IT202000029912A1 - Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi - Google Patents

Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi Download PDF

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Claudio Pisano
Massimiliano Florio
Claudio Camponeschi
Sabrina Dallavalle
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Description

Descrizione della domanda di brevetto per industriale dal titolo: Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi.
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda il campo dei composti farmaceutici, in particolare derivati fenolici, anche per uso come antimicrobici, batterici, battericidi.
Stato dell'arte
La pubblicazione scientifica Nature Wooseong Kim et al., 2018, A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters, 556, 103-107 doi:10.1038/nature26157, divulga i seguenti composti:
che presentano elevati tassi di uccisione, sinergia con gentamicina, e una bassa probabilit? di selezione della resistenza, in un saggio di uccisione di C. elegans-MRSA contro il ceppo di MRSA MW2 e l?attivit? contro un gruppo di ceppi clinici di S. aureus ed Enterococcus faecium, ma non contro specie Gram-negative.
WO9801132 e WO0156563 divulgano composti retinoidi contenenti adamantile usati come agenti antitumorali.
La domanda di brevetto internazionale n. WO2017053778 divulga specificamente i seguenti composti:
acido 6-(4-idrossi-3-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-ilfenil)-2-naftalencarbossilico, acido 4-(6-idrossi-7-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il-2-naftalenil)-benzoico, acido (2E)-3-(4'-Idrossi-3'-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il[1,1'-bifenil]-4-i1)-2-propenoico, piridin-2-ilmetil 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-l-il)-7-osso-3,7-diidro-2H-[1,4]ossazino[2,3,4-ij] chinolina-6-carbossilato, 2,3,4,6-tetra-o-acetil-1-tio-D-glucanpiranosato-S-(trietil-fosfina)oro,
utili nel trattamento di infezioni batteriche come un'infezione batterica.
La domanda di brevetto internazionale n. WO2018213609 divulga la preparazione dei seguenti composti:
Metil 6-(3-(adamantan-1-il)-4-idrossifenil)-2-naftoato
2-(adamantan-l-il)-4-(6-(idrossimetil)naftalen-2-il)fenolo 6-(3-(adamantan-l-il)-4-idrossifenil)-2-naftammide
6-(3-(adamantan-l-il)-4-idrossifenil)-N-etil-2-naftammide
Metil 6-(3-(adamantan-l-il)-4-metossifenil)-2-naftoato
(6-(3-(adamantan-l-il)-4-metossifenil)naftalen-2-il)metanolo
6-(3-(adamantan-l-il)-4-metossifenil)-2-naftammide
6-(3-(adamantan-l-il)-4-metossifenil)-N-etil-2-naftammide
acido 6-(3-benzil-4-idrossifenil)-2-naftoico
acido 6-(5-(adamantan-1-il)-2-idrossifenil)-2-naftoico
acido 6-(3-(adamantan-1-il)-4-idrossifenil)-4-idrossi-2-naftoico
acido 6-(3-benzil-4-idrossifenil)-4-idrossi-2-naftoico
acido 6-(5-(adamantan-1-il)-2-idrossifenil)-4-idrossi-2-naftoico
acido 6-(3-(adamantan-l-il)-4-idrossifenil)-4,8-diidrossi-2-naftoico
acido 6-(3-benzil-4-idrossifenil)-4,8-diidrossi-2-naftoico
acido 6-(5-(adamantan-1-il)-2-idrossifenil)-4,8-diidrossi-2-naftoico
e la loro attivit? antibatterica in particolare contro il batterio dell?acne Cutibacterium (Propionibacterium).
La domanda di brevetto internazionale n. WO01/56554 divulga molecole di tipo retinoide per la preparazione di composizioni per il trattamento preventivo o curativo della colonizzazione batterica, del deterioramento in condizioni patologiche causate da detta colonizzazione e delle infezioni cutanee secondarie indotte da detto batterio e pi? in particolare dallo Staphylococcus aureus. WO01/56554 Divulga specificamente i seguenti composti:
acido 4-[4-(4'-Propil-bifenil-2-il)-but-3-en-1-inil] benzoico
acido 2-Idrossi-4-(3,5,5,8,8-pentametil)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilselaniletinil) benzoico
2'-(3-Metossi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',11-terfenil]-4-carbossilico
acido 6-[Butossi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-metil]-naftalen-2-carbossilico
acido 4-[3-(1,1-Dimetil-decil)-4-metossi-benzoilammino] benzoico
acido 4-(3-Adamantan-1-il-4-esilossi-benzoilammino) benzoico
643-(1-adamantil)-4-idrossifenil]-2-naftilmetanolo
acido 2-Idrossi-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidroantracen-2-il)-benzico
acido 2-(3-Adamantan-1-il-4-idrossi-fenil)-benzofuran-5-carbossilico
acido 446-metossietossimetossi-7-(1-adamantil)-2-naftil] salicilico
acido (E)-444-(5-Metossimetossi-4'-metil-bifenil-2-il)-but-3-en-1-il] benzoico
acido 4-[4-(3-Metossi-4'-metil-bifenil-2-il-but-3-en-1-inil]-benzico
acido 4-(3,5,5,8,8-Pentametil)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ilselaniletinil)-benzico
2-Metossimetossi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',1"]terfenil-4"-carbossilico
acido 2-Idrossi-1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',1"]terfenil-4-carbossilico
acido 4-[(Z)-2-(5,6,7,8-tetraidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-undecenammido] benzoico
acido 444-(4'-Mmetil-bifenil-2-il)-but-3-en-1-inil] benzoico
acido 21-Propossi-5'-(5,5,8,8-tetrametano)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-bifenil-4-carbossilico
acido 4 [2-Eptilossiimmino-2-(5,5,8,8-tetrametil)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)acetilammino] benzoicoammide di acido 6-(5,5,8,8-Tetrametil)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ilossi)-naftalen-2-carbossilico
(2-dimetilammino-etil)-ammide di acido 6-(3-Adamantan-1-il-4-metossi-fenil)-naftalen-2-carbossilico
acido 2-Idrossi-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilselaniletinil) benzoico
2'-(3-Metossimetossi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',1"]terfenil-4"-carbossilico
acido 3-Idrossi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-[1,1',4',1"]terfenil-4-carbossilico
acido 3-(5'-Adamantan-1-il-4'-metossi-21-metil-bifenil-3-il)-acrilico
Problema tecnico
La resistenza batterica ai farmaci antimicrobici pu? diventare una delle minacce pi? grandi per la salute umana ai nostri tempi. L'insorgenza crescente di infezioni con patogeni multifarmacoresistenti ? associata a mortalit? e morbilit? elevate (H.W. Boucher et al. Clin. Infect. Dis., 2013, 56, 1685? 1694) e la mancanza prevalente di nuovi farmaci antimicrobici efficienti per il trattamento di queste infezioni ha portato a seri problemi.
La resistenza batterica include la modifica o sovraespressione degli antibiotici, la diminuzione della concentrazione antibiotica cellulare, mediante espressione di sistemi di efflusso che trasportano attivamente il farmaco fuori dalla cellula o mediante meccanismo che riduce il loro afflusso, e l'espressione degli enzimi in grado di disattivare l'antibiotico.
? pertanto chiaro che la necessit? di nuovi farmaci antimicrobici sia una necessit? continua al fine di contrastare lo sviluppo della resistenza batterica.
Obiettivo dell'invenzione
Il problema tecnico ? risolto fornendo i composti di formula (I)
in cui
A ? assente o ? CW=CZ
B ? C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, o con un eterociclo C3-C13 contenente almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S o C3-C13 e sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, CO-R9, (CH2)n-R10, residuo monosaccaridico, glicosile, glucuronato, (SO2)OH
R7 ? OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 ? H, C1-C18 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, sostituito facoltativamente con NH2, cicloalchile sostituito facoltativamente con NH2
R9 ? arile, C1-C5 alchil-arile,
R10 ? un eterociclo contenente almeno un N, un?ammidina, una guanidina
R3 ? H, OH o (CH2)nNH2, (CH2)nOH, CHO, NHCO-R18,NHCONH-R18 o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo con l'atomo di ossigeno sull'anello fenilico, detto ciclo comprendendo almeno un atomo di O e/o N
R4 ? H
R5 ? H, CH3, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, CH=NO-(CH2)n-OH, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15, CH=NO-R14, CH2OH, COCH3, COOH, (CH2)nNH-R17, (CH2)nN(R17)2,
R11 ? OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R15 ? un eterociclo contenente N, O, S
R6 ? CH2OH, CHO, CH=NOH, COOH, CONHOH, (CH2)nCOOH, (CH2)nCONHOH,(CH2)nNHOH, (CH2)nCH=NOH, CX=CY-CHO =CHCOOH, =CHCOOR14, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, C?CCOOH C?C-tetrazolile, C?CCH2OH, C?CC(alchile)2OH, C?CCOO-R14, C?CCONH2, C?CONH-R14, C?CCONH-arile, C?CCONHOH, COO-glicosile, CX=CYCOO-glicosile, C?CCOO-glicosile,
X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, o
X e Y insieme formano un cicloalchile C3-C6 o un eterociclo C3-C6 contenente N, O, S
R14 ? C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, C(=NH)NH2
R17 ? C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R18 ? C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, arile
W e Z, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN,
n ? un numero intero da 1 a 15
m ? un numero intero da 1 a 15
p ? un numero intero da 1 a 15
a condizione che
quando A ? CW=CZ R2 sia idrogeno e R1 e R5 non siano idrogeno
facoltativamente, quando A ? CW=CZ e B ? fenile, A possa formare un anello eterociclico contenente O, N, S con l'anello fenilico facoltativamente, quando A ? assente R4 e R5 possano essere uniti insieme per formare CH=CH, CO, O, S, SO, SO2
o un loro sale farmaceuticamente accettabile, per uso come antimicrobico e/o antibatterico e/o battericida.
Oggetto della presente invenzione ? anche il metodo usato per la preparazione di composti appartenenti ai gruppi A, B e C.
Oggetto dell'invenzione sono composizioni farmaceutiche comprendenti almeno un composto di formula (I) e/o (II) appartenenti ai gruppi A, B e C come principio attivo e adiuvanti e/o veicoli e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Definizioni
Nel contesto della presente invenzione, antibatterico o battericida significa qualsiasi composto in grado di uccidere i batteri o sopprimere la loro crescita o la loro capacit? di riprodursi.
Nel contesto della presente invenzione i batteri possono essere batteri gram-positivi e/o batteri gram-negativi, come Staphilococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus thermophilus.
Nel contesto della presente invenzione, antimicrobico indica qualsiasi composto che sono germicidi, antibiotici, antibatterici, antivirali, antifungini, antiprotozoari e antiparassitari.
Nel contesto della presente invenzione, alchile indica gruppi alchile lineare o ramificato aventi da 1 a 18 atomi di carbonio o da 1 a 12 atomi di carbonio o da 1 a 5 atomi di carbonio o da 1 a 4 atomi di carbonio o da 2 a 5 atomi di carbonio.
Nel contesto della presente invenzione, cicloalchile indica un gruppo carbociclico saturo o parzialmente insaturo di 3-12 atomi di carbonio o di 3-6 atomi di carbonio, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH o NH2. Un gruppo aromatico non ? previsto. Il gruppo cicloalchile pu? comprendere un singolo anello o molteplici anelli condensati.
Nel contesto della presente invenzione eterociclo indica un anello C3-C13 o C3-C12 saturo o parzialmente insaturo, ma non aromatico o un anello condensato multiplo contenente almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da N, O, S e sostituito facoltativamente con OH, NH2.
Nel contesto della presente invenzione, arile indica un anello aromatico, per esempio fenile, sostituito facoltativamente con C1-C3 alchile o C1-C4 alchile, OH, NH2.
Nel contesto della presente invenzione, residuo monosaccaridico indica uno zucchero semplice di formula generale CnH2nOn come trioso, tetroso, pentoso, esoso, eptoso ecc.
Nel contesto della presente invenzione, glicosile indica un radicale derivato da un saccaride mediante rimozione del gruppo idrossile.
I composti di formula (I):
in cui
A ? assente o ? CW=CZ
B ? C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, o con un eterociclo C3-C13 contenente almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S o C3-C13 sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, CO-R9, (CH2)n-R10, residuo monosaccaridico, glicosile, glucuronato, (SO2)OH
R7 ? OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 ? H, C1-C18 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, sostituito facoltativamente con NH2, cicloalchile sostituito facoltativamente con NH2
R9 ? arile, C1-C5 alchil-arile,
R10 ? un eterociclo contenente almeno un N, un?ammidina, una guanidina
R3 ? H, OH o (CH2)nNH2, (CH2)nOH, CHO, NHCO-R18,NHCONH-R18 o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo con l'atomo di ossigeno sull'anello fenilico, detto ciclo comprendendo almeno un atomo di O e/o N
R4 ? H
R5 ? H, CH3, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, CH=NO-(CH2)n-OH, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15, CH=NO-R14, CH2OH, COCH3, COOH, (CH2)nNH-R17, (CH2)nN(R17)2,
R11 ? OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R15 ? un eterociclo contenente N, O, S
R6 ? CH2OH, CHO, CH=NOH, COOH, CONHOH, (CH2)nCOOH, (CH2)nCONHOH,(CH2)nNHOH, (CH2)nCH=NOH, CX=CY-CHO =CHCOOH, =CHCOOR14, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, C?CCOOH C?C-tetrazolile, C?CCH2OH, C?CC(alchile)2OH, C?CCOO-R14, C?CCONH2, C?CONH-R14, C?CCONH-arile, C?CCONHOH, COO-glicosile, CX=CYCOO-glicosile, C?CCOO-glicosile,
X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, o
X e Y insieme formano un cicloalchile C3-C6 o un eterociclo C3-C6 contenente N, O, S
R14 ? C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, C(=NH)NH2
R17 ? C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R18 ? C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, arile
W e Z, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN,
n ? un numero intero da 1 a 15
m ? un numero intero da 1 a 15
p ? un numero intero da 1 a 15
a condizione che
quando A ? CX=CY R2 sia idrogeno e R1 e R5 non siano idrogeno
facoltativamente, quando A ? CX=CY e B ? fenile, A possa formare un anello eterociclico contenente O, N, S con l'anello fenilico
facoltativamente, quando A ? assente R4 e R5 possano essere uniti insieme per formare CH=CH, CO, O, S, SO, SO2
o un loro sale farmaceuticamente accettabile, per uso come antimicrobico e/o antibatterico e/o battericida.
Preferibilmente A ? assente.
Preferibilmente B ? selezionato dal gruppo costituito da fenile, diidroindene, diidronaftalene, tetraidronaftalene, tiofene, indolo, benzotiofene, benzofurano.
Per esempio, R1 ? C6-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH.
Pi? preferibilmente R1 ? selezionato dal gruppo costituito da 1-metil-ciclododecano, 1-metil-cicloesano, fenile.
Preferibilmente R1 ? terz-butile.
Preferibilmente R1 ? adamantile.
Preferibilmente B ? fenile.
Preferibilmente R2 ? H.
Preferibilmente R3 ? H, OH, CH2NH2, CHO
Preferibilmente R4 ? H.
Preferibilmente R5 ? H, CH3, (CH2)nNH2, CH=NO-R14 CH2OH, COCH3, COOH, COH, CH2NHCO-Arile, (CH2)nNH-R17, (CH2)nN(R17)2, CHO, CH=NOH, (CH2)nNHCO-R17, (CH2)nNHCOArile, (CH2)n-R15,
Preferibilmente R6 ? C?CCOOH, C?CCH2OH, C?CCOO-alchile, C?CCONH2, C?CONH-alchile, C?CCONH-arile, CX?CYCONHOH, CX=CYCOOH, CX=CYCH2OH, CH=CH-P(=O)(O-R14)2, CH=C(CH3)COOH, C(CH3)=CHCOOH, CH=CHCN, CH=CH-CH=NOH.
Preferibilmente quando X e Y, gli stessi o diversi sono alogeno sono selezionati dal gruppo costituito da: F, Cl, Br, I.
Pi? preferibilmente R6 ? C?CCOOH, CH=CH-P(=O)(O-R14)2, CH=C(CH3)COOH, C(CH3)=CHCOOH, CH=CYCOOH dove Y ? F, Cl, Br, I, C?CCOOH, CH=CHCN, CH=CH-CH=NOH.
Pi? preferibilmente quando A ? assente, R1 ? adamantile, R2 ? H o metile, B ? fenile, R5 ? H, R6 ?, C?CCH2OH, C?CCONH2, C?CONHalchile, C?CCONHarile, CX?CYCONHOH.
Pi? preferibilmente quando A ? assente, R1 ? adamantile, R2 ? H, B ? fenile, R5 ? H, R6 ? CX=CYCH2OH, X e Y, uguali o diversi, sono, C1-C alchile lineare o ramificato, alogeno, CN.
Pi? preferibilmente quando A ? assente, R1 ? adamantile, R2 ? H, B ? fenile, R5 ? (CH2)nNH2, (CH2)nNHR17, (CH2)nN(R17)2, CHO, CH=NOH, CH=NOR17, (CH2)nNHCOR17, (CH2)nNHCOArile, (CH2)n-R15, R15 ? un eterociclo contenente N, R6 ? CX=CYCOOH o CX=CYCH2OH, X ? H e Y ? C1-Calchile lineare o ramificato, alogeno, CN.
Preferibilmente sono antibattericidi e/o battericidi contro S. Aureus, Enterococcus faecalis, E. coli, S. thermophiles.
Preferibilmente i composti di formula (I) sono selezionati dal gruppo costituito da:
Preferibilmente i composti di formula (I) appartengono al gruppo A di formula (II)
in cui
B ? C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, l?eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato (SO2)OH
R7 ? OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R10 ? NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina
R3 ? H, OH, CHO o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N
R4 ? H
R5 ? CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14,
R14 ? H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, (CH2)n-COOH
R4 e R5 possono essere uniti insieme per formare CH=CH o CO o O o S o SO o SO2
R6 ? =CHCOOH, (CH2)nCH=NOH, =CHCOOR16, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCOO-R16, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R16, CX=CYCONH-arile, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, C?CCOOH, C?CCH2OH, C?CCOO-R16, C?CCONH2, C?CONH-R16, C?CCONH-arile, C?CCONHOH, CX=CYCOOglicosile, C?CCOOglicosile,
R16 ? H, C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, (CH2)n-COOH
X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN,
n ? un numero intero da 1 a 8
a condizione che quando R14 ? H, CH3, terz-butile o (CH2)COOH, R6 non sia CH=CH-COOH
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente B ? fenile.
Preferibilmente R1 ? adamantile, benzile.
Preferibilmente R2 ? H.
Preferibilmente R3 ? H.
Preferibilmente R5 ? CH=NO-C(CH3)3, CH=NO-arile; CH2-1,4-Ossazinano
Preferibilmente R6 ? C?CCOOH, C?CC-CH2OH, CH=CHCOOH, CH=CH-CH2OH
Pi? preferibilmente i composti appartenenti al gruppo A sono selezionati dal gruppo costituito da:
Preferibilmente i composti di formula (I) appartengono al gruppo B di formula (II)
in cui B ? C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, l?eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 ? C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)nCH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato (SO2)OH
R7 ? OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R10 ? NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina
R3 ? H, OH, CHO o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo in cui detto ciclo comprende almeno un atomo di O e/o N
R4 ? H
R5 ? H, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo insaturo, (CH2)-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15
R11 ? OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R15 ? un eterociclo contenente N, O, S
R6 ? C?CCOOH , C?CCH2OH, C?C-CH=NOH, C?C-C(R17)2OH, C?CCOO-R14, C?CCONH2, C?C(CH3)2OH, C?CONH-R14, C?CCONHOH, C?C-tetrazolile C?CCOOglicosile
R14 ? C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile
R17 ? C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo.
n ? un numero intero da 1 a 15
m ? un numero intero da 1 a 15
p ? un numero intero da 1 a 15
a condizione che quando R6 ? C?CCOOH o C?CCOOCH3 e R1 ? H o adamantile e R2 ? H o CH3, R3 e R5 non siano entrambi H
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente B ? fenile.
Preferibilmente R1 ? adamantile, benzile, 1-metilcicloesile.
Preferibilmente R2 ? C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, D-mannosile, PEG
Preferibilmente R3 ? H.
Preferibilmente R5 ? H.
Preferibilmente R6 ? C?CCH2OH, C?CCOOH C?C(CH3)2OH, C?CONH-R14, C?CCONHOH
Pi? preferibilmente i composti del gruppo (B) sono selezionati dal gruppo costituito da:
?guanidine? = guanidina
Un composto preferito del gruppo B ? anche:
acido [3'-adamantan-1-il-2-(tertbutossimminometil)-4'-idrossibifenil-4-il]-propionico (SPL44)
Preferibilmente i composti di formula (I) appartengono al gruppo C di formula (II)
in cui
B ? C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O
R1 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile lineare o ramificato, l?eterociclo contenendo almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S, sostituito facoltativamente con OH, NH2
R2 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)nCH3, CO-R8, (CH2)n-R10, D-mannosile, glucuronato (SO2)OH
R7 ? OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2,
R8 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo
R10 ? NH2, eterociclo contenente N, ammidina, guanidina
R3 ? H, OH, CHO o
R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N
R4 ? H
R5 ? H, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo insaturo, (CH2)-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)n-R15
R11 ? OH, NH2, N-R12R13,
R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2
R14 ? H, ? C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile,
Facoltativamente R4 e R5 possono essere uniti insieme per formare CH=CH o CO o O o S o SO o SO2
R6 ? CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCH=NOH, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, CX=CYCOOglicosile,
X ? H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN
Y ? H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN
n ? un numero intero da 1 a 15
m ? un numero intero da 1 a 15
p ? un numero intero da 1 a 15
a condizione che quando R1 ? adamantile e R5 ? idrogeno, R6 non sia CX=CY-COOH o CX=CY-COOMe o CX=CY-COOEt
o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente B ? fenile.
Preferibilmente R1 ? adamantile, benzile, 1-metilcicloesile.
Preferibilmente R2 ? H.
Preferibilmente R3 ? H.
Preferibilmente R4 ? H.
Preferibilmente R5 ? H.
Preferibilmente R6 ? CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH,
Preferibilmente X ? H.
Preferibilmente Y ? C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN.
Pi? preferibilmente i composti del gruppo (C) sono selezionati dal gruppo costituito da:
?Alk? = Alch
?amide? = ammide
?guanidine? = guanidina
I sali farmaceuticamente accettabili del composto di formula (I) e (II) appartenenti al gruppo A o B o C sono inclusi nella portata dell'invenzione.
Sali farmaceuticamente accettabili sono sali che mantengono l'attivit? biologica della base e sono derivati da tali acidi farmacologicamente accettabili noti come, per esempio, acido cloridrico, bromidrico, solforico, fosforico, nitrico, fumarico, succinico, ossalico, malico, tartarico, maleico, citrico, metansolfonico o benzoico e altri comunemente usati nell'arte, e la loro base corrispondente.
I composti della presente invenzione possono essere sintetizzati mediante molti metodi disponibili ai tecnici del ramo della chimica organica. Esempi di composti della presente invenzione sono riportati nella sezione degli intermedi e degli esempi esposta di seguito.
Un altro oggetto della presente invenzione ? una composizione farmaceutica contenente almeno un composto di formula (I) e/o (II) del gruppo A o B o C come principio attivo, in una quantit? tale da produrre un effetto terapeutico significativo, insieme a un veicolo e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Le composizioni farmaceutiche possono essere preparate mediante metodi e tecniche convenzionali che sono pratica comune nell'industria farmaceutica, come, per esempio, quelli illustrati in Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - ultima edizione.
Le composizioni secondo la presente invenzione contengono, insieme al principio attivo, almeno un veicolo o eccipiente farmaceuticamente accettabile. Questi possono essere coadiuvanti di formulazione particolarmente utile, ad esempio agenti solubilizzanti, agenti di dispersione, agenti di sospensione e agenti emulsionanti.
ESEMPI
I Composti sintetizzati da 1 a 15 sono elencati nel presente documento:
Esempio 1: sintesi di (E/Z)-3-(3'-(Adamantan-1-il-4'-idrossibifenil-4-il)-acrilonitrile (1)
2-(Adamantan-1-il)-4-(4-bromofenil)fenolo. Una miscela finemente polverizzata di 4-(4-bromofenil)fenolo (200 mg, 0,8 mmol) e adamantan-1-olo (122 mg, 0,8 mmol) ? stata aggiunta in porzioni e con agitazione a 0,8 mL di una miscela di 9:1 AcOH/H2 SO4. Dopo 4 giorni a temperatura ambiente l'aggiunta di ghiaccio/acqua e la filtrazione hanno dato il 100% del composto del titolo, pf 140-143 ?C, lit. 148-149 ?C. <1>H NMR (CDCl3) <?>: 1,75 (6H, s, 6Ad), 2,03(3H, s, 3Ad), 2,12 (6H, s, 6Ad), 6,70 (2H, d, 1Ar, J = 8,56 Hz),7,85 (1H, d, 1Ar, J = 8,56 Hz), 7,25 (1H, m, 1Ar), 7,30-7,42(3H, m, 3Ar), 7,45 (2H, m, 2Ar).
(E/Z)-3-(3'-(Adamantan-1-il-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilonitrile (1). 2-(Adamantan-1-il)-4-(4-bromofenil)fenolo. (300 mg, 0,782 mmol), 66,4 mg (1,25 mmol) di acrilonitrile, 8,78 mg (0,0391 mmol) di Pd(OAc)2, e 23,80 mg (0,00782 mmol) di tri-otolilfosfina in 0,600 mL di Et3N sono stati miscelati in un pallone rotondo e riscaldati a 100 ?C per 8 h. Sono stati aggiunti acqua e ghiaccio, ? stato aggiunto HCl 2N, e la fase acquosa ? stata estratta con etil acetato. La fase organica ? stata essiccata su Na2SO4, filtrata e fatta evaporare. Il prodotto grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato, 80:20) a dare 124 mg del prodotto. (Isomeri E/Z, 2:1). Resa 45%. <1>H NMR (CDCl3), E, ?: 1,78 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 4,9 (1H, bs, OH), 5,87 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,50 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,50 Hz, J = 2,30 Hz), 7,41 (1H, d, J = 16,50 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,30 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,60 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,60 Hz). MS (EI) m/z: 355 (56, M+), 97 (100). <1>H NMR (CDCl3), Z, <?>: 1,78 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (6H, s), 4,9 (1H, bs, OH), 5,40 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,50 Hz), 7,13 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,50 Hz, J = 2,30 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,30 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,50 Hz), 7,85 (2H, d, J =8,50 Hz) Esempio 2: sintesi di 3-(adamantan-1-il)-4'-(3-idrossiprop-1-in-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-olo (2)
2-(Adamantan-1-il)-4-(4-bromofenil)fenolo (2 g, 5,22 mmol), ? stato aggiunto a una miscela di CuI (0,017 g, 0,089 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (0,037 g, 0,052 mmol, diisopropilammina (14,4 mol) e TEA (3,48 ml). La miscela risultante ? stata agitata per 30 min a temperatura ambiente, addizionata con alcol propargilico (0,33 g, 5,74 mmol), riscaldata a 60 ?C per 20 h. Evaporazione, ripresa con acqua e ghiaccio, aggiunta di HCl 2N, estrazione con etil acetato e filtrazione degli estratti ed evaporazione, hanno dato 2,47 g del composto grezzo. Il prodotto ? stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato da 90:10 a 70:30) a dare 347 mg del composto del titolo del prodotto. (19%). P.F. 200 ?C. <1>H NMR (CDCl3), ?: 1,80 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (6H, s), 4,50 (1H, s), 5,40 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,8 Hz, J = 2,6 Hz), 7,37-7,55 (5H, m).
Esempio 3: sintesi di acido E-2-metil-3-[3'-(adamantan-1-il)-4'-idrossibifenil-4-il]acrilico (3)
A) 3'-(Adamantan-1-il)-4'-terz-butildimetilsililossibifenil-4-aldeide. 3-(Adamantan-1-il)-4-(terzbutildimetilsililossi)bromobenzene (1,56 g, 3,70 mmol)? stato disciolto in 7,5 mL di toluene. Dopodich?, 3,7 mL di una soluzione acquosa 2M di Na2CO3 , 0,128 g (0,11 mmol) of tetrakistrifenilfosfina-palladio, ed ? stata aggiunta una soluzione di 610 mg (4,07 mmol) di acido 4-formilbenzenboronico in 1,73 mL di etanolo. La miscela ? stata posta a riflusso per 2 h in una corrente di azoto. ? stata poi raffreddata, ripresa con etil acetato, e lavata con una soluzione satura di NaCl. Le fasi sono state separate, lo strato organico ? stato filtrato, essiccato su Na2SO4 e filtrato, il solvente ? stato fatto evaporare, e il residuo ? stato sottoposto a cromatografia flash (esano/etil acetato, 3:1)a dare 1,09 g del composto del titolo, pf 158 ?C.
B) Acido E-2-metil-3-[3'-(adamantan-1-il)-4'-idrossibifenil-4-il]acrilico (3). Sotto una corrente di azoto 200 mg (0,448 mmol) di 3'-(adamantan-1-il)-4'-terz-butildimetilsililossibifenil-4-aldeide e 167 mg (0,448 mmol) di Ph3Pd C(CH3)-COOEt sono stati disciolti in 2,3 mL di CHCl3, e la soluzione risultante ? stata posta a riflusso per 21 h. Il solvente ? stato fatto evaporare, e l'estere grezzo ottenuto ? stato usato senza ulteriore purificazione. Questo composto (390 mg, 0,714 mmol) ? stato aggiunto a 90 mg (2,14 mmol) di LiOH. H2O disciolta in 30 mL di THF/H2O, 1:1. La soluzione ? stata agitata a temperatura ambiente per 2 giorni. Dopo evaporazione di THF, la fase acquosa ? stata acidificata con 3 mL di HCl 1M ed estratta con AcOEt. Essiccazione, filtrazione ed evaporazione del solvente hanno dato 312 mg di prodotto grezzo, che ? stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato, 2:1 e poi 3:2) per ottenere 69 mg del composto del titolo come solido bianco, pf 200?C. <1>H NMR (600 MHz) (DMSO-d6) ? 1,73-1,76 (6H, s, 6Ad), 2,04-2,06 (3H, m, 3Ad), 2,08 (Me, d, J = 1,59 Hz), 2,12-2,94 (6H, m, Ad), 6,86 (1H, d, H-5?, J = 8,27 Hz), 7,36 (1H, dd, H-6?, J = 2,38 Hz, J = 8,27 Hz), 7,38 (1H, d, H-2?, J = 2,38 Hz), 7,51 (2H, d, H-3 and H-5, J =8,42 Hz), 7,60 (1H, br s, CH), 7,63 (2H, d, H-2 and H-6, d, J = 8,42 Hz) 9,50 (1H, s, OH), 12,4 (1H, s, COOH). MS (m/z): 388 (M+, 100), 267 (40), 178 (40), 79 (60).
Esempio 4: sintesi di acido 3-(3'-adamantan-1-il)-4'-idrossi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-cianoacrilico (4)
Una sospensione di 3'-(Adamantan-1-il)-4'-terzbutildimetilsilossibifenil-4-aldeide (Cincinelli et al J. Med. Chem. 2005, 48, 4931-4946) (150 mg, 0,34 mmol), metil cianoacetato (1 g, 10,1 mmol) e beta-alanina (119 mg, 1,34 mmol) in etanolo (26 ml) ? stata riscaldata a 50 ?C per 4 h. Il solvente ? stato fatto evaporare e il residuo giallo ? stato ripreso con CH2Cl2 (25 ml). La soluzione ? stata lavata tre volte con acqua (35 ml), essiccata e fatta evaporare. Il solido risultante ? stato lavato con etanolo per dissolvere il cianoacetato di partenza a dare 151 mg (85%) di Metil 3-(3'-adamantan-1-il)-4'-terzbutildimetilsililossi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-cianoacrilato P.f. 185 ?C.
Il composto di cui sopra (100 mg, 0,19 mmol) ? stato aggiunto a una soluzione (THF: H2O 1:1, 7,7 ml) di LiOH.H2O (40 mg, 0,95 mmol). La miscela ? stata agitata per 72 h a temperatura ambiente. THF ? stato fatto evaporare. La fase acquosa rimanente ? stata estratta con esano, poi acidificata con HCl 1N fino a pH 2 e filtrata a dare 57 mg di un composto grezzo. Purificazione mediante cromatografia flash su fase inversa (MeOH: H2O 3:1) ha dato 26 mg del composto del titolo. P.f 228 ?C <1>H NMR (acetoned6), ?: 1,78 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (6H, s), 6,95-7,05 (1H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,65-7,55 (1H, m), 7,77-7,90 (2H, m), 8,07-8,22 (2H, m),8,32 (1H, s),10,06 (1H, s).
Esempio 5: sintesi di acido E-2-Fluoro-3-[3'-(adamantan-1-il)-4'-idrossibifenil-4-il]-acrilico (5)
Acido E-2-fluoro-3-[3'-(adamantan-1-il)-4'-idrossibifenil-4-il]-acrilico (5). EtOOC-CH(F)-PO(OEt)2 (124 mg, 0,493 mmol) ? stato disciolto in 1 mL di THF anidro, raffreddato a -78 ?C, e trattato con una soluzione di BuLi 1,6 M in esano (0,364 mL). Dopo agitazione per 30 min a -78 ?C, una quantit? di 200 mg (0,448 mmol) di 3'-(adamantan-1-il)-4'-terzbutildimetilsilossibifenil-4-aldeide (si veda l'esempio 3) disciolta in 0,5 mL di THF ? stata fatta gocciolare, e la soluzione ? stata lentamente portata a temperatura ambiente (3 h). Dopo acidificazione con 6 mL di HCl 2N, la fase acquosa ? stata estratta con AcOEt. Gli strati organici sono stati lavati con salamoia, essiccati, filtrati, e fatti evaporare a dare 280 mg di un prodotto grezzo. La purificazione mediante cromatografia flash (esano/etil acetato, 95:5) ha dato 180 mg (75%) dell'etil estere del derivato di terzbutildimetilsilile del composto del titolo come olio. Questo composto (97 mg, 0,181 mmol) ? stato sospeso in una soluzione di 38 mg (0,905 mmol) di LiOH. H2O in 7,4 mL di THF/H2O, 1:1, e agitato per tutta la notte a temperatura ambiente al buio. THF ? stato fatto evaporare e la fase acquosa rimanente ? stata lavata con esano, poi acidificata con 0,5 mL di HCl 2N. Il precipitato giallo chiaro ? stato filtrato ed essiccato a dare 55 mg del composto del titolo. Resa 77%, pf 202 ?C. <1>H NMR (acetone-d6): ? 1,8 (8H, s, 8 Ad), 2,2 (6H, s, 6 Ad), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (1H, d, JH,F = 23,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,5 and 2,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J ) 8,8 Hz). MS (EI) m/z: 392 (M+, 100).
Esempio 6: sintesi di acido E-3-(3'-terz-butil-4'-idrossibifenil-4-il) acrilico (6)
Acido E-3-(3'-terz-butil-4'-idrossibifenil-4-il) acrilico (6). A una soluzione di CH3COOH/conc. H2SO4, 9:1 (2 mL), ? stata aggiunta una quantit? di 500 mg (2,01 mmol) di 4-(4'-bromofenil)-fenolo. Poi una quantit? di 0,192 mL (2,01 mmol)di alcol terz-butilico ? stata aggiunta goccia a goccia. La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 2 settimane. CH3COOH ? stato fatto evaporare, e sono stati aggiunti acqua e ghiaccio. Il solido bianco ? stato filtrato e lavato con acqua. Il prodotto grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato, 85: 15) a dare 163 mg di 2-terz-butil-4-(4'-bromofenil)fenolo. Resa 27%, pf 114-116 ?C. Il composto di cui sopra (160 mg, 0,524 mmol), 72 mg (0,838 mmol) di metil acrilato, 5 mg (0,0223 mmol) di Pd(OAc)2, e 27 mg (0,0887 mmol) di tri-o-tolilfosfina in 0,243 mL di Et3N sono stati miscelati in un pallone rotondo e riscaldati a 100 ?C per 4 h. Sono stati aggiunti acqua e ghiaccio, ? stato aggiunto HCl 2N, e la fase acquosa ? stata estratta con etil acetato. La fase organica ? stata essiccata su Na2SO4, filtrata e fatta evaporare. Il prodotto grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash (diclorometano/esano, 95:5), a dare 121 mg di metil E-3-(3'-terz-butil-4'-idrossifenil-4-il) acrilato. Resa 74%, pf 182 ?C. Il composto di cui sopra (70 mg, 0,226 mmol) ? stato disciolto in una soluzione di 47,4 mg (1,13 mmol) di LiOH. H2O in 9,30 mL di THF/H2O, 1:1, e la soluzione ? stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente al buio. THF ? stato fatto evaporare. La fase acquosa ? stata lavata con esano ed Et2O e poi acidificata con HCl 2N (0,6 mL). Il solido bianco ? stato filtrato ed essiccato a dare 54 mg di prodotto puro. Resa 81%, pf 218 ?C. <1>H NMR (DMSO-d6) ? 1,34 (9H, s, 3CH3), 6,47 (1H, d, CH, J = 16,38 Hz), 6,83 (1H, d, 1Ar, J = 8,19 Hz), 7,34 (1H, dd, 1Ar, J = 8,19 Hz, J = 2,23 Hz), 7,40 (1H, d, 1Ar, J = 2,23 Hz), 7,55 (1H, d, CH, J = 16,38 Hz), 7,58 (2H, d, 2Ar, J = 8,25 Hz), 7,68 (2H, d, 2Ar, J = 8,25 Hz), 9,63 (1H, s, OH). MS (EI) m/z: 296 (97, M+), 281 (100), 253 (64).
Esempio 7: sintesi di acido 4-(3-(1-adamantil)-4-metossifenil)propiolico (7)
A)Metil 4-(3-(1-adamantil)-4-metossifenil)propiolato. 301 mg (1,26 mmol) di metil 4-bromofenilpropiolato sono stati disciolti in 2,5 ml di toluene, sono stati aggiunti 1,34 ml di una soluzione acquosa di 2M Na2C03, poi 43,7 mg di Pdtetrakistrifenilfosfina, e infine 398 mg (1,39 mmol) di acido 3-(l-adamantil)-4-metossifenilboronico, e la miscela ? stata posta a riflusso per 3 ore. Il prodotto grezzo ? stato ripreso in etil etere, la fase organica ? stata lavata con 15 una soluzione satura di NaCl, essiccata su Na2SO4, fatta evaporare fino a essiccamento a dare 570 mg di prodotto grezzo. La cromatografia flash su gel di silice (Merck) con esano:etil acetato 2:1 come eluente ha dato 15 mg di prodotto puro. P.f. 175?C. <1>H-NMR (CDCl3) ?: 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,96 (d, 1H, J = 8,5), 7,43 (dd, 1H, J = 2,2, 8,5), 7,47 (d, 1H, J = 2,2), 7,55,7,70 (4H arom.).
B) Acido 4-(3-(1-adamantil)-4-metossifenil)propiolico (7) 15 mg (0,0374 mmol) di metil E-4-(3-(1-adamantil)-4-metossifenil)propiolato sono stati disciolti in 2,14 ml di NaOH 0,7 N in metanolo, e la miscela ? stata posta a riflusso per 1 ora. Il metanolo ? stato fatto evaporare, il residuo ripreso in acqua, acidificato con HCl 6 N, ed estratto con etil etere. Dopo essiccamento su Na2S04 ed evaporazione del solvente, il residuo ? stato lavato con esano, da cui dopo filtrazione sono stati ottenuti 10 mg di prodotto P.f. 156?C. Rf= 0,41 (gel di silice Merck 6OF254, EtOAc/MeOH 2/1) <1>H-NMR (DMSO-d6) ?: 1,70 (s, 6?), 2,10 (s, 9?), 3,85 (s, 3?, OCH3), 7,05 (d, 1?, J =8,4, ?-6'), 7,40 (d, 1?, J = 2, ?-2'), 7,45-7,60 (3? arom.), 7,65 (2? arom.)
Esempio 8: sintesi di 3-(3'-Adamantan-1-il-4-idrossibifenil-4-il)-N-idrossiacrilammide (8)
A una sospensione di acido 3-(3'-adamantan-1-il-4'-idrossibifenil-4-il)-acrilico (0,53 mmol) in DMF secca sono stati aggiunti (8,3 mL), HOBt (86 mg, 0,64 mmol) e WSC(132 mg, 0,69 mmol). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente sotto azoto per 3 h, poi sono stati aggiunti NH2OH.HCl (185 mg, 2,66 mmol) e TEA (368 mL, 2,66 mmol). La reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 4 h. Dopo l'aggiunta di acqua, si ? formato un precipitato che ? stato filtrato ed essiccato per ottenere l'acido idrossamico desiderato. Il precipitato grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash con CH3OH/H2O 75:25 v/v su gel di silice RP-18. Resa: 54%. P.f. 184?C. <1>H NMR (DMSO-d6) ?: 10,70 (1H, brs); 9,50 (1H, s); 9,01 (1H,brs); 7,65e7,50 (4H, m); 7,45 (1H, d, J = 16,2 Hz); 7,35e7,25 (2H, m); 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz); 6,45 (1H, d, J = 16,2 Hz); 2,12 (6H, s); 2,04 (3H, s); 1,72 (6H, s). <13>C NMR (DMSO-d6) ?: 162,9, 156,4, 141,9, 138,1, 136,0, 132,7, 129,9, 128,1, 126,4, 124,9, 124,7, 118,3, 117,0, 38,7, 36,7, 36,3, 28,4.
Esempio 9: sintesi di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-(2-(idrossiammino)-2-ossoetossi)-[1,1'-bifenil]-4-il) acrilico (9) A) Terz-butil estere di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-etossicarbonilmetossi-bifenil-4-il)-acrilico. Una miscela di terz-butil estere di acido 3-(3'-adamantan-1-il-4'-idrossibifenil-4-il)-acrilico (2,00 g, 4,64 mmol), etil bromoacetato (1,58 g, 9,28 mmol), K2CO3 (2,57 g, 18,6 mmol) in 40 ml di DMF ? stata riscaldata a 80 ?C per 1 h. K2CO3 ? stato filtrato, DMF fatta evaporare e il residuo ? stato ripreso con acqua. Il solido precipitato ? stato filtrato e cristallizzato da dietil etere a dare 2,09 g (97%) di prodotto come solido bianco, p.f.
175?C, Rf (etere di petrolio/etil acetato 90:10) 0,31. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) ?: 7,61 (1H, d, J= 15,9 Hz), 7,58-7,53 (4H, m), 7,50 (1H, d, J= 2,35 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 8,39 Hz, J= 2,35 Hz), 6,79 (1H, d, J= 8,39 Hz), 6,38 (1H, d, J= 15,9 Hz), 4,67 (2H, s), 4,31 (2H, q, J= 7,16 Hz), 2,23-2,07 (9H, m), 1,88-1,74 (6H, m), 1,54 ( 9H, s), 1,32 (3H, t, J= 7,16 Hz). <13>C-NMR (75 MHz, CDCl3)?: 168,7, 166,4, 156,7, 143,2, 142,9, 139,2, 133,2, 132,9, 128,4 (? 2C), 127,1 (? 2C), 126,0, 125,2, 119,6, 112,2, 80,4, 65,4, 61,3, 40,5 (? 3C), 37,2, 37,0 (? 3C), 29,1 (? 3C), 28,2 (? 3C), 14,2.
B) Terz-butil estere di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-carbossimetossi-bifenil-4-il)-acrilico. Una soluzione di terzbutil estere di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-etossicarbonilmetossi-bifenil-4-il)-acrilico (2,08 g, 4,02 mmol) in 125 ml di THF al 50% acq. ? stata addizionata con 843 mg (20,1 mmol) di LiOH.H2O e lasciata per tutta la notte a temperatura ambiente. Evaporazione, ripresa con EtOAc, lavaggio con 60 ml di KHSO4 1N, estrazione con EtOAc, essiccamento degli estratti con Na2SO4, filtrazione ed evaporazione hanno dato 1,92 g (98%) del prodotto, solido bianco, p.f. > 300?C, Rf (CH2Cl2/MeOH 19: 1) 0,23. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)?: 7,75-7,60 (4H, m), 7,56 (1H, d, J= 15,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J= 8,51 Hz, J= 2,36 Hz), 7,43 (1H, d, J= 2,36 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8,51 Hz), 6,51 (1H, d, J= 15,8 Hz), 4,70 (2H, s), 2,19-1,98 (9H, m), 1,83-1,66 (6H, m), 1,48 (9H, s). <13>C-NMR (75MHz, DMSO-d6)?: 170,4, 166,1, 157,2,143,7, 142,5, 138,6, 132,9, 132,1, 129,3 (? 2C), 127,0 (? 2C), 125,5, 125,2, 119,7, 113,5, 80,3, 65,3, mancano alcuni segnali a causa della sovrapposizione con il solvente, 37,1, 37,9, 28,9 (? 3C), 28,3 (? 3C).
C) Terz-butil estere di acido 3-{3'-Adamantan-1-il-4'-[(tetraidropiran-2-ilossicarbamoil)-metossi]-bifenil-4-il}-acrilico. In una sospensione raffreddata con ghiaccio di terzbutil estere di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-carbossimetossibifenil-4-il)-acrilico (1,25 g, 2,56 mmol) in 26 ml di DMF secca, sotto azoto, sono stati aggiunti HBTU (0,971 g, 2,56 mmol) e DIPEPEA (0,993 g, 7,68 mmol). Dopo due minuti sono stati aggiunti 0,312 g (2,56 mmol) di O-(tetraidro-piran-2-il)-idrossilammina e la miscela ? stata lasciata per tutta la notte a temperatura ambiente. DMF ? stato fatto evaporare, il residuo ? stato ripreso con acqua e il solido bianco filtrato. La purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice con etere di petrolio/EtOAc 7:3 ha dato 1,23 g del prodotto, solido bianco, p.f. 193 ?C, Rf (AcOEt/etere di petrolio 3:7) 0,31. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3)?: 9,13 (1H, s), 7,61 (1H, d, J= 16,0 Hz), 7,58-7,54 (4H, m), 7,51 (1H, d, J= 2,24 Hz), 7,43 (1H, dd, J= 8,53 Hz, J= 2,24 Hz), 6,91 (1H, d, J= 8,53 Hz), 6,39 (1H, d, J= 16,0 Hz), 5,07-5,02 (1H, m), 4,68 (2H, s), 4,00-3,90 (1H, m), 3,67-3,57 (1H, m), 2,18-2,11 (9H, m), 1,92-1,78 (8H, m), 1,70-1,58 (4H, m), 1,54 (9H, s). <13>C-NMR (75 MHz, CDCl3)?: 166,4, 165,1, 156,1, 143,1, 142,5, 138,8, 134,2, 133,2, 128,4 (? 2C), 127,1 (? 2C), 126,2, 125,6, 119,8, 113,4, 102,8, 80,5, 67,6, 62,5, 41,1 (? 3C), 37,1, 37,0 (? 3C), 28,9 (? 3C), 28,2 (? 3C), 27,9, 24,9, 18,5.
D) Acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-(2-(idrossiammino)-2-ossoetossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico. Terz-butil estere di acido 3-{3'-Adamantan-1-il-4'-[(tetraidropiran-2-ilossicarbamoil)-metossi]-bifenil-4-il}-acrilico (250 mg, 0,425 mmol) ? stato aggiunto in porzioni a 3,5 ml di TFA a 0?C sotto azoto e la miscela ? stata agitata a 0 ?C per 1 h. La sospensione rosa ? stata filtrata, il solido ? stato lavato con acqua fino a pH neutro a dare 175 mg (92%) di composto desiderato come solido bianco, p.f. 265 ?C, Rf (CH2Cl2/MeOH 18:2) 0,49. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3 +TFA)?: 7,91 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,67-7,59 (4H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,22 Hz), 7,47 (1H, dd, J= 8,30 Hz, J= 2,22 Hz), 6,90 (1H, d, J= 8,30 Hz), 6,49 (1H, d, J= 16,0 Hz), 4,78 (2H, s), 2,20-2,10 (9H, m), 1,91-1,72 (6H, m).
<13>C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)<?>: 168,1, 164,8, 157,7, 144,0, 142,5, 138,8, 133,0, 132,3, 129,2 (? 2 C), 127,1 (? 2C), 125,6, 125,2, 119,1, 114,0, 66,4, (5C mancante a causa della sovrapposizione con il solvente segnale), 37,1, 36,9, 28,9 (? 3C).
Esempio 10: sintesi di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-(idrossiammino)-1-ossopropan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico (10)
A) terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-etossi-1-ossopropan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico
A una soluzione di terz-butil estere di acido 3-(3'-adamantan-1-il-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico sono stati aggiunti sotto azoto (500 mg, 1,16 mmol) in acetone secco (7 mL), K2CO3 (641 mg, 4,64 mmol), KI (13 mg, 0,08 mmol) ed etil estere di acido 2-bromopropionico (180 ?L, 1,39 mmol). La miscela ? stata riscaldata 5 h a riflusso. K2CO3 ? stato filtrato, e il solvente rimosso sottovuoto. Il grezzo ? stato triturato con esano: dietil etere 5:1, il precipitato ? stato filtrato a dare 340 mg del composto del titolo. Resa: 55%; p.f. 88?C, Rf (etere di petrolio/etil acetato 92,5:7,5) 0,30.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3)? : 7,61 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,57-7,52 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,88 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,31-2,14 (6H, m), 2,13-2,04 (3H, m), 1,84-1,74 (6H, m), 1,71 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,54 (9H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz).
B) terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-(1-carbossietossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico
A una soluzione di terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-etossi-1-ossopropan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico (500 mg, 0,94 mmol) in THF al 50% acq. (30 mL), ? stato aggiunto LiOH.H2O (198 mg, 4,71 mmol). La soluzione ? stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente. Il solvente ? stato fatto evaporare, il grezzo ? stato diluito in KHSO4 1N ed estratto con EtOAc. Gli estratti organici combinati sono stati lavati con salamoia, essiccati su Na2SO4 anidro e concentrati sottovuoto, a dare 462 mg (98%) del composto del titolo (solido bianco), p.f. 206?C, Rf (CH2Cl2/MeOH 193: 7) 0,23. <1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6) ?: 7,76-7,60 (m, 4H), 7,56 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,91 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 2,24 ? 2,00 (m, 9H), 1,79-1,66 (m, 6H), 1,57 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,47 (9H, s).
C) terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-osso-1-(((tetraidro-2H-piran-2-il)ossi)ammino)propan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico
A una soluzione di terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-yl)-4'-(1-carbossietossi)-[1,1'-bifenil]-4-yl)acrilico (400 mg, 0,79 mmol) in DMF secca (6 mL), HBTU (302 mg, 0,79 mmol) e DIPEA (423 ?L, 2,38 mmol) sono stati aggiunti a 0?C sotto atmosfera di azoto. La soluzione ? stata agitata 30 min a 0?C, poi ? stata aggiunta O-(tetraidropiran-2-il)-idrossilammina (93 mg, 079 mmol) e la reazione ? stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente. Il solvente ? stato rimosso sottovuoto, il residuo ? stato triturato con acqua e filtrato. Il grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su colonna in esano:etil acetato 3: 1 a dare 400 mg del composto del titolo. Resa: 84%, Rf (esano: etil acetato 7: 3) 0,32. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) ?: miscela di stereoisomero 8,98 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 15,8 Hz), 7,57-7,53 (8H, m), 7,51 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,45-7,35 (2H, m), 6,91-6,83 (2H, m), 6,38 (2H, d, J = 15,9 Hz), 5,03-4,81 (4H, m), 3,90-3,76 (2H, m), 3,64-3,54 (1H, m), 3,50-3,38 (1H, m), 2,26-2,07 (18H, m), 1,84-1,76 (12H, m), 1,69-1,74 (6H, m), 1,54 (18H, s).
D) Acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-(idrossiammino)-1-ossopropan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico
A una soluzione di terz-butil estere di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-((1-osso-1-(((tetraidro-2H-piran-2-il)ossi)ammino)propan-2-il)ossi)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico sono stati aggiunti goccia a goccia (1, 35 g, 2,20 mmol) in CH2Cl2 secco (22 mL) a 0 ?C, TFA (22 mL) sotto azoto. La soluzione ? stata agitata a 0 ?C per 4 h. La miscela ? stata fatta evaporare e trattata con toluene per rimuovere TFA, il solido ottenuto ? stato triturato in CH2Cl2 e filtrato a dare 646 mg del composto del titolo. Resa: 64%., Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O 18: 2: 0,2) 0,35. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3+TFA) ?: 7,92 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,68-7,59 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,10-4,95 (1H, m), 2,28-2,03 (9H, m), 1,91-1,68 (9H, m).
Esempio 11: sintesi di acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'-(idrossibutossi)-bifenil-4-il]-acrilico (11)
A) estere di acido 3-[4'-(4-Acetossi-butossi)-3'-adamantan-1-ilbifenil-4-il]-acrilico Una miscela di metil estere di acido 3-(3'-adamantan-1-il-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico (100 mg, 0,26 mmol), 4-bromobutil acetato (67,4 mg, 0,34 mmol), K2CO3 (102 mg, 0,74 mmol) in DMF (4,50 mL) ? stata riscaldata per 2 h a 80 ?C. Dopodich?, K2CO3 ? stato filtrato, DMF fatto evaporare e il residuo ? stato diluito con etil acetato e lavato con HCl 1M, acqua e salamoia. La fase organica ? stata essiccata su Na2SO4 anidro e il solvente fatto evaporare. La purificazione mediante cromatografia flash (etere di petrolio/etil acetato 80: 20) ha dato 98 mg (75%) di prodotto come solido bianco, p.f. 157 ?C, Rf (etere di petrolio/EtOAc 80:20) 0,50. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ?: 7,76-7,60 (4H, m); 7,56 (1H, d, J =16,5 Hz); 7,48 (1H, dd, J = 8,50, 2,14 Hz); 7,43 (1H, d, J = 2,14 Hz); 6,95 (1H, d, J = 8,50 Hz); 6,51 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,84 (2H, s); 3,73 (3H, s); 4H mancante a causa della sovrapposizione con il solvente segnale; 2,20-1,98 (9H, m); 1,84-1,65 (6H, m); 1,47 (7H, s).
B) Acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'-(idrossi-butossi)-bifenil-4-il]-acrilico. Una sospensione agitata di metil estere di acido 3-[4'-(4-Acetossi-butossi)-3'-adamantan-1-il-bifenil-4-il]-acrilico (30 mg, 0,06 mmol) in NaOH 0,7 N ? stata posta a riflusso per 10 h. Dopo la rimozione di metanolo, il residuo ? stato trattato con acqua fredda, acidificato con HCl 1M, e il precipitato ? stato filtrato. La cristallizzazione da isopropil etere ha dato 10 mg (37%) del prodotto puro come solido bianco, p.f. 208?C, Rf (etere di petrolio/EtOAc 50:50) 0,15. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ?: 7,74-7,61 (4H, m); 7,59 (1H, d, J = 16,5 Hz); 7,49 (1H, dd, J = 8,80, 2,11 Hz); 7,41 (1H, d, J = 2,11 Hz); 7,03 (1H, d, J = 8,80 Hz); 6,51 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,49 (1H, brs); 4,02 (2H, t, J = 6,38 Hz); 3,48 (2H, t, J = 6,38 Hz); 2,16-2,20 (9H, m); 1,90-1,78 (2H, m); 1,77-1,59 (8H, m).
Esempio 12: sintesi di acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'idrossi-2-terz-butossiimminometilmetil-bifenil-4-il]-acrilico (12)
A) Metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetilsilanilossi)-2-terz-butossiimminometil-bifenil-4-il]-acrilato. Una soluzione di 100 mg (0,19 mmol) di metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetil-silanilossi)-2-formil-bifenil-4-il]-acrilato (R. Cincinelli et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, (4931-4946) in 9 ml di etanolo ? addizionata con 1,4 ml di piridina e 78 mg (0,62 mmol) di O-tertbutilidrossilammina cloridrato, e posta a riflusso per 1 ora. L'evaporazione ha dato un grezzo che ? stato usato per la fase successiva senza ulteriore purificazione.
B) Acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'- idrossi-2-terzbutossiimminometilmetil-bifenil-4-il]-acrilico. 100 mg (0,18 mmol) di metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetilsilanilossi)-2-terz-butossiimminometilmetil-bifenil-4-il]-acrilato vengono disciolti in 6 ml di una soluzione 1N di NaOH in metanolo e la miscela posta a riflusso per 5 ore. Evaporazione, assorbimento con acqua, raffreddamento con ghiaccio, lenta aggiunta di HCl 1N a pH acido, filtrazione ed essiccamento danno 65 mg di un prodotto giallastro, p.f. 239?C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) ?: 8,12 (1H, s); 8,06 (1H, s); 7,87 (1H, d, J = 16,2 Hz); 7,59 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz); 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,18 (1H, d, J = 1,8 Hz); 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz); 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,54 (1H, d, J = 16,2 Hz); 2,19-2,05 (9H, m), 1,80 (6H, s); 1,45 (9H, s).
Esempio 13: sintesi di acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'-idrossi-2-metossiimmino-metil-bifenil-4-il]-acrilico (13)
A) Metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetilsilanilossi)-2-metossiimminometil-bifenil-4-il]-acrilato. Una soluzione di 100 mg (0,19 mmol) di metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butil-dimetil-silanilossi)-2-formil-bifenil-4-il]-acrilato (R. Cincinelli et al. Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48,4931-4946) in 9 ml di etanolo ? addizionata con 1,4 ml di piridina e 52 mg (0,62 mmol) di O-metilidrossilammina cloridrato e posta a riflusso per 1 ora. L'evaporazione ha dato un grezzo che ? stato usato per la fase successiva senza ulteriore purificazione.
B) Acido 3-[3'-Adamantan-1-il-4'-idrossi-2-metossiimminometil-bifenil-4-il]-acrilico
85 mg (0,15 mmol) di metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(terz-butildimetil-silanilossi)-2-metossimmino-metil-bifenil-4-il]-acrilato vengono disciolti in 5 ml di una soluzione 1N di NaOH in metanolo e la miscela posta a riflusso per 5 ore. Evaporazione, assorbimento con acqua, raffreddamento con ghiaccio, lenta aggiunta di HCl 1N a pH acido, filtrazione ed essiccamento danno un prodotto giallastro, 55 mg, p.f. 224?C. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) ?: 8,13 (1H, s); 8,07 (1H, s); 7,85 (1H, d, J = 16,2 Hz); 7,60 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz); 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,18 (1H, d, J = 2,1 Hz); 7,03 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz) 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,55 (1H, d, J = 16,2 Hz); 4,00 (3H, s); 2,21-2,06 (9H, m), 1,80 (6H, s).
Esempio 14: sintesi di acido 3-[3'-Adamant-1-il-4'-idrossi-2-carbossimetossiimminometil-bifenil-4-il]-acrilico. (14)
Una soluzione di 70 mg di acido metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-idrossi-2-(formil)-bifenil-4-il]-acrilico in 4 ml di etanolo ? trattata con 1 eq di piridina, poi con 20 mg di acido amminossiacetico e lasciata a T ambiente per 24 ore. Evaporazione e cromatografia su colonna con CH2Cl2:MeOH 4:1 danno 65 mg del prodotto, p.f. 108-110?C (dec). <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ?: 9,68 (1H,s); 8,07 (1H, s); 7,93 (1H, d, J= 1,53 Hz); 7,82 (1H, dd, J= 8,24 Hz, 1,53 Hz); 7,64 (1H, d, J= 16,2 Hz); 7,43 (1H, d, J= 8,24 Hz); 7,06-6,99 (2H, m); 6,88 (1H, d, J= 8,24 Hz); 6,54 (1H, d, J= 16,2 Hz); 4,66 (2H, s); 2,14-1,99 (9H, m); 1,72 (6H, s).
Esempio 15: sintesi di trifluoroacetato di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-2-guanidinometil-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico (15).
A) Acido 3-(3'-Adamantan-1-il-2-(diterzbutossicarbonilguanidino)metil)-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico
Una sospensione di 133 mg (0,22 mmol) di trifluoroacetato di acido 3-(3'-adamantan-1-il-2-amminometil-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico in 2,2 ml di diclorometano ? addizionata con 60 ?l (2 eq.) di trietilammina, poi, dopo 5 minuti, addizionata con 94 mg (0,24 mmol) di N, N'-Di-Boc-N"-trifluorometansolfonilguanidina e un altro eq. di trietilammina, e lasciata sotto un'atmosfera di azoto e al buio per 12 ore. Ripresa con 15 ml di diclorometano, lavaggio con una soluzione 2M di NaHSO4,lavaggio con acqua, essiccamento su Na2SO4, ed evaporazione danno 133 mg di un prodotto grezzo. La cristallizzazione da diclorometano/metanolo (5 ml: 0,25 ml) d? 30 mg di prodotto puro, mentre la cromatografia del liquido madre con diclorometano/metanolo d? ulteriori 70 mg, p.f. 280?C. <1>H-NMR (300 MHz, MeOD) ?: 7,73-7,64 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,15-1,94 (m, 9H), 1,77 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
B) Trifluoroacetato di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-2-guanidinometil-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico. Una soluzione di 70 mg (0,11 mmol) di acido 3-(3'-adamantan-1-il-2-(diterzbutossicarbonilguanidino)metil)-4'-idrossi-bifenil-4-il)-acrilico in 1,1 ml di diclorometano ? lentamente aggiunta sotto atmosfera di azoto, 1,1 ml di acido trifluoroacetico, e lasciata 12 ore al buio. Evaporazione e cromatografia con gel di silice con CH2Cl2/MeOH/TFA 18:2:0,2 come eluente danno un prodotto igroscopico (67 mg, p.f. 163?C). <1>H-NMR (300 MHz, MeOD) ?: 7,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,20-1,96 (m, 9H), 1,78 (s, 6H).
Esempio 16: sintesi di acido 3-{4-[8-(Adamantan-1-il)-2,3-diidro-benzo[1,4]-diossin-6-il]-fenil}-acrilico (16).
Acido 3-{4-[8-(Adamantan-1-il)-2,3-diidro-benzo[1,4]-diossin-6-il]-fenil}-acrilico (16). La condensazione one-pot di Suzuki tra 200 mg (0,573 mmol) di 4-bromo-1,2-etilendiossibenzene con metil 4-bromocinnamato ? stata eseguita come descritto in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863-4875. Il residuo ? stato purificato mediante cromatografia flash (diclorometano/esano 1,1) a dare 124 mg (50%) di metil estere di acido 3-{4-[8-(adamantan-1-il)-2,3-diidro-benzo[1,4]diossin-6-il]-fenil}-acrilico, pf 209 ?C. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3)<?>: 1,78 (6H, s, 6Ad), 2,08 (3H, s, 3Ad), 2,13 (6H, s, 6Ad), 3,83 (3H, s, OMe), 4,33 (4H, s, OCH2), 6,45 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz), 7,00 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,05 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,50? 7,63 (4H, m, 4Ar), 7,70 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz). L'estere di cui sopra (70 mg, 0,163 mmol) ? stato idrolizzato con LiOH a dare 62 mg (91%) del prodotto puro, pf 288 ?C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)?: 1,71 (6H, s, 6Ad), 2,02 (3H, s, 3Ad), 2,08 (6H, s, 6Ad), 4,25 (4H, s, OCH2), 6,50 (1H, d, CH@, J = 15,6 Hz), 6,97 (1H, d, 1Ar, J = 1,9 Hz), 7,02 (1H, d, 1Ar, J = 1,9 Hz), 7,56 (1H, d, CH@, J = 15,6 Hz), 7,58 (2H, d, 2Ar, J = 8,25 Hz), 7,69 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz).
Esempio 17: sintesi di acido E-3-[3'-(Acetilamminometil)-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)bifenil-4-il]-acrilico (17).
A) N-[5-Bromo-2-idrossi-3-(adamantan-1-il)-benzil]acetammide. Una miscela finemente polverizzata di 2-(1-adamantanil)-4-bromofenolo (500 mg, 163 mmol) e N-(idrossimetil)acetammide (145 mg, 1,63 mmol) ? stata aggiunta in porzioni, a 10 ?C durante agitazione, a 1,63 mL di una soluzione di CH3COOH/H2SO4 9:1. Dopo che la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 5 giorni, ? stato aggiunto ghiaccio e il solido giallo ? stato filtrato e lavato con acqua. La purificazione mediante cromatografia flash (esano/etil acetato 60:40) ha dato 225 mg (37%) del prodotto puro, pf 216 ?C <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1,77 (6H, s, 6Ad), 2,04 (3H, s, 3Ad), 2,05(3H, s, CH3), 2,10 (6H, s, 6Ad), 4,25 (2H, d, CH2N, J = 6,8 Hz), 6,28 (1H, t, NH, J = 6,8 Hz), 7,05 (1H, d, 1Ar, J = 2,6 Hz), 7,23 (1H, d, 1Ar, J = 2,6 Hz). 6,4,10.
B) Acido E-3-[3'-(Acetilamminometil)-4'-idrossi-5'-(adamantan-
1-il)bifenil-4-il]-acrilico (17). Una quantit? di 195 mg (0,516 mmol) di N-[5-Bromo-2-idrossi-3-(adamantan-1-il)-benzil]acetammide ? stata fatta reagire con metil pbromocinnamato secondo la procedura generale descritta in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863-4875. La purificazione mediante cromatografia flash (etil acetato/diclorometano 9:1) ha dato 103 mg (43%) di metil estere di acido 3-[3'-(acetilamminometil)-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)bifenil-4-il]-acrilico, pf 163 ?C. <1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>)?: 1,80 (6H, s, 6Ad), 2,05(3H, s, OAc), 2,08 (3H, s, 3Ad), 2,20 (6H, s, 6Ad),3,80 (3H, s, OMe), 4,40 (2H, d, CH2N, J = 6,0 Hz),6,32 (1H, t, NH, J = 6,0 Hz), 6,69 (1H, d, CH=,J = 15,8 Hz), 7,19 (1H, d, 1Ar, J = 2,6 Hz), 7,44 (1H, d, 1Ar, J = 2,6 Hz), 7,54?7,58 (4H, m, 4Ar), 7,72 (1H,d, CH=, J = 15,8 Hz). L'estere di cui sopra (100 mg, 0,218 mmol) ? stato idrolizzato
come descritto nella procedura generale descritta in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863?4875, per ottenere 70 mg (72%) del prodotto puro, pf 264 ?C. <1>H NMR (300 MHz, acetone-d6)?: 1,83 (6H, s, 6Ad), 2,10 (3H, s, Ac), 2,07 (3H, s, 3Ad), 2,25 (6H, s, 6Ad), 4,36 (2H, d, CH2N, J = 6,0 Hz), 6,53 (1H, d, CH=, J = 15,8 Hz), 7,40 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,48 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,64 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, CH=, J = 15,8 Hz), 7,73 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz), 8,37 (1H, t, NH, J = 6,0 Hz), 10,41 (1H, s).
Esempio 18: sintesi di acido (E)-3-(3'-adamantan-1-il)-4'-idrossi-5'-((3-fenilureido)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilico (18)
A una sospensione di 33 mg di acido E-3-{3'-[(2-Cloroacetilammino)-metil]-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)bifenil-4-il}-acrilico (R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863?4875) in TEA (4 ml), sono stati aggiunti DMF (2 ml) e DMSO (0,2 ml), seguiti da fenilisocianato (30 ?l). La miscela ? stata agitata per 5 giorni a temperatura ambiente. Il solvente ? stato fatto evaporare ed ? stata aggiunta acqua (2 ml), seguita da HCl 2N (100 ?l). Il solido giallo formato ? stato filtrato ed essiccato (resa 80%). <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <?>: 1,80 (6H, s, 6Ad), 2,07 (3H, s, 3Ad), 2,21 (6H, s, 6Ad), 4,31 (2H, d, CH2N, J = 6,0 Hz), 6,50 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz), 6,90-7,80 (12H, m), 8,05 (1H, m), 8,90 (1H, s), 10,05 (1H, s).
Esempio 19: sintesi di acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-idrossifenil-4-il) propionico (19).
Acido 3-(3'-Adamantan-1-il-4'-idrossifenil-4-il) propionico (19). Metil E-3-(3'-Adamantan-1-il-4'-idrossifenil-4-il)acrilato (80 mg) ? stato disciolto in 40 mL di AcOEt, ? stata aggiunta una quantit? di 30 mg di PtO2, e la miscela ? stata idrogenata per 40 min. Dopo la filtrazione del catalizzatore, il solvente ? stato fatto evaporare per ottenere 80 mg (100%) di metil 3-(3'-adamantan-1-il-4-idrossifenil-4-il)propionato, pf 150 ?C. Una soluzione di 43 mg (1,03 mmol) di LiOH.H2O e 80 mg (0,205 mmol) dell'estere di cui sopra in 8,4 mL di THF/H2O, 1:1, ? stata agitata a temperatura ambiente per 1,5 h. THF ? stato fatto evaporare, e lo strato acquoso rimanente ? stato lavato con esano e poi acidificato con HCl 1M a pH 2 per ottenere, dopo filtrazione, 57 mg di un solido bianco. Resa 74%, pf 197-200 ?C.
<1>H NMR (acetone-d6)?: 1,80 (6H, s, 6Ad), 2,10 (3H, s, 3Ad), 2,25 (6H, s, 6Ad), 2,65 (2H, t, -CH2-, J = 7,72 Hz), 2,95(2H, t, -CH2-, J = 7,72 Hz), 6,90 (1H, d, 1Ar, J = 8,09 Hz),
7,25-7,35 (3H, m, 3Ar), 7,42 (1H, d, 1 Ar, J = 2,21 Hz), 7,50
(2H, d, 2Ar, J = 8,34 Hz), 8,45 (1H, brs, OH).
Esempio 20: sintesi di 3-adamantan-1-il-40-(2-carbossivinil)-bifenil-4-il estere di acido (E)-Ottadeca-9,12-dienoico (20)
A una soluzione di terz-butil estere di acido (E)-3-(30-Adamantan-1-il-40-idrossifenil-4-il)acrilico (200 mg, 0,464 mmol) e pochi cristalli di DMAP in 2,19 mL di piridina secca sono stati aggiunti 208 mg (0,696 mmol) di linoleoil cloruro. Dopo agitazione per tutta la notte a temperatura ambiente, la miscela di reazione ? stata versata in acqua ghiacciata e lo strato acquoso ? stato estratto due volte con etil acetato. Gli strati organici combinati sono stati lavati due volte con HC1 1N, acqua ed essiccati su Na2SO4. La cromatografia flash della miscela di reazione (esano/etil acetato 95:5) ha dato 210 mg di 3-adamantan-1-il-40-(2-terz-butossicarbonilvinil)-bifenil-4-il estere di acido (E)-ottadeca-9,12-dienoico come olio incolore. Resa 65%, <1>H-MNMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 7,81?7,65 (m, 4H), 7,64? 7,53 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,43?5,24 (m, 4H), 2,73 (t, J = 2,25 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 3,75 Hz, 2H), 2,10?1,93 (m, 13H), 1,80?1,60 (m, 8H), 1,50 (s, 9H), 1,43?1,21 (m, 14H), 0,85 (t, J = 3,0 Hz, 3H).
3-adamantan-1-il-40-(2-terzbutossicarbonilvinil)-bifenil-4-il estere di acido (E)-Ottadeca-9,12-dienoico (110 mg, 0,159 mmol) ? stato disciolto in metilen cloruro secco (1,59 mL) e trattato con TFA (1,59 mL) a 0 ?C sotto agitazione. Dopo 30 min a 0 ?C il solvente ? stato fatto evaporare a dare 100 mg del composto del titolo come solido bianco. Resa 99%. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 7,84?7,68 (m, 4H), 7,62 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,58?7,50 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,40?5,22 (m, 4H), 2,76 (t, J = 2,25 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 2,65 Hz, 2H), 2,10?1,90 (m, 13H), 1,80?1,67 (m, 8H), 1,45?1,16 (m, 14H), 0,86 (t, J = 3,0 Hz, 3H).
Esempio 21: sintesi di acido E-3-[3'-Formil-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)-bifenil-4-il]-acrilico (21).
A) 4'-Bromo-4-idrossi-5-(adamantan-1-il)bifenil-3-carbaldeide. A una soluzione di 2 g (5,22 mmol) di 4-(4'-bromofenil)-2-(adamantan-1-il)-fenolo e 1,12 g (1,22 mL, 10,44 mmol) di 2,6-lutidina in 11 mL di toluene appena distillato, 0,68 g (2,61 mmol, 0,3 mL) di SnCl4 sono stati aggiunti per 10 min sotto un'atmosfera di azoto. Si ? formato un precipitato giallo chiaro. La miscela ? stata lasciata agitare a temperatura ambiente per 20 min, poi ? stata aggiunta paraformaldeide solida (0,626 g, 20,88 mmol) in una porzione e la miscela di reazione ? stata agitata per altri 10 min, poi riscaldata a 90?95 ?C per 7 h. Una volta raffreddata a temperatura ambiente, sono stati aggiunti 30 mL di acqua e 6 mL di HCl 1M. La fase acquosa ? stata estratta con etil acetato, l'estratto lavato con salamoia, essiccato su Na2SO4, e fatto evaporare. Il prodotto grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash (esano/etil acetato 95:5) a dare 1,3 g (60%) del composto del titolo, pf 189 ?C. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1,8 (6H, s, Ad), 1,65 (3H, s, Ad), 2,19 (6H, s, Ad), 7,40 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, d, 2Ar, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 9,94 (1H, s, OH), 11,8 (1H, s, CHO).
B) Acido E-3-[3'-Formil-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)-bifenil-4-il]-acrilico (21). 4'-Bromo-4-idrossi-5-(adamantan-1-il) bifenil-3-carbaldeide ? stata sottoposta a condensazione di Heck come descritto nella procedura generale riportata in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 4863-4875. Il metil estere di acido 3-(3'-formil-4'-idrossi-5'-(adamantan-1-il)bifenil-4-il)-acrilicopuro ? stato ottenuto dopo purificazione mediante cromatografia flash (esano/etil acetato 3:7) e cristallizzazione da diisopropiletere. Resa 66%, pf 245 ?C. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1,56 (6H, s, Ad), 2,07 (3H, s, Ad), 2,20 (6H, s, Ad), 3,58 (3H, s, OMe), 6,46 (1H, d, CH=, J = 15,0 Hz), 7,59 (m, 4H, 4Ar), 7,60 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,70 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 7,73 (1H, d, CH=, J = 15,0 Hz), 9,95 (1H, s, OH), 11,9 (1H, s, CHO). L'estere di cui sopra ? stato idrolizzato come descritto nella procedura
generale riportata in R. Cincinelli et al. /Bioorg. Med. Chem.
15 (2007) 4863?4875 per ottenere l'acido corrispondente, resa
83%, pf > 300 ?C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)?: 1,54 (6H, s, Ad), 2,08 (3H, s, Ad), 2,16 (6H, s, Ad), 6,55 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz), 7,59 (1H, d, CH=, J = 16,0 Hz), 7,66?8,18 (5H, m, 5Ar), 8,03 (1H, d, 1Ar, J = 2,3 Hz), 10,05 (1H, s, CHO), 12,05 (1H, s,
OH).
Esempio 22: Attivit? antimicrobica
Determinazione della concentrazione minima inibitoria (MIC), della concentrazione minima battericida (MBC), delle curve battericide e del tasso di uccisione su ceppi Gram positivi e Gram negativi, per la valutazione dell'attivit? battericida dei composti dell'esempio 1 (n. da 1 a 14).
Test di sensibilit? sono stati eseguiti nel micrometodo della diluizione in brodo allo scopo di testare il possibile potere batteriostatico e/o battericida in composti differenti, secondo le linee guida CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). In dettaglio, metodi fenotipici basati sulla determinazione in vitro di MIC e MBC sono stati eseguiti su ceppi batterici precedentemente isolati, identificati e caratterizzati a livello del loro profilo di suscettibilit? agli antibiotici. Secondo i dati di MIC e MBC, il tasso di uccisione ? stato calcolato come il rapporto tra MBC e MIC sulla base di cui ? possibile definire i composti testati come battericidi (tasso di uccisione = 1-4), o batteriostatici (tasso di uccisione > 4).
Preparazione della soluzione contenente molecole: per ciascuna molecola da testare, sono state realizzate soluzioni come soluzione madre di DMSO, con una concentrazione di 2,560 mg/ml, usata per testare diluizioni 12 con le seguenti concentrazioni scalari di farmaco: 512-256-128-64-32-16-8-4-2-1-0,5-0,25 ?g/ml. Le diluizioni scalari sono state preparate direttamente su piastre usando brodo Mueller Hinton (MHB) come solvente.
Preparazione della sospensione batterica: i crioceppi conservati a -80?C sono stati recuperati mediante incubazione in terreno di coltura (Brain Heart Infusion Broth, BHI) per 24-48 ore a 37 ?C seguita da fasi in terreno di coltura agar (Columbia Blood Agar). Colonie con meno di 30 ore sono sospese in MHB allo scopo di preparare una sospensione batterica con una torbidit? di 0,5 MF, contenente circa 1,5 x 10<8 >cfu/ml. Questa iniezione viene diluita in aggiunta in MHB fino al raggiungimento di una concentrazione finale di 5 x 10<5 >cfu/ml (intervallo 3-7 x 10<5 >cfu/ml). Volumi identici di questa sospensione batterica vengono aggiunti su una piastra, per ciascun pozzetto contenente diluizioni scalari di farmaco, per ottenere una concentrazione finale tra 512 e 0,25 ?g/ml. La preparazione di sospensioni batteriche nonch? la fase su lastra sono sempre state eseguite entro 30 minuti, al fine di non alterare la concentrazione della sospensione batterica. Simultaneamente, sono eseguiti il controllo della microdiluizione in brodo unicamente con solvente (al fine di escludere che l'effetto dell'inibizione della crescita possa essere dovuto al solvente della soluzione di farmaco), il controllo di crescita positivo in assenza di DMSO e farmaco, e il controllo di purezza negativo unicamente con brodo di iniezione. Di conseguenza la lastra viene incubata a 37 ?C per 24 e 48 ore in aerobi. La MIC dopo 24 ore ? considerata la concentrazione minima di farmaco in grado di inibire la crescita batterica, il che rende possibile osservare l'assenza di crescita batterica e l'assenza di torbidit?. Le stesse osservazioni sono valide per valutare la MIC dopo 48 ore. Dopo l'incubazione, un uguale volume di sospensione batterica da ciascun pozzetto viene piastrato su terreno di coltura agar e incubato per 24-48 ore a una temperatura di 37 ?C in aerobi, al fine di definire la MBC dopo l'incubazione. La MBC viene valutata come la concentrazione minima di farmaco in grado di uccidere il 99,9% della popolazione batterica iniziale.
Curve di uccisione temporali: valutazione del numero di sopravvissuti dopo esposizione al farmaco di 2, 6 e 24 ore. La coltura batterica in una fase di crescita esponenziale viene diluita in brodo fresco fino al raggiungimento di una concentrazione tra 10<6 >e 10<7 >cfu/ml. A partire da questa sospensione, vengono preparati il controllo in assenza di farmaco e la soluzione contenente il farmaco a una concentrazione quattro volte la MIC. Al fine di valutare la carica batterica iniziale, dopo un campionamento in corrispondenza del tempo 0, sono eseguiti altri campionamenti per contare i sopravvissuti al termine di 2, 6 e 24 ore di incubazione.
La diluizione di sospensione batterica ? realizzata a partire da campionamenti, al fine di rendere possibile la conta batterica.
Ceppi batterici: il potere battericida e/o batteriostatico dei composti sintetizzati pu? essere determinato usando ceppi di riferimento standard come:
1. S. Aureus ATCC 25923 res kan, tob, res streptogramina (sgasgb, efflusso), res mupirocina (a basso livello), res trimetoprim;
2. S. Aureus ceppo 1 (raccolta) mec a , res kan tob gen, res chinoloni, lincosamidi, res streptogramina (sga-sgb), costituente mlsb+sa, costituente mlsb, res mupirocina (basso livello), res trimetoprim;
3. S. Aureus ceppo 2 (raccolta) penicillinasi acquisita, res kan tob, res streptogramina (sga-sgb, efflusso), res mupirocina (basso livello), res trimetoprim;
4. Enterococcus faecalis ATCC 51299 (str gen res a livello elevato, mlsb res, simil van b res);
5. Enterococcus faecalis ceppo 1 (raccolta) (str+ kan res a livello elevato str res a livello elevato tetraciclina res);
6. Enterococcus faecalis ceppo 2 (raccolta) (kan res a livello elevato);
7. E. coli della Raccolta: RESISTENTE ad ampicillina, amox ac clav, ampicillinr sulbactam, cefalexina, cefuroxima, cefuroxima axetil, cefixima, cefpodoxima, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone, netilmicina, tobramicina, ciprofloxacina, trim/sulfametox, esbl pos, SENSIBILE a meropenem e gentamicina, INTERMEDIO rispetto ad amikacina;
8. 8. A. baumannii della raccolta: RESISTENTE a cefotaxima, ertapenem, imipenem, meropenem, gentamicina, ciprofloxacina, fosfomicina, nitrofurantoina, trim/sulf; SENSIBILE a colistina, INTERMEDIO rispetto ad amikacina; 9. P. Aeruginosa della raccolta: RESISTENTE ad amox ac clav, cefotaxima, ertapenem, tigeciclina, fosfomicina, trimetoprim/slf SENSIBILE a piperacillina/tazobactam, ceftazidima, cefepima, imipenem, meropenem, amikacina, gentamicina, ciprofloxacina, colistina.
I risultati dell'attivit? antibatterica sono riportati nella seguente tabella 1.
Tabella 1
in cui* il valore di MIC si legge a 48 ore
Esempio 23: preparazione di acido [3'-adamantan-1-il-2-(tertbutossimminometil)-4'-idrossibifenil-4-il]-propionico
(SPL44)
Metil estere dell?acido 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(tertbutildimetilsilanilossi)-2-formilbifenil-4-il]-2,3-dibromopropionico (SPL21)
Ad una soluzione di metil 3-[3'-adamantan-1-il-4'-(tertbutildimetilsilanilossi)-2-formilbifenil-4-il]acrilato (135 mg, 0.25 mmol) (R. Cincinelli et al. Journal of Medicinal Chemistry,2005,48,(4931-4946) in CH2Cl2 (2.5 mL) a 0?C, ? stato aghgiunto bromuro di piridinio (118 mg, 0.33 mmol). La reazione sotto agitazione per 4 giorni a temperatura ambiente. La miscela diluita in CH2Cl2, lavata con Na2S2O35% acq. Asciugata su Na2SO4. Il grezzo purificato con cromatografia flash in esano: AcOEt 24:1 per dare 140 mg del compost titolato (79%), m.p. 193.9?C.
<1>H-NMR (600 MHz, CDCl3) ?: 10.02 (1H, s); 8.024 (1H, d, J = 1.8 Hz); 7.62 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz); 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.21 (1H, d, J = 2.2 Hz); 7.09 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.1 Hz); 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz); 5.43 (1H, d, J = 11.7 Hz); 4.89 (1H, d, J = 11.7 Hz); 3.93 (3H, s); 2.16-2.05 (9H, m); 1.82-1.71 (m, 6H); 1.07 (s, 9H); 0.40 (s, 6H).
Estere metilico dell?acido 3-[3'-adamantan-1-il-2-(tertbutossimminometil)-4'-(tertbutildimetiylsilanilossi)bifenil-4-il]-2,3-dibromopropionico
Una soluzione di 106 mg (0.15 mmol) di SPL21 in 3 ml di etanoo aggiunta a 246 ?l of piridina e 57 mg (0.45 mmol) of O-tertbutilidrossilammina cloridrato e reflusso per 2 ore. Filtrazione e asciugatura davano un prodotto bianco, 74 mg (65%), m.p. 170.1?C.
<1>H-NMR (600 MHz, CDCl3) ?: 8.04 (1H, s); 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz); 7.40 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.2 Hz); 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz); 7.15 (1H, d, J = 2.2 Hz); 7.01 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.2 Hz); 6.82 (1H, d, J = 8.2 Hz); 5.43 (1H, d, J = 11.7 Hz); 4.91 (1H, d, J = 11.7 Hz); 3.91 (3H, s); 2.15-2.03 (9H, m); 1.82-1.73 (m, 6H); 1.36 (s, 9H); 1.07 (s, 9H); 0.38 (s, 6H).
Acido [3'-adamantan-1-il-2-(tertbutossimminometil)-4'-idrossibifenil-4-il]-propionico SPL44
190 mg (0.03 mmol) di SPL22 e 14 mg di KOH (0.21 mmol) disciolti in 1.3 ml di 2-propanolo and la misclela sottoposta a reflusso per 2 ore. Dopo evaporazione, ripresa con acqua, agiunta di HCl 1N a pH acido, filtrazione, e asciugatura, il composto grezzo triturato in etere dietilico. Il precipitato risultante (28 mg) purificato mediante cromatografia preparative su TLC RP-18 in CH3OH: H2O 8:2 per dare 3.8 mg del composto titolato.
<1>H-NMR (600 MHz, CH3OH-d4) ?: 7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz); 7.90 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz); 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz); 7.04 (1H, d, J = 2.2 Hz); 6.99 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.0 Hz); 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz); 2.23-2.06 (9H, m); 1.86-1.78 (6H, m); 1.35 (9H, s).
Esempio 24
Nella tabella che segue sono riportati dati di attivit? antibatterica nei confronti di S. Aureus, E. faecalis ATCC 29212 MIC (ug/mL), P. Aeruginosa, K. Pneumoniae, E. coli ATCC 25922 MIC (ug/mL)
Tabella 2

Claims (2)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Composti di formula (I):
    in cui A ? assente o ? CW=CZ B ? C3-C12 cicloalchile, o fenile, o un eterociclo C3-C13 contenente S, N, O R1 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile sostituito facoltativamente con C1-C4 alchile o OH, C1-C3 arilalchile, fenile, sostituito facoltativamente con C1-c4 alchile lineare o ramificato, o con un eterociclo C3-C13 contenente almeno un eteroatomo selezionato dal gruppo costituito da: N, O, S o C3-c13 sostituito facoltativamente con OH, NH2 R2 ? H, C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R7, (CH2)nO(CH2)mO-(CH2)p-R8, (CH2O)n CH3, CO-R8, CO-R9, (CH2)n-R10, residuo monosaccaridico, glicosile, glucuronato, (SO2)OH R7 ? OH, COOH, CONHO-R8, (CH2)nO(CH2)mO-R8, CN, NH2, R8 ? H, C1-C18 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, sostituito facoltativamente con NH2, cicloalchile sostituito facoltativamente con NH2 R9 ? arile, C1-C5 alchil-arile, R10 ? un eterociclo contenente almeno un N, un?ammidina, una guanidina R3 ? H, OH o (CH2)nNH2, (CH2)nOH, CHO, NHCO-R18, NHCONH-R18 o R2 e R3 sono legati a formare un ciclo comprendente almeno un atomo di O e/o N R4 ? H R5 ? H, CH3, OH, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, (CH2)n-R11, CHO, CH=NOH, CH=NO-R14, CH=NO-(CH2)n-COOH, CH=NO-(CH2)n-NH2, CH=NO(CH2)n-OH, (CH2)nNHCO-R14, (CH2)-R15, CH=NO-R14, CH2OH, COCH3, COOH, (CH2)nNH-R17, (CH2)nN(R17)2, R11 ? OH, NH2, N-R12R13, R12 e R13, uguali o diversi sono H, C1-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C(=NH)NH2 R15 ? un eterociclo contenente N, O, S R6 ? CH2OH, CHO, CH=NOH, COOH, CONHOH, (CH2)nCOOH, (CH2)nCONHOH,(CH2)nNHOH, (CH2)nCH=NOH, CX=CY-CHO =CHCOOH, =CHCOOR14, CX=CYCOOH, CX=CYCN, CX=CY-tetrazolile, CX=CYCOO-R14, CX=CYCONH2, CX=CY-CONH-R14, CX=CYCONHOH, CX=CYCH2OH, CX=CY-P(=O)(O-R14)2, C?CCOOH C?C-tetrazolile, C?CCH2OH, C?CC(alchile)2OH, C?CCOO-R14, C?CCONH2, C?CONH-R14, C?CCONH-arile, C?CCONHOH, COO-glicosile, CX=CYCOO-glicosile, C?CCOO-glicosile, X e Y, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, o X e Y insieme formano un cicloalchile C3-C6 o un eterociclo C3-C6 contenente N, O, S R14 ? C1-C12 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, C3-C12 cicloalchile, arile, C1-C3 arilalchile, C(=NH)NH2 R17 ? C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo R18 ? C2-C5 alchile lineare o ramificato saturo o insaturo, arile W e Z, uguali o diversi, sono H, C2-C4 alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, n ? un numero intero da 1 a 15 m ? un numero intero da 1 a 15 p ? un numero intero da 1 a 15 a condizione che quando A ? CW=CZ R2 sia idrogeno e R1 e R5 non siano idrogeno facoltativamente, quando A ? CW=CZ e B ? fenile, A possa formare un anello eterociclico contenente O, N, S con l'anello fenilico facoltativamente, quando A ? assente R4 e R5 possano essere uniti insieme per formare CH=CH, CO, O, S, SO, SO2 o un loro sale farmaceuticamente accettabile, per uso come antimicrobico e/o antibatterico e/o battericida.
  2. 2) Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto della rivendicazione 1 come principio attivo e adiuvanti e/o veicoli e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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