HUT67043A

HUT67043A - Fluorinated 17-beta-substituted 4-aza-5-alpha-androstane-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production

Info

Publication number: HUT67043A
Application number: HU9400914A
Authority: HU
Inventors: Salle Enrico Di; Achille Panzeri; Marcella Nesi
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 1995-01-30
Also published as: IL106520A0; RU2125061C1; ES2110620T3; UA41291C2; DE69315050T2; DK0607400T3; FI941424A0; HU9400914D0; AU660562B2; JPH06511497A; ATE159951T1; US5407939A; GB9216284D0; NO941080L; TW286319B; ZA935481B; DE69315050D1; NZ254787A; MY109633A; NO941080D0

Description

A találmány tárgyát fluorozott 176-szubsztituált 4-aza-5a-androsztán-3-on-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Ezek a vegyületek az androgénhatás inhibitorai a tesztoszteron 5a-reduktáz gátlása révén.

Bizonyos, az androgénhatásra érzékeny szövetekben a tesztoszteron hatását elsősorban annak 5a-redukált metabolitja, a dihidrotesztoszteron (DHT) közvetíti [Bruchowsky Ν., Wilson J.D.: J.Biol. Chem. 243, 5953 (1968)]. A tesztoszteronnak dihidrotesztoszteronná való átalakulását az 5a-reduktáz enzim katalizálja, és ha az 5a-reduktáz gátolva van, akkor a dihidrotesztoszteron képződése csökkent mértékű, így annak speciális angrogénhatása is kisebb mértékű vagy gátolt.

Az 5a-reduktáz inhibitorai orvosi alkalmazást nyerhetnek túlzott androgenizáló körülmények, így bizonyos prosztatabetegségek, például a jóindulatú prosztatatúltengés és a prosztatarák, valamint a bőr és szőrzet egyes rendellenességeinek, például az akne, seborrhoea, nők rendellenes szőrössége (hirsutismus) és férfiak mintázatos kopaszsága (pattéra baldness) kezelésében [Siiteri P.K., Wilson J.D., J.Clin. Invest., 49, 1737 (1970); Price V.H., Arch.Dermatol., III 1496 (1975); Sandberg A.A., Urology 17, 34 (1981)]. A tüdőrák kezelésében is előnyös hatásúak lehetnek az 5a-reduktáz inhibitorok, minthogy az említett tumorról tudott, hogy azt súlyosbítja az androgének jelenléte. Az androszt-4-én-3-on-17E-karbonsav és annak metil-észtere az első 5a-reduktáz-inhibitorként leírt szteorid vegyületek között szerepel [Voigt and Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973); 970,692 számú kandadai szabadalmi leírás].

Két 5, 10-szekoszteroidról, amelyek a tágult gyűrűben 3-keto-4,5-dién-rendszert tartalmaznak, azt találták, hogy szelektív inhibitorai a patkány-mellékhere 5a-reduktázának [Robaire et al, J.Steroid Biochem., 8, 307-310 (1977)].

A (20R)-4-diazo-21-hidroxi-20-metil-5a-pregnén-3-on-ról és analógjairól azt közölték, hogy a tesztoszteron 5a-reduktáznak enzim által aktíváit inhibitorai [Blohm et al., Biochem. Biphys . Rés . Comm. , 95, 273-280 (1980); 4 317 817 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].

Az 5a-reduktáz enzimek által irányított irreverzibilis inhibitorainak egy másik sorozatát úgy állították elő, hogy 3-keto- Δ⁴ -progeszteron és androgén típusú szubsztrátumokba egy 6-metilén-csoportot építettek be [Petrow et al. , Steroids, 38, 352-53 (1981); 4 396 615 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].

Újabban a 3-karboxi-szteroidok telítetlen származékairól közölték, hogy a tesztoszteronnal szembeni nem kompetitív 5a-reduktáz inhibitorok [Bioerg.Chem. 17, 372-376 (1989); 0289327 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés] .

A 4-aza-szteroidok a leginkább tanulmányozott szteroid 5a-reduktáz-inhibitorok. A szakterületen ismert vegyületeket nagyon nagyszámú közleményben és szabadalmi leírásban írták le. Különösen a 176-acil-amidokat és azok metabolitjait írták le az alábbi közleményekben és szabadalmi bejelentő- 4 sekben: J.Med.Chem. 27, 1690-1701 (1984); J.Med. Chem. 29, 2298-2315 (1986); EP-A 0004949, 0155096, 0462662 és 0484094 A2 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentések;

377 584, 4 845 104 és 4 859 681 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; WO 91/12261 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés.

A találmány az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben a --- szimbólumok jelentése egymástól függetlenül egyszeres vagy kettős kötés;

B jelentése kötés, vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R-|_ jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport;

R2 jelentése

a) hidrogénatom, fluoratom, szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-9 szénatomos cikloalkilcsoporttal'szubsztituált alkilcsoport; vagy

b) szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül egy vagy több szubsztituenssel a gyűrűben szubsztituált aril- vagy

7-10 szénatomos aralkilcsoport: halogénatom, 1-4 szénato-

mos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi- és trifluor-metil-csoport;

R3 jelentése

a) hidrogénatom, fluoratom, szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

b) szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül egy vagy több szubsztituenssel a gyűrűben szubsztituált aril- vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi- és tri- fluor-metil-csoport;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, vagy nincs jelen, ha Y kettős kötést jelent;

R₅ jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált

1-6 szénatomos alkilcsoport; és ha Y jelentése egyszeres kötés, akkor

A jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy -CRgR₇Rg általános képletű csoport, amelyben

Rg, R₇ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy' ha Y jelentése kettős kötés, akkor

A jelentése =CRgR₇ általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy

- 6 több fluoratommal szubsztituálat 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

azzal a kikötéssel, hogy az R, R-p R₂, R3 , R4, R5 és A csoportok közül legalább egy csoport tartalmaz legalább egy fluoratomot .

A jelen leíráshoz mellékelt képletekben a (----) szaggatott vonal a szubsztituenst ct-konfigurációban, vagyis a gyűrű síkja alatt, az ék alakú vastagított vonal a szubsztituenst β-konfigurációban, vagyis a gyűrű síkja felett jelenti. Az oldalláncok királis centrumainak konfigurációját nem jelöljük; a találmány oltalmi körébe tartoznak az egyes R és S epimerek, valamint az R,S elegyei is.

A találmány oltalmi körébe tartoznak még az (I) általános képletű vegyületek metabolitjai és metabolikus prekurzorai is.

E szabadalmi leírásban az alkilcsoportok és cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportok alifás részei lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.

Egy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy tere-butil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több, előnyösen egy, kettő vagy három fluoratommal szubsztituált és lehet például trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, fluor-metil-, vagy difluor-metil-csoport.

Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- vagy • · · • · 4

- 7 izohexilcsoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több, előnyösen 1-6 vagy egy, kettő vagy három fluoratommal szubsztituált, és lehet például fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 3,3,3-trifluor-propil- vagy 4,4,4-trifluor-butil-csoport, 1-(trifluor-metil)-etil-, 2-(trifluor-metil)-propil-, l-(trifluor-metil)-2,2,2-trifluor-etil-csoport, 4,4,5,5,5-pentafluor-pentil-csoport vagy 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-csoport.

Az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport lehet például ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport, előnyösen ciklohexilcsoport.

A 6-9 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport lehet például (5-7 szénatomos cikloalkil)-alkil-csoport, előnyösen (5-7 szénatomos cikloalkil)-metil- vagy (5-7 szénatomos cikloalkil)-etil-csoport, különösen ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil-csoport vagy cikloheptil-metil-csoport, előnyösen ciklohexil-metil-csoport.

Az arilcsoport lehet például szubsztituálatlan vagy egy vagy több, előnyösen egy klór-, bróm- agy fluoratommal,

1-4 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal,

1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, különösen 4-metil-fenil-, 4-hidroxi-fenil-,

4-metoxi-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-fluor-fenil-csoport.

A 7-10 szénatomos aralkilcsoport lehet például szubsztituálatlan vagy a gyűrűben egy vagy több, előnyösen egy vagy két klór-, bróm-, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxi-, hidroxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen benzilcsoport, különösen 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-hidroxi-3-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-csoport, 2-fluor-benzil-,

3-fluor-benzil-, 4-fluor-benzil-, 3-fluor-4-hidroxi-benzil-csoport.

Az 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilénlánc lehet például egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilénlánc, különösen etilidén-, 1-metil-trimetilén, metilénvagy etiléncsoport.

Ha R szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport; ha R]_ szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 1-(trifluor-metil) -etil-csoport, 1-(trifluor-metil)-2,2,2-trifluor-etil-, 2-(trifluor-metil)-propil- vagy 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-csoport;

ha R₂ szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen metil-, izopropil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-csoport, fluor-metil-, trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 1-(trifluor-metil)-etil-, 3,3,3-tri• · · ·

- 9 fluor-propil-csoport, 1-(trifluor-metil)-2,2,2-trifluor-etil-, 2-(trifluor-metil)-propil- vagy 4,4,4-trifluor-butil-csoport;

ha R₂ 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen ciklohexilcsoport;

ha R₂ 6-9 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen ciklohexil-metil-csoport;

ha R₂ arilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen fenilcsoport;

ha R₂ szubsztituálatlan 7-10 szénatomos aralkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen benzilcsoport;

ha R₂ szubsztituált 7-10 szénatomos aralkilcsoiportot jelent, akkor jelentése előnyösen 4-(trifluor-metil)-benzil-csoport;

ha R₂ szubsztituálatlan vgy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen metil-, fluor-metil- vagy trifluor-metil-csoport;

ha R₂ arilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen fenilcsoport;

ha R₂ szubsztituálatlan 7-10 szénatomos aralkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen'benzilcsoport;

ha R₃ szubsztituált 7-10 szénatomos aralkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen 4-(trifluor-metil)-benzil-csoport;

ha R₅ szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal • ···· · ·« ·«« • · · « « « szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen metil-, butil-, trifluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoport;

ha A -CRgR₇Rg általános képletű csoportot jelent, akkor jelentése előnyösen metil-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, etil- vagy propilcsoport;

ha A =CRgR₇ általános képletű csoportot jelent, akkor jelentése előnyösen metilén-, difluor-metilén-, fluor-metilén-, etilidén- vagy propilidéncsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

1) a --- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

B jelentése kötés;

R jelentése hidrogénatom, metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport;

R]_ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, trifluor-metil-, 3,3,3-trifluor-propil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 2-(trifluor-metil)-propil-, 1-(trifluor-metil)-etil-csoport, fluor-metil-, benzil- vagy fenilcsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom;

R₅ jelentése metil-,trifluor-metil- vagy butilcsoport;

Y jelentése egyszeres kötés; és

A jelentése -CRgR₇Rg általános képletű csoport, amelyben

Rg jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

R₇ és Rg közül mindkettőnek a jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

azzal a kikötéssel, hogy az R, R₂, R5 vagy A csoportok közül legalább az egyik tartalmaz legalább egy fluoratomot;

2) a --- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

B jelentése kötés;

jelentése hidrogénatom, metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport;

R-j_ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport, trifluor-metil-, 3,3,3-trifluor-propil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 2-(trifluor-metil)-propil-, 1-(trifluor-metil)-etil-, fluor-metil-csoport, benzil- vagy fenilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom;

R₄ nincs jelen;

R₅ jelentése metil-, trifluor-metil- vagy butilcsoport;

Y jelentése kettős kötés; és

A jelentése =CR₇Rg általános képletű csoport, amelyben

R₇ és Rg közül mindkettő jelentése hidrogénatom vagy fluoratom,· azzal a kikötéssel, hogy az R]_, R₂, Rg és A csoportok közül legalább az egyik tartalmaz legalább egy fluoratomot;

• ·

- 12 3) a --- szimbólum jelentése egyszeres vgy kettős kötés;

R jelentése hidrogénatom, metil- vagy 2,2,2-trifluor-etilcsöpört;

R^ jelentése hidrogénatom, 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-csoport, metil-, etil-, izopropil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, benzil- vagy fenilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom, metil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, benzil- vagy fenilcsoport;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

R^ jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;

B jelentése kötés;

Y jelentése egyszeres kötés; és

A jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

azzal a kikötéssel, hogy az R, R₄, R₂, R3, R4, R5 és A közül legalább az egyik tartalmaz legalább egy fluoratomot.

A találmány szerinti előnyös vegyületekre példaként szolgáljanak a következők:

1) Ν-(1,2-dimetil-3,3,3-trifluor-propil)-4-metil-3-oxo-4-aza-

-5a-androsztán-17S-karboxamid;

2) N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-propil]-4-metil-3-oxo-4-aza-

-5a-androsztán-17E-karboxamid;

3) Ν-(1,2-dimetil-3,3,3-trifluor-propil)-3-oxo-4-aza-5a-and13 • * *· V· * p » • · « · í « · ' · 4 • · ♦ · · · · ···· ♦· ·· ·♦ ·· rosztán-17B-karboxamid;

4) N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-and rosztán-17S-karboxamid;

5) N-{1-[1-(difluor-metil)-etil]-3-metil-butil]-4-metil-3-oxo

-4 - aza - 5a-androsztán- 17S-karboxamid ;

6) N-[2-(difluor-metil)- 1-metil-hexil]-4-metil-3-oxo-4-aza

-5a-androsztán-17S-karboxamid;

7) N-{1-[1-(difluor-metil)-etil]-3-metil-butil}-3-oxo-4-aza

-5a-androsztán-17S-karboxamid;

8) N-[2-(difluor-metil)- 1-metil-hexil]- 3-oxo-4-aza-5a-androsz tán-17E-karboxamid;

9) N-[l-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-4-metil-3-oxo-4

-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

-4-metil-3-oxo-4

-aza-5a-androsztán-17ft-karboxamid;

11) N-[l-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]

-androsztán-17L-karboxamid;

12) N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-2-propenil]

-3-oxo-4-aza-5a- 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

13) N-[1-(2,2-difluor-l-metil-vinil)-3-metil-butil] -4-metil-3

-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

14) N-[2-(difluor-metilén)-1-metil-hexil]-4-metil-3-oxo-4-aza

-5a-androsztán-17S-karboxamid;

15) N-[1-(2,2-difluor-l-metil-vinil)- 3-metil-butil]-3-oxo-4

-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

16) N-[2-(difluor-metilén)-1-metil-hexil]-3-οχο-4-aza-5a-androsztán-17ft-karboxamid;

• · · ·

17) Ν-(2,2,2-trifluor-etil)- 3-οχο-4-aza-5α-androszt-én-17β-karboxamid ;

18) N,N-bisz(2,2,2-trifluor-etil)- 3-οχο-4-aza-5a-androszt-l-én-

-17β-karboxamid;

19) N-[2,2,2-trifluor-1-(trifluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-

-androszt-1-én-17E-karboxamid;

20) N,N-bisz[2,2,2-trifluor-1-(trifluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

21) N-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

22) N-izobutil-N-(22,2-trifluor-etil)-3-οχο-4-aza-5a-androszt-

- 1-én-17S-karboxamid;

23) N-(2-fluor-1,1-dimetil-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-

-17β-karboxamid;

24) N-[1,1-bisz(fluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17 β-karboxamid;

25) N-[2-fluor-1,1-bisz(fluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

26) N-(3,3,3-trifluor-1-izopropil-2-metil-propil)-3-oxo~4-aza-5a-androsztán-17β-karboxamid;

27) N-(3,3,3-trifluor-1,1,2-trimetil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17β-karboxamid;

28) N-(3,3,3-trifluor-1,2-dimetil-propil)-3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

29) N-(3,3,3-trifluor-1-izopropil-2-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

30) N- (3,3,3-trifluor-1,1,2-trimetil-propil)-3-oxo-4-aza-5a« »

-15-androszt-1-én-17S-karboxamid;

31) N-(3,3 , 3-trifluor-1-metil-propil)- 3-οχο-4-aza-5a-androszt-

- 1-én- 17B-karboxamid ;

32) N-(3,3 ,3 -trifluor-1-izopropil-propil)- 3-oxo-4 - aza-5a-and- roszt-l-én- 17S-karboxamid ;

33) N-(3,3,3-trifluor-1,1-dimetil-propil)-3~oxo-4-aza-5a-androszt - 1-én- 176-karboxamid;

34) N-[l-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-3-oxo-4-aza-5a-

-androszt-1-én-17S-karboxamid;

35) N-[l-izopropil-2-(trifluor-metil)-propenil]-3-oxo-4-aza-

-5a-androszt-1-én-17S~karboxamid;

36) N-[1,l-dimetil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid;

37) N-(2,2,2-trifluor-etil)-4-metil-3-oxo~4-aza-5a-androszt-l-én-17fí-karboxamid;

38) N-izopropil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-3-οχο-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid;

39) N-izopropil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

40) N-(1-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt~1-én-17S-karboxamid;

41) N-[1-fenil-l-(trifluor-metil)-etil]-3-oxo~4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

42) Ν-(1,1-difenil-2,2,2-trifluor-etil)- 3-οχο-4-aza-5a-androszt-

-1-én-17S-karboxamid;

43) N-[1-metil-l-(trifluor-metil)-etil]- 3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-én-176-karboxamid;

• · · · te - i ·»·· ·· ·· _t9 »»

44) Ν-[1,l-bisz(trifluor-metil)-etil]- 3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-

-én-17E-karboxamid.

A számokkal jelzett fenti vegyületeknek az (I) általános képlet szubsztituenseit tartalmazó szerkezeti egységei az 1.

táblázatban láthatók.

• · · ·

- 17 táblázat

-τ tó

X

,, _n

1 1

tó

r. ρ;

X

Τ'

X

r—(

r—I

r4

r-

•H

•rH

•r·

4J

+J

4J

04

P

p

3

P

tó

Λ

X)

ro X cj

ro ÉH o

x' cj

ro X cj

0 N •rl

ro X CJ

izo

u

r·. X <J

ro ÉH CJ

ro X CJ

ro tó CJ

0 N •rl

X CJ

0 N •r-

X CJ

X

ín U

04 X

—

CJ )

tó

ÉH

X

CJ

X

tó

ro X

r. X

ro X

r·. X

ro X

cj

X

CJ

X

—

CJ

X

CJ

X

«

cn

**

cn

cn.

cn

u

cn

tf

cn

'0

<0

'0

Φ

φ

Φ

a

φ

Φ

a

CL) 1 >

Φ

+j

4->

+J

>1

>

>1

S

>1

>

>1

+j

4->

4J

Cn

tn

0“

tn

t

' ö

tn

t

1 &

tn

tJ

tn

cu

dJ

Φ

a

Φ

a

Φ

aj

Φ

44

σ

tó

cn

«

cn

V.

cn

tn

'1

tn

cn

tn

cn

'Φ

4-

^Sd)

'Φ

+J

4J

4->

+J

4J

+J

4J

+j

4J

:C

4J

+j

4->

4J

4-J

+J

:0

•Ό

:0

•Ό

:0

••0

:0

44

rH

H

rH

sr

Ή

•rl

•H

•rl

tó

J

ro

4->

ro

+J

4-1

X

tó

X

p

tó

X

tó

X

p

X

p

ÉH

cj

CJ

ύ

o

A

cj

Λ

o

CJ

Λ

CJ

X)

ÉH

Ch

<

o-t CxL

04 tó

_tc CX-4

4 o* tó

04

O*

X

tóT

X

tó

Ch

Én

tó

ÉH

cj

CJ

cj

u

U

CJ

cj

CJ

cn

Cí

cn

tn

cn

-**

cn

tn,

u

tn

cn,

'0

*0

»0

»c

»0

*0

V

<5

><

Φ

φ·

Φ

φ >

c

Φ

+j

+J

+j

4-

4->

+J

4J

4->

a

s?

Φ

>1

>

>1

s

1 >1

>1

•P

+J

+j

4-

4->

4J

+j

4J

>

< >

>1

tn

t

Ί 0Ί

tn

Φ

φ

a

Φ

φ

Φ

t

> 0

tn

Φ

φ

d

Φ

φ

44

4í

44

a

d)

Φ

o

r4

C4

cn

<*

in

10

r-

co

cn

rH

CM

n

in

10

CO

CB

rH

tH

r4

rH

»H

rH

r-1

rH

• ···

~τ PS

fh.

fa

_a

T*

, _L ,

*T-

X

>—

X

1 1

r.

X

ro o

ΰ

fa u

u

X

n·, u

X

xT u

X

«*

cn fa υ

X

T-' O

f. ΰ

fa r*· ü

izopropil

r-> u

m X u

H •H A o H & 0 N u=i.

►X u

r*i X u

{izopropil

cn X o

X o

izopropil

ρΓ

1 ö [l? [X tj O

xT o

izobutil

X

íz

X

kettős

kettős __

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------, egyes I

egyes

kettős

kettős-

kettős

ra

kötés

V.

ín

fa

fa υ

cn fa u

cn fa U

cn Cn o

cn X u

cn fa u

cn ín o

m fa o

m ín o

cn fa υ

<

fa

ín

T·

X

cn X u

m X <J

m X u

^£hd

cn X u

X

CM X o

ΓΜ X

><

egyes

ω <y > σ φ

egyes

V. a > c a

a a ¹ r ι ε a

----zrx---------- egyes

u a 5 t a

w φ 1 > φ

« <D > Ü <u

egyes

CT »0 4+J 4 *

kettős

20

21

22

23

CM

25

KD CM

27

28

29

30

r-1 cn

32

33

34

35

• · ·

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a következő eljárásokkal:

A) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben a --- szimbólum, R és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése a karboxifunkció valamilyen aktiváló csoportj a — reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel vagy annak valamilyen sójával, amelyben a---szimbólum Rp R₂< R3, R4, R5 és A jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben a---szimbólum R, Rp R₂, R3, R4, R₅ B és A jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; vagy

B) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben a --- szimbólum R, Rp R₂, R3, és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

R₅ jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben

Rg és R7 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

minden egyes Rg jelentése egymástól függetlenül metoxi-, etoxi- vagy fenilcsoport; és • ·

- 21 W jelentése halogénatom — olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben a --- szimbólum R, R^, R₂, R3, és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

R₅ jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése kettős kötés;

R₄ nincs jelen;

A jelentése =CRgR₇ általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₇ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

vagy

C) egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben a --- szimbólum R, R₁₍ R₂, R₃, R5 és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

R₄ jelentése hidrogénatom — redukálunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben a --- szimbólum R, R^, R₂, R₃, Rg és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

R₄ és A jelentése hidrogénatom; és

Y jelentése egyszeres kötés; és kívánt esetben

D) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben a---szimbólum R, R]_, R₂, R₃, és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

R₄ nincs jelen;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil• · · csoport;

Y jelentése kettős kötés: és

A jelentése -CRgR₇ általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₇ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; hidrogénezünk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

X és Y jelentése egyszeres kötés;

R, Rp R₂, R3, és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal ;

R4 jelentése hidrogénatom;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

A jelentése =CRgR₇Rg általános képletű csoport, amelyben

Rg jelentése hidrogénatom; és

Rg és R₇ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és/vagy

E)-egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben a---szimbólum R, R]_, R₂, R3, R4, Rg, B és A jelentése azo- nos a fentiekben megadottakkal; és

X jelentése egyszeres kötés;

dehidrogénezünk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben Y, R^, R₂, R3, R₄, Rg, B és A jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

X jelentése kettős kötés;

és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület izomereinek keverékét szétválasztjuk az egyes izomerekre.

• · · ·

- 23 A (II) általános képletű vegyületben a Z-csoport a karboxifunkciónak az amid- és peptidkötések képzésénél használatos aktiválócsoportja; ez lehet például a következők valamelyike; klóratom, etoxi-karbonil-oxi-, 2-piridil-tio-, N-szukcinimido-oxi-, N-ftálimido-oxi- vagy 1-imidazolil-csoport.

A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyülettel való, az A) eljárási változat szerinti reakcióját végrehajthatjuk például valamilyen oldószerben, igy metilén-dikloridban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, Ν,N-dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és körülbelül 48 óra közötti idő alatt.

Ha a (III) általános képletű vegyület sóformában van jelen, sztöchiometrikus mennyiségű szerves bázist, így piridint vagy valamilyen trisz(l-6 szénatomos alkil)-amint, előnyösen trietil-amint kell a reakcióelegyhez adni.

A (IV) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyülettel való, a B) eljárási változat szerinti reakcióját végrehajthatjuk a Horner-Wadsworth-Emmons-reakció szokásos körülményei között.

így például elvégezhetjük a reakciót úgy, hogy a valamilyen vízmentes oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban oldott (V) általános képletű vegyületet valamilyen lítium-alkil-amiddal, így lítium-diizopropil-amiddal vagy valamilyen alkil-lítium-származékkal, igy butil-lítiummal vagy nátrium-hidriddel, körülbelül -78°C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten, nitrogén vagy argon inért atmosz• ·ι ·

- 24 férában, fél óra és 3 óra közötti ideig reagáltatjuk, majd ezután a tetrahidrofuránban oldott (IV) általános képletű vegyületet a reakcióelegyhez adjuk, és a reakciót folytatjuk a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, néhány órától 1-2 napig terjedő ideig.

A (VI) általános képletű vegyületekben W halogénatomot, előnyösen jódatomot jelent. A (IV) általános képletű vegyületnek a (VI) általános képletű vegyülettel való, a B) eljárási változat szerinti reakcióját végrehajthatjuk a Wittig-reakció szokásos körülményei között.

így például a reakció végrehajtható úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyületet valamilyen erős bázissal, így valamilyen lítium-alkil-amiddal (például lítium-diizopropil-amidal) vagy valamilyen alkil-lítium-származékkal (például butil-lítiummal) vagy valamilyen alkálifém-hidriddel (például nátrium-hidriddel), vagy valamilyen alkáli-alkoxiddal (például kálium-terc-butoxiddal) reagáltatjuk valamilyen oldószerben, így bisz(2-metoxi-etil)-éterben (diglyme-ban), dimetil-szulfoxidban (DMSO-ban), tetrahidrofuránban, dietil-éterben, benzolban, toluolban vagy ezek elegyében, körülbelül -78 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen nitrogén vagy argon inért atmoszférában.

Az így kapott ilidhez azután hozzáadjuk a (IV) általános képletű vegyületet, és a reakciót folytatjuk a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, néhány órától néhány napig terjedő ideig.

Egy (VII) általános képletű vegyület C) eljárási változat szerinti redukcióját végrehajthatjuk például úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet tributil-ón(IV)-hidriddel reagáltatunk, némelykor azo-diizobutironitril (AIBN), mint gyökiniciátor jelenlétében, valamilyen oldószerben, például toluolban, a szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 1 és 4 óra közötti ideig.

Egy (I) általános képletű vegyület D) eljárási változat szerinti hidrogénezését vérehajthatjuk például valamilyen oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban, körülbelül 10 % és 30 % közötti mennyiségű hidrogénező katalizátor, például szénre lecsapott 5 % palládium, szénre lecsapott 10 % palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében, 101,325 Pa (1 atm) hidrogénnyomással, szobahőmérsékleten, fél óra és 3 óra között változó ideig.

Egy (I) általános képletű vegyület E) eljárási változat szerinti dehidrogénezését, amelyet előnyösen olyan (I) általános képletű vegyülettel végzünk, amelyben R hidrogénatomot jelent, végrehajthatjuk valamilyen megfelelő dehidrogénezőszerrel, így kloranillal, benzol-szeleninsavanhidriddel vagy diklór-diciano-benzokinonnal (DDQ-val) való reagáltatással, vízmentes oldószerben, így klór-benzolban, dioxánban, xilolban, toluolban vagy benzolban és - adott esetben bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid (BSTFA) jelenlétében. A reakció-hőmérséklet a szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet lehet; a reakcióidő körülbelül 2 óra és körülbelül 24 óra között változhat.

A reakciót előnyösen inért gázatmoszférában, például nit26 rogénatmoszférában hajtjuk végre.

A (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal előállithatók.

A (III) általános képletű vegyületek a kereskedelemben elérhető vegyületek vagy ismert módszerekkel szintetizálhatok. így például a megfelelő trifluor-amidok [J. Org. Chem. 24, 1256-59 (1959)] vagy a megfelelő ketonok [Tetr. Lett. 31, (39), 5547-50 (1990)j redukciójával vagy a megfelelő

N-hidroxil-aminok [J. Org. Chem., 32, 3197 (1967)] vagy izocianátok [DE-A 3326875 és DE-A 3611195 számú némt szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratok] redukciójával.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R₂, R3 és R5 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, kivéve a hidrogénatomot, és R-j_ jelentése hidrogénatom, Y jelentése egyszeres kötés, A és R₄ jelentése fluoratom, előállíthatok egy olyan (VIII) általános képletű karbamátszármazék hidrolízisével, amelyben R₂, R3 és R5 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, kivéve a hidrogénatomot, és R₁₀jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport vagy benzilcsoport.

A hidrolízist például úgy végezzük, hogy a karbamátot valamilyen oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban vagy etanolban 48 %-os hidrogén-bromid-oldattal kezeljük a reakcióelegy forráspontján, 5 és 24 óra között változó ideig. A (VIII) általános képletű karbamátszármazékot úgy nyerjük, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, amelyben R^q, R2 és ^R5 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, reagáltatunk egy (X) általános képletű szerves magnéziumvegyülettel, amelyben R-j jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, Mg jelentése magnéziumatom és X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom.

A reakciót valamilyen vízmentes oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, — 10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 30 perc és 4 óra közötti ideig.

Egy (IX) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, amelyben R₁₀jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, reagáltatunk egy (XII) általános képletű vegyülettel, amelyben R₂ és R^ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. A (XI) általános képletű aza-foszforán-származék és a (XII) általános képletű fluorozott keton közötti reakciót az aza-Wittig-reakciónak a szakirodalomban közölt szokásos körülményei között hajtjuk végre.

tek vagy ismert módszerekkel szintetizálhatok.

A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk általános képletű a-amino-keton-származékkal, amelyben R^, ekben megadottakkal.

R₂, R₃ és R₅' jelentése azonos a fentiA reakciót például valamilyen inért oldó szerben, így metilén-dikloridban, etil-acetátban, tetrahidro furánban, N,N-dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamilyen szerves bázis, így piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy trietil-amin jelenlétébben, fél óra és 5 nap között változó ideig. A (XIII) általános képletű vegyületeket gyakran használjuk amin-só-származékok (például hidrokloridok vagy trifluor-acetátok) formájában. Ebben az esetben valamilyen szerves bázis, így piridin vagy egy trisz(l-6 szénatomos alkil)-amin, előnyösen trietil-amin sztöchiometrikus mennyiségét kell adni a reakcióelegyhez .

Egy (VII) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet, ahol a --- szimbólum B, R, Rp R2, R3 és R5 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és R₄ jelentése hidrogénatom, reagáltatunk egy (XV) képletű vegyülettel.

A reakciót például úgy hajtjuk végre, hogy a (XIV) általános képletű alkoholszármazék és fölös mennyiségű (XV) általános képletű 1,1-tiokarbonil-diimidazol elegyét valamilyen vízmentes oldószerben, így 1,2-diklór-etánban, metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban, visszafolyató hűtő alkalmazásával körülbelül 1 óra és 8 óra közötti ideig, előnyösen inért gáz, így nitrogénatmoszférában forraljuk.

A (XIV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben a — szimbólum, valamint R és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, reagáltatunk egy olyan (XVI) általános képletű vegyülettel, amelyben Rp R₂, R3 és R5 jelentése azonos a fentiekben megdottakkal és R₄ jelentése hid• * rogénatom.

A reakciót lefolytathatjuk például valamilyen oldószerben, így metilén-dikloridban vagy etil-acetátban, körülbelül 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamilyen szerves bázis, így trisz(l-6 szénatomos alkil)-amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében, 2 óra és 24 óra között változó ideig.

A (XVI) általános képletű vegyületeket gyakran használjuk sószármazékok, előnyösen hidroklorid formájában; ilyenkor az aminocsoportot in situ alakítjuk ki valamilyen szerves bázis, így trisz(l-6 szénatomos alkil)-amin, előnyösen trietil-amin j elenlétében.

A (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek a kereskedelemben beszerezhető vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok .

Az 5a-reduktáz gátlásának in vitro vizsgálata:

Az 5a-reduktáz gátlását enzimforrásként hiperpláziás humán prosztata-homogenizátum szemcsés frakciójának használatával értékeljük ki. A szemcsés frakciót prosztata-homogenizátum 140 000 x g-vel való centrifugálásával nyerjük. Az így kapott üledéket néhányszor mossuk, majd pufferoldatban újra szuszpendáljuk, és körülbelül 10 mg protein/ml-t tartalmazó részletekben -80 °C-on tároljuk.

Az 5a-reduktáz gátlásának vizsgálatát 0,5 ml végtérfogatban, 1 mM treo-1,4-dimerkapto-2,3-butándiolt (ditiotreitolt),5 mM NADPH-T, 1 μπι [¹⁴C]tesztoszteront, az enzimkészítmény egy részletét és az inhibitorok különböző koncentrációit 40 mM TRIS-HC1 pufferben (pH=5,5) oldva hajtjuk végre. 37 °C• ·4 « * *

·· on végzett 30 perces inkubálás után a reakciót 2 ml hideg dietil-éter hozzáadásával leállítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk, nitrogénatmoszférában bepároljuk, és a maradékot etil-acetátben újra szuszpendáljuk. Ennek az extraktumnak tesztoszteron-metabolitjai Merck-gyártmányú szilikagél F 254 lemezeken kloroform:aceton:hexán (2:1:2) elegyéből álló eluenssel végzett vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) választjuk szét.

A lemezek radioaktivitását leolvassuk, és Berthold-féle vékony réteg-analizátor segítségével kvantitative felvitt mennyiségekkel összehasonlítva analizáljuk. A tesztoszterormek a frakció 5a-általi redukcióját úgy számítjuk, hogy képezzük az 5a-redukált metabolitok (5a-dihidrotesztoszteron, 3a- és 3K-androsztándiolok) tartományának -'^C-radioaktivitásának és a tesztoszteron és 5a-redukált metabolit-tartományok ossz radioaktivitásának arányát.

Az egyes vegyületeknek a kontroll 5a-reduktáz aktivitás %-kal való csökkentéséhez szükséges koncentrációját (IC₅₀) a %-os gátlásnak az inhibitorkoncentráció logaritmusának függvényében való ábrázolásával kapjuk.

Az 5a~reduktáz in vivő gátlása:

Az antiandrogén-hatás patkányokon végzett standard vizsgálatát alkalmazzuk. Serdülőkor előtti, 22 napon hím patkányok enyhe éteres érzéstelenítés mellett a herezacskó bemetszésével kasztrálunk. A kasztrálás utáni hetedik napon az androgenitás visszaállítását végezzük úgy, hogy 25 % tesztoszteron és 75 % koleszterin elegyével töltött 1 cm hosszú Silastic^ csövet (Dow-Corning, Model No. 602-265) implan• ·· » »· V » • ··· · · «·««β * · · V ·.

«··« ·· ·* *» _β<

- 31 tálunk szubkután. A patkányoknak azután (csoportonként 7 állatnak) 7 egymás utáni napon, naponta egyszer, perorálisan adjuk a vizsgálat tárgyát képező vegyületeket. Az utolsó adag után 24 órával a patkányokat leöljük, a ventrális prosztatát kivesszük, és tömegét megmérjük. A kontroli-állatok (tesztoszteron-kontrollok) csak a hordozóanyagot (0,5 % Methocel és 0,4 % Tween 80 elegyéből testtömeg kg-onként 0,5 ml-t) kapják. A kasztrált patkányok egyik csoportjába nem ültetünk be tesztoszteront (kasztéit kontrollok).

A T-indukált prosztata hipertrófiás válasz gátlásának százalékos átlagát a következő képlettel számítjuk ki:

% gátlás = 100 x (W_TC - Wj) / (^WT_C W_cc) , ahol W_TC, W_cc és Wj a tesztoszteron-kontroll, kasztrált kontroll, illetve az inhibitorral kezelt csoport átlagos prosztata-tömege .

A 2. táblázatban példaként bemutatjuk a találmány szerinti néhány jellegzetes vegyülettel kapott eredményeket

• ·4

Az 5a-reduktáz in vitro és in vivő gátlása

2. táblázat

Vegyület

In vitro gátlás

A prosztata-tömeg %-os

IC_5O (nM) gátlása 3 mg/kg/nap per os adagolásnál

A 2. táblázatban látható eredményekből nyilvánvaló, hogy az új vegyületek mind in vitro, mind in vivő nagyon hatásos 5a-reduktáz-inhibitorok.

A fent jelzett aktivitásokra való tekintettel, a találmány szerinti vegyületek terápiásán felhasználhatók az olyan esetekben, amikor kívánatos az androgén-hatásnak az 5a-reduktáz gátlásával való csökkentése, így például a jóindulatú prosztata-hiperplázia, prosztata- és emlőrák, és bizonyos bőr- és szőrzet-rendellenességek, így akne, seborrhoea, nők rendellenes szőrössége (hirsutismus) és férfiak mintázatos kopaszsága esetében. Az emlős, humán vagy állati lény, így kezelhető egy olyan módszerrel, amely abból áll, hogy egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek vagy a fentiekben meghatározott, gyógyászatilag elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos menynyiségét alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületek toxieitása teljesen el • « ·

- 33 hanyagolható, úgy hogy azok a terápiában biztonságosan alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek különböző adagolási formákban, így szájon át tabletták, kapszulák, cukor- és filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, végbélen át kúpok formájában, parenterálisan, például intramuszkuláris vagy intravénás injekció vagy infúzió formájában vagy helyileg, kenőcs formájában alkalmazhatók.

Az adag függ a beteg korától, tömegétől, állapotától és az alkalmazás módjától; így például felnőtt személy estében perorális alkalmazásnál bevezetett adag a napi 1-3-szori körülbelül 1 és 200 mg között van.

Miként már említettük, a találmány oltalmi köre kiterjed egy találmány szerinti vegyületet gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal (hordozó- vagy hígítóanyag) kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, és gyógyászatilag alkalmas formában alkalmazzuk.

így például a szájon át adott szilárd formák a hatóanyag mellett tartalmazhatnak hígítószereket, például laktózt, glükózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt vagy burgonyakeményítőt, síkosítószereket, például szilikagélt, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kálium-sztearátot, és/vagy poli(etilén-glikolokat), kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-pirrolidont); a szétesést elősegítő szereket, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy • · · nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgő keverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerkészítményekben szokásosan használt nemtoxikus és farmakológiailag inaktív anyagokat. Ezek a gyógyszerkészítmények előállíthatok az ismert módokon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonat- vagy filmbevonat-készítési eljárásokkal .

A perorális alkalmazásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók.

A szirupok hordozóanyagként tartalmazhatnak például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal; az olyan szirup, amelyet cukorbajos betegeknek kell adni, speciálisan csak olyan hordozót tartalmazhat, amely nem metabolizálódik glükózzá, vagy csak nagyon kis mennyiségben metabolizálódik glükózzá, például szorbitot.

A szuszpenziók és emulziók hordozóként tartalmazhatnak például valamilyen természetes gumit, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkoholt).

Az intramuszkuláris injekciók céljaira szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, így steril vizet, olivaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt és, kívánt esetben, alkalmas mennyiségű lidokain-hidrokloridot.

Az intravénás injekciók vagy infúziók céljaira szolgáló oldatok, hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen készülhetnek steril, vizes, izotoniás konyhasós oldatok formájában.

A kúpok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, így kakaóvajat, poli(etilén-glikolt), valamilyen poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.

A helyi alkalmazásra szánt készítményekhez a szokásos hordozóanyagokat használjuk.

A találmány szolgáltat továbbá egy (I) általános képletű vegyületet az emberi vagy állati szervezet terápiás kezelési módszerében való felhasználásra, különösen tesztoszteron 5areduktáz-inhibitorként való felhasználásra.

A találmány szolgáltatja továbbá egy (I) általános képletű vegyület felhasználását tesztoszteron 5a~reduktáz-inhibitor hatású gyógyszerkészítmény előállításánál.

Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak.

A közölt ¹H-NMR spektrum adatok, hacsak másként nem említjük, deuterokloroformban (CDC^-ban) felvett adatok, és (δ) ppm-ben vannak megadva a referencia-standardként szolgáló tetrametil-szilán (TMS) frekvenciájától csökkenő értékben.

A példákban alkalmazott nómenklatúra szerint a vegyületek számozásánál az (IA) általános képlet számozása az irányadó.

1. példa

N-(2,2,2-Trifluor-etil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17ft-kar-

boxamid [Az (I) általános képletben X = kettős kötés; Y = egyszeres kötés; B = kötés; R = H; R-|_ = H; R₂ = H; R3=H; R₄ - F; A = F] .

102,5 mg (2-piridil) - 3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karbotíoát, 0,55 ml (2,2,2-trifluor-etil)-amin és 2,5 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk.

Azután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék sárga szilárd anyagot etil-acetát:metilén-diklorid (20:1) elegyét eluensként használva, flash-kromatográfiával tisztítjuk. így fehér, kristályos szilárd anyag alakjában 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 220 °C - 221 °C (metilén-dikloridból átkristályosítva) .

Az ^H-NMR-spektrum adatai (CDClg-ban) :

csúcsok 6,77	[d,	1H, H	(1) ]	; 5,8 [dd, 1H, H	(2) ]	; 5,56
1H, CONHCH₂CF	3> '	5 , 52	(bs,	1H, NH);	4,18 és	3,70	(2m,
CONHCH₂CF₃);	3,31	[dd,	1H,	H (5a)];	0,96 [s,	3H,	ch₃ (
0,78 [s, 3H,	ch₃	(18) ]	ppm-	nél.

A tömegspektrum adatai (m/z): 39 8 M⁺· ;

383 Μ - ·ΟΗ₃Ί⁺.

A megfelelő kiindulási anyagokat felhasználva, hasonló eljárással kapjuk a következő vegyületeket:

N-(1,2-dimetil-3,3,3-trifluor-propil)-4-metil-3~oxo-4-aza-5a-androsztán-17fé-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-propil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

Ν-(1,2-dimetil-3,3,3-trifluor-propil)- 3-oxo-4-aza-5a-androsz tán- 1713 -karboxamid ;

N- [2-metil-l- (trifluor-metil) -propil] -3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17L-karboxamid;

N-{1-[1-(difluor-metil)-etil]-3-metil-butil}-4-metil-3-oxo-

- 4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[2-(difluor-metil)-1-metil-hexil]-4-metil-3-oxo-4-aza-

- 5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-{1-[1-(difluor-metil)-etil]-3-metil-butil}-3-oxo-4-aza-

- 5a-androsztán-17ft-karboxamid;

N-[2-(difluor-metil)-1-metil-hexil]-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[l-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-1713-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-2-propenil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17ft-karboxamid;

N-[l-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]- 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-2-propenil]- 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17B-karboxamid;

N-[1-(2,2-difluor-l-metil-vinil)-3-metil-butil] -4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[2-(difluor-metilén)-1-metil-héxil]-4-metil-3-oxo-4-aza-

- 5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[1-(2,2-difluor-l-metil-vinil)-3-metil-butil]-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17í3-karboxamid;

N-[2-(difluor-metilén)-1-metil-hexil]-3-oxo-4-aza-5a-and• ·· · · 4 I» ·*· • · · · · · rósztán-17B-karboxamid;

N- (2,2,2-trifluor-etil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt~én-176-karboxamid;

N,N-bisz(2,2,2-trifluor-etil)- 3-oxo-4 - aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

N-[2,2,2-trifluor-1-(trifluor-metil)-etil]- 3-oxo-4-aza-5 a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

N,N-bisz[2,2,2-trifluor-1-(trifluor-metil)-etil]- 3-oxo-4 -aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

N-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)- 3-oxo-4 - aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

N-izobutil-N-(22,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza~5a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

N-(2-fluor-1,1-dimetil-etil)- 3-oxo-4-aza-5a~androszt-1-én-17B-karboxamid;

N-[1,1-bisz(fluor-metil)-etil]- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

N- [2-fluor-1,1-bisz(fluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid.

2. példa

N-(2,2,2-Trifluor-etil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17B-karboxamid [Az (I) általános képletben X = egyszeres kötés; Y = egyszeres kötés; B - kötés; R = CH3; R^ = H; R₂ - H; R3 = R^= F; H;

R₅ = F; A = F].

948,5 mg (2,2,2-trifluor-etil)-amin-hidroklorid 10 ml • ·«· ι « ·· ·«· • · · < · · vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0,973 ml trietil-amint adunk. Szobahőmérsékleten végzett 15 perces keverés után 426 mg (2-piridil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karbotioátot adunk a reakcióelegyhez, és azt visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk.

Az illő alkatrészeket vákuumban lepároljuk, és a nyers maradékot szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát:metilén-diklorid (20:1) elegyet használva. így 330 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 242 °C - 244 °C.

Az -^H-NMR-spektrum adatai (CDClg-ban) :

csúcsok 5,65 (m, 1H, NH); 4,5 - 3,5 (m, 2H, CH2CF3); 3,1 [dd,

1H, Η (5a)]; 2,9 (s, 3H, N-CH3); 0,87 [s, 3H, CH3 (19)]; 0,67 [s, 3H, CH3 (18)] ppm-nél.

Hasonló eljárással és megfelelő kiindulási anyagokat használva, állítjuk elő a következő vegyületeket: N-izopropil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-

- 1-én-17B-karboxamid;

N-izopropil-N-(2,2,3,3,3 -pentafluor-propil)- 3-oxo~4 -aza-5 a-androszt-1-én-17E-karboxamid;

3. példa (22 R,S)-N-(1-Fenil-2,2,2-trifluór-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt

- 1-én-17E-karboxamid [Az (I) általános képletben X = kettős kötés; Y = egyszeres kötés; B = kötés; R = H; R| - H; R₂ = fenil; R3 - H; R4 = F R₅ = F; A = F].

• · 4 · 4 · · ® * « • ···· · ·· 4·» • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ··

- 40 205 mg (RS)- 1-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amin-hidroklorid ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,270 ml trietil-amint adunk. Szobahőmérsékleten végzett 30 percig tartó keverés után 200 mg szilárd(2-piridil)-3-oxo-4-aza-5a-andorszt-l-én-17S-karbotioátot adunk az elegyhez, és azt 8 órán keresztül 100 °C-on tartjuk.

Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk; a szerves extraktumokat mossuk 1 M sósavoldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetátrmetilén-diklorid (20:1) elegyét használva. így 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 260 °C - 265 °C.

Az ¹H-NMR-spektrum adatai (CDCl^-ban):

csúcsok (7,38 s, 5H, fenil); 6,77 [d, 1H, H (1)]; 5,95-5,70 [m, 3H, H (2) + NH (21) + CH(CF₃)fenil]; 5,21 [s, 1H, NH (4)]; 3,33 [dd, ΙΗ, Η (5a)]; 0,99 és 0,94 [2s, 3H, CH₃ (19)]; 0,72 és 0,56 [2s, 3H, CH₃ (18)]; ppm-nél.

A tömegspektrum adatai (m/z) : 474 M⁺· ; 459 Μ - ^Η₃Ι⁺;

454 M - HFl ⁺ · .

Hasonló eljárással kapjuk az N-[2-fluor-l,1-bisz(fluor-metil)-etil]- 3-oxo-4-azaz-5 a-androszt-1-én-17£-karboxamidot.

4. példa (R,S)-1-Fenil-l-(trifluor-metil)-etil-amin-hidroklorid [A (III) általános képletben Y = egyszeres kötés; R]_ =

H;

• ·« 9 9 · · » ·« • ·¥· · k »«··<

• 4 · 4 · ·4 • ··· · 4 «4 ·»«4

- 41 R₂ = fenil; Rg = CH₃; R₄ = F; Rg = F; A = F].

1,536 ml trifluor-acetofenon [a (XII) általános képletben R₂ = fenil; Rg = F], 3,494 g N-(etoxi-karbonil)-trifenil-foszf in-imin [a (XI) általános képletben R]_q = etil] és 25 ml vízmentes toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán keresztül forraljuk.

Az illő alkotórészeket vákuumban lepároljuk, és a szilárd maradékot szuszpendáljuk dietil-éter és petroléter (50:50) elegyében, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 2,15 g olajszerű terméket kapunk, amelyet szilikagélen, petroléter:dietil-éter (3:1) elegyből álló eluens használatával kromatografálva tisztítunk. így színtelen olaj alakjában 1,40 g N-(etoxi-karbonil)-1-fenil-2,2,2-trifluor-etán-imint [a (IX) általános képletben R₁₀ = etil; R₂ = fenil; Rg = F] kapunk.

Az ^-H-NMR-spektrum adatai (CDClg-ban):

csúcsok 7,3 - 7,7 (m, 5H, fenil); 4,25 (q, 2H, COOCHo); 1,2 (t, 3H, COOCH₂CH₃) ppm-nél.

Az infravörös spektrum adatai (tisztán): csúcsok 1725 és 1680 cm^_1-nél.

210 mg N-(etoxi-karbonil)-1-fenil-2,2,2-trifluor-etán-imin 5,0 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát szobahőmérsékleten 8,0 ml frissen készített metil-magnézium-jodid 1 M dietil-éteres oldatához csepegtetjük; ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,5 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kever jük .

Jeges-vizes fürdővel 0 °C-ra történő hűtés után a reakciót 10 ml 1 M sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat mossuk vízzel, 1 M nátrium-tioszulfát-oldattal, nátrium-klorid-oldattal, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a nyers maradékot szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként petroléter-dietil-éter (4:1) elegyet használva, így fehér szilárd anyag alakjában 730 mg (R,S)-etil-N-[l-fenil-1-(trifluor-metil)-etil]-karbamátot [a (VIII) általános képletben R₄q = etil; R₂ = fenil; R₃ = metil; R₃ = F] kapunk.

Az ^H-NMR-spektrum adatai (CDCl^-ban):

csúcsok 7,3 - 7,6 (m, 5H, fenil); 5,55 (bs, 1H, NH); 4,05 (q, 2H, COOCH₂CH₃); 2,05 [m, 3H, C₆H₅CCH₃)1; 1,20 (t, 3H,

COOCH₂CH₃) ppm-nél.

A tömegspektrum adatai: (m/z) 261 M⁺·; 192 M - ·CF₃3⁺.

6,0 ml dioxánban oldott 730 mg karbamátszármazékhoz 2 ml 48 %-os hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán keresztül forraljuk.

Lehűtés és vízzel való hígítás után az oldatot dietil-éterrel mossuk, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal 12-13 pH-ra meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk; a szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldathoz 1 ml 2,2 M sósavoldatot adunk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk; az így kapott nyers olajat acetonitrilből kristályosítva 453

- 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

A tömegspektrum adatai: (m/z) 189 M⁺· ; 174 M - -CHg3 ⁺

120 M - -CFgT¹·.

5. példa (22 R,S) -N- [1-Fenil-l- (trifluor-metil) -etil] -3-oxo-4-aza-5ct-andorsz-1-én-17E-karboxamid [Az (I) általános képletben X = kettős kötés Y = egyszeres kötés; B = kötés; R = H; R₄ = H; R₂ = fenil; Rg = metil;

R₄ = F; R₅ = F; A = F].

205 mg (2-piridil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17£-karbotioátot oldunk 63 μΐ metil-jodidot tartalmazó 2,5 ml metilén-dikloridban. Miután szobahőmérsékleten 15 percig kevertük, 3 ml Ν,N-dimetil-formamidban oldott 160 mg (R,S)-1-fenil-1-(trifluor-metil)-etil-amint adunk az oldathoz, és az elegyet 8 órán keresztül 100 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 75 ml vízbe öntjük, és metilén-dikloriddal extrahálj uk.

A szerves extraktumokat mossuk 1 M sósavoldattal és vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk.

A szilárd maradékot oldjuk etil-acetátban; az oldhatatlan szilárd részt leszűrjük, és á szűrletet etil-acetát:metilén-diklorid (20:1) elegyből álló eluenssel szilikagélen kromatografáljuk. így 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely pentánnal eldörzsölve megszilárdul.

Olvadáspont: 151 °C - 155 °C.

Az ^Η-NMR-spektrum adatai (CDCl-pban) :

csúcsok 7,48-7,35 (m, 5H, fenil); 6,79 [dd, 1H, Η (1)]; 5,88 [d, 1H, NH (21)]; 5,81 [dd, 1H, H (2)]; 5,48 [s, 1H, NH (4)];

3,33 [dd, 1H, Η (5a)]; 2,05 és 2,07 [2s, 3H, NHCH₃(CF₃)-C₆-H₅]; 0,98 és 0,97 [2s, 3H, CH₃ (19)]; 0,72 és 0,68 [2s, 3H, CH₃ (18)] ppm-nél.

A tömegspektrum adatai: (m/z) 4,88 M⁺· ; 47 3 - •CH^⁴’;

173 · (CF₃) (CH₃) feniH ⁺ .

Hasonló eljárással és a megfelelő kiindulási anyagokat használva, kapjuk a következő vegyületeket:

N-(1,1-difenil-2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17£-karboxamid;

N-(2,2,2 -trifluor-1,1-dimetil-etil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt- 1-én-17ü-karboxamid;

N-[1,1-bisz(trifluor-metil)-etil]- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17£-karboxamid;

6. példa (22 R,S)-N-[l-Metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-3-OXO-4-aza-5a-androszt-1-én-17£-karboxamid;

[Az (I) általános képletben X = kettős kötés Y = kettős kő tés; B = kötés; R = H; = H; R₂ = CH₃ ; R₃ = H; R^ nincs jelen; A= =CH₂; Rg = CF₃] .

0,5 ml dimetil-szulfoxidban oldott 9 mg kálium-terc-butanoláthoz nitrogénatmoszférában, szobahőméréskleten, keverés közben részletekében 44 mg metil-trifenil-foszfónium-jodidot adunk.

• · ·

- 45 10 perc élteiével az így kapott ilidszármazék sárga oldatához 30 mg (22 R,S)-N- [ 1-(trifluor-acetil)-etil]- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid 1,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. Az oldat pár perc alatt kitisztul .

Etil-acetáttal való hígítás után a reakcióelegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid:aceton (50:50) elegyet használva. így 21 cím szerinti vegyületet kapunk.

Az 'H-NMR-spektrum adatai (CDCl^-ban) :

csúcsok 6,78 [d, 1H, H (1); 5,80 [dd, 1H, H (2); 5,75 [d,

1H, NH (21)]; 5,55 [bs, 1H, NH (4)]; 5,60 és 5,35 (2m, 2H,

C=CH₂); 4,70 [m, 1H, NHCH(CH₃)] ; 3,33 [dd, 1H, Η (5a)];

1,35 [d, 3H, NHCH(CH₃)]; 0,97 [s, 3H, CH₃ (19)]; 0,70 [s, 3H, CH₃ (18)] .

Hasonló eljárással kapjuk az alábbi vegyületeket:

N-[2-(trifluor-metil)-l-izopropil-2-propenil]-3-oxo-4~aza~

-5a-androsz- 1-én-17K-karboxamid;

N-[1,1-dimetil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]--3-oxo-4-aza-5a-androsz-1-én-176-karboxamid;

N-[l-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17£-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-2-propenil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

- 46 N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-2-propenil]-3-oxo-4-aza~5a-androsztán-17S-karboxamid;

7. példa (22 R,S-23 R,S)-N-[l,2-Dimetil-3,3,3-trifluor-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17ft-karboxamid;

[Az (I) általános képletben X = egyszeres kötés; Y =egyszeres kötés; B = kötés; R = H; R·^ = H; R₂ = CH₃; R₃ = H; R₄H; A= =CH₃ ; R₅ = CF-/ .

mg (22 R, S)-Ν-[1-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid etil-acetátos oldatát szobahőmérsékleten, 207,4 kPa (30 psi) nyomással, 4 mg szénre lecsapott 10 % palládium jelenlétében, 3 órán keresztül hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk.

A maradékot metilén-diklorid:aceton (50:50) eleggyel eluálva szilikagélen kromatografáljuk. így 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Az ₁H-NMR spektrum adatai (CDCl^-ban) :

csúcsok 5,67 [s, 1H, NH (4)]; 5,30 [d, 1H, NH (21)]; 4,35 [m, 1H, NHCH(CH₃)]; 3,03 [dd, ΙΗ, Η (5a)]; 2,35 [m, 1H, -CH(CH₃)DF₃]; 1,23 [2d, 6H, NHCH (CH₃ )-CH (CH-/CF-/ ; 0,87 [s,

3H, CH₃ (19)]; 0,70 [s, 3H, CH₃ '(18)] ppm-nél.

Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:

N-(3,3,3-trifluor-1-izopropil-2-metil-propil)- 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17£-karboxamid;

N-(3,3,3-trifluor-1,1,2-trimetil-propil)- 3-oxo-4-aza-5a-and • · · 4

- 47 rosztán- 17β-karboxamid;

N-(1,2-dimetil-3,3,3 -trifluor-propil)-4-metil- 3-oxo-4-aza-5 a-androsztán-17β-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-propil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-propil]- 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17β-karboxamid;

N-{1-[1-(difluor-metil)-etil]- 3-metil-butil}-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17β-karboxamid;

N- [2-(difluor-metil)-1-metil-hexil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17β-karboxamid;

N- {1- [1-(difluor-nmetil)-etil]-3-metil-butil}-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

N- [2-(difluor-metil)-1-metil-hexil]- 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17β-karboxamid;

8. példa

N- ( 3,3,3-Trifluor-1,2-dimetil-propil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

[Az (I) általános képletben X - kettős kötés Y =egyszeres kötés; B = kötés; R = H; R^ = H; R₂ = CH3; R3 = H; R4 H; A= =CH₃; R₅ = CF3].

5,0 ml klór-benzolban szuszpendált 55 mg N-[(3,3,3-trifluor-1,2-dimetil-propil)- 3-oxo-aza-5a-androsztán-17fi-karboxamidhoz az (I) általános képletben X = egyszeres kötés Y egyszeres kötés; R = H; R]_ = H; R₂ = CH3; R3 = H; R4 H;

A= =CH3; R₅ = CF3] 64 mg benzol-szeleninsavanhidridet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk.

Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot oldjuk metilén-dikloridban: a szerves oldatot mossuk nát rium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített nátrium-klorid-oldat tál, szárítjuk nátrium-szulfáton, és az oldószert vákuumban le párolj uk.

A barna nyersterméket metilén-diklorid:etil-acetát:metanol (50:45:5) elegyből álló eluenssel szilikagélen kromatografálva 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Az -lH-NMR spektrum adatai (CDCl₃~ban) :

csúcsok 6,78 [d, 1H, Η (1)]; 5,80 [dd, 1H, H (2)]; 5,67 [s,

1H, NH (21)]; 5,30 [d, 1H, NH (21)]; 4,35 [m, 1H, NHCH₃(CH₃)J;

3,33 [dd, 1H, Η (5a)]; 2,35 [m, 1H, CH(CH₃)CF₃J; 1,23 [2d, 6H,

NHCH(CH₃)CH(CH₃)CF₃); 0,97 [s, 3H, CH₃ (19)]; 0,68 [s, 3H,

CH₃ (18)]; ppm-nél.

Hasonló eljárásai állítjuk elő a következő vegyületeket: N-(3,3,3-trifluor-1-izopropil-2-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17£-karboxamid;

N- ( 3,3,3-trifluor-1,1,2-trimetil-propil)-3 -oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

9. példa (22 R,S)-N-(3,3,3-Trifluor-1-metil-propil)-3-οχο-4-aza-5a-and~ roszt-1-én-17S-karboxamid;

[Az (I) általános képletben X = kettős kötés Y ^egyszeres kötés; B = kötés; R = H; R]_ = H; R₂ = ch₃; R₃ = H; R₄ = H;

Α= Η; Rg = CFg].

Szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 50 mg (22 R,S23 R,S)-N-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi- 1-metil-propil]-3-oxo-4aza-5a-androszt-l-én-17£-karboxamidot [a (XIV) általános képletben X = kettős kötés; B egyszeres kötés; R = H; R ]_ = H;

R₂ = CH₃; Rg = H; R₄ H; Rg = CFg] oldunk 1,3 ml 1,2-diklór-etánban. Az oldathoz 45 mg 90 %-os szilárd, 1,1'-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül 75 °Con (az olaj fürdő hőmérséklete) tartjuk.

A reakcióelegyet szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-dikloridcetil-acetát: metanol (50:45:4) elegyet használva. így 61 mg (22 R,S-23 R,S)-N-(3,3,3-trifluor-2-[(1-imidazolil)-tiokarbonil-oxi]- 1-metil-propil}- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamidot [a (VII) általános képletben X = kettős kötés; B = kötés; R = H;

R_x = H; R₂ = CH₃; Rg = H; R₄ = H; Rg = CFg] kapunk.

Visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 ml toluolban 0,049 ml tributil-ón-hidridet forralunk, és 15 perc alatt 1,3 ml toluolban oldott 51 mg N-{3,3,3-trifluor-2-[(1-imidazolil)-tiokarbonil-oxi]-1-metil-propil}-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-176-karboxamidot csepegtetünk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 85 percig forraljuk.

Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid:etil-acetát:metanol (50:45:5) elegyét használva. így 27 mg cím szerinti terméket kapunk.

A tömegspektrum adatai (m/z): 426 M⁺· ; 411 M - -CHgl ⁺ .

:

- 50 Az ^XH-NMR spektrum adatai (CDClg-ban);

csúcsok 6,78 [d, 1H, Η (1)]; 5,80 [dd, 1H, H (2)]; 5,67 [s,

1H, NH (4)]; 5,30 [d, 1H, NH (21)1; 4,35 [m, 1H, -NHCH(CH₃)];

3,33 [dd, 1H, Η (5a)]; 2,42 és 2,28 (2m, 2H, -CH₂CF₃); 1,25 [d, 2H, -NHCH(CH₃)]; 0,97 [s, 3H, Me (19)]; 0,68 [s, 3H, Me (18) ] .

Hasonló eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő a következő vegyületeket:

N-(3,3,3-trifluor-1-izopropil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid;

N- (3,3,3-trifluor-l,1-dimetil-propil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

10. példa

Perorális használatra szánt, egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó, törőrovátkával ellátott tablettákat az alábbiak szerint készítünk:

Összetétel 10 000 tablettához:

N-(1-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-176-karboxamid 2500g

Kukoricakeményítő 275g

Talkumpor 187g

Kalcium-sztearát 38g

A hatóanyagot 4 tömeg/térfogat %-os vizes metil-cellulóz oldattal granuláljuk. A megszárított granulátumhoz hozzáadjuk az alkotórészek maradékának elegyét, és a végső keveréket a megfelelő tömegű tablettákká sajtoljuk.

11. példa

Perorális használatra szánt, egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó kétrészes keményzselatin kapszulákat az alábbiak szerint készítünk:

Összetétel 10 000 kapszulához:

N-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17£-karboxamid 2500g

Laktóz 1000g

Kukoricakeményítő 300g

Talkumpor 65g

Kalcium-sztearát 35g

A hatóanyagot összekeverjük a keményítő-laktóz eleggyel, majd a talkummal és a kalcium-sztearáttal.

12. példa

Összetétel 10 000 tablettához:

N-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamid 2500g

Kukoricakeményítő 280g

Talkumpor 180g

Kalcium-sztearát 40g

A hatóanyagot 4 tömeg/térfogat %-os vizes metil-cellu- 52 lóz oldattal granuláljuk. A megszárított granulátumhoz hozzáadjuk az alkotórészek maradékának elegyét, és a végső keveréket a megfelelő tömegű tablettákká sajtoljuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben a --- szimbólumok jelentése egymástól függetlenül egyszeres vagy kettős kötés;

B jelentése kötés, vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport ;

jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport;

R₂ jelentése

a) hidrogénatom, fluoratom, szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-9 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; vagy

b) szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül egy vagy több szubsztituenssel a gyűrűben szubsztituált aril- vagy

7-10 szénatomos aralkilcsoport: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi- és trifluor-metil-csoport;

R₃ jelentése

a) hidrogénatom, fluoratom, szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

b) szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül egy vagy több szubsztituenssel a gyűrűben szubsztituált aril- vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi- és trifluor-metil-csoport;

R4 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, vagy nincs jelen, ha Y kettős kötést jelent;

R₅ jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és ha Y jelentése egyszeres kötés, akkor

A jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy -CRgR₇Rg általános képletü csoport, amelyben

Rg, R₇ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Y jelentése kettős kötés, akkor

A jelentése =CRgR₇ általános képletü csoport, amelyben

Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituálat 1-6 szénatomos al kilcsoport;

azzal a kikötéssel, hogy az R, R^, R₂, R3, R4, R5 és A csoportok közül legalább egy csoport tartalmaz legalább egy flu55 oratomot.
2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve- gyület, azzal jellemezve, hogy a --- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

B j elentése kötés; R j elentése hidrogénatom, metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil -csoport; Rl j elentése hidrogénatom; ^R2 j elentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, izobutil-,

szek-butil·-, terc-butil-, trifluor-metil-,3,3,3-trifluor-propil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 2-(trifluor-metil)-propil-, 1-(trifluor-metil)-etil-csoport, fluor-metil-, benzil- vagy fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R₄ jelentése hidrogénatom;

R₅ jelentése metil-,trifluor-metil- vagy butilcsoport;

Y jelentése egyszeres kötés; és

A jelentése -CRgR₇Rg általános képletű csoport, amelyben

Rg jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

R₇ és Rg közül mindkettőnek a jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

azzal a kikötéssel, hogy az R, R₂, Rg vagy A csoportok közül legalább az egyik tartalmaz legalább egy fluoratomot.
3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy a --- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

jelentése kötés;

R jelentése hidrogénatom, metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport;

jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, tere-butil-csoport, trifluor-metil-, 3,3,3-trifluor-propil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 2-(trifluor-metil)-propil-, 1-(trifluor-metil)-etil-, fluor-metil-csoport, benzil- vagy fenilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom;

R4 nincs jelen;

R₅ jelentése metil-, trifluor-metil- vagy butilcsoport;

Y jelentése kettős kötés; és

A jelentése =CR₇Rg általános képletű csoport, amelyben

R₇ és Rg közül mindkettő jelentése hidrogénatom vágyfluor atom;

azzal a kikötéssel, hogy az R^, R₂ , R5 és A csoportok közül legalább az egyik tartalmaz legalább egy fluoratomot.
4. Egy 1. igénypont sezrinti (I) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy a --- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

R jelentése hidrogénatom, metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport;

Rj_ jelentése hidrogénatom, 2,2,2-trif luor-etil-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-csoport, metil-, etil-, izopropil-, izobutil- vagy tere-butil-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, benzil- vagy fenilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom, metil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, benzil- vagy fenilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

Rg jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;

B jelentése kötés;

Y jelentése egyszeres kötés; és

A jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

azzal a kikötéssel, hogy az R, Rp R₂, R3, R4, Rg és A csoportok közül legalább az egyik tartalmaz legalább egy fluoratomot .
5, Az alábbi vegyületek bármelyike:

N- (1,2-dimetil-3,3,3-trifluor-propil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-propil]- 4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

N-(1,2-dimetil-3,3,3-trifluor-propil)- 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

N- {1-[1-(difluor-metil)-etil]-3-metil-butil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[2-(difluor-metil)-1-metil-hexil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

N-{1-[1-(difluor-metil)-etil]-3-metil-butil]-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17B-karboxamid;

N-[2-(difluor-metil)-1-metil-hexil]-3-oxo-4-aza-5a-androsz58 tán-17S-karboxamid;

N-[l-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17fi-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-2-propenil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[l-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]- 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[2-metil-l-(trifluor-metil)-2-propenil]-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17£-karboxamid;

Ν-[1-(2,2-difluor-1-metil-vinil)-3-metil-bútil] -4-meti1-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

N-[2-(difluor-metilén)-1-metil-hexil]-4-metil-3-oxo-4-aza- 5a-androsztán-17S-karboxamid;

N-[1- (2,2-difluor-l-metil-vinil)-3-metil-butil]-3~oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

N-[2-(difluor-metilén)-1-metil-hexil]- 3-οχο-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid;

N- (2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-én-17β-karfa ox amid ;

N,N-bisz(2,2,2-trifluor-etil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17fi-karboxamid;

N-[2,2,2-trifluor-1-(trifluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid;

Ν,N-bisz[2,2,2-trifluor-1-(trifluor-metil)-etil]-3-oxo-4-3Ζ8-5α-8ηοΐΓθ3ζ1-1-έη-17β-Κ3^οχ3ΐηϊά;

N-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17 β-karboxamid;

• « «

N-izobutil-Ν-(22,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17B-karboxamid;

N-(2-fluor-1,1-dimetil-etil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17ft-karboxamid;

N-[1,1-bisz(fluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid;

N- [2-fluor-1,1-bisz(fluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17ft-karboxamid;

N-(3,3,3-trifluor-1-izopropil-2-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a~androszt-l-én-17S-karboxamid;

N-(3,3,3-trifluor-1,1,2 -trímetil-propil)- 3-oxo-4-aza-5 a-androsztán-17E-karboxamid;

N-(3,3,3-trifluor-1,2-dimetil-propil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid;

N- (3,3,3-trifluor-1-izopropil-2-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

N- (3,3,3-trifluor-1,1,2-trimetil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17£-karboxamid;

N-(3,3,3-trifluor-1-metil-propil)-3-oxo-4-aza~5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

N-(3,3,3-trifluor-1-izopropil-propil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid;

N-(3,3,3-trifluor-1,1-dimetil-propil)-3-oxo-4-aza-5a~androszt-1-én-17S-karboxamid;

N-[l-metil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

N- [l-izopropil-2-(trifluor-metil)-propenil]-3-oxo-4-aza» · * ·· Λ

- 5 α-androszt-1-én-17S-karboxamid;

Ν- [1,1-dimetil-2-(trifluor-metil)-2-propenil]-3-oxo-4-aza-

- 5a-androszt~ 1-én- 17E-karboxamid ;

N-(2,2,2-trifluor-etil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17ft-karboxamid;

N-izopropil-N-(2,2,2-trifluor-etil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17ft-karboxamid;

N-izopropil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

N-(1-fenil-2,2,2-trifluor-etil)- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-176-karboxamid;

N-[1-fenil-l-(trifluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

Ν-(1,1-difenil-2,2,2-trifluor-etil)- 3-oxo-4-aza-5 a-androszt-1-én-17E-karboxamid;

N-[1-metil-l-(trifluor-metil)-etil]- 3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

N-[1,1-bisz(trifluor-metil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamid.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben a --- szimbólum, R és B jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal; és

Z jelentése a karboxifunkció valamilyen aktiválócsoportja — reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, amely• ♦4 « ·« · V ·· 0 9 • ··· · 9 ·» * * · · ♦ ·

- 61 ben a---szimbólum, R]_, R₂, R3, R4, R5 és A jelentése azonos az

1. igénypontban megadottakkal, vagy annak valamilyen sójával olyan (I) általános képletü vegyületté, amelyben a---szimbólum, R, R^, R₂, Rg, R4, Rg és A jelentése azonos az

1. igénypontban megadottakkal; vagy ii) egy (IV) általános kélpletű vegyületet — a képletben a---szimbólum, R, R-j_, R₂, R3, és B jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal; és

Rg jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk egy (V) vagy (VI) általános képletü vegyülettel, amelyben

Rg és R₇ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal; az Rg-ek jelentése egymástól függetlenül metoxi-, etoxi-, vagy fenilcsoport; és

W jelentése halogénatom;

olyan (I) általános képletü vegyületté, amelyben a---szimbólum, R, Rj_, R₂, Rg, és B jelentése azonos az 1.

igénypontban megadottakkal;

Rg jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituálat 1-6 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése kettős kötés;

R4 nincs jelen;

A jelentése =CRgR₇ általános képletü csoport, amelyben • · · · f • ··· · • · · • · · · · • ·· ··* v · » ♦

Rg és R₇ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal ; vagy iii) egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben a---szimbólum, R, R^, R₂, Rg, Rg és B jelentése azonos az

1. igénypontban megadottakkal; és

R₄ jelentése hidrogénatom — redukálunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben a---szimbólum, R, R₄ , R₂, Rg, Rg és B jelentése azonos az

1. igénypontban megadottakkal;

R₄ és A jelentése hidrogénatom; és

Y jelentése egyszeres kötés; és/vagy iv) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben a --- szimbólum, R, R₄, R₂, Rg, és B jelentése azonos az

1. igénypontban megadottakkal;

R₄ nincs jelen;

Rg jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése kettős kötés; és

A jelentése =CRgR₇ általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₇ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal , hidrogénezünk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

X és Y jelentése egyszeres kötés;

R, R-|_, R₂, Rg és B jelentése azonos az 1. igénypontban mega- ·· « · te • · * ·

4« ·* ·<

dottakkal;

R4 jelentése hidrogénatom;

Rg jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituálat 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

A jelentése -CRgR₇Rg általános képletű csoport, amelyben

Rg jelentése hidrogénatom;

Rg és R₇ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal ;

és/vagy

v)-egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben a---szimbólum, R, R-]_, R₂ , R3, R4, Rg B és A jelentése azo- nos az 1. igénypontban megadottakkal; és

X jelentése egyszeres kötés;

dehidrogénezünk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

Y, R, R-[_, R₂, R3, R₄, Rg és A jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal; és

X jelentése kettős kötés;

és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület izomerjelnek elegyét szétválasztjuk az egyes izomerekre.
7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy hígító anyag mellett hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyóletet tartalmaz.
8. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület tesztoszteron 5a-reduktáz-inhibitorként való felhasználása.

·· «· • ·

4 ··
9. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület az emberi vagy állati szervezet terápiás kezelési módszerében való felhasználásra.
10. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület tesztoszteron 5a~reduktáz-inhibitor hatású gyógyszer előállításánál .