CZ3499A3 - Adamantylová sloučenina, její použití a farmaceutický prostředek ji obsahující - Google Patents

Adamantylová sloučenina, její použití a farmaceutický prostředek ji obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ3499A3
CZ3499A3 CZ9934A CZ3499A CZ3499A3 CZ 3499 A3 CZ3499 A3 CZ 3499A3 CZ 9934 A CZ9934 A CZ 9934A CZ 3499 A CZ3499 A CZ 3499A CZ 3499 A3 CZ3499 A3 CZ 3499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
adamantyl
compound
radical
naphthoic acid
effective amount
Prior art date
Application number
CZ9934A
Other languages
English (en)
Inventor
Magnus Pfahl
Xian-Ping Lu
Darryl Rideout
Hongyue Zhang
Original Assignee
Galderma Research & Development, S. N. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research & Development, S. N. C. filed Critical Galderma Research & Development, S. N. C.
Publication of CZ3499A3 publication Critical patent/CZ3499A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Adamantylová sloučenina, její použití a farmaceutický prostředek ji obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká objevu, že specifické deriváty adamantylu nebo adamantylové skupiny, jež obsahují sloučeniny příbuzné retinoidům, indukují apoptozu nádorových buněk a mohou tedy být používány k léčbě rakoviny, včetně pokročilé rakoviny. Vynález se rovněž týká nových derivátů adamantylu nebo adamantylové skupiny, jež obsahují sloučeniny příbuzné retinoidům, a jejich použití k léčbě nebo prevenci rakoviny, poruch keratinizace, dermatologických stavů nebo k jiným terapiím.
Dosavadní stav techniky
Solidní tumory jsou v celosvětovém měřítku hlavní příčinou úmrtí, jež lze připsat rakovině. Konvenční způsoby léčby rakoviny zahrnují chirurgickou léčbu, podávání chemoterapeutických činidel, a nověji imunologicky založené léčby, která typicky zahrnuje podávání protilátky nebo fragmentu protilátky, jež mohou být konjugovány s terapeutickou složkou, jako je radionuklid. Takovéto způsoby léčby však dosud mají omezenou úspěšnost.
Chirurgická léčba je obecně úspěšná jen když se rakovina zjistí v ranném stádiu, t.j. dříve než infiltruje hlavní orgány a chirurgický zákrok se stane nemožným. Dnes dostupná chemoterapeutická léčba má rovněž omezenou užitečnost z důvodu neselektivního zabíjení mnoha typů buněk nebo toxicity k nim. Mnohé nádorové buňky se nakonec stávají resistentními k chemoterapeutickým činidlům, což činí léčbu solidních a jiných tumorů nemožnou. Například: U osob léčených cisplatinou se často vyvinou nádory, jež jsou k cisplatině resistentní. Imunologicky založená léčba má rovněž mnohé problémy, včetně potíží se zacílením protilátek k žádoucím místům, t.j. solidním tumorům, a hostitelských imunitních reakcí k podávané protilátce, jež lze připsat skutečnosti, že dosud většina terapeutických protilátek je myšího původu.
Použití retinoidů k prevenci rakoviny byla rovněž uváděna. Na rozdíl od mnohých konvenčních a chemoterapeutických činidel působí retinoidy prostřednictvím specifických drah transdukce signálů, přičemž aktivují definované receptory v buněčném jádře. Tyto receptory, RAR a RXR se váží k specifickým sekvencím DNA, elementům odezvy ke kyselině retinové, čili RARE. Navíc retinoidy interagují s jinými transkripčními faktory, obzvláště s aktivátorovou bílkovinou 1 (AP-1).
Má se za to, že selektivní účinek určitých syntetických retinoidů je založen na schopnosti těchto molekul selektivně aktivovat podtřídy RAR nebo RXR v kontextu specifických sekvencí DNA nebo bílkovin. Díky této specifitě nejsou aktivity všech retinoidů stejné. Ve skutečnosti byly tisíce různých retinoidů syntetizovány s cílem identifikace retinoidů majících optimální terapeutickou aktivitu.
Dosud byla u většiny retinoidů nalezena inhibice progrese nádorů nebo buněčné proliferace, ale ne přímá eliminace rakovinných buněk. V důsledku toho se retinoidy převážně uvažují pro prevenci rakoviny, ale ne pro přímou léčbu.
Jedna speciální třída retinoidů nebo sloučenin příbuzných zahrnuje adamantylové deriváty retinoidů. Tyto jsou aromatické heterocyklické retinoidy, které obsahují adamantylovou skupinu nebo derivát adamantylové skupiny. Na rozdíl od normálních retinoidů, jako je kyselina retinová (vše -trans, 9-cis nebo 13-cis) a její syntetická analoga a deriváty, vykazují adamantylové retinoidní deriváty zvýšenou aktivitu proti konkrétním nádorovým buňkám jak in vitro, tak in vivo.
Retinoidy rovněž zahrnují známé použití v léčbě keratinizačnich poruch a jiných dermatologických chorob.
kyseliny, vitaminu D nebo jejich různých dermatologických chorob retinoidům sloučeniny
Například: Použití retinové analog pro místní léčbu a v kosmetické oblasti je dobře známo.
Η
I přes velký počet retinoidů, jež byly popsány, představuje však identifikace retinoidů nebo retinoidům příbuzných sloučenin se zdokonalenými vlastnostmi, obzvláště se zlepšenou terapeutickou aktivitou, stále podstatnou potřebu v oboru.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je identifikace konkrétních retinoidů nebo retinoidům příbuzných sloučenin se zdokonalenými vlastnostmi, obzvláště protinádorovou aktivitou.
Konkrétnějším předmětem vynálezu je identifikace konkrétních tříd sloučenin příbuzných retinoidům, obsahujících adamantyl nebo adamantylový derivát, majících protinádorovou aktivitu, s výhodou charakterizovaných schopnosti indukovat apoptozu rakovinných buněk.
Ještě konkrétnějším předmětem vynálezu je použití adamantylových sloučenin příbuzných retinoidům, o následujícím obecném vzorci I, k léčbě rakoviny
s výhradou, že takováto sloučenina není agonistovým ligandem specifickým k RAR-ý^receptoru (definovaným níže), a v níž
W je nezávisle -CH2-, -0-, -S-, -S0- nebo -SO2~,
X je radikál vybraný z radikálů o následujících obecných vzorcích (i)-(iii):
• · · · · · · ······ • · ···· · · ········ ·· · · · · ··
kde
Y je radikál -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3- nebo ch2 —C-, -CHOH-CH2-O- nebo
V je kyslíkový atom (-0-), aza radikál (-NH-), radikál -CH=CH- nebo -C=C-;
Z je radikál -CH- a Z' je aza radikál (-NH-), nebo Z je dusíkový atom (N) a Z' je aza radikál (-NH-);
R3 je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál;
R'l je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál;
R2 je hydroxylovy radikál, halogen, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými nebo acylovými skupinami, alkoxylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými, alkoxylovými nebo aminokarbonylovými skupinami, nebo případně přerušený jedním nebo více kyslíkovými atomy, acylový radikál, aminokarbonylový radikál nebo halogen;
• · • · • · • ·
R3 je vodíkový atom, halogen, hydroxylový radikál, alkylový radikál nebo alkoxylový radikál;
R2 a R3 mohou dohromady vytvářet radikál -O-CH2-O-;
R4 je vodíkový atom, alkylový radikál, alkoxylový radikál nebo halogen;
R5 je radikál -CO-R10, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými skupinami, nebo halogen;
R6 je vodíkový atom, atom halogenu, alkoxylový radikál nebo hydroxylová skupina;
. R7 je vodíkový atom nebo halogen;
R8 je vodíkový atom, atom halogenu nebo alkylový radikál;
Rg je vodíkový atom, hydroxylový radikál nebo atom halogenu;
R10 je hydroxylový radikál, alkoxylový radikál, radikál obecného vzorce -Nr'r'', kde r* ar'' představují vodíkový atom, případně substituovaný aminoalkylový radikál, mono- nebo polyhydroxyalkylový radikál, případně radikál nebo aminokyselinový nebo substituovaný arylový cukerný zbytek, nebo alternativně, brány dohromady, tvoří heterocyklus;
nebo sloučeniny mající obecný vzorec III:
W
kde R'ι, R, R2, R3 > R4' ^5’ sloučeniny obecného vzorce I,
R6 a W jsou jak je nebo definováno pro sloučeniny mající obecný vzorec IV:
g, R7 a W jsou jak I. Pro sloučeniny není vodík.
kde R' ·£ , Rj , R2 , Rg , R^ , Rg , R pro sloučeniny obecného vzorce vzorec IV je s výhodu, když Rg je definováno mající obecný
Dále je předmětem vynálezu poskytnout nové třídy retinoidů obsahujících adamantyl nebo adamatylové deriváty, mající žádoucí farmakologické nebo kosmetické vlastnosti.
Konkrétnějším předmětem vynálezu je poskytnout nové třídy retinoidů obsahujících adamantyl nebo adamatylové deriváty, mající žádoucí farmakologické nebo kosmetické vlastnosti, mající níže uvedený obecný vzorec I:
R,
•'Ri (D ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· kde
W je nezávisle -CH2-, -0-, -S-, -S0- nebo -S02-,
X je radikál vybraný z radikálů o následujících obecných vzorcích (i)-(iii):
(i) (ii)
(ih) kde
Y je radikál -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3- nebo ch2
I|
-C-, —CHOH—CH9—O— nebo
NHo
N'
V je kyslíkový atom (-0-), aza radikál (-NH-), radikál —CH=CH— nebo -C~C-;
Z je radikál -CH- a Z’ je aza radikál (-NH-), nebo Z je dusíkový atom (N) a Z' je aza radikál (-NH-);
R-L je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál;
R*! je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál;
R2 je hydroxylový radikál, halogen, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými nebo acylovými skupinami, alkoxylový radikál, případně substituovaný • · ·· · · 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 — 8— · 4 9 9 9 9 9 9 9 · ···· ········ • · ···· · · ··*· ··«» ·· ·· ·· ·· jednou nebo více hydroxylovými, alkoxylovými nebo aminokarbonylovými skupinami, nebo případně přerušený jedním nebo více kyslíkovými atomy, acylový radikál, aminokarbonylový radikál nebo halogen;
R3 je vodíkový atom, halogen, hydroxylový radikál, alkylový radikál nebo alkoxylový radikál;
R2 a R3 mohou dohromady vytvářet radikál -O-CH2~O-;
R4 je vodíkový atom, alkylový radikál, alkoxylový radikál nebo halogen;
R5 je radikál -CO-R10, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými skupinami, nebo halogen;
R6 je vodíkový atom, atom halogenu, alkoxylový radikál nebo hydroxylová skupina;
R7 je vodíkový atom nebo halogen;
R8 je vodíkový atom, atom halogenu nebo alkylový radikál;
Rg je vodíkový atom, hydroxylový radikál nebo atom halogenu; Rlo je hydroxylový radikál, alkoxylový radikál, radikál obecného vzorce -Nr'r'', kde r' ar'1 představují vodíkový atom, případně substituovaný aminoalkylový radikál, mono- nebo polyhydroxyalkylový radikál, případně substituovaný arylový radikál nebo aminokyselinový nebo cukerný zbytek, nebo alternativně, brány dohromady, tvoří heterocyklus, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich optické nebo geometrické isomery, s výhradou, že alespoň dva z R2, R3 a R4 nemohou být vodík a s další výhradou, že R2 a R3 nemohou dohromady vytvářet -o-ch2-o-,
·· ·· « · · · · ·
Μ ·*·« ·· 99
9 9 9 9
9 9 9 • « · · · 9 · · • 9 9
99 nebo je sloučeninou obecného vzorce I (I)
a Z jsou jak je definováno výše, s výhradou, že alespoň jeden z W je -0-, -S-, -S0- nebo -S02- nebo alespoň jeden z íý a R'^ je halogen nebo nižší alkylový radikál, a s výhodou alespoň jeden z W je -0-, nebo Rj je nižší alkylový radikál, nebo je nižší alkylový radikál, nebo je sloučeninou obecného vzorce I
(D
Z a Z' jsou jak je definováno výše, s výhradou, že R5 je -CO-R10, R10 ůe radikál obecného vzorce -Nr'r' ', kde jeden z r* ar'' je vodík a druhý je případně substituovaný aminoalkylový radikál, nebo alternativně, r' a r'' dohromady, tvoří heterocyklus, s výhodou piperazino nebo jeho homolog, kde X s výhodou má obecný vzorec (ii) nebo R6 je s výhodou vodík nebo Rg je s výhodou vodík, * · · ·
9
9 9
9
9999 9999 ·» ··«·
9 9
9 9
9 9 9 • 9 9 9
99 »· 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 nebo je sloučeninou obecného vzorce III
on) kde R'lř Rlř R2, R3, R4, R5, R6 a W jsou jak je sloučeniny obecného vzorce I.
definováno pro
Jiným kosmetické sloučeniny.
předmětem vynálezu je prostředky obsahující poskytnout takovéto nové léčebné nebo retinoidní
Dalším předmětem vynálezu je poskytnou léčebné/ profylaktické/kosmetické metody zahrnující podávání nové adamantylové sloučeniny nebo sloučeniny adamantylového derivátu podle vynálezu. Tyto způsoby zahrnou známá používání retinoidních sloučenin, obzvláště použití pro léčbu/profylaxi poruch spojených s keratolýzou, spojených s diferenciací nebo proliferací, a jiných spojených kožních poruch.
Podrobný popis vynálezu
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 porovnává aktivitu vybraných adamantylových retinoidů podle vynálezu a kyseliny vše-trans-retinové proti lidským nádorovým buněčným liniím.
Obrázek 2 porovnává aktivitu vybraných adamantylových retinoidů podle vynálezu a kyseliny vše-trans-retinové proti buněčné linii nemalobuněčného lidského plicního karcinomu.
Obrázek 3 porovnává aktivitu vybraných adamantylových retinoidů podle vynálezu a kyseliny vše-trans-retinové proti buněčným liniím lidského adenokarcinomu prostaty, lidského • · · · · metastážujícího adenokarcinomu prostaty a lidského adenokarcinomu prostaty.
Obrázek 4 porovnává aktivitu vybraných adamantylových retinoidů podle vynálezu a kyseliny vše-trans-retinové proti buněčné linii lidské rakoviny jater.
Obrázek 5 ukazuje účinek 6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoové kyseliny ve zvířecím modelu lidské rakoviny pankreasu BxP-3.
V tomto směru vynálezci dosti překvapivě objevili, že konkrétní adamantylové retinoidní deriváty vyvolávají apoptozu rakovinných buněk. Je to vysoce neočekávané, protože na rozdíl od většiny konvenčních chemoterapeutických činidel působí retinoidy a též většina známých adamantylových retionoidů prostřednictvím specifických drah transdukce signálů, přičemž aktivují definované receptory v buněčném jádře. Na rozdíl od tohoto bylo neočekávaně objeveno, že konkrétní adamantylové retinoidní deriváty, jež jsou zveřejněny níže, vyvolávají apoptozu rakovinných buněk a mohou tedy být použity k jejich eradikaci. V důsledku toho mohou být tyto retinoidy použity k přímé léčbě rakoviny, včetně pokročilé rakoviny.
Konkrétněji se tento vynález týká použití adamantylových retinoidních derivátů o následujícím obecném vzorci I, k indukci apoptozy
kde
W je nezávisle -CH2-, -0-, -S-, -S0- nebo -SO2-,
X je radikál vybraný z radikálů o následujících obecných vzorcích (i)-(iii):
kde
Y je radikál -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3~ nebo ch2
H
-C-, -CHOH-CH2-O- nebo
NH.
'N'
V je kyslíkový atom (-0-), aza radikál (-NH-), radikál -CH=CH- nebo -C=C~;
Z je radikál -CH- a Z' je aza radikál (-NH-), nebo Z je dusíkový atom (N) a Z' je aza radikál (-NH-);
Rj je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál;
R'3 je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál;
R2 je hydroxylový radikál, halogen, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými nebo acylovými skupinami, alkoxylový radikál, případně substituovaný • · • · · · · ·
jednou nebo více hydroxylovými, alkoxylovými nebo aminokarbonylovými skupinami, nebo případně přerušený jedním nebo více kyslíkovými atomy, acylový radikál, aminokarbonylový radikál nebo halogen;
R3 je vodíkový atom, halogen, hydroxylový radikál, alkylový radikál nebo alkoxylový radikál;
R2 a R3 mohou dohromady vytvářet radikál -O-CH2~O-;
R4 je vodíkový atom, alkylový radikál, alkoxylový radikál nebo halogen;
R5 je radikál -CO-R10, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými skupinami, nebo halogen;
R6 je vodíkový atom, atom halogenu, alkoxylový radikál nebo hydroxylová skupina;
R7 je vodíkový atom nebo halogen;
Rg je vodíkový atom, atom halogenu nebo alkylový radikál;
Rg je vodíkový atom, hydroxylový radikál nebo atom halogenu; R10 je hydroxylový radikál, alkoxylový radikál, radikál obecného vzorce -Nr'r'', kde r' ar'' představují vodíkový atom, případně substituovaný aminoalkylový radikál, mono- nebo polyhydroxyalkylový radikál, případně radikál nebo aminokyselinový nebo alternativně, substituovaný arylový cukerný zbytek, nebo farmaceuticky geometrických brány dohromady, tvoří heterocyklus; jejich přijatelných solí, jejich optických nebo isomerů, s výhradou, že takovéto sloučeniny nezahrnují agonistové ligandy specifické k RAR-^receptoru.
Agonistovými ligandy specifickými k RAR-^-receptoru se v této přihlášce myslí ligandy, jež mají disociační konstantu pro ligandy typu RAR-a— jež je alespoň 10 krát větší než disociační konstanta pro receptory typu RAR-^ přičemž takovéto ligandy dále indukují diferenciaci F9 buněk.
O kyselině vše-trans-retinové a určitých jejích analogách je známo, že mají schopnost vyvolávat diferenciaci embryonických teratokarcinomových buněk F9 kultivovaných v přítomnosti agonistů RAR receptorů. Je rovněž známo, že tuto diferenciaci provází • · • · <* · ···· ····
• · sekrece aktivátoru plasminogenu a to že je indikátorem biologické odezvy těchto buněk k retinoidům (viz Skin Pharmacol., 3: 256-267 (1994)).
Způsoby měření těchto disociačních konstant jsou v oboru známé. Vhodné metody jsou zveřejněny například v následujících odkazech, jež jsou zde zahrnuty odkazem. Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes, v Retinoids, Progress in Research and Clinical Applications [Retinoidy, pokrok ve výzkumu a klinických aplikacích], kapitola 19 (str. 261-267), Marcel Dekker lne., editoři Maria A. Livrea a Lester Packer; Synthetic Retionoids: Receptor Selectivity and Biological Aetivity v Pharmacol. Skin, Basal, Karger, 1993, sv. 5: 117-127; Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors v Skin Pharmacol., sv. 5: 57-65 (1992); Identification of Synthetic Retionoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-τ, v Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 186, č. 2, červenec 1992, str. 977-983; Selective High Affinity RAR-α or RAR-β for Retinoic Acid Receptor Ligands, v Molecular Pharmacology, sv. 40: 556-562. Viz též WO 97/13505, jež zveřejňuje způsoby pro identifikaci agonistových ligandů RAR-^7
Apoptozu indukující deriváty obecného vzorce I budou mít výhodněji obecný vzorec II:
R
W
RJ''···;
W (Π) • ·
v níž W, X, Rx, R'x, R2, R3 a R4 jsou definovány shora, přičemž takovéto sloučeniny nezahrnují agonistové ligandy specifické k receptoru RAR-J^T
V jednom výhodném provedení alespoň dva z radikálů -CH2-. Ještě výhodněji jsou všechny W radikály -CH2~.
W jsou
V jiném výhodném provedení alespoň jeden z
Rx a
R'
1θ mající od ethylové, vodíkový atom. Ještě výhodněji jsou Rx a R'oba vodíkovými atomy.
Podle vynálezy odkazuje nižší alkylový radikál na radikál 1 do 6 uhlíkových atomů, obzvláště na methylové, propylové, isopropylové, butylové, terc-butylové a hexylové radikály.
Alkyl radikál odkazuje na radikál mající 1 až 20 uhlíkových atomů, s přímým řetězcem nebo větvený, obzvláště na methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, terc-butylové, hexylové 2-ethylhexylové, oktylové, dodecylově, hexadecylové a oktadecylové radikály.
Acylový radikál odkazuje na radikál mající 1 až 20 uhlíkových atomů, s přímým řetězcem nebo větvený, obsahující CO skupinu, jako je acetyl nebo benzoyl.
Alkoxylový radikál odkazuje na radikál mající 1 až 20 uhlíkových atomů, s přímým řetězcem nebo větvený, obsahující alkoxylovou skupinu.
Cukerný zbytek odkazuje na zbytek odvozený obzvláště od glukózy, gálaktozy nebo manozy nebo alternativně od glukuronové kyseliny.
Monohydroxylakylový radikál odkazuje 1 do 6 uhlíkových atomů, obzvláště 2-hydroxyethylový, 2-hydroxypropylový,
4-hydroxybutylový, 5-hydroxypentylový radikál.
Polyhydroxylakylový radikál odkazuje 3 do 6 uhlíkových atomů a od 2 do obzvláště na 2,3-dihydroxypropylový,
2,3,4,5-tetrahydroxypentylový radikál zbytek.
na radikál mající od na hydroxymethylový, 3-hydroxypropylový, a 6-hydroxyhexylový na radikál mající od hydroxylových skupin, 2,3,4-trihydroxybutylový, nebo pentaerythritolový ·· ··
Arylový radikál odkazuje na fenylový radikál případně substituovaný alespoň jedním halogenem, hydroxylovou nebo nitrofunkční skupinou.
Aminoalkylový radikál případně substituovaný odkazuje na alkylový radikál substituovaný amino- zbytkem, a amino-zbytek může být rovněž substituován alespoň jedním alkylovým radikálem, jako je aminoethylový, methylaminoethylový nebo dimethylaminoethylový radikál.
Aminokyselinový zbytek odkazuje na zbytek odvozený z jakékoli aminokyseliny, jako je lysin, glycin ne kyselina asparagová.
Heterocyklus odkazuje s výhodou na piperidino-, morfolino-, pyrrolidino-, piperazin nebo jejich homology, případně substituované ve 4-pozici ci-c6 alkylovým radikálem nebo mononebo polyhydroxylakylovým radikálem jak jsou definovány shora.
Některé sloučeniny o obecných vzorcích uvedených shora a jejich preparace jsou zveřejněny v následujících patentech a patentových přihláškách, zahrnutých zde v úplnosti odkazem:
u.s. 4 750 519 , U.S. 4 920 140, U.S. 5 059 621, U.S. 5 260 295,
u.s. 5 428 052 , U.S. 4 717 7 20 , U.S. 4 940 696, U.S. 5 183 889,
u.s. 5 212 303 , U.S. Re 34440, U.S. 4 927 928, U.S. 5 200 550,
u.s. 5 332 856 , U.S. 5 468 897 , U.S. patent č. 5 547 983 , 1992,
u.s. 5 476 860 , U.S . 5 015 758, U.S. 5 183 889, FR 91 05394,
francouzská patentová přihláška č. 95 14260, podaná 1. prosince 1995, francouzská patentová přihláška č. 95 14261, podaná 1. prosince 1995.
Tento vynález rovněž poskytuje specifické nové třídy adamantylových retinoidních derivátů, majících obecné vzorce uvedené níže, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich optické nebo geometrické isomery, jež indukují apoptozu nebo jež dále zahrnují žádoucí farmakologické vlastnosti:
• · · · ·· ··
I · * «
kde R’lř Rlz R2, R3, R4, X a W jsou jak je definováno shora, s výhradou, že alespoň dva z R2, Rg a R4 jsou jiné než vodík a s další výhradou, že R2 a Rg nemohou dohromady vytvářet —0—CH2 —0—, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ukázaného níže
kde W, X, R'lz Rr, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R9, R10, Y, v ísou jak je definováno výše, až na výhradu, že alespoň jeden z W je -0-, —S—, -SO- nebo -S02- nebo alespoň jeden z Rg a R^ je halogen nebo nižší alkylový radikál, a s výhodou alespoň jeden z W je -0-, nebo Rg je nižší alkylový radikál, nebo R'g je nižší alkylový radikál, nebo rovněž s výhodou kde X zahrnuje obecný vzorec (ii), nebo Rg je s výhodu vodík nebo Rg je vodík nebo R5 je -CO-R10; nebo sloučeniny obecného vzorce I, ukázaného níže:
·· ··♦·
kde W, X, R 1, R2' R3 / R4 > ^5« ^6' ^7' ^8' ^9' ^10' jsou jak je definováno výše, až na výhradu, že R5 je -C0-R10 a R10 je radikál obecného vzorce -Nr'r'', kde alespoň jeden z r' ar’’ je vodík a druhý je případně substituovaný aminoalkylový radikál, nebo alternativně r’ a r'' brány dohromady tvoří heterocyklus, s výhodou piperazino nebo jeho homolog, X s výhodou zahrnuje obecný vzorec (ii) nebo výhodněji Rg je vodík nebo Rg je vodík. Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je alkoxylový radikál nebo hydroxylová skupina nebo R3 je vodík nebo R4 je vodík nebo R2 a R3 dohromady vytvářejí -O-CH2~O-;
nebo sloučeniny obecného vzorce III:
• 9
9999 ·· • 9 9 9 » · 9 9 · 999
Specifičtější podtřída sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, níže:
kde R'lf Rj, R2, R3, R4, X a W jsou jak je definováno výše, a alespoň dva z R2, R3 a R4 nejsou vodík a kde R2 a R3 nemohou dohromady vytvářet -O-CH2-O; nebo sloučeniny obecného vzorce II, kde R5 je -CO-R10 a R10 je radikál obecného vzorce -Ňr'r, kde jeden z r' ar’’ je vodík a druhý je případně substituovaný aminoalkylový radikál, nebo alternativně r' a r' ' brány dohromady tvoří heterocyklus, s výhodou piperazino nebo jeho homolog, a kde Rg je vodík nebo Rg je vodík; nebo sloučeniny obecného vzorce II, kde alespoň jeden z W je -0-, -S-, -S0- nebo -S02~ nebo alespoň jeden z Rj a R'3 je halogen nebo nižší alkylový radikál, kde X s výhodou má obecný vzorec (ii), a výhodněji Rg je vodík nebo Rg je vodík nebo R5 je -C0-R1Q.
Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 je alkoxylový radikál nebo hydroxylová skupina nebo R3 je vodík nebo R4 je vodík nebo R2 a R3 dohromady vytvářejí -O-CH2-O.
Ještě specifičtější podtřída nových sloučenin příbuzných retinoidům o obecném vzorci II zahrnuje sloučeniny příbuzné adamantylovým retinoidům, mající obecný vzorec V ukázaný níže
(V)
»· ·· » · · · » · · · • · · · · · • · ·· ·· kde R’lz Rlz R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, Rg a W jsou jak je def inováno výše, s výhradou, že alespoň dva z R2, R3 a R4 jsou jiné než vodík a s další výhradou, že R2 a R3 nemohou dohromady vytvářet -O-CH2~O.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce V zahrnují sloučeniny příbuzné retinoidům, kde R5 je hydroxykarbonylový radikál, s výhodou -CO-R10, nebo sloučeniny kde R2 je hydroxylový nebo alkoxylový radikál, nebo Rg je vodík, nebo Rg je vodík, nebo Rg je hydroxylový nebo alkoxylový radikál, nebo R4 je vodík nebo alkylový radikál.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce V zahrnují sloučeniny, kde alespoň jeden z W je -0-, -S-, -S0- nebo -S02nebo alespoň jeden z Rg a R'-^ je halogen nebo nižší alkylový radikál.
Nové retinoidní deriváty podle vynálezu mohou být syntetizovány známými způsoby syntézy retinoidů, jak jsou zveřejněny v patentech a přihláškách zahrnutých zde odkazem. Dále: Konkrétní způsoby pro syntézu retinoidů obecného vzorce V jsou popsány níže.
• · · * • · · · · · ·· ···· ·« ·· • · · · • · · * • ··· ··· • ·
SCHÉMA I
Podle syntetického schématu I se spojí halobenzenový derivát 1 (schematicky viz na schématu I, níže) s naftylhalidem nebo 2-naftyl-trifluoromethansulfonátem, 2, za tvorby 3, např. prostřednictvím působení butyllithia na 1 v suchém THF při -78°C, s následným působením chloridu zinečnatého a následným přidáním 2 v přítomnosti bis(difenylfosfino)ethan dichloridu nikelnatého. Pak se s 3 nechá reagovat terciární ester nebo halid odvozený od oxaadamantylu, adamantylu, thiaadamantylu nebo příbuzné molekuly vzorce 4 v přítomnosti 0,1 až 1,3 molárních ekvivalentů patřičné kyseliny (například kyseliny sírové nebo trifluormethylsulfonové kyseliny, když X3 je acetoxy- nebo mesyloxy-) ve směsném rozpouštědle, s výhodou obsahujícím cyklohexan a buď heptan, dichlormethan anebo 1,2-dichlorethan, při teplotě mezi 25°C a 90°C.
Estery získané podle způsobů uvedených shora, přičemž R5 je esterová skupina, mohou být převedeny podle známých postupů na různá analoga, což jsou předměty významu radikálu R5. Například: Takovéto estery zahrnují zmýdelněné kyseliny, jež lze přeměnit na chloridy kyselin, jež se snadno převedou na amidy. Alternativně mohou být takovéto amidy získány přímým působením na estery získané jak je popsáno shora. Navíc redukce daných esterů, aldehydů nebo amidů patřičným redukčním činidlem (například lithiumaluminiumhydridem) dále umožňuje výrobu odpovídajících alkoholů a aminů.
Předmětný syntetický způsob je obzvlášt výhodný když R2 je alkoxylová nebo hydroxylová skupina a R5, Rg a Rg nejsou silně elektron-donorové skupiny, jako alkoxy-, hydroxy- nebo alkamino-, a všechny funkční skupiny jiné než R-^, R’^ a W jsou kompatibilní s butyllithiem nebo když je lze použit v chráněné formě, jež je kompatibilní s butyllithiem.
·· *» • · · · * · • « • · ···· ···* ·· ·»»· ·9
9 9 9
9 9 9 « '(· 999
9
99
SCHÉMA I
W • · ···· ·>·* ·· ** φ · · <· • · · · ·«· ·· · ·· ··
SCHÉMA II
Druhý způsob (schéma II) pro retinoidů obecného vzorce V je způsob zahrnuje reakci terciárního od oxaadamantylu, adamantylu, syntézu nových adamantylových ukázán ve schématu II. Tento esteru nebo halidu odvozeného thiaadamantylu nebo příbuzné molekuly vzorce 3 s halobenzenovým derivátem, 1, v přítomnosti 0,1 až 1,3 molárních ekvivalentů patřičné kyseliny (například kyseliny sírové nebo trifluormethylsulfonové kyseliny, když X3 je acetoxy- nebo mesyloxy-) ve směsném rozpouštědle obsahujícím cyklohexan a buď heptan, dichlormethan anebo 1,2-dichlorethan, při teplotě mezi 25°C a 904C. Výsledný adukt, 6, se pak spojí s 2-naftylhalidem nebo 2-naftyltrifluormethylsulfonátem, 2, za tvorby 5, například působením butyllithia na 6 v suchém THF při -78”C, s následným přidáním 2 v přítomnosti bis(difenylfosfino)ethan dichloridu nikelnatého.
Estery získané podle způsobů uvedených shora, přičemž R5 je esterová skupina, mohou být převedeny podle známých postupů na různá analoga, jež jsou poskytnuty na
Rr v obecném vzorci V. Například:
základě definice radikálu Takovéto estery zahrnuj i zmýdelněné kyseliny, jež lze přeměnit na chloridy kyselin, jež se snadno převedou na amidy. Alternativně mohou být takovéto amidy získány přímým působením aminů na dříve získané estery, získané jak je popsáno shora. Redukce daných esterů, aldehydů nebo amidů patřičným redukčním činidlem (například lithiumaluminiumhydridem) dále umožňuje výrobu odpovídajících alkoholů a aminů.
Toto syntetické schéma je výhodné když R5, Rg nebo Rg jsou silně elektron-donorové skupiny, jako alkoxy-, hydroxy- nebo funkční skupiny jsou kompatibilní lze použít v chráněné formě, jež je alkamino-, a všechny s butyllithiem nebo je kompatibilní s butyllithiem.
• · · · · · • · · * • · · · · ·
- 24 SCHÉMA II
Xj “ Br, I
X2 “ Br, I, OSO2CF3
X3 ~ O(COCH3), CSO2CH3) OH,
OSO2CF3, Cl, Br, I
Předmětné adamantylové retinoidní deriváty identifikované shora, jež indukují apóptozu, mohou být použity pro léčbu mnohých různých typů rakoviny. Konkrétní příklady rakoviny léčitelné danými předmětnými retinoidními deriváty zahrnují, cestou • · · · • · pro svou aktivitu retinoidní deriváty příkladů, rakovinu močového měchýře, mozku, hlavy a krku, plic jako jsou malobuněčná rakovina plic a nemalobuněčná rakovina plic, myelomy, neuroblastomy/glioblastomy, rakovinu vaječníků, pankreasu, prostaty, děložního čípku, prsu a leukemie. Navíc jsou v indukci apoptozy předmětné adamantylové obzvláště vhodné pro léčbu solidních tumorů a pokročilé rakoviny, jež nemohou být léčeny většinou konvenčních nádorových terapií.
Pro léčbu rakoviny mohou být adamantylové sloučeniny nebo sloučeniny derivátů adamantylu podle vynálezu podávány jakýmkoli farmaceuticky přijatelným způsobem, např. systémově, enterálně, parenterálně nebo místně. Účinná léčebná dávka bude zahrnovat dávku postačující k indukci apoptozy rakovinných buněk. Tato dávka bude kolísat v závislosti, mezi jinými faktory, na faktorech jako je stav léčeného pacienta, konkrétní sloučenina a zda je používána samotná nebo v kombinaci s jinými terapiemi. Obecně bude účinná dávka kolísat tělesné hmotnosti, výhodněji od hmotnosti, typicky podávaná v 1 až 3 dávkách za den.
Jak bylo rozebráno, adamantylové retinoidní deriváty podle vynálezu, jež indukují apoptozu, jsou užitečné pro léčbu mnoha různých typů rakoviny. Konkrétní adamantylové retinoidní deriváty podle vynálezu, u nichž bylo prokázáno, že vykazují takovouto aktivitu, jsou uvedeny níže. Konkrétní typy rakoviny, proti nimž se tyto sloučeniny ukázaly být účinné, byly rovněž identif ikovány.
od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg 1 mg/kg do 50 mg/kg tělesné • · · · • ·
• · · · ···· ·«·· • · · 9·
SEZNAM AKTIVNÍCH SLOUČENIN
Název sloučeniny
Typy rakoviny, proti nimž je aktivní kyselina 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]2-naftoová kyselina 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]5-benzimidazol-karboxylová
r. mozku, děložního čípku, hlavy a krku, leukemie, lymfom, r. prostaty, kůže, jater
r. mozku, tl. střeva leukemie, r. plic, lymfom, myelom, r. vaječniku, pankreasu, prostaty, kůže, jater kyselina 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenylfenyl]-2-naftoová r .močového měchýře, mozku, prsu, děložního čípku, hlavy a krku, leukemie, r. ledvin, plic, myelom, r. vaječníku, pankreasu, prostaty, kůže, jater kyselina 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-5methoxyfenyl]-2-naftoová
r. mozku, prsu, ledvin, plic, leukemie, lymfom, myelom, r. vaječníku, pankreasu, prostaty, kůže, jater kyselina 6-[3-(1-adamantyl)-4-acetoxymethylfenyl]-2-naftoová
r. hlavy a krku, leukemie, r. plic, lymfom, myelom, r. pankreasu, kůže kyselina 6-[3-(l-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoová
N-{6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methoxyfenyl]-2naftalenkarboxoylj-piperizid kyselina 4-{3-oxo-3-[3-(1-adamantyl)-4methoxyfenyl]-1-propynyl}-benzoová
r. mozku, prsu, hlavy a krku, ledvin, leukemie, r. plic, lymfom, myelom, r. vaječníku, prostaty, kůže, jater
r. mozku, prsu, hlavy a krku, myelom, r. prostaty, kůže, jater
r. mozku, prsu, leukemie, r. plic, lymfom, r. kůže, jater • · • · · · • · · · · ι • a • · ··
Název sloučeniny
Typy rakoviny, proti nimž je aktivní
9 kyselina 4-[N-(3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl)amido]-2-methoxybenzoová r. hlavy a krku, ledvin, vaječníku, kůže
10 2-(3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-methylbenzimidazol leukemie, lymfom, myelom
11 kyselina 6-(3-(1-adamantyl)-4-(1,2-dihydroxyethyl)fenyl]-2-naftoová r. mozku, prsu, leukemie, r. pankreasu, kůže,
12 kyselina 6-(3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-6methylfenyl]-2-naftoová r. hlavy a krku, leukemie, r. pankreasu,
13 kyselina 6-(3-(1-adamantyl)-4-methoxy-6methylfenyl]-2-naftoová r. mozku, hlavy a krku, leukemie, r. pankreasu,
14 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-hydroxymethyl-naftalen r. močového měchýře, ledvin, kůže
15 kyselina 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzyloxy]-benzoová r. prsu, leukemie, r. prostaty
16 kyselina 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]5-benzofuran-karboxylová r. mozku, prsu, prostaty
17 methyl ester kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4hydroxyfenyl]-2-naftoové leukemie
18 methyl ester kyseliny l-methyl-4-hydroxy6-(3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové lymfom, r. jater
19 N-{4-[N-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl) amido]benzoyl}-morfolid r. ledvin, myelom, r. prostaty, kůže
20 kyselina 4-(3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy] — 2—fluorbenz oová lymfom, r. kůže
21 4-hydroxykarbonyl-2-fluorfenyl ester kyseliny 3-(1-adamantyl)-4-methoxy-benzoové leukemie
22 kyselina 6-(3-(1-adamantyl)-4-ethylfenyl2-naftoová r. prsu, leukemie, myelom
23 kyselina 6-[3-(1-adamantyl)-4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-naftoová r. prsu, leukemie, lymfom
24 kyselina 6-(3-(1-adamantyl)-4-aminokarbonylfenyl]-2-naftoová leukemie, lymfom
25 N-(4-karboxyfenyl)-3-(1-adamantyl)-3-oxopropionamid lymfom
• · · ·
Název sloučeniny • · · · • · · ········ · ·
Typy rakoviny, proti nimž je aktivní kyselina 2-hydroxy-4-{2-(3-(1-adamantyl)-4methoxyfenyl]-2-hydroxyethoxy}-benzoová kyselina (S)-6-(3-(1-adamantyl)-4-(2S,3-dihydroxypropoxy)fenyl]-2-naftoová kyselina (E) 4-{3-oxo-3-[4-(l-adamantyl)fenyl] prop-1-eny1}-benzoová kyselina (E) 4-{3-oxo-3-[4-(2-methoxyethoxymethoxy)-3-(1-adamantyl)fenyl]prop-1-enyl}benzoová kyselina (E) 4-{2-(4-(6-aminokarbonylpentyloxy)-3-(1-adamantyl)fenyl]ethenyl}-benzoová
3- (1-adamantyl)-4-methoxy-N-(4-karboxyfenyl)benzamidin
4''-Erythromycin ester kyseliny
6-(3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové
4- karboxyfenyl ester kyseliny 3-(1-adamantyl)-4-(2,3-hydroxy-propoxy)-benzoové kyselina 6-(3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropoxy)fenyl]-2-naftoová
N-(4-karboxyfenyl)-3-(1-adamantyl)-4-(methoxykarbonyl)benzamid kyselina 6-(3-(1-adamantyl)-4,5-dihydroxyfenyl]-2-naftoová lymfom leukemie leukemie
r. mozku, leukemie, r. plic, lymfom, r. prostaty lymfom, myelom leukemie kyselina 6-(3-(3-methyl-1-adamantyl)-4,5methylendioxyfenyl]-2-naftoová kyselina 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4,5methylendioxyfenyl]-2-naftoová kyselina 6-(3-(2-oxa-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoová kyselina 6-(3-(2-oxa3-methyl-1-adamantyl)-4methoxyfenyl]-2-naftoová leukemie, lymfom leukemie, r. kůže leukemie, r. kůže leukemie, lymfom, myelom
r. mozku, hlavy a krku, leukemie, lymfom, myelom, r. pankreasu
r. ledvin, leukemie, r. plic, lymfom, r. kůže leukemie, r. kůže
r. ledvin, lymfom, r. kůže, jater
r. močového měchýře, prsu, ledvin, leukemie, r. plic, lymfom, r. vaječníku, prostaty, kůže kyselina 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)-4methoxyfenyl]-2-naftoová
r. kůže
Název sloučeniny
Typy rakoviny, proti nimž je aktivní
42 kyselina 6-(3-(3,5-dimethyl-l-adamantyl)-4methoxyfenyl]-2-naftoová r. kůže
43 kyselina 6-(3-(3,5-dimethyl-l-adamantyl)-4,5methylendioxyfenyl]-2-naftoová r. prostaty, prsu, neuroblastom
44 N-{6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2naftalenkarboxoy1}homopiperaz id r. močového měchýře, ledvin, epidermální r., leukemie, r. plic,
neuroblastom, hepatom, r. děložního čípku, kůže
N-(2-aminoethyl)-{6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftalenkarboxamid}
r. močového měchýře, ledvin, prostaty, leukemie, r. prsu, plic, neuroblastom, hepatom, r. pankreasu, děložního čípku
N-{6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxy]-2naftalenkarboxoyljpiperazid
N-{6-(3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxy]-2naftalenkarboxoyl}homopiperazíd
r. prostaty, neuroblastom, hepatom
r. močového měchýře, neuroblastom, r. děložního čípku, kůže
N- (2-aminoethyl)-(6-(3-(1-adamantyl)-4,5methylendioxyfenyl]-2-naftalenkarboxamid}
r. prsu, hepatom, r. kůže kyselina 6-(3-(3-methyl-l-adamantyl)-4hydroxyfenyl]-2-naftalenkarboxylová
r. prsu, neuroblastom, leukemie
Jak je patrno ze shora uvedeného, předmětné adamantylové retinoidy vykazují široký rozsah aktivity proti početným různým typům rakoviny.
Navíc se tento vynález rovněž týká využití konkrétních nových tříd adamantylových retinoidních sloučenin identifikovaných shora pro jiná léčebná jakož i kosmetická použití.
V závislosti na použitých radikálech mají předmětné retinoidní sloučeniny, obsahující adamantyl nebo adamantylový derivát, vykazovat buď agonistovou aktivitu v testu na diferenciaci embryonálních teratokarcinomových buněk (F9) • · · <1
·» »· • · · * • · · · ···· · · *· v myších {Cancer Research, 43 , str. 5268 (1983)) nebo v testu na inhibici ornithin dekarboxylasy {Cancer Research, 38, str. 793-801 (1978)), anebo naopak antagonistovou aktivitu s ohledem na expresí jednoho nebo více biologických markérů v testu na diferenciaci embryonálních teratokarcinomových buněk (F9) v myších {Skin Pharmacol. , 3, str. 256-267 (1990) ) nebo na in vitro diferenciaci lidských keratinocytů {Anal. Biochem., 192, str. 232-236 (1991)).
Na základě těchto vlastností jsou nové retinoidní sloučeniny obsahující adamantyl nebo adamantylový derivát velmi vhodné pro následující terapeutické obory:
1) pro léčbu dermatologických stavů spojených s poruchami keratinizace se vztahem k diferenciaci a proliferaci, obzvlášť pro léčbu acne vulgaris, komedonního a polymorfního akné, acne rosacea, nodulocystického akné, acne conglobate, senilního akné a druhotných akné, jako je solární, profesionální nebo akné způsobené léky,
2) pro léčbu jiných typů poruch keratinizace, obzvláště ichtioz, ichtiosiformních stavů, Darierovy choroby, palmoplantárního keratodermatu, leukoplakie a leukoplakiformních stavů nebo kožního či slizničného (orálního) lyšeje,
3) pro léčbu jiných dermatologických stavů spojených s poruchami keratinizace, vykazujících zánětlivou nebo imunoalergickou složku, a obzvláště všechny už kožní, slizniční nebo rohovinovou, a revmatismus, nebo alternativně pokožkovou nebo kožní atopii, jako je ekzém, nebo respiratorní atopii nebo alternativně gingivální hypertrofii; dané sloučeniny lze rovněž použít v určitých zánětlivých stavech nevykazujících poruchy keratinizace,
4) pro léčbu všech dermálních nebo epidermálních proliferaci, ať už benigních nebo maligních, ať už virového původu nebo ne, jako jsou běžné bradavice, ploché bradavice a epidermodysplasia verruciformis, rudé orální papilomatozy a proliferace, jež mohou být vyvolány ultrafialovým zářením, obzvláště v případě epithelomů bazálních a taktilních buněk,
5) pro léčbu jiných dermatologických poruch, jako jsou vystouplé dermatozy a kolagenová onemocnění, formy psoriasis, at dokonce psoriatický • · • · « ·
6) pro léčbu určitých oftalmologických poruch, obzvláště korneopatií,
7) pro nápravu nebo kontrolu stárnutí kůže, a i už fotoindukovaného nebo chronologického, nebo pro redukci aktinických keratoz a pigmentací, nebo jakéhokoli patologického stavu spojeného s chronologickým nebo aktinickým stárnutím,
8) pro prevenci nebo léčbu stigmat epidermální nebo dermální atrofie, vyvolané místním nebo systematickým podáváním kortikoidů, nebo jakýchkoli jiných forem kožní atrofie,
9) pro prevenci nebo léčbu poruch hojení, nebo pro prevenci nebo nápravu známek pnutí,
10) pro kontrolu poruch mazové funkce, jako je hyperseborrhoea akné nebo obyčejný mazotok,
11) pro prevenci rakovinných nebo prekancerozních stavů,
12) pro léčbu zánětlivých stavů, jako je arthritis,
13) pro léčbu jakýchkoli stavů virového původu na kožní a celkové úrovni,
14) pro prevenci nebo léčbu alopecie,
15) pro léčbu dermatologických nebo celkových stavů zahrnujících imunologickou složku,
16) pro léčbu onemocnění kardiovaskulárního systému, jako jsou arterioskleroza a infarkt myokardu,
17) pro léčbu nebo prevenci osteoporozy.
Pro shora řečené terapeutické nebo farmaceutické aplikace mohou nové sloučeniny podle vynálezy být s výhodou používány v kombinaci s jinými sloučeninami vykazujícími aktivitu retinoidového typu, š vitaminy D nebo jejieh deriváty, s kortikosteroidy, se sloučeninami kontrolujícími volné radikály, α-hydroxy- a α-ketokyselinami nebo jejich deriváty, nebo alternativně s blokátory iontových kanálů.
Vitaminy D nebo jejich deriváty se míní například deriváty vitaminu D2 nebo D3 a obzvláště 1,25-dihydroxyvitamin D3. Sloučeninami kontrolujícími volné radikály se míní například a-tokoferol, superoxid dismutasa, ubichinol a určitá činidla chelatující kovy.
α-hydroxy- a α-ketokyselinami nebo jejich deriváty se míní například kyselina mléčná, jablečná, citrónová, glykolová, • · · ·
- 32 mandlová, vinná, glycerová nebo askorbová nebo jejich soli, amidy a estery.
Blokátory iontových kanálů se míní například Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid) a jeho deriváty.
Tento vynález tedy rovněž zahrnuje lékařské prostředky obsahující přinejmenším jednu ze shora identifikovaných nových adamantylových retinoidních sloučenin, jeden z jejich chirálních nebo geometrických isomerů, nebo jednu z jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jiných derivátů.
Farmaceutické/lékařské prostředky podle vynálezu, zamýšlené obzvláště pro léčbu shora řečených chorobných stavů, zahrnují farmaceuticky přijatelný vehikl, nosič nebo zřeďovadlo, kompatibilní se způsobem nebo režimem podávání vybraného pro daný prostředek a přinejmenším jednu novou adamantylovou retinoidní sloučeninu podle vynálezu, nebo jeden z jejich chirálních nebo geometrických isomerů, nebo jednu z jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Podávání sloučenin podle vhodným způsobem podávání, vynálezu lze provádět jakýmkoli např. systémově, enterálně, parenterálně, místně nebo okulárně.
Pro enterální podávání může farmaceutický/lékařský prostředek být ve formě tablet, kapslí z tvrdé želatiny, dražé, syrupů, suspenzí, roztoků, elixírů, prášků, granulí, emulzí nebo polymerních nebo lipidových mikrokuliček nebo nanokuliček nebo váčků, jež umožňují kontrolované uvolňování. Pro parenterální podávání mohou být prostředky ve formě perfuzních roztoků nebo suspenzí nebo v injekční formě.
Účinné dávky nových retinoidních sloučenin podle vynálezu ve shora identifikovaných terapiích mohou být stanoveny dobře známými způsoby. Obecně budou sloučeniny podle vynálezu podávány v denních dávkách od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, a v režimu 1 až 3 dávek za den.
Pro místní podávání jsou farmaceutické prostředky založené na nových sloučeninách podle vynálezu konkrétněji zamýšleny pro léčbu kůže a slizničních membrán a mohou být poskytnuty ve formě mazání, krémů, mlék, mastí, zásypů, impregnovaných náplastí, roztoků, gelů, sprejů, pleťových vod a suspenzí. Mohou být • · • · « · ·· «· • · · · · · · 9 · · · · · · • · · * · · · · · * • · · · · · ·· ·· »· ·· poskytnuty rovněž ve formě polymerních nebo lipidových váčků nebo nanokuliček nebo mikrokuliček nebo polymerních polštářků a hydrogelů, umožňujících kontrolované uvolňování. Tyto prostředky pro místní podávání mohou být navíc poskytnuty buď v anhydrované, anebo vodné formě, podle konkrétní klinické aplikace.
Pro okulární podávání jsou v podstatě očními vodami.
Tyto prostředky pro místní a oční aplikaci obsahují přinejmenším jednu novou adamantylovou retinoidní sloučeninu podle vynálezu, nebo jeden z jejich chirálních nebo geometrických isomerů, nebo, alternativně, jednu z jejich farmaceuticky přijatelných solí, v koncentracích s výhodou v rozsahu od 0,001 % do 5 % podle hmotnosti, vztažené na celkovou hmotnost daného prostředku.
Jak bylo rozebráno, nové adamantylové sloučeniny podle vynálezu nalézají rovněž použití v kosmetickém oboru, obzvláště pro péči/hygienu tělní a vlasovou, a speciálně pro léčbu kůže náchylné k tvorbě akné, pro růst nových vlasů a potlačení ztráty vlasů, pro potlačení mastného vzhledu kůže a vlasů, pro ochranu před škodlivými účinky slunečního záření nebo pro léčbu fyziologicky suché kůže a pro prevenci nebo kontrolu světlem vyvolaného nebo chronologického stárnutí.
U kosmetického použití mohou nové sloučeniny podle vynálezu být navíc s výhodou používány v kombinaci s jinými sloučeninami vykazujícími aktivitu podobnou retinoidům, s vitaminem D nebo jeho deriváty, s kortikosteroidy, se sloučeninami kontrolujícími volné radikály, s α-hydroxy- a α-ketokyselinami nebo jejich deriváty, nebo alternativně s blokátory iontových kanálů, přičemž všechna tato různá aktivní činidla jsou jak je definováno shora.
Tento vynález proto rovněž zahrnuje kosmetické prostředky obsahující kosmeticky přijatelný vehikl, nosič nebo zřeďovadlo, vhodné pro místní aplikaci, přinejmenším jednu z nových adamantylových retinoidních sloučenin identifikovaných shora, nebo jeden z jejich chirálních nebo geometrických isomerů, nebo jednu z jejich solí, atd. Takovéto kosmetické prostředky jsou s výhodou ve formě krému, mléka, pleťové vody, mazání, gelu, • ·· · ···· polymerních nebo lipidových váčků nebo nanokuliček nebo mikrokuliček, mýdla nebo šamponu.
Koncentrace retinoidních sloučenin v kosmetických prostředcích podle vynálezu je s výhodou v rozsahu od 0,001 % do 3 % podle hmotnosti, vztažené na celkovou hmotnost daného prostředku.
Medicinální a kosmetické prostředky podle vynálezu mohou navíc obsahovat inertní nebo dokonce farmakodynamicky nebo kosmeticky účinná aditiva nebo kombinace těchto aditiv, a obzvláště: Zvlhčující činidla, depigmentační činidla jako jsou hydrochinon, kyselina azelaová, kávová nebo kojová, změkčovadla povrchu tkání, hydratační a zvlhčovači činidla jako je glycerol, PEG 400, thiamorfolin a jeho deriváty nebo alternativně močovina, antiseborrhoeatická činidla a činidla proti akné, jako jsou S-karboxymethylcystein, S-benzylcysteamin, jejich soli a deriváty, nebo bezoyl peroxid, antibiotika jako erythromycin a jeho estery, nebo tetracykliny, antifungální činidla, jako ketokonazol nebo 4,5-polymethylen-3-isothiazolidonyl, činidla podporující růst nových vlasů, jak je Minoxidil 2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidin 3-oxid) a jeho deriváty, Diazoxid (7-chlor-3methyl-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid) a fenytoin (5,5-difenyl-imidazolidin-2,4-dion), nesteroidní protizánětlivá činidla, karotenoidy a obzvlášť β-karoten, antipsoriatická činidla jako anthralin a jeho deriváty a (nakonec) kyselina eicosa-5,8,11,14-tetraynová a eicosa-5,8,11-triynová.
Prostředky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat činidla zlepšující chuť, konzervační činidla jako jsou estery kyseliny para-hydroxybenzoové, stabilizační činidla, činidla regulující vlhkost, činidla regulující pH, činidla modifikující osmotický tlak, emulgační činidla, UV-A a UV-B filtrující činidla a antioxidanty jako je α-tokoferol, butylovaný hydroxyanizol nebo butylovaný hydroxytoluen.
K dalšímu vysvětlení tohoto vynálezu a jeho výhod jsou prezentovány následující konkrétní příklady, přičemž se rozumí, že jsou zamýšleny pouze jako vysvětlující a že nejsou nijak omezující.
Φ ·
Φ Φ
ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ • Φ Φ
Φ Φ
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady se týkají syntézy konkrétních sloučenin příbuzných adamantylovým retinoidům. Veškerý výchozí materiál byl získán od společnosti Aldrich Chemical Company, až na methyl ester kyseliny 6-(4-methoxyfeny)-naftoové (jenž byl syntetizován podle U.S. patentu 5 015 758) a 3-methyl-2-oxa-l-adamantanol (jenž byl syntetizován podle Stettera, Chemische Berichte, 99, str. 1435 (1966)).
Příklad 1
Syntéza 2-oxa-l-adamantanolu
386,6 mg (2,54 mmolů) bicyklo[3.3.1]nonan-3,7-dionu se rozpustí v 5 ml methanolu a působí se na něj borohydridem sodným (100 mg, 2,64 mmol) při 0°C po dvě hodiny. Roztok se zpracuje 5 ml nasyceného vodného bikarbonátu sodného po 1 hodinu při 25°C a zextrahuje 3 x 10 ml porcemi chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší nad síranem sodným, zbaví rozpouštědla ve vakuu, a vyčisti kolonovou chromatografií (křemelina, eluant = 50 % hexanů, 50 % ethylacetátu), což poskytne výtěžek 343 mg (88 %) žádaného produktu. ^HNMR (CDC13, 500 Mhz): d 1,563 (d,
2H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,788 (d, 2H, J=11,1 Hz), 1,839 (d, 2H, J=13,l Hz), 1,925 (d, 2H, J=13,0 Hz), 2,310 (s, 2H), 2,690 (s, 1H), 4,283 (s, 1H).
Příklad 2
Syntéza 3-methyl-1-adamantyl acetátu
121 mg (0,728 mmolů) 3-methyl-l-adamantanolu se rozpustí v 0,2 ml n-heptanu a 0,2 ml cyklohexanu. Přidá se směs 0,2 ml (2,25 mmolů) acetanhydridu a 2 mikrolitrů (0,036 mmolů) φ· φφ·· ·· » * * «
ΙφφφΦΦΦΦ
99 » 9 9 9
9 9 • φ « ΦΦΦ • · • Φ Φ· koncentrované kyseliny sírové a směs se míchá při pokojové teplotě 20,5 hodin. Roztok se rozpustí v 10 ml etheru a extrahuje 10 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 10 ml etheru. Etherové spojí, extrahují 2 x ml vody a poté 40 ml vodného sodného (10 g/litr), vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla ve vakuu. Produktem je bezbarvý olej s Rf 0,55 (křemelina, eluant hexan 75 %, ethylacetát 25 %).
extrakty se bikarbonátu
Příklad 3
Syntéza 3,5-dimethyl-l-adamantyl acetátu
2,486 g (10,2 mmolů) 3,5-dimethyl-l-bromadamantanu se refluxuje po 16 hodin s 2,034 g (20,7 mmolů) octanu draselného v 10 ml kyseliny octové. Roztok se nalije na 100 gramů ledu, nechá se roztát, a extrahuje s 3 x 10 ml diethyletheru. Spojené etherové extrakty se promyjí nasyceným vodným bikarbonátem sodným a poté nasyceným vodným chloridem sodným, pak se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za poskytnutí 1,521 g (67 %) žádaného produktu, bezbarvého oleje. TLC: Rf =
0,68 (křemelinová destička, eluant hexan 90 %, ethylacetát
%). 1HNMR (CDC13, 500 Mhz): 0,858 (s,
J=12,4 Hz), 1,177 (d, 2H, J=12,4 Hz), 1,260
1,367 (d, 2H, J=12,3 Hz), 1,714 (d, 2H, J=U,6 Hz), 1,766 (d, 2H, J=ll,6 Hz), 1,939 (s, 2H), 1,976 (s, 3H), 2,191 (m, 1H).
6H), 1,115 (d, 2H, (d, 2H, J=12,3 Hz),
Příklad 4
Syntéza 2-oxa-l-adamantanyl mesylátu
340 mg (2,21 mmolů) 2-oxa-l-adamantanolu (viz Příklad 1) a 20 mg (0,163 mmolů) 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí v 5 ml suchého pyridinu pod argonem při - 40°C. Přidá se suspenze 565 mg (3,25 mmolů) anhydridu kyseliny methansulfonové v 5 ml ·· 9999
9 9 9 «999
99
9 9 9
9 9 9 • 9 « 9 9 9
9 «9 suchého pyridinu při - 40°C. Do reakční banky se pnda zbytek tuhého anhydridu kyseliny methansulfonové. Směs se míchá při 0°C a nechá se ohřát na 25°C v průběhu 18 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek rozpustí v 20 ml dichlormethanu, promyje 10 ml vody a vysuší, žádaného produktu. Rf = 0,50 1HNMR (CDC13, 500 Mhz):d 1,594 2H), 2,010 (d, 2H, J=12,5 Hz), (s, 2H), 3,148 (S, 3H), 4,439 ( což dá výtěžek 512 mg (100 %) (50 % ethylacetátu v hexanech), (d, 2H, J=13,0 Hz), 1,76-1,86 (m,
2,330 (d, 2H, J=ll,9 Hz), 2,380 , 1H).
Příklad 5
Syntéza 3-methyl-2-oxa-l-adamantanyl mesylátu
Na směs 230 mg (1,37 mmolů) 3-methyl-2-oxa-l-adamantanolu, 20 mg (0,163 mmolů) 4-dimethylaminopyridinu a 350 mg (2,0 mmolů) anhydridu kyseliny methansulfonové se působí 10 ml suchého pyridinu pod argonem při - 40°C. Reakční směs se nechá postupně ohřát na 25°C v průběhu 13 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek rozpustí v 20 ml dichlormethanu, promyje 10 ml vody, vysuší na síranem sodným a zbaví rozpouštědla ve vakuu, což dá výtěžek 341 mg surového (přibližně z 95 % čistého) produktu.
TLC: Rf = 0,75 (křemelina, 50 % hexanů, 50 % ethylacetátu).
Příklad 6
Syntéza methylesteru kyseliny 6-(3,4-methylendioxyfenyl)2-naftoové se dají do 250 ml Baňka se evakuuje argon a suchý THF (6,0 ml, 10,0 g, olejové lázni. Po byla refluxována
Hořčíkové hoblinky (1,48 g, 61 mmolů) tříhrdlé baňky spojené se zpětným chladičem, pod vakuem s tepelnou pistolí. Byl zaveden (100 ml). Byl přidán 5-brom-l,3-bezodioxol 49,0 mmolů) a směs byla zahřívána na 80°C na několika minutách reakce nasadila a směs ··*· • · ♦
9 · • 9 ·
9 9 9
99 ·· ·* ♦ · · · • · · · • ·
9999 99··
999 po 3 hodiny. Porce takovéhoto Grignardova roztoku (50 ml,
24.9 mmolů) byla přidána do roztoku bezvodého chloridu zinečnatého (3,46 g, 24,9 mmolů) v suchém THF (40 ml) a výsledná směs byla míchána 30 minut za pokojové teploty. Organozinečnatý roztok byl přenesen do baňky obsahující l,l-bis(difenyifosfono) ethan dichlornikl(II) (400 mg) a methyl 6-brom-2-naftoát (5,23 g,
19.9 mmol) v suchém THF (40 ml). Reakčni roztok byl míchán za pokojové teploty po 18 hodin. Byla přidána voda (200 ml) a vše bylo extrahováno ethylacetátem (200 ml). Po vysušení nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrování poskytla rekrystalizace (heptan a dichlormethan) žádaný produkt (3,25 g, 53 %). T.t. 147 - 149°C.
Příklad 7
Syntéza methylesteru kyseliny 6-[3-(3,5-dimethyl-ladamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové
121 mg (0,54 mmolů) esteru získaného v Příkladu 3a 147,5 mg (0,505 mmolů) methylesteru kyseliny 6-(4-methoxyfenyl)naftoové bylo rozpuštěno ve směsi 0,4 ml cyklohexanu a 1 ml 1,2-dichlorethanu. Za prudkého míchání byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (15 mikrolitrů, 0,27 mmolů). Směs byla zahřívána na 75áC po 5 hodin za míchání a míchána při 25°C po 28 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a materiál vyčištěn kolonovou chromatografií na křemelině s použitím toluenu jako eluantu, což poskytlo výtěžek 157 mg (68 %) žádaného produktu. T.t. = 143 147 °C.
Příklad 8
Syntéza methylesteru kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)4-methoxyfenyl]-2-naftoové
36,4 mg (0,175 mmolů) esteru získaného v Příkladu 2 a 51 mg (0,175 mmolů) methylesteru kyseliny 6-(4-methoxyfenyl)naftoové ·· bylo rozpuštěno ve směsi 0,14 ml cyklohexanu a 0,35 ml 1,2dichlorethanu. Za prudkého míchání byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (5 mikrolitrů, 0,09 mmolů). Směs byla zahřívána na 90°C po 14 hodin za míchání a míchána při 25°C po 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a materiál se vyčistí kolonovou chromatografii na křemelině s použitím toluenu jako eluantu, což poskytne výtěžek 15,8 mg (20,5 %) žádaného produktu. T.t. = 146 - 147°C.
Příklad 9
Syntéza methylesteru kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4methoxyfenyl]-2-naftoové
142 mg (0,61 mmolů) 2-oxa-l-adamantanyl mesylátu (z Příkladu 4) a 137,5 mg (0,47 mmolů) methylesteru kyseliny 6—(4-methoxyfenyl)naftoové se rozpustí v 2 ml dichlorethanu a 0,2 ml cyklohexanu. Přidá se 80 mikrolitrů (0,9 mmolů) koncentrované kyseliny trifluorsulfonové. Směs se míchá 90 hodin, rozpustí v 25 ml dichlormethanu, zfiltruje a adsorbuje na 2 gramy křemeliny. Sloučenina se vyčistí kolonovou chromatografii na křemelině s použitím toluenu jako eluantu, což poskytne výtěžek 32,3 mg (16 %) žádaného produktu. TLC: Rf = 0,12 (křemelinová destička, eluant = toluen).
1HNMR (CDCl3, 500 Mhz):
1,709 (d, 2H, J=12,3 Hz) 1,817 (d, 2H, J=12,3 Hz) 1,92652 (d, 2H, J=l2,7 Hz)
1,996 (d, 2H, J=12, 5 Hz)
1,099 (d, 2H, J=12, 2 Hz)
2,217 (s, ÍH)
2,706 (d, 2H, J=12 , 7 Hz)
3,886 (s, 3H)
3,986 (s, 3H)
4,379 (s, ÍH)
6,988 (d, 1H, J=8,4 Hz)
• · ♦ ··
7,577 (dd, , 1H, , Jl=8, 4 Hz, J2~2,2 Hz)
7,894 (d, 1H, J=7,8 Hz)
7,919 (d, 1H, J=8,7 Hz )
7,971 (d, 1H, J=8,7 Hz)
8,054 (dd, , 1H, , Jl=ll ,1 Hz, J2=l,6 Hz)
8,076 (s, 1H)
8,079 (s, 1H)
8,600 (s, 1H)
Příklad 10
Syntéza methylesteru kyseliny 6-[3-(2-oxa-3-methyl-ladamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové
76,2 mg (0,26 mmolů) methylesteru kyseliny
6-(4-methoxyfenyl)naftoové a 61,3 mg (0,25 mmolů) mesylátu získaného v Příkladu 5 se rozpustí v 0.85 ml dichlorethanu a 80 mikrolitrech cyklohexanu. Přidá se 30 mikrolitrů (0,339 mmolů) koncentrované kyseliny trifluormethansulfonové a suspenze se míchá při 25°C po 5 dní. Produkt se vyčistí preparativní TLC na křemelinových deskách s toluenem jako eluantem, což poskytne
4,5 mg (4 %) žádaného produktu. TLC: Rf = 0,38 (křemelinová destička, eluant = toluen). ^HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz) 1,763 (s, 3H), 2,074 (s, 3H), 2,140 (s, 5H), 2,539 (s, 3H), 3,872 (s, 3H), 3,924 (s, 3H), 7,128 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,584 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,664 (dd, 1H, Jl=l,7 Hz, J2=8,7 Hz), 7,914 (dd, 1H, Jl=l,5 Hz, J2=7,3 Hz), 7,988 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,108 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,185 (d, 1H, J=3,6 Hz), 3,238 (s, 1H), 8,637 (s, 1H).
MS 454 (M+).
·· ··· · ·· 4 • · · ··· ·· · • ·
Příklad 11
Syntéza methylesteru kyseliny 6-[3-(3,5-dimethy1-1adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoové
Ke směsi methylesteru kyseliny 6-(3,4-methylendioxyfenyl)2-naftoové (viz Příklad 6, 70 mg, 0,23 mmoi), 3,5-dimethyl-ladamantyl acetátu (viz Příklad 3, 63,4 mg, 0,285 mmoi) v dichlorethanu (1,2 ml) byly přidány dvě kapky cyklohexanu s následným přidáním kyseliny trifluormethansulfonové (0,030 ml, 0,34 mmoi). Reakční směs byla míchána za pokojové teploty po čtyři dny. Preparativní TLC purifikace (10 % ethylacetátu v hexanech) poskytla žádaný produkt (44 mg, 40 %). Rf: 0,24 (10 % ethylacetátu/hexan). ^HNMR (CDC13, 500 Mhz) 0,899 (s, 6H), 1,233
(s, 2Hj, 1,395 (d. 2H, J=13,3 Hz) , 1,463 (d, 2H, J=12,2 HZ),
1,681 (d, 2H, J= =12,2 Hz), 1,741 (d, 2H, J=12 ,1 Hz), 1,929 (d, 2H,
J=l,4 Hz), 2,18- -2,20 (m, ÍH), 3,990 (s, 3H), 6,021 (s, 2H), 7 ,078
(d, ÍH, J=1,7 Hz) , 7,099 (s, ÍH), 7,743 (dd, ÍH, Jl=l,7 Hz,
J2=3,5 Hz), 7,919 (d, ÍH, J=8,7 Hz), 7,974 (s, ÍH), 7,983 (d, ÍH, J=9,2 Hz), 8,072 (d, ÍH, J=7,8 HZ), 8,610 (s, ÍH). MS 468 (M+).
Příklad 12
Syntéza methylesteru kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)4,5-methylendioxyfenylJ-2-naftoové
Ke směsi methylesteru kyseliny 6-(3,4-methylendioxyfenyl)2-naftoové (viz Příklad 6, 48,9 mg, 0,16 mmoi), 3-methyl-ladamantyl acetátu (viz Příklad 2, 40,2 mg, 0,193 mmoi) v dichlorethanu (1,2 ml) byly přidány dvě kapky cyklohexanu s následným přidáním kyseliny trifluormethansulfonové (0,020 ml, 0,227 mmoi). Reakční směs byla míchána za pokojové teploty po čtyři dny. Preparativní TLC purifikace (10 % ethylacetátu v hexanech) poskytla žádaný produkt (35 mg, 48 %). Rf = 0,27 (10 % 1HNMR (CDC13, 500 Mhz), 0,87 (s, 3H), ÍH, J=12,5 Hz), 1,737 (d, ÍH, J=12,4 ethylacetátu v hexanech) 1,520 (s, 4H), 1,661 (d, • » · · · · • · · ·♦
Hz), 1,787 (s, 2H), 1,984 (d, 2H, J=ll,7 Hz),
J=12,l Hz), 2,154 (s, 2H) , 3,990 (s, 3H), 6,021 (s, 1H), 7,105 (s, 1H), 7,982 (d, 1H, J=8,4 Hz),
J=3,6 Hz), 8,610 (s, 1H). MS 454 (M+).
2,049 (d, 2H, (s, 2H), 7,084
8,071 (d, 1H,
Příklad 13
Syntéza methylesteru kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)4,5-methylendioxyfenyl)-2-naftoové
Ke směsi methylesteru kyseliny 6-(3,4-methylendioxyfenyl)2-naftoové (viz Příklad 6, 22,6 mg, 0,074 mmol), 3-oxa-ladamantyl acetátu (viz Příklad 4, 50 mg, 0,22 mmol) v dichlorethanu (1,2 ml) byly přidány dvě kapky cyklohexanu s následným přidáním kyseliny trifluormethansulfonové (0,020 ml, 0,227 mmol). Reakční směs byla míchána za pokojové teploty po dva dny. Preparativní TLC purifikace (10 % ethylacetátu v hexanech) poskytla žádaný produkt (5 mg, 15 %). Rf = 0,15 (křemelina, 10 % ethylacetátu, 90 % hexanů). MS: 443 (M + H+).
Příklad 14
Syntéza kyseliny 6-[3-(3-methyl-1-adamantyl)-4methoxyfenyl]-2-naftoové mg (0,0226 mmolů) esteru z Příkladu 8 se rozpustí v 0,5 ml n-butanolu a působí se na něj 0.1 ml 1 molárního hydroxidu draselného v n-BuOH (0,1 mmolů hydroxidu draselného). Roztok se zahřívá na 105°C po 110 minut a ochladí na 25°C. Na reakční směs se působí 2,5 ml vody a 0,5 ml kyseliny octové a vysušení pod vakuem poskytne výtěžek 6,6 mg (68,5 %) žádaného produktu. 1HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz) 0,873 (s, 3H), 1,203 (s, 2H), 1,363 (d, 2H, J=ll,9 Hz), 1,434 (d, 2H, J=ll,3 Hz), 1,723 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,783 (d, 2H, J=ll,9 Hz), 1,968 (s, 2H) , 2,154 (s, 2H), 3,862 (s, 3H), 7,124 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,566 (d, 1H, J=2,2 • ·· ·» • · · · » • » · * • 9 ♦ · · • · ♦ ··»«·« * * ·· 99 • · · » · · · · • · # * · · * · • · · • ·· ·· ····
Ηζ), 7,653 (dd, 1Η, Jl=l,8 Hz, J2=8,0 Hz), 7,88 (d, 1H, Jl=l,4 Hz, J2-8,7 Hz), 7,987 (dd, 1H, Jl=l,5 Hz, J2=8,8 HZ), 8,078 (d, 1H, 1=8,6 Hz), 8,199 (s, 1H), 8,599 (s, 1H).
Příklad 15
Syntéza kyseliny 6-[3-(3,5-dimethyl-l-adamantyl)-4methoxyfenyl]-2-naftoové
Ester z Příkladu 7 se hydrolyzuje jak je popsáno v Příkladu 14, což poskytuje výtěžek 35 % žádaného produktu.
T.t. 258—263°C.
Příklad 16
Syntéza kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2naftoové
Ester z Příkladu 9 se hydrolyzuje jak je popsáno v Příkladu 14, což poskytuje výtěžek 70 % žádaného produktu. 1HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz), 1,632 (s, 2H), 1,696 (s,2H, J=ll,8 Hz), 1,910 (s, 2H), 1,969 (d, 2H, J=ll,6 Hz), 2,167 (s, 2H), 3,856 (s, 3H), 4,330 (s, 1H), 7,130 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,678 (dd, 1H, Jl=7,3 Hz, J2=2,0 Hz), 7,827 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,984 (s, 1H) , 8,0686 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,138 (d, 1H, 1==8,7 Hz), 8,147 (s, 1H), 8,562 (s, 1H).
Příklad 17
Syntéza kyseliny 6-[3-(2-oxa-3-methyl-l-adamantyl)-4methoxyfenyl]-2-naftoové
Ester z Příkladu 10 se hydrolyzuje jak je popsáno v Příkladu 14, což poskytuje žádaný produkt. 1HNMR (DMSO-d6, ·· ·· • » · «< ·<«· • * • · • · ··· · 99 9 9 • · · • « · « · · ·
9 9 9 ·· >·
99
V · · · • · · 9 • 999 9·9
9
99
500 Mhz) 1,763 (s, 4H) , 2,073 (s, 3H), 2,141 (s, 5H) , 2,539 (s,
3H), 3,871 (s, 3H), 7,126 (d, 1H, J=7, 6 Hz) , 7,580 (d, 1H, J=l,8
Hz), 7,659 (dd, 1H, Jl=8,l Hz, J2=l,7 Hz) , 7,895 (d, 1H, J=9,3
Hz), 7,974 (dd, 1H, Jl=8,8 Hz, J2=l,4 HZ ) , 8,077 (d, 1H, J=8,7
Hz), 3,156 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,223 (s, 1H) , 8,587 (s, 1H) .
Příklad 18
Syntéza kyseliny 6-[3-(3,5-dimethyl-l-adamantyl)-4,5methylendioxyfenyl]-2-naftoové
Ester z Příkladu 11 se hydrolyzuje jak je popsáno v Příkladu 14, což poskytuje výtěžek 78 % žádaného produktu. Rf: 0,23 (50 % ethylacetátu v hexanech). 1HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz), 0,875 (s, 6H) , 1,208 (s, 2H) , 1,368 (d, 2H, J=ll,5 Hz),
1,432 (d, 2H, J=12,0 Hz) , 1, 674 (d, 2H, J—12,0 Hz) , 1,717 (d, 2H,
J=12,0 Hz) , 1,905 (s, 2H) , 2,16-2,18 (m, 1H), 6,063 (S, 2H) ,
7,143 (s, 1H) , 7,284 (s, 1H) , 7,843 (d, 1H, J—8,5 Hz), 7,990 (d,
1H, J= 9,0 Hz) , 8,024 (d, 1H, J=1,4 Hz), 8,120 (d, 1H, J=8,5 Hz) ,
8,186 (s, 1H) , 8,561 (s, 1H) . MS: 454 (M+).
Příklad 19
Syntéza kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)-4,5methylendioxyfenyl]-2-naftoové
Ester z Příkladů 12 se hydrolyzuje jak je popsáno v Příkladu 14, což poskytuje výtěžek 59 % žádaného produktu. Rf: 0,22 (50 % ethylacetátu v hexanech). ^HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz): 0,861 (s, 3H), 1,485 (s, 4H), 1,622 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,692 (d, 1H, J=12,3 Hz), 1,766 (s, 2H), 1,962 (d, 2H, J=ll,5 Hz), 2,009 (d, 2H, J-12,3 Hz), 2,117 (s, 2H), 6,065 (s, 2H), 7,156 (s, 1H), 7,297 (s, 1H), 7,877 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,981 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,060 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,147 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,221 (s, 1H), 8,601 (s, 1H). MS: 440 (M+).
····
4
4
4444 4444 ♦ 4 4
4 4
4 4
4 4 4
4· Φ·
4 4
4 4
444 4 *44 • 4 44
Příklad 20
Syntéza kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4,5methylendioxyfenyl]-2-naftoové
Ester z Příkladu 13 se hydrolyzuje jak je popsáno v Příkladu 14, což poskytuje výtěžek 65 % žádaného produktu. Rf: 0,16 (50 % ethylacetátu v hexanech).
Příklad 21
Příprava methylesteru kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)4-hydroxyfenyl]-2-naftalenkarboxylové
K roztoku esteru získaného v Příkladu 8 (129 mg, 0,29 mmol) v bezvodém methylenchloridu (5 ml) byl pomalu pod argonem při 0”C přidán 2 M roztok bromidu boritého (2,1 ml, 2,1 mmol). Roztok byl míchán při 0°C po 90 minut před přidáním methanolu (20 ml). Po 16 hodinách byl reakční roztok nalit do vodného roztoku hydrogensíranu sodného (0,48 g) a uhličitanu draselného (0,8 g). Směs byla extrahována etherem (2 x 100 ml). Etherová vrstva byla vysušena nad síranem sodným a odpařena. Kolonová chromatografie na silikagelu dala žádaný produkt (83 mg, 65,6 %). ^HNMR (CDC13, 500 Mhz), 0,891 (s, 3H), 1,528 (s, 4H), 1,665 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,754 (d, 1H, J=12,0 Hz), 1,892 (s, 2H), 2,087 (d, 2H, J=ll,2
Hz), 2,155 (d, 2H, J=ll,l Hz), 2,167 (s, 2H), 3,99 (s, 3H),
6,780 (d, 1H, J—8,2), 7,430 (dd, 1H, J=2,0, 8,2), 7,585 (d, 1H,
J=2,0), 7.774 (dd, 1H, Jl=l,4, 8,4), 7,918 (d, 1H, J=2,0), 7,988 (d, 1H, J=8,2), 7,996 (s, 1H), 8,069 (dd, 1H, J=1,6, 8,4) , 8,612 (s, 1H).
• · · · • · · ·
- 46 - / • · ···· ····
Příklad 22
Příprava kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)-4hydroxyfenyl]-2-naftalenkayboxylové ý
Roztok esteru z Příkladu 2'4 (75 mg, 0,172 mmol) v 0,25 M hydroxidu draselném v n-butanolu (10 ml) se refluxoval pod argonem po 4 hodin. Přidal se malý přebytek kyseliny octové a celé se extrahovalo methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta solným roztokem, vysušena nad síranem sodným a odpařena. Kolonová chromatografie na silikagelu (1:15 methanol/methylenchlorid) dala žádaný produkt v téměř kvantitativním výtěžku. 1HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz): 0,843 (s, 3H) , 1,464 (s, 4H) , 1,6109 (d, III), 1,668 (d, IH) , 1,844 (s, 2H), 2,06 (m, 6H) , 6,91 (d, IH, T=8,0 Hz), 7,49 (dd, IH, J=2,5, 10,4), 7,85 (dd, IH, J=l,5, 8,8), 7,96 (dd, IH, J=0,6-7,6), 8,05 (d, IH, J=8,7), 8,124 (d,
IH, J=8,7), 8,147 (s, IH) , 8,571 (s, IH) .
Příklad 23
Příprava N-(2-aminoethyl)-(6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyf enyl]-2-naftalenkarboxamidu}
K suspenzi kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-naftalenkarboxylové (3 g, 7,27 mmolů) v suchém toluenu (20 ml) byl pod argonem přidán thionylchlorid (0,6 ml, 8,22 mmolů) a DMF (0,04 ml). Reakční směs byla zahříván na 100°C po deset minut a bylo přidáno dalších 0,4 ml DMF. Po 30 minutách byl přidán další thionylchlorid a reakční směs byla zahříván na 110°C po 60 minut. Rozpouštědlo a přebytečný thionylchlorid byly odstraněny ve vakuu. Výsledná tuhá látka byla míchána pod argonem s 10 ml suchého methylenchloridu. Toto bylo přidáno ke směsi ethylendiaminu (5,25 ml, 70 mmolů) v suchém methylenchloridu pod argonem při 0°C za rychlého míchání. Roztok byl ponechán za rychlého míchání zahřát se na pokojovou teplotu během jedné hodiny. Reakční směs byla opatrně nalita do 350 ml 1 N vodné HCI za míchání, a methylenchlorid byl odstraněn ve vakuu. Výsledná sraženina (hydrochloridová sůl produktu) byla promyta 1 N HCl, vodou, THF a methylenchloridem. Výtěžek hydrochloridové soli: 2,76 g, 77 %. Volná báze byla vytvořena neutralizací vodným bikarbonátem sodným, extrakcí produktu do tetrahydrofuranu, vysušením organické fáze nad síranem sodným a odstraněním rozpouštědla. MS 455 (M + H+).
Příklad 24
Příprava N-{6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftalenkarboxoyl}homopipera židu.
Tento amid byl připraven z kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4methoxyfenyl]-2-naftalenkarboxylové a homopiperazinu s použitím postupu analogického k postupu z Příkladu 24. MS 495 (M + H+).
Příklad 25
Příprava N-{6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxy]-2naftalenkarboxoylJpiperazidu
Tento amid byl připraven z kyseliny 6-[3-(l-adamantyl)4,5-methylendioxy]—2-naftalenkarboxoylové a piperazinu s použitím postupu analogického k postupu z Příkladu 24. MS 495 (M + H+).
Příklad 26
N-{6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxy]-2-naftalenkarboxoyl}homopiperazid
Tento amid byl připraven z kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4,5methylendioxy]-2-naftalenkarboxoylové a homopiperazinu s použitím postupu analogického k postupu z Příkladu 24. MS 509 (M + H+).
• · · · • · · · « • · · « ········ ·· • · · · • · · · ··· ···
Příklad 27
N-(2-aminoethyl)-{6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl)-2-naftalenkarboxamid}
Tento amid byl připraven z kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4,5methylendioxy]-2-naftalenkarboxoylové a ethylendiaminu s použitím postupu analogického k postupu z Příkladu 24. MS 469 (M + H+).
Příklad 28
N-(2-dimethylaminoethyl)-{6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftalenkarboxamid}
Tento amid byl připraven z kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4,5methylendioxy]-2-naftalenkarboxoylové a 2-dimethylaminoethylaminu s použitím postupu analogického k postupu z Příkladu 24. MS 469 (M + H+).
Příklad 29
Protinádorová aktivita různých adamantylových retinoidních sloučenin podle vynálezu byla porovnávána s kyselinou vše-transretinovou s použitím buněčného, vysoce průchodného vyhledávacího testu. Konkrétně byly v takovýchto festech testovány následující sloučeniny: kyselina vše-trans-retinová, 6-(3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoová, 6-(3-(1-adamantyl) -4-methoxyfenyl]-5-benzimidazolkarboxylová, 6-[3-(1-adamantyl)-4hydroxy-5-methoxyfenyl]-2-naftoová, 6-[3-(1-adamantyl)-4-acetoxymethylfenyl)-2-naftoová a 6-(3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoová.
Tyto sloučeniny byly testovány proti panelu lidských nádorových buněčných linií, pocházejících z řady tkání a majících distinktní nádorové charakteristiky. Kultury nádorových buněk • · • · byly vystaveny shora uvedeným retinoidním sloučeninám po konkrétní dobu. Po takovémto vystavení bylo s použitím standardních testů měřeno procento přeživších buněk. Tyto výsledky pak byly pro různé sloučeniny porovnány, přičemž aktivní sloučenina byla definována jako taková, u níž je procento přežití méně než 80.
Tyto výsledky jsou obsaženy v Obrázku 1. Na základě těchto výsledků je patrné, že sloučeniny podle vynálezu byly aktivní k řadě různých typů lidských rakovin. Naproti tomu kyselina vše-trans-retinová neposkytovala srovnatelné výsledky.
Příklad 30
Na základě předchozích výsledků byly různé aktivní sloučeniny podle vynálezu, obzvláště kyselina 6-[3-(1-adamantyl)4-methoxyfenyl]-5-benzimidazolkarboxylová, 6-[3-(1-adamantyl)-4hydroxymethylfenyl]-2-naftoová, 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-5methoxyfenyl]-2-naftoová, 6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoová, jakož i kyselina vše-trans-retinová, testovány proti různým lidským nádorovým buněčným liniím při koncentracích retinoidů v rozmezí od 10-9 do 10-5 M. Tyto výsledky jsou obsaženy v Obrázcích 2 - 4a ukazují, že adamantylové sloučeniny podle vynálezu vykazují významnou protinádorovou aktivitu. Naproti tomu kyselina vše-trans-retinová nevykazovala podobnou aktivitu.
Příklad 31
Protinádorová aktivita sloučeniny podle vynálezu, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoové, byla hodnocena rovněž na myším zvířecím modelu s lidským xenoštěpem, obsahujícím lidské pankreatické nádorové buňky BxPC-3. Počínaje osmadvacátým dnem po inokulaci nádorových buněk byla řečeným xenoštěp obsahujícím myším podávána daná retinoidní sloučenina intraperitoneálně v dávce 80 mg/kg tělesné hmotnosti.
• · · · 0 ·
- 50 0 0 0 0 »«
Kontrolní skupina řečených myší byla rovněž inokulována za podobných podmínek farmaceutickým nosičem použitým pro daný prostředek (ale bez retinoidní sloučeniny).
Tyto výsledky jsou obsaženy v Obrázku 5 a ukazují, že daná retinoidní sloučenina podle vynálezu, kyselina 6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoová, způsobuje podstatné snížení velikosti nádoru ve srovnání s kontrolní skupinou, jíž nebyla tato retinoidní sloučenina podávána. Na základě těchto výsledků je tedy patrné, že protinádorová aktivita adamantylových sloučenin podle vynálezu (jíž je, zdá se, možno připsat aktivitě v indukci apoptozy) je pozorovatelná jak in vitro, tak in vivo.

Claims (96)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití adamantylové sloučeniny obecného vzorce I:
    s výhradou, že uvedená retinoidní sloučenina obecného vzorce I není agonistovým ligandem specifickým k RAR-y-receptoru, a v níž
    W je nezávisle -CH2-, -0-, -S-, -SO-nebo -S02~,
    X je radikál vybraný z radikálů o následujících obecných vzorcích (i)-(iii);
    • · · · · · · ···· 9 99 9 9 9 9 9 9 9
    99 999 9 9 9 999 999
    9 9 9 9 9 9 9 ·
    999999 9 9 9 99 99 *5 (iii),
    kde Y je radikál -CO-V-, -CH=CH-, CH, II NH, | 2 II -C-, -CHOH-CH2-O- nebo / ;
    V je kyslíkový atom (-0-), aza radikál (-NH-), radikál -CH=CH- nebo -C=C-;
    Z je radikál -CH- a Z' je aza radikál (-NH-), nebo Z je dusíkový atom (N) a Z' je aza radikál (-NH-);
    R1 je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál; R'1 je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál; R2 je hydroxylový radikál, halogen, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými nebo acylovými skupinami, alkoxylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými, alkoxylovými nebo aminokarbonylovými skupinami, nebo případně přerušený jedním nebo více kyslíkovými atomy, acylový radikál, aminokarbonylový radikál nebo halogen;
    R3 je vodíkový atom, halogen, hydroxylový radikál, alkylový radikál nebo alkoxylový radikál;
    R2 a R3 mohou dohromady vytvářet radikál -O-CH2-O-;
    R4 je vodíkový atom, alkylový radikál, alkoxylový radikál nebo halogen;
    R5 je radikál -CO-R10, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými skupinami, nebo halogen;
    R6 je vodíkový atom, atom halogenu, alkoxylový radikál nebo hydroxylová skupina;
    R7 je vodíkový atom nebo halogen;
    Rg je vodíkový atom, atom halogenu nebo alkylový radikál; Rp je vodíkový atom, hydroxylový radikál nebo atom halogenu;
    R10 je hydroxylový radikál, alkoxylový radikál, radikál « · • · ·· ·· obecného vzorce -Nr'r, kde r' a r představují vodíkový atom, případně substituovaný aminoalkylový radikál, mono-nebo polyhydroxyalkylový radikál, případně substituovaný arylový radikál nebo aminokyselinový nebo cukerný zbytek;
    nebo adamantylové sloučeniny mající obecný vzorec III:
    (III), kde R'v R1, R2, R3, R4, Rs, R6 a W jsou jak je definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, nebo je sloučeninou o obecném vzorci IV:
    kde Rřv Rv R2, R3, R4, R5, R6, R? a W jsou jak je definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího optického nebo geometrického isomeru, pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny u subjektu, u nějž je potřeba takové léčby, která zahrnuje indukci apoptozy rakovinných buněk, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny příbuzné adamantylovým retinoidům mající jeden ze shora uvedených obecných vzorců.
    9 9
    999 9
    99 99
    9 9 9 9 9 9
    9 99 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 99 9 9 9
    99 9 9
    9 9
  2. 2. Použití adamantylové sloučeniny adamantylová retinoidní sloučenina má níže podle nároku 1, v němž obecný vzorec načrtnutý (II) , v němž W, X, Rv Rzv R2, R3 a R4 jsou jak jsou definovány v nároku l, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo její optický nebo geometrický isomer, a s výhradou, že řečená sloučenina není agonistový ligand specifický k receptoru RAR-γ.
  3. 3. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, v němž adamantylová retinoidní sloučenina má obecný vzorec I a alespoň dva z R2, R3 a R4 nejsou vodík.
  4. 4. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 2, v němž alespoň dva z R2, R3 a R4 nejsou vodík.
  5. 5. Použiti adamantylové sloučeniny podle nároku 1, v němž alespoň dva z W radikálů jsou -CH2~.
  6. 6. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 5, v němž všechny tři W radikály jsou -CH2~.
  7. 7. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 6, v němž R,1 a R1 jsou oba vodíky.
  8. 8. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, v němž adamantylová sloučenina má obecný vzorec III.
  9. 9. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, v němž adamantylová sloučenina má obecný vzorec IV.
    • · · · • ·· • · « • * · • · · · » · · · » · · ·
    9 9 9 9 9 9
  10. 10. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, v němž léčená rakovina je vybrána ze skupiny sestávající z rakoviny prostaty, rakoviny kůže, rakoviny pankreasu, rakoviny tlustého střeva, melanomu, rakoviny vaječníků, malobuněčné rakoviny plic, nemalobuněčné rakoviny plic, rakoviny děložního čípku, rakoviny prsu, rakoviny močového měchýře, rakoviny mozku, neuroblastomu/glioblastomu, leukemie, rakoviny hlavy a krku, rakoviny ledvin, lymfomu, myelomu a rakoviny vaječníků.
  11. 11. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, v němž léčenou rakovinou je rakovina děložního čípku.
  12. 12. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, které zahrnuje podávání kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl-fenyl]-2-naftoové.
  13. 13. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, v němž řečený způsob zahrnuje podávání sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 2-[3-(1-adamantyl) -4-methoxyfenyl]-5-benz-imidazolkarboxylové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-methylfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-5-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(l-adamantyl)-4-acetoxymethylfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoové, N-{6-[3-(l-adamantyl)-4,5-{methoxyfenyl]-2-naftalenkarboxoyl}-piperizidu, kyseliny 4-{3-oxo-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-1-propynyl}-benzoové, kyseliny 4-[N-(3-(1-adamantyl)-4-methoxy-benzoyl)amido]-2-methoxybenzoové, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-methylbenzimidazolu, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-(1,2-dihydroxyethyl)fenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-6-methylfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxy-6-methylfenyl]-2-naftoové,6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyfenyl] -2-hydroxymethylnaftalenu, kyseliny 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzyloxy]-benzoové, kyseliny 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-benzofuran-karboxylové, methylesteru kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-fenyl]-2-naftoové, methylesteru
    99 ·· ·· * · · · · · · » « · · • · · ·· · · · · ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 999 999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999999 9 9 · · 9 9 9 kyseliny l-methyl-4-hydroxy-6-[3-(1-adamantyl) -4-methoxyfenyl] -2-naftoové, N-{4-[N-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl)amido]benzoyl}-morfolidu, kyseliny 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl-oxy]-2-fluorbenzoové, 4-hydroxykarbonyl-2-fluorfenylesteru kyseliny 3-(1-adamantyl)-4-methoxy-benzoové, kyseliny 6-[3-(l-adamantyl)-4-ethylfenyl-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(l-adamantyl)—4—(3-hydroxypropoxy) fenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-aminokarbonyl-fenyl]-2-naftoové,N-(4-karboxyfenyl)-3-(1-adamantyl)-3-oxo-propionamidu, kyseliny 2-hydroxy-4-{2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxy-fenyl]-2-hydroxyethoxy}benzoové, kyseliny (S)-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2S,3-dihydroxypropoxy)fenyl] -2-naf toové, kyseliny (E) 4-{3-oxo-3-[4-(1-adamantyl)fenyl ]prop-l-enyl]-benzoové, kyseliny (E) 4-{3-oxo-3-[4-(2-methoxyethoxymethoxy) -3- (1-adamantyl) fenyl]prop-l-enyl}benzoové, kyseliny (E) 4-{2-[4-(6-aminokarbonyl pentyloxy)-3-(1-adamantyl) fenyl]ethenyl}benzoové, 3-(1-adamantyl)-4-methoxy-N-(4-karboxyfenyl)benzamidinu, 4''-erythromycin esteru kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxy-fenyl]-2-naftoové, 4-karboxyfenyl esteru kyseliny 3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropoxy)benzoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropoxy) fenyl]-2-naftoové, N-(4-karboxyfenyl)-3-(1-adamantyl)-4-(methoxykarbonyl)benzamidu, kyseliny 6-[3-(l-adamantyl)-4,5-dihydroxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)—4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4,5-methylendioxy-fenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4-methoxy-fenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3- (2-oxa-3-methyl-l-adamantyl) -4-methoxyfenyl] -2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3-methyl-1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3,5-dimethyl-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl] -2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3,5-di-methyl-l-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoové, N-{6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyf enyl] -2-naftalenkarboxoyl}-homopiperazidu, N-(2-aminoethyl)-{6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxy-fenyl]-2-naftalenkarboxamidu}, N-{6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxy]-2-naftalenkarboxoyljpiperazidu, N-{6-[3-(l-{adamantyl)-4,5-methylendioxy] -2-naftalenkarboxoyl}homopiperazidu, N-(2-aminoethyl)-{6-[3- (1-adamantyl) -4,5-methylendioxyf enyl] -2-naf talenkarboxa• · • 0 •· 0 * 0··· 00 0 0 0 00 0 000« • 00 00 · · · 0 · ·· 000 ·· 0 000 ··· 000000 0 » 000000 00 0 00 «0 midu}· a kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-naftalenkarboxylové.
  14. 14. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, které zahrnuje podávání sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z kyseliny 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 2— [3- (1-adamantyl) -4-methoxyfenyl]-5-benz-imidazolkarboxylové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-6-methy1feny1]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-5-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-acetoxymethylfenyl]-2-naftoové a kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl] -2-naftoové.
  15. 15. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, v němž adamantylová sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce V nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo její optický nebo geometrický isomer, a s výhradou, že řečená sloučenina není agonistový ligand specifický k receptoru RAR—y.
  16. 16. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 15, v němž adamantylové sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce V, kde R5 je hydroxykarbonylový radikál nebo R2 je hydroxylový nebo alkoxylový radikál nebo R2 a R3 spolu vytvářejí -O-CH2-O-.
  17. 17. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 1, v němž adamantylové sloučenina je podávána systémově, enterálně, pa3
    - · · • · · · · ♦ • ♦ · · · · * · · · · • · · · · « · • · · · I · • · · · · · · · · renterálně, místně nebo okulárně.
  18. 18. Použití adamantylové sloučeniny podle nároku 17, v němž terapeutická dávka je v rozmezí od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
  19. 19. Adamantylová retinoidní sloučenina, jež zahrnuje jeden z následujících obecných vzorců nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo její geometrický nebo optický isomer, sloučeninu obecného vzorce I:
    v němž
    W je nezávisle -CH2~, -0-, -S-, -SO-nebo -SO2~,
    X je radikál vybraný z radikálů o následujících obecných vzorcích (i)-(iii):
    (iii) kde • 9
    9· 9 · »9
    Y je radikál -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-nebo ch2
    II —C—, -CHOH-CH2-O- nebo
    NH,
    V je kyslíkový atom (-0-), aza radikál (-NH-), radikál -CH=CH- nebo -C=C-;
    Z je radikál -CH- a Z' je aza radikál (-NH-), nebo Z je dusíkový atom (N) a Z' je aza radikál (-NH-);
    R., je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál; R'1 je vodíkový atom, halogen nebo nižší alkylový radikál
    R2 je hydroxylový radikál, halogen, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými nebo acylovými skupinami, alkoxylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými, alkoxylovými nebo aminokarbonylovými skupinami, nebo případně přerušený jedním nebo více kyslíkovými atomy, acylový radikál, aminokarbonylový radikál nebo halogen;
    R3 je vodíkový atom, halogen, hydroxylový radikál, alkylový radikál nebo alkoxylový radikál;
    R2 a R3 mohou dohromady vytvářet radikál -O-CH2-O-;
    R4 je vodíkový atom, alkylový radikál, alkoxylový radikál nebo halogen;
    R5 je radikál -CO-R10, alkylový radikál, případně substituovaný jednou nebo více hydroxylovými skupinami, nebo halogen;
    R6 je vodíkový atom, atom halogenu, alkoxylový radikál nebo hydroxylová skupina;
    R? je vodíkový atom nebo halogen;
    Rfi je vodíkový atom, atom halogenu nebo alkylový radikál;
    Rp je vodíkový atom, hydroxylový radikál nebo atom halogenu;
    R10 je hydroxylový radikál, alkoxylový radikál, radikál obecného vzorce -Nr'r, kde r' a r' · představují vodíkový atom, případně substituovaný aminoalkylový radikál, mono-nebo polyhydroxyalkylový radikál, případně substituovaný arylový radikál nebo aminokyselinový nebo cukerný zbytek, nebo alternativně r' ar'' dohromady vytvářejí heterocyklus, s výhradou, • » · · · • »· t .· í j · :
    • · · « · · « « ·· · že alespoň dva z R2, R3 a R4 nemohou být vodík a s další výhradou, že R2 a R3 nemohou dohromady vytvářet -O-CH2-O-;
    nebo je sloučenina mající obecný vzorec III:
    kde V, W, X, Z, Z', R'v R1, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou jak jsou definovány pro sloučeniny obecného vzorce I, nebo sloučenina obecného vzorce I:
    kde V, W, X, Z, Z', R'v R,-R10 jsou jak jsou definovány výše, s výhradou, že alespoň jeden z W je -0-, -S-, -S0- nebo -S02nebo alespoň jeden z R1 a R'., je halogen nebo nižší alkylový radikál, nebo je sloučeninou obecného vzorce I:
    r3.
    (I) , *<· • · · · • · « · « # · * •«· ♦»« • · « * · · kde V, W, X, Z, Z', R'v R.,-R10 jsou jak jsou definovány výše, s výhradou, že Rj je -CO-R10 a R10 je radikál obecného vzorce -Nr'r'', kde jeden z r' a r je vodík a druhý je případně substituovaný aminoalkylový radikál, nebo alternativně r' a r'', brány dohromady, vytvářejí heterocyklus.
  20. 20. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 19, jež má obecný vzorec I, kde alespoň dva z R2, R3 a R4 nemohou být vodík a R2 a R3 nemohou dohromady vytvářet -O-CH2-O-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo její geometrický nebo optický isomer.
  21. 21. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 19, jež má obecný vzorec III, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo její geometrický nebo optický isomer.
  22. 22. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 19, jež má obecný vzorec I, kde R5 je -CO-R10 a R10 je radikál obecného vzorce -Nr'r, kde jeden z r' a r je vodík a druhý je případně substituovaný aminoalkylový radikál, nebo alternativně r' a r vytvářejí dohromady heterocyklus.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, kde r' ar'' vytvářejí dohromady piperazinovou skupinu nebo její homolog.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 22, jež je vybrána ze {skupiny sestávající z N-(2-dimethylaminoethyl)-{6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftalenkarboxamidu}, N-6-[3-(1-{adamantyl) -4-methoxyfenyl] -2-naftalenkarboxoyl-homopiperazidu, N-(2-aminoethyl)-{6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftalen-karboxamidu}, N-{6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxy]-2-naftalenkarboxoyl}piperazidu, N-6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylen-{dioxy]-2-naftalenkarboxoylhomopiperazidu, N- (2-aminoethyl) - {6- [ 3 - (1-adamantyl) -4,5-methylendioxyf enyl ] -2-naftalenkarboxamidu}.
    » · * * • 99
    9 9 9
    9 · 9
    9999 9 9 :··Μ
  25. 25. Adamantylová retinoidní sloučenina obecného vzorce I podle nároku 19, kde alespoň jeden z W je -0-, -S-, -S0- nebo -S02nebo alespoň jeden z a RZ1 je halogen nebo nižší alkylový radikál.
  26. 26. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 25, jež je vybrána ze skupiny sestávající z methylesteru kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, methylesteru kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, methylesteru kyseliny 6-[3-(2-oxa-3-methyl-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, methylesteru kyseliny 6- [3- (3,5-di-methyl-l-adamantyl) -4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoové, methylesteru kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)-4,5-methylen-dioxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3-methyl-1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3,5-dimethyl-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(2-oxa-3-methyl-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3,5-dimethyl-l-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3-methyl-1-adamantyl)-4,5-methylendioxyf enyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4-methylendioxy-fenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)-4,5-methylendioxyfenyl]-2-naftoové,kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl) -4,5-methylendioxyf enyl ] -2-naftoové, kyseliny 6-[3-(2-oxa-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(2-oxa-3-methyl-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3-methyl-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3,5-dimethyl-l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(3,5-dimethyl-l-adamantyl)-4,5-methylendioxy-fenyl]-2-naftoové, kyseliny 6- [3- (1-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-naftalenkarboxylové.
  27. 27. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 25, kde alespoň jeden W je -O- nebo R1 je nižší alkylový radikál nebo R'1 je nižší alkylový radikál.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 27, kde X zahrnuje obecný vzorec • · · · · · · »♦ · * * · * · · · • » · · * · f * · » * · • · Γ » · * • » · · »* · · ♦ (ii) ·
  29. 29. Sloučenina podle nároku 28, kde R8 je vodík nebo je vodík, nebo R5 je -COR1Q.
  30. 30. Adamantylová retinoidní sloučenina obecného vzorce I podle nároku 19, kde R2 je alkoxylový radikál nebo hydroxylová skupina nebo R3 je vodík nebo R4 je vodík nebo R2 a R3 dohromady vytvářejí -o-ch2-o-.
  31. 31. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 21, kde řečená sloučenina je kyselina 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-benzofurankarboxylová.
  32. 32. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce II kde V, W, X, Y, Z, Z', R' ^, R-|, R2, Rj, R4, Rg, Rg, R7, Rg, R9 e R10 jsou jak jsou definovány shora, kde alespoň dva z R2, R3 a R4 nejsou vodík a R2 a R3 nemohou dohromady vytvářet -O-CH2~O-, nebo sloučenina obecného vzorce II, kde V, W, X, Y, Z, Z', R'1Z R1-R10 jsou jak jsou definovány výše, s výhradou, že alespoň jeden z W je -0-, -S-, -SO- nebo -S02~nebo alespoň jeden z R1 a R'1 je halogen nebo nižší alkylový radikál, nebo je sloučeninou obecného vzorce II, kde R5 je -CO-R10 a R10 je radikál obecného vzorce -Nr'r, kde jeden z r' a x'' je vodík a druhý je případně substituovaný aminoalkylový radikál, nebo alternativně x’ ar'' vytvářejí dohromady heterocyklus, nebo její farmaceu- ticky přijatelná sůl, nebo její geometrický nebo optický isomer.
  33. 33. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 32, kde alespoň jeden z W je -0-, -S-, -S0- nebo -S02- nebo alespoň jeden z R1 a R'1 je halogen nebo nižší alkylový radikál.
  34. 34. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 33, kde alespoň jeden W je -0-nebo R1 je nižší alkylový radikál nebo R'1 je nižší alkylový radikál.
  35. 35. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 32, kde X zahrnuje obecný vzorec (ii).
  36. 36. Sloučenina podle nároku 35, kde Rg je vodík nebo R^, je vodík, nebo R5 je -COR10.
  37. 37. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 32, kde R5 je -CO-R10 a R10 je radikál obecného vzorce -Nr'r, kde jeden z r' ar'' je vodík a druhý je případně substituovaný aminoalkylový radikál, nebo alternativně r' a r'' vytvářejí dohromady heterocyklus.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 37, kde r' ar'' vytvářejí dohromady piperazinovou skupinu nebo její homolog.
  39. 39. Adamantylová retinoidní sloučenina obecného vzorce II podle nároku 37, kde R2 je alkoxylový radikál nebo hydroxylová skupina nebo R3 je vodík nebo R4 je vodík nebo R2 a R3 dohromady vytvářejí -0-CH2-0-.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 32, jež je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-5-methoxyfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-6-methylfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxy-6-methylfenyl]-2-naftoové, kyseliny 6-[3-(1-adamantyl)-4,5-di-hydroxyfenyl]-2-naftoové.
    • · • « ««·« <· • ♦ ♦ » · • ·· · · • » · » · · • · · · · ·»· »·« ♦ · • · ··
  41. 41. Adamantylová retinoidní sloučenina podle nároku 32, při čemž tato sloučenina zahrnuje obecný vzorec V načrtnutý níže (V) , kde W, R'., a R1 až íý, jsou jak jsou definovány shora, s výhradou, že alespoň dva z R2, R3 a R4 nejsou vodík a R2 a R3 nemohou dohromady vytvářet -O-CH2-O-, nebo její farmaceuticky přijatelná sfll, nebo její geometrický nebo optický isomer.
  42. 42. Sloučenina podle nároku 41, kde alespoň dvě z W skupin jsou -CH2-.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 42, kde R/1 a R1 jsou oba vodíky.
  44. 44. Sloučenina podle nároku 41, kde alespoň jeden z W je -0-, -S-, -S0- nebo -S02- nebo alespoň jeden z R1 a R'1 je halogen nebo nižší alkylový radikál.
  45. 45. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  46. 46. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 20.
    φφ ·*·· φφ φφ • φφφ · · φ φφφ* φφφ φφ φ ΦΦΦΦ φφ φφφ φφ φ ****** φφφφφφ φ φ φφφφφφ φφ φ · φ φφ
  47. 47. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 21.
  48. 48. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 22.
  49. 49. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 23.
  50. 50. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 24.
  51. 51. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 25.
  52. 52. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 26.
  53. 53. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 27.
  54. 54. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosφ * «φφ · • Φ ΦΦ • « φ φ ·· · φφφφ • ΦΦ · · φ «··« • · · · · · φ φ · * « **· Ο · Φ · Φ Φ Φ * • φ φ φ Φ Φ φ Φ Φ «Φ Φ · meticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 28.
  55. 55. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 29.
  56. 56. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 30.
  57. 57. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 31.
  58. 58. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 32.
  59. 59. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 33.
  60. 60. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 34.
  61. 61. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 35.
    «*«· ·· «· • · · · * · » ·· 9 9 9 • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · 9 9
    9 9 9
    9 9 9
  62. 62. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 36.
  63. 63. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 37.
  64. 64. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 38.
  65. 65. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 39.
  66. 66. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 40.
  67. 67. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 41.
  68. 68. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 42.
  69. 69. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kos·· 44 • · * 4
    4*4 • « 9 9 • 99
    999 9 99 • 4 • «4 4 • 4 4 4
    999 999
    99 99 meticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 43.
  70. 70. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky nebo kosmeticky účinné množství adamantylové retinoidní sloučeniny podle nároku 44.
  71. 71. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek podle nároku 45, vyznačující se tím, že je upraven pro místní, systémové, enterální, parenterální nebo okulární podávání.
  72. 72. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek podle nároku 45, vyznačující se tím, že zahrnuje tabletu, kapsli, syrup, dražé, suspenzi, elixír, roztok, prášek, granule, emulzi, mikrokuličky, nanokuličky, lipidové váčky, polymerní váčky nebo injikovatelný materiál.
  73. 73. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek podle nároku 45, vyznačující se tím, že zahrnuje mazání, krém, mléko, mast, impregnovaný polštářek, gel, sprej nebo pleťovou vodu.
  74. 74. Farmaceutický nebo kosmetický prostředek podle nároku 45, vyznačující se tím, že dále zahrnuje další retinoidní sloučeninu, vitamin D nebo jeho derivát, kortikosteroid, činidlo působící proti volným radikálům, a-hydroxy-nebo a-ketokyselinu nebo její derivát, nebo jejich kombinaci.
  75. 75. Adamantylová sloučenina podle nároku 19 pro použití při léčení nebo prevenci dermatologického stavu spojeného s poruchou keratinizace, spojenou s diferenciací nebo proliferací, které zahrnuje podávání terapeuticky nebo profylakticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  76. 76. Adamantylová sloučenina pro použití podle nároku 75, v němž je řečená porucha vybrána ze skupiny sestávající z acne
    99 99
    9 9 9 9 9 9
    9 99 9 9
    9 9 9 9 9 · • · · 9 9
    99 9 9 99 99
    99 9999
    99 99 • 9 9 · · • * · · · • 9 999 999
    9 9 9 * 99 99 vulgaris, komedonního a polymorfního akné, acne rosacea, nodulocystického akné, acne conglobate, senilního akné a druhotných akné.
  77. 77. Adamantylová sloučenina pro použití podle nároku 75, v němž poruchy keratinizace zahrnují ichtiozy, ichtiosiformních stavy, Darierovu chorobu, palmoplantární keratodermata, leukoplakie a leukoplakiformní stavy, kožní či slizničné (orální) lyšeje.
  78. 78. Adamantylová sloučenina pro použití podle nároku 75, v němž porucha keratinizace vykazuje zánětlivou nebo imunoalergickou složku.
  79. 79. Adamantylová sloučenina pro použití podle nároku 78, v němž poruchy keratinizace zahrnuji všechny formy psoriasis, pokožkovou nebo kožní atopii a gingivální hypertrofii.
  80. 80. Adamantylová sloučenina podle nároku 19 pro použití při léčení nebo prevenci dermálních nebo epidermálních proliferací, jež mohou být benigní nebo maligní, a případně virového původu, které zahrnuje podávání terapeuticky nebo profylakticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  81. 81. Adamantylová sloučenina pro použití podle nároku 80, v němž řečené dermální nebo epidermální proliferace zahrnují běžné bradavice, ploché bradavice, epidermodysplasia verruciformis, rudé orální papilomatozy, a proliferace, vyvolané ultrafialovým zářením.
  82. 82. Adamantylová sloučenina podle nároku 19 pro použití při léčeni vystouplých dermatoz a kolagenových onemocnění, v němž zahrnuje podávání terapeuticky nebo profylakticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  83. 83. Adamantylová sloučenina podle nároku 19 pro použití při léčení stavů vybraných ze skupiny sestávající z nápravy nebo ·· ·« « · « » « · • ·· a · • · ♦ · · a • · · a a <4f· ·· ·· ·» *··· aa *a a a a · • a a a a aaa »·» • · • a «· kontroly stárnutí kůže, ať už fotoindukovaného nebo chronologického, aktinických keratoz a pigmentací, nebo jiných patologických stavů spojených s chronologickým nebo aktinickým stárnutím, v němž zahrnuje podávání terapeuticky nebo profylakticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  84. 84. Adamantylová sloučenina podle nároku 19 pro použití při prevenci nebo léčení stigmat epidermální nebo dermální atrofie, vyvolané místním nebo systematickým podáváním kortikoidú, nebo jiných forem kožní atrofie, v němž zahrnuje podávání terapeuticky nebo profylakticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  85. 85. Adamantylová sloučenina podle nároku 19 pro použití při prevenci nebo léčení poruch hojení, nebo pro prevenci nebo nápravu známek pnutí, které zahrnuje podávání terapeuticky nebo profylakticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  86. 86. Adamantylová sloučenina podle nároku 19 pro použití při kontrole mazové funkce, které zahrnuje podávání účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  87. 87. Adamantylová sloučenina podle nároku 19 pro použití při prevenci rakovinných nebo prekancerozních stavů, které zahrnuje podávání profylakticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  88. 88. Adamantylová sloučenina podle nároku 19 pro použití při léčení stavů spojených se zánětem, které zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  89. 89. Adamantylová sloučenina pro použití podle nároku 88, v němž zánětlivý stav je arthritis.
    ·« ·· • ♦ · ·
    9 99
    9 9 · ·
    9 9 9
    9999 99 ·· ····
    9 9
    9 9
    9 9
    9 9
    9 9 9 9
    999 • · • · *·· ··
  90. 90. Adamantylové sloučenina podle nároku 19 pro použití při léčení stavů spojených s viry, které zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku
    19.
  91. 91. Adamantylové sloučenina podle nároku 19 pro použití při prevenci nebo léčení alopecie nebo nápravu známek pnutí, které zahrnuje podávání profylakticky nebo terapeuticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  92. 92. Adamantylové sloučenina podle nároku 19 pro použití při léčení dermatologických nebo celkových stavů zahrnujících imunologickou složku, které zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  93. 93. Adamantylové sloučenina podle nároku 19 pro použití při léčení onemocnění spojených s kardiovaskulárním systémem, které zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  94. 94. Adamantylové sloučenina pro použití podle nároku 93, v němž onemocněním je arterioskleroza nebo infarkt myokardu.
  95. 95. Adamantylové sloučenina podle nároku 19 pro použití při léčení nebo prevenci osteoporozy, které zahrnuje podávání terapeuticky nebo profylakticky účinného množství retinoidní sloučeniny podle nároku 19.
  96. 96. Použití podle nároku 1, kterým je použití pro rakovinu, jež nemá spojitost s kůží.
CZ9934A 1996-07-08 1997-07-08 Adamantylová sloučenina, její použití a farmaceutický prostředek ji obsahující CZ3499A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2128596P 1996-07-08 1996-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ3499A3 true CZ3499A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=21803357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9934A CZ3499A3 (cs) 1996-07-08 1997-07-08 Adamantylová sloučenina, její použití a farmaceutický prostředek ji obsahující

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6127415A (cs)
EP (1) EP0920312B1 (cs)
JP (1) JP2000515506A (cs)
KR (1) KR20000023626A (cs)
CN (1) CN1279902C (cs)
AT (1) ATE284213T1 (cs)
AU (1) AU719311B2 (cs)
BG (1) BG103152A (cs)
BR (1) BR9710255A (cs)
CA (1) CA2259936C (cs)
CZ (1) CZ3499A3 (cs)
DE (1) DE69731885T2 (cs)
ES (1) ES2231877T3 (cs)
HU (1) HUP9903834A3 (cs)
IL (1) IL127946A0 (cs)
NO (1) NO990066L (cs)
NZ (1) NZ333800A (cs)
PT (1) PT920312E (cs)
RU (1) RU2209626C2 (cs)
TR (1) TR199900684T2 (cs)
WO (1) WO1998001132A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462064B1 (en) * 1996-07-08 2002-10-08 Galderma Research & Development S.N.C. Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents, especially for cervical cancers and dysplasias
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2759292B1 (fr) * 1997-02-10 2000-08-11 Cird Galderma Utilisation de retinoides en tant qu'agents induisant la pigmentation
FR2779723B1 (fr) * 1998-06-12 2000-07-13 Cird Galderma Composes biaryles heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
EP1214305A1 (en) * 1999-08-31 2002-06-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of inflammation
WO2002072009A2 (en) 2001-03-07 2002-09-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US7265139B2 (en) * 2001-03-08 2007-09-04 Incyte San Diego Inc. RXR activating molecules
CA2340824A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-14 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Method and system for application behavior analysis
US6613534B2 (en) 2001-03-20 2003-09-02 Wake Forest University Health Sciences MAP-2 as a determinant of metastatic potential
ITRM20010464A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica.
JP2005500379A (ja) * 2001-08-17 2005-01-06 インサイト サンディエゴ インコーポレーテッド 異脂肪血症および高コレステロール血症を治療するオキシム誘導体
AU2002352706A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-10 Maxia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted heterocycles for the treatment of hypercholesteremia, dyslipidemia and other metabolic disorders, cancer, and other diseases
AU2002346620A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Department Of Veteran Affairs Induction of apoptosis in cancer cells
US7196108B2 (en) * 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
US7102000B2 (en) * 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
WO2003097855A2 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of her2 expression
US7449480B2 (en) * 2002-05-14 2008-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
US20040156799A1 (en) * 2002-06-04 2004-08-12 Zigang Dong Cancer treatment method and compositions
US6864264B1 (en) * 2002-08-20 2005-03-08 Gloria L. Anderson 1-adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders
US20050014767A1 (en) * 2003-01-29 2005-01-20 Magnus Pfahl Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases
AU2004232326A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Incyte San Diego Incorporated Substituted isochroman compounds for the treatment of metabolic disorders, cancer and other diseases
WO2007063522A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Finorga Sas Process for the preparation of aromatic derivatives of 1-adamantane
JP2009539970A (ja) * 2006-06-12 2009-11-19 ラモット アット テル−アビブ ユニバーシティー リミテッド 癌の治療方法
PL2125697T3 (pl) 2007-01-15 2017-01-31 Yu Dodatnio naładowane, rozpuszczalne w wodzie proleki retinoidów i związków podobnych do retinoidów o bardzo wysokich współczynnikach przenikania przez skórę
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
CN102241678B (zh) * 2011-04-26 2014-10-29 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
KR101604053B1 (ko) * 2011-08-05 2016-03-16 (주)아모레퍼시픽 신규 벤조산아미드 화합물
CN103936770B (zh) * 2014-04-11 2016-06-01 安徽师范大学 金刚烷基吡啶酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用
CN103923107B (zh) * 2014-04-11 2016-06-01 安徽师范大学 金刚烷基吡啶配合物、中间体及其制备方法和应用
CN103936771B (zh) * 2014-04-11 2016-06-01 安徽师范大学 金刚烷基吡啶甲酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用
WO2017053778A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Fuchs Helen Burgwyn Antibacterial and antifungal compounds
US20170181988A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Cipla Limited Methods for the treatment of bladder cancer
EP3301085A1 (en) 2016-09-29 2018-04-04 Biogem S.Ca.R.L. Retinoid derivatives with antitumor activity
US11278025B2 (en) 2017-05-17 2022-03-22 The General Hospital Corporation Antibiotic compounds
IT201900003343A1 (it) 2019-03-07 2020-09-07 Special Product’S Line S P A Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi
CA3133753A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 The General Hospital Corporation Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
CN112341406B (zh) * 2020-11-18 2023-02-10 韶远科技（上海)有限公司 反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金刚烷-1-醇合成方法
IT202000029906A1 (it) 2020-12-04 2022-06-04 Special Product’S Line S P A Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi.
IT202000029912A1 (it) 2020-12-04 2022-06-04 Special Product’S Line S P A Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi
IT202000029882A1 (it) 2020-12-04 2022-06-04 Special Product’S Line S P A Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi
WO2022229017A1 (en) 2021-04-27 2022-11-03 Biogem S.C.A R.L. Adamantyl retinoid derivative with anticancer activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK155079A (da) * 1978-04-14 1979-10-15 Sumitomo Chemical Co Fremgangsmaade til fremstilling af tricycliske broforbindelser
DE3026579A1 (de) * 1980-07-14 1982-02-11 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,o(pfeil hoch)3,7(pfeil hoch)) decane
US5098929A (en) * 1985-07-30 1992-03-24 The Wellcome Foundation Limited Pesticidal compounds
FR2676052B1 (fr) * 1991-05-02 1994-04-29 Cird Galderma Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique.
US5770382A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
CA2223489A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Joseph A. Fontana Method for treating cancer using ahpn
FR2741876B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US5888432A (en) * 1996-12-23 1999-03-30 Corning Incorporated 2-Adamantyl benzopyrans the compositions and (co)polymer matrices containing them
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity

Also Published As

Publication number Publication date
NZ333800A (en) 2000-08-25
US6127415A (en) 2000-10-03
PT920312E (pt) 2005-04-29
WO1998001132A1 (en) 1998-01-15
AU3648597A (en) 1998-02-02
CA2259936A1 (en) 1998-01-15
TR199900684T2 (xx) 1999-07-21
BR9710255A (pt) 1999-08-10
CN1230111A (zh) 1999-09-29
NO990066L (no) 1999-03-08
CN1279902C (zh) 2006-10-18
HUP9903834A3 (en) 2001-02-28
ES2231877T3 (es) 2005-05-16
IL127946A0 (en) 2000-02-17
CA2259936C (en) 2009-02-03
EP0920312B1 (en) 2004-12-08
EP0920312A1 (en) 1999-06-09
DE69731885T2 (de) 2005-12-22
DE69731885D1 (de) 2005-01-13
BG103152A (en) 1999-09-30
RU2209626C2 (ru) 2003-08-10
KR20000023626A (ko) 2000-04-25
EP0920312A4 (en) 2000-11-02
NO990066D0 (no) 1999-01-07
HUP9903834A2 (hu) 2000-05-28
ATE284213T1 (de) 2004-12-15
JP2000515506A (ja) 2000-11-21
AU719311B2 (en) 2000-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ3499A3 (cs) Adamantylová sloučenina, její použití a farmaceutický prostředek ji obsahující
US6462064B1 (en) Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents, especially for cervical cancers and dysplasias
JP2733053B2 (ja) アダマンチル基を有するバイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用
JP2753300B2 (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
US6225328B1 (en) Adamantyl-substituted retinoids and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
USRE37947E1 (en) Aromatic polyenic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JPH06509558A (ja) 新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの使用
US5574036A (en) Adamantyl-substituted polycyclic acetylene compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP3370339B2 (ja) 複素環ビアリール化合物、それを含有する医薬組成物および化粧品組成物ならびにその使用
JP2733054B2 (ja) バイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用
JPH0255430B2 (cs)
JPH10509987A (ja) 二環式芳香族化合物
JP2910995B2 (ja) 新規なホルモンレセプター調節化合物、これを含有する組成物、及びこの治療用途
US5702710A (en) Dibenzofuran compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
EP0977749B1 (fr) Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
EA001060B1 (ru) Диароматические соединения пропинила или диенила, промежуточные соединения, фармацевтические и косметические композиции на основе указанных соединений и применение косметических композиций
AU710955B2 (en) Benzofuranacrylic acid derivatives and their use as modulators of RXRS or RARS receptors
JPH08291122A (ja) アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用
KR100429045B1 (ko) 디아릴셀레니드 화합물 및 이들의 인간 및 수의용 약제 및화장품에의 용도
US6057341A (en) Bi-aromatic dibenzofuran derivatives and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
JPH08225560A (ja) 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物
MXPA99000418A (en) Adamantile derivatives that induce apoptosis and its use as anti-can agents
US6642273B2 (en) Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic