MX2011004347A - Ligandos de receptores de la tiroides. - Google Patents

Ligandos de receptores de la tiroides.

Info

Publication number
MX2011004347A
MX2011004347A MX2011004347A MX2011004347A MX2011004347A MX 2011004347 A MX2011004347 A MX 2011004347A MX 2011004347 A MX2011004347 A MX 2011004347A MX 2011004347 A MX2011004347 A MX 2011004347A MX 2011004347 A MX2011004347 A MX 2011004347A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
oxy
amino
benzylidene
dibromo
hydroxyphenoxy
Prior art date
Application number
MX2011004347A
Other languages
English (en)
Inventor
Saurin Raval
Preeti Raval
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Publication of MX2011004347A publication Critical patent/MX2011004347A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general (I) que son ligandos del receptor de la tiroides y son preferentemente selectivos para el receptor beta de la hormona tiroidea (TR-beta) Además, la presente invención se refiere a los procesos para preparar tales compuestos, sus formas tautoméricas, los nuevos intermediarios involucrados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables, los métodos para utilizar tales compuestos y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

LIGANDOS DE RECEPTORES DE LA TIROIDES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general (I) que son ligandos del receptor de la tiroides (TR) y son preferentemente selectivos para el receptor beta de la hormona tiroidea incluyendo sus formas tautoméricas , isómeros incluyendo sus estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus formas polimórficas asi como los nuevos intermediarios involucrados en su síntesis. Además, la presente invención se refiere a los procesos para preparar tales compuestos, sus formas tautoméricas, los nuevos intermediarios involucrados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables, los métodos para utilizar tales compuestos y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las hormonas tiroideas (TH) son sintetizadas en la tiroides en respuesta a la hormona de estimulación de la tiroides (TSH) , la cual es secretada por la glándula pituitaria. La producción de T4 y T3 por la glándula tiroides está bajo un control de autorregulación negativa. TSH, también conocida como tirotropina, es responsable de la función normal de la glándula tiroides y de la secreción de la hormona tiroidea. Ésta es sintetizada en la glándula pituitaria anterior y su secreción es controlada por la hormona de liberación de la tiroides (TRH) que es sintetizada en el hipotálamo.
Las hormonas tiroideas naturales (TH) T3 y T4 son hormonas de señalización endocrina importantes. Las hormonas tiroideas son análogos de tirosina yodados, excretados hacia la circulación principalmente como T4. T4 es convertida a T3 rápidamente por la desyodación en tejidos locales, la cual es la hormona tiroidea más potente. Ésta tiene un papel importante en el desarrollo normal, la diferenciación y el mantenimiento del balance metabólico, el control de los niveles de colesterol a través de la interacción con los receptores de la hormona tiroidea (THR) . La hormona tiroidea natural, T3 muestra su efecto fisiológico por la acción sobre un receptor de la hormona tiroidea (THR) , que pertenece a la superfamilia de receptores hormonales nucleares. Existen dos isoformas diferentes de los receptores de la hormona tiroidea, THR-a y THR-ß. Además, estas dos isoformas son sub-clasificadas como los subtipos a?; 2 y ß?; ß2 · THRPi es prevalente en el hígado (85%), mientras que THRoci está principalmente presente en el tejido cardiaco (Yen P. M. Physiol. Rev; 2001; 81: 1097-1142) .
A niveles normales, T3 mantiene el peso corporal, el índice metabólico, la temperatura corporal, el humor y regula el colesterol sérico. El hipotiroidismo está asociado con la ganancia de peso, altos niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) , colesterol y depresión. El hipertiroidismo conduce a pérdida de peso, hipermetabolismo, disminución de los niveles séricos de LDL, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca, debilidad muscular, pérdida ósea y ansiedad.
La hormona tiroidea natural T3 no muestra ninguna selectividad en para unirse a ambas isoformas de THR (THRai y ???ß?) . De este modo, la administración de T3 disminuye los niveles de colesterol plasmático, lipoproteína de baja densidad (LDL) y triglicéridos en modelos animales y en humanos. No obstante, T3 no puede ser utilizada terapéuticamente para tratar la hipercolesterolemia y la obesidad debido a sus efectos colaterales cardiacos tales como la taquicardia y la arritmia. No obstante, estudios en animales suprimidos en un gen, así como los resultados con algunos ligandos selectivos sugieren que tales efectos colaterales cardiacos pueden ser atribuidos a la isoforma THRoti . De este modo, algunos efectos de T3 pueden ser terapéuticamente útiles en trastornos no de la tiroides si los efectos adversos pueden ser minimizados o eliminados. Estas influencias potencialmente útiles incluyen reducción de peso, disminución de los niveles séricos de LDL, mejoramiento de la depresión y la estimulación de la formación ósea {Cheng S. Steroids; 2005; 70: 450-454) .
El desarrollo de los ligandos de receptores de la hormona tiroidea, específicos y selectivos, particularmente el agonista de THR , podría conducir a terapias específicas para trastornos tales como la obesidad y la hiperlipidemia , mientras que evitan las toxicidades cardiovasculares y de otro tipo de las hormonas tiroideas. De este modo, los compuestos que imitan únicamente los efectos benéficos de la hormona tiroidea y que carecen de sus efectos colaterales cardiacos (taquicardia y arritmia) podrían ser utilizados potencialmente para tratar un número de condiciones tales como la obesidad y la dislipidemia . A este respecto, los agonistas de THR que interactúan selectivamente con la isoforma ß de la THR, ofrecen un método especialmente atractivo para evitar la cardiotoxicidad (J D. Baxter. Trends Endocrinol. Metab. 2004; 15:154-157) . El agonista selectivo de ???ß muestra reserva cardiaca modesta en roedores y primates, y disminuye los lípidos pero puede inducir la supresión de la THA mediada por THRp.
Han sido intentadas dos estrategias para el desarrollo de tiromiméticos . Una es mediante la elaboración de compuestos selectivos de isoforma {Johan Malm, J. Med. Chem. 2003, 46, 1580-1588) y otra más es mediante la elaboración de Tiromiméticos Selectivos del Hígado [Mark D. Erion, PNAS 2007 15490-15495) . No se espera que los compuestos selectivos del hígado supriman el eje de la hormona tiroidea (THA) . De este modo, el tiromimético que tiene la selectividad de isoforma, incorporada con la selectividad hepática, pueda esperarse que esté desprovisto de toxicidad cardiaca y no suprimirá THA.
Han sido descritos varios compuestos como posibles agonistas de THR , incluyendo aquellos que reclaman ser selectivos del hígado. Algunos de los más relevantes para la presente invención incluyen los documentos O 0039077, WO 2004067482, US 6,344,481, US6787652, US20070173548, O2006128058 , WO 20080221210 y WO 2009089093 que son incorporados por referencia en la presente.
No obstante, ninguno de estos compuestos ha sido comercialmente desarrollado y buscan el potencial benéfico y la necesidad médica para tales compuestos, específicamente los compuestos que tienen mejor selectividad hepática al tiempo que conservan su eficacia terapéutica, sigue existiendo una necesidad para el desarrollo de compuestos adicionales con mejor perfil terapéutico y/o de seguridad. En la presente, se describen los nuevos compuestos que muestran actividad como agonistas de ???ß, algunos de los cuales tienen también mejor selectividad hepática.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe los nuevos compuestos que son ligandos del receptor de la tiroides (TR) y son preferentemente selectivos para el receptor beta 1 de la hormona tiroidea, que son útiles para el tratamiento para un número de condiciones tales como la obesidad y la dislipidemia . Los nuevos compuestos son definidos por la fórmula general (I) tal como se indica a continuación .
(I) Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del cuerpo humano o animal, por regulación de la expresión del gen del receptor selectivo de la hormona tiroidea. Los compuestos de esta invención son por lo tanto adecuados para el tratamiento/mitigación/regulación o profilaxis de la obesidad y la dislipidemia .
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS El objetivo principal de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, los nuevos intermediarios involucrados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen, o sus mezclas adecuadas para el tratamiento de la obesidad y la dislipidemia .
En una modalidad, se proporciona un proceso para la preparación de nuevos compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, isómeros incluyendo sus estereoisómeros y regioisómeros, los nuevos intermediarios involucrados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, formas polimórficas y composiciones farmacéuticas que los contienen .
En otra modalidad más, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y sus mezclas que tienen portadores, solventes, diluyentes, excipientes y otros medios farmacéuticamente aceptables, normalmente empleados en su fabricación.
En otra modalidad adicional se proporciona el uso de los nuevos compuestos de la presente invención para el tratamiento de la obesidad y dislipidemia, al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva y no tóxica del compuesto de la fórmula (I), o sus composiciones farmacéuticamente aceptables a los mamíferos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En consecuencia, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), (l) en donde R = ORi, NHRi, en donde Ri puede ser seleccionado de hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de los grupos alquilo (Ci-C6) lineales o ramificados, cicloalquilo (C3-C7 ) , acilo, arilo, aralquilo; R representa hidrógeno, hidroxilo, halo, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de alquilo (Ci-C6) , cicloalqui lo ( C3-C7 ) , arilo, heteroarilo, acilo, oxo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ácido carboxilico y sus derivados tales como ásteres y amidas, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico y sus derivados; o los grupos -CONR5R6, -S02NR5R6, en donde R5 y R6 pueden ser los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de los grupos alquilo (Ci-C6) lineales o ramificados, cicloalquilo (C3-C7) , bicicloalquilo, arilo, o los grupos R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo cíclico de> cinco a ocho miembros, el cual puede además contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, oxígeno; R3, R4 pueden ser independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, los grupos alquilo (Ci-C6) ; X se selecciona de O, -CH2-, CO; R7 puede ser seleccionado de hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de los grupos alquilo (Ci-C6) lineales o ramificados, cicloalquilo (C3-C7) , acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y 'n' representa números enteros de 0-2; R8 puede ser seleccionado de hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de los grupos alquilo (Ci-C6) lineales o ramificados; 52-712 En una modalidad preferida, R2 se selecciona de alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, fenilo, benzoilo, bencilo, carboxamida y grupos sulfonamida, cada uno de estos grupos está además sustituido con sustituyentes adecuados, y R8 representa un grupo alquilo (C1-C6) .
En una modalidad preferida adicional, el grupo arilo se selecciona de fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenilo; el grupo heteroarilo se selecciona de los grupos piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo; Los sustituyentes sobre los grupos alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, heteroarilo o cicloalquilo como se definen anteriormente, pueden ser seleccionados de los grupos hidroxilo, halo, ciano, opcionalmente sustituidos seleccionados de alquilo (Ci-C6) , 52-712 haloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, ariloxi, aralquilo, acilo, alquiltio, tioalquilo, con la opción adicional que cuando cualquiera de estos grupos están adicionalmente sustituidos, los sustituyentes sobre esos sustitutos pueden ser seleccionados de cualquiera de los grupos anteriormente descritos ; En una modalidad preferida adicional, los sustituyentes sobre R2 cuando están presentes, se seleccionan de los grupos halógeno, hidroxilo, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxi.
En una modalidad preferida, los grupos, radicales anteriormente descritos pueden ser seleccionados de: el grupo "alquilo" utilizado ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene uno a seis átomos de carbono, seleccionados de los grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo y similares ; - el grupo "cicloalquilo" o "aliciclico" utilizado ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona de un radical cíclico que contiene tres a siete átomos de carbono, más preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares; el grupo "alcoxi" utilizado solo o en combinación con otros radicales, se selecciona de los grupos que contienen un radical alquilo, como se define anteriormente, enlazado directamente a un átomo de oxigeno, más preferentemente los grupos seleccionados de metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares; el grupo "haloalquilo" se selecciona de un radical alquilo, como se definió anteriormente, adecuadamente sustituido con uno o más halógenos; tales como perhaloalquilo, más preferentemente, perfluoro (alquilo (Ci-C6) ) tales como los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, metilo mono- o polihalo-sustituido, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; el grupo "arilo" o "aromático" utilizado ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona de un sistema aromático adecuado que contiene uno, dos o tres anillos en donde tales anillos pueden ser enlazados entre si de una manera sobresaliente o pueden estar fusionados, más preferentemente los grupos se seleccionan del fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenilo, y similares; el grupo "aralquilo" utilizado anteriormente, ya sea solo o en combinación, representa un grupo alquilo como se definió anteriormente, enlazado a un grupo arilo; el grupo "arilacoxi" utilizado ya sea solo o en combinación, representa un grupo alcoxi como se definió anteriormente, enlazado a un grupo arilo; el grupo "ariloxi" utilizado anteriormente, ya sea solo o en combinación, representa un átomo de oxigeno, enlazado a un grupo arilo; el grupo "heteroarilo" o "heteroaromático" utilizado ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona de los radicales heterociclicos simples o fusionados, mono, bi- o triciclicos, aromáticos, adecuados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno o azufre, más preferentemente los grupos se seleccionan de piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y similares; el grupo "acilo" utilizado ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona de un radical que contiene uno a ocho átomos de carbono, más preferentemente seleccionados de los grupos formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, iso-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y similares, los cuales pueden estar sustituidos; el grupo "oxo" o "carbonilo" utilizado ya sea solo (-C=0-) o en combinación con otros radicales tales como alquilo, descritos anteriormente, por ejemplo, "alquilcarbonilo" , denota un radical carbonilo (-C=0-) sustituido con un radical alquilo descrito anteriormente tal como acilo o alcanoilo; el grupo "ácido carboxilico" , utilizado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -COOH, e incluye los derivados de ácido carboxilico tales como los ésteres y amidas; el grupo "éster" utilizado solo o en combinación con otros radicales, denota el grupo -COO-, e incluye los derivados de ácido carboxilico, más preferentemente las porciones éster se seleccionan de alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidas; el grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, y similares, el cual 52-712 puede estar opcionalmente sustituido; el grupo aralcoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo, y similares, el cual puede estar opcionalmente sustituido; heteroariloxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, en donde el grupo heteroarilo, es como se definió anteriormente, el cual puede estar opcionalmente sustituido; heterocicliloxicarbonilo, en donde el grupo heterociclico, como se definió anteriormente, que puede estar opcionalmente sustituido; el grupo "amida" utilizado solo o en combinación con otros radicales, representa un radical aminocarbonilo (H2N-C=0-) , en donde el grupo amino está mono- o di-sustituido o no sustituido, más preferentemente los grupos se seleccionan de metilamida, dimetilamida, etilamida, dietilamina, y similares; el grupo "alquiltio" utilizado ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un sustituyente monovalente lineal o ramificado o cíclico, que comprende un grupo alquilo como se definió anteriormente, enlazado a través de un átomo de azufre divalente que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de azufre, más preferentemente los grupos pueden ser seleccionados de metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares o alquiltio cíclico seleccionado de 52-712 ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; el grupo "tioalquilo" utilizado ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alquilo, como se definió anteriormente, enlazado a un grupo de la fórmula -SR' , en donde R' representa hidrógeno, el grupo alquilo o arilo, por ejemplo, tiometilo, metiltiometilo, feniltiometilo y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos; el grupo "sulfenilo" o "derivados de sulfenilo" utilizado solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo bivalente, -SO- o RxSO, en donde Rx es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, seleccionado de aquellos anteriormente descritos; el grupo "sulfonilo" o "derivados de sulfona" utilizado ya sea solo o en combinación con otros radicales, con otros términos tales como alquilsulfonilo, representa un radical divalente, -SO2-, o RxS02-, en donde Rx es como se definió anteriormente. Más preferentemente, los grupos pueden ser seleccionados de "alquilsulfonilo" en donde los radicales alquilo adecuados, seleccionados de aquellos anteriormente definidos, se enlazan a un radical sulfonilo, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, 52-712 propilsulfonilo y similares, "arilsulfonilo" en donde el radical arilo, como se definió anteriormente, se enlaza a un radical sulfonilo, tal como fenilsulfonilo y similares.
Los grupos adecuados y sustituyentes adecuados sobre los grupos, pueden ser seleccionados de aquellos descritos en cualquier sitio en la especificación.
Los compuestos preferidos de acuerdo a la presente invención incluyen pero no están limitados a: ácido 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( ( 4- ( 3- ( sec-butil) -4-hidroxifenoxi) -3,5-diclorobenciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- (( (3, 5-dicloro-4- ( (6-hidroxi- [1, 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-hidroxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden ) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-hidroxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( 4 -hidroxi-3-isopropilfenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-hidroxifenoxi ) -3, 5- 52-712 dibromobenciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-hidroxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) butanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico; ácido 2-(((4- ( 3-bencil-4 -hidroxifenoxi ) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi ) propanoico; ácido 2- ( ( (4- (3-bencil-4-hidroxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) butanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -2-fenilacético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) butanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( (6-hidroxi- [1, 1' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-hidroxi- [ 1 , 1' -bifenil]-3- il ) oxi ) enciliden) amino) oxi ) butanoico; 52-712 ácido 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-hidroxifenoxi ) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico; ácido 2- ( ( ( 4- ( 3- ( sec-butil ) -4-hidroxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi ) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (ter-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3-etil-4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( (4-clorofenil) (hidroxi) metil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( ( -clorofenil ) - (hidroxi)metil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 3-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-bromobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( (4-bromofenil) - (hidroxi)metil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -acético; 52-712 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (3-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( ( 3 , 5-dibromo-4- ( 3- ( (3-clorofenil)- (hidroxi)metil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( ( 3-clorofenil ) - (hidroxi) metil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino ) oxi ) -acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3- (piperidin-1-ilsulfonil ) fenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4 -hidroxi-3- (N-isopropilsulfamoil) fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N, N-dietilsulfamoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N-ciclohexilsulfamoil ) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -propanoico; ácido 2- ( ( (4- (3- (N- ( (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il) sulfamoil) -4-hidroxifenoxi) -3,5-dibromobenciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3- (pirrolidin-l-ilsulfonil) fenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -acético; 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- (3-isopropil-4- 52-712 metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( (6-metoxi- [1,1' -bifenil] -3 il) oxi) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (4- (3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi ) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( (6-metoxi- [1,1' -bifenil] -3 il ) oxi ) benciliden) amino) oxi ) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi ) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) ropanoato de etilo; 2-( ( (3, 5-dibromo-4- ( (6-metoxi- [1, 11 -bifenil] -3 il) oxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -2-metilpropanoato etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil- - 52-712 metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) butanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoato de etilo; 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) butanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( sec-butil ) -4-metoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -2-fenilacetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-etoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) butanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( (6-metoxi- [1,1* -bifenil] -3-il) oxi) enciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( (6-metoxi- [1,1' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) butanoato de etilo; 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi ) -2-metilpropanoato de etilo; 2- ( ( (4- (3- (sec-butil) - -metoxifenoxi ) -3,5-diclorobenciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (ter-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino ) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3-etil-4- 52-712 metoxifenoxi ) enciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3- ( 4-clorobenzoil ) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 3-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-bromobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (3-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (piperidin-1-ilsulfonil) fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N-isopropilsulfamoil ) -4-metoxifenoxi ) enciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N, N-dietilsulfamoil ) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N-ciclohexilsulfamoil ) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (4- (3- (N- ( (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-il) sulfamoil) -4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) -amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (pirrolidin-1- 52-712 ilsulfonil) fenoxi) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( ( 3 , 5-dibromo- - ( 4-metoxi-3- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo.
Los compuestos de esta invención pueden ser preparados utilizando las reacciones y las técnicas descritas en la siguiente sección, incluyendo los Esquemas de Reacción 1-4. Las reacciones son realizadas en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados, y son adecuados para las transformaciones que son efectuadas. Podrá ser entendido por aquellos expertos en la técnica que la naturaleza y el orden de los pasos sintéticos presentados puede ser variado para el propósito de optimizar la formación de los compuestos de la presente invención. Se apreciará también que algunas alteraciones/modificaciones rutinarias incluyendo el requerimiento de uno o más pasos adicionales, pueden ser requeridos para obtener los compuestos de la presente invención en rendimientos preferidos, pero se considera que está dentro del alcance de una persona experta en la técnica para ser considerados dentro del alcance de la presente invención . 52-712 Esquema de Reacción : 1 Cuando R2 = H, alquilo, arilo Se hace reaccionar el fenol protegido de la fórmula 2, en donde PG representa grupos protectores adecuados conocidos por las personas expertas en la técnica (por ejemplo, aquellos descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis ", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed. , 201-245 junto con las' referencias citadas en la presente) y R2 es como se define anteriormente, con el compuesto aldehido de la fórmula 3, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y "Z" es halógeno, para dar el producto acoplado 4. La reacción puede ser llevada a cabo en solventes tales como DMF, DIVISO, THF, tolueno y similares o sus mezclas adecuadas, en 52-712 presencia de una base tal como K2C03, NaH, KOH y similares o sus mezclas adecuadas. La reacción del producto acoplado 4 con clorhidrato de hidroxilamina proporcionó el compuesto oxima de la fórmula 5. La alquilación del compuesto de oxima de la fórmula 5 con ásteres de bromoalquilo (donde R7 y Rs son como se definieron anteriormente) utilizando la base adecuada tal como K2C03, Cs2CC>3, KOH, NaH y similares, proporcionó el compuesto éster de la fórmula 6. La desprotección e hidrólisis del compuesto 6 utilizando reactivos apropiados conducirá al compuesto de la fórmula (I) · Esquema de Reacción : 2 Cuando R2 = ArCO, Se hace reaccionar el fenol protegido de la fórmula 2, en donde PG representa grupos protectores adecuados conocidos por las personas expertas en la técnica (por ejemplo, aquellos descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protectíve groups in Organic Synthesis ", John Wíley & Sons, Inc, 1999, 3ra Ed. , 201-245 junto con las referencias citadas en la presente) y R2 es como se define anteriormente, con el compuesto aldehido de la fórmula 3, en donde R3 y R son como se definieron anteriormente, y "Z" es halógeno, para dar el producto acoplado 4. La reacción puede ser llevada a cabo en solventes tales como DMF, DMSO, THF, tolueno y similares o sus mezclas adecuadas, en presencia de una base tal como K2CO3, NaH, KOH y similares o sus mezclas adecuadas. La reacción del producto acoplado 4 con clorhidrato de hidroxilamina proporcionó el compuesto oxima de la fórmula 5. La alquilación del compuesto de oxima de la fórmula 5 con ésteres de bromoalquilo (donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente) utilizando la base adecuada tal como K2C03, Cs2C03, KOH, NaH, proporcionó el compuesto éster de la fórmula 6. El compuesto de la fórmula 6 se hizo reaccionar con ácidos aromáticos adecuados o cloruros de ácido aromático, adecuados, y los agentes de acilación apropiados para obtener el compuesto de la fórmula 7. La desprotección y la hidrólisis del compuesto de la fórmula 7, utilizando reactivos y técnicas adecuados, es bien conocido en la materia, lo cual da el compuesto de la fórmula (I) .
Esquema de Reacción: 3 9 Comenzando a partir del compuesto de la fórmula 7 (Esquema de Reacción 2) la desprotección y luego la reducción del grupo carbonilo utilizando los agentes reductores adecuados como NaBH4, LAH y similares, en solventes adecuados tales como THF, éter dietilico, etc., se proporciona el compuesto de la fórmula 9. Finalmente, la hidrólisis del compuesto de la fórmula 9, utilizando reactivos y técnicas adecuados como son conocidos en la materia, da el compuesto de la fórmula (I) .
Esquema de Reacción: 4 Cuando R2 = grupos sulfonamida Se hace reaccionar el fenol protegido de la fórmula 2, en donde PG representa grupos protectores adecuados conocidos por las personas expertas en la técnica 52-712 (por ejemplo, aquellos descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis ", John Wiley & Sons, Incr 1999, 3rd Ed. , 201-245 junto con las referencias citadas en la presente) con el compuesto aldehido de la fórmula 3, en donde R3 y R son como se definieron anteriormente, y Z es halógeno, para dar el producto acoplado de la fórmula 4. La reacción puede ser llevada a cabo en solventes tales como DMF, DMSO, THF, tolueno y similares o sus mezclas adecuadas, en presencia de una base tal como K2C03, NaH, KOH y similares o sus mezclas adecuadas. La reacción del producto acoplado 4 con clorhidrato de hidroxilamina proporcionó el compuesto oxima de la fórmula 5. La alquilación del compuesto de oxima de la fórmula 5 con ásteres de bromoalquilo (donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente) utilizando la base adecuada tal como K2C03, Cs2C03, KOH, NaH y similares, proporcionó el compuesto de la fórmula 6. El compuesto de la fórmula 6 se hizo reaccionar con ácido clorosulfónico a una temperatura adecuada para dar el producto clorosulfonado de la fórmula 7, el cual se hizo reaccionar luego con la amina alifática o aromática adecuada RsRg H, (donde R5 & R6 son como se definieron al principio) para proporcionar el compuesto de la fórmula 8, después la desprotección y la hidrólisis del compuesto 8 da el compuesto de la fórmula (1) . 52-712 La invención es explicada con mayor detalle por los ejemplos dados en seguida, los cuales son proporcionados a manera de ilustración únicamente, y por lo tanto no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención.
Los datos espectrales de Resonancia Magnética Nuclear de Protones (1H-NMR) dados en los ejemplos (ver más adelante) son registrados utilizando un espectrómetro a 300 MHz (Bruker AVANCE-300) o un espectrómetro a 400 MHz (Bruker Avance2) y reportados en escala 6. Hasta que se mencione o se mencione de otro modo, el solvente utilizado para NMR es CDCI3 utilizando tetrametilsilano como el estándar interno.
EJEMPLO 1 Preparación del ácido 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- (4-hidroxi-3-isopropil fenoxi) benciliden) amino) oxi) acético Paso 1 : 4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi) -3, 5-diclorobenzaldehido A una solución de 3-isopropil-4-metoxifenol (0.37 g, 2.22 mmol) en DMF (3.7 mL) se agregó K2C03 (0.50 g, 3.64 mmol) y 3 , 5-dicloro-4-yodobenzaldehido (0.61 g, 2.02 mmol). La reacción se agitó a 130-135 °C por 5 hrs . La mezcla de reacción se vació sobre hielo. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el 52-712 producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 90:10) para proporcionar el 4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi) -3 , 5-diclorobenzaldehído puro. (0.2g, 30 % de rendimiento). 1H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 3.27-3.30 (1H, m) , 3.79(3H, s), 6.44-6.47 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz) , 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.85(1 H, d, J=3.2Hz), 7.91 (2H, s) .
Paso 2 : oxima del 4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) -3, 5-diclorobenzaldehído Una mezcla de 4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) -3, 5-diclorobenzaldehído (0.2 g, 0.589 mmol) en EtOH (0.4 mL) y H20 (0.6 mL) y clorhidrato de hidroxilamina (0.04 g, 0.589 mmol) se calentó a 75 °C por 3 hrs. La mezcla de reacción se vació sobre hielo. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 90:10) para proporcionar la oxima del 4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi) -3 , 5-diclorobenzaldehído pura (0.19 g, 91 %). 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.18(6H, d, J=7.2Hz), 3.24-3.31 (1H, m) , 3.78(3H, s) , 6.44-6.47 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz) , 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=2.8Hz), 7.61 (2H, s) , 8.05 (1H, s) . 52-712 Paso 3: 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino ) oxi ) acetato de etilo A una solución de oxima del 4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) -3 , 5-diclorobenzaldehído (0.19 g, 0.536 mmol) en DMF (1.5 mL) se agregó Cs2C03 (0.26 g, 0.805 mmol). A ésta se agregó bromoacetato de etilo (0.1 g, 0.59 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C por 3 hrs. La mezcla de reacción se vació sobre hielo. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 90:10) para proporcionar 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- (3-isopropil- -metoxifenoxi) benciliden) amino) -oxi) acetato de etilo puro como un aceite (0.19 g, 80 %) . 1H-NMR : (CDC13, 400MHZ) : -1.18 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.27-1.29 (3H, m) , 3.24-3.31 ( 1H, m) , 3.78 (3 H, s) , 4.24-4.29(2H, m) , 4.72(2H, s), 6.3-6.46(lH, dd, J=3.2&8.8Hz ) , 6.70(1H, d, J=9.2Hz), 6.83 (1H, d, J=3.2Hz), 7.61(2H, s), 8.12 (1H, s) .
Paso 4: ácido 2- ( ( ( 3, 5-dicloro-4- ( -hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético A una solución de 2- ( 4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) -3 , 5-diclorobencilidenaminooxi ) acetato de etilo (0.19 g, 0.431 mmol) en diclorometano (1.9 mL) se 52-712 enfrió a -60 a -70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A ésta se agregó gota a gota una solución de BBr3 1M en diclorometano (1.72 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 20-25 °C en 5 h. luego se diluyó con más CH2C12 (25 mL) y se apagó con H20. Después de agitar a 20-25 °C por 30 min, la fase orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (cloroformo: metanol) elución en gradiente de 95:5 hasta 90:10 para dar el ácido 2-(((3,5- dicloro-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético puro (0.065 g, 38 %) . 1H-NMR: (DMSO-D6, 400MHz): -1.10(6H, d, J=6.8 Hz), 3.16-3.17 (1H, m) , 4.65(2H, s), 6.30-6.33 ( 1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.64-6.69 (2H, m) , 7.80(2H, s), 8.34(1H, s).
Utilizando los materiales iniciales apropiados y las modificaciones adecuadas de uno o más de los pasos de proceso descritos anteriormente, ya sea solos o en combinación adecuada, incluyendo la adición y/o supresión adecuada de pasos como pueda ser necesario, y que están muy por dentro del alcance de una persona experta en la técnica, los siguientes compuestos fueron preparados de una manera análoga. 52-712 EJEMPLO 2 ácido 2- ( ( (4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi) acético 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 0.85(3H, t, J=7.4Hz), 1.19(3H, d, J=6.8Hz), 1.51-1.63 (2H, m) , 2.89-2.95 ( 1H, m) , 4.79(2H, s), 6.40-6.43 (1H, dd, J=2.8 &8.8Hz ) , 6.64(1H, d, J=8.8Hz), 6.72(1H, d, J=2.8Hz), 7.60(2H, s), 8.11(1H, s). % de rendimiento: 61% EJEMPLO 3 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético 1H-N R : (CDCI3, 400MHz):- 1.22(6H, d, J=6.8Hz), 3.13-3.20 (1H, m) , 4.79(2H, s) , 6.36-6.39 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.63(1H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, d, J=2.8Hz), 7.82(2H, s), 8.12(1H, s). % de rendimiento: 66% EJEMPLO 4 ácido 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( ( 6-hidroxi- [ 1, 1 ' -bifenil]-3-il)o i) benciliden) amino ) oxi ) acético ^-NMR: ( CD3OD, 400MHz):- 4.57 (2H, s), 6.58-6.6K1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.70(1H, d, J=3.2 Hz) , 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.28(1H, d, J=7.6Hz), 7.36(2H, t, J=7.6Hz), 7.49(2H, d, J= 7.2Hz), 7.73(2H, s), 8.16(1H, s). % de rendimiento: 13% EJEMPLO 5 ácido 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-hidroxifenoxi ) -3, 5- 52-712 diclorobenciliden) amino) oxi) acético 1H-NMR: (CD3OD, 400MHZ) :- 3.87 (2H, S), 4.71 (2H, S), 6.42-6.43 (1H, m) , 6.46(1H, d, J=2.8Hz), 6.69(1H, d, J=8.4Hz), 7.11-7.16 (3H, m) , 7.19-7.23 (2H, m) , 7.68(2H,s), 8.18 (1H, s) . % de rendimiento: 55% EJEMPLO 6 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético ^•H-NMR: (CDCI3, 400MHz) :- 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 1.17(3H, d, J=6.8Hz), 1.48-1.62 ( 2H, m) , 2. 97-3.02(lH, m) , 4.68(2H, s), 6.36-6.39 (1H, dd, J=2.4 &8.4Hz ) , 6.64(1H, d, J=8.4Hz), 6.68(1H, d, J=2.8Hz), 7.80(2H, s), 8.10(1H, s) . % de rendimiento: 29% EJEMPLO 7 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( (6-hidroxi- [1, 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) acético 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz) :- 4.79(2H, s), 6.69-6.75(2H, m) , 6.91(1H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.48 (5H, m) , 7.82 (2H, s), 8.11 (1H, s) . % de rendimiento: 23% EJEMPLO 8 ácido 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz) :- 1.22(6H, d, J=7.2Hz), 1.60(3H, d, J=6.8Hz), 3.15-3.18 ( 1H, m) , 4.88- .90 ( 1H, m) , 6.37-6.40 (1H, dd, J=2.8 &8.8Hz ) , 6.62(1H, d, J=8.8Hz), 52-712 6.81(1H, d, J=3.2Hz), 7.60(2H, s), 8.09(1H, s) . % de rendimiento: 59% EJEMPLO 9 ácido 2- ( ( (4- (3-bencil-4-hidroxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) acético 1H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 3.93(2H, s), 4.77 (2H, s), 6.66(1H, d, J=3.2Hz), 6.69- 6.71 ( 2H, m) , 7.18-7.30 (5H, m) , 7.79(2H, s), 8.10 (1H, s) . % de rendimiento: 58% EJEMPLO 10 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico 1H-NMR : (CDCI3, 400MHz):- 1.22(6H, d, J-7.2Hz), 1.60(3H, d, J=6.8Hz), 3.08-3.20 ( 1H, m) , .86-4.91 ( 1H, q, J=7.2 Hz), 6.34-6.37 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.62(1H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, d, J=3.2Hz), 7.80(2H, s), 8.07(1H, s). % de rendimiento: 43% EJEMPLO 11 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( (6-hidroxi- [1,1'-bifenil]-3-il)oxi) benciliden) amino ) oxi ) propanoico 1H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.59(3H, d, J=7.2Hz), .85-4.91 (1H, q, J=6.8 &7.2Hz ) , 6.69(1H, d, J=2.8Hz), 6.72-6.75(1H, d, J=3.2&8.8Hz) , 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 7.37-7.52(5H, m) , 7.80(2H, s) , 8.01(1H, s). % de rendimiento: 90% 52-712 EJEMPLO 12 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) -2-met ilpropanoico 1H-NMR: (CDC13, 400MHZ) :- 1.22 (6H, d, J=7.2Hz), 1.63(6H, s), 3.13-3.20 (1H, m) , 6.36-6.38 (1 H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.62(1H, d, J=8.4Hz), 6.80(1H, d, J=3.2Hz), 7.80(2H, s), 8.05(1H, s) . % de rendimiento: 96% EJEMPLO 13 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( -hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) butanoico XH-NMR: (DMSO-D6, 400MHz) :- 0.95(3H, t, J=6.4Hz), 1.10(6H, d, J=7.2Hz), 1.77-1.86 (2H, m) , 3.10-3.17 ( 1H, m) , 4.56-4.60 (1H, m) , 6.26-6.29 (1H, dd, J=3.2 &8.8Hz), 6.64-6.66(2H, m) , 7.95 (2H, s), 8.33(1 H, s) . % de rendimiento: 84% EJEMPLO 14 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz) :- 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 1.26(3H, d, J=7.2Hz), 1. 1-1.66 ( 5H, m) , 2. 88-2.95(lH, m) , .85- .91 (1H, q, J=7.2Hz), 6.38-6. 1 ( 1H, dd, J=2.8Hz&8.8Hz) , 6.64(1H, d, J= 8.8Hz), 6.71(1H, d, J=2.8Hz), 7.80(2H, s), 8.08(1H, s) . % de rendimiento: 10% EJEMPLO 15 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4- 52-712 hidroxifenoxi ) enciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico 1H-NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 0.76(3H, t, J=7.2Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.41-1.54 (8H, m) , 2.90-2.96 ( 1H, m) , 6.31-6.33 (1H, dd, J=2.8 &8.8Hz ) , 6.58(1H, d, J=2.4Hz), 6.66(1 H, d, J=8.8H z) , 7.93(2H, s), 8.25(1H, s) . % de rendimiento: 87% EJEMPLO 16 ácido 2- ( ( (4- (3-bencil-4-hidroxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi ) propanoico XH-N R: (DMSO-D6, 400MHz):- 1.41 (3H, d, J=6.8Hz), 3.80(2H, s), 4.72(1H, q, J=6.8Hz), 6.37-6. 0 ( 1H, dd, J=2.8&5.6Hz) , 6.57(1H, d, J=3.2Hz), 6.69(1H, d, J= 8.8Hz), 7.11-7.25 (5H, m) , 7. 93(2H, s) , 8.30(1H, s). % de rendimiento: 54% EJEMPLO 17 ácido 2- ( ( (4- ( 3-benci1-4 -hidroxifenoxi ) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi ) butanoico 1H-NMR : (CDC13, 400MHz):- 0.95(3H, m) , 1.05-1.20(2H, m) , 3.93(2H, s) , 4.73(1H, m) , 6.49-6.51 ( 1H, m) , 6.69(2H, m) , 7.14-7.34 (5H, m) , 7.78(2H; S) , 8.10(1H, S) : % de rendimiento: 58% EJEMPLO 18 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) -2-fenilacético 1H-N R: (DMSO-D6, 400MHz):- 0.76(3H, t, J=7.2Hz), 52-712 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.41-1.52 ( 2H, m) , 2.90-2.96 ( 1H, m) , 5.69(1H, s), 6.31-6.34 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz ) , 6.57(1H, d, J=2.8Hz), 6.66 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40-7. 5 (3H, m) , 7.47-7.5(2H, m) , 7.96(2H, s) , 8.40(1H, s). % de rendimiento: 53% EJEMPLO 19 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) butanoico 1H-NMR : (CD3OD, 400MHz):- 0.81(3H, t, J=7.4Hz), 1.06(3H, t, J=7.6Hz), 1.12(3H, d, J=7.2Hz), 1.50-1.56 (2H, m) , 1.89-1.95(2H, m) , 2.99-3.03 ( 1H, m) , 4.67(1H, t, J=6.2Hz), 6.35-6.38 (1H, dd, J=2.8&8.4Hz ) , 6.56(1H, d, J=2.8Hz), 6.65(1H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, s), 8.18(1H, s). % de rendimiento: 69% EJEMPLO 20 ácido 2- ((( 3, 5-dibromo-4- (( 6-hidroxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) enciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico XH-NMR: (CD3OD, 400MHz):- 1.56(6H, s), 6.57-6.60(1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.67(1H, d, J=3.2 Hz) , 6.81(1H, d, J=9.2Hz)', 7.27(1H, t, J=7.2Hz), 7.36(2H, t, J=7.6Hz), 7.49(2H, d, J=7.2Hz), 7.91(2H, s) , 8.11(1H, s). % de rendimiento: 49% EJEMPLO 21 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-hidroxi- [ 1 , 1 ' -bifenil]-3-il)oxi) benciliden) amino ) oxi ) butanoico 1H-NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 0.95(3H, t, J=7.6Hz), 52-712 1.77-1.86(2H, m) , 4.57(1H, t, J=6Hz), 6.59-6.62 ( 1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.68(1H, d, J= 3.2Hz), 6.87(1H, d, J=8.8Hz), 7.27(1H, t, J= 7.2Hz), 7.37(2H, t, J= 7.2Hz), 7.47(2H, d, J= 7.6Hz), 7.96(2H, s) , 8.33(1H, s) . % de rendimiento: 58% EJEMPLO 22 ácido 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-hidroxifenoxi ) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico 1H-N R : (DMSO-Dg, 400MHz) :- 1.46(6H, s), 3.80 (2H, s), 6.38-6.4K1H, dd, J=3.2 &8.8Hz ) , 6.56(1H, d, J=3.2Hz), 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 7.11-7.25 ( 5H, m) , 7.91(2H, s), 8.23 (1H, s) . % de rendimiento.: 50% EJEMPLO 23 ácido 2- ( ( (4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi) propanoico 1H-NMR : (CDC13, 400MHz) :- 0.85(3H, t, J=7.6Hz), 1.19(3H, d, J=6.8Hz), 1.52-1.60 (2H, m) , 1.64(3H, d, J=7.2Hz), 2.90-2.97 (1H, m) , 4.87-4.91 ( 1H, m) , 6.42(1H, dd, J=2.8Hz&8.4Hz) , 6.63 (1 H, d, J=8.4Hz), 6.74(1H, s), 7.59(2H, s), 8.08(1H, s) . % de rendimiento: 45% EJEMPLO 24 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (ter-butil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico 1H-NMR: (CDC13, 400MHz) :- 1.38(9H, s), 1.66(3 H, d,' J=7.2Hz), 4.88(1 H, q, J=7.2Hz), 6.32-6.34 ( 1H, dd, J=3.2Hz & 8.8Hz), 6.53(1H, d, J=8.8Hz), 6.92(1H, d, J= 52-712 3.2Hz), 7.80(2H, s) , 8.08 (1H, s). % de rendimiento: 30% EJEMPLO 25 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3-etil-4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico 1H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.21(3H, t, J=7.2Hz), 1.60(3H, d, J=6.8Hz), 2.56-2.62 (2H, q, J= 7.2&7.6Hz), 4.86-4.91(1H, q, J=6.8&7.2Hz) , 6.42-6.45 ( 1H, dd, J=2.8&8.8Hz ) , 6.65(1H, d, J= 8.4Hz), 6.68(1H, d, J=2.8Hz), 7.81(2H, s), 8.18 (1H, s) . % de rendimiento: 50% EJEMPLO 26 Preparación de ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico Paso 1: 3, 5-dibromo-4- ( 4-metoxifenoxi ) -benzaldehído A una solución de 4-metoxifenol (1.6 g, 12.9 mmol) en D F (15 mL) se agregó K2C03 (3.25 g, 25.8 mmol) y 3, 5-bromo-4-yodobenzaldehído (4.6 g, 12.9 mmol). La reacción se agitó a 130-135 °C por 2 hrs. La mezcla de reacción se vació sobre hielo. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 90:10) para proporcionar el 3, 5-dibromo-4- (4- 52-712 metoxifenoxi ) benzaldehido puro (2.0 g, 44 % de rendimiento) Paso 2: oxima del 3, 5-dibromo-4- ( 4-metoxifenoxi ) benzaldehido Una mezcla de 3, 5-dibromo-4- (4-metoxifenoxi) benzaldehido (2.0 g, 5.18 mmol) en EtOH (14 mL) y H20 (14 mL) y clorhidrato de hidroxilamina (1.44 g, 20.74 mmol) se calentó a 90 °C por 2 hrs. La mezcla de reacción se vació sobre hielo. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 90:10) para proporcionar la oxima del 3, 5-dibromo-4- ( 4-metoxifenoxi) benzaldehido pura (1.92 g, 96 ). 1H-NMR : (CDC13, 400MHz):- 3.77(3H, s), 6.74-6.76 (2H, m) , 6.82-6.89 (2H, m) , 7.82 (2H, s) , 8.03 (1H, s).
Paso 3: 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-metoxifenoxi ) -benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo A una solución de oxima del 3, 5-dibromo-4- (4-metoxifenoxi ) benzaldehido (0.6 g, 1.496 mmol) en DMF (3.75 mL) se agregó Cs2C03 (0.73 g, 2.24 mmol). A ésta se agregó 2-bromopropanoato de etilo (0.29 g, 1.64 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C por 2 hrs. La mezcla de reacción se vació sobre hielo. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre 52-712 sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 95:05) para proporcionar el 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo puro como un aceite (0.68 g, 90 %) .
"""H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.30-1.35 ( 3H, m) , 1.51-1.53(3H, m) , 3.77(3H, s) , 4.22- 4.28(2H, q, J=7.2 Hz), 4.79-4.85 (1H, q, J=7.2 Hz), 6.74(2H, d, J=9.2 Hz), 6.82(2H, d, J=9.2 Hz), 7.79(2H, s) , 8.07(1H, s).
Paso 4: 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 4 -clorobenzoil ) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo Una mezcla de 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo (0.5 g, 0.998 mol) y ácido 4-clorobenzoico (0.31 g, 1.99 mmol) en Reactivo de Eaton (6.33 mL) se calentó a 95 °C por 16 h . La mezcla de reacción se vació sobre hielo. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 95:05) para proporcionar el 2- (((3, 5-dibromo-4- (3- ( 4-clorobenzoil ) -4-metoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -propanoato de etilo puro (0.143 g, 28 %) . 52-712 1H-NMR: (CDC13, 400 MHz):- 1.22-1.27 ( 3H, m) , 1.45-1.58(3H, m) , 3.69(3H, s), 4.23- 4.28(2H, m) , 4.81-4.87 (1H, m) , 6.82(1H, d, J=2.8Hz), 6.91-6.98 (2H, m) , 7.24(1H, m) , 7.39-7.42 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.73-7.77 ( 3H, m) , 8.19(1H, s) Paso 5: 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo Una solución de 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo (0.143 g, 0.223 mmol) en diclorometano (1.4 mL) se enfrió a -60 a -70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A ésta se agregó gota a gota una solución de BBr3 1M en diclorometano (0.89 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -20 °C en 2 h. Luego se diluyó con más CH2CI2 (25 mL) y se apagó con H20. Después de agitar a 20-25 °C por 10 min, la fase orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano; acetato de etilo 95:05) para dar el 2- ( ( ( 3 , 5-dibromo-4- ( 3- ( 4-clorobenzoil ) - -hidroxifenoxi ) benciliden) -amino) oxi ) propanoato de etilo puro. (0.139 g, 100%). 1H-N R: (CDCI3, 400MHz):- 1.22-1.27 (3H, m) , 1.45-1.58(3H, m) , 4.23-4.28 (2H, m) , 4.81-4.87 (1H, m) , 6.97-7.06(3H, m) , 7.44(2H, d, J=8.8Hz), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 52-712 ' 7.77 (2H, s) , 8.19(1H, s) .
Paso 6: ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4- clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) - propanoico El éster obtenido del paso 5 anterior (0.139 g, 0.22 mmol) se disolvió en EtOH (0.84 mL) y a esa solución de NaOH (0.011 g, 0.29 mmol) en H20 (0.42 mL) se agregó y se agitó a 50 °C por 2hr. El etanol se evaporó de la mezcla de reacción y se agregó H20 y se lavó con éter dietilico. La capa acuosa se acidificó a pH 4 utilizando solución de HC1 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil) -4- hidroxifenoxi) benciliden) amino ) oxi ) propanoico puro (0.04 g, 30%) . 1H-NMR: (CD3OD, 400MHz):- 1.52 (3H, d, J=6.8 Hz), 4.79- 4.8K1H, m) , 6.76(1H, d, J=2.8 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12-7.15(1H, dd, J=3.2&9.2 Hz), 7.49(2H, d, J=8.4Hz), 7.66(2H, d, J- 8. 8Hz), 7.92(2H, s), 8.14(1H, s) .
EJEMPLO 27 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( ( 4-clorofenil ) - (hidroxi) metil) -4 -hidroxifenoxi) benciliden) -amino) oxi) - propanoico A una solución de 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4- 52-712 clorobenzoíl ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -propanoato de etilo (0.25 g, 0.39 mmol Ejemplo 26, paso 5 anterior) en MeOH (2.5 mL) se agregó NaBH4 (13mg, 0.35 mmol) a 0-10 °C. La reacción se agitó a la misma temperatura por 2-3 hrs. El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 90:10) para proporcionar el 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( (4-clorofenil) (hidroxi) metil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino ) oxi ) propanoato de etilo puro (0.25 g, 100%) el cual se hidrolizó similarmente al procedimiento dado en el Ejemplo 26, paso 6, para proporcionar el ácido 2- ( ( ( 3 , 5-dibromo-4- ( 3- ( ( 4-clorofenil ) (hidroxi ) metil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) -amino) oxi) ropanoico (0.113 g, 62 %) """H-NMR : (CD3OD, 400MHz):- 1.50(3H, d, J=7.2Hz), 4.77-4.79(lH, m) , 6.00(1H, s), 6.53-6.56 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.68(1H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, d, J=2.8Hz), 7.25(2H, d, J=8.8Hz), 7.31 ( 2H, d, J=8.4Hz), 7.90(2H, s), 8.15(1H, s).
Utilizando los materiales iniciales apropiados y las modificaciones adecuadas de uno o más de los procesos descritos anteriormente, ya sea solos o en combinación 52-712 adecuada de los pasos descritos en la presente, incluyendo la adición y/o supresión adecuada de pasos como pueda ser necesario, muy por dentro del alcance de una persona experta en la técnica, fueron preparados los siguientes compuestos (Ejemplos 28-35) de una manera análoga a aquella de los Ejemplos 26 y 27.
EJEMPLO 28 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( -clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético 1H-NMR : (DMSO-D6, 400MHz):- 4.63(2H, s), 6.7 (1H, m) , 6.92(2H, m) , 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 7.97(2H, s), 8.32(1H, s). % de rendimiento: 9% EJEMPLO 29 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( (4-clorofenil) (hidroxi) metil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) -amino) oxi ) acético XH-NMR: (DMSO-D6, 400 MHz ) : - 4.57 (2H, s), 5.82-5.85(1H, m) , 6. 6-6.49 ( 1H, dd, J=3.2&8.8 Hz) , 6.67(1H, d, J=8.8Hz), 6.88(1H, d, J=3.2Hz), 7.30(4H, m) , 7.96(2H, s), 8.31 (1H, S) . % de rendimiento: 58% EJEMPLO 30 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 3-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoico """H-NMR: [DMSO-D6, 400MHz):- 1.41 (3H, d, J=6.8Hz), .71-4.72 (1H, m) , 6.74(1H, d, J=3.2Hz), 6. 3-6.99 (2H, m) , 52-712 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 7.61-7.62 (2H, m) , 7.69(1H, d, J=8.8Hz), 7.96(2H, s), 8.30(1H, s). % de rendimiento: 24% EJEMPLO 31 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 4-bromobenzoil ) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) acético 1H-NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 4.63(2H, s), 6.74(1 H, m) , 6.92(2H, m) , 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.97 (2H, s), 8.32 (1H, s) . % de rendimiento: 8% EJEMPLO 32 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( (4-bromofenil) - (hidroxi)metil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) -amino) oxi) -acético XH-NMR : (D SO-D6, 400MHz):- 4.61(2H, s), 5.82(1H, s), 6.46-6.49 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6. 67 (1H, d, J=8.8Hz), 6.88(1H, d, J=3.2Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.97 (2H, s) , 8.32(1 H, s). % de rendimiento: 60% EJEMPLO 33 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 3-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) enciliden) amino) oxi ) acé ico 1H-NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 4.58(2H, s) , 6.72(1H, d, J=2.8Hz), 6.94-6.98 (2H, m) , 7.53(1H, m) , 7.61-7.62 (2H, m) , 7.69(1H, d, J=8.4Hz), 7.97(2H, s), 8.34(1H, s). % de rendimiento: 16% EJEMPLO 34 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( ( 3-clorofenil ) - 52-712 (hidroxi) metil ) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -propanoico """H-NMR: (DMS0-D6, 400 MHz):- 1.41 (3H, d, J=6.8Hz), 4.86- .91 (1H, q, J=6.8&7.2Hz) , 5.89 (1H, s), 6.50-6.53 ( 1H, m) , 6.68(1H, d, J=8.8Hz), 6.87(1H, d, J=3.2Hz), 7.23-7.29(4H, m) , 7.96 (2H, s), 8.31(1H, s) . % de rendimiento: 20% EJEMPLO 35 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( ( 3-clorofenil) - (hidroxi)metil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -acético 1H-NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 4.66(2H, s), 5.85(1H, m) , 6.50-6.53 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6. 68 (1H, d, J=8.4Hz), 6.87(1H, d, J=3.2Hz), 7.21-7.31 ( 4H, m) , 7.97(2H, s), 8.32(1 H, s) . % de rendimiento: 49% EJEMPLO 36 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3- (piperidin-1-ilsulfonil) fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico Paso 1: 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (clorosulfonil) -4-metoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -propanoato de etilo. Se agregó ácido clorosulfónico (0.99 g) al 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo (Ejemplo 26, paso 3) (0.89 g, 1.59 mmol) a 0-10 °C . La reacción se agitó a 25 °C por 1 hr. La mezcla de reacción se vació en hielo-H20 y se recogió en acetato de etilo, se 52-712 lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio para proporcionar el 2- (( (3, 5-dibromo-4- (3- (clorosulfonil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo (1 g, 100% de rendimiento) Paso 2: 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (piperidin-l-ilsulfonil) fenoxi ) benciliden) amino ) oxi ) -propanoato de etilo. A una solución de 2- ( ( (3, 5-dibromo-4-(3- (clorosulfonil ) -4 -metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -propanoato de etilo (0.41 g, 0.68 mmol) en diclorometano (4.0 mL) se agregó piperidina (0.11 g, 1.36 mmol) a 0-10 °C seguido por trietilamina (0.138 g, 1.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C por 2 hrs . El producto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 90:10) para proporcionar el 2- (((3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (piperidin-1-ilsulfonil ) -fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo puro (0.2 g, 45% de rendimiento) . 1H-N R : (CDC13, 400 MHz):- 1.22-1.26 ( 3H, m) , 1.33-1.52(9H, m) , 3.10-3.13 ( 4H, m) , 3.81(3H, s), .16- .21 (2H, q, J=6.8 & 7.2Hz), 4.73-4.78 ( 1H, q, J=6.8 & 7.2Hz), 6.87(1H, d, J=8.8Hz), 6.90-6.93 ( 1H , dd, J=2.8&8.8Hz ) , 7.26 (1H, d, J=2.8Hz), 7.73(2H, s), 8.00 (1H, s).
Paso 3: ácido 2- ( ( ( 3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-(piperidin-1-ilsulfonil ) fenoxi ) benciliden) amino ) oxi ) -propanoico. Una solución de 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (piperidin-1-ilsulfonil ) fenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -propanoato de etilo (0.18g, 0.277mmol) en diclorometano (1.8mL) se enfrió a -60 a -70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A ésta se agregó gota a gota solución de BBr3 1 en diclorometano (1.18 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -20 °C en 4 horas, luego se diluyó con más CH2C12 (25 mL) y se apagó con H20. Después de agitar a 20-25 °C por 10 min, la fase orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Cloroformo- etanol 95:05) para dar el- ácido 2-( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3- (piperidin-1-ilsulfonil ) -fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico puro (0.12 g, 68% de rendimiento) 1H-NMR: (CD3OD, 400MHZ):- 1.49-1.52 ( 6H, m) , 1.57(3H, m) , 3.10-3.13 (4H, m) , 4.87(1H, m) , 6.94(1H, d, J=2.8Hz), 6.98(1H, d, J=8.8Hz), 7.03(1H, d, J=3.2Hz), 7.96 (2H, s) , 8.17 (1H, s) .
Utilizando los materiales iniciales apropiados y las modificaciones adecuadas de uno o más de los procesos descritos anteriormente , (Ejemplo 36) ya sea solos o en combinación adecuada de los pasos descritos en la presente, incluyendo la adición y/o supresión adecuada de pasos como pueda ser necesario, muy por dentro del alcance de una persona experta en la materia, se prepararon los siguientes compuestos (Ejemplos 37-42) de una manera análoga.
EJEMPLO 37 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3- (N-isopropilsulfamoil ) fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico 1H-NMR : ( CD3OD, 400 MHz ) : - 1.03(6H, d, J=6.8Hz), 1.51(3H, d, J=7.2Hz), 3.31-3.34 ( 1H, m) , 4.80-4.82 ( 1H, m) , 6.95(1H, d, J=8.8Hz), 7.00-7.03 ( 2H, m) , 7.95(2H, s), 8.17 (1H, s) . % de rendimiento: 50% EJEMPLO 38 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N,N-dietilsulfamoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) -propanoico 1H-N R: (CD3OD, 400MHz):- 1.07 (6H, t, J=7.2Hz), 1.51(3H, d, J=6.8Hz), 3.28-3.34 ( H, m) , 4.79- 4.82(1H, m) , 6.93(1H, d, J=8.8Hz), 6.99(1H, d, J=3.2Hz), 7.01-7.03 ( 1H, m) , 7.95(2H, s), 8.17(1H, s) . % de rendimiento: 54% EJEMPLO 39 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N-ciclohexilsulfamoil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -propanoico 1H-NMR : (CDCI3, 400MHz):- 1.11-1.22 ( 6H, m) , 1.51-1.55(4H, m) , 1.61(3H, d, J=7.2Hz), 3.11-3.14 ( 1H, m) , 4.89-4.9K1H, m) , 6.93(1H, d, J=2.8Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.08 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz ) , 7.82(2H, s), 8.09(1H, s). % de rendimiento: 57% EJEMPLO 40 ácido 2- ( ( (4- (3- (N- ( (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-il) sulfamoil) -4-hidroxifenoxi ) -3,5-dibromobenciliden) amino) oxi) propanoico ^•H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.25-1.27 ( 3H, m) , 1.41-1.48(4H,m), 1.60-1.67 ( 4H, m) , 2.06(1H, s amplio), 2.21(1H, bs), 3.12-3.13(1H, m) , 4.87-4.92 ( 1H, q, J=7.2Hz), 6.92 (1H, d, J=2.8Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.06-7.09 (1H, dd, J=2.8&9.2Hz) , 7.82(2H, s), 8.09(1H, s). % de rendimiento: 12% EJEMPLO 41 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3- (pirrolidin-l-ilsulfonil ) fenoxi) benciliden) amino) oxi) -acético XH-NMR: ;DMSO-D6, 400MHz):- 1.72 (4H, t, J=6.8Hz), 3.22(4H, t, J=6.6Hz), 4.55(2H, s), 6.94 (1H, d, J=2.0Hz), 7.00-7.05 (2H, m) , 7.99(2H, s) , 8.31(1H, s) . % de rendimiento: 45% EJEMPLO 42 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-(pirrolidin-l-ilsulfonil) fenoxi) benciliden) amino) oxi) - 52-712 propanoico 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.61(3H, d, J=7.2Hz), 1.81(4H, t, J=3.4Hz), 3.25(4H, t, J=6.8Hz), 4.89-4. 1 ( 1H, q, J=7.2Hz), 6.91(1H, d, J=3.2Hz), 7.02(1H, d, J=9.2Hz), 7.08(1H, dd, J=2.8 & 8.8Hz), 7.82(2H, s), 8.09(1H, s). % de rendimiento: 52% Para la síntesis de los compuestos anteriormente mencionados se prepararon los siguientes intermediarios.
Intermediario 1 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400 MHz ) : - 1.18 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.27-1.29 (3H, m) , 3.24-3.31 ( 1H, ra), 3.78 (3H, s) , 4.24-4.29(2H, m) , 4.72(2H, s) , 6. 3-6. 6 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz ) , 6.70(1H, d, J=9.2Hz), 6.83(1H, d, J=3.2Hz), 7.61(2H, s), 8.12 (1H, s) .
Intermediario 2 2- ( ( (4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi ) acetato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 0.87-0.89 ( 3H, m) , 1.15(3H,d, J=7.2 Hz), 1.28-1.33 (3H, m) , 1. 6-1.61 (2H, m) , 3.03-3.08 (1H, m) , 3.77(3H, s) , 4.23-4.29 (2H, m) , 4.72(2H, s), 6.47-6.50 (1H, dd, J= 3.2&9.2Hz), 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 6.75-6.76(lH, m) , 7.61(2H, s) , 8.12(1H, s). 52-712 Intermediario 3 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciLiden) amino) oxi) acetato de etilo 1H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 1.3K3H, t, J=7.8Hz), 3.26- 3.29(1H, m) , 3.78(3H, s) , 4.24-4.30(2H, q, J=7.2Hz), 4.73(2H, s), 6.41-6. 4 ( 1H , dd, J=2.8&8.8Hz) , 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, d, J=3.2Hz), 7.81(2H, s) , 8.1K1H, s) .
Intermediario 4 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( ( 6-metoxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo 1H-NMR : (CDCI3, 400 Hz ) : - 1.25-1.32 ( 3H, m) . 3.76(3H, s), 4.24-4.29 (2H, m) , 4.72(2H, s), 6.75-6.78 ( 1H, dd, J=3.2&9.2Hz) , 6.82(1H, d, J=3.2Hz), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 7.31(1 H, t, J= 7.2Hz), 7.39(2H, t, J=7.4Hz), 7.49(2H, d, J=7.2Hz), 7.61(2H, s), 8.1K1H, s).
Intermediario 5 2- ( ( (4- (3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi) acetato de etilo 1H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.27-1.33 ( 3H, m) , 3.7(3H, s), 3.94(2H, s), 4.24-4.29 ( 2H, q, J= 6.8 Hz), 4.72(2H, s), 6.52-6.55 (1H, dd, J=3.2 &8.8Hz ) , 6.67(1H, d, J=3.2Hz), 6.73(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.17-7.19 ( 3H, m) , 7.24-7.27(2H, m) , 7.58(2H, s), 8.10(1H, s). 52-712 Intermediario 6 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo 1H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 0.83(3H, t, J=7.2Hz), 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 1.30(3H, t, J-6.8Hz), 1.31(2H, q, J=7.2Hz), 3.03-3.09 (1H, m) , 3.77(3H, s), 4.26(2H, q, J=6.Hz), 4.72(2H, s), 6.47(1H, m) , 6.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (2H, s) , 8.1 (1H, s) .
Intermediario 7 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-metoxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo ¦"¦H-NMR : (CDCI3, 400 MHz ) : - 1.25-1.32 (3H, m) , 3.77(3H, s), 4.23-4.29 (2H, m) , 4.72(2H, s), 6.73-6.76 ( 1H, dd, J=3.2&9.6Hz) , 6.81(1H, d, J=3.2Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 7.30-7.31 (1H, m) , 7.37-7.41 (2H, m) , 7.50-7.52 (2H, m) , 7.82(2H, s) , 8.11(1H, s) .
Intermediario 8 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz) : -1.18 (6H, d, J=7.2Hz), 1.29(3H, d, J=7.2Hz), 1.54(3H, d, J=7.2Hz), 3.24-3.31(1 H, m) , 3.78(3H, s), 4.23- .28 (2H, m) , 4.79-4.85 ( 1H, q, J=7.2Hz), 6.43-6.46 (1H, dd, J=2.8 &8.8Hz ) , 6.69(1H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=3.2Hz), 7.59(2H, s), 8.08(1H, s) . 52-712 Intermediario 9 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi ) acetato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.27-1.33 ( 3H, m) , 3.76(3H, s), 3.93(2H, s), 4.24- 4.29(2H, q, J=6.8 & 7.2Hz), 4.73(2H, s) 6.51-6.54 (1H, dd, J=3.2 &8.8Hz ) , 6.65(1H, d, J=3.2Hz), 6.73(1H, d, J=8.8 Hz), 7.15-7.19 ( 3H, m) , 7.24-7.29(2H, m) , 7.79(2H, s), 8.10(1H, s).
Intermediario 10 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4 -metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo 1H-NMR : (CDCI3, 400MHz):- 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.56(3H, d, J=7.2Hz), 3.24-3.31 (1H, m) , 3.78(3H, s) , 4.22-4.29 (2H, m) , 4.80-4.85 ( 1H, q, J=7.2Hz), 6.41-6.44 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz ) , 6.70 ( 1H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, d, J=2.8Hz), 7.80(2H, s), 8.07(1H, s).
Intermediario 11 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-metoxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo ^"H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 1.54(3H, d, J=6.8Hz), 3.77(3H, s) , 4.23-4.28 (2H, q, J=6.8&7.2Hz) , 4.79-4.84 (1H, q, J=6.8&7.2Hz ) , 6.73-6.76 ( 1H, dd, J=3.2&9.2Hz) , 6.81(1 H, d, J=2.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.33 (1H, m) , 7.39(2H, t, J=7.2.0Hz), 7.51(2H, t, J= 7 .2Hz), 7.80(2H, s), 8.06(1H, s). 52-712 Intermediario 12 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden ) amino ) oxi ) -2-metilpropanoato de etilo 1H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.22 (6H, d, J=7.2Hz), 1.31(3H, t, J=7Hz), 1.56(3H, s), 1.58(3H, s), 3.13-3.20 ( 1H, m) , 3.96(3H, s) , 4.21-4.27 (2H, q, J=7Hz) , 6. 1-6. 5 ( 1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.69(1H, d, J=8.4Hz), 6.99(1H, d, J=3.2Hz), 7.77 (2H, s) , 8.02 (1H, s) .
Intermediario 13 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) butanoato de etilo 1H-NMR: (CDC13, 400 MHz ) : - 1.05(3H, t, J=7.2Hz), 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 1.89-1.97 (2H, m) , 3.24-3.31 (1H, m) , 3.78(3H, s), 4.21-4.29 ( 2H, m) , 4.66-4.69(1H, q, J=5.6&7.2Hz) , 6.41-6.44 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz ) , 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, d, J=2.8Hz), 7.80(2H, s), 8.09 (1H, s) .
Intermediario 14 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo XH-NMR: ( CDCI3 , 400MHz):- 0.83(3H, t, J=7.2Hz), 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 1.52-1.55 (2H, m) , 1.57(3H, d, J=7.2Hz), 3.03-3.09 ( 1H, m) , 3.77(3H, s), 4.23- 4.28(2H, q, J=7.2 Hz) , 4.79- .85 ( 1H , q, J=7.2Hz), 52-712 6.45-6.48 (1H, dd, J=3.2Hz&8.8Hz ) , 6.71(1H, d, J= 8.8Hz), 6.74 (1H, d, J=3.2Hz), 7.79(2H, s), 8.07(1H, s).
Intermediario 15 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -2-metilpropanoato de etilo 1H-NMR : (CDC13, 400MHz):- 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 1.26-1.3(3H, m) , 1. 7-1.56 (2H, m) , 1.58(6H, s), 3.04-3.09(lH, m) , 3.77(3H, s), .21- .26 (2H, q, J=6.8Hz &7.2 Hz), 6.44 - 6.47 ( 1H, dd, J=3.2&8.8Hz ) , 6.71(1H, d, J=8.8Hz), 6.75(1H, d, J=3.2Hz), 7.77(2H, s), 8.01 (1H, s) .
Intermediario 16 2- ( ( (4- (3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo 1H-NMR : (CDCI3, 400MHz):- 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 1.54(3H, d, J=6.8Hz), 3.75(3H, s) , 3.92(2H, s), 4.22-4.27(2H, q, J= 7.2Hz), 4.79-4.84(1 H, q, J=7.2Hz), 6.51-6.54(1 H, dd, J=3.2&8.8Hz ) , 6. 6 5(1H, d, J=3.2Hz), 6.73(1H, d, J=8.8Hz), 7.12-7.27 (5H, m) , 7.77(2H, s) , 8.08(1H, s).
Intermediario 17 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi ) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) butanoato de etilo 1H-NMR : (CDCI3, 400MHz):- 1.05(3H, t, J=7.2Hz), 52-712 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 1.90-1. 6 ( 2H, m) , 3.75(3H, s) , 3.92(2H, s), 4.25(2H, q, J= 7.2Hz), 4.67(1H, t, J=5.6Hz), 6.51-6.54 (1H, dd, J=3.2 & 8.8 Hz), 6.65(1H, d, J=3.2Hz), 6.73(1H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.27 ( 5H, m) , 7.77(2H, s), 8.08(1H, s).
Intermediario 18 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -2-fenilacetato de etilo XH-NMR: (CDC13, 400MHz):- 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.46-1.60 (2H, m) , 3.04-3.09 (lH, m) , 3.77(3H, s), 4.18-4.32 (2H, m) , 5.70(1H, s), 6.45- 6.48 (1H, dd, J=3.2 &8.8Hz ) , 6.70-6.74(2H, m) , 7.39-7.5(3H, m) , 7.5-7.53(2H, m) , 7.81(2H, s) , 8.2 (1H, s) .
Intermediario 19 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-etoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) butanoato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 0.85-0.92 ( 3H, m) , 1.06(3H, t, J=7.2Hz), 1.14(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.8Hz), 1.44-1.61 -(2H, m) , 1.89-1.99 ( 2H, m) , 3.03-3.09(1H, m) , 3.77(3H, s) , 4.21-4. 29(2H, m) , 4.66-4.69 ( 1H, m) , 6.45-6.48 (1H, dd, J=2.8 &8.8Hz ) , 6.72(1H, d, J=9.2Hz), 6.74 (1H, d, J=3.2Hz), 7.79(2H, s), 8.09(1H, s).
Intermediario 20 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-metoxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3- 52-712 il) oxi) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.58(6H, s), 3.76(3H, s), 4.20- .26 ( 2H, q, J=6.8 &7.2Hz), 6.73-6.76(lH, dd, J=2.8 &8.8Hz ) , 6.81(1H, d, J=3.2Hz), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.33 ( 1H, m) , 7.37-7.40 (2H, m) , 7. 8-7.51 (2H, m) , 7.77(2H, s) , 8.00(1H, s) .
Intermediario 21 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-metoxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) butanoato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.05(3H, t, J=7.2Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 1.88- 1.95(2H, m) , 3.76(3H, s) , 4.22-4.28(2H, m) , 4.67(1H, t, J=5.6Hz), 6.74(1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.8(1H, d, J= 3.2 Hz), 6.89(1H, d, J=9.2Hz), 7.29-7.33(lH, m) , 7.37-7. 1 (2H, m) , 7.49-7.52 (2H, m) , 7.8 (2H, s) , 8.08 (1H, s) .
Intermediario 22 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.55(3H, s), 1.58(3H, s) , 3.75(3H, s), 3.92 (2H, s) , 4.21-4.26(2H, q, J=7.2Hz), 6.51-6.54 ( 1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.65(1H, d, J=2.8Hz), 6.73 (1H, d, J=9.2Hz), 7.12-7.19 (3H, m) , 7.23-7.27 (2H, m) , 7.75(2H, s) , 8.00(1H, s).
Intermediario 23 2- ( ( (4- (3- (sec-butil) -4 -metoxifenoxi ) -3, 5- 52-712 diclorobenciliden) amino) oxi) propanoato de etilo ^-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 0.83(3H, t, J=7.6Hz), 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 1.55-1.61 ( 5H, m) , 3.03-3.08 (1H, m) , 3.77(3H, s), .22-4.28 (2H, m) , 4.79-4.85(1H, q, J=6.8& 7.2 Hz), 6.46-6.49 ( 1H, dd, J=3.2Hz&8.8Hz) , 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, d, J=3.2Hz), 7.59(2H, s) , 8.08 (1H, s) .
Intermediario 24 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (ter-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.34(9H, s) , 1.58(3H, d, J=6.8Hz), 3.78(3H, s), 4.22-4.28(2H, q, J=6.8&7.2Hz ) , 4.79-4.84 ( 1H, q, J=6.8&7.2Hz ) , 6.40-6.43(1 H, dd, J=3.2& 8.8Hz), 6.71 (1H, d, J=8.8Hz), 6.93(1 H, d, J=3.2Hz), 7.79(2H, s), 8.06(1H, s).
Intermediario 25 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-etil-4 -metoxifenoxi ) -benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo XH-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.15-1.18 (3H, t, J=7.2Hz), 1.27-1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56(3H, d, J=8.4Hz), 2.57-2.62 (2H, q, J=7.2&7.6Hz) , 3.78(3H, s), 4.23-4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 4.8-4.85(lH, q, J=6.8 &7.2Hz ) , 6.47-6.50 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.69-6.72 (2H, m) , 7.80(2H, s), 8.07(1H, s) - 52-712 Intermediario 26 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 4-clorobenzoil ) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo 1H-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.22-1.27 (3H, m) , 1.45-1.58(3H, m) , 3.69(3H, s) , 4.23-4.28 (2H, m) , 4.81- .87 (1H, m) , 6.82(1H, d, J=2.8Hz), 6.91-6.98 (2H, m) , 7.24(1H, m) , 7.39-7.42 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.73-7.77 ( 3H, m) , 8.19(1H, s).
Intermediario 27 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.22-1.27 ( 3H, m) , 1.45-1.58(3H, m) , 4.23-4.28 (2H, m) , 4.81-4.87 (1H, m) , 6.97-7.06(3H, m) , 7.44(2H, d, J=8.8Hz), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 7.77 (2H, s) , 8.19 (1H, s) .
Intermediario 28 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3- ( 4-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo XH-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 4.24-4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.72(2H, s), 6.97 (1H, d, J=2.8Hz), 7.03-7.09(2H, m) , 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.64(2H, d, J=6.8Hz), 7.79(2H, s), 8. 09(1 H, s).
Intermediario 29 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 3-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden ) amino ) oxi ) propanoato de etilo """H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.22-1.27 ( 3H, m) , 1.45- 52-712 1.58(3H, m) , 4.24-4.29 (2H, m) , 4.80-4.85 (1H, q, J=6.8Hz), 6.86(1H, d, J=2.8Hz), 7.08(1H, d, J=9.2Hz), 7.17-7.20 ( 1H, dd, J=3.2 & 9.2Hz)r 7.40(1H, t, J=8.0Hz), 7.53-7.63 (3H, m) , 7.78 (2H, s) , 8.05 (1H, s) .
Intermediario 30 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 4-bromobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 4.24-4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.72(2H, s), 6.97 (1H, d, J=2.8Hz)f 7.04-7.08 (2H, m) , 7.55(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.79(2H, s), 8.09(1H, s) .
Intermediario 31 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 3-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo 1H-N R: (CDCI3, 400MHz):- 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 4.24-4.29(2H, q, J=7.2Hz), 4.72(2H, s) , 6.87 (1H, d, J=3.2Hz), 7.06(1H, d, J=9.2Hz), 7.16-7.19 ( 1H, dd, J=2.8&9.2Hz) , 7.39(1H, t, J=7.8Hz), 7.52-7.61 ( 3H, m) , 7.79(2H, s) , 8.08 (1H, s) .
Intermediario 32 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (piperidin-1-ilsulfonil ) fenoxi ) benciliden) amino ) oxi ) propanoato de etilo 1H-NMR: !CDC13, 400MHz):- 1.22-1.26 ( 3H, m) , 1.33-1.52(9H, m) , 3.10-3.13 ( 4H, m) , 3.81(3H, s), 4.16-4.21 (2H, q, J=6.8&7.2Hz) , .73-4.78 ( 1H , q, J=6.8 &7.2Hz ) , 6.87(1H, d, 52-712 J=8.8Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz ) , 7.26(1H, d, J=2.8Hz), 7.73 (2H, s) , 8.00(1H, s) Intermediario 33 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N-isopropilsulfamoil ) -4-metoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo ^"H-NMR : (CDCI3, 400MHz):- 1.05(6H, d, J=6.8Hz), 1.29-1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56(3H, d, J= 5.6Hz), 3.40-3.45(1H, m) , 3.95(3H, s), 4.23-4.28 (2H, q, J=6.8&7.2Hz ) , .74- .85 (1H, q, J= 6.8 &7.2Hz), 6.95-7.03 (2H, m) , 7.36(1H, d, J=3.2Hz), 7.80(2H, s), 8.20(1H, s) .
Intermediario 34 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N, -dietilsulfamoil ) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo ^"H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.09(6H, t, J=7.2Hz), 1.29-1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56-1.51 ( 3H, m) , 3.30-3.36 (4H, q, J=7.2Hz), 3.89(3H, s), 4.23- 4.28(2H, q, J=7.2Hz), 4.80-4.85(1H, q, J=6.8&7.2Hz ) , 6.90-7.01 ( 2H, m) , 7.38(1H, d, J=2.8Hz), 7.80(2H, s) , 8.07(1H, s).
Intermediario 35 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N-ciclohexilsulfamoil ) -4 -metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo """H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.09-1.16 ( 6H, m) , 1.20-1.25(4H, m) , 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.55 (3H, d, J=6.8Hz), 2.04-3.13 (1H, m) , 3.95(3H, s), 4.23-4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 4.81- .85 (1H, m) , 6.97(1H, d, J=8.8Hz), 7.01-7.03 ( 1H, dd, 52-712 J=3.2&9.3Hz) , 7.33(1H, d, J=2.8Hz;, 7.80(2H, s), 8.07 (1H, s) .
Intermediario 36 2- ( ( (4- (3- (N- ( ( 1R, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1 ]heptan-2-il) sulfamoil) -4-metoxifenoxi ) -3, 5-dibromobenciliden) -amino) oxi ) propanoato de etilo XH-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 0.98-0.99 (3H, m) , 1.10-1.18(3H, m) , 1.28-1.33 (6H, m) , 1.37-1.41 (2H, m) , 2.02-2.04(2H, m) , 3.09-3.13 (1H, m) , 3.96(3H, s), 4.23-4.28 (2H, q, J= 7.2Hz), 4.80-4.86 (1H, q, J=6.8Hz), 6.97(1H, d, J= 9.2Hz), 7.02-7.05 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz) , 7.34 (1H, d, J=3.2Hz), 7.80(2H, s), 8.07(1H, s).
Intermediario 37 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (pirrolidin-1-ilsulfonil ) fenoxi ) benciliden) amino) oxi ) acetato de etilo 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 1.83(4H, t, J=3.6Hz), 3.37(4H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s), 4.24-4.30 (2H, q, J=7.2Hz), 4.73(2H, s) , 6.96-6.97 ( 2H, m) , 6.39(1H, d, J=2.8Hz), 7.82(2H, s), 8.11(1H, s).
Intermediario 38 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo XH-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.55(3H, d, J=6.8Hz), 1.82-1.84 (4H, m) , 3.37(4H, t, J=6.6Hz), 3.90(3H, s), .23-4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 4.08- 52-712 4.85(1H, q, J-7.2Hz), 6.94(1 H, d, J=9.2Hz), 6.97-7.00 ( 1H, dd, J=2.8&8.8Hz) , 7.38(1H, d, J=2.8Hz), 7.80(2H, s), 8.06 (1H, s) .
Intermediario 39 oxima del 3, 5-dicloro-4- (3-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -benzaldehido 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.18(6H, d, J=7.2Hz), 3.24-3.31 (1H, m) , 3.78(3H, s), 6.44-6.47 ( 1H, dd, J= 2.8 & 8.8Hz), 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=2.8Hz), 7.6K2H, s) , 8.05(lH,s) .
Intermediario 40 oxima del 4- ( 3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi ) -3, 5-dicloro-benzaldehido 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.15(3H, d, J=6.8 Hz), 1.46-1.55 (2H, m) , 3.04-3.09 ( 1H, m) , 3.77(3H, s), 6. 7-6.50 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz ) , 6.72(1H, d, J=9.2 Hz), 6.77(1H, d, J=3.2Hz), 7.61(2H, s) , 8.04(1H, s).
Intermediario 41 oxima del 3, 5-dibromo-4- (3-isopropil-4-metoxi-fenoxi ) -benzaldehido ^"H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 3.26-3.30 (1H, m) , 3.78(3H, s) , 6.42-6.45 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz) , 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, d, J=3.2Hz), 7.82 (2H, s) , 8.04 (1H, s) . 52-712 Intermediario 42 oxima del 4- (3-bencil-4-metoxi-fenoxi) -3, 5-dicloro-benzaldehido XH-NMR: (CDC13, 400MHz):- 3.75(3H, s), 3.93(2H, s), 6.54-6.56 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz ) , 6.68(1H, d, J= 3.2 Hz) , 6.73(1H, d, J=9.2Hz), 7.15-7.19 ( 3H, m) , 7.24- 7.27(2H, m) , 7.58 (2H, s) , 8.03 (1H, s) .
Intermediario 43 oxima del 3, 5-dibromo-4- ( 3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi ) -benzaldehido 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 1.46-1.61 (2H, m) , 3.04-3.09 ( 1H, m) , 3.77(3H, s), 6.45-6.48 (1H, dd, J=3.2Hz&8.8Hz ) , 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 6.75(1H, d, J=3.2Hz), 7.81(2H, s) , 8.04(1H, s) .
Intermediario 44 oxima del 4- (3-bencil-4-metoxi-fenoxi) -3, 5-dibromo-benzaldehído 1H-NMR : ( CDCI3 , 400MHz):- 3.75(3H, s), 3.92(2H, s), 6.52-6.55 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.66(1H, d, J= 2.8Hz), 6.73(1H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.19 ( 3H, m) , 7.23- 7.27(2H, m) , 7.79 (2H, s) , 8.02 (1H, s) .
Intermediario 45 oxima del 3, 5-dibromo-4- (3-ter-butil-4-hidroxi-fenoxi) -benzaldehido 1H-NMR: (CDC13 400MHz):- 1.34(9H, s), 3.79(3H, s), 52-712 6.41-6.44 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.71(1H, d, J= 8.8Hz), 6.94(1H, d, J=3.2Hz), 7.81(2H, s) , 8.04(1H, s).
Intermediario 46 oxima del 3 , 5-dibromo-4- ( 3-etil-4-metoxi-fenoxi ) -benzaldehido ^-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.17(3H, t, J= 7.6Hz), 2.57- 2.63(2H, q, J= 7.6Hz), 3.78(3H, s), 6.48-6.50(1 H, dd, J= 2.8 & 8.8Hz), 6.71(1H, d, J= 9.2Hz), 6.73(1H, d, J= 3.2Hz), 7.82(2H, s), 8.04(1H, s).
Intermediario 47 3, 5-dicloro-4- (3-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -benzaldehido ^-NMR: (CDC13, 400MHz):- 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 3.27-3.30 (1H, m) , 3.79(3H, s), 6.44-6. 7 ( 1H, dd, J= 3.2&9.2HZ), 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.85(1H, d, J=3.2Hz), 7.91 (2H, s) , 9. 3 (1 H, s) .
Intermediario 48 4- ( 3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi ) -3, 5-dicloro-benzaldehido 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 0.88-0.89 ( 3H, m) , 1.15(3H, d, J=6.8 Hz), 1.47-1.61 (2H, m) , 3.03-3.11 ( 1H, m ), 3.78(3H, s), 6.47-6.50 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz ) , 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 6.77(1 H, d, J=2.8Hz), 7.91 (2H, s), 9.93(1 H, s) .
Intermediario 49 3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxi-fenoxi ) -benzaldehído 1H-N R: (CDC13, 400MHz):- 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 3.20-3.30 (1H, m) , 3.79(3H, s) , 6.43-6.44 ( 1H, dd, J= 3.2&8.8HZ), 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, d, J=3.2Hz), 8.10 (2H, s) , 9.92 (1H, s) .
Intermediario 50 4- ( 3-bencil-4-metoxi-fenoxi ) -3, 5-dicloro-benzaldehido 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz) :-3.76(3H, s), 3.92(2H, s), 6.54-6.57 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.66(1H, d, J= 3.2Hz), 6.74(1H, d, . J=9.2Hz), 7.15-7.29 ( 5H, m) , 7.88(2H, s), 9.9M1H, s).
Intermediario 51 3, 5-dibromo-4- (3-sec-butil-4-metoxi-fenoxi) -benzaldehído ^"H-NMR : ( CDCI3 , 400MHz):- 0.85(3H, t, J=7.4Hz), 1.14(3H, d, J=6.8Hz), 1.47-1.59 (2H, m) , 3.07-3.09 ( 1H, m) , 3.77(3H, s) , 6.45-6.48 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 6.75(1H, d, J=3.2Hz), 8.11(2H, s), 9.90(1H, s).
Intermediario 52 4- (3-bencil-4-metoxi-fenoxi) -3, 5-dibromo-benzaldehído XH-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 3.76(3H, s), 3.93(2H, s), 6.52-6.55 (1H, dd, J=2.8 &8.8Hz ) , 6.64(1H, d, J= 3.2 Hz), 6.76(1H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.19 ( 5H, m) , 8.08(2H, s) , 9.91(1H, s).
Intermediario 53 3, 5-dibromo-4- ( 3-ter-butil-4-metoxi-fenoxi ) -benzaldehido 1H-NMR : ( CDCI3 , 400MHz):- 1.34(9H, s), 3.85(3H, s), 6.40-6.43 (1H, dd, J=3.2Hz & 8.8Hz), 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 6.93(1H, d, J=3.2Hz), 8.11(2H, s), 9.92(1H, s) .
Intermediario 54 3, 5-dibromo-4- ( 3-etil-4-metoxi-fenoxi ) -benzaldehido 1H-NMR: (CDCI3, 400MHz):- 1.17(3H, t, J=7.6Hz), 2.57-2.63(2H, q, J=7.2&7.6Hz ) , 3.79(3H, s), 6.48-6.51 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz) , 6.70- 6.74(2H, m) , 8.11(2H, s),9.92(lH, s).
Datos de Actividad: Las actividades in vitro de TR-oc y TR-ß fueron determinadas mediante protocolos domésticos y los resultados de los compuestos representativos son proporcionados en las Tablas 1 y 2 siguientes como una prueba de las eficacias de la nueva clase de compuestos descritos anteriormente.
Tabla 1 Tabla 2 6 1 1 1.61 ? 5.93 19 1 34.38 ! 20.25 10 39-79 37.12 10 80.77 ! 69.74 100 60.62 83.99 1 0 64.21 86.23 1000 64.94 74.58 1000 108.9 90.81 8 1 12.37 16.26 20 i " 9.45 8.98 10 29.47 45.43 10 13.1 1 14.84 100 74.98 85.16 100 34.4 45.96 1000 76.64 89.04 1000 74.27 98,61 9 1 10.74 1 1.50 21 1 12.79 12.94 10 10.73 17.59 10 16.59 18.17 100 23.77 60.18 100 50.37 51.58 1000 64.81 98.76 1000 104.6 63.76 1 ! 1 16.24 16.07 22 1 12.07 9.0 10 32.78 39.28 10 27.23 24.91 100 70.18 73.81 100 48.60 44.92 1000 49.40 65.31 1000 85.07 73.91 12 1 23.98 39.04 23 1 22.59 19.22 10 59.93 65.38 10 48.23 53.13 100 8171 1 19.15 100 92.19 78.93 1000 1 10.33 67.44 1000 •137.5 90.01 24 1 18.53 16.61 34 1 14.07 10.89 ; 10 52.10 48.85 10 1 1 .75 9.74 100 101.79 105.07 100 17.86 21.45 í ooo 120.92 86.08 1000 39.84 47.46 I 25 1 13.84 1 1.51 36 1 14.14 10.98 i 10 28.54 37.08 10 15.36 19.66 i 1 0 79.04 59.88 100 57.75 58.16 ; ÍOOO 133.62 86.69 1 00 128.3 106.9 26 1 12.1 1 9.62 37 1 I Í 2Í 8.41 10 13.86 13.21 10 1 1.50 09.07 100 34.91 41.23 100 17.57 1 .67 1000 64.45 76.21 1000 45.57 60.45 21 1 13.24 10.10 38 1 10.05 1 1.78 10 14.43 16.40 10 16.41 13.56 100 45.17 29.05 1 0 25.26 24.99 1000 76.38 106.77 1000 76.16 82.16 28 1 16.19 10.1.9 39 1 10.61 1 1.53 10 24,99 26.35 10 1 1.83 11.16 100 40-42 61.70 100 13.51 15.76 1000 54.48 58,94 1000 29.46 40.41 29 1 17.55 10.56 40 1 10.65 10.06 10 21.21 12.10 10 9.07 9,01 too 29.93 33,52 300 10.07 10.90 too 64.22 68.55 1000 16.69 36.47 51 t 13.73 1 L80 41 l 12.56 6.51 10 17.22 14.35 10 12.79 06.74 100 38.33 41.47 100 17.70 14.03 1000 39.25 50.32 1000 46.10 58.08 32 1 20.40 1 1.78 42 1 17.72 7,30 10 1 0 12,90 10 9.90 04.48 100 22,80 14.48 100 20.41 15.0 1000 69,80 64.95 1000 91 .42 60.84 33 1 18.71 14.04 10 32.25 30.10 100 52.13 72.54 1000 74.03 62.11 * Inducción Proporcional w.r.t T3 (100 nm) Los datos anteriores indican claramente que varios de los nuevos compuestos de la presente invención son selectivos para el receptor de TR-beta y por lo tanto tienen propiedades terapéuticamente benéficas, potenciales. Estudios ln-vlvo: El efecto de disminución del colesterol de T3 y los compuestos seleccionados descritos en la presente invención sobre la disminución del colesterol y el cambio en el ritmo cardiaco en ratas alimentadas con colesterol (tratadas por 7 días) fue determinado de acuerdo al protocolo general descrito en PNAS, , ol . 100 (17) 10067- 52-712 10072 y Endocrinology 145 (4) : 1656-1661. Se encontró que muchos de los compuestos reducen el colesterol y tienen muy poco efecto sobre el ritmo cardiaco. Por lo tanto, estos compuestos tienen el potencial para ser adicionalmente desarrollados como agonistas de TR-beta selectivos para el tratamiento de humanos y otros animales en necesidad de tal tratamiento .
Los nuevos compuestos de la presente invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticamente aceptables, adecuadas, mediante la combinación con excipientes adecuados a través de técnicas, procesos y concentraciones bien conocidos.
Los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los contienen son útiles como ligandos del receptor de la hormona tiroidea, adecuados para humanos y otros animales de sangre caliente, y pueden ser administrados ya sea mediante administración oral, tópica o parenteral, para el tratamiento de diversas 52-712 condiciones de enfermedades asociadas con dislipidemia, obesidad, etc.
La composición farmacéutica es proporcionada mediante el empleo de técnicas convencionales. Preferentemente, la composición es una forma de dosis unitaria que contiene una cantidad efectiva del componente activo, es decir, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a esta invención.
La cantidad del componente activo, es decir, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a esta invención, en la composición farmacéutica y en la forma de dosis unitaria de la misma, puede ser variada o ajustada ampliamente dependiendo del método de aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. En general, la cantidad del componente activo estará en el intervalo de entre 0.5% a 90% en peso de la composición. 52-712

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Los compuestos de la fórmula general (I), (l) en donde R = ORi, NHRi, en donde Ri se selecciona de hidrógeno, o los grupos seleccionados de los grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados, cicloalquilo (C3-C7) , acilo, arilo, aralquilo, cada uno de éstos está además adicionalmente sustituido con sustituyentes adecuados; R2 representa hidrógeno, hidroxilo, halo o los grupos seleccionados de alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, heteroarilo, acilo, oxo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ácido carboxilico y sus derivados tales como ásteres y amidas, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico y sus derivados; o los grupos -CONR5R6 , -S02NR5R6, en donde R5 y R6 son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de hidrógeno o los grupos seleccionados de los grupos alquilo (Ci-C6) lineales o ramificados, cicloalquilo (C3-C7) , bicicloalquilo, arilo, cada uno de éstos está además adicionalmente sustituido con sustituyentes adecuados; o los grupos R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo cíclico de cinco a ocho 52-712 miembros, el cual puede además contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, oxigeno; R3, R4 pueden ser independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, los grupos alquilo (C1-C6) ; X se selecciona de 0, -CH2-, CO; R7 se selecciona de hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de los grupos alquilo [C^-Ce) lineales o ramificados, cicloalquilo (C3-C7) , acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y 'n' representa números enteros de 0-2; R8 puede ser seleccionado de hidrógeno, o los grupos seleccionados de los grupos alquilo (Ci-C6) lineales o ramificados los cuales pueden estar además adicionalmente sustituidos con sustituyentes adecuados.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona de alquilo (CI-CÉ) lineal o ramificado, fenilo, benzoilo, bencilo, carboxamida y grupos sulfonamida, cada uno de estos .grupos está además sustituido con sustituyentes adecuados.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Rs representa un grupo alquilo (Ci-C6) .
4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el grupo arilo se selecciona de los grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaft ilo, indano, bifenilo.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de los grupos 52-712 piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo .
6. Los compuestos según la reivindicación 1, en donde los sustituyentes sobre los grupos alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, heteroarilo o cicloalquilo se seleccionan de los grupos hidroxilo, halo, ciano, opcionalmente sustituidos seleccionados de los grupos alquilo (Ci-C6) , haloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, ariloxi, aralquilo, acilo, alquiltio, tioalquilo.
7. Los compuestos según la reivindicación 1, en donde las sustituciones sobre R2 cuando están presentes, se seleccionan de los grupos halógeno, hidroxilo, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxi.
8. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionados de: ácido 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético;: 52-712 ácido 2- ( ( (4 - (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi) -3,5-diclorobenciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- (( (3, 5-dicloro-4- ( (6-hidroxi- [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) oxi) benciliden ) amino ) oxi ) acético; ácido 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-hidroxifenoxi ) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( ( 3 , 5-dibromo-4- ( 3- (sec-butil ) - -hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-hidroxi- [1,1'-bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( -hidroxi-3-isopropilfenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( ( 4- ( 3-bencil-4-hidroxifenoxi ) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( ( 3, 5-dibromo-4- ( ( 6-hidroxi- [1,1'-bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( -hidroxi-3-isopropilfenoxi ) benciliden) amino) oxi) butanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4- 52-712 hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico; ácido 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-hidroxifenoxi ) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi ) propanoico; ácido 2- ( ( (4- (3-bencil-4-hidroxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) butanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) -2-fenilacético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) butanoico; ácido 2- ( ( ( 3, 5-dibromo- - ( ( 6-hidroxi- [1,1'-bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo- - ( (6-hidroxi- [1,1'-bifenil]-3- il) oxi) benciliden) amino) oxi) butanoico; ácido 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4 -hidroxifenoxi ) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoico; ácido 2- ( ( (4- (3- (sec-butil) -4-hidroxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi ) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (ter-butil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3-etil-4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( -clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; 52-712 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( (4-clorofenil) (hidroxi ) metil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( ( -clorofenil ) - (hidroxi) metil) -4 -hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 3-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-bromobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( ( 4-bromofenil ) - (hidroxi) metil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) -acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (3-clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) acético; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( ( 3-clorofenil ) - (hidroxi ) metil ) - -hidroxifeno i) benciliden) amino) oxi ) -propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( ( 3-clorofenil ) - (hidroxi ) metil ) -4 -hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -acético ; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3- (piperidin-1-ilsulfonil ) fenoxi ) benciliden ) amino) oxi ) propanoico ; 52-712 ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3- (N-isopropilsulfamoil ) fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N, N-dietilsulfamoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) -propanoico; ácido 2- ( ( ( 3 , 5-dibromo-4- (3- (N-ciclohexilsulfamoil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) -propanoico; ácido 2- ( ( (4- (3- (N- ( (1R,2R, 4S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-il) sulfamoil) -4 -hidroxifenoxi) -3,5-dibromobenciliden) amino) oxi ) propanoico; ácido 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3- (pirrolidin-l-ilsulfonil ) fenoxi) benciliden) amino) oxi) -acético; ácido 2- ( ( ( 3, 5-dibromo-4- ( 4-hidroxi-3-tosilfenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoico .
9. Una composición farmacéutica que comprende compuestos de la fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador, diluyente o excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un método para prevenir o tratar trastornos provocados por dislipidemia u obesidad, que comprende administrar una cantidad no tóxica, efectiva del compuesto de la fórmula (I) o la composición farmacéutica adecuada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes a un 52-712 paciente en necesidad del mismo.
11. Un medicamento para tratar/reducir la dislipidemia o la obesidad, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador, diluyente o excipientes farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad del mismo.
12. El uso de los compuestos de la fórmula (I), sus composiciones farmacéuticas y medicamentos que los contienen según cualquiera de las reivindicaciones precedentes como un medicamento adecuado para el tratamiento de los trastornos mencionados en cualquiera de las reivindicaciones previas.
13. Los intermediarios seleccionados de: 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( 3-isopropil- -metoxifenoxi ) benciliden) amino ) oxi ) acetato de etilo; 2- ( ( (4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( (6-metoxi- [1, 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) enciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4- 52-712 metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-metoxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-il ) oxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dicloro-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( (6-metoxi- [1, 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -2-metilpropanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3-isopropil-4 -metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) butanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4 -metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoato de etilo; 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (4- ( 3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) butanoato de etilo; 52-712 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( sec-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) -2-fenilacetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (sec-butil) -4-etoxifenoxi) benciliden) amino) oxi) butanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( (6-metoxi- [1, 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( ( 6-metoxi- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-il) oxi) benciliden) amino) oxi) butanoato de etilo; 2- ( ( (4- (3-bencil-4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) amino) oxi) -2-metilpropanoato de etilo; 2- ( ( (4- (3- (sec-butil) -4-metoxifenoxi) -3, 5-diclorobenciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (ter-butil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3-etil-4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3- ( -clorobenzoil ) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 4-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( -clorobenzoil) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 3-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (4-bromobenzoil) -4- 52-712 hidroxifenoxi) enciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- ( 3-clorobenzoil ) -4-hidroxifenoxi ) benciliden) amino) oxi) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (piperidin-1-ilsulfonil) fenoxi) benciliden) amino) oxi) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- ( 3- (N-isopropilsulfamoil ) -4 -metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo ; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N, N-dietilsulfamoil ) -4 -metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (3- (N-ciclohexilsulfamoil) -4-metoxifenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (4- (3- (N- ( ( IR, 2R, S) -biciclo [2.2.1 ]heptan-2-il) sulfamoil) -4-metoxifenoxi) -3, 5-dibromobenciliden) -amino) oxi ) propanoato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (pirrolidin-1-ilsulfonil ) fenoxi ) benciliden) amino) oxi ) acetato de etilo; 2- ( ( (3, 5-dibromo-4- (4-metoxi-3- (pirrolidin-1-ilsulfonil ) fenoxi ) benciliden) amino) oxi ) propanoato de etilo.
14. Los compuestos según la reivindicación 13, adecuados como intermediarios para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) . 52-712
MX2011004347A 2008-10-27 2009-10-22 Ligandos de receptores de la tiroides. MX2011004347A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2312MU2008 2008-10-27
PCT/IN2009/000598 WO2010049946A2 (en) 2008-10-27 2009-10-22 Thyroid receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011004347A true MX2011004347A (es) 2011-05-25

Family

ID=42045241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011004347A MX2011004347A (es) 2008-10-27 2009-10-22 Ligandos de receptores de la tiroides.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20110301200A1 (es)
EP (1) EP2346814A2 (es)
JP (1) JP2012506854A (es)
KR (1) KR20110077018A (es)
CN (1) CN102197019A (es)
AR (1) AR073982A1 (es)
AU (1) AU2009309229B2 (es)
CA (1) CA2741517A1 (es)
EA (1) EA201170615A1 (es)
IL (1) IL212283A0 (es)
MX (1) MX2011004347A (es)
NZ (1) NZ592286A (es)
TW (1) TW201029960A (es)
WO (1) WO2010049946A2 (es)
ZA (1) ZA201102730B (es)

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2051038B (en) * 1978-09-01 1983-01-12 Ciba Geigy Ag Selective combating of weeds and compositions therefor
EP0589039A1 (en) * 1991-04-30 1994-03-30 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Triphenylethylene derivative and pharmaceutical preparation containing the same
IT1271404B (it) * 1993-08-09 1997-05-28 Hi Chem S P A Derivati ossimici dell'acido formilfenilacetamido-cefalosporanico
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
YU63301A (sh) * 1999-03-01 2004-09-03 Pfizer Products Inc. Oksaminske kiseline i njihovi derivati kao ligandi tiroidnog receptora
US6787652B1 (en) 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
EA200200921A1 (ru) 2000-03-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Полуамиды малоновой кислоты и их производные в качестве лигандов тиреоидных рецепторов
US6573262B2 (en) * 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6693126B2 (en) * 2000-10-27 2004-02-17 Choongwae Pharm. Co., Ltd. Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases
EP1396490A1 (en) * 2001-05-24 2004-03-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 3-quinoline-2-(1h)-ylideneindolin-2-one derivatives
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
AU2007285945B2 (en) 2006-08-15 2010-07-01 Panolam Industries International, Inc. Decorative laminate incorporating multi-colored photoluminescent material
BRPI0716345A2 (pt) * 2006-10-31 2014-08-05 Cadila Healthcare Ltd Composto, composição farmacêutica, método para prevenir ou para tratar doenças causadas por dislipidemina ou obesidade, medicamento para o tratamento e/ou redução da dislipidemia ou obesidade e uso do composto
WO2009089093A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Quatrx Pharmaceuticals Company Thyroid hormone receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AR073982A1 (es) 2010-12-15
WO2010049946A3 (en) 2010-07-29
NZ592286A (en) 2012-08-31
AU2009309229A1 (en) 2010-05-06
US20110301200A1 (en) 2011-12-08
EA201170615A1 (ru) 2011-12-30
CN102197019A (zh) 2011-09-21
ZA201102730B (en) 2012-07-25
KR20110077018A (ko) 2011-07-06
CA2741517A1 (en) 2010-05-06
JP2012506854A (ja) 2012-03-22
TW201029960A (en) 2010-08-16
IL212283A0 (en) 2011-06-30
EP2346814A2 (en) 2011-07-27
AU2009309229B2 (en) 2012-03-15
WO2010049946A2 (en) 2010-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2790924C (en) Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
AU2011281134B2 (en) Agonists of GPR40
WO2007132475A1 (en) Selective tr-beta 1 agonist
JPH06506445A (ja) ヒドロキサム酸誘導体、それらの製造方法及び用途
US20180250305A1 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule
FR2901792A1 (fr) DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
CZ2003964A3 (cs) Deriváty kyseliny propionové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující, jejich použití a meziprodukty pro jejich výrobu
WO2019105234A1 (zh) 芳香族化合物及其药物组合物和用途
US8420851B2 (en) Selective TR-β 1 agonist
CN101506158A (zh) 新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途
EP1885695B8 (fr) Composes de l'indoline
WO2005063689A1 (ja) ベンズアミド誘導体
MX2011004347A (es) Ligandos de receptores de la tiroides.
WO2010086878A2 (en) Thyroid receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal