-reduktázy in vitro a in vivo
| SLOUČENINA | IN VITRO INHIBICE IC50 (nM) | % INHIBICE HMOTNOSTI PROSTAT PŘI 3/mg/kg/den p.o. |
| 40 | 21 | 51 |
| 41 | 12 | 54 |
Z výsledků uvedených v tabulce 1 vyplývá, že nové sloučeniny jsou velmi účinnými inhibitory 5a-reduktázy in vitro i in vivo. Z hlediska jejich výše uvedené účinnosti jsou sloučeniny tohoto vynálezu terapeuticky použitelné v situacích, kde je žádoucí snížení účinku androgenů inhibováním 5a-reduktázy, například při benigní hyperplasii prostaty, rakoviny prostaty a prsu a některých onemocnění pokožky a vlasů, jako je např. akné, seborhea, hirsutismus u žen a holohlavost u mužů. Savci, tj. lidé nebo zvířata, mohou být léčeni způsobem, který zahrnuje podávání farmaceuticky efektivních dávek sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno výše.
Toxicita sloučenin předkládaného vynález je téměř zanedbatelná, pro léčení jsou bezpečně použitelné. Sloučeniny tohoto vynálezu lze podávat v různých formách, např. orálně jako tablety, tobolky, tablety potahované cukrem nebo filmem, kapalné roztoky nebo suspenze; rektálně jako čípky; parenterálně jako intramuskulámí nebo intravenózní injekce nebo infúze; povrchově jaké krémy.
Dávkování závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a způsobu podávání; např. dávky při orálním podávání dospělému člověku se pohybují v rozmezí 1 až 100 mg/dávku, 1 až 3 x denně. Jak již bylo řečeno vynález zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelnými přísadami (např. nosič nebo ředidlo).
Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny tohoto vynálezu jsou obvykle připravovány podle obecných postupů a podávány ve farmaceuticky vhodných formách.
Například pevné orální formy obsahují vedle účinné složky, ředidla, např. laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný nebo bramborový škrob; mazadla např. křemík, mastek, kyselinu stearovou, hořečnatou nebo vápenatou sůl kyseliny stearové, a/nebo polyethylenglykoly; vazebná činidla např. škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon; desegregační činidla např. škrob, kyselinu alginovou, alginát nebo sodný škrobový glykolát; šumivé směsi; barviva; sladidla; zvlhčovadla např. lecithin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně, netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceutické přípravky lze připravit známými způsoby, např. postupy míšení, granulování, tabletování, potahování cukrem nebo filmem. Kapalné disperse pro orální podávání jsou např. sirupy, emulze a suspenze.
Sirupy obsahují jako nosič např. sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo mannitem a/nebo sorbitem; zejména sirupy určené diabetickým pacientům obsahují jako nosiče pouze produkty, které se nemetabolizují na glukózu, nebo se metabolizují jen na velmi malé množství glukózy, např. sorbit.
-18CZ 286240 B6
Suspenze a emulze obsahují jako nosič např. přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce obsahují vedle účinné složky farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykol např. propylenglykol, a pokud je to žádoucí, vhodné množství lidokain hydrochloridu. Roztoky pro intravenózní injekce obsahují jako nosič např. sterilní vodu nebo výhodně, sterilní vodné isotonické solné roztoky.
Cípky obsahují vedle účinné složky farmaceuticky přijatelný nosič, např. kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylen sorbit, povrchově aktivní ester mastné kyseliny nebo lecithin. Pro formy přípravků určené na lokální použití jsou vhodné běžné nosiče.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, ten se však neomezuje pouze na ně.
Příklady provedení vynálezu
Uváděné hodnoty NMR jsou stanovovány v deuterochloroformu (CDC13) pokud není uvedeno jinak a vyjadřovány v ppm (δ) dolu od tetramethylsilanu. Podle nomenklatury používané v příkladech jsou sloučeniny číslovány podle níže uvedeného obrázku.
Příklad 1
N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4—aza-5a-androst-l-en-17p~karboxamid [(I): X = dvojná vazba; Y = jednoduchá vazba; B = vazba; R = H; Ri = H; R2 = H; R3 = H; R4 = F; R5 = F; A = F).
Směs 2-pyridyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karbothioátu (102,5 mg) a 2,2,2-trifluorethylaminu (0,55 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (2,5 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a pevný žlutě zbarvený zbytek byl chromatografícky přečištěn (eluční směs ethylacetát/methylenchlorid 20:1) s výtěžkem 110 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů (t.t. 220 až 221 °C, methylenchlorid).
-19CZ 286240 B6
NMR (CDCh) δ: 6,77 (d, 1H, H(l)), 5,8 (dd, 1H, H(2)), 5,56 (t, 1H, CONHCH2CF3), 5,52 (bs, 1H, NH), 4,18 a 3,70 (2m, 2H, CONHCFLCFj), 3,31 (dd, 1H, H(5a)), 0,96 (s, 3H, CH3 (19)), 0,78 (s, 3H, CH3(18)).
MS (m/z): 398 M+; 383 M -. CH3|+
S použitím příslušného výchozího materiálu byly analogickým postupem připraveny následující sloučeniny:
N-(4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-yl)—4~methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17|3-karboxamid; N-( 1,1,1 -trifluor-3-methylbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7 β-karboxamid;
N-(4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid;
N-( 1,1,1 -trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7 β-karboxamid; N-(5-methyl-2-difluormethylhex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4—aza-5a-androstan-17p-karboxamid;
N-(3-difluormethylhept-2-yl)—4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid; N-(5-methyl-2-difluormethylhex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid;
N-(3-difluormethylhept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid;
N-( 1,1,1 -trifluor-3-methy lenbut-2-y l)-4—methy 1-3—oxo-4-aza-5 α-androstan-17 β-karboxamid;
N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamid;
N-( 1,1 ,l-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7β-karboxamid; N-(5-methyl-2-difluonnethylenhex-3-yl)-4-methyl-3-oxo—4-aza-5α-androstan-17βkarboxamid;
N-(3-difluormethylenhept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17fl-karboxamid; N-(5-methyl-2-difluormethylenhex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan—17 β-karboxamid;
N-(3-difluormethylenhept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamid; N,N-di-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo—4-aza-5 α-androst-1 -en-17 β-karboxamid;
N-( 1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7 β-karboxamid; N,N-di-( 1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5cc-androst-l-en-l 7β-1»Λοχ3π^;
N-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo—4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxamid; N-isobutyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxamid;
N-( 1 -fluor-2-methy lprop-2-y l)-3-oxo—4-aza-5 α-androst-1 -en-17 β-karboxamid; N-( 1,3-difluor-2-methy lprop-2-y l)-3-oxo-4-aza-5 α-androst-1 -en-17 β-karboxamid;
N-( 1,3-difluor-2-fluormethylprop-2-yl)-3-oxo—4-aza-5a-androst-l -en-17 β-karboxamid.
Příklad 2
N-(2,2,2-trifluorethyl)-4-methyl-3-oxo-4—aza-5α-androstan-17β-karboxamid [(I): X = jednoduchá vazba; Y = jednoduchá vazba; B = vazba; R = CH3; R] = H; R3 = H; R4 = F; R5 = F; A = F).
K suspenzi 2,2,2-trifluorethylamin hydrochloridu (948,5 mg) v bezvodém tetrahydrofiiranu (10 ml) byl přidán triethylamin (0,973 ml). Směs byla míchána 15 min. při laboratorní teplotě, poté byl přidán pevný 2-pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karbothίoát (426 mg) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Těkavé látky byly odpařeny za sníženého tlaku a pevný zbytek byl chromatograficky přečištěn na silikagelu (eluční směs: ethylacetát/methylenchlorid 20:1) s výtěžkem 330 mg titulní sloučeniny (t.t. 242-244 °C).
-20CZ 286240 B6
NMR (CDC13) δ: 5,65 (m, 1H, NH), 4,5-3,5 (m, 2H, CH2CF3), 3,1 (dd, 1H, H(5a)), 2,9 (s, 3H, N-CH3), 0,87 (s, 3H, CH3 (19)), 0,67 (s, 3H, CH3(18)).
Elementární analýza:
vypočteno pro C22H33F3N2O2: C 63,75 %, H 8,02 %, N 6,76 % nalezeno: C 63,44 %, H 7,78 %, N 6,67 %
S použitím příslušného výchozího materiálu byly analogickým postupem připraveny následující sloučeniny:
N-isopropyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17[3-karboxamid; N-isopropyl-N-(2,2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17|3-karboxamid.
Příklad 3 (22R S)-N-(2,2,2-trifluorfenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7|3-karboxamid [(I): X = dvojná vazba; Y = jednoduchá vazba; B = vazba; R = H; Ri = H; R2 = Ph; R3 = H; R4 = F; R5 = F;A = FJ.
K roztoku (R S)-2,2,2-trifluorfenylethylamin hydrochloridu (205 mg) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml) byl přidán triethylamin (0,270 ml). Po 30 minutách míchání při laboratorní teplotě byl přidán pevný 2-pyridyl-3-oxo—4-aza-5a-androst-l-en-17[3-karbothioát (200 mg) a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 8 hodin.
Poté byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem; organické extrakty byly promyty 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou do neutrální reakce, sušeny síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Zbytek byl chromatografícky přečištěn na silikagelu (eluční směs ethylacetát/methylenchlorid 20:1) s výtěžkem 125 mg titulní sloučeniny (t.t. 260-265 °C).
NMR (CDC13) δ: 7,38 (s, 5H, Ph), 6,77 (d, 1H, H(l)), 5,95-5,70 (m, 3H, H(2) + NH(21) + CH(CF3)pH), 5,21 (s, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 0,99 a 0,94 (2s, 3H, CH3(19)), 0,72 aO,56(2s,3H, CH3(18)).
MS (m/z): 474 M+; 459 M' CH3|+; 454 M-HF|+.
Analogickým postupem byl připraven N-(l,3-difluor-2-fluormethylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza5a-androst-l-en-l 7(3-karboxamid.
Příklad 4 (R S)-l-trifluormethyl-l-fenyleth-l-ylamin hydrochlorid [(ΠΙ): Y = jednoduchá vazba; Ri = H; R2 = Ph; R3 = CH3; R4 = F; R5 = F; A = F],
Směs trifluoracetofenonu [(ΧΠ): R2 = Ph, R5 = F] (1,536 ml) a N-karbethoxytrifenylfosfíniminu [(XI): R10 = Et] (3,494 g) v bezvodém toluenu (25 ml) byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin.
-21CZ 286240 B6
Poté byly těkavé látky odpařeny za sníženého tlaku a pevný zbytek byl suspendován ve směsi diethylether/petrolether (50:50) a přefiltrován; filtrát byl odpařen ve vakuu za vzniku olejovité látky (2,15 g), která byla chromatografícky přečištěna na silikagelu (eluční směs: petrolether/diethylether 3:1) s výtěžkem 1,40 g N-karbethoxy-2,2,2-trifluor-l-fenylethaniminu [(IX): Rio = Et; R2 = Ph; R5 = F] jako bezbarvé olejovité látky.
NMR (CDC13) δ: 7,3-7,7 (m, 5H, Ph), 4,25 (q, 2H, COOCHA 1,2 (t, 3H, COOCH,CHÚ
IR (neředěno): 1725, 1680 cm’1
Roztok N-karbethoxy-2,2,2-trifluor-l-fenylethaniminu (210 mg) vbezvodém diethyletheru (5,0 ml) byl po kapkách přidán za laboratorní teploty k čerstvě připravenému 1M roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru (8,0 ml); poté byla reakční směs zahřívána 0,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem a míchána ještě 1 hodinu při laboratorní teplotě.
Po ochlazení na 0 °C v ledové lázni byla reakční směs zředěna 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahována diethyletherem. Organické extrakty byly promyty vodou, 1N thiosíranem sodným, roztokem soli a sušeny síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl surový produkt chromatografícky přečištěn na silikagelu (eluční směs: petrolether/diethylether 4:1) s výtěžkem 730 mg (R S)-ethyl N-(l-trifluormethyl-l-fenylethyl)karbamátu [(VHI): R10 = Et; R2 = Ph; R3 = CH3; R5 = F] jako pevné bílé látky.
NMR (CDC13) δ: 7,3-7,6 (m, 5H, Ph), 5,55 (bs, 1H, NH), 4,05 (q, 2H, COOCH2CH3). 2,05 (m, 3H, PhCCH3(CF3)). 1,20 (t, 3H, COOCH2CH3).
MS (m/z): 261 M+; 192 M - . CF3|+
Roztok karbamátu (730 mg) v dioxanu (6 ml) se nechal reagovat s 48% kyselinou bromovodíkovou (2 ml) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin.
Po ochlazení byla směs zředěna vodou, roztok promyt diethyletherem, pH upraveno 1N hydroxidem sodným do bazické reakce na pH 12 až 13 a roztok opět extrahován diethyletherem; organické extrakty byly promyty solným roztokem a sušeny síranem sodným. Poté bylo sušidlo odfiltrováno, byla přidána 2,2N kyselina chlorovodíková (1 ml) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku; takto získaný olejovitý surový produkt byl krystalizován z acetonitrilu za vzniku 435 mg titulní sloučeniny.
MS (m/z): 189 M*; 174 M -. CH3|+; 120 M - . CF31+
Příklad 5 (22 R S)-N-( 1,1, l-trifluor-2-fenyIprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l7p-karboxamid [(I): X = dvojná vazba; Y = jednoduchá vazba; B = vazba; R = H; R = H; R] = H; R2 = Ph; R3 = CH3; R4 = F; R5 = F; A = F].
2-Pyridyl-3-oxo-4—aza-5a-androst-l-en-17p-karbothioát (205 mg) byl rozpuštěn v methylenchloridu (2,5 ml) obsahujícím methyljodid (63 ul). Směs byla míchána 15 minut při laboratorní teplotě a poté byl přidán roztok (R S)-l-trifluormethyl-l-fenyleth-l-yl aminu (160 mg) v DMF (3 ml) a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs byla vlita do vody (75 ml) a extrahována methylenchloridem. Organické extrakty byly promyty 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, sušeny síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Pevný zbytek byl zředěn ethylacetátem: nerozpuštěný podíl byl odfiltrován a filtrát byl
-22CZ 286240 B6 chromatograficky přečištěn na silikagelu (eluční směs: ethylacetát/methylenchlorid 20:1) s výtěžkem 47 mg titulní sloučeniny, která působením n-pentanu ztuhla (t.t. 151-155 °C).
NMR (CDClj) δ: 7,48-7,35 (m, 5H, Ph), 6,79 (dd, 1H, H(l)), 5,88 (d, 1H, NH(21)), 5,81 (dd, 1H, H(2)), 5,48 (s, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 2,05 a 2,07 (2s, 3H, NHCH3(CF3)Ph), 0,98 a 0,97 (2s, 3H, CH3(19)), 0,72 a 0,68 (2s, 3H, CH3(18)).
MS (m/u): 499 M+·; 473 M - . CH3|+; 173 . C(CF3)(CH3)Ph|+
S použitím příslušného výchozího materiálu byly analogickým postupem připraveny následující sloučeniny:
N-(2,2,2-trifluor-l,l-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid;
N-(l, 1, l-trifluor-2-methylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7(3-karboxamid; N-( 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-methylprop-2-yI)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7 β-karboxamid.
Příklad 6 (22 R S)-N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l7[3-karboxamid [(I): X = dvojná vazba; Y = dvojná vazba; B = vazba; R = H; R| = H; R2 = CH3; R3 = H; R4 chybí; R5 = CF3; A = CH2].
Methyltrifenylfosfoniumjodid byl postupně přidán za míchání k roztoku terc.butylátu draselného (9 mg) v dimethylsulfoxidu (0,5 ml) v dusíkové atmosféře při laboratorní teplotě. Po 10 minutách míchání se žlutý roztok takto získaného ylidu nechal po kapkách reagovat s roztokem (22R S)-N-(l,l,l-trifluor-2-oxobut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17(3karboxamidu (30 mg) v dimethylsulfoxidu (1,5 ml). Za několik minut se roztok vyjasnil. Po zředění ethylacetátem byla reakční směs promyta vodou, sušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Surový olejovitý produkt byl chromatograficky přečištěn (eluční směs: methylenchlorid/aceton 50:50) s výtěžkem 21 mg titulní sloučeniny.
NMR (CDC13) δ: 6,78 (d, 1H, H(l)), 5,80 (dd, 1H, H(2)), 5,75 (d, 1H, NH(21)), 5,55 (bs, 1H, NH(4), 5,60 a 5,35 (2m, 2H, C=CH2), 4,70 (m, 1H, NHCH(CH3)), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 1,35 (d, 3H, NHCHÍCfL)), 0,97 (s, 3H, CH3(19)), 0,70 (s, 3H, CH3(18)).
Analogickým postupem byly připraveny následující sloučeniny:
N-(5,5,5-trifluor-4—methylen-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17pkarboxamid;
N-(4,4,4-trifluor-3-methylen-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-4—aza-5a-androst-l-en-17[3karboxamid;
N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17[3karboxamid;
N-( 1,1,1 -trifluor-3-methy lenbut-2-yl)-4-methy 1-3-0 xo-4-aza-5a-androst-1 -en-17 βkarboxamid;
N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17|3-karboxamid; N-( 1,1, l-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l -en-17(3-karboxamid;
-23CZ 286240 B6
Příklad 7 (22R S-23R S)-N-(4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7βkarboxamid [(I): X = jednoduchá vazba; Y = jednoduchá vazba; B = vazba; R = H; R] = H; R2 = CH3; R3 = H; R4 = H; R5 = CF3; A = CH3],
Roztok (22R S)-N-(2-trifluormethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en“l 7p-karboxamidu (21 mg) v ethylacetátu byl hydrogenován za tlaku (30 psi) při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin v přítomnosti 10% Pd/C (4 mg). Poté byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Zbytek byl chromatograficky přečištěn na silikagelu (eluční směs: methylenchlorid/aceton 50:50) s výtěžkem 16 mg titulní sloučeniny.
NMR (CDC13) δ: 5,67 (s, 1H, NH(4)), 5,30 (d, 1H, NH(21)), 4,35 (m, 1H, NHCH(CH3)), 3,03 (dd, 1H, H(5a)), 2,35 (m, 1H, -CH(CH3)CF3), 1,23 (d, 6H, NHCH(CH3)CH(CH3)CF3), 0,87 (s, 3H, CH3(19)), 0,70 (s, 3H, CH3(18)).
Analogickým postupem byly připraveny následující sloučeniny:
N-(5,5,5-trifluor-2,4-dimethyIpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17(3-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17P-karboxamid;
N-(4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid; N-( 1,1, l-trifluor-3-methylbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7P-karboxamid;
N-( 1,1, l-trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7[3-karboxamid; N-(5-methyl-2-difluormethylhex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid;
N-(3-difluormethylhept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17(3-karboxamid; N-(5-methyl-2-difluormethylhex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17|3-karboxamid;
N-(3-difluormethylhept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid.
Příklad 8
N-(4,4,4-tr ifluor-3-methy lbut-2-y l)-3-oxo-4—aza-5a-androst-l -en-17 β-karboxamid [(I): X = dvojná vazba; Y = jednoduchá vazba; B = vazba; R = H; R] = H; R2 = CH3; R3 = H; R4 = H; R5 = CF3; A = CH3J.
K N-(4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamidu [(I): X = jednoduchá vazba; Y = jednoduchá vazba; B = jednoduchá vazba; R = H ; Ri = H; R2 = CH3; R3 = H; R4 = H; R5 = CF3; A = CH3] (55 mg) suspendovaném v chlorbenzenu (5,0 ml) byl přidán anhydrid kyseliny benzenselenové (64 mg) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu; organický roztok byl promyt hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným chloridem sodným, sušen síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Surový produkt hnědě zbarvený byl chromatograficky přečištěn na silikagelu (eluční směs: methylenchlorid/ethylacetát/methanol 50:45:5) s výtěžkem 28 mg titulní sloučeniny.
NMR (CDC13) δ: 6,78 (d, 1H, H(l)), 5,80 (dd, 1H, H(2)), 5,67 (s, 1H, NH(21)), 5,30 (d, 1H, NH(21)), 4,35 (m, 1H, NHCH(CH3)-), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 2,35 (m, 1H, CH(CH3)CF3), 1,23 (2d, 6H, NHCH(CH3)CH(CH3)CF3), 0,97 (s, 3H, CH3(19)), 0,68 (s, 3H, CH3(18)).
Analogickým postupem byly připraveny následující sloučeniny:
-24CZ 286240 B6
N-(5,5,5-trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid.
Příklad 9 (22R S)-N-(4,4,4-trifluorbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7 β-karboxamid [(I): X = dvojná vazba; Y = jednoduchá vazba; B = vazba; R = H; Ri = H; R2 = CH3; R3 = H; R4 = H; R5 = CF3; A = H).
(22R S-23R S)-N-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7βkarboxamid [(XTV)): X = dvojná vazba; B = jednoduchá vazba; R = H; R] = H; R2 = CH3; R3 = H; R| = H; R5 = CF3] (50 mg) byl rozpuštěn v 1,2-dichlorethanu (1,3 ml) při laboratorní teplotě v inertní dusíkové atmosféře; byl přidán pevný 90% Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazol (45 mg) a směs byla zahřívána na 75 °C (teplota olejové lázně) po dobu 3 hodin. Reakční směs byla chromatografícky přečištěna na silikagelu (eluční směs: methylenchlorid/ethylacetát/methanol 50:45:5) s výtěžkem 61 mg (22R S-23R S)-N-[4,4,4-trifluor-3{[(imidazol-l-yl)thiokarbonyl]oxy}but-2-yl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17[3-karboxamidu [(VII): X = dvojná vazba; B = vazba; R = H; Rj = H; R2 CH3; R3 = H; R4 = H; R5 = CF3],
Tributylcín hydrid (0,049 ml) v toluenu (2,5 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem a k němu byl po kapkách přidán roztok N-[4,4,4-trifluor-3{[(imidazol-l-yl)thiokarbonylJoxy}but-2-yl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17[3-karboxamidu (51 mg) v toluenu (1,3 ml) během 15 minut a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 85 minut.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl chromatografícky přečištěn na silikagelu (eluční směs: methylenchlorid/ethylacetát/methanol 50:45:5) s výtěžkem 27 mg titulní sloučeniny.
MS (m/z): 426 M+; 411 M -. CH31+
NMR (CDC13) δ: 6,78 (d, 1H, H(l)), 5,80 (dd, 1H, H(2)), 5,67 (s, lh, NH(21)), 5,30 (d, 1H, NH(21)), 4,35 (m, 1H, NHCH(CH3)-), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 2,42 a 2,28 (2m, 2H, CH,CF3). 1,25 (d, 3H, -NHCH(CH3)-), 0,97 (s, 3H, Me(19)), 0,68 (s, 3H, Me(18)).
S použitím příslušného výchozího materiálu byly analogickým postupem připraveny následující sloučeniny:
N-(5,5,5-trifluor-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4—aza-5a-androst-l-en-17|3-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid.
Příklad 10
Rýhované tablety pro orální užívání, každá obsahující 250 mg účinné složky, byly připraveny následujícím postupem:
Složení pro 10 000 tablet
N-(2,2,2-trifluorfenylethyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17[3-karboxamid 2500 g obilní škrob 275 g mastkový prach 187 g
-25CZ 286240 B6 kalcium stearát 38 g
Účinná složka byla granulována s 4% w/v (hmotnost/objem) vodného roztoku methylcelulózy. K vysušeným granulím byla přidána směs ostatních složek a výsledná směs byla stlačena do tablet příslušné hmotnosti.
Příklad 11
Dvousložkové tvrdé želatinové tobolky pro orální užívání, každá obsahující 250 mg účinné složky, byly připraveny následujícím postupem.
Složení pro 10 000 tobolek
N-(2,2,2-trifluorfenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboxamid 2500 g laktóza 1000g obilný škrob 300g mastkový prach 65g kalcium stearát 35g
Účinná složka byla smísena se směsí škrob-laktóza a poté s mastkem a kalcium stearátem.
Příklad 12
Rýhované tablety pro orální užívání, každá obsahující 250 mg účinné složky, byly připraveny následujícím postupem:
Složení pro 10 000 tablet
N-(2,2,2-trifluorfenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboxamid 2500g .
obilní škrob 280g mastkový prach 180g kalcium stearát 40g
Účinná složka byla granulována s 4% w/v (hmotnost/objem) vodného roztoku methylcelulózy. K vysušeným granulím byla přidána směs ostatních složek a výsledná směs byla stlačena do tablet příslušné hmotnosti.
Claims (10)
1. Fluorované deriváty 17 β-substituováného 4-aza-5a-androstan-3-onu obecného vzorce I
R, R2 A i ΊΊ(γ)
CO-N-C-C-R, I I Ra r4 (D/ kde symbol.... znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
B je vazba nebo přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru;
Ri je atom vodíku; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná, nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru; nebo benzylová skupina;
R2 je a) atom vodíku; atom fluoru; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná, nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru; cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující 6 až 9 atomů uhlíku;
b) arylová nebo arylalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, buď nesubstituovaná, nebo s kruhem substituovaným jedním nebo více substituenty ze skupiny halogenů, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl nebo trifluormethyl;
R3 je a) atom vodíku; atom fluoru; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná, nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru;
b) arylová nebo arylalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, buď nesubstituovaná, nebo s kruhem substituovaným jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující atomy
-27CZ 286240 B6 halogenů, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl nebo trifluormethyl;
R4 je atom vodíku; atom fluoru; nebo chybí v případě, že Y znamená dvojnou vazbu;
R5 je atom vodíku; atom fluoru; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru;
a kde:
pokud (Y) je jednoduchá vazba, je A vodík, fluor, nebo skupina
R6
I
-C-R7,
I
Rs kde každé R^, R7 a R8 je nezávisle vodík, fluor nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru; a pokud (Y) je dvojná vazba, je A skupina
R7 v níž je každá R^ a R7 nezávisle vodík, fluor nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru; za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R, Rb R2, R3, R4, R5 a A obsahuje alespoň jeden atom fluoru.
2. Fluorované deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde symbol.... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
B je vazba;
R je vodík, methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl;
Ri je vodík;
R2 je vodík, methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec.butyl, terc.butyl, trifluormethyl, 3,3,3trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, 2-trifluormethylprop-l-yl, 1-trifluormethyleth-l-yl, fluormethyl, benzyl, fenyl;
R3 je vodík nebo methyl;
-28CZ 286240 B6
R4 je vodík;
R5 je methyl trifluormethyl, n-butyl;
(Y) je jednoduchá vazba;
A je skupina
Ré
I
-C-R7,
R« kde Ré je vodík nebo fluor a R7 a Rg jsou vodík nebo fluor, za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R, R2, R5 nebo A obsahují alespoň jeden atom fluoru.
3. Fluorované deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde symbol.... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
B je vazba;
R je vodík, methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl;
Ri je vodík;
R2 je vodík, methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec.butyl, terc.butyl, trifluormethyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, 2-trifluoimethylprop-l-yl, 1-trifluormethyleth-l-yl, fluormethyl, benzyl, fenyl;
Rj je vodík nebo methyl;
R4 chybí;
R5 je methyl, trifluormethyl, n-butyl;
(Y) je dvojná vazba;
A je skupina
R7
I ,
I
Rs kde R7 a Rg jsou buď atomy vodíku nebo fluoru za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R, R2, R5 nebo A obsahují alespoň jeden atom fluoru.
4. Fluorované deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde symbol.... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
-29CZ 286240 B6
R je vodík, methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl;
Ri je vodík, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluor-prop-l-yI, methyl, ethyl, iso-propyl, isobutyl, terc.butyl;
R2 je vodík, methyl, iso-propyl, fluormethyl, trifluormethyl, benzyl, fenyl;
R3 je vodík, methyl, fluormethyl, trifluormethyl, benzyl nebo fenyl;
R, je vodík nebo fluor;
R5 je vodík, fluor nebo trifluormethyl;
B je vazba;
(Y) je jednoduchá vazba;
A je vodík nebo fluor za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R, Rb R2, R3, R4, R5 nebo A obsahují atom fluoru.
5. Fluorované deriváty obecného vzorce i podle nároku 1, kterými jsou:
N-(4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-yl)-4—methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17P-karboxamid;
N-( 1,1, l-trifluor-3-methylbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7β-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo—4-aza-5a-androstan-17|3-karboxamid;
N-( 1,1, l-trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7 β-karboxamid;
N-(5-methyl-2-difluormethylhex-3-yl)-4-methyI-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17P-karboxamid;
N-(3-difluormethylhept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17P-karboxamid;
N-(5-methyl-2-difluormethylhex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid;
N-(3-difluormethylhept-2-yl)-3-oxo-4—aza-5a-androstan-17P-karboxamid;
N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17P-karboxamid;
N-( 1,1, l-trifluor-3-methyIenbut-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7 β-karboxamid;
N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5 a-androstan-17 β-karboxamid;
N-( 1,1, l-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l 7 β-karboxamid;
N-(5-methyl-2-difluormethyIenhex-3-yl}-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17βkarboxamid;
N-(3-difluormethylenhept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamid; N-(5-methyl-2-difluormethylenhex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamid;
N-(3-difluormethy lenhept-2-y l)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid;
N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5 α-androst-l -en-17 β-karboxamid;
N,N-di-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17^karboxamid;
N-( 1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4—aza-5a-androst-l-en-l 7β-karboxamid; N,N-di-( 1,1,1,3,3,3-hexafluorprop~2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -en-17 β-karboxamid; N-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxamid;
N-isobutyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxamid
N-( l-fluor-2-methylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l 7 β-karboxamid;
N-(l,3-difluor-2-methylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxamid;
-30CZ 286240 B6
N-( 1,3-difluor-2-fluormethylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l -en-17 β-karboxamid; N-(5,5,5-trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17P-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo—4-aza-5a-androst-l-en-17[3-karboxamid; N-(5,5,5-trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17[3-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboxamid; N-(4,4,4-trifluorbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5 α-androst-1 -en-17 β-karboxamid; N-(5,5,5-trifluor-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-3-methylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboxamid; N-(5,5,5-trifluor-4-methy len-2-methy lpent-3-y l)-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-en-17βkarboxamid;
N-(4,4,4-trifluor-3-methy len-2-methylbut-2-y l)-3-oxo-4-aza-5 α-androst-1 -en-17βkarboxamid;
N-(2,2,2-trifluorethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid;
N-isopropy l-N-(2,2,2-trifluorethy l)-3-oxo-4-aza-5 α-androst-1 -en-17 β-karboxamid;
N-isopropy l-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropy l)-3-oxo-4-aza-5a-androst- 1-en-17 β-karboxamid;
N-(2,2,2-trifluorfenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxamid;
N-( 1,1, l-trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-l ϊβ-ΙοΛοχβπ^; N-(2,2,2-trifluor-l,l-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxamid;
N-( 1,1,1 -trifluor-2-methylprop-2-y l)-3-oxo-4-aza-5 α-androst-1 -en-17 β-karboxamid;
N-( 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-methy lprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -en-17 β-karboxamid.
6. Způsob přípravy fluorovaných derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
A) reakci sloučeniny obecného vzorce II kde symboly.....R a B jsou definovány jako v nároku 1 a Z je aktivovaná skupina karboxylové funkce, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ nebo její soli
-31CZ 286240 B6
Ri R2 A (Y) —Rí
Ř3 Ř<
kde symboly ..... R, Rb R2, R3, R, R5 a A jsou definovány jako v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly ..... R R|, R2, R3, R4, R5, B a A jsou definovány jako v nároku 1, nebo
B) reakci sloučeniny obecného vzorce IV
CO-N-C-C-R kde symboly ..... R Rb R2, R3 a B jsou definovány jako v nároku 1 a R5 je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, se sloučeninou obecného vzorce V nebo VI
Rg 0 Re \ // /
P -CH (V) 1 / \
Rs R?
Re / (Ph3 )P<*>-CH \
R?
W<-> (VI) f kde R a R7 jsou definovány jako v nároku 1, každé R9 je methoxy, ethoxy nebo fenyl a W je halogenový atom, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly.....R Ri, R7. R3 a B jsou definovány jako v nároku 1, R5 je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná, nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, (Y) je dvojná vazba, R chybí a A je skupina
R
I =c ,
I
R kde R a R7 jsou definovány jako v nároku 1; nebo
-32CZ 286240 B6
C) redukci sloučeniny obecného vzorce VII
1 r\ r,r2 o-c-n n lil CO-N-C-C-Re kde symboly ..... R, Rb R2, R3, Rs a B jsou definovány jako v nároku 1, R4 je vodík, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly ..... R, R(, R2, R3, R5 a B jsou definovány jako v nároku 1, R4 a A jsou atomy vodíku a (Y) je jednoduchá vazba; a/nebo
D) hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly.....R, Rj, R2, R3 a B jsou definovány jako v nároku 1, R4 chybí, R5 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo v níž je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru, (Y) je dvojná vazba a A je skupina
Ré
I =c , I R7 kde Ré a R7 jsou definovány jako v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde (X) a (Y) jsou jednoduché vazby, R, Ri, R2, R3 a B jsou definovány jako v nároku 1, R, je vodík, R5 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná, nebo v níže je jeden nebo více atomů vodíku substituováno jedním nebo více atomy fluoru a
A je skupina
Rň
I -C—R7,
I
Rs kde Rg je vodík a R6 a R7 jsou definovány jako v nároku 1; a/nebo
E) dehydrogenaci sloučeniny obecného vzorce I,
-33CZ 286240 B6 kde.....R, Rb R2, R3, R4, R5 a A jsou definovány jako v nároku 1 a (X) je jednoduchá vazba, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde (Y), Rb R2, R3, R4, R5, B a A jsou definovány jako v nároku 1 a (X) je dvojná vazba; a/nebo separaci směsi isomerů na jednotlivé izomery.
7. Farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje fluorované deriváty obecného vzorce I podle nároku 1.
8. Fluorované deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako inhibitor 5areduktázy testosteronu.
9. Fluorované deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčení člověka nebo zvířete.
10. Fluorované deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva působícího jako inhibitor 5a-reduktázy testosteronu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929216284A GB9216284D0 (en) | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ153893A3 CZ153893A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ286240B6 true CZ286240B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=10719598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19931538A CZ286240B6 (cs) | 1992-07-31 | 1993-07-28 | Fluorované deriváty 17-beta-substituovaného 4-aza-5-alfa-androstan-3-onu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5407939A (cs) |
| EP (1) | EP0607400B1 (cs) |
| JP (1) | JP3325025B2 (cs) |
| KR (1) | KR100311547B1 (cs) |
| CN (1) | CN1041096C (cs) |
| AT (1) | ATE159951T1 (cs) |
| AU (1) | AU660562B2 (cs) |
| CA (1) | CA2120343A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286240B6 (cs) |
| DE (1) | DE69315050T2 (cs) |
| DK (1) | DK0607400T3 (cs) |
| ES (1) | ES2110620T3 (cs) |
| FI (1) | FI113778B (cs) |
| GB (1) | GB9216284D0 (cs) |
| GR (1) | GR3025546T3 (cs) |
| HU (2) | HUT67043A (cs) |
| IL (1) | IL106520A (cs) |
| MX (1) | MX9304579A (cs) |
| MY (1) | MY109633A (cs) |
| NO (1) | NO305401B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ254787A (cs) |
| PH (1) | PH29938A (cs) |
| PL (1) | PL178591B1 (cs) |
| RU (1) | RU2125061C1 (cs) |
| TW (1) | TW286319B (cs) |
| UA (1) | UA41291C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994003475A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA935481B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE203162T1 (de) * | 1992-12-18 | 2001-08-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur behandlung von chronischer prostatitis mit 17-beta-n-tertbutylcarbamoyl-4- aza-5 alpha-androst-1-en-3-one |
| CA2166090C (en) * | 1993-06-24 | 2006-01-24 | Zoltan Tuba | Novel process for preparing 17.beta.-substituted 4-azaandrostane derivatives |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| RU2142956C1 (ru) * | 1993-10-21 | 1999-12-20 | Мерк Энд Ко., Инк. | 16-замещенные 4-аза-андростаны, соединения, способы ингибирования, фармацевтическая композиция |
| GB9415178D0 (en) * | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Erba Carlo Spa | 4-azasteroids with side-chain fluoroketones |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US5543417A (en) * | 1994-10-21 | 1996-08-06 | Merck & Co., Inc. | Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents |
| US5595996A (en) * | 1994-10-25 | 1997-01-21 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use |
| IT1275594B1 (it) * | 1995-07-21 | 1997-08-06 | Pharmacia S P A Ora Pharmacia | Epimeri del (22rs)-n-(1,1,1-trifluoro-2-fenilprop-2-il)-3-osso -4-aza-5alfa-androst-1-ene-17beta-carbossammide |
| GB9518858D0 (en) * | 1995-09-14 | 1995-11-15 | Pharmacia Spa | Phenylsubstituted 4-azasteroid fluoroderivatives |
| GB9727522D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing carboxamido-4-azasteroids |
| US6645974B2 (en) * | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| HRP20040822A2 (en) * | 2002-03-13 | 2005-06-30 | Merck & Co. Inc. | Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| EP1660184A4 (en) | 2003-06-30 | 2008-05-14 | Merck & Co Inc | 17-ACETAMIDO-4-AZASTEROID DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE ANDROGEN RECEPTOR |
| WO2005004807A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| CN1816370A (zh) * | 2003-06-30 | 2006-08-09 | 麦克公司 | 用作雄激素受体调节剂的17－乙酰氨基－4－氮杂甾族化合物衍生物 |
| CN100528168C (zh) * | 2003-06-30 | 2009-08-19 | 麦克公司 | 作为雄激素受体调节剂的17-乙酰氨基-4-氮杂甾类衍生物 |
| WO2005025572A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Merck & Co., Inc. | 17-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| EP1670483A4 (en) | 2003-09-10 | 2010-02-17 | Merck & Co Inc | 17-heterocyclic 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modules |
| CA2562132A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Merck & Co., Inc. | 17 beta-acetamide-4-azasteroids as androgen receptor modulators |
| US20100105700A1 (en) * | 2008-10-28 | 2010-04-29 | Lead Therapeutics, Inc. | Decahydro-1h-indenoquinolinone and decahydro-3h-cyclopentaphenanthridinone cyp17 inhibitors |
| KR102541494B1 (ko) | 2019-09-11 | 2023-06-08 | 주식회사 엘지화학 | 고흡수성 수지의 제조 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
| GB8505862D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Steroidic 5alpha-reductase inhibitors |
| GB9002922D0 (en) * | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
| IE76452B1 (en) * | 1990-10-29 | 1997-10-22 | Sankyo Co | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use |
| US5304562A (en) * | 1991-10-09 | 1994-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 17β-substituted Aza-androstane derivatives |
| AUPP930799A0 (en) * | 1999-03-18 | 1999-04-15 | University Of Sydney, The | Optical planar waveguide device and method of its fabrication |
-
1992
- 1992-07-31 GB GB929216284A patent/GB9216284D0/en active Pending
-
1993
- 1993-07-28 CZ CZ19931538A patent/CZ286240B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 RU RU94021145A patent/RU2125061C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 KR KR1019940701034A patent/KR100311547B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-29 MX MX9304579A patent/MX9304579A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 HU HU9400914A patent/HUT67043A/hu unknown
- 1993-07-29 DE DE69315050T patent/DE69315050T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-29 AU AU47048/93A patent/AU660562B2/en not_active Ceased
- 1993-07-29 UA UA94005429A patent/UA41291C2/uk unknown
- 1993-07-29 US US08/098,729 patent/US5407939A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-29 PL PL93303048A patent/PL178591B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 IL IL106520A patent/IL106520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 CA CA002120343A patent/CA2120343A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-29 ES ES93917705T patent/ES2110620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-29 ZA ZA935481A patent/ZA935481B/xx unknown
- 1993-07-29 CN CN93109305A patent/CN1041096C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-29 NZ NZ254787A patent/NZ254787A/en unknown
- 1993-07-29 EP EP93917705A patent/EP0607400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-29 PH PH46606A patent/PH29938A/en unknown
- 1993-07-29 AT AT93917705T patent/ATE159951T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 MY MYPI93001489A patent/MY109633A/en unknown
- 1993-07-29 TW TW082106069A patent/TW286319B/zh active
- 1993-07-29 DK DK93917705.1T patent/DK0607400T3/da active
- 1993-07-29 WO PCT/EP1993/002037 patent/WO1994003475A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-29 JP JP50499494A patent/JP3325025B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-24 NO NO941080A patent/NO305401B1/no unknown
- 1994-03-28 FI FI941424A patent/FI113778B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00706P patent/HU211238A9/hu unknown
-
1997
- 1997-12-02 GR GR970403195T patent/GR3025546T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286240B6 (cs) | Fluorované deriváty 17-beta-substituovaného 4-aza-5-alfa-androstan-3-onu | |
| US4377584A (en) | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors | |
| JP2592870B2 (ja) | １７β−Ｎ−モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの酸化同族体 | |
| AU651741B2 (en) | 22-Methyl-4-aza-21-nor-5alpha-chol-1-en-3,20-dione and 4,22-dimethyl-4-aza-21-nor-5alpha-chol-1-en-3,20-dione as 5alpha-reductase inhibitors | |
| EP0611374B1 (en) | 17-beta-substituted 4-aza-5-alpha-androstan-3-one derivatives | |
| EP0414490A2 (en) | 17 Beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-one as 5 alpha-reductase inhibitors | |
| US5061802A (en) | 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents | |
| EP0462662A2 (en) | 17beta-N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones | |
| AU715858B2 (en) | Phenylsubstituted 4-azasteroid fluoroderivatives | |
| IE861970L (en) | Steroidal aromatase inhibitors | |
| WO1996003422A1 (en) | 4-azasteroids with side-chain fluoroketones | |
| HK1011693B (en) | Fluorinated 17-beta substituted-4-aza-5-alpha-andostran-3one derivatives | |
| EP0547687A1 (en) | 17B-N-Substituted adamantyl/norbonanyl carbamoyl-4-aza-5a-and-rost-1-en-3-ones and androstan-3 ones | |
| EP0462665A2 (en) | Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors | |
| JPH0625211A (ja) | フラボンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060728 |