IT201900003343A1 - Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi - Google Patents
Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi Download PDFInfo
- Publication number
- IT201900003343A1 IT201900003343A1 IT102019000003343A IT201900003343A IT201900003343A1 IT 201900003343 A1 IT201900003343 A1 IT 201900003343A1 IT 102019000003343 A IT102019000003343 A IT 102019000003343A IT 201900003343 A IT201900003343 A IT 201900003343A IT 201900003343 A1 IT201900003343 A1 IT 201900003343A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- linear
- alkyl
- branched saturated
- unsaturated alkyl
- cooh
- Prior art date
Links
- -1 antibacterials Substances 0.000 title claims description 54
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 27
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 title claims description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims description 7
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 84
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- DEGMKVCJFDPLOO-LZYBPNLTSA-N (e)-3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]phenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(\C=C(/C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 DEGMKVCJFDPLOO-LZYBPNLTSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YKRGLEBKTMPXQU-LSHDLFTRSA-N (e)-3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]phenyl]-2-fluoroprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(\C=C(\F)C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 YKRGLEBKTMPXQU-LSHDLFTRSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 5
- OPSUDCLGYJSCRG-IZZDOVSWSA-N (e)-3-[4-(3-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=2)=C1 OPSUDCLGYJSCRG-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- AHEASPYYWCOKMO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-4-(4-bromophenyl)phenol Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 AHEASPYYWCOKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYYGFZDBQCLUBV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-(4-hydroxybutoxy)phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCCCO)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O WYYGFZDBQCLUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 4
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOKWVMOIDMZPOF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-5-methoxyimino-6-methylcyclohexa-1,3-dien-1-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O)C=1C(C(C(=CC=1)C=CC(=O)O)C)=NOC VOKWVMOIDMZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAWBIEIZDDIEMW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 QAWBIEIZDDIEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 3
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 3
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 3
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 3
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 3
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JQHGOSUXAZLDTI-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-[4-[3-(1-adamantyl)-5-formyl-4-hydroxyphenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC(C=O)=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 JQHGOSUXAZLDTI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMOAIQUZANXGF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[2-(oxan-2-yloxyamino)-2-oxoethoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCC(NOC1OCCCC1)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O JKMOAIQUZANXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPIHMDMTPIWXRA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-(1-adamantyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-7-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1C(C=C1C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=CC2=C1OCCO2 IPIHMDMTPIWXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARUBXNBYMCVENE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 ARUBXNBYMCVENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZDMDWSDHSQNCL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1-adamantyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UZDMDWSDHSQNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- QOFXCOROIBBGGQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C(=C1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)O)C=O Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C(=C1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)O)C=O QOFXCOROIBBGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URCQZGXAFVUVOY-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NCC1=C(C(=CC(=C1)Br)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)O Chemical compound C(C)(=O)NCC1=C(C(=CC(=C1)Br)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)O URCQZGXAFVUVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOSWHROZAPFKMR-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O)C1=C(C=C(C=C1)C=CC(=O)O)C=NOCC(=O)O Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O)C1=C(C=C(C=C1)C=CC(=O)O)C=NOCC(=O)O GOSWHROZAPFKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 2
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- DZAFDMPTBYNVTF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-formylphenyl]prop-2-enoate Chemical compound O=CC1=CC(C=CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 DZAFDMPTBYNVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- FBWMYSQUTZRHAT-HZJYTTRNSA-N (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl chloride Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O FBWMYSQUTZRHAT-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPIXMZTMDLAAC-QPJJXVBHSA-N (e)-3-[4-[3-(acetamidomethyl)-5-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C(O)C(CNC(=O)C)=CC=1C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 SEPIXMZTMDLAAC-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXCZBWWLTVXCP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-4-[6-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]phenol Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC(C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)CO)=CC=C1O GYXCZBWWLTVXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRWTABNFBSSLX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC(C=2OC3=CC=C(C=C3C=2)C(=O)O)=CC=C1O BPRWTABNFBSSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBABQRHHHSRLC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydroanthracen-2-yl)benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C=C3C(C)(C)CCC(C)(C)C3=CC2=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 SMBABQRHHHSRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSJNOQISOYTOCS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-(carboxymethoxy)phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O YSJNOQISOYTOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKNNQGNNSMFTA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3-formylphenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)=CC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=O VBKNNQGNNSMFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGYKTLWVQSGOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-2-tert-butylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 ZDGYKTLWVQSGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STLHFMQBBLPWBL-ZMFRSBBQSA-N 4-[[(z)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)undec-2-enoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(=C/CCCCCCCC)/C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 STLHFMQBBLPWBL-ZMFRSBBQSA-N 0.000 description 1
- NVEGWAUSRKRQEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-adamantyl)-4-hexoxybenzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OCCCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NVEGWAUSRKRQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPNRLRYUSUBDO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-methoxy-3-(2-methylundecan-2-yl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 OMPNRLRYUSUBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCBr UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- CENHMZBHTVRSGC-UHFFFAOYSA-N 6-(3-benzyl-4-hydroxyphenyl)-4,8-dihydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1O)C=1C=C2C(=CC(=CC2=C(C=1)O)C(=O)O)O CENHMZBHTVRSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWQMHZPKMILKNK-UHFFFAOYSA-N 6-(3-benzyl-4-hydroxyphenyl)-4-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1O)C=1C=C2C(=CC(=CC2=CC=1)C(=O)O)O TWQMHZPKMILKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIPZHHRXREDGS-UHFFFAOYSA-N 6-(3-benzyl-4-hydroxyphenyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1O)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC=1)C(=O)O LYIPZHHRXREDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMJQOTBRSHDACY-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-4,8-dihydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O)C=1C=C2C(=CC(=CC2=C(C=1)O)C(=O)O)O RMJQOTBRSHDACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLBPIFJZJURJU-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-4-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O)C=1C=C2C(=CC(=CC2=CC=1)C(=O)O)O PMLBPIFJZJURJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMJXTVZRUHBGGK-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-N-ethylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC=1)C(=O)NCC YMJXTVZRUHBGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTDGKYSCBAEAD-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC=1)C(=O)N DWTDGKYSCBAEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCJIISLVDXGEL-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-n-ethylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC(C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)NCC)=CC=C1OC XSCJIISLVDXGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNLKRIBHVAELP-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OC)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC=1)C(=O)N SSNLKRIBHVAELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJQFUZILCMREZ-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(1-adamantyl)-2-hydroxyphenyl]-4,8-dihydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=CC(=C(C=1)C=1C=C2C(=CC(=CC2=C(C=1)O)C(=O)O)O)O JTJQFUZILCMREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJISKQYCOCHSPJ-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(1-adamantyl)-2-hydroxyphenyl]-4-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=CC(=C(C=1)C=1C=C2C(=CC(=CC2=CC=1)C(=O)O)O)O MJISKQYCOCHSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOZSXFWCJUBDH-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(1-adamantyl)-2-hydroxyphenyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC=C(O)C(C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)O)=C1 BKOZSXFWCJUBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRTUOMDIMZPPI-UHFFFAOYSA-N 6-[butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(C=3C=C4C(C(CCC4(C)C)(C)C)=CC=3)OCCCC)=CC=C21 DGRTUOMDIMZPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCURAJBHDNUNG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(Br)=CC=C21 LFCURAJBHDNUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQWREMVZCDPDU-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1)C1=CCC(C=C1)(O)C=CC(=O)NO Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1)C1=CCC(C=C1)(O)C=CC(=O)NO ZQQWREMVZCDPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOAAJOFZBSQDL-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C(=C1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)O)C=O)=O Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C(=C1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)O)C=O)=O DFOAAJOFZBSQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- VIVRDFWCCUFXRA-ZZXKWVIFSA-N ClCC(=O)NCC=1C=C(C=C(C=1O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)C1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O Chemical compound ClCC(=O)NCC=1C=C(C=C(C=1O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)C1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O VIVRDFWCCUFXRA-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 241000928573 Cutibacterium Species 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241001313536 Thermothelomyces thermophila Species 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPZOBRFHRPQGAA-UHFFFAOYSA-N [3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 FPZOBRFHRPQGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBSKMEOKFLUTRK-UHFFFAOYSA-N [6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 UBSKMEOKFLUTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXSDLXDBHYENW-UHFFFAOYSA-N ac1nid5b Chemical compound FC1=CC(C(C(C(=O)OCC=2N=CC=CC=2)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 KOXSDLXDBHYENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N adamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(O)C3 VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006781 columbia blood agar Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFKOGXVHZUSUAF-QPJJXVBHSA-N methyl (e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(Br)C=C1 MFKOGXVHZUSUAF-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WNFQGEHRFXJKKS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-bromophenyl)prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#CC1=CC=C(Br)C=C1 WNFQGEHRFXJKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGZWZBPLGAWBY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-(methoxyiminomethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=C(C=C(C=C1)C=CC(=O)OC)C=NOC ZPGZWZBPLGAWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWUBHKIOCJGCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxyiminomethyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=C(C=C(C=C1)C=CC(=O)OC)C=NOC(C)(C)C AAWUBHKIOCJGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQNSTMBAYEVDA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-5-methoxyimino-6-methylcyclohexa-1,3-dien-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=1C(C(C(=CC=1)C=CC(=O)OC)C)=NOC UPQNSTMBAYEVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRFCZMDYYJTET-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-(4-acetyloxybutoxy)-3-(1-adamantyl)phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCCCOC(C)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O NZRFCZMDYYJTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQNMLFUXLZRQK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC(C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)OC)=CC=C1O NRQNMLFUXLZRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXNMQBGOVUZNC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC(C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)OC)=CC=C1OC PGXNMQBGOVUZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAJAJAXSPRXRRS-UHFFFAOYSA-N methylcyclododecane Chemical group CC1CCCCCCCCCCC1 MAJAJAXSPRXRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical group CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHZLJIIWOTGZ-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCO HWJHZLJIIWOTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)ON ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- GOQZIPJCBUYLIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n'-(trifluoromethylsulfonyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NS(=O)(=O)C(F)(F)F)NC(=O)OC(C)(C)C GOQZIPJCBUYLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003538 tetroses Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Descrizione della domanda di brevetto per industriale dal titolo: Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi.
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda il campo dei composti farmaceutici, in particolare derivati fenolici, anche per uso come antimicrobici, batterici, battericidi.
Stato dell'arte
La pubblicazione scientifica Nature Wooseong Kim et al., 2018, A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters, 556, 103-107 doi:10.1038/nature26157, divulga i seguenti composti:
che presentano elevati tassi di uccisione, sinergia con gentamicina, e una bassa probabilità di selezione della resistenza, in un saggio di uccisione di C. elegans-MRSA contro il ceppo di MRSA MW2 e l’attività contro un gruppo di ceppi clinici di S. aureus ed Enterococcus faecium, ma non contro specie Gram-negative.
WO9801132 e WO0156563 divulgano composti retinoidi contenenti adamantile usati come agenti antitumorali.
La domanda di brevetto internazionale n. WO2017053778 divulga specificamente i seguenti composti:
acido 6-(4-idrossi-3-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-ilfenil)-2-naftalencarbossilico, acido 4-(6-idrossi-7-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il-2-naftalenil)-benzoico, acido (2E)-3-(4'-Idrossi-3'-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il[1,1'-bifenil]-4-i1)-2-propenoico, piridin-2-ilmetil 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-l-il)-7-osso-3,7-diidro-2H-[1,4]ossazino[2,3,4-ij] chinolina-6-carbossilato, 2,3,4,6-tetra-o-acetil-1-tio-D-glucanpiranosato-S-(trietil-fosfina)oro,
utili nel trattamento di infezioni batteriche come un'infezione batterica.
La domanda di brevetto internazionale n. WO2018213609 divulga la preparazione dei seguenti composti:
Metil 6-(3-(adamantan-1-il)-4-idrossifenil)-2-naftoato
2-(adamantan-l-il)-4-(6-(idrossimetil)naftalen-2-il)fenolo 6-(3-(adamantan-l-il)-4-idrossifenil)-2-naftammide
6-(3-(adamantan-l-il)-4-idrossifenil)-N-etil-2-naftammide
Metil 6-(3-(adamantan-l-il)-4-metossifenil)-2-naftoato
(6-(3-(adamantan-l-il)-4-metossifenil)naftalen-2-il)metanolo
6-(3-(adamantan-l-il)-4-metossifenil)-2-naftammide
6-(3-(adamantan-l-il)-4-metossifenil)-N-etil-2-naftammide
acido 6-(3-benzil-4-idrossifenil)-2-naftoico
acido 6-(5-(adamantan-1-il)-2-idrossifenil)-2-naftoico
acido 6-(3-(adamantan-1-il)-4-idrossifenil)-4-idrossi-2-naftoico
acido 6-(3-benzil-4-idrossifenil)-4-idrossi-2-naftoico
acido 6-(5-(adamantan-1-il)-2-idrossifenil)-4-idrossi-2-naftoico
acido 6-(3-(adamantan-l-il)-4-idrossifenil)-4,8-diidrossi-2-naftoico
acido 6-(3-benzil-4-idrossifenil)-4,8-diidrossi-2-naftoico
acido 6-(5-(adamantan-1-il)-2-idrossifenil)-4,8-diidrossi-2-naftoico
e la loro attività antibatterica in particolare contro il batterio dell’acne Cutibacterium (Propionibacterium).
La domanda di brevetto internazionale n. WO01/56554 divulga molecole di tipo retinoide per la preparazione di composizioni per il trattamento preventivo o curativo della colonizzazione batterica, del deterioramento in condizioni patologiche causate da detta colonizzazione e delle infezioni cutanee secondarie indotte da detto batterio e più in particolare dallo Staphylococcus aureus. WO01/56554 Divulga specificamente i seguenti composti:
acido 4-[4-(4'-Propil-bifenil-2-il)-but-3-en-1-inil] benzoico
acido 2-Idrossi-4-(3,5,5,8,8-pentametil)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilselaniletinil) benzoico
2'-(3-Metossi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',11-terfenil]-4-carbossilico
acido 6-[Butossi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-metil]-naftalen-2-carbossilico
acido 4-[3-(1,1-Dimetil-decil)-4-metossi-benzoilammino] benzoico
acido 4-(3-Adamantan-1-il-4-esilossi-benzoilammino) benzoico
643-(1-adamantil)-4-idrossifenil]-2-naftilmetanolo
acido 2-Idrossi-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidroantracen-2-il)-benzico
acido 2-(3-Adamantan-1-il-4-idrossi-fenil)-benzofuran-5-carbossilico
acido 446-metossietossimetossi-7-(1-adamantil)-2-naftil] salicilico
acido (E)-444-(5-Metossimetossi-4'-metil-bifenil-2-il)-but-3-en-1-il] benzoico
acido 4-[4-(3-Metossi-4'-metil-bifenil-2-il-but-3-en-1-inil]-benzico
acido 4-(3,5,5,8,8-Pentametil)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ilselaniletinil)-benzico
2-Metossimetossi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',1"]terfenil-4"-carbossilico
acido 2-Idrossi-1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',1"]terfenil-4-carbossilico
acido 4-[(Z)-2-(5,6,7,8-tetraidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-undecenammido] benzoico
acido 444-(4'-Mmetil-bifenil-2-il)-but-3-en-1-inil] benzoico
acido 21-Propossi-5'-(5,5,8,8-tetrametano)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-bifenil-4-carbossilico
acido 4 [2-Eptilossiimmino-2-(5,5,8,8-tetrametil)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)acetilammino] benzoicoammide di acido 6-(5,5,8,8-Tetrametil)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ilossi)-naftalen-2-carbossilico
(2-dimetilammino-etil)-ammide di acido 6-(3-Adamantan-1-il-4-metossi-fenil)-naftalen-2-carbossilico
acido 2-Idrossi-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilselaniletinil) benzoico
2'-(3-Metossimetossi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',1"]terfenil-4"-carbossilico
acido 3-Idrossi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',1"]terfenil-4-carbossilico
acido 3-(5'-Adamantan-1-il-4'-metossi-21-metil-bifenil-3-il)-acrilico
Problema tecnico
La resistenza batterica ai farmaci antimicrobici può diventare una delle minacce più grandi per la salute umana ai nostri tempi. L'insorgenza crescente di infezioni con patogeni multifarmacoresistenti è associata a mortalità e morbilità elevate (H.W. Boucher et al. Clin. Infect. Dis., 2013, 56, 1685– 1694) e la mancanza prevalente di nuovi farmaci antimicrobici efficienti per il trattamento di queste infezioni ha portato a seri problemi.
La resistenza batterica include la modifica o sovraespressione degli antibiotici, la diminuzione della concentrazione antibiotica cellulare, mediante espressione di sistemi di efflusso che trasportano attivamente il farmaco fuori dalla cellula o mediante meccanismo che riduce il loro afflusso, e l'espressione degli enzimi in grado di disattivare l'antibiotico.
È pertanto chiaro che la necessità di nuovi farmaci antimicrobici sia una necessità continua al fine di contrastare lo sviluppo della resistenza batterica.
Obiettivo dell'invenzione
Il problema tecnico è risolto fornendo i composti di formula (I)
in cui
A è assente o è CW=CZ
B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, o con un eterociclo C3-C13 contenente almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S o C3-C13 e sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, CO-R9, (CH2)n-R10, residuo monosaccaridico, glicosile, glucuronato, (SO2)OH
R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 è H, C1-C18 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, sostituito facoltativamente con NH2, cicloalchile sostituito facoltativamente con NH2
R9 è arile, C1-C5 alchil-arile,
R10 è un eterociclo contenente almeno un N, un’ammidina, una guanidina
R3 è H, OH o (CH2)nNH2, (CH2)nOH, CHO, NHCO-R18,NHCONH-R18 o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo con l'atomo di ossigeno sull'anello fenilico, detto ciclo comprendendo almeno un atomo di O e/o N
R4 è H
R5 è H, CH3, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, CH=NO-(CH2)n-OH, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15, CH=NO-R14, CH2OH, COCH3, COOH, (CH2)nNH-R17, (CH2)nN(R17)2,
R11 è OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R15 è un eterociclo contenente N, O, S
R6 è CH2OH, CHO, CH=NOH, COOH, CONHOH, (CH2)nCOOH, (CH2)nCONHOH,(CH2)nNHOH, (CH2)nCH=NOH, CX=CY-CHO =CHCOOH, =CHCOOR14, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, C≡CCOOH C≡C-tetrazolile, C≡CCH2OH, C≡CC(alchile)2OH, C≡CCOO-R14, C≡CCONH2, C≡CONH-R14, C≡CCONH-arile, C≡CCONHOH, COO-glicosile, CX=CYCOO-glicosile, C≡CCOO-glicosile,
X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, o
X e Y insieme formano un cicloalchile C3-C6 o un eterociclo C3-C6 contenente N, O, S
R14 è C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, C(=NH)NH2
R17 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R18 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, arile
W e Z, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN,
n è un numero intero da 1 a 15
m è un numero intero da 1 a 15
p è un numero intero da 1 a 15
a condizione che
quando A è CW=CZ R2 sia idrogeno e R1 e R5 non siano idrogeno
facoltativamente, quando A è CW=CZ e B è fenile, A possa formare un anello eterociclico contenente O, N, S con l'anello fenilico facoltativamente, quando A è assente R4 e R5 possano essere uniti insieme per formare CH=CH, CO, O, S, SO, SO2
o un loro sale farmaceuticamente accettabile, per uso come antimicrobico e/o antibatterico e/o battericida.
Con l'intento di risolvere il problema tecnico, sono stati sintetizzati nuovi composti.
Un altro oggetto della presente invenzione sono i composti di formula (II) (denominati composti di classe A)
in cui
B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, l’eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato (SO2)OH
R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R10 è NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina
R3 è H, OH, CHO o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N
R4 è H
R5 è CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14,
R14 è H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, (CH2)n-COOH
R4 e R5 possono essere uniti insieme per formare CH=CH o CO o O o S o SO o SO2
R6 è =CHCOOH, (CH2)nCH=NOH, =CHCOOR16, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCOO-R16, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R16, CX=CYCONH-arile, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, C≡CCOOH, C≡CCH2OH, C≡CCOO-R16, C≡CCONH2, C≡CONH-R16, C≡CCONH-arile, C≡CCONHOH, CX=CYCOOglicosile, C≡CCOOglicosile,
R16 è H, C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, (CH2)n-COOH
X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN,
n è un numero intero da 1 a 8
a condizione che quando R14 è H, CH3, terz-butile o (CH2)COOH, R6 non sia CH=CH-COOH
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Un altro oggetto della presente invenzione sono i composti di formula (II) (denominati composti di classe B)
in cui B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, l’eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 è C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)nCH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato (SO2)OH
R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R10 è NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina
R3 è H, OH, CHO o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo in cui detto ciclo comprende almeno un atomo di O e/o N
R4 è H
R5 è H, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo insaturo, (CH2)-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15
R11 è OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R15 è un eterociclo contenente N, O, S
R6 è C≡CCOOH , C≡CCH2OH, C≡C-CH=NOH, C≡C-C(R17)2OH, C≡CCOO-R14, C≡CCONH2, C≡C(CH3)2OH, C≡CONH-R14, C≡CCONHOH, C≡C-tetrazolile C≡CCOOglicosile
R14 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile
R17 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
n è un numero intero da 1 a 15
m è un numero intero da 1 a 15
p è un numero intero da 1 a 15
a condizione che quando R6 è C≡CCOOH o C≡CCOOCH3 e R1 è H o adamantile e R2 è H o CH3, R3 e R5 non siano entrambi H
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Un altro oggetto della presente invenzione sono i composti di formula (II) (denominati composti di classe C):
in cui
B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, l’eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)nCH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato (SO2)OH
R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R10 è NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina
R3 è H, OH, CHO o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N
R4 è H
R5 è H, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo insaturo, (CH2)-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15
R11 è OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R14 è H, è C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile,
Facoltativamente R4 e R5 possono essere uniti insieme per formare CH=CH o CO o O o S o SO o SO2
R6 è CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCH=NOH, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, CX=CYCOOglicosile,
X è H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN
Y è H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN
n è un numero intero da 1 a 15
m è un numero intero da 1 a 15
p è un numero intero da 1 a 15
a condizione che quando R1 è adamantile e R5 è idrogeno, R6 non sia CX=CY-COOH o CX=CY-COOCH3 o CX=CY-COOCH2CH3
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Sono anche oggetto della presente invenzione composti appartenenti ai gruppi A, B e C per uso come medicinale e composti appartenenti ai gruppi A, B e C per uso come antimicrobici e/o antibatterici e/o battericidi.
Oggetto della presente invenzione è anche il metodo usato per la preparazione di composti appartenenti ai gruppi A, B e C.
Oggetto dell'invenzione sono composizioni farmaceutiche comprendenti almeno un composto di formula (I) e/o (II) appartenenti ai gruppi A, B e C come principio attivo e adiuvanti e/o veicoli e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Definizioni
Nel contesto della presente invenzione, antibatterico o battericida significa qualsiasi composto in grado di uccidere i batteri o sopprimere la loro crescita o la loro capacità di riprodursi.
Nel contesto della presente invenzione i batteri possono essere batteri gram-positivi e/o batteri gram-negativi, come Staphilococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus thermophilus.
Nel contesto della presente invenzione, antimicrobico indica qualsiasi composto che sono germicidi, antibiotici, antibatterici, antivirali, antifungini, antiprotozoari e antiparassitari.
Nel contesto della presente invenzione, alchile indica gruppi alchile lineare o ramificato aventi da 1 a 18 atomi di carbonio o da 1 a 12 atomi di carbonio o da 1 a 5 atomi di carbonio o da 1 a 4 atomi di carbonio o da 2 a 5 atomi di carbonio.
Nel contesto della presente invenzione, cicloalchile indica un gruppo carbociclico saturo o parzialmente insaturo di 3-12 atomi di carbonio o di 3-6 atomi di carbonio, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH o NH2. Un gruppo aromatico non è previsto. Il gruppo cicloalchile può comprendere un singolo anello o molteplici anelli condensati.
Nel contesto della presente invenzione eterociclo indica un anello C3-C13 o C3-C12 saturo o parzialmente insaturo, ma non aromatico o un anello condensato multiplo contenente almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da N, O, S e sostituito facoltativamente con OH, NH2.
Nel contesto della presente invenzione, arile indica un anello aromatico, per esempio fenile, sostituito facoltativamente con C1-C3 alchile o C1-C4 alchile, OH, NH2.
Nel contesto della presente invenzione, residuo monosaccaridico indica uno zucchero semplice di formula generale CnH2nOn come trioso, tetroso, pentoso, esoso, eptoso ecc.
Nel contesto della presente invenzione, glicosile indica un radicale derivato da un saccaride mediante rimozione del gruppo idrossile.
I composti di formula (I):
in cui
A è assente o è CW=CZ
B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, o con un eterociclo C3-C13 contenente almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S o C3-C13 sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, CO-R9, (CH2)n-R10, residuo monosaccaridico, glicosile, glucuronato, (SO2)OH
R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 è H, C1-C18 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, sostituito facoltativamente con NH2, cicloalchile sostituito facoltativamente con NH2
R9 è arile, C1-C5 alchil-arile,
R10 è un eterociclo contenente almeno un N, un’ammidina, una guanidina
R3 è H, OH o (CH2)nNH2, (CH2)nOH, CHO, NHCO-R18,NHCONH-R18 o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo con l'atomo di ossigeno sull'anello fenilico, detto ciclo comprendendo almeno un atomo di O e/o N
R4 è H
R5 è H, CH3, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, CH=NO-(CH2)n-OH, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15, CH=NO-R14, CH2OH, COCH3, COOH, (CH2)nNH-R17, (CH2)nN(R17)2,
R11 è OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R15 è un eterociclo contenente N, O, S
R6 è CH2OH, CHO, CH=NOH, COOH, CONHOH, (CH2)nCOOH, (CH2)nCONHOH,(CH2)nNHOH, (CH2)nCH=NOH, CX=CY-CHO =CHCOOH, =CHCOOR14, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, C≡CCOOH C≡C-tetrazolile, C≡CCH2OH, C≡CC(alchile)2OH, C≡CCOO-R14, C≡CCONH2, C≡CONH-R14, C≡CCONH-arile, C≡CCONHOH, COO-glicosile, CX=CYCOO-glicosile, C≡CCOO-glicosile,
X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, o
X e Y insieme formano un cicloalchile C3-C6 o un eterociclo C3-C6 contenente N, O, S
R14 è C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, C(=NH)NH2
R17 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R18 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, arile
W e Z, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN,
n è un numero intero da 1 a 15
m è un numero intero da 1 a 15
p è un numero intero da 1 a 15
a condizione che
quando A è CX=CY R2 sia idrogeno e R1 e R5 non siano idrogeno
facoltativamente, quando A è CX=CY e B è fenile, A possa formare un anello eterociclico contenente O, N, S con l'anello fenilico
facoltativamente, quando A è assente R4 e R5 possano essere uniti insieme per formare CH=CH, CO, O, S, SO, SO2
o un loro sale farmaceuticamente accettabile, per uso come antimicrobico e/o antibatterico e/o battericida.
Preferibilmente A è assente.
Preferibilmente B è selezionato dal gruppo costituito da fenile, diidroindene, diidronaftalene, tetraidronaftalene, tiofene, indolo, benzotiofene, benzofurano.
Per esempio, R1 è C6-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH.
Più preferibilmente R1 è selezionato dal gruppo costituito da 1-metil-ciclododecano, 1-metil-cicloesano, fenile.
Preferibilmente R1 è terz-butile.
Preferibilmente R1 è adamantile.
Preferibilmente B è fenile.
Preferibilmente R2 è H.
Preferibilmente R3 è H, OH, CH2NH2, CHO
Preferibilmente R4 è H.
Preferibilmente R5 è H, CH3, (CH2)nNH2, CH=NO-R14 CH2OH, COCH3, COOH, COH, CH2NHCO-Arile, (CH2)nNH-R17, (CH2)nN(R17)2, CHO, CH=NOH, (CH2)nNHCO-R17, (CH2)nNHCOArile, (CH2)n-R15,
Preferibilmente R6 è C≡CCOOH, C≡CCH2OH, C≡CCOO-alchile, C≡CCONH2, C≡CONH-alchile, C≡CCONH-arile, CX≡CYCONHOH, CX=CYCOOH, CX=CYCH2OH, CH=CH-P(=O)(O-R14)2, CH=C(CH3)COOH, C(CH3)=CHCOOH, CH=CHCN, CH=CH-CH=NOH.
Preferibilmente quando X e Y, gli stessi o diversi sono alogeno sono selezionati dal gruppo costituito da: F, Cl, Br, I.
Più preferibilmente R6 è C≡CCOOH, CH=CH-P(=O)(O-R14)2, CH=C(CH3)COOH, C(CH3)=CHCOOH, CH=CYCOOH dove Y è F, Cl, Br, I, C≡CCOOH, CH=CHCN, CH=CH-CH=NOH.
Più preferibilmente quando A è assente, R1 è adamantile, R2 è H o metile, B è fenile, R5 è H, R6 è, C≡CCH2OH, C≡CCONH2, C≡CONHalchile, C≡CCONHarile, CX≡CYCONHOH.
Più preferibilmente quando A è assente, R1 è adamantile, R2 è H, B è fenile, R5 è H, R6 è CX=CYCH2OH, X e Y, uguali o diversi, sono, C1-C alchile lineare o ramificato, alogeno, CN.
Più preferibilmente quando A è assente, R1 è adamantile, R2 è H, B è fenile, R5 è (CH2)nNH2, (CH2)nNHR17, (CH2)nN(R17)2, CHO, CH=NOH, CH=NOR17, (CH2)nNHCOR17, (CH2)nNHCOArile, (CH2)n-R15, R15 è un eterociclo contenente N, R6 è CX=CYCOOH o CX=CYCH2OH, X è H e Y è C1-Calchile lineare o ramificato, alogeno, CN.
Preferibilmente sono antibattericidi e/o battericidi contro S. Aureus, Enterococcus faecalis, E. coli, S. thermophiles.
Preferibilmente i composti di formula (I) sono selezionati dal gruppo costituito da:
I nuovi composti sintetizzati appartenenti al gruppo A sono di formula (II)
in cui
B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, l’eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato (SO2)OH
R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R10 è NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina
R3 è H, OH, CHO o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N
R4 è H
R5 è CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14,
R14 è H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, (CH2)n-COOH
R4 e R5 possono essere uniti insieme per formare CH=CH o CO o O o S o SO o SO2
R6 è =CHCOOH, (CH2)nCH=NOH, =CHCOOR16, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCOO-R16, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R16, CX=CYCONH-arile, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, C≡CCOOH, C≡CCH2OH, C≡CCOO-R16, C≡CCONH2, C≡CONH-R16, C≡CCONH-arile, C≡CCONHOH, CX=CYCOOglicosile, C≡CCOOglicosile,
R16 è H, C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, (CH2)n-COOH
X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN,
n è un numero intero da 1 a 8
a condizione che quando R14 è H, CH3, terz-butile o (CH2)COOH, R6 non sia CH=CH-COOH
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente B è fenile.
Preferibilmente R1 è adamantile, benzile.
Preferibilmente R2 è H.
Preferibilmente R3 è H.
Preferibilmente R5 è CH=NO-C(CH3)3, CH=NO-arile; CH2-1,4-Ossazinano
Preferibilmente R6 è C≡CCOOH, C≡CC-CH2OH, CH=CHCOOH, CH=CH-CH2OH
Più preferibilmente i composti appartenenti al gruppo A sono selezionati dal gruppo costituito da:
I nuovi composti sintetizzati appartenenti al gruppo B sono di formula (II)
in cui B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, l’eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 è C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)nCH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato (SO2)OH
R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R10 è NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina
R3 è H, OH, CHO o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo in cui detto ciclo comprende almeno un atomo di O e/o N
R4 è H
R5 è H, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo insaturo, (CH2)-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15
R11 è OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R15 è un eterociclo contenente N, O, S
R6 è C≡CCOOH , C≡CCH2OH, C≡C-CH=NOH, C≡C-C(R17)2OH, C≡CCOO-R14, C≡CCONH2, C≡C(CH3)2OH, C≡CONH-R14, C≡CCONHOH, C≡C-tetrazolile C≡CCOOglicosile
R14 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile
R17 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo.
n è un numero intero da 1 a 15
m è un numero intero da 1 a 15
p è un numero intero da 1 a 15
a condizione che quando R6 è C≡CCOOH o C≡CCOOCH3 e R1 è H o adamantile e R2 è H o CH3, R3 e R5 non siano entrambi H
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente B è fenile.
Preferibilmente R1 è adamantile, benzile, 1-metilcicloesile.
Preferibilmente R2 è C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, D-mannosile, PEG
Preferibilmente R3 è H.
Preferibilmente R5 è H.
Preferibilmente R6 è C≡CCH2OH, C≡CCOOH C≡C(CH3)2OH, C≡CONH-R14, C≡CCONHOH
Più preferibilmente i composti del gruppo (B) sono selezionati dal gruppo costituito da:
“guanidine” = guanidina
I nuovi composti sintetizzati appartenenti al gruppo C sono di formula (II)
in cui
B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, l’eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)nCH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato (SO2)OH
R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R10 è NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina
R3 è H, OH, CHO o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N
R4 è H
R5 è H, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo insaturo, (CH2)-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15
R11 è OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R14 è H, è C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile,
Facoltativamente R4 e R5 possono essere uniti insieme per formare CH=CH o CO o O o S o SO o SO2
R6 è CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCH=NOH, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, CX=CYCOOglicosile,
X è H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN
Y è H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN
n è un numero intero da 1 a 15
m è un numero intero da 1 a 15
p è un numero intero da 1 a 15
a condizione che quando R1 è adamantile e R5 è idrogeno, R6 non sia CX=CY-COOH o CX=CY-COOMe o CX=CY-COOEt
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente B è fenile.
Preferibilmente R1 è adamantile, benzile, 1-metilcicloesile.
Preferibilmente R2 è H.
Preferibilmente R3 è H.
Preferibilmente R4 è H.
Preferibilmente R5 è H.
Preferibilmente R6 è CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH,
Preferibilmente X è H.
Preferibilmente Y è C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN.
Più preferibilmente i composti del gruppo (C) sono selezionati dal gruppo costituito da:
“Alk” = Alch
“amide” = ammide
“guanidine” = guanidina
I sali farmaceuticamente accettabili del composto di formula (I) e (II) appartenenti al gruppo A o B o C sono inclusi nella portata dell'invenzione.
Sali farmaceuticamente accettabili sono sali che mantengono l'attività biologica della base e sono derivati da tali acidi farmacologicamente accettabili noti come, per esempio, acido cloridrico, bromidrico, solforico, fosforico, nitrico, fumarico, succinico, ossalico, malico, tartarico, maleico, citrico, metansolfonico o benzoico e altri comunemente usati nell'arte, e la loro base corrispondente.
I composti della presente invenzione possono essere sintetizzati mediante molti metodi disponibili ai tecnici del ramo della chimica organica. Esempi di composti della presente invenzione sono riportati nella sezione degli intermedi e degli esempi esposta di seguito.
Un altro oggetto della presente invenzione è una composizione farmaceutica contenente almeno un composto di formula (I) e/o (II) del gruppo A o B o C come principio attivo, in una quantità tale da produrre un effetto terapeutico significativo, insieme a un veicolo e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Le composizioni farmaceutiche possono essere preparate mediante metodi e tecniche convenzionali che sono pratica comune nell'industria farmaceutica, come, per esempio, quelli illustrati in Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - ultima edizione.
Le composizioni secondo la presente invenzione contengono, insieme al principio attivo, almeno un veicolo o eccipiente farmaceuticamente accettabile. Questi possono essere coadiuvanti di formulazione particolarmente utile, ad esempio agenti solubilizzanti, agenti di dispersione, agenti di sospensione e agenti emulsionanti.
ESEMPI
I Composti sintetizzati da 1 a 15 sono elencati nel presente documento:
Esempio 1: sintesi di (E/Z)-3-(3'-(Adamantan-1-il-4'-idrossibifenil-4-il)-acrilonitrile (1)
2-(Adamantan-1-il)-4-(4-bromofenil)fenolo. Una miscela finemente polverizzata di 4-(4-bromofenil)fenolo (200 mg, 0,8 mmol) e adamantan-1-olo (122 mg, 0,8 mmol) è stata aggiunta in porzioni e con agitazione a 0,8 mL di una miscela di 9:1 AcOH/H2 SO4. Dopo 4 giorni a temperatura ambiente l'aggiunta di ghiaccio/acqua e la filtrazione hanno dato il 100% del composto del titolo, pf 140-143 °C, lit. 148-149 °C. <1>H NMR (CDCl3) <δ>: 1,75 (6H, s, 6Ad), 2,03(3H, s, 3Ad), 2,12 (6H, s, 6Ad), 6,70 (2H, d, 1Ar, J = 8,56 Hz),7,85 (1H, d, 1Ar, J = 8,56 Hz), 7,25 (1H, m, 1Ar), 7,30-7,42(3H, m, 3Ar), 7,45 (2H, m, 2Ar).
(E/Z)-3-(3'-(Adamantan-1-il-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilonitrile (1). 2-(Adamantan-1-il)-4-(4-bromofenil)fenolo. (300 mg, 0,782 mmol), 66,4 mg (1,25 mmol) di acrilonitrile, 8,78 mg (0,0391 mmol) di Pd(OAc)2, e 23,80 mg (0,00782 mmol) di tri-otolilfosfina in 0,600 mL di Et3N sono stati miscelati in un pallone rotondo e riscaldati a 100 °C per 8 h. Sono stati aggiunti acqua e ghiaccio, è stato aggiunto HCl 2N, e la fase acquosa è stata estratta con etil acetato. La fase organica è stata essiccata su Na2SO4, filtrata e fatta evaporare. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato, 80:20) a dare 124 mg del prodotto. (Isomeri E/Z, 2:1). Resa 45%. <1>H NMR (CDCl3), E, δ: 1,78 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 4,9 (1H, bs, OH), 5,87 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,50 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,50 Hz, J = 2,30 Hz), 7,41 (1H, d, J = 16,50 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,30 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,60 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,60 Hz). MS (EI) m/z: 355 (56, M+), 97 (100). <1>H NMR (CDCl3), Z, δ: 1,78 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (6H, s), 4,9 (1H, bs, OH), 5,40 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,50 Hz), 7,13 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,50 Hz, J = 2,30 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,30 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,50 Hz), 7,85 (2H, d, J =8,50 Hz)
Esempio 2: sintesi di 3-(adamantan-1-il)-4'-(3-idrossiprop-1-in-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-olo (2)
2-(Adamantan-1-il)-4-(4-bromofenil)fenolo (2 g, 5,22 mmol), è stato aggiunto a una miscela di CuI (0,017 g, 0,089 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (0,037 g, 0,052 mmol, diisopropilammina (14,4 mol) e TEA (3,48 ml). La miscela risultante è stata agitata per 30 min a temperatura ambiente, addizionata con alcol propargilico (0,33 g, 5,74 mmol), riscaldata a 60 °C per 20 h. Evaporazione, ripresa con acqua e ghiaccio, aggiunta di HCl 2N, estrazione con etil acetato e filtrazione degli estratti ed evaporazione, hanno dato 2,47 g del composto grezzo. Il prodotto è stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato da 90:10 a 70:30) a dare 347 mg del composto del titolo del prodotto. (19%). P.F. 200 °C. <1>H NMR (CDCl3), δ: 1,80 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (6H, s), 4,50 (1H, s), 5,40 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,8 Hz, J = 2,6 Hz), 7,37-7,55 (5H, m).
Esempio 3: sintesi di acido E-2-metil-3-[3'-(adamantan-1-il)-4'-idrossibifenil-4-il]acrilico (3)
A) 3'-(Adamantan-1-il)-4'-terz-butildimetilsililossibifenil-4-aldeide. 3-(Adamantan-1-il)-4-(terzbutildimetilsililossi)bromobenzene (1,56 g, 3,70 mmol)è stato disciolto in 7,5 mL di toluene. Dopodiché, 3,7 mL di una soluzione acquosa 2M di Na2CO3 , 0,128 g (0,11 mmol) of tetrakistrifenilfosfina-palladio, ed è stata aggiunta una soluzione di 610 mg (4,07 mmol) di acido 4-formilbenzenboronico in 1,73 mL di etanolo. La miscela è stata posta a riflusso per 2 h in una corrente di azoto. È stata poi raffreddata, ripresa con etil acetato, e lavata con una soluzione satura di NaCl. Le fasi sono state separate, lo strato organico è stato filtrato, essiccato su Na2SO4 e filtrato, il solvente è stato fatto evaporare, e il residuo è stato sottoposto a cromatografia flash (esano/etil acetato, 3:1)a dare 1,09 g del composto del titolo, pf 158 °C.
B) Acido E-2-metil-3-[3'-(adamantan-1-il)-4'-idrossibifenil-4-il]acrilico (3). Sotto una corrente di azoto 200 mg (0,448 mmol) di 3'-(adamantan-1-il)-4'-terz-butildimetilsililossibifenil-4-aldeide e 167 mg (0,448 mmol) di Ph3Pd C(CH3)-COOEt sono stati disciolti in 2,3 mL di CHCl3, e la soluzione risultante è stata posta a riflusso per 21 h. Il solvente è stato fatto evaporare, e l'estere grezzo ottenuto è stato usato senza ulteriore purificazione. Questo composto (390 mg, 0,714 mmol) è stato aggiunto a 90 mg (2,14 mmol) di LiOH. H2O disciolta in 30 mL di THF/H2O, 1:1. La soluzione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 giorni. Dopo evaporazione di THF, la fase acquosa è stata acidificata con 3 mL di HCl 1M ed estratta con AcOEt. Essiccazione, filtrazione ed evaporazione del solvente hanno dato 312 mg di prodotto grezzo, che è stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato, 2:1 e poi 3:2) per ottenere 69 mg del composto del titolo come solido bianco, pf 200°C. <1>H NMR (600 MHz) (DMSO-d6) δ 1,73-1,76 (6H, s, 6Ad), 2,04-2,06 (3H, m, 3Ad), 2,08 (Me, d, J = 1,59 Hz), 2,12-2,94 (6H, m, Ad), 6,86 (1H, d, H-5’, J = 8,27 Hz), 7,36 (1H, dd, H-6’, J = 2,38 Hz, J = 8,27 Hz), 7,38 (1H, d, H-2’, J = 2,38 Hz), 7,51 (2H, d, H-3 and H-5, J =8,42 Hz), 7,60 (1H, br s, CH), 7,63 (2H, d, H-2 and H-6, d, J = 8,42 Hz) 9,50 (1H, s, OH), 12,4 (1H, s, COOH). MS (m/z): 388 (M+, 100), 267 (40), 178 (40), 79 (60).
Esempio 4: sintesi di acido 3-(3'-adamantan-1-il)-4'-idrossi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-cianoacrilico (4)
Una sospensione di 3'-(Adamantan-1-il)-4'-terzbutildimetilsilossibifenil-4-aldeide (Cincinelli et al J. Med. Chem. 2005, 48, 4931-4946) (150 mg, 0,34 mmol), metil cianoacetato (1 g, 10,1 mmol) e beta-alanina (119 mg, 1,34 mmol) in etanolo (26 ml) è stata riscaldata a 50 °C per 4 h. Il solvente è stato fatto evaporare e il residuo giallo è stato ripreso con CH2Cl2 (25 ml). La soluzione è stata lavata tre volte con acqua (35 ml), essiccata e fatta evaporare. Il solido risultante è stato lavato con etanolo per dissolvere il cianoacetato di partenza a dare 151 mg (85%) di Metil 3-(3'-adamantan-1-il)-4'-terzbutildimetilsililossi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-cianoacrilato P.f. 185 °C.
Il composto di cui sopra (100 mg, 0,19 mmol) è stato aggiunto a una soluzione (THF: H2O 1:1, 7,7 ml) di LiOH.H2O (40 mg, 0,95 mmol). La miscela è stata agitata per 72 h a temperatura ambiente. THF è stato fatto evaporare. La fase acquosa rimanente è stata estratta con esano, poi acidificata con HCl 1N fino a pH 2 e filtrata a dare 57 mg di un composto grezzo. Purificazione mediante cromatografia flash su fase inversa (MeOH: H2O 3:1) ha dato 26 mg del composto del titolo. P.f 228 °C <1>H NMR (acetoned6), δ: 1,78 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (6H, s), 6,95-7,05 (1H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,65-7,55 (1H, m), 7,77-7,90 (2H, m), 8,07-8,22 (2H, m),8,32 (1H, s),10,06 (1H, s).
Esempio 5: sintesi di acido E-2-Fluoro-3-[3'-(adamantan-1-il)-4'-idrossibifenil-4-il]-acrilico (5)
Acido E-2-fluoro-3-[3'-(adamantan-1-il)-4'-idrossibifenil-4-il]-acrilico (5). EtOOC-CH(F)-PO(OEt)2 (124 mg, 0,493 mmol) è stato disciolto in 1 mL di THF anidro, raffreddato a -78 °C, e trattato con una soluzione di BuLi 1,6 M in esano (0,364 mL). Dopo agitazione per 30 min a -78 °C, una quantità di 200 mg (0,448 mmol) di 3'-(adamantan-1-il)-4'-terzbutildimetilsilossibifenil-4-aldeide (si veda l'esempio 3) disciolta in 0,5 mL di THF è stata fatta gocciolare, e la soluzione è stata lentamente portata a temperatura ambiente (3 h). Dopo acidificazione con 6 mL di HCl 2N, la fase acquosa è stata estratta con AcOEt. Gli strati organici sono stati lavati con salamoia, essiccati, filtrati, e fatti evaporare a dare 280 mg di un prodotto grezzo. La purificazione mediante cromatografia flash (esano/etil acetato, 95:5) ha dato 180 mg (75%) dell'etil estere del derivato di terzbutildimetilsilile del composto del titolo come olio. Questo composto (97 mg, 0,181 mmol) è stato sospeso in una soluzione di 38 mg (0,905 mmol) di LiOH. H2O in 7,4 mL di THF/H2O, 1:1, e agitato per tutta la notte a temperatura ambiente al buio. THF è stato fatto evaporare e la fase acquosa rimanente è stata lavata con esano, poi acidificata con 0,5 mL di HCl 2N. Il precipitato giallo chiaro è stato filtrato ed essiccato a dare 55 mg del composto del titolo. Resa 77%, pf 202 °C. <1>H NMR (acetone-d6): δ 1,8 (8H, s, 8 Ad), 2,2 (6H, s, 6 Ad), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (1H, d, JH,F = 23,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,5 and 2,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J ) 8,8 Hz). MS (EI) m/z: 392 (M+, 100).
Esempio 6: sintesi di acido E-3-(3'-terz-butil-4'-idrossibifenil-4-il) acrilico (6)
Acido E-3-(3'-terz-butil-4'-idrossibifenil-4-il) acrilico (6). A una soluzione di CH3COOH/conc. H2SO4, 9:1 (2 mL), è stata aggiunta una quantità di 500 mg (2,01 mmol) di 4-(4'-bromofenil)-fenolo. Poi una quantità di 0,192 mL (2,01 mmol)di alcol terz-butilico è stata aggiunta goccia a goccia. La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 2 settimane. CH3COOH è stato fatto evaporare, e sono stati aggiunti acqua e ghiaccio. Il solido bianco è stato filtrato e lavato con acqua. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato, 85: 15) a dare 163 mg di 2-terz-butil-4-(4'-bromofenil)fenolo. Resa 27%, pf 114-116 °C. Il composto di cui sopra (160 mg, 0,524 mmol), 72 mg (0,838 mmol) di metil acrilato, 5 mg (0,0223 mmol) di Pd(OAc)2, e 27 mg (0,0887 mmol) di tri-o-tolilfosfina in 0,243 mL di Et3N sono stati miscelati in un pallone rotondo e riscaldati a 100 °C per 4 h. Sono stati aggiunti acqua e ghiaccio, è stato aggiunto HCl 2N, e la fase acquosa è stata estratta con etil acetato. La fase organica è stata essiccata su Na2SO4, filtrata e fatta evaporare. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (diclorometano/esano, 95:5), a dare 121 mg di metil E-3-(3'-terz-butil-4'-idrossifenil-4-il) acrilato. Resa 74%, pf 182 °C. Il composto di cui sopra (70 mg, 0,226 mmol) è stato disciolto in una soluzione di 47,4 mg (1,13 mmol) di LiOH. H2O in 9,30 mL di THF/H2O, 1:1, e la soluzione è stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente al buio. THF è stato fatto evaporare. La fase acquosa è stata lavata con esano ed Et2O e poi acidificata con HCl 2N (0,6 mL). Il solido bianco è stato filtrato ed essiccato a dare 54 mg di prodotto puro. Resa 81%, pf 218 °C. <1>H NMR (DMSO-d6) δ 1,34 (9H, s, 3CH3), 6,47 (1H, d, CH, J = 16,38 Hz), 6,83 (1H, d, 1Ar, J = 8,19 Hz), 7,34 (1H, dd, 1Ar, J = 8,19 Hz, J = 2,23 Hz), 7,40 (1H, d, 1Ar, J = 2,23 Hz), 7,55 (1H, d, CH, J = 16,38 Hz), 7,58 (2H, d, 2Ar, J = 8,25 Hz), 7,68 (2H, d, 2Ar, J = 8,25 Hz), 9,63 (1H, s, OH). MS (EI) m/z: 296 (97, M+), 281 (100), 253 (64).
Esempio 7: sintesi di acido 4-(3-(1-adamantil)-4-metossifenil)propiolico (7)
A)Metil 4-(3-(1-adamantil)-4-metossifenil)propiolato. 301 mg (1,26 mmol) di metil 4-bromofenilpropiolato sono stati disciolti in 2,5 ml di toluene, sono stati aggiunti 1,34 ml di una soluzione acquosa di 2M Na2C03, poi 43,7 mg di Pdtetrakistrifenilfosfina, e infine 398 mg (1,39 mmol) di acido 3-(l-adamantil)-4-metossifenilboronico, e la miscela è stata posta a riflusso per 3 ore. Il prodotto grezzo è stato ripreso in etil etere, la fase organica è stata lavata con 15 una soluzione satura di NaCl, essiccata su Na2SO4, fatta evaporare fino a essiccamento a dare 570 mg di prodotto grezzo. La cromatografia flash su gel di silice (Merck) con esano:etil acetato 2:1 come eluente ha dato 15 mg di prodotto puro. P.f. 175°C. <1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,96 (d, 1H, J = 8,5), 7,43 (dd, 1H, J = 2,2, 8,5), 7,47 (d, 1H, J = 2,2), 7,55,7,70 (4H arom.).
B) Acido 4-(3-(1-adamantil)-4-metossifenil)propiolico (7) 15 mg (0,0374 mmol) di metil E-4-(3-(1-adamantil)-4-metossifenil)propiolato sono stati disciolti in 2,14 ml di NaOH 0,7 N in metanolo, e la miscela è stata posta a riflusso per 1 ora. Il metanolo è stato fatto evaporare, il residuo ripreso in acqua, acidificato con HCl 6 N, ed estratto con etil etere. Dopo essiccamento su Na2S04 ed evaporazione del solvente, il residuo è stato lavato con esano, da cui dopo filtrazione sono stati ottenuti 10 mg di prodotto P.f. 156°C. Rf= 0,41 (gel di silice Merck 6OF254, EtOAc/MeOH 2/1) <1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70 (s, 6Η), 2,10 (s, 9Η), 3,85 (s, 3Η, OCH3), 7,05 (d, 1Η, J =8,4, Η-6'), 7,40 (d, 1Η, J = 2, Η-2'), 7,45-7,60 (3Η arom.), 7,65 (2Η arom.) Esempio 8: sintesi di 3-(3'-Adamantan-1-il-4-idrossibifenil-4-il)-N-idrossiacrilammide (8)
A una sospensione di acido 3-(3'-adamantan-1-il-4'-idrossibifenil-4-il)-acrilico (0,53 mmol) in DMF secca sono stati aggiunti (8,3 mL), HOBt (86 mg, 0,64 mmol) e WSC(132 mg, 0,69 mmol). La miscela è stata agitata a temperatura ambiente sotto azoto per 3 h, poi sono stati aggiunti NH2OH.HCl (185 mg, 2,66 mmol) e TEA (368 mL, 2,66 mmol). La reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 4 h. Dopo l'aggiunta di acqua, si è formato un precipitato che è stato filtrato ed essiccato per ottenere l'acido idrossamico desiderato. Il precipitato grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash con CH3OH/H2O 75:25 v/v su gel di silice RP-18. Resa: 54%. P.f. 184°C. <1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10,70 (1H, brs); 9,50 (1H, s); 9,01 (1H,brs); 7,65e7,50 (4H, m); 7,45 (1H, d, J = 16,2 Hz); 7,35e7,25 (2H, m); 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz); 6,45 (1H, d, J = 16,2 Hz); 2,12 (6H, s); 2,04 (3H, s); 1,72 (6H, s). <13>C NMR (DMSO-d6) <δ>: 162,9, 156,4, 141,9, 138,1, 136,0, 132,7, 129,9, 128,1, 126,4, 124,9, 124,7, 118,3, 117,0, 38,7, 36,7, 36,3, 28,4.
Esempio 9: sintesi di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-(2-(idrossiammino)-2-ossoetossi)-[1,1'-bifenil]-4-il) acrilico (9) A) Terz-butil estere di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-etossicarbonilmetossi-bifenil-4-il)-acrilico. Una miscela di terz-butil estere di acido 3-(3'-adamantan-1-il-4'-idrossibifenil-4-il)-acrilico (2,00 g, 4,64 mmol), etil bromoacetato (1,58 g, 9,28 mmol), K2CO3 (2,57 g, 18,6 mmol) in 40 ml di DMF è stata riscaldata a 80 °C per 1 h. K2CO3 è stato filtrato, DMF fatta evaporare e il residuo è stato ripreso con acqua. Il solido precipitato è stato filtrato e cristallizzato da dietil etere a dare 2,09 g (97%) di prodotto come solido bianco, p.f.
175°C, Rf (etere di petrolio/etil acetato 90:10) 0,31. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,61 (1H, d, J= 15,9 Hz), 7,58-7,53 (4H, m), 7,50 (1H, d, J= 2,35 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 8,39 Hz, J= 2,35 Hz), 6,79 (1H, d, J= 8,39 Hz), 6,38 (1H, d, J= 15,9 Hz), 4,67 (2H, s), 4,31 (2H, q, J= 7,16 Hz), 2,23-2,07 (9H, m), 1,88-1,74 (6H, m), 1,54 ( 9H, s), 1,32 (3H, t, J= 7,16 Hz). <13>C-NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 168,7, 166,4, 156,7, 143,2, 142,9, 139,2, 133,2, 132,9, 128,4 (× 2C), 127,1 (× 2C), 126,0, 125,2, 119,6, 112,2, 80,4, 65,4, 61,3, 40,5 (× 3C), 37,2, 37,0 (× 3C), 29,1 (× 3C), 28,2 (× 3C), 14,2.
B) Terz-butil estere di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-carbossimetossi-bifenil-4-il)-acrilico. Una soluzione di terzbutil estere di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-etossicarbonilmetossi-bifenil-4-il)-acrilico (2,08 g, 4,02 mmol) in 125 ml di THF al 50% acq. è stata addizionata con 843 mg (20,1 mmol) di LiOH.H2O e lasciata per tutta la notte a temperatura ambiente. Evaporazione, ripresa con EtOAc, lavaggio con 60 ml di KHSO4 1N, estrazione con EtOAc, essiccamento degli estratti con Na2SO4, filtrazione ed evaporazione hanno dato 1,92 g (98%) del prodotto, solido bianco, p.f. > 300°C, Rf (CH2Cl2/MeOH 19: 1) 0,23. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ: 7,75-7,60 (4H, m), 7,56 (1H, d, J= 15,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J= 8,51 Hz, J= 2,36 Hz), 7,43 (1H, d, J= 2,36 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8,51 Hz), 6,51 (1H, d, J= 15,8 Hz), 4,70 (2H, s), 2,19-1,98 (9H, m), 1,83-1,66 (6H, m), 1,48 (9H, s). <13>C-NMR (75MHz, DMSO-d6)δ: 170,4, 166,1, 157,2,143,7, 142,5, 138,6, 132,9, 132,1, 129,3 (× 2C), 127,0 (× 2C), 125,5, 125,2, 119,7, 113,5, 80,3, 65,3, mancano alcuni segnali a causa della sovrapposizione con il solvente, 37,1, 37,9, 28,9 (× 3C), 28,3 (× 3C).
C) Terz-butil estere di acido 3-{3'-Adamantan-1-il-4'-[(tetraidropiran-2-ilossicarbamoil)-metossi]-bifenil-4-il}-acrilico. In una sospensione raffreddata con ghiaccio di terzbutil estere di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-carbossimetossibifenil-4-il)-acrilico (1,25 g, 2,56 mmol) in 26 ml di DMF secca, sotto azoto, sono stati aggiunti HBTU (0,971 g, 2,56 mmol) e DIPEPEA (0,993 g, 7,68 mmol). Dopo due minuti sono stati aggiunti 0,312 g (2,56 mmol) di O-(tetraidro-piran-2-il)idrossilammina e la miscela è stata lasciata per tutta la notte a temperatura ambiente. DMF è stato fatto evaporare, il residuo è stato ripreso con acqua e il solido bianco filtrato. La purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice con etere di petrolio/EtOAc 7:3 ha dato 1,23 g del prodotto, solido bianco, p.f. 193 °C, Rf (AcOEt/etere di petrolio 3:7) 0,31. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 9,13 (1H, s), 7,61 (1H, d, J= 16,0 Hz), 7,58-7,54 (4H, m), 7,51 (1H, d, J= 2,24 Hz), 7,43 (1H, dd, J= 8,53 Hz, J= 2,24 Hz), 6,91 (1H, d, J= 8,53 Hz), 6,39 (1H, d, J= 16,0 Hz), 5,07-5,02 (1H, m), 4,68 (2H, s), 4,00-3,90 (1H, m), 3,67-3,57 (1H, m), 2,18-2,11 (9H, m), 1,92-1,78 (8H, m), 1,70-1,58 (4H, m), 1,54 (9H, s). <13>C-NMR (75 MHz, CDCl3)<δ>: 166,4, 165,1, 156,1, 143,1, 142,5, 138,8, 134,2, 133,2, 128,4 (× 2C), 127,1 (× 2C), 126,2, 125,6, 119,8, 113,4, 102,8, 80,5, 67,6, 62,5, 41,1 (× 3C), 37,1, 37,0 (× 3C), 28,9 (× 3C), 28,2 (× 3C), 27,9, 24,9, 18,5.
D) Acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-(2-(idrossiammino)-2-ossoetossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico. Terz-butil estere di acido 3-{3'-Adamantan-1-il-4'-[(tetraidropiran-2-ilossicarbamoil)-metossi]-bifenil-4-il}-acrilico (250 mg, 0,425 mmol) è stato aggiunto in porzioni a 3,5 ml di TFA a 0°C sotto azoto e la miscela è stata agitata a 0 °C per 1 h. La sospensione rosa è stata filtrata, il solido è stato lavato con acqua fino a pH neutro a dare 175 mg (92%) di composto desiderato come solido bianco, p.f. 265 °C, Rf (CH2Cl2/MeOH 18:2) 0,49. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3 +TFA)δ: 7,91 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,67-7,59 (4H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,22 Hz), 7,47 (1H, dd, J= 8,30 Hz, J= 2,22 Hz), 6,90 (1H, d, J= 8,30 Hz), 6,49 (1H, d, J= 16,0 Hz), 4,78 (2H, s), 2,20-2,10 (9H, m), 1,91-1,72 (6H, m).
<13>C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ: 168,1, 164,8, 157,7, 144,0, 142,5, 138,8, 133,0, 132,3, 129,2 (× 2 C), 127,1 (× 2C), 125,6, 125,2, 119,1, 114,0, 66,4, (5C mancante a causa della sovrapposizione con il solvente segnale), 37,1, 36,9, 28,9 (× 3C).
Esempio 10: sintesi di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-(idrossiammino)-1-ossopropan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico (10)
A) terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-etossi-1-ossopropan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico
A una soluzione di terz-butil estere di acido 3-(3'-adamantan-1-il-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico sono stati aggiunti sotto azoto (500 mg, 1,16 mmol) in acetone secco (7 mL), K2CO3 (641 mg, 4,64 mmol), KI (13 mg, 0,08 mmol) ed etil estere di acido 2-bromopropionico (180 µL, 1,39 mmol). La miscela è stata riscaldata 5 h a riflusso. K2CO3 è stato filtrato, e il solvente rimosso sottovuoto. Il grezzo è stato triturato con esano: dietil etere 5:1, il precipitato è stato filtrato a dare 340 mg del composto del titolo. Resa: 55%; p.f. 88°C, Rf (etere di petrolio/etil acetato 92,5:7,5) 0,30.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ : 7,61 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,57-7,52 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,88 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,31-2,14 (6H, m), 2,13-2,04 (3H, m), 1,84-1,74 (6H, m), 1,71 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,54 (9H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz).
B) terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-(1-carbossietossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico
A una soluzione di terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-etossi-1-ossopropan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico (500 mg, 0,94 mmol) in THF al 50% acq. (30 mL), è stato aggiunto LiOH.H2O (198 mg, 4,71 mmol). La soluzione è stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente. Il solvente è stato fatto evaporare, il grezzo è stato diluito in KHSO4 1N ed estratto con EtOAc. Gli estratti organici combinati sono stati lavati con salamoia, essiccati su Na2SO4 anidro e concentrati sottovuoto, a dare 462 mg (98%) del composto del titolo (solido bianco), p.f. 206°C, Rf (CH2Cl2/MeOH 193: 7) 0,23. <1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7,76-7,60 (m, 4H), 7,56 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,91 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 2,24 – 2,00 (m, 9H), 1,79-1,66 (m, 6H), 1,57 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,47 (9H, s).
C) terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-osso-1-(((tetraidro-2H-piran-2-il)ossi)ammino)propan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico
A una soluzione di terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-yl)-4'-(1-carbossietossi)-[1,1'-bifenil]-4-yl)acrilico (400 mg, 0,79 mmol) in DMF secca (6 mL), HBTU (302 mg, 0,79 mmol) e DIPEA (423 µL, 2,38 mmol) sono stati aggiunti a 0°C sotto atmosfera di azoto. La soluzione è stata agitata 30 min a 0°C, poi è stata aggiunta O-(tetraidropiran-2-il)-idrossilammina (93 mg, 079 mmol) e la reazione è stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente. Il solvente è stato rimosso sottovuoto, il residuo è stato triturato con acqua e filtrato. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash su colonna in esano:etil acetato 3: 1 a dare 400 mg del composto del titolo. Resa: 84%, Rf (esano: etil acetato 7: 3) 0,32. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: miscela di stereoisomero 8,98 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 15,8 Hz), 7,57-7,53 (8H, m), 7,51 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,45-7,35 (2H, m), 6,91-6,83 (2H, m), 6,38 (2H, d, J = 15,9 Hz), 5,03-4,81 (4H, m), 3,90-3,76 (2H, m), 3,64-3,54 (1H, m), 3,50-3,38 (1H, m), 2,26-2,07 (18H, m), 1,84-1,76 (12H, m), 1,69-1,74 (6H, m), 1,54 (18H, s).
D) Acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-(idrossiammino)-1-ossopropan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico
A una soluzione di terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-osso-1-(((tetraidro-2H-piran-2-il)ossi)ammino)propan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico sono stati aggiunti goccia a goccia (1, 35 g, 2,20 mmol) in CH2Cl2 secco (22 mL) a 0 °C, TFA (22 mL) sotto azoto. La soluzione è stata agitata a 0 °C per 4 h. La miscela è stata fatta evaporare e trattata con toluene per rimuovere TFA, il solido ottenuto è stato triturato in CH2Cl2 e filtrato a dare 646 mg del composto del titolo. Resa: 64%., Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O 18: 2: 0,2) 0,35. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3+TFA) δ: 7,92 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,68-7,59 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,10-4,95 (1H, m), 2,28-2,03 (9H, m), 1,91-1,68 (9H, m).
Esempio 11: sintesi di acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'-(idrossibutossi)-bifenil-4-il]-acrilico (11)
A) estere di acido 3-[4'-(4-Acetossi-butossi)-3'-adamantan-1-ilbifenil-4-il]-acrilico Una miscela di metil estere di acido 3-(3'-adamantan-1-il-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico (100 mg, 0,26 mmol), 4-bromobutil acetato (67,4 mg, 0,34 mmol), K2CO3 (102 mg, 0,74 mmol) in DMF (4,50 mL) è stata riscaldata per 2 h a 80 °C. Dopodiché, K2CO3 è stato filtrato, DMF fatto evaporare e il residuo è stato diluito con etil acetato e lavato con HCl 1M, acqua e salamoia. La fase organica è stata essiccata su Na2SO4 anidro e il solvente fatto evaporare. La purificazione mediante cromatografia flash (etere di petrolio/etil acetato 80: 20) ha dato 98 mg (75%) di prodotto come solido bianco, p.f. 157 °C, Rf (etere di petrolio/EtOAc 80:20) 0,50. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,76-7,60 (4H, m); 7,56 (1H, d, J =16,5 Hz); 7,48 (1H, dd, J = 8,50, 2,14 Hz); 7,43 (1H, d, J = 2,14 Hz); 6,95 (1H, d, J = 8,50 Hz); 6,51 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,84 (2H, s); 3,73 (3H, s); 4H mancante a causa della sovrapposizione con il solvente segnale; 2,20-1,98 (9H, m); 1,84-1,65 (6H, m); 1,47 (7H, s).
B) Acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'-(idrossi-butossi)-bifenil-4-il]-acrilico. Una sospensione agitata di metil estere di acido 3-[4'-(4-Acetossi-butossi)-3'-adamantan-1-il-bifenil-4-il]-acrilico (30 mg, 0,06 mmol) in NaOH 0,7 N è stata posta a riflusso per 10 h. Dopo la rimozione di metanolo, il residuo è stato trattato con acqua fredda, acidificato con HCl 1M, e il precipitato è stato filtrato. La cristallizzazione da isopropil etere ha dato 10 mg (37%) del prodotto puro come solido bianco, p.f. 208°C, Rf (etere di petrolio/EtOAc 50:50) 0,15. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,74-7,61 (4H, m); 7,59 (1H, d, J = 16,5 Hz); 7,49 (1H, dd, J = 8,80, 2,11 Hz); 7,41 (1H, d, J = 2,11 Hz); 7,03 (1H, d, J = 8,80 Hz); 6,51 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,49 (1H, brs); 4,02 (2H, t, J = 6,38 Hz); 3,48 (2H, t, J = 6,38 Hz); 2,16-2,20 (9H, m); 1,90-1,78 (2H, m); 1,77-1,59 (8H, m).
Esempio 12: sintesi di acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'idrossi-2-terz-butossiimminometilmetil-bifenil-4-il]-acrilico (12)
A) Metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetilsilanilossi)-2-terz-butossiimminometil-bifenil-4-il]-acrilato. Una soluzione di 100 mg (0,19 mmol) di metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetil-silanilossi)-2-formil-bifenil-4-il]-acrilato (R. Cincinelli et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, (4931-4946) in 9 ml di etanolo è addizionata con 1,4 ml di piridina e 78 mg (0,62 mmol) di O-tertbutilidrossilammina cloridrato, e posta a riflusso per 1 ora. L'evaporazione ha dato un grezzo che è stato usato per la fase successiva senza ulteriore purificazione.
B) Acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'- idrossi-2-terzbutossiimminometilmetil-bifenil-4-il]-acrilico. 100 mg (0,18 mmol) di metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetilsilanilossi)-2-terz-butossiimminometilmetil-bifenil-4-il]-acrilato vengono disciolti in 6 ml di una soluzione 1N di NaOH in metanolo e la miscela posta a riflusso per 5 ore. Evaporazione, assorbimento con acqua, raffreddamento con ghiaccio, lenta aggiunta di HCl 1N a pH acido, filtrazione ed essiccamento danno 65 mg di un prodotto giallastro, p.f. 239°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,12 (1H, s); 8,06 (1H, s); 7,87 (1H, d, J = 16,2 Hz); 7,59 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz); 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,18 (1H, d, J = 1,8 Hz); 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz); 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,54 (1H, d, J = 16,2 Hz); 2,19-2,05 (9H, m), 1,80 (6H, s); 1,45 (9H, s).
Esempio 13: sintesi di acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'-idrossi-2-metossiimmino-metil-bifenil-4-il]-acrilico (13)
A) Metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetilsilanilossi)-2-metossiimminometil-bifenil-4-il]-acrilato. Una soluzione di 100 mg (0,19 mmol) di metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetil-silanilossi)-2-formil-bifenil-4-il]-acrilato (R. Cincinelli et al. Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48,4931-4946) in 9 ml di etanolo è addizionata con 1,4 ml di piridina e 52 mg (0,62 mmol) di O-metilidrossilammina cloridrato e posta a riflusso per 1 ora. L'evaporazione ha dato un grezzo che è stato usato per la fase successiva senza ulteriore purificazione.
B) Acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'-idrossi-2-metossiimminometil-bifenil-4-il]-acrilico
85 mg (0,15 mmol) di metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butildimetil-silanilossi)-2-metossimmino-metil-bifenil-4-il]-acrilato vengono disciolti in 5 ml di una soluzione 1N di NaOH in metanolo e la miscela posta a riflusso per 5 ore. Evaporazione, assorbimento con acqua, raffreddamento con ghiaccio, lenta aggiunta di HCl 1N a pH acido, filtrazione ed essiccamento danno un prodotto giallastro, 55 mg, p.f. 224°C. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,13 (1H, s); 8,07 (1H, s); 7,85 (1H, d, J = 16,2 Hz); 7,60 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz); 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,18 (1H, d, J = 2,1 Hz); 7,03 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz) 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,55 (1H, d, J = 16,2 Hz); 4,00 (3H, s); 2,21-2,06 (9H, m), 1,80 (6H, s).
Esempio 14: sintesi di acido 3-[3'-Adamant-1-il-4'-idrossi-2-carbossimetossiimminometil-bifenil-4-il]-acrilico. (14)
Una soluzione di 70 mg di acido metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-idrossi-2-(formil)-bifenil-4-il]-acrilico in 4 ml di etanolo è trattata con 1 eq di piridina, poi con 20 mg di acido amminossiacetico e lasciata a T ambiente per 24 ore. Evaporazione e cromatografia su colonna con CH2Cl2:MeOH 4:1 danno 65 mg del prodotto, p.f. 108-110°C (dec). <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,68 (1H,s); 8,07 (1H, s); 7,93 (1H, d, J= 1,53 Hz); 7,82 (1H, dd, J= 8,24 Hz, 1,53 Hz); 7,64 (1H, d, J= 16,2 Hz); 7,43 (1H, d, J= 8,24 Hz); 7,06-6,99 (2H, m); 6,88 (1H, d, J= 8,24 Hz); 6,54 (1H, d, J= 16,2 Hz); 4,66 (2H, s); 2,14-1,99 (9H, m); 1,72 (6H, s).
Esempio 15: sintesi di trifluoroacetato di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-2-guanidinometil-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico (15).
A) Acido 3-(3'-Adamantan-1-il-2-(diterzbutossicarbonilguanidino)metil)-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico
Una sospensione di 133 mg (0,22 mmol) di trifluoroacetato di acido 3-(3'-adamantan-1-il-2-amminometil-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico in 2,2 ml di diclorometano è addizionata con 60 μl (2 eq.) di trietilammina, poi, dopo 5 minuti, addizionata con 94 mg (0,24 mmol) di N, N'-Di-Boc-N"-trifluorometansolfonilguanidina e un altro eq. di trietilammina, e lasciata sotto un'atmosfera di azoto e al buio per 12 ore. Ripresa con 15 ml di diclorometano, lavaggio con una soluzione 2M di NaHSO4,lavaggio con acqua, essiccamento su Na2SO4, ed evaporazione danno 133 mg di un prodotto grezzo. La cristallizzazione da diclorometano/metanolo (5 ml: 0,25 ml) dà 30 mg di prodotto puro, mentre la cromatografia del liquido madre con diclorometano/metanolo dà ulteriori 70 mg, p.f. 280°C. <1>H-NMR (300 MHz, MeOD) δ: 7,73-7,64 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,15-1,94 (m, 9H), 1,77 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
B) Trifluoroacetato di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-2-guanidinometil-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico. Una soluzione di 70 mg (0,11 mmol) di acido 3-(3'-adamantan-1-il-2-(diterzbutossicarbonilguanidino)metil)-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico in 1,1 ml di diclorometano è lentamente aggiunta sotto atmosfera di azoto, 1,1 ml di acido trifluoroacetico, e lasciata 12 ore al buio. Evaporazione e cromatografia con gel di silice con CH2Cl2/MeOH/TFA 18:2:0,2 come eluente danno un prodotto igroscopico (67 mg, p.f. 163°C). <1>H-NMR (300 MHz, MeOD) δ: 7,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,20-1,96 (m, 9H), 1,78 (s, 6H).
Esempio 16: sintesi di acido 3-{4-[8-(Adamantan-1-il)-2,3-diidro-benzo[1,4]-diossin-6-il]-fenil}-acrilico (16).
Acido 3-{4-[8-(Adamantan-1-il)-2,3-diidro-benzo[1,4]-diossin-6-il]-fenil}-acrilico (16). La condensazione one-pot di Suzuki tra 200 mg (0,573 mmol) di 4-bromo-1,2-etilendiossibenzene con metil 4-bromocinnamato è stata eseguita come descritto in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863-4875. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia flash (diclorometano/esano 1,1) a dare 124 mg (50%) di metil estere di acido 3-{4-[8-(adamantan-1-il)-2,3-diidro-benzo[1,4]diossin-6-il]-fenil}-acrilico, pf 209 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1,78 (6H, s, 6Ad), 2,08 (3H, s, 3Ad), 2,13 (6H, s, 6Ad), 3,83 (3H, s, OMe), 4,33 (4H, s, OCH2), 6,45 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz), 7,00 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,05 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,50– 7,63 (4H, m, 4Ar), 7,70 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz). L'estere di cui sopra (70 mg, 0,163 mmol) è stato idrolizzato con LiOH a dare 62 mg (91%) del prodotto puro, pf 288 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 1,71 (6H, s, 6Ad), 2,02 (3H, s, 3Ad), 2,08 (6H, s, 6Ad), 4,25 (4H, s, OCH2), 6,50 (1H, d, CH@, J = 15,6 Hz), 6,97 (1H, d, 1Ar, J = 1,9 Hz), 7,02 (1H, d, 1Ar, J = 1,9 Hz), 7,56 (1H, d, CH@, J = 15,6 Hz), 7,58 (2H, d, 2Ar, J = 8,25 Hz), 7,69 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz).
Esempio 17: sintesi di acido E-3-[3'-(Acetilamminometil)-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)bifenil-4-il]-acrilico (17).
A) N-[5-Bromo-2-idrossi-3-(adamantan-1-il)-benzil]acetammide. Una miscela finemente polverizzata di 2-(1-adamantanil)-4-bromofenolo (500 mg, 163 mmol) e N-(idrossimetil)acetammide (145 mg, 1,63 mmol) è stata aggiunta in porzioni, a 10 °C durante agitazione, a 1,63 mL di una soluzione di CH3COOH/H2SO4 9:1. Dopo che la miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 5 giorni, è stato aggiunto ghiaccio e il solido giallo è stato filtrato e lavato con acqua. La purificazione mediante cromatografia flash (esano/etil acetato 60:40) ha dato 225 mg (37%) del prodotto puro, pf 216 °C <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1,77 (6H, s, 6Ad), 2,04 (3H, s, 3Ad), 2,05(3H, s, CH3), 2,10 (6H, s, 6Ad), 4,25 (2H, d, CH2N, J = 6,8 Hz), 6,28 (1H, t, NH, J = 6,8 Hz), 7,05 (1H, d, 1Ar, J = 2,6 Hz), 7,23 (1H, d, 1Ar, J = 2,6 Hz). 6,4,10.
B) Acido E-3-[3'-(Acetilamminometil)-4'-idrossi-5'-(adamantan-
1-il)bifenil-4-il]-acrilico (17). Una quantità di 195 mg (0,516 mmol) di N-[5-Bromo-2-idrossi-3-(adamantan-1-il)-benzil]acetammide è stata fatta reagire con metil pbromocinnamato secondo la procedura generale descritta in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863-4875. La purificazione mediante cromatografia flash (etil acetato/diclorometano 9:1) ha dato 103 mg (43%) di metil estere di acido 3-[3'-(acetilamminometil)-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)bifenil-4-il]-acrilico, pf 163 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>)δ: 1,80 (6H, s, 6Ad), 2,05(3H, s, OAc), 2,08 (3H, s, 3Ad), 2,20 (6H, s, 6Ad),3,80 (3H, s, OMe), 4,40 (2H, d, CH2N, J = 6,0 Hz),6,32 (1H, t, NH, J = 6,0 Hz), 6,69 (1H, d, CH=,J = 15,8 Hz), 7,19 (1H, d, 1Ar, J = 2,6 Hz), 7,44 (1H, d, 1Ar, J = 2,6 Hz), 7,54–7,58 (4H, m, 4Ar), 7,72 (1H,d, CH=, J = 15,8 Hz). L'estere di cui sopra (100 mg, 0,218 mmol) è stato idrolizzato
come descritto nella procedura generale descritta in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863–4875, per ottenere 70 mg (72%) del prodotto puro, pf 264 °C. <1>H NMR (300 MHz, acetone-d6)δ: 1,83 (6H, s, 6Ad), 2,10 (3H, s, Ac), 2,07 (3H, s, 3Ad), 2,25 (6H, s, 6Ad), 4,36 (2H, d, CH2N, J = 6,0 Hz), 6,53 (1H, d, CH=, J = 15,8 Hz), 7,40 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,48 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,64 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, CH=, J = 15,8 Hz), 7,73 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz), 8,37 (1H, t, NH, J = 6,0 Hz), 10,41 (1H, s).
Esempio 18: sintesi di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-idrossi-5'-((3-fenilureido)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico (18)
A una sospensione di 33 mg di acido E-3-{3'-[(2-Cloroacetilammino)-metil]-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)bifenil-4-il}-acrilico (R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863–4875) in TEA (4 ml), sono stati aggiunti DMF (2 ml) e DMSO (0,2 ml), seguiti da fenilisocianato (30 µl). La miscela è stata agitata per 5 giorni a temperatura ambiente. Il solvente è stato fatto evaporare ed è stata aggiunta acqua (2 ml), seguita da HCl 2N (100 µl). Il solido giallo formato è stato filtrato ed essiccato (resa 80%). <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,80 (6H, s, 6Ad), 2,07 (3H, s, 3Ad), 2,21 (6H, s, 6Ad), 4,31 (2H, d, CH2N, J = 6,0 Hz), 6,50 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz), 6,90-7,80 (12H, m), 8,05 (1H, m), 8,90 (1H, s), 10,05 (1H, s).
Esempio 19: sintesi di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-idrossifenil-4-il) propionico (19).
Acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-idrossifenil-4-il) propionico (19). Metil E-3-(3'-Adamantan-1-il-4'-idrossifenil-4-il)acrilato (80 mg) è stato disciolto in 40 mL di AcOEt, è stata aggiunta una quantità di 30 mg di PtO2, e la miscela è stata idrogenata per 40 min. Dopo la filtrazione del catalizzatore, il solvente è stato fatto evaporare per ottenere 80 mg (100%) di metil 3-(3'-adamantan-1-il-4-idrossifenil-4-il)propionato, pf 150 °C. Una soluzione di 43 mg (1,03 mmol) di LiOH.H2O e 80 mg (0,205 mmol) dell'estere di cui sopra in 8,4 mL di THF/H2O, 1:1, è stata agitata a temperatura ambiente per 1,5 h. THF è stato fatto evaporare, e lo strato acquoso rimanente è stato lavato con esano e poi acidificato con HCl 1M a pH 2 per ottenere, dopo filtrazione, 57 mg di un solido bianco. Resa 74%, pf 197-200 °C.
<1>H NMR (acetone-d6)δ: 1,80 (6H, s, 6Ad), 2,10 (3H, s, 3Ad), 2,25 (6H, s, 6Ad), 2,65 (2H, t, -CH2-, J = 7,72 Hz), 2,95(2H, t, -CH2-, J = 7,72 Hz), 6,90 (1H, d, 1Ar, J = 8,09 Hz),
7,25-7,35 (3H, m, 3Ar), 7,42 (1H, d, 1 Ar, J = 2,21 Hz), 7,50
(2H, d, 2Ar, J = 8,34 Hz), 8,45 (1H, brs, OH).
Esempio 20: sintesi di 3-adamantan-1-il-40-(2-carbossivinil)-bifenil-4-il estere di acido (E)-Ottadeca-9,12-dienoico (20)
A una soluzione di terz-butil estere di acido (E)-3-(30-Adamantan-1-il-40-idrossifenil-4-il)acrilico (200 mg, 0,464 mmol) e pochi cristalli di DMAP in 2,19 mL di piridina secca sono stati aggiunti 208 mg (0,696 mmol) di linoleoil cloruro. Dopo agitazione per tutta la notte a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata versata in acqua ghiacciata e lo strato acquoso è stato estratto due volte con etil acetato. Gli strati organici combinati sono stati lavati due volte con HC1 1N, acqua ed essiccati su Na2SO4. La cromatografia flash della miscela di reazione (esano/etil acetato 95:5) ha dato 210 mg di 3-adamantan-1-il-40-(2-terz-butossicarbonilvinil)-bifenil-4-il estere di acido (E)-ottadeca-9,12-dienoico come olio incolore. Resa 65%, <1>H-MNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81–7,65 (m, 4H), 7,64– 7,53 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,43–5,24 (m, 4H), 2,73 (t, J = 2,25 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 3,75 Hz, 2H), 2,10–1,93 (m, 13H), 1,80–1,60 (m, 8H), 1,50 (s, 9H), 1,43–1,21 (m, 14H), 0,85 (t, J = 3,0 Hz, 3H).
3-adamantan-1-il-40-(2-terzbutossicarbonilvinil)-bifenil-4-il estere di acido (E)-Ottadeca-9,12-dienoico (110 mg, 0,159 mmol) è stato disciolto in metilen cloruro secco (1,59 mL) e trattato con TFA (1,59 mL) a 0 °C sotto agitazione. Dopo 30 min a 0 °C il solvente è stato fatto evaporare a dare 100 mg del composto del titolo come solido bianco. Resa 99%. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,84–7,68 (m, 4H), 7,62 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,58–7,50 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,40–5,22 (m, 4H), 2,76 (t, J = 2,25 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 2,65 Hz, 2H), 2,10–1,90 (m, 13H), 1,80–1,67 (m, 8H), 1,45–1,16 (m, 14H), 0,86 (t, J = 3,0 Hz, 3H).
Esempio 21: sintesi di acido E-3-[3'-Formil-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)-bifenil-4-il]-acrilico (21).
A) 4'-Bromo-4-idrossi-5-(adamantan-1-il)bifenil-3-carbaldeide. A una soluzione di 2 g (5,22 mmol) di 4-(4'-bromofenil)-2-(adamantan-1-il)-fenolo e 1,12 g (1,22 mL, 10,44 mmol) di 2,6-lutidina in 11 mL di toluene appena distillato, 0,68 g (2,61 mmol, 0,3 mL) di SnCl4 sono stati aggiunti per 10 min sotto un'atmosfera di azoto. Si è formato un precipitato giallo chiaro. La miscela è stata lasciata agitare a temperatura ambiente per 20 min, poi è stata aggiunta paraformaldeide solida (0,626 g, 20,88 mmol) in una porzione e la miscela di reazione è stata agitata per altri 10 min, poi riscaldata a 90–95 °C per 7 h. Una volta raffreddata a temperatura ambiente, sono stati aggiunti 30 mL di acqua e 6 mL di HCl 1M. La fase acquosa è stata estratta con etil acetato, l'estratto lavato con salamoia, essiccato su Na2SO4, e fatto evaporare. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato 95:5) a dare 1,3 g (60%) del composto del titolo, pf 189 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1,8 (6H, s, Ad), 1,65 (3H, s, Ad), 2,19 (6H, s, Ad), 7,40 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 9,94 (1H, s, OH), 11,8 (1H, s, CHO).
B) Acido E-3-[3'-Formil-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)-bifenil-4-il]-acrilico (21). 4'-Bromo-4-idrossi-5-(adamantan-1-il) bifenil-3-carbaldeide è stata sottoposta a condensazione di Heck come descritto nella procedura generale riportata in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863-4875. Il metil estere di acido 3-(3'-formil-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)bifenil-4-il)-acrilicopuro è stato ottenuto dopo purificazione mediante cromatografia flash (esano/etil acetato 3:7) e cristallizzazione da diisopropiletere. Resa 66%, pf 245 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1,56 (6H, s, Ad), 2,07 (3H, s, Ad), 2,20 (6H, s, Ad), 3,58 (3H, s, OMe), 6,46 (1H, d, CH=, J = 15,0 Hz), 7,59 (m, 4H, 4Ar), 7,60 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,70 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,73 (1H, d, CH=, J = 15,0 Hz), 9,95 (1H, s, OH), 11,9 (1H, s, CHO). L'estere di cui sopra è stato idrolizzato come descritto nella procedura
generale riportata in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem.
15 (2007) 4863–4875 per ottenere l'acido corrispondente, resa
83%, pf > 300 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 1,54 (6H, s, Ad), 2,08 (3H, s, Ad), 2,16 (6H, s, Ad), 6,55 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz), 7,59 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz), 7,66–8,18 (5H, m, 5Ar), 8,03 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 10,05 (1H, s, CHO), 12,05 (1H, s,
OH).
Esempio 22: Attività antimicrobica
Determinazione della concentrazione minima inibitoria (MIC), della concentrazione minima battericida (MBC), delle curve battericide e del tasso di uccisione su ceppi Gram positivi e Gram negativi, per la valutazione dell'attività battericida dei composti dell'esempio 1 (n. da 1 a 14).
Test di sensibilità sono stati eseguiti nel micrometodo della diluizione in brodo allo scopo di testare il possibile potere batteriostatico e/o battericida in composti differenti, secondo le linee guida CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). In dettaglio, metodi fenotipici basati sulla determinazione in vitro di MIC e MBC sono stati eseguiti su ceppi batterici precedentemente isolati, identificati e caratterizzati a livello del loro profilo di suscettibilità agli antibiotici. Secondo i dati di MIC e MBC, il tasso di uccisione è stato calcolato come il rapporto tra MBC e MIC sulla base di cui è possibile definire i composti testati come battericidi (tasso di uccisione = 1-4), o batteriostatici (tasso di uccisione > 4).
Preparazione della soluzione contenente molecole: per ciascuna molecola da testare, sono state realizzate soluzioni come soluzione madre di DMSO, con una concentrazione di 2,560 mg/ml, usata per testare diluizioni 12 con le seguenti concentrazioni scalari di farmaco: 512-256-128-64-32-16-8-4-2-1-0,5-0,25 µg/ml. Le diluizioni scalari sono state preparate direttamente su piastre usando brodo Mueller Hinton (MHB) come solvente.
Preparazione della sospensione batterica: i crioceppi conservati a -80°C sono stati recuperati mediante incubazione in terreno di coltura (Brain Heart Infusion Broth, BHI) per 24-48 ore a 37 °C seguita da fasi in terreno di coltura agar (Columbia Blood Agar). Colonie con meno di 30 ore sono sospese in MHB allo scopo di preparare una sospensione batterica con una torbidità di 0,5 MF, contenente circa 1,5 x 10<8 >cfu/ml. Questa iniezione viene diluita in aggiunta in MHB fino al raggiungimento di una concentrazione finale di 5 x 10<5 >cfu/ml (intervallo 3-7 x 10<5 >cfu/ml). Volumi identici di questa sospensione batterica vengono aggiunti su una piastra, per ciascun pozzetto contenente diluizioni scalari di farmaco, per ottenere una concentrazione finale tra 512 e 0,25 µg/ml. La preparazione di sospensioni batteriche nonché la fase su lastra sono sempre state eseguite entro 30 minuti, al fine di non alterare la concentrazione della sospensione batterica. Simultaneamente, sono eseguiti il controllo della microdiluizione in brodo unicamente con solvente (al fine di escludere che l'effetto dell'inibizione della crescita possa essere dovuto al solvente della soluzione di farmaco), il controllo di crescita positivo in assenza di DMSO e farmaco, e il controllo di purezza negativo unicamente con brodo di iniezione. Di conseguenza la lastra viene incubata a 37 °C per 24 e 48 ore in aerobi. La MIC dopo 24 ore è considerata la concentrazione minima di farmaco in grado di inibire la crescita batterica, il che rende possibile osservare l'assenza di crescita batterica e l'assenza di torbidità. Le stesse osservazioni sono valide per valutare la MIC dopo 48 ore. Dopo l'incubazione, un uguale volume di sospensione batterica da ciascun pozzetto viene piastrato su terreno di coltura agar e incubato per 24-48 ore a una temperatura di 37 °C in aerobi, al fine di definire la MBC dopo l'incubazione. La MBC viene valutata come la concentrazione minima di farmaco in grado di uccidere il 99,9% della popolazione batterica iniziale.
Curve di uccisione temporali: valutazione del numero di sopravvissuti dopo esposizione al farmaco di 2, 6 e 24 ore. La coltura batterica in una fase di crescita esponenziale viene diluita in brodo fresco fino al raggiungimento di una concentrazione tra 10<6 >e 10<7 >cfu/ml. A partire da questa sospensione, vengono preparati il controllo in assenza di farmaco e la soluzione contenente il farmaco a una concentrazione quattro volte la MIC. Al fine di valutare la carica batterica iniziale, dopo un campionamento in corrispondenza del tempo 0, sono eseguiti altri campionamenti per contare i sopravvissuti al termine di 2, 6 e 24 ore di incubazione.
La diluizione di sospensione batterica è realizzata a partire da campionamenti, al fine di rendere possibile la conta batterica.
Ceppi batterici: il potere battericida e/o batteriostatico dei composti sintetizzati può essere determinato usando ceppi di riferimento standard come:
1. S. Aureus ATCC 25923 res kan, tob, res streptogramina (sgasgb, efflusso), res mupirocina (a basso livello), res trimetoprim;
2. S. Aureus ceppo 1 (raccolta) mec a , res kan tob gen, res chinoloni, lincosamidi, res streptogramina (sga-sgb), costituente mlsb+sa, costituente mlsb, res mupirocina (basso livello), res trimetoprim;
3. S. Aureus ceppo 2 (raccolta) penicillinasi acquisita, res kan tob, res streptogramina (sga-sgb, efflusso), res mupirocina (basso livello), res trimetoprim;
4. Enterococcus faecalis ATCC 51299 (str gen res a livello elevato, mlsb res, simil van b res);
5. Enterococcus faecalis ceppo 1 (raccolta) (str+ kan res a livello elevato str res a livello elevato tetraciclina res);
6. Enterococcus faecalis ceppo 2 (raccolta) (kan res a livello elevato);
7. E. coli della Raccolta: RESISTENTE ad ampicillina, amox ac clav, ampicillinr sulbactam, cefalexina, cefuroxima, cefuroxima axetil, cefixima, cefpodoxima, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone, netilmicina, tobramicina, ciprofloxacina, trim/sulfametox, esbl pos, SENSIBILE a meropenem e gentamicina, INTERMEDIO rispetto ad amikacina;
8. 8. A. baumannii della raccolta: RESISTENTE a cefotaxima, ertapenem, imipenem, meropenem, gentamicina, ciprofloxacina, fosfomicina, nitrofurantoina, trim/sulf; SENSIBILE a colistina, INTERMEDIO rispetto ad amikacina; 9. P. Aeruginosa della raccolta: RESISTENTE ad amox ac clav, cefotaxima, ertapenem, tigeciclina, fosfomicina, trimetoprim/slf SENSIBILE a piperacillina/tazobactam, ceftazidima, cefepima, imipenem, meropenem, amikacina, gentamicina, ciprofloxacina, colistina.
I risultati dell'attività antibatterica sono riportati nella seguente tabella 1.
Tabella 1
in cui* il valore di MIC si legge a 48 ore
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (II)in cui B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-c4 alchile, lineare o ramificato, l’eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2 R2 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato, (SO2)OH R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2, R8 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo R10 è NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina R3 è H, OH, CHO o R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N R4 è H R5 è CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14, R14 è H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, (CH2)n-COOH R4 e R5 possono essere uniti insieme per formare CH=CH o CO o O o S o SO o SO2 R6 è =CHCOOH, (CH2)nCH=NOH, =CHCOOR16, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCOO-R16, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R16, CX=CYCONH-arile, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, C≡CCOOH, C≡CCH2OH, C≡CCOO-R16, C≡CCONH2, C≡CONH-R16, C≡CCONH-arile, C≡CCONHOH, CX=CYCOOglicosile, C≡CCOOglicosile, R16 è H, C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, (CH2)n-COOH X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, n è un numero intero da 1 a 8 a condizione che quando R14 è H, CH3, terz-butile o (CH2)COOH, R6 non sia CH=CH-COOH o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 2) Composti di formula (II)in cui B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-c4 alchile, lineare o ramificato saturo o insaturo, l’eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2 R2 è C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)nCH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato, (SO2)OH R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2, R8 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo R10 è NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina R3 è H, OH, CHO o R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N R4 è H R5 è H, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)nNHCO-Arile, (CH2)-R15 R11 è OH, NH2, N-R12R13, R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2 R15 è un eterociclo contenente N, O, S R6 è C≡CCOOH , C≡CCH2OH, C≡C-CH=NOH, C≡C-C(R17)2OH, C≡CCOO-R14, C≡CCONH2, C≡C(CH3)2OH, C≡CONH-R14, C≡CCONHOH, C≡C-tetrazolile C≡CCOOglicosile R14 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile R17 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo n è un numero intero da 1 a 15 m è un numero intero da 1 a 15 p è un numero intero da 1 a 15 a condizione che quando R6 è C≡CCOOH o C≡CCOOCH3 e R1 è H o adamantile e R2 è H o CH3, R3 e R5 non siano entrambi H o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 3) Composti di formula (II)in cui B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-c4 alchile, lineare o ramificato, l’eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2 R2 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)nCH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato, (SO2)OH R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2, R8 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo R10 è NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina R3 è H, OH, CHO o R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N R4 è H R5 è H, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)nNHCO-Arile, (CH2)-R15 R11 è OH, NH2, N-R12R13, R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2 R14 è H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, Facoltativamente, R4 e R5 possono essere uniti insieme per formare CH=CH o CO o O o S o SO o SO2 R6 è CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCH=NOH, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CYtetrazolile, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, CX=CYCOOglicosile, X è H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN Y è H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN n è un numero intero da 1 a 15 m è un numero intero da 1 a 15 p è un numero intero da 1 a 15 a condizione che quando R1 è adamantile e R5 è idrogeno, R6 non sia CX=CY-COOH o CX=CY-COOCH3 o CX=CY-COOCH2CH3 o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 4) Composti di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 per uso come medicinale.
- 5) Composti di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 per uso come antimicrobici e/o antibatterici e/o battericidi.
- 6) Composti di formula (I):in cui A è assente o è CW=CZ B è C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O R1 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-c4 alchile lineare o ramificato, o con un eterociclo C3-C13 contenente almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S o C3-c13 sostituito facoltativamente con OH, NH2 R2 è H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, CO-R9, (CH2)n-R10, residuo monosaccaridico, glicosile, glucuronato, (SO2)OH R7 è OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2, R8 è H, C1-C18 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, sostituito facoltativamente con NH2, cicloalchile sostituito facoltativamente con NH2 R9 è arile, C1-C5 alchil-arile, R10 è un eterociclo contenente almeno un N, un’ammidina, una guanidina R3 è H, OH o (CH2)nNH2, (CH2)nOH, CHO, NHCO-R18, NHCONH-R18 o R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N R4 è H R5 è H, CH3, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, CH=NO(CH2)n-OH, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)-R15, CH=NO-R14, CH2OH, COCH3, COOH, (CH2)nNH-R17, (CH2)nN(R17)2, R11 è OH, NH2, N-R12R13, R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2 R15 è un eterociclo contenente N, O, S R6 è CH2OH, CHO, CH=NOH, COOH, CONHOH, (CH2)nCOOH, (CH2)nCONHOH,(CH2)nNHOH, (CH2)nCH=NOH, CX=CY-CHO =CHCOOH, =CHCOOR14, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, C≡CCOOH C≡C-tetrazolile, C≡CCH2OH, C≡CC(alchile)2OH, C≡CCOO-R14, C≡CCONH2, C≡CONH-R14, C≡CCONH-arile, C≡CCONHOH, COO-glicosile, CX=CYCOO-glicosile, C≡CCOO-glicosile, X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, o X e Y insieme formano un cicloalchile C3-C6 o un eterociclo C3-C6 contenente N, O, S R14 è C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, C(=NH)NH2 R17 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo R18 è C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, arile W e Z, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, n è un numero intero da 1 a 15 m è un numero intero da 1 a 15 p è un numero intero da 1 a 15 a condizione che quando A è CW=CZ R2 sia idrogeno e R1 e R5 non siano idrogeno facoltativamente, quando A è CW=CZ e B è fenile, A possa formare un anello eterociclico contenente O, N, S con l'anello fenilico facoltativamente, quando A è assente R4 e R5 possano essere uniti insieme per formare CH=CH, CO, O, S, SO, SO2 o un loro sale farmaceuticamente accettabile, per uso come antimicrobico e/o antibatterico e/o battericida.
- 7) Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 e 6 come principio attivo e adiuvanti e/o veicoli e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102019000003343A IT201900003343A1 (it) | 2019-03-07 | 2019-03-07 | Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi |
US17/627,996 US20220281835A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-02-24 | Phenol derivatives for use as antimicrobial, antibacterial, bactericide |
CA3147013A CA3147013A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-02-24 | Phenol derivatives for use as antimicrobial, antibacterial, bactericide |
PCT/EP2020/054717 WO2020178053A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-02-24 | Phenol derivatives for use as antimicrobial, antibacterial, bactericide |
EP20705734.0A EP3962887A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-02-24 | Phenol derivatives for use as antimicrobial, antibacterial, bactericide |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102019000003343A IT201900003343A1 (it) | 2019-03-07 | 2019-03-07 | Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
IT201900003343A1 true IT201900003343A1 (it) | 2020-09-07 |
Family
ID=66641400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT102019000003343A IT201900003343A1 (it) | 2019-03-07 | 2019-03-07 | Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220281835A1 (it) |
EP (1) | EP3962887A1 (it) |
CA (1) | CA3147013A1 (it) |
IT (1) | IT201900003343A1 (it) |
WO (1) | WO2020178053A1 (it) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022229017A1 (en) * | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Biogem S.C.A R.L. | Adamantyl retinoid derivative with anticancer activity |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998001132A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma | Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents |
WO2001056563A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Adamantyl derivatives as anti-cancer agents |
WO2001056554A2 (fr) | 2000-01-31 | 2001-08-09 | Galderma Research & Development | Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens |
WO2016097626A1 (fr) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Galderma Research & Development | Nouveaux composés, leur procédé de synthèse et leur utilisation en médecine ainsi qu'en cosmétique |
WO2017053778A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Fuchs Helen Burgwyn | Antibacterial and antifungal compounds |
EP3301085A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-04 | Biogem S.Ca.R.L. | Retinoid derivatives with antitumor activity |
WO2018213609A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Ausubel Frederick M | Antibiotic compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITRM20010464A1 (it) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica. |
-
2019
- 2019-03-07 IT IT102019000003343A patent/IT201900003343A1/it unknown
-
2020
- 2020-02-24 US US17/627,996 patent/US20220281835A1/en active Pending
- 2020-02-24 CA CA3147013A patent/CA3147013A1/en active Pending
- 2020-02-24 EP EP20705734.0A patent/EP3962887A1/en active Pending
- 2020-02-24 WO PCT/EP2020/054717 patent/WO2020178053A1/en unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998001132A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma | Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents |
WO2001056554A2 (fr) | 2000-01-31 | 2001-08-09 | Galderma Research & Development | Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens |
WO2001056563A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Adamantyl derivatives as anti-cancer agents |
WO2016097626A1 (fr) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Galderma Research & Development | Nouveaux composés, leur procédé de synthèse et leur utilisation en médecine ainsi qu'en cosmétique |
WO2017053778A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Fuchs Helen Burgwyn | Antibacterial and antifungal compounds |
EP3301085A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-04 | Biogem S.Ca.R.L. | Retinoid derivatives with antitumor activity |
WO2018213609A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Ausubel Frederick M | Antibiotic compounds |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
CINCINELLI ET AL., J. MED. CHEM., vol. 48, 2005, pages 4931 - 4946 |
H. W. BOUCHER ET AL., CLIN. INFECT. DIS., vol. 56, 2013, pages 1685 - 1694 |
KIM ET AL.: "A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters", NATURE, vol. 556, 5 April 2018 (2018-04-05), pages 103 - 107+12pp, XP002792197 * |
R. CINCINELLI ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 15, 2007, pages 4863 - 4875 |
R. CINCINELLI ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, 2005, pages 4931 - 4946 |
WOOSEONG KIM ET AL.: "A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters", THE SCIENTIFIC PUBLICATION NATURE, vol. 556, 2018, pages 103 - 107 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3962887A1 (en) | 2022-03-09 |
WO2020178053A1 (en) | 2020-09-10 |
CA3147013A1 (en) | 2020-09-10 |
US20220281835A1 (en) | 2022-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8314268B2 (en) | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases | |
TWI519508B (zh) | 抗菌劑 | |
CA2683751C (en) | Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators | |
JP2021063137A (ja) | 細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体 | |
BG106494A (bg) | Нов вид производни на аминокарбоксилни киселини сфармацевтични свойства | |
EA012136B1 (ru) | Замещенные соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта | |
EP1368302A1 (de) | Neuartige aminodicarbonsäurederivate | |
IT201900003343A1 (it) | Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi | |
JP4594099B2 (ja) | ビタミンdレセプターモジュレーター | |
WO2005051893A2 (en) | Vitamin d receptor modulators | |
CA3090833A1 (en) | Compound acting as antibiotics | |
IL183655A (en) | Vitamin d receptor modulators, pharmaceutical formulations comprising them and use thereof in the manufacture of medicaments for treating osteoporosis | |
FI73213C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dihydro-5,8-dimetyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo/i,j/kinolizin-2 -karboxyl-syra och mellanprodukter foer anvaendning vid foerfarandet. | |
IT202000029912A1 (it) | Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi | |
IT202000029906A1 (it) | Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi. | |
IT202000029882A1 (it) | Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi | |
EP1692123A1 (en) | Phenyl-furan compounds as vitamin d receptor modulators | |
WO2004063345A2 (en) | Vesicant treatment with phenyl-phenyl type vitamin d receptor modulators | |
AU2003294861B2 (en) | Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia | |
ZA200506614B (en) | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases | |
US3761526A (en) | Aryl and cycloalkyl substituted naphthols | |
TW200927709A (en) | Tricyclic amine compound | |
US20140357678A1 (en) | Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
Peretto et al. | Raveglia et al.(45) Date of Patent: Nov. 20, 2012 | |
MX2011004347A (es) | Ligandos de receptores de la tiroides. |