JP2021063137A - 細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体 - Google Patents

細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体を提供すること。【解決手段】本発明は、少なくとも一部において、式（Ｉ）：（式中、Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；Ｅは、ＮＲ７ｄＲ７ｅ、ＯＲ７ｆまたは（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇであり；Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ｈまたはＣＲ７ｉＲ７ｊであり；Ｗ’は、Ｏ、ＳまたはＮＲ７ｋである）の置換テトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、数多くのテトラサイクリン化合物応答性状態、たとえば、細菌感染および新生物を治療するために使用することができる。【選択図】なし

Description

（関連出願）
本願は、２００６年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８７６，３１３号
、および２００７年６月８日に出願された米国仮特許出願第６０／９４３，００３号への
優先権を主張する。これらの米国仮特許出願の内容は、それらの全体が本明細書中に参考
として援用される。
（発明の背景）
テトラサイクリン抗生物質の開発は、殺菌性および／または静菌性組成物を生成するこ
とができる微生物の証拠について、世界の多くの地域から集められた土壌標本の系統的な
スクリーニングの直接的な結果であった。これらの新規な化合物の最初のものは、クロロ
テトラサイクリンという名前で、１９４８年に導入された。２年後、オキシテトラサイク
リンが利用できるようになった。１９５２年、これらの化合物の化学的構造の解明により
、その類似性が確認され、このグループの第三のメンバーであるテトラサイクリンの製造
のための、分析の基礎が整えられた。初期のテトラサイクリン類に存在する、環に結合す
るメチル基のない新しいファミリーのテトラサイクリン化合物は、１９５７年に生成され
、１９６７年に公に入手可能となり、ミノサイクリンは１９７２年まで使用されていた。
最近の研究努力では、様々な治療条件および投与経路の下で有効な、新しいテトラサイ
クリン抗生物質組成物を開発することに焦点を当てている。また、新しいテトラサイクリ
ン類縁体も研究され、最初に導入されたテトラサイクリン化合物と同じまたはそれより高
い効果があることが証明されるかもしれない。例示として、特許文献１；特許文献２；特
許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９
；特許文献１０および特許文献１１が挙げられる。これらの特許は、多様な医薬的に活性
なテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類縁体組成物の代表的なものである。
歴史的には、それらの最初の開発および導入の後すぐに、テトラサイクリン類には、リ
ケッチア、数多くのグラム陽性菌およびグラム陰性菌、ならびに結膜炎を始めとするリン
パ肉芽腫症性病およびオウム病に関与する原因物質に対し、高い薬理学的効果があること
が発見された。したがって、テトラサイクリン類は、「広範囲の」抗生物質として知られ
始めた。次に、それらのインビトロ抗菌活性の確立、実験的感染における有効性、および
薬理特性により、テトラサイクリン類は、全体として、急激に治療目的に広く使用され始
めた。しかし、このような大きな病気および小さな病気の両方にテトラサイクリン類を広
範に使用することにより、共生および病原性の両方の高感受性細菌種（たとえば、肺炎球
菌およびサルモネラ）においてすら、これらの抗生物質に対する耐性が直接発生すること
となった。テトラサイクリン耐性微生物の台頭により、抗生物質の選択として、テトラサ
イクリン類の使用が概して低下する結果となっている。
米国特許第２，９８０，５８４号明細書 米国特許第２，９９０，３３１号明細書 米国特許第３，０６２，７１７号明細書 米国特許第３，１６５，５３１号明細書 米国特許第３，４５４，６９７号明細書 米国特許第３，５５７，２８０号明細書 米国特許第３，６７４，８５９号明細書 米国特許第３，９５７，９８０号明細書 米国特許第４，０１８，８８９号明細書 米国特許第４，０２４，２７２号明細書 米国特許第４，１２６，６８０号明細書
（発明の要旨）
一実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式Ｉの置換テトラサイクリン化
合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、または
Ｏであり；
Ｅは、ＮＲ７ｄＲ７ｅ、ＯＲ７ｆまたは（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ｈまたはＣＲ７ｉＲ７ｊであり；
Ｗ’は、Ｏ、ＳまたはＮＲ７ｋであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、ヘテロ芳香族、また
はプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン
、または水素であり；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイ
ル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、
アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり
；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールア
ルキルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊお
よびＲ７ｋは、それぞれ独立して、水素、アリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ア
ルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、またはアリールカルボニ
ルオキシ、あるいはＲ７ｃおよびＲ７ｄ、またはＲ７ｃおよびＲ７ｆは、結合して環を形
成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、
アミノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、ま
たは−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、水素、ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、
ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルであり；および
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアル
キルである。）
別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＩＩの置換テトラサイクリ
ン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、または
Ｏであり；
Ｊは、ＮＲ７ｍＲ７ｎ、ＯＲ７ｏ、またはヘテロアリ−ルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’ 、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、ヘテロ芳香族、また
はプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン
、または水素であり；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル
、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
アミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキ
シであり；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールア
ルキルであり；
Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎおよびＲ７ｏは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル
、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリ
ールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、
アミノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、ま
たは−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、水素、ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、
ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルであり；および
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアル
キルである。）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＩＩＩの置換テトラ
サイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｐは、アシル、アルキルアミノ、またはヘテロアリ−ルであり；
Ｒ１０ａは、水素、アリール、カルボキシレート、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルである。）
別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＩＩＩａの置換テトラサイ
クリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ４ｐは、−Ｎ（ＣＨ３）２または水素であり；
Ｒ７ｐ’は、水素、アミノ、アシル、ヘテロアリ−ル、アミノアルキルであり；
Ｒ１０ａ’は、水素、ヘテロアリ−ル、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、シア
ノ、アルキル、またはアルコキシである。）
また、本発明は、少なくとも一部において、式ＩＶの置換テトラサイクリン化合物、お
よびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、またはＳＨであり；
Ｋは、ＮまたはＣＲ７ｐ’であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ７ｐ’’であり；
Ｒ７ｐ’は水素であり；
Ｒ７ｐ’’は、水素、アミノアルキル、またはアルコキシカルボニルアミノアルキルであ
る。）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＩＶａの置換テトラ
サイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｌ＊は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
＊Ｍは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ７ｐｓ’’であり；
Ｒ７ｐｓ’’は、アミノアルキルである。）
別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式Ｖの置換テトラサイクリン
化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ４は水素であり；
Ｒ４’は、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ９ｆは、ＣＲ９ｇＮＲ９ｈまたはＣＲ９ｉＲ９ｊＮＲ９ｋＲ９ｌであり；
Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ、Ｒ９ｋおよびＲ９ｌは、それぞれ独立して、水素、ア
ルキル、ヒドロキシル、アミノ、ウレアまたはアルコキシであり、あるいはＲ９ｋおよび
Ｒ９ｌは、結合して環を形成する。）
別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式Ｖａの置換テトラサイクリ
ン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２または−Ｃ＝ＣＨ２であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ４’は、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ５ａ’は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ７ｑａは、−Ｎ（ＣＨ３）２または水素であり；
Ｒ９ｑは、ＣＲ９ｇ’ＮＲ９ｈ’またはＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ９ｋ’Ｒ９ｌ’であり；
Ｒ９ｇ’、Ｒ９ｈ’、Ｒ９ｉ’、Ｒ９ｊ’、Ｒ９ｋ’およびＲ９ｌ’は、それぞれ独立し
て、水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ウレア、またはアルコキシであり、あるい
はＲ９ｋ’およびＲ９ｌ’は結合して、環を形成する。）
一実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＶＩの置換テトラサイクリン
化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、または
Ｏであり；
ｐは、単結合または二重結合であり；
Ｑは、ｐが二重結合の場合、ＣＲ７ｓであり、あるいはｐが単結合の場合、ＣＲ７ｓ’Ｒ
７ｓ’’であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’ 、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、ヘテロ芳香族、また
はプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン
、または水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリ
ール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アル
キルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールア
ルキルであり；
Ｒ７ｓ、Ｒ７ｓ’およびＲ７ｓ’’は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリール、アシル、アリールアルキ
ル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、
アミノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ−（
ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、水素、ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、
ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルであり；および
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアル
キルである。）
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＶＩＩの置換テトラサ
イクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｘは、ＣＲ６’Ｒ６であり；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ５’は水素であり；
Ｒ６’は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７ｒは、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ９ｍは、ヘテロアリ−ル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキ
シアミノカルボニル、または−ＣＲ９ｍ’ＮＲ９ｍ’’であり；
Ｒ９ｍ’およびＲ９ｍ’’は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ルキルアミノ、またはアリールアルキルである。）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＶＩＩａの置換テト
ラサイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｘは、ＣＲ６＊’Ｒ６＊であり；
Ｒ５＊は、水素であり；
Ｒ５＊’は、水素、ヒドロキシルであり；
Ｒ６＊’は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６＊は、水素であり；
Ｒ７ｒ＊は、水素、アルキル、ヘテロアリ−ル、アシル、またはアルキルアミノであり；
Ｒ９ｍ＊は、アミノアルキル、複素環部分、アリール、−ＣＯＮＲ９ｍａＲ９ｍｂ、−Ｃ
ＯＲ９ｍ＊’、−ＣＯＯＲ９ｍ＊’’、アルキル、シクロアルキル、または水素であり；
Ｒ９ｍ＊’は、アミノアルキル、アリール、またはアルキルであり；
Ｒ９ｍ＊’’は、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ９ｍａおよびＲ９ｍｂは、それぞれ、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアル
キル、アリール、またはアルコキシであり、あるいはこれらは結合して環を形成する。）
また、本発明は、少なくとも一部において、式ＶＩＩＩの置換テトラサイクリン化合物
、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｔは、ＮまたはＣＲ７ｔｄであり；
Ｒ４は、アルキルアミノまたは水素であり；
Ｒ４’は水素であり；
Ｒ７ｔｅは水素であり；
Ｒ７ｔａ、Ｒ７ｔｂ、Ｒ７ｔｃおよびＲ７ｔｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、
ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルオ
キシ、アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルア
ミノカルボニル、メチルピペラジニルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロア
リ−ルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ア
シルアミノアルキルアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、アルコキシアルキ
ルアミノカルボニルまたはアルキルアミノアルキルカルボニルアミノであり、あるいはＲ
７ｔｂおよびＲ７ｔｃは、結合して環を形成する。）
別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＶＩＩＩａの置換テトラサ
イクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｔ＊は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ４＊は、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ７ｔａ＊は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７ｔｂ＊は、水素、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ７ｔｂａＲ７
ｔｂｂ、−ＮＨＣＯＲ７ｔｂｄであり；
Ｒ７ｔｂａおよびＲ７ｔｂｂは、結合して環を形成し；あるいはＲ７ｔｂａは、水素また
はアルキルであり、そしてＲ７ｔｂｂは、水素、アルコキシ、アルキル、または−（ＣＨ
２）ｘＲ７ｔｂｃであり；
Ｒ７ｔｂｃは、アミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシル、
アリール、複素環部分、またはアルコキシカルボニルアミノであり；
Ｒ７ｔｂｄは、−（ＣＨ２）ｙＲ７ｔｂｅ（式中、Ｒ７ｔｂｅはアミノである）であり；
Ｒ７ｔｃ＊は、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＲｔｃａ、−ＣＯＮＨＲｔｃｂ、または−ＮＨＣ
ＯＲ７ｔｄ（式中、Ｒｔｃｂは、−（ＣＨ２）ｗＲｔｃｃであり、ＲｔｃａおよびＲｔｃ
ｃは、それぞれ、アミノであり；
Ｒ７ｔｄは、アルコキシであり；あるいは
Ｒ７ｔｂ＊およびＲ７ｔｃ＊は、結合して環を形成し；
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０と５との間の整数である。）
また一実施形態では、本発明は、式ＩＸの置換テトラサイクリン化合物、およびその医
薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｕ’は、水素またはシクロアルキルであり；
Ｒ７ｕ’’は、アルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシカルボニル、または
アミノアルキルであり、あるいはＲ７ｕ’およびＲ７ｕ’’は、結合して環を形成する。
）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式（ＩＸａ）の置換テ
トラサイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｕ＊は、水素であり；
Ｒ７ｕ＊’は、アルキルまたは−（ＣＨ２）ｄＲ７ｕａ（式中、ｄは、０と５との間の整
数であり、そしてＲ７ｕａはアミノである）であり；あるいは
Ｒ７ｕ＊およびＲ７ｕ＊’は、結合して環を形成する。）
また別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式Ｘの置換テトラサイク
リン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｖ’は、アルキル、水素、またはアリルであり；
Ｒ７ｖ’’は、アリールアルキル、またはアルキルカルボニルオキシアルキルオキシカル
ボニルであり；あるいは
Ｒ７ｖ’およびＲ７ｖ’’は、結合して環を形成する。）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式Ｘａの置換テトラサ
イクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｖ＊は、アルキル、水素、またはアリルであり；
Ｒ７ｖ＊’は、アリールアルキル、または−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｆＲ７ｖａであり；あるい
は
Ｒ７ｖ＊およびＲ７ｖ＊’は、結合して環を形成し；
ｆは、０と５との間の整数であり；
Ｒ７ｖａは、アルキルカルボニルオキシである。）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式：
Figure 2021063137
の置換テトラサイクリン化合物、およびこれらの医薬的に許容しうる塩類に関する。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＸＩの置換テトラサイクリ
ン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｗは、シクロアルキルであり；
Ｒ９ｗは、水素またはアミノアルキルである。）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＸＩａの置換テトラ
サイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｗ＊は、シクロアルキルであり；
Ｒ９ｗ＊は、水素または−ＣＨ２ＮＲ９ｗａＲ９ｗｂであり；
Ｒ９ｗａは、アルキルであり、そしてＲ９ｗｂは、アリルである。）
一実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＸＩＩの置換テトラサイクリ
ン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｘは、イソプロピル、ジメチルアミノ、または水素であり；
Ｒ９ｘは、メチル、エチル、フラニル、イソプロピル、シクロプロピル、２−ジメチルプ
ロピル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｘ’Ｒ９ｘ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｘ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｘ’
、チアゾリル、オキサジアゾリル、水素、フェニル、ベンズアミジル、ジヒドロピラン、
ピラゾリル、イミダゾリル、またはピロリルであり；
Ｒ９ｘ’およびＲ９ｘ’’は、それぞれ独立して、水素、ｔ−ブチル、フェニル、ヒドロ
キシエチル、エチル、２−ジメチルプロピル、またはアルコキシエチルであり；
Ｒ１０ｘは、水素またはアルキルである。）ただし、Ｒ９ｘおよびＲ１０ｘが両方とも水
素の場合、Ｒ７ｘは、水素でもジメチルアミノでもない。
一実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＸＩＩＩの置換テトラサイク
リン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
ｈは、０と５との間の整数であり；
Ｒ９＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミノ
アルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、またはアミノカルボニルである。）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＸＩＶの置換テトラ
サイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｚは、−Ｃ＝ＣＨ２または−ＣＨ２であり；
Ｒ５ｙは、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ７ｙは、水素またはジメチルアミノであり；
Ｒ９ｙは、水素であり；
Ｒ９ｙ’は、−ＣＨ２−シクロアルキル、または−ＣＨ２−置換アリールであり；あるい
は
Ｒ９ｙおよびＲ９ｙ’は結合して、置換ピペリジニル環またはテトラシクロピリジニル環
をつくる。）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＸＶの置換テトラサ
イクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ９ｚは、水素であり；
Ｒ９ｚ’は、ハロゲン置換アルキルであり；あるいは
Ｒ９ｚおよびＲ９ｚ’は、結合して置換ピペリジニル環を形成する。）
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、式ＸＶＩの置換テトラ
サイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ９ｚ＊は、−（ＣＨ２）ｔＲ９ｚａであり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ９ｚａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミ
ノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、またはアミノカルボニルである。）
一実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、治療有効量の本発明のテトラサ
イクリン化合物、たとえば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、
ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、ＸＩ
ａ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの化合物、あるいは表２に列挙された
化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも一部において、有効量の本発明のテト
ラサイクリン化合物、たとえば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖ
ａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、
ＸＩａ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの化合物、表２に列挙された化合
物、あるいは本明細書に他で記載されたテトラサイクリン化合物を投与することにより、
テトラサイクリン応答性状態にある対象を治療する方法に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 2021063137
の置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
（式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、または
Ｏであり；
Ｅは、ＮＲ７ｄＲ７ｅ、ＯＲ７ｆまたは（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ｈまたはＣＲ７ｉＲ７ｊであり；
Ｗ’は、Ｏ、ＳまたはＮＲ７ｋであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、ヘテロ芳香族、また
はプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン
、または水素であり；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイ
ル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、
アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり
；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールア
ルキルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊお
よびＲ７ｋは、それぞれ独立して、水素、アリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ア
ルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、またはアリールカルボニ
ルオキシ、あるいはＲ７ｃおよびＲ７ｄ、またはＲ７ｃおよびＲ７ｆは、結合して環を形
成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、
アミノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、ま
たは−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、水素、ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、
ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルであり；および
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアル
キルである。）
（項目２）
Ｘは、ＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、そ
れぞれ、アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４’Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６’
、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素である、項目１の化合物
。
（項目３）
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素である、項目２の化合物。
（項目４）
Ｅは、ＯＲ７ｆである、項目３の化合物。
（項目５）
Ｒ７ｃは、水素である、項目４の化合物。
（項目６）
Ｒ７ｆは、アルキルである、項目５の化合物。
（項目７）
前記アルキルは、非置換アルキルである、項目６の化合物。
（項目８）
前記非置換アルキルは、エチル、イソプロピル、またはｔ−ブチルである、項目７の化合
物。
（項目９）
前記アルキルは、置換アルキルである、項目６の化合物。
（項目１０）
前記置換アルキルは、アルコキシ置換アルキルである、項目９の化合物。
（項目１１）
前記アルコキシ置換アルキルは、メトキシエチルである、項目１０の化合物。
（項目１２）
前記置換アルキルは、ハロゲン置換アルキルである、項目９の化合物。
（項目１３）
前記ハロゲン置換アルキルは、フッ素置換アルキルである、項目１２の化合物。
（項目１４）
前記フッ素置換アルキルは、ＦＣＨ２ＣＨ２−；Ｆ２ＣＨＣＨ２−；ＣＦ３ＣＨ２−；ま
たはＣＦ２Ｈ−である、項目１３の化合物。
（項目１５）
Ｒ７ｆは、アリルである、項目５の化合物。
（項目１６）
前記置換アルキルは、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ま
たはカルボキシレートアルキルである、項目９の化合物。
（項目１７）
前記アルキルカルボニルアルキルは、ＣＨ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、０と６と
の間の整数である、項目１６の化合物。
（項目１８）
ｎは１である、項目１７の化合物。
（項目１９）
前記アルコキシカルボニルアルキルは、ＣＨ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、０と
６との間の整数である、項目１６の化合物。
（項目２０）
ｍは１である、項目１９の化合物。
（項目２１）
前記カルボキシレートアルキルは、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、０と６との間
の整数である、項目１６の化合物。
（項目２２）
ｑは１である、項目２１の化合物。
（項目２３）
Ｒ７ｃおよびＲ７ｆは結合し、環を形成する、項目４の化合物。
（項目２４）
前記環は、５員または６員環である、項目１３の化合物。
（項目２５）
前記環は、
Figure 2021063137
である、項目１８の化合物。
（項目２６）
Ｒ７ｃは、アルキルである、項目４の化合物。
（項目２７）
前記アルキルは、メチルである、項目２６の化合物。
（項目２８）
Ｒ７ｆは、アルキルである、項目２７の化合物。
（項目２９）
前記アルキルは、メチルまたはエチルである、項目２８の化合物。
（項目３０）
前記アルキルは、エチルである、項目２６の化合物。
（項目３１）
Ｒ７ｆは、アルキルである、項目３０の化合物。
（項目３２）
前記アルキルは、エチルである、項目３１の化合物。
（項目３３）
Ｅは、ＮＲ７ｄＲ７ｅである、項目３の化合物。
（項目３４）
Ｒ７ｃは、アルキルである、項目３３の化合物。
（項目３５）
前記アルキルは、エチルである、項目３４の化合物。
（項目３６）
Ｒ７ｄは、水素である、項目３５の化合物。
（項目３７）
Ｒ７ｅは、アルキルである、項目３６の化合物。
（項目３８）
前記アルキルは、エチルである、項目３７の化合物。
（項目３９）
Ｅは、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇである、項目３の化合物。
（項目４０）
Ｅは、−Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇである、項目３９の化合物。
（項目４１）
Ｗは、酸素である、項目４０の化合物。
（項目４２）
Ｗ’は、酸素である、項目４１の化合物。
（項目４３）
Ｒ７ｇは、アルコキシである、項目４２の化合物。
（項目４４）
前記アルコキシは、メトキシである、項目４３の化合物。
（項目４５）
Ｒ７ｃは、アリルである、項目４４の化合物。
（項目４６）
Ｅは、-ＣＨ２（Ｃ＝Ｗ’）ＷＲ７ｇである、項目３９の化合物。
（項目４７）
Ｗは、ＣＲ７ｉＲ７ｊである、項目４６の化合物。
（項目４８）
Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｇは、それぞれ、水素である、項目４７の化合物。
（項目４９）
Ｗ’は、ＮＲ７ｋである、項目４８の化合物。
（項目５０）
Ｒ７ｋは、アルコキシである、項目４９の化合物。
（項目５１）
前記アルコキシは、メトキシである、項目５０の化合物。
（項目５２）
Ｒ７ｃは、アルキルである、項目５１の化合物。
（項目５３）
前記アルキルは、メチルである、項目５２の化合物。
（項目５４）
Ｒ７ｇは、アルキルカルボニルオキシアルキルである、項目４２の化合物。
（項目５５）
前記アルキルカルボニルオキシアルキルは、Ｒ７ｇａＲ７ｇｂＲ７ｇｃＣＯＯ（ＣＨ２）
ｒ−であり、ここで、ｒは、１と５との間の整数であり、Ｒ７ｇａＲ７ｇｂＲ７ｇｃは、
それぞれ独立して、アルキルまたは水素である、項目５４の化合物。
（項目５６）
Ｒ７ｇａＲ７ｇｂＲ７ｇｃは、それぞれ独立して、アルキルまたは水素である、項目５５
の化合物。
（項目５７）
Ｒ７ｇａＲ７ｇｂＲ７ｇｃは、それぞれ、アルキルである、項目５６の化合物。
（項目５８）
前記アルキルは、メチルである、項目５６の化合物。
（項目５９）
ｒは１である、項目５８の化合物。
（項目６０）
Ｒ７ｃは、水素またはアルキルである、項目５９の化合物。
（項目６１）
前記アルキルは、シクロアルキルである、項目６０の化合物。
（項目６２）
前記シクロアルキルは、シクロプロピルである、項目６１の化合物。
（項目６３）
前記置換テトラサイクリン化合物は、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目１の化合物。
（項目６４）
式ＩＩ：
Figure 2021063137
の置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
（式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、または
Ｏであり；
Ｊは、ＮＲ７ｍＲ７ｎ、ＯＲ７ｏ、またはヘテロアリ−ルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’ 、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、ヘテロ芳香族、また
はプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン
、または水素であり；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル
、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
アミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキ
シであり；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールア
ルキルであり；
Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎおよびＲ７ｏは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル
、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリ
ールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、
アミノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、ま
たは−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、水素、ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、
ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルであり；および
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアル
キルである。）
（項目６５）
Ｘは、ＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それ
ぞれ、アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６
’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素である、項目６４の化合物。
（項目６６）
Ｊは、ＯＲ７ｏである、項目６５の化合物。
（項目６７）
Ｒ９は、水素である、項目６６の化合物。
（項目６８）
Ｒ７ｏは、アルキルである、項目６７の化合物。
（項目６９）
前記アルキルは、エチルまたはｔ−ブチルである、項目６８の化合物。
（項目７０）
Ｒ７ｌは、アルキルである、項目６９の化合物。
（項目７１）
前記アルキルは、メチルである、項目７０の化合物。
（項目７２）
Ｒ７ｌは、アミノアルキルである、項目６９の化合物。
（項目７３）
前記アミノアルキルは、ジアルキルアミノアルキルである、項目７２の化合物。
（項目７４）
前記ジアルキルアミノアルキルは、ジメチルアミノエチルである、項目７３の化合物。
（項目７５）
Ｒ９は、アミノである、項目６６の化合物。
（項目７６）
Ｒ７ｌは、アルキルである、項目７５の化合物。
（項目７７）
前記アルキルは、メチルである、項目７６の化合物。
（項目７８）
Ｒ７ｏは、アルキルである、項目７７の化合物。
（項目７９）
前記アルキルは、非置換アルキルである、項目７８の化合物。
（項目８０）
前記非置換アルキルは、エチルまたはｔ−ブチルである、項目７９の化合物。
（項目８１）
前記アルキルは、置換アルキルである、項目７８の化合物。
（項目８２）
前記置換アルキルは、ハロゲン置換アルキルである、項目８１の化合物。
（項目８３）
前記ハロゲン置換アルキルは、フッ素置換アルキルである、項目８２の化合物。
（項目８４）
前記フッ素置換アルキルは、ＣＦ３ＣＨ２−である、項目８３の化合物。
（項目８５）
Ｒ９は、アミノアルキルである、項目６６の化合物。
（項目８６）
前記アミノアルキルは、ｔ−ブチルアミノメチルである、項目８５の化合物。
（項目８７）
Ｒ７ｏは、アルキルである、項目８６の化合物。
（項目８８）
前記アルキルは、エチルである、項目８７の化合物。
（項目８９）
Ｒ７ｌは、アルキルである、項目８８の化合物。
（項目９０）
前記アルキルは、メチルである、項目８９の化合物。
（項目９１）
Ｊは、ＮＲ７ｍＲ７ｎである、項目６５の化合物。
（項目９２）
Ｒ９は、水素である、項目９１の化合物。
（項目９３）
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、それぞれ、水素である、項目９２の化合物。
（項目９４）
Ｒ７ｎは、アルキルである、項目９３の化合物。
（項目９５）
前記アルキルは、ｔ−ブチルである、項目９４の化合物。
（項目９６）
Ｊは、ヘテロアリ−ルである、項目６５の化合物。
（項目９７）
前記ヘテロアリ−ルは、ピロリルである、項目９６の化合物。
（項目９８）
Ｒ９およびＲ７ｌは、それぞれ、水素である、項目９７の化合物。
（項目９９）
前記置換テトラサイクリン化合物は、
Figure 2021063137
Figure 2021063137


およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目６４の化合物。
（項目１００）
式（ＩＩＩａ）：
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ４ｐは、−Ｎ（ＣＨ３）２または水素であり；
Ｒ７ｐ’は、水素、アミノ、アシル、ヘテロアリ−ル、アミノアルキルであり；
Ｒ１０ａ’は、水素、ヘテロアリ−ル、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、シア
ノ、アルキル、またはアルコキシである）の置換テトラサイクリン化合物、およびその医
薬的に許容しうる塩。
（項目１０１）
Ｒ４ｐは、−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目１００の化合物。
（項目１０２）
Ｒ１０ａ’は、水素である、項目１０１の化合物。
（項目１０３）
Ｒ７ｐ’は、アシル、ヘテロアリ−ル、またはアミノアルキルである、項目１０２の化合
物。
（項目１０４）
前記アシルは、ＣＨ３ＣＯ−である、項目１０３の化合物。
（項目１０５）
前記ヘテロアリ−ルは、ピリミジニルまたはピラジニルである、項目１０３の化合物。
（項目１０６）
前記アミノアルキルは、ピペリジニルアルキルである、項目１０３の化合物。
（項目１０７）
前記ピペリジニルアルキルは、４−メチルピペリジニルメチルである、項目１０６の化合
物。
（項目１０８）
Ｒ７ｐ’は、ジメチルアミノである、項目１０１の化合物。
（項目１０９）
Ｒ１０ａ’は、ヘテロアリ−ル、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、またはシア
ノである、項目１０８の化合物。
（項目１１０）
前記ヘテロアリ−ルは、オキサゾリルまたはピラゾリルである、項目１０９の化合物。
（項目１１１）
前記アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニルである、項目１０９の化合物。
（項目１１２）
Ｒ７ｐ’は、水素である、項目１０１の化合物。
（項目１１３）
Ｒ１０ａ’は、アルコキシカルボニルまたはアルキルである、項目１１２の化合物。
（項目１１４）
前記アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニルである、項目１１３の化合物。
（項目１１５）
前記アルキルは、メチルである、項目１１３の化合物。
（項目１１６）
Ｒ４ｐ’は、水素である、項目１００の化合物。
（項目１１７）
Ｒ７ｐ’は、ジメチルアミノである、項目１１６の化合物。
（項目１１８）
Ｒ１０ａ’は、アルキルまたはアルコキシである、項目１１７の化合物。
（項目１１９）
前記アルキルは、メチルである、項目１１８の化合物。
（項目１２０）
前記アルコキシは、メトキシである、項目１１８の化合物。
（項目１２１）
前記置換テトラサイクリン化合物が、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137


およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目１００の化合物。
（項目１２２）
式（ＩＶａ）：
Figure 2021063137
（式中、
Ｌ＊は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
＊Ｍは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ７ｐｓ’’であり；
Ｒ７ｐｓ’’は、アミノアルキルである)の置換テトラサイクリン化合物およびその医薬
的に許容しうる塩。
（項目１２３）
＊Ｍは、Ｎである、項目１２２の化合物。
（項目１２４）
Ｌ＊は、Ｓである、項目１２３の化合物。
（項目１２５）
Ｌ＊は、Ｏである、項目１２３の化合物。
（項目１２６）
＊Ｍは、ＣＨである、項目１２２の化合物。
（項目１２７）
＊Ｌは、ＮＨである、項目１２６の化合物。
（項目１２８）
＊Ｌは、Ｏである、項目１２２の化合物。
（項目１２９）
Ｍは、ＣＲ７ｐｓ’’である、項目１２８の化合物。
（項目１３０）
Ｒ７ｐｓ’’は、アミノアルキルである、項目１２９の化合物。
（項目１３１）
前記アミノアルキルは、−（ＣＨ２）ｔＮＲ７ｐａＲ７ｐｂであり、ここで、ｔは、０〜
５の整数であり、Ｒ７ｐａは、水素またはアルキルであり、そしてＲ７ｐｂは、アルキル
またはアルコキシカルボニルである、項目１３０の化合物。
（項目１３２）
ｔは、１である、項目１３１の化合物。
（項目１３３）
Ｒ７ｐａは、アルキルである、項目１３２の化合物。
（項目１３４）
前記アルキルは、メチルである、項目１３３の化合物。
（項目１３５）
Ｒ７ｐｂは、アルキルまたはアルコキシカルボニルである、項目１３３の化合物。
（項目１３６）
前記アルキルは、メチルである、項目１３５の化合物。
（項目１３７）
前記アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニルである、項目１３５の化合物。
（項目１３８）
Ｒ７ｐａは、水素である、項目１３２の化合物。
（項目１３９）
Ｒ７ｐｂは、アルキルである、項目１３８の化合物。
（項目１４０）
前記アルキルは、メチル、イソプロピル、またはt-ブチルである、項目１３９の化合物。
（項目１４１）
前記化合物は、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目１２２の化合物。
（項目１４２）
式（Ｖａ）：
Figure 2021063137

（式中、
Ｑは、−ＣＨ２または−Ｃ＝ＣＨ２であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ４’は、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ５ａ’は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ７ｑａは、−Ｎ（ＣＨ３）２または水素であり；
Ｒ９ｑは、ＣＲ９ｇ’ＮＲ９ｈ’またはＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ９ｋ’Ｒ９ｌ’であり；
Ｒ９ｇ’、Ｒ９ｈ’、Ｒ９ｉ’、Ｒ９ｊ’、Ｒ９ｋ’およびＲ９ｌ’は、それぞれ独立し
て、水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ウレア、またはアルコキシであり、あるい
はＲ９ｋ’およびＲ９ｌ’は、結合して環を形成する）の化合物、およびその医薬的に許
容しうる塩。
（項目１４３）
Ｑは−Ｃ＝ＣＨ２であり、Ｒ４’はアルキルアミノであり、Ｒ５ａ’はヒドロキシルであ
り、そしてＲ７ｑａは水素である、項目１４２の化合物。
（項目１４４）
Ｒ９ｑは、ＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ９ｋ’Ｒ９ｌ’である、項目１４３の化合物。
（項目１４５）
Ｒ９ｉ’およびＲ９ｊ’は、それぞれ、水素である、項目１４４の化合物。
（項目１４６）
Ｒ９ｋ’はアルキルであり、そしてＲ９ｌ’はアルコキシである、項目１４５の化合物。
（項目１４７）
前記アルキルは、メチルである、項目１４６の化合物。
（項目１４８）
前記アルコキシは、メトキシである、項目１４６の化合物。
（項目１４９）
Ｑは、−ＣＨ２である、項目１４２の化合物。
（項目１５０）
Ｒ４’およびＲ５ａ’は、それぞれ、水素であり、そしてＲ７ｑａは、−Ｎ（ＣＨ３）２
である、項目１４９の化合物。
（項目１５１）
Ｒ９ｑは、ＣＲ９ｇ’ＮＲ９ｈ’である、項目１５０の化合物。
（項目１５２）
Ｒ９ｇ’は、アルキルである、項目１５１の化合物。
（項目１５３）
前記アルキルは、メチルである、項目１５２の化合物。
（項目１５４）
Ｒ９ｈ’は、アルコキシである、項目１５３の化合物。
（項目１５５）
前記アルコキシは、メトキシである、項目１５４の化合物。
（項目１５６）
Ｒ４’はアミノアルキルであり、Ｒ５ａ’およびＲ７ｑａは、それぞれ、水素である、項
目１４９の化合物。
（項目１５７）
Ｒ９ｑは、ＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ９ｋ’Ｒ９ｌ’である、項目１５６の化合物。
（項目１５８）
Ｒ９ｉ’およびＲ９ｊ’は、それぞれ、水素である、項目１５７の化合物。
（項目１５９）
Ｒ９ｋ’は、水素である、項目１５８の化合物。
（項目１６０）
Ｒ９ｌ’は、アルコキシである、項目１５９の化合物。
（項目１６１）
前記アルコキシは、エトキシである、項目１６０の化合物。
（項目１６２）
Ｒ９ｋ’は、アルキルである、項目１５８の化合物。
（項目１６３）
前記アルキルは、メチルである、項目１６２の化合物。
（項目１６４）
Ｒ９ｌ’は、アルコキシである、項目１６３の化合物。
（項目１６５）
前記アルコキシは、メトキシである、項目１６４の化合物。
（項目１６６）
Ｒ４’はアルキルアミノであり、Ｒ５ａ’は水素であり、そしてＲ７ｑａは−Ｎ（ＣＨ３
）２である、項目１４９の化合物。
（項目１６７）
Ｒ９ｑは、ＣＲ９ｇ’ＮＲ９ｈ’である、項目１６６の化合物。
（項目１６８）
Ｒ９ｇ’は、水素である、項目１６７の化合物。
（項目１６９）
Ｒ９ｈ’は、アルコキシである、項目１６８の化合物。
（項目１７０）
前記アルコキシは、メトキシである、項目１６９の化合物。
（項目１７１）
Ｒ９ｇ’はアルキルであり、そしてＲ９ｌ’はアルコキシである、項目１６７の化合物。
（項目１７２）
前記アルキルは、メチルである、項目１７１の化合物。
（項目１７３）
前記アルコキシは、メトキシである、項目１７１の化合物。
（項目１７４）
Ｒ９ｑは、ＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ９ｋ’Ｒ９ｌ’である、項目１６６の化合物。
（項目１７５）
Ｒ９ｉ’およびＲ９ｊ’は、それぞれ、水素である、項目１７４の化合物。
（項目１７６）
Ｒ９ｋ’は、水素である、項目１７５の化合物。
（項目１７７）
Ｒ９ｌ’は、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、またはアルキルウレアである、項
目１７６の化合物。
（項目１７８）
前記アルコキシは、メトキシである、項目１７７の化合物。
（項目１７９）
前記アルキルカルボニルアミノは、ｔ−ブチルカルボニルアミノである、項目１７７の化
合物。
（項目１８０）
前記アルキルウレアは、ｔ−ブチルウレアである、項目１７７の化合物。
（項目１８１）
Ｒ９ｋ’はアルキルであり、そしてＲ９ｌ’はアルコキシである、項目１７５の化合物。
（項目１８２）
前記アルキルは、メチルである、項目１８１の化合物。
（項目１８３）
前記アルコキシは、メトキシである、項目１８１の化合物。
（項目１８４）
前記化合物は、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目１４２の化合物。
（項目１８５）
式（ＶＩ）：
Figure 2021063137

の置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
（式中、Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６
、またはＯであり；
ｐは、単結合または二重結合であり；
Ｑは、ｐが二重結合の場合、ＣＲ７ｓであり、あるいはｐが単結合の場合、Ｑは、ＣＲ７
ｓ’Ｒ７ｓ’’であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’ 、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、ヘテロ芳香族、また
はプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン
、または水素であり；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル
、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
アミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキ
シであり；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールア
ルキルであり；
Ｒ７ｓ、Ｒ７ｓ’およびＲ７ｓ’’は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリール、アシル、アリールアルキ
ル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、
アミノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ−（
ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、水素、ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、
ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルであり；および
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアル
キルである。）
（項目１８６）
ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞ
れ、アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’
、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素である、項目１８５の化
合物。
（項目１８７）
ｐは二重結合であり、そしてＱはＣＲ７ｓである、項目１８６の化合物。
（項目１８８）
Ｒ７ｓは、アミノである、項目１８７の化合物。
（項目１８９）
Ｒ７ｓは、アルキルアミノである、項目１８８の化合物。
（項目１９０）
前記アルキルアミノは、メチルアミノである、項目１８９の化合物。
（項目１９１）
前記アルキルアミノは、ジアルキルアミノである、項目１９０の化合物。
（項目１９２）
前記ジアルキルアミノは、ジメチルアミノである、項目１９１の化合物。
（項目１９３）
前記置換テトラサイクリン化合物は、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目１８５の化合物。
（項目１９４）
式（ＶＩＩａ）：
Figure 2021063137
の置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
（式中、
Ｘは、ＣＲ６＊’Ｒ６＊であり；
Ｒ５＊は、水素であり；
Ｒ５＊’は、水素、ヒドロキシルであり；
Ｒ６＊’は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６＊は、水素であり；
Ｒ７ｒ＊は、水素、アルキル、ヘテロアリ−ル、アシル、またはアルキルアミノであり；
Ｒ９ｍ＊は、アミノアルキル、複素環部分、アリール、−ＣＯＮＲ９ｍａＲ９ｍｂ、−Ｃ
ＯＲ９ｍ＊’、−ＣＯＯＲ９ｍ＊’’、アルキル、シクロアルキル、または水素であり；
Ｒ９ｍ＊’は、アミノアルキル、アリール、またはアルキルであり；
Ｒ９ｍ＊’’は、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ９ｍａおよびＲ９ｍｂは、それぞれ、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアル
キル、アリール、またはアルコキシであり、あるいはこれらは結合して環を形成する。）
（項目１９５）
Ｒ５＊’はヒドロキシルであり、Ｒ６＊’はアルキルであり、そしてＲ７ｒ＊は水素であ
る、項目１９４の化合物。
（項目１９６）
Ｒ９ｍ＊は、ヘテロアリ−ルである、項目１９５の化合物。
（項目１９７）
前記アリールは、オキサゾリルである、項目１９７の化合物。
（項目１９８）
Ｒ５＊’およびＲ６＊’は、それぞれ、水素である、項目１９４の化合物。
（項目１９９）
Ｒ７ｒ＊は、アルキルアミノである、項目１９８の化合物。
（項目２００）
前記アルキルアミノは、ジメチルアミノである、項目１９９の化合物。
（項目２０１）
Ｒ９ｍ＊は、アミノアルキル、複素環部分、アリール、−ＣＯＮＲ９ｍａＲ９ｍｂ、−Ｃ
ＯＲ９ｍ＊’、−ＣＯＯＲ９ｍ＊’’、アルキル、またはシクロアルキルである、項目２
００の化合物。
（項目２０２）
前記アミノアルキルは、ジメチルアミノプロピルである、項目２０１の化合物。
（項目２０３）
前記複素環部分は、ジヒドロピラニルである、項目２０１の化合物。
（項目２０４）
前記アリールは、フェニル、ベンズアミド、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、メチルピラゾリル、メチルイミダゾリル
、オキサジアゾリル、フラニル、またはピロリルである、項目２０１の化合物。
（項目２０５）
前記オキサジアゾリルは、アルキル置換されている、項目２０４の化合物。
（項目２０６）
前記アルキルは、メチルまたはイソプロピルである、項目２０５の化合物。
（項目２０７）
前記フラニルは、カルボキシレート置換されている項目２０４の化合物。
（項目２０８）
前記アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、またはトリフルオロメ
チルである、項目２０１の化合物。
（項目２０９）
前記シクロアルキルは、シクロプロピルである、項目２０１の化合物。
（項目２１０）
Ｒ９ｍａは、水素である、項目２０１の化合物。
（項目２１１）
Ｒ９ｍｂは、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、またはアルキ
ルである、項目２１０の化合物。
（項目２１２）
前記ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシエチルである、項目２１１の化合物。
（項目２１３）
前記アルコキシは、メトキシである、項目２１１の化合物。
（項目２１４）
前記アルキルは、ｔ−ブチルである、項目２１１の化合物。
（項目２１５）
Ｒ９ｍａは、アルキルである、項目２０１の化合物。
（項目２１６）
前記アルキルは、メチル、エチル、またはプロピルである、項目２１５の化合物。
（項目２１７）
Ｒ９ｍｂは、アルキルまたはヒドロキシルである、項目２１６の化合物。
（項目２１８）
前記アルキルは、メチル、エチル、またはプロピルである、項目２１６の化合物。
（項目２１９）
Ｒ９ｍａおよびＲ９ｍｂは、結合し、環を形成する、項目２０１の化合物。
（項目２２０）
前記環は、５または６員環である、項目２１９の化合物。
（項目２２１）
Ｒ９ｍ＊’’は、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルである、項
目２０１の化合物。
（項目２２２）
前記アルキルは、メチル、エチル、またはネオペンチルである、項目２２１の化合物。
（項目２２３）
前記アルコキシアルキルは、メトキシエチルである、項目２２１の化合物。
（項目２２４）
前記ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシエチルである、項目２２１の化合物。
（項目２２５）
Ｒ９ｍ＊’は、アルキル、アミノアルキル、またはフェニルである、項目２０１の化合物
。
（項目２２６）
前記アルキルは、エチルまたはネオペンチルである、項目２２５の化合物。
（項目２２７）
前記アミノアルキルはジメチルアミノエチルであり、そしてＲ９ｍ＊は水素である、項目
２２５の化合物。
（項目２２８）
Ｒ７ｒ＊は、アルキル、ヘテロアリ−ル、またはアシルである、項目２２７の化合物。
（項目２２９）
前記アルキルは、メチルまたはイソプロピルである、項目２２８の化合物。
（項目２３０）
前記ヘテロアリ−ルは、オキサゾリルである、項目２２８の化合物。
（項目２３１）
前記化合物は、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目１９４の化合物。
（項目２３２）
式（ＶＩＩＩａ）：
Figure 2021063137
の置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
（式中、
Ｔ＊は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ４＊は、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ７ｔａ＊は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７ｔｂ＊は、水素、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ７ｔｂａＲ７
ｔｂｂ、−ＮＨＣＯＲ７ｔｂｄであり；
Ｒ７ｔｂａおよびＲ７ｔｂｂは、結合して環を形成し；あるいはＲ７ｔｂａは、水素また
はアルキルであり、そしてＲ７ｔｂｂは、水素、アルコキシ、アルキル、または−（ＣＨ
２）ｘＲ７ｔｂｃであり；
Ｒ７ｔｂｃは、アミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシル、
アリール、複素環部分、またはアルコキシカルボニルアミノであり；
Ｒ７ｔｂｄは、−（ＣＨ２）ｙＲ７ｔｂｅ（式中、Ｒ７ｔｂｅはアミノである）であり；
Ｒ７ｔｃ＊は、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＲｔｃａ、−ＣＯＮＨＲｔｃｂ、または−ＮＨＣ
ＯＲ７ｔｄ（式中、Ｒｔｃｂは、−（ＣＨ２）ｗＲｔｃｃであり、ＲｔｃａおよびＲｔｃ
ｃは、それぞれ、アミノである）であり；
Ｒ７ｔｄは、アルコキシであり；あるいは
Ｒ７ｔｂ＊およびＲ７ｔｃ＊は、結合して環を形成し；
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０と５との間の整数である。）
（項目２３３）
Ｔ＊はＣＨであり、そしてＲ４＊はアルキルアミノである、項目２３２の化合物。
（項目２３４）
Ｒ７ｔａ＊およびＲ７ｔｃ＊は、それぞれ、水素である、項目２３３の化合物。
（項目２３５）
Ｒ７ｔｂ＊は、−ＣＨ＝ＣＨＣＮである、項目２３４の化合物。
（項目２３６）
Ｒ７ｔｂ＊は、ヒドロキシアルキルである、項目２３４の化合物。
（項目２３７）
前記ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシプロピルである、項目２３６の化合物。
（項目２３８）
Ｒ７ｔｂ＊は、−ＣＯＮＲ７ｔｂａＲ７ｔｂｂである、項目２３４の化合物。
（項目２３９）
Ｒ７ｔｂａは、水素である、項目２３８の化合物。
（項目２４０）
Ｒ７ｔｂｂは、水素、アルコキシ、またはアルキルである、項目２３９の化合物。
（項目２４１）
前記アルコキシは、メトキシである、項目２４０の化合物。
（項目２４２）
前記アルキルは、ブチルである、項目２４０の化合物。
（項目２４３）
Ｒ７ｔｂｂは、−（ＣＨ２）ｘＲ７ｔｂｃである、項目２４０の化合物。
（項目２４４）
ｘは、１である、項目２４３の化合物。
（項目２４５）
Ｒ７ｔｂｃは、アリールである、項目２４４の化合物。
（項目２４６）
前記アリールは、フラニルである、項目２４５の化合物。
（項目２４７）
ｘは、２である、項目２４３の化合物。
（項目２４８）
Ｒ７ｔｂｃは、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカ
ルボニルアミノ、または複素環部分である、項目２４７の化合物。
（項目２４９）
前記アミノは、−ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはジイ
ソプロピルアミノである、項目２４８の化合物。
（項目２５０）
前記アルコキシカルボニルは、エトキシカルボニルである、項目２４８の化合物。
（項目２５１）
前記アルコキシは、メトキシである、項目２４８の化合物。
（項目２５２）
前記アルキルカルボニルアミノは、メチルカルボニルアミノである、項目２４８の化合物
。
（項目２５３）
前記複素環部分は、ピペリジニルまたはモルホリニルである、項目２４８の化合物。
（項目２５４）
ｘは、３である、項目２４３の化合物。
（項目２５５）
Ｒ７ｔｂｃは、アミノまたはアルコキシである、項目２５４の化合物。
（項目２５６）
前記アミノは、ジメチルアミノである、項目２５５の化合物。
（項目２５７）
前記アルコキシは、メトキシである、項目２５５の化合物。
（項目２５８）
ｘは、４である、項目２４３の化合物。
（項目２５９）
Ｒ７ｔｂｃは、アミノである、項目２５８の化合物。
（項目２６０）
前記アミノは、ジメチルアミノである、項目２５９の化合物。
（項目２６１）
Ｒ７ｔｂａは、アルキルである、項目２３８の化合物。
（項目２６２）
前記アルキルは、メチルである、項目２６１の化合物。
（項目２６３）
Ｒ７ｔｂｂは、−（ＣＨ２）ｘＲ７ｔｂｃである、項目２６２の化合物。
（項目２６４）
ｘは、２である、項目２６３の化合物。
（項目２６５）
Ｒ７ｔｂｃは、アミノである、項目２６４の化合物。
（項目２６６）
前記アミノは、ジメチルアミノである、項目２６５の化合物。
（項目２６７）
Ｒ７ｔｂａおよびＲ７ｔｂｂは結合し、環を形成する項目２３８の化合物。
（項目２６８）
前記環は、５員または６員環である、項目２６７の化合物。
（項目２６９）
前記環は、
Figure 2021063137
である、項目２６８の化合物。
（項目２７０）
Ｒ７ｔｂ＊は、−ＮＨＣＯＲ７ｔｂｄである、項目２３４の化合物。
（項目２７１）
Ｒ７ｔｂｄは、−（ＣＨ２）ｙＲ７ｔｂｃである、項目２７０の化合物。
（項目２７２）
ｙは、２または４であり、そしてＲ７ｔｂｃはアミノである、項目２７１の化合物。
（項目２７３）
前記アミノは、ジメチルアミノである、項目２７２の化合物。
（項目２７４）
Ｒ７ｔｃ＊は、水素である、項目２３３の化合物。
（項目２７５）
Ｒ７ｔａ＊は、ハロゲンである、項目２７４の化合物。
（項目２７６）
前記ハロゲンは、フッ素である、項目２７５の化合物。
（項目２７７）
Ｒ７ｔｂ＊は、−ＣＯＮＲ７ｔｂａＲ７ｔｂｂである、項目２７６の化合物。
（項目２７８）
Ｒ７ｔｂａは、水素である、項目２７７の化合物。
（項目２７９）
Ｒ７ｔｂｂは、−（ＣＨ２）ｘＲ７ｔｂｃである、項目２７８の化合物。
（項目２８０）
ｘは２であり、そしてＲ７ｔｂｃはアミノである、項目２７９の化合物。
（項目２８１）
前記アミノは、ジメチルアミノである、項目２８０の化合物。
（項目２８２）
Ｔ＊はＣＨであり、そしてＲ４＊は水素である、項目２３２の化合物。
（項目２８３）
Ｒ７ｔａ＊およびＲ７ｔｃ＊は、それぞれ、水素である、項目２８２の化合物。
（項目２８４）
Ｒ７ｔｂ＊は、−ＣＯＮＲ７ｔｂａＲ７ｔｂｂである、項目２８３の化合物。
（項目２８５）
Ｒ７ｔｂａは、水素である、項目２８４の化合物。
（項目２８６）
Ｒ７ｔｂｂは、−（ＣＨ２）ｘＲ７ｔｂｃである、項目２８５の化合物。
（項目２８７）
ｘは、２である、項目２８６の化合物。
（項目２８８）
Ｒ７ｔｂｃは、アミノである、項目２８７の化合物。
（項目２８９）
前記アミノは、ジメチルアミノである、項目２８８の化合物。
（項目２９０）
Ｒ７ｔａ＊およびＲ７ｔｂ＊は、それぞれ、水素である、項目２３３の化合物。
（項目２９１）
Ｒ７ｔｃ＊は、−ＣＯＮＨＲｔｃｂである、項目２９０の化合物。
（項目２９２）
Ｒｔｃｂは、−（ＣＨ２）ｗＲｔｃｃである、項目２９１の化合物。
（項目２９３）
ｗは、２である、項目２９２の化合物。
（項目２９４）
Ｒ７ｔｃ＊は、−ＮＨＣＯＲ７ｔｄ（式中、Ｒ７ｔｄはアルコキシである）である、項目
２９０の化合物。
（項目２９５）
前記アルコキシは、ハロゲン置換アルコキシである、項目２９４の化合物。
（項目２９６）
前記ハロゲン置換アルコキシは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである、項目２９５の化合物。
（項目２９７）
Ｔ＊はＮであり、そしてＲ４＊はアルキルアミノである、項目２３２の化合物。
（項目２９８）
Ｒ７ｔａ＊は、水素である、項目２９７の化合物。
（項目２９９）
Ｒ７ｂ＊およびＲ７ｃ＊は、結合し、環を形成する、項目２９８の化合物。
（項目３００）
前記環が、
Figure 2021063137
である、項目２９９の化合物。
（項目３０１）
Ｒ７ｔａ＊およびＲ７ｔｂ＊は、それぞれ、水素である、項目２９７の化合物。
（項目３０２）
Ｒ７ｔｃ＊は、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＲｔｃａである、項目２９７の化合物。
（項目３０３）
ｚは、３である、項目３０２の化合物。
（項目３０４）
前記化合物は、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目２３２の化合物。
（項目３０５）
式（ＩＸａ）：
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｕ＊は、水素であり；
Ｒ７ｕ＊’は、アルキルまたは−（ＣＨ２）ｄＲ７ｕａ（式中、ｄは、０と５との間の整
数であり、そしてＲ７ｕａはアミノである）であり；あるいは
Ｒ７ｕ＊およびＲ７ｕ＊’は、結合して環を形成する）の置換テトラサイクリン化合物、
およびその医薬的に許容しうる塩。
（項目３０６）
Ｒ７ｕ＊は、水素である、項目３０５の化合物。
（項目３０７）
Ｒ７ｕ＊’は、アルキルである、項目３０６の化合物。
（項目３０８）
前記アルキルは、シクロアルキル部分、ｔ−ブチル、またはイソプロピルであり、ここで
、該シクロアルキル部分は、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、項目３０７の
化合物。
（項目３０９）
Ｒ７ｕ＊’は、−（ＣＨ２）ｄＲ７ｕａである、項目３０６の化合物。
（項目３１０）
ｄは４であり、そしてＲ７ｕａはアミノである、項目３０９の化合物。
（項目３１１）
前記アミノは、ジメチルアミノである、項目３１１の化合物。
（項目３１２）
Ｒ７ｕ＊およびＲ７ｕ＊’は、結合して環を形成する、項目３０５の化合物。
（項目３１３）
前記環は、５または６員環である、項目３１２の化合物。
（項目３１４）
前記環は、
Figure 2021063137
である、項目３１３の化合物。
（項目３１５）
前記化合物は、
Figure 2021063137

Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目３０５の化合物。
（項目３１６）
式（Ｘａ）：
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｖ＊は、アルキル、水素、またはアリルであり；
Ｒ７ｖ＊’は、アリールアルキル、または−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｆＲ７ｖａであり；あるい
は
Ｒ７ｖ＊およびＲ７ｖ＊’は、結合して環を形成し；
ｆは、０と５との間の整数であり；
Ｒ７ｖａは、アルキルカルボニルオキシである）の置換テトラサイクリン化合物、および
その医薬的に許容しうる塩。
（項目３１７）
Ｒ７ｖ＊は、水素である、項目３１６の化合物。
（項目３１８）
Ｒ７ｖ＊’は、アリールアルキルである、項目３１７の化合物。
（項目３１９）
前記アリールアルキルは、ベンジルである、項目３１８の化合物。
（項目３２０）
前記ベンジルは、２，６−ジフルオロベンジルである、項目３１９の化合物。
（項目３２１）
Ｒ７ｖ＊は、アルキルまたはアリルである、項目３１６の化合物。
（項目３２２）
前記アルキルは、メチルである、項目３２１の化合物。
（項目３２３）
Ｒ７ｖ＊’は、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｆＲ７ｖａである、項目３２２の化合物。
（項目３２４）
ｆは１であり、そしてＲ７ｖａはｔ−ブチルカルボニルオキシである、項目３２３の化合
物。
（項目３２５）
Ｒ７ｖ＊およびＲ７ｖ＊’は、結合して環を形成する、項目３１６の化合物。
（項目３２６）
前記環は、５または６員脂肪族または芳香族環である、項目３２５の化合物。
（項目３２７）
前記環は、
Figure 2021063137
である、項目３２６の化合物。
（項目３２８）
前記置換テトラサイクリン化合物は、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目３１５の化合物。
（項目３２９）
Figure 2021063137

Figure 2021063137
からなる群より選択される置換テトラサイクリン化合物、およびこれらの医薬的に許容し
うる塩。
（項目３３０）
式ＸＩａ：
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｗ＊は、シクロアルキルであり；
Ｒ９ｗ＊は、水素または−ＣＨ２ＮＲ９ｗａＲ９ｗｂであり；
Ｒ９ｗａは、アルキルであり、そしてＲ９ｗｂはアリルである）の置換テトラサイクリン
化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
（項目３３１）
前記シクロアルキルは、シクロプロピルである、項目３３０の化合物。
（項目３３２）
Ｒ９ｗ＊は、水素である、項目３３１の化合物。
（項目３３３）
Ｒ９ｗ＊は、−ＣＨ２ＮＲ９ｗａＲ９ｗｂである、項目３３１の化合物。
（項目３３４）
Ｒ９ｗａは、メチルである、項目３３３の化合物。
（項目３３５）
前記化合物は、
Figure 2021063137


およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目３３０の化合物。
（項目３３６）
式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2021063137
（式中、
ｈは、０と５との間の整数であり；
Ｒ９＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミノ
アルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、またはアミノカルボニルである）の置換テトラサイクリン化合物、お
よびその医薬的に許容しうる塩。
（項目３３７）
ｈは、２または３である、項目３３６の化合物。
（項目３３８）
前記アミノは、アルキルアミノである、項目３３７の化合物。
（項目３３９）
前記アルキルアミノは、ジメチルアミノである、項目３３８の化合物。
（項目３４０）
前記化合物は、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目３３６の化合物。
（項目３４１）
式ＸＩＶ：
Figure 2021063137
（式中、
Ｚは、−Ｃ＝ＣＨ２または−ＣＨ２であり；
Ｒ５ｙは、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ７ｙは、水素またはジメチルアミノであり；
Ｒ９ｙは、水素であり；
Ｒ９ｙ’は、−ＣＨ２−シクロアルキル、または−ＣＨ２−置換アリールであり；あるい
は
Ｒ９ｙおよびＲ９ｙ’は結合して、置換ピペリジニル環またはテトラシクロピリジニル環
を形成する）の置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
（項目３４２）
Ｚは、−Ｃ＝ＣＨ２であり、Ｒ５ｙはヒドロキシルであり、そしてＲ７ｙは水素である、
項目３４１の化合物。
（項目３４３）
Ｒ９ｙおよびＲ９ｙ’は、結合して置換ピペリジニル環をつくる項目３４２の化合物。
（項目３４４）
前記置換ピペリジニル環は、ハロゲン置換ピペリジニルである、項目３４３の化合物。
（項目３４５）
前記ハロゲンは、フッ素である、項目３４４の化合物。
（項目３４６）
前記置換ピペリジニル環は、
Figure 2021063137
である、項目３４４の化合物。
（項目３４７）
ＺはＣＨ２であり、Ｒ５ｙおよびＲ７ｙは、それぞれ、水素である、項目３４１の化合物
。
（項目３４８）
Ｒ９ｙおよびＲ９ｙ’は、結合して置換ピペリジニル環を形成する、項目３４７の化合物
。
（項目３４９）
前記置換ピペリジニル環は、ハロゲン置換ピペリジニルである、項目３４８の化合物。
（項目３５０）
前記ハロゲンは、フッ素である、項目３４９の化合物。
（項目３５１）
前記置換ピペリジニル環は、
Figure 2021063137
である、項目３４９の化合物。
（項目３５２）
ＺはＣＨ２であり、Ｒ５ｙは水素であり、そしてＲ７ｙはジメチルアミノである、項目３
４１の化合物。
（項目３５３）
Ｒ９ｙは、水素である、項目３５２の化合物。
（項目３５４）
Ｒ９ｙ’は、−ＣＨ２−シクロアルキルである、項目３５３の化合物。
（項目３５５）
前記シクロアルキルは、シクロプロピルである、項目３５４の化合物。
（項目３５６）
Ｒ９ｙ’は、−ＣＨ２−置換アリールである、項目３５２の化合物。
（項目３５７）
前記置換アリールは、ヒドロキシル置換フェニルである、項目３５６の化合物。
（項目３５８）
前記ヒドロキシル置換フェニルは、２，３−ジフェノリルである、項目３５７の化合物。
（項目３５９）
Ｒ９ｙおよびＲ９ｙ’は、結合して置換ピペリジニル環を形成する、項目３５２の化合物
。
（項目３６０）
前記ピペリジニル環は、
Figure 2021063137
である、項目３５９の化合物。
（項目３６１）
Ｒ９ｙおよびＲ９ｙ’は、結合してテトラヒドロピリジニル環を形成する、項目３５２の
化合物。
（項目３６２）
前記テトラヒドロピリジニル環は、
Figure 2021063137
である、項目３６１の化合物。
（項目３６３）
前記化合物は、
Figure 2021063137

Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目３４１の化合物。
（項目３６４）
式ＸＶ：
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ９ｚは、水素であり；
Ｒ９ｚ’は、ハロゲン置換アルキルであり；あるいは
Ｒ９ｚおよびＲ９ｚ’は、結合して置換ピペリジニル環を形成する）の置換テトラサイク
リン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
（項目３６５）
Ｒ９ｚは水素であり、そしてＲ９ｚ’はハロゲン置換アルキルである、項目３６４の化合
物。
（項目３６６）
前記ハロゲン置換アルキルは、ＣＦ３（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、０〜５の整数である
）である、項目３６５の化合物。
（項目３６７）
ｐは１である、項目３６６の化合物。
（項目３６８）
Ｒ９ｚおよびＲ９ｚ’は、結合して置換ピペリジニル環を形成する、項目３６４の化合物
。
（項目３６９）
前記置換ピペリジニル環は、アルキル置換ピペリジニル環である、項目３６８の化合物。
（項目３７０）
前記アルキル置換ピペリジニル環は、メチル置換ピペリジニル、またはトリフルオロメチ
ル置換ピペリジニルである、項目３６９の化合物。
（項目３７１）
前記アルキル置換ピペリジニル環は、
Figure 2021063137
である、項目３７０の化合物。
（項目３７２）
前記化合物は、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目３６４の化合物。
（項目３７３）
式ＸＶＩ：
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ９ｚ＊は、−（ＣＨ２）ｔＲ９ｚａであり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ９ｚａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミ
ノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、またはアミノカルボニルである）の置換テトラサイクリン化合物、
およびその医薬的に許容しうる塩。
（項目３７４）
ｔは１であり、そしてＲ９ｚａはアミノである、項目３７３の化合物。
（項目３７５）
前記アミノは、ジメチルアミノ、またはトリメチルアンモニウムである、項目３７４の化
合物。
（項目３７６）
前記化合物は
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩である、項目３７３の化合物。
（項目３７７）
対象におけるテトラサイクリン応答性状態を治療する方法であって、該対象に、有効量の
項目１〜３７６のいずれか１つのテトラサイクリン化合物を、該対象が治療されるように
、投与することを含む、方法。
（項目３７８）
前記テトラサイクリン応答性状態は、細菌感染、ウィルス感染、または寄生虫感染である
、項目３７７の方法。
（項目３７９）
前記細菌感染は、Ｅ．Ｃｏｌｉに関連する、項目３７８の方法。
（項目３８０）
前記細菌感染は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに関連する、項目３７８の方法。
（項目３８１）
前記細菌感染は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａに関連する、項目３７８の方法。
（項目３８２）
前記細菌感染は、他のテトラサイクリン抗生物質に対し耐性がある、項目３７８の方法。
（項目３８３）
前記テトラサイクリン応答性状態は、マラリアである、項目３７７の方法。
（項目３８４）
前記テトラサイクリン応答性状態は、炎症のプロセスである、項目３７７の方法。
（項目３８５）
前記テトラサイクリン応答性状態は、ざ瘡である、項目３７７の方法。
（項目３８６）
前記テトラサイクリン応答性状態は、赤鼻である、項目３７７の方法。
（項目３８７）
前記テトラサイクリン応答性状態は、多発性硬化症である、項目３７７の方法。
（項目３８８）
前記対象は、ヒトである、項目３７７の方法。
（項目３８９）
前記テトラサイクリン化合物を、医薬的に許容しうる担体とともに投与する、項目３７７
〜３８９のいすれか１つの方法。
（項目３９０）
治療有効量の項目１〜３７６のいずれか１つのテトラサイクリン化合物と、医薬的に許容
しうる担体とを含む、医薬組成物。
（項目３９１）
前記治療有効量は、テトラサイクリン化合物応答性状態を治療するのに有効である、項目
３９０の医薬組成物。
ドキシサイクリンと化合物Ａとの間のラット足浮腫モデルにおけるカラギーナン誘発炎症の調節のグラフによる比較を示す。 ミノサイクリンと化合物Ｐとの間のラット足浮腫モデルにおけるカラギーナン誘発炎症の調節のグラフによる比較を示す。
（発明の詳細な説明）
本発明は、少なくとも部分的において、新規な置換テトラサイクリン化合物に関する。
これらのテトラサイクリン化合物は、細菌感染、炎症および新生物のような、数多くのテ
トラサイクリン化合物応答性状態を治療するため、および一般的に、ミノサイクリンおよ
びテトラサイクリン化合物に関する他の公知の用途、たとえば、テトラサイクリン流出の
ブロックおよび遺伝子発現の調節に使用することができる。用語「テトラサイクリン化合
物」には、テトラサイクリンに類似する環構造を持つ多くの化合物が含まれる。テトラサ
イクリン化合物の例として、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメク
ロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン、ロリテトラサイクリン
、リメサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイ
クリン、メフィルサイクリン、ピニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン
、ペニモサイクリン、その他が挙げられる。また、類似の四環構造を含む他の誘導体およ
び類縁体も含まれる。（Ｒｏｇａｌｓｋｉ，「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎｓ ｏｆ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ」参照。この文献の全内容は、参照により本
明細書に組み込まれる。）表１に、テトラサイクリンおよび数種の公知の他のテトラサイ
クリン誘導体を示す。
Figure 2021063137
本発明の方法を使用して変性されてもよい他のテトラサイクリン化合物として、６−デ
メチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラシクリノ−ピラ
ゾール；７−クロロ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドロキシ−４−デ
ジメチルアミノテトラサイクリン；１２α−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイ
クリン；５−ヒドロキシ−６α−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４
−デジメチルアミノ−１２α−デオキシアンヒドロテトラサイクリン；７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラシク
リノニトリル；４−オキソ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン４，６−ヘミケター
ル；４−オキソ−１１ａＣｌ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン−４，６−ヘミケ
タール；５ａ，６−アンヒドロ−４−ヒドラゾン−４−デジメチルアミノテトラサイクリ
ン；４−ヒドロキシイミノ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン類；４−ヒドロキシ
イミノ−４−デジメチルアミノ−５ａ，６−アンヒドロテトラサイクリン類；４−アミノ
−４−デジメチルアミノ５ａ，６−アンヒドロテトラサイクリン；４−メチルアミノ−４
−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドラゾノ−１１ａ−クロロ−６−デオキシ
６−デメチル−６−メチレン−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリ
ン四級アンモニウム化合物；アンヒドロテトラサイクリンベタイン類；４−ヒドロキシ−
６−メチルプリテトラミド類；４−ケトテトラサイクリン類；５−ケトテトラサイクリン
類；５ａ，１１ａデヒドロテトラサイクリン類；１１ａＣｌ−６，１２−ヘミケタールテ
トラサイクリン類；１１ａＣｌ−６−メチレンテトラサイクリン類；６，１３ジオールテ
トラサイクリン類；６−ベンジルチオメチレンテトラサイクリン類；７，１１ａ−ジクロ
ロ−６−フルオロ−メチル−６−デオキシテトラサイクリン類；６−フルオロ（α）−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類；６−フルオロ（β）−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリン類；６−αアセトキシ−６−デメチルテトラサイクリン類；
６−βアセトキシ−６−デメチルテトラサイクリン類；７，１３−エピチオテトラサイク
リン類；オキシテトラサイクリン類；ピラゾロテトラサイクリン類；テトラサイクリンの
１１ａハロゲン；テトラサイクリンの１２ａホルミルおよび他のエステル類；テトラサイ
クリンの５，１２ａエステル類；テトラサイクリンの１０，１２ａ−ジエステル類；イソ
テトラサイクリン；１２−ａ−デオキシアンヒドロテトラサイクリン類；６−デメチル−
１２ａ−デオキシ−７−クロロアンヒドロテトラサイクリン類；Ｂ−ノルテトラサイクリ
ン類；７−メトキシ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類；６−デメチル−
６−デオキシ−５ａ−エピテトラサイクリン類；８−ヒドロキシ−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリン類；モナルデン；クロモサイクリン；５ａメチル−６−デメチル
−６−デオキシテトラサイクリン類；６−オキサテトラサイクリン類、および６−チアテ
トラサイクリン類が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明は、式Iの置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬的に
許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、または
Ｏであり；
Ｅは、ＮＲ７ｄＲ７ｅ、ＯＲ７ｆまたは（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ｈまたはＣＲ７ｉＲ７ｊであり；
Ｗ’は、Ｏ、ＳまたはＮＲ７ｋであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、ヘテロ芳香族、また
はプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン
、または水素であり；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイ
ル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、
アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり
；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールア
ルキルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊお
よびＲ７ｋは、それぞれ独立して、水素、アリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ア
ルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、またはアリールカルボニ
ルオキシ、あるいはＲ７ｃおよびＲ７ｄ、またはＲ７ｃおよびＲ７ｆは、結合して環を形
成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、
アミノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、ま
たは−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、水素、ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、
ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルであり；および
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアル
キルである。）
一実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよ
びＲ４ｂは、それぞれ、アルキルであり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６
’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素であり、そしてＲ７ａ
およびＲ７ｂは水素である。さらなる実施形態では、ＥはＯＲ７ｆであり、Ｒ７ｃは水素
であり、そしてＲ７ｆはアルキル（たとえば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル）または
アリルである。
別の実施形態では、Ｒ７ｃはアルキル（たとえば、メチルまたはエチル）であり、そし
てＲ７ｆはアルキル（たとえば、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）であ
り、これらは、ハロゲン（たとえば、フッ素）で置換されてもよい。
さらに別の実施形態では、Ｒ７ｃおよびＲ７ｆは、結合し環をつくる。
一実施形態では、ＥはＮＲ７ｄＲ７ｅであり、Ｒ７ｃはアルキル（たとえば、エチル）
であり、Ｒ７ｄは水素であり、そしてＲ７ｅはアルキル（たとえば、エチル）である。
さらなる実施形態では、Ｅは（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇ、たとえば、Ｅは
Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇである。したがって、Ｒ７ｃはアルキル（たとえば、メチル）であ
り、ＷおよびＷ’は、それぞれ、Ｏであり、そしてＲ７ｇはアルキル（たとえば、メチル
）である。あるいは、ＥはＣＨ２Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇであり、Ｒ７ｃはアルキル（たと
えば、メチル）であり、ＷはＣＲ７ｉＲ７ｊであり、そしてＲ７ｇ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｊ
は、それぞれ、水素である。さらなる実施形態では、Ｗ’はＮＲ７ｈであり、そしてＲ７
ｈはアルコキシ（たとえば、エトキシ）である。
一実施形態では、Ｘは、ＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａお
よびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、
Ｒ４’Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１
１およびＲ１２は、それぞれ、水素であり、ＥはＯＲ７ｆであり、Ｒ７ｆはアリル（たと
えば、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−）またはアルキル（たとえば、エチル、イソプロピル、ｔ−
ブチル、アルコキシ置換アルキル（たとえば、メトキシエチル）、ハロゲン置換アルキル
（たとえば、フッ素で置換されたアルキル、たとえば、ＦＣＨ２ＣＨ２−、Ｆ２ＣＨＣＨ
２−、ＣＦ３ＣＨ２−またはＣＦ２Ｈ−）、アルキルカルボニルアルキル（たとえば、Ｃ
Ｈ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、０〜６の整数、たとえば１）、アルコキシカルボ
ニルアルキル（たとえば、ＣＨ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、０〜６の整数、た
とえば１）、またはカルボキシレートアルキル（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、
０〜６の整数、たとえば１）である。
一実施形態では、Ｘは、ＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａお
よびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、
Ｒ４’Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１および
Ｒ１２は、それぞれ、水素であり；ＥはＯＲ７ｆであり、そしてＲ７ｃおよびＲ７ｆは結
合して環をつくり、たとえば、５員または６員環（たとえば、
Figure 2021063137
）である。
別の実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａお
よびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、
Ｒ４’Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ
１２は、それぞれ、水素であり、ＥはＯＲ７ｆであり、Ｒ７ｃおよびＲ７ｆは、それぞれ
独立して、アルキル（たとえば、メチルまたはエチル）であってもよい。
さらに別の実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ
４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、
Ｒ３、Ｒ４’Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０
、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素であり、ＥはＮＲ７ｄＲ７ｅであり、Ｒ７ｃは
アルキル（たとえば、エチル）であり、Ｒ７ｄは水素であり、そしてＲ７ｅはアルキル（
たとえば、エチル）である。
別の実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａお
よびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、
Ｒ４’Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１
１およびＲ１２は、それぞれ、水素であり、Ｅは−Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ｇであり、Ｗおよ
びＷ’は、それぞれ、酸素であり、Ｒ７ｃは、アリル（たとえば、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−
）であり、そしてＲ７ｇはアルコキシ（たとえば、メトキシ）である。
一実施形態では、Ｘは、ＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａお
よびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、
Ｒ４’Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１
１およびＲ１２は、それぞれ、水素であり、Ｅは−ＣＨ２（Ｃ＝Ｗ’）ＷＲ７ｇであり、
Ｒ７ｃはアルキル（たとえば、メチル）であり、ＷはＣＲ７ｉＲ７ｊであり、Ｒ７ｉ、Ｒ
７ｊおよびＲ７ｇは、それぞれ、水素であり、Ｗ’はＮＲ７ｋであり、そしてＲ７ｋはア
ルコキシ（たとえば、エトキシ）である。
さらなる実施形態では、一実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ
４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４’Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８
、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素であり、Ｅは−Ｃ（＝Ｗ’）Ｗ
Ｒ７ｇであり、ＷおよびＷ’は、それぞれ、酸素であり、Ｒ７ｇはアルキルカルボニルオ
キシアルキル（たとえば、Ｒ７ｇａＲ７ｇｂＲ７ｇｃＣＯＯ（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは
１と５との間の整数であり、そしてＲ７ｇａＲ７ｇｂＲ７ｇｃは、それぞれ独立して、ア
ルキルまたは水素である）である。一実施形態では、Ｒ７ｇａＲ７ｇｂＲ７ｇｃは、それ
ぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、ｒは１であり、そしてＲ７ｃは水素または
アルキル（たとえば、シクロアルキル、たとえばシクロプロピル）である。
式（Ｉ）の置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩの置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬
的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、または
Ｏであり；
Ｊは、ＮＲ７ｍＲ７ｎ、ＯＲ７ｏ、またはヘテロアリ−ルであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’ 、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、ヘテロ芳香族、また
はプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン
、または水素であり；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル
、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
アミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキ
シであり；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールア
ルキルであり；
Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎおよびＲ７ｏは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル
、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリ
ールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、
アミノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、ま
たは−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、水素、ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、
ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルであり；および
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアル
キルである。）
一実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよ
びＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ
４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それ
ぞれ、水素であり、ＪはＯＲ７ｏであり、Ｒ７ｏはアルキル（たとえば、エチルまたはｔ
−ブチル）であり、そしてＲ７ｌはアルキル（たとえば、メチル）、またはアミノアルキ
ル（たとえば、ジメチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル）である。
一実施形態では、Ｘは、ＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａお
よびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ
、水素であり、Ｒ９はアミノであり、Ｒ７ｌはアルキル（たとえば、メチル）であり、Ｊ
はＯＲ７ｏであり、Ｒ７ｏはアルキル（たとえば、フッ素置換アルキルのようなハロゲン
置換アルキル、たとえばＣＦ３ＣＨ２−、エチルまたはｔ−ブチル）である。
別の実施形態では、Ｘは、ＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａ
およびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３
、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞ
れ、水素であり、Ｒ９はアミノアルキル（たとえば、ｔ−ブチルアミノメチル）であり、
Ｒ７ｏはアルキル（たとえば、エチル）であり、そしてＲ７ｌはアルキル（たとえば、メ
チル）である。
さらに別の実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ
４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、
Ｒ３、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２
は、それぞれ、水素であり、ＪはＮＲ７ｍＲ７ｎであり、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、それぞ
れ、水素であり、そしてＲ７ｎはアルキル（たとえば、ｔ−ブチル）である。
さらなる実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４
ａおよびＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ
３、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７ｌ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１および
Ｒ１２は、それぞれ、水素であり、Ｊはヘテロアリ−ル（たとえば、ピロリル）である。
一実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよ
びＲ４ｂは、それぞれ、アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、
Ｒ５、Ｒ５’Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素であ
り、そしてＪはＯＲ７ｏである。したがって、Ｒ９は水素であり、そしてＲ７ｏはアルキ
ル（たとえば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル）である。
別の実施形態では、Ｒ７ｌはアルキル（たとえば、メチル）である。あるいはＲ７ｌは
アミノアルキルであり、Ｒ９はアミノであり、そしてＲ７ｏはアルキル（たとえば、エチ
ルまたはｔ−ブチル）である。
さらなる実施形態では、Ｒ７ｌはアルキル（たとえば、メチル）であり、Ｒ９はアミノ
アルキルであり、そしてＲ７ｏはアルキル（たとえば、エチル）である。さらに別の実施
形態では、Ｒ７ｌはアルキル（たとえば、メチル）である。
一実施形態では、ＪはＮＲ７ｍＲ７ｎであり、Ｒ９ｍ、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、それぞ
れ、水素であり、そしてＲ７ｎはアルキル（たとえば、ｔ−ブチル）である。
別の実施形態では、Ｊはヘテロアリ−ル（たとえば、ピロリル）であり、そしてＲ９お
よびＲ７ｌは、それぞれ、水素である。
式ＩＩの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの置換テトラサイクリン化合物、およびその医
薬的に許容しうる塩に関する。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｐは、アシル、アルキルアミノ、またはヘテロアリ−ルであり；
Ｒ１０ａは、水素、アリール、カルボキシレート、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルである。）
一実施形態では、Ｒ７ｐはアルキルアミノ（たとえば、ジメチルアミノのようなジアル
キルアミノ、または置換ピペリジニル）、アシル、またはヘテロアリ−ル（たとえば、ピ
リミジンまたはピラジン）である。
さらなる実施形態では、Ｒ１０ａは、ヘテロアリ−ル（たとえば、オキサゾリル）、カ
ルボキシレート、またはアルコキシカルボニル（たとえば、メトキシカルボニル）である
。
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの置換テトラサイクリン化合物、およ
びその医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ４ｐは、−Ｎ（ＣＨ３）２または水素であり；
Ｒ７ｐ’は、水素、アミノ、アシル、ヘテロアリ−ル、アミノアルキルであり；
Ｒ１０ａ’は、水素、ヘテロアリ−ル、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、シア
ノ、アルキル、またはアルコキシである。）
一実施形態では、Ｒ４ｐは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１０ａ’は水素であり、そして
Ｒ７ｐ’はアシル（たとえば、ＣＨ３ＣＯ−）、ヘテロアリ−ル（たとえば、ピリミジニ
ルまたはピラジニル）、またはアミノアルキル（たとえば、ピぺリジニルアルキル、たと
えば４−メチルピペリジニルメチル）である。
別の実施形態では、Ｒ４ｐは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ７ｐ’はジメチルアミノであ
り、そしてＲ１０ａ’はヘテロアリ−ル（たとえば、オキサゾリルまたはピラゾリル）、
アルコキシカルボニル（たとえば、メトキシカルボニル）、カルボキシレート、またはシ
アノである。
さらに別の実施形態では、Ｒ４ｐは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ７ｐ’は水素であり、
そしてＲ１０ａ’はアルコキシカルボニル（たとえば、メトキシカルボニル）、またはア
ルキル（たとえば、メチル）である。
別の実施形態では、Ｒ４ｐは水素であり、Ｒ７ｐ’はジメチルアミノであり、そしてＲ
１０ａ’はアルキル（たとえば、メチル）、またはアルコキシ（たとえば、メトキシ）で
ある。
式ＩＩＩおよびＩＩＩａの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶの置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬
的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、またはＳＨであり；
Ｋは、ＮまたはＣＲ７ｐ’であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ７ｐ’’であり；
Ｒ７ｐ’は水素であり；
Ｒ７ｐ’’は、水素、アミノアルキル、またはアルコキシカルボニルアミノアルキルであ
る。）
一実施形態では、ＬはＯであり、ＫはＮであり、ＭはＣＲ７ｐ’’であり、そしてＲ７
ｐ’’は水素である。
別の実施形態では、ＬはＯであり、ＫはＣＲ７ｐ’であり、Ｒ７ｐ’は水素であり、そ
してＭはＮである。あるいはＭはＲ７ｐ’’であり、そしてＲ７ｐ’’はアルキルアミノ
（たとえば、メチルアミノアルキル、イソプロピルアミノアルキルまたはｔ−ブチルアミ
ノアルキル）、またはアルコキシカルボニルアミノアルキルである。
別の実施形態では、ＬはＳＨであり、ＫはＣＲ７ｐ’であり、Ｒ７ｐ’は水素であり、
そしてＭはＮである。
さらに別の実施形態では、ＬはＮＨであり、ＫはＣＲ７ｐ’であり、ＭはＣＲ７ｐ’’
であり、そしてＲ７ｐ’およびＲ７ｐ’’は、それぞれ、水素である。
別の実施形態では、式ＩＶａの置換テトラサイクリン化合物およびその医薬的に許容し
うる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｌ＊は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
＊Ｍは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ７ｐｓ’’であり；
Ｒ７ｐｓ’’は、アミノアルキルである。）
一実施形態では、＊ＭはＮであり、そしてＬ＊は、ＳまたはＯである。
別の実施形態では、＊ＭはＣＨであり、そしてＬ＊は、ＮＨまたはＯである。
さらなる実施形態では、ＭはＣＲ７ｐｓ’’であり、Ｒ７ｐｓ’’はアミノアルキル（
たとえば、−（ＣＨ２）ｔＮＲ７ｐａＲ７ｐｂ（式中、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ７ｐ
ａは、水素またはアルキルであり、そしてＲ７ｐｂは、アルキルまたはアルコキシカルボ
ニルである）である。一実施形態では、ｔは１であり、Ｒ７ｐａはアルキル（たとえば、
メチル）であり、そしてＲ７ｐｂはアルキル（たとえば、メチル）、またはアルコキシカ
ルボニル（たとえば、メトキシカルボニル）である。別の実施形態では、Ｒ７ｐａは水素
であり、そしてＲ７ｐｂはアルキル（たとえば、メチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル
）である。
式ＩＶおよびＩＶａの置換テトラサイクリン化合物として、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
また、本発明は、式Ｖの置換テトラサイクリン化合物、およびその医薬的に許容しうる
塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ４は水素であり；
Ｒ４’は、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ９ｆは、ＣＲ９ｇＮＲ９ｈまたはＣＲ９ｉＲ９ｊＮＲ９ｋＲ９ｌであり；
Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ、Ｒ９ｋおよびＲ９ｌは、それぞれ独立して、水素、ア
ルキル、ヒドロキシル、アミノ、ウレアまたはアルコキシであり、あるいはＲ９ｋおよび
Ｒ９ｌは結合して環を形成する。）
一実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ４’はアルキルアミノ（たとえば、ジメチルア
ミノのようなジアルキルアミノ）であり、Ｒ９ｆはＣＲ９ｇＮＲ９ｈであり、Ｒ９ｇは水
素であり、そしてＲ９ｈはアルコキシ（たとえば、メトキシ）である。別の実施形態では
、Ｒ９ｇはアルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ９ｈはアルコキシ（たとえば
、エトキシ）である。
別の実施形態では、Ｒ９ｆはＣＲ９ｉＲ９ｊＮＲ９ｋＲ９ｌであり、Ｒ９ｉおよびＲ９
ｊは、それぞれ、水素であり、Ｒ９ｋはアルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ
９ｌはアルコキシ（たとえば、メトキシまたはエトキシ）である。あるいは、Ｒ９ｋおよ
びＲ９ｌは結合し、環（たとえば、６員環）を形成する。別の実施形態では、Ｒ９ｌは、
アルキルカルボニルで置換されてもよいアミノ、またはアルキル（たとえば、ｔ−ブチル
）で置換されてもよいウレア部分である。
さらに別の実施形態では、Ｒ９ｋは水素であり、Ｒ９ｌはアルコキシ（たとえば、メト
キシ）である。
さらなる実施形態では、Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ、水素であり、Ｒ９ｆはＣＲ９
ｇＮＲ９ｈであり、Ｒ９ｇはアルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ９ｈはアル
コキシ（たとえば、メトキシ）である。
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｖａの置換テトラサイクリン化合物、およびそ
のその医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２または−Ｃ＝ＣＨ２であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ４’は、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ５ａ’は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ７ｑａは、−Ｎ（ＣＨ３）２または水素であり；
Ｒ９ｑは、ＣＲ９ｇ’ＮＲ９ｈ’またはＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ９ｋ’Ｒ９ｌ’であり；
Ｒ９ｇ’、Ｒ９ｈ’、Ｒ９ｉ’、Ｒ９ｊ’、Ｒ９ｋ’およびＲ９ｌ’は、それぞれ独立し
て、水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ウレアまたはアルコキシであり、あるいは
Ｒ９ｋ’およびＲ９ｌ’は結合して環を形成する。）
一実施形態では、Ｑは−Ｃ＝ＣＨ２であり；Ｒ４’はアルキルアミノであり；Ｒ５ａ’
はヒドロキシルであり、Ｒ７ｑａは水素であり、そしてＲ９ｑはＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ
９ｋ’Ｒ９ｌ’である。さらなる実施形態では、Ｒ９ｉ’およびＲ９ｊ’は、それぞれ、
水素であり、そしてＲ９ｋ’はアルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ９ｌ’は
アルコキシ（たとえば、メトキシ）である。
別の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２であり；Ｒ４’およびＲ５ａ’は、それぞれ、水素で
あり；Ｒ７ｑａは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９ｑはＣＲ９ｇ’ＮＲ９ｈ’であり、Ｒ９
ｇ’はアルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ９ｈ’はアルコキシ（たとえば、
メトキシ）である。
さらなる実施形態では、Ｑは−ＣＨ２であり；Ｒ４’はアミノアルキルであり；Ｒ５ａ
’およびＲ７ｑａは、それぞれ、水素であり；Ｒ９ｑはＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ９ｋ’Ｒ
９ｌ’であり；Ｒ９ｉ’、Ｒ９ｊ’およびＲ９ｋ’は、それぞれ、水素であり、Ｒ９ｌ’
はアルコキシ（たとえば、エトキシ）である。
一実施形態では、Ｑは−ＣＨ２であり；Ｒ４’はアミノアルキルであり；Ｒ５ａ’およ
びＲ７ｑａは、それぞれ、水素であり；Ｒ９ｑはＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ９ｋ’Ｒ９ｌ’
であり；Ｒ９ｉ’およびＲ９ｊ’は、それぞれ、水素であり；Ｒ９ｋ’はアルキル（たと
えば、メチル）であり、そしてＲ９ｌ’はアルコキシ（たとえば、メトキシ）である。
さらに別の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２であり、Ｒ４’はアルキルアミノであり、Ｒ５
ａ’は水素であり；Ｒ７ｑａは−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ９ｑはＣＲ９ｇ’ＮＲ９ｈ’
であり；Ｒ９ｇ’は水素であり、そしてＲ９ｈ’はアルコキシ（たとえば、メトキシ）で
ある。
別の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２であり、Ｒ４’はアルキルアミノであり、Ｒ５ａ’は
水素であり、Ｒ７ｑａは−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ９ｑはＣＲ９ｇ’ＮＲ９ｈ’であり
、Ｒ９ｇ’はアルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ９ｌ’はアルコキシ（たと
えば、メトキシ）である。
さらなる実施形態では、Ｑは−ＣＨ２であり、Ｒ４’はアルキルアミノであり、Ｒ５ａ
’は水素であり、Ｒ７ｑａは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９ｑはＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’ＮＲ
９ｋ’Ｒ９ｌ’であり、Ｒ９ｉ’、Ｒ９ｊ’およびＲ９ｋ’は、それぞれ、水素であり、
そしてＲ９ｌ’はアルコキシ（たとえば、メトキシ）、アルキルカルボニルアミノ（たと
えば、ｔ−ブチルカルボニルアミノ）、またはアルキルウレア（たとえば、ｔ−ブチルウ
レア）である。
さらに別の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２であり、Ｒ４’はアルキルアミノであり、Ｒ５
ａ’は水素であり、Ｒ７ｑａは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９ｑはＣＲ９ｉ’Ｒ９ｊ’Ｎ
Ｒ９ｋ’Ｒ９ｌ’であり、Ｒ９ｉ’およびＲ９ｊ’は、それぞれ、水素であり、Ｒ９ｋ’
はアルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ９ｌ’はアルコキシ（たとえば、メト
キシ）である。
式ＶおよびＶａの置換テトラサイクリン化合物として、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
一実施形態では、また本発明は、式ＶＩの置換テトラサイクリン化合物、およびその医
薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、または
Ｏであり；
ｐは、単結合または二重結合であり；
Ｑは、ｐが二重結合の場合、ＣＲ７ｓであり、あるいはｐが単結合の場合、ＣＲ７ｓ’Ｒ
７ｓ’’であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’ 、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、ヘテロ芳香族、また
はプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン
、または水素であり；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル
、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
アミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキ
シであり；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールア
ルキルであり；
Ｒ７ｓ、Ｒ７ｓ’およびＲ７ｓ’’は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリール、アシル、アリールアルキ
ル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、
アミノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ−（
ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、水素、ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、
ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリール
アルキルであり；および
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒ
ドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアル
キルである。）
一実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよ
びＲ４ｂは、それぞれ、アルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ２、Ｒ２’、Ｒ
３、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は
、それぞれ、水素である。別の実施形態では、ｐは二重結合であり、ＱはＣＲ７ｓである
。さらなる実施形態では、Ｒ７ｓは、アミノ、アルキルアミノ（たとえば、メチルアミノ
）、またはジアルキルアミノ（たとえば、ジメチルアミノ）である。
式ＶＩの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
一実施形態では、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式ＶＩＩの化合物、および
その医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
ＸはＣＲ６’Ｒ６であり；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ５’は、水素であり；
Ｒ６’は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７ｒは、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ９ｍは、ヘテロアリ−ル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキ
シアミノカルボニル、または−ＣＲ９ｍ’ＮＲ９ｍ’’であり；
Ｒ９ｍ’およびＲ９ｍ’’は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ルキルアミノ、またはアリールアルキルである。）
一実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、そしてＲ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’は
、それぞれ、水素であり、Ｒ７はアルキルアミノ（たとえば、ジメチルアミノのようなジ
アルキルアミノ）、およびＲ９ｍは、ヘテロアリ−ル（たとえば、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、ピラゾリルまたはピリジニル）、アミノカルボニル（たとえば、ジアルキルア
ミノカルボニル、たとえばジエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、プロ
ピルメチルアミノカルボニル、ピロリジニルまたはピペリジニル）、ヒドロキシアミノカ
ルボニル（たとえば、ヒドロキシアミノメチルカルボニル）、アルコキシアミノカルボニ
ル（たとえば、メトキシアミノカルボニル）、アルコキシカルボニル（たとえば、エトキ
シカルボニルまたはメトキシカルボニル）、または−ＣＲ９ｍ’ＮＲ９ｍ’’である。し
たがって、Ｒ９ｍ’はアルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ９ｍ’’はアルコ
キシ（たとえば、メトキシ）である。
別の実施形態では、ＸはＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ６はアルキルであり、Ｒ５はヒドロキ
シルであり、Ｒ５’およびＲ６’は、それぞれ、水素であり、そしてＲ９ｍはヘテロアリ
−ルである。
さらに別の実施形態では、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式ＶＩＩａの化合
物、およびその医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｘは、ＣＲ６＊’Ｒ６＊であり；
Ｒ５＊は、水素であり；
Ｒ５＊’は、水素、ヒドロキシルであり；
Ｒ６＊’は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６＊は、水素であり；
Ｒ７ｒ＊は、水素、アルキル、ヘテロアリ−ル、アシル、またはアルキルアミノであり；
Ｒ９ｍ＊は、アミノアルキル、複素環部分、アリール、−ＣＯＮＲ９ｍａＲ９ｍｂ、−Ｃ
ＯＲ９ｍ＊’、−ＣＯＯＲ９ｍ＊’’、アルキル、シクロアルキル、または水素であり；
Ｒ９ｍ＊’は、アミノアルキル、アリール、またはアルキルであり；
Ｒ９ｍ＊’’は、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ９ｍａおよびＲ９ｍｂは、それぞれ、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアル
キル、アリール、またはアルコキシであり、あるいはこれらは結合して環を形成する。）
一実施形態では、Ｒ５＊’はヒドロキシルであり、Ｒ６＊’はアルキルであり、Ｒ７ｒ
＊は水素であり、Ｒ９ｍ＊はアリール（たとえば、オキサゾリルのようなヘテロアリ−ル
）である。
さらに別の実施形態では、Ｒ５＊’およびＲ６＊’は、それぞれ、水素であり、Ｒ７ｒ
＊はアルキルアミノ（たとえば、ジアルキルアミノ、たとえばジメチルアミノ）であり、
そしてＲ９ｍ＊はアミノアルキル（たとえば、ジメチルアミノプロピル）、複素環部分（
たとえば、ジヒドロピラニル部分、たとえば
Figure 2021063137
）、アリール（たとえば、フェニルまたはベンズアミド、またはヘテロアリ−ル部分、た
とえばオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば、メチルまたはイソプロピル置換オキ
サゾリルのようなアルキル置換オキサジアゾリル）、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリ
ジニル、チアゾリル、メチルピラゾリル、メチルイミダゾリル、オキサジアゾリル、フラ
ニル（たとえば、カルボキシレート置換フラニル）またはピロリル）、アルキル（たとえ
ば、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチルまたはトリフルオロメチル）、または
シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）である。
さらに別の実施形態では、Ｒ５＊’およびＲ６＊’は、それぞれ、水素であり、Ｒ７ｒ
＊はアルキルアミノ（たとえば、ジアルキルアミノ、たとえばジメチルアミノ）であり、
Ｒ９ｍ＊は−ＣＯＮＲ９ｍａＲ９ｍｂ−であり、Ｒ９ｍａは水素であり、そしてＲ９ｍｂ
は、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル（たとえば、ヒドロキシエチル）、アルコキシ（
たとえば、メトキシ）、アリール（たとえば、フェニル）、またはアルキル（たとえば、
ｔ−ブチル）である。さらなる実施形態では、Ｒ９ｍａはアルキル（たとえば、メチル、
エチルまたはプロピル）であり、そしてＲ９ｍｂは、アルキル（たとえば、メチル、エチ
ルまたはプロピル）、またはヒドロキシルである。さらに別の実施形態では、Ｒ９ｍａお
よびＲ９ｍｂは結合して環（たとえば、５または６員環）を形成する。
一実施形態では、Ｒ５＊’およびＲ６＊’は、それぞれ、水素であり、Ｒ７ｒ＊はアル
キルアミノ（たとえば、ジアルキルアミノ、たとえばジメチルアミノ）であり、Ｒ９ｍ＊
は−ＣＯＯＲ９ｍ＊’’であり、Ｒ９ｍ＊’’は、アルキル（たとえば、メチル、エチル
またはネオペンチル）、アルコキシアルキル（たとえば、メトキシエチル）、またはヒド
ロキシアルキル（たとえば、ヒドロキシエチル）である。
別の実施形態では、Ｒ５＊’およびＲ６＊’は、それぞれ、水素であり、Ｒ７ｒ＊はア
ルキルアミノ（たとえば、ジアルキルアミノ、たとえばジメチルアミノ）であり、Ｒ９ｍ
＊は−ＣＯＲ９ｍ＊’であり、そしてＲ９ｍ＊’は、アルキル（たとえば、エチルまたは
ネオペンチル）、アミノアルキル（たとえば、ジメチルアミノエチル）、またはフェニル
である。
もうひとつの実施形態では、Ｒ５＊’およびＲ６＊’は、それぞれ、水素であり、Ｒ９
ｍ＊は水素であり、そしてＲ７ｒ＊は、アルキル（たとえば、メチルまたはイソプロピル
）、アリール（たとえば、ヘテロアリ−ル、たとえばオキサゾリル）、またはアシルであ
る。
式ＶＩＩおよびＶＩＩａの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
さらに別の実施形態では、式ＶＩＩＩの置換テトラサイクリン化合物、およびそ
の医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｔは、ＮまたはＣＲ７ｔｄであり；
Ｒ４は、アルキルアミノまたは水素であり；
Ｒ４’は水素であり；
Ｒ７ｔｅは水素であり；
Ｒ７ｔａ、Ｒ７ｔｂ、Ｒ７ｔｃおよびＲ７ｔｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、
ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルオ
キシ、アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルア
ミノカルボニル、メチルピペラジニルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロア
リ−ルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ア
シルアミノアルキルアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、アルコキシアルキ
ルアミノカルボニル、またはアルキルアミノアルキルカルボニルアミノであり、あるいは
Ｒ７ｔｂおよびＲ７ｔｃは、結合して環を形成する。）
一実施形態では、Ｒ４はアルキルアミノ（たとえば、ジメチルアミノのようなジアルキ
ルアミノ）であり、Ｒ４’は水素であり、ＴはＮであり、Ｒ７ｔａおよびＲ７ｔｄは、そ
れぞれ、水素であり、Ｒ７ｔｂおよびＲ７ｔｃは、結合して環を形成する。別の実施形態
では、Ｒ７ｔｃはアルキルアミノアルキルオキシ（たとえば、ジメチルアミノアルキルオ
キシのようなジアルキルアミノアルキルオキシ）である。
さらなる実施形態では、ＮはＣＲ７ｔｄであり、Ｒ７ｔａ、Ｒ７ｔｃおよびＲ７ｔｄは
、それぞれ、水素である。別の実施形態では、Ｒ７ｔｄは、ヒドロキシアルキル、アミノ
カルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル（たとえば、メチルアミノアルキ
ルアミノカルボニル）、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル（たとえば、ジメチ
ルアミノアルキルアミノカルボニル、ジエチルアミノアルキルアミノカルボニル、ジイソ
プロピルアミノアルキルアミノカルボニル、ピロリジニルアルキルアミノカルボニルまた
はピペリジニルアルキルアミノカルボニル）、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、ア
ミノアルキルアミノカルボニル、メチルピペラジニルカルボニル、アルキルアミノアルキ
ルアミノカルボニル、ヘテロアリ−ルアルキルアミノカルボニル（たとえば、フラニルア
ルキルアミノカルボニル）、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル（たとえば
、エトキシカルボニルアルキルアミノカルボニル）、アシルアミノアルキルアミノカルボ
ニル、アルコキシアミノカルボニル（たとえば、メトキシアミノカルボニル）、アルコキ
シアルキルアミノカルボニル（たとえば、メトキシアルキルアミノカルボニル）、または
アルキルアミノアルキルカルボニルアミノ（たとえば、ジメチルアミノアルキルカルボニ
ルアミノのようなジアルキルアミノアルキルカルボニルアミノ）である。
別の実施形態では、Ｒ７ｔａ、Ｒ７ｔｂおよびＲ７ｔｄは水素であり、そしてＲ７ｔｃ
はアルキルアミノカルボニルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ７ｔａはハロゲン（たとえば、フッ素）であり、Ｒ７ｔｃ
およびＲ７ｔｄは、それぞれ、水素であり、そしてＲ７ｔｂはアルキルアミノアルキルア
ミノカルボニル（たとえば、ジメチルアミノアルキルアミノカルボニルのようなジアルキ
ルアミノアルキルアミノカルボニル）である。
一実施形態では、Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ、水素であり、Ｒ７ｔａ、Ｒ７ｔｃお
よびＲ７ｔｄは、それぞれ、水素であり、そしてＲ７ｔｂはアルキルアミノアルキルアミ
ノカルボニル（たとえば、ジメチルアミノアルキルアミノカルボニルのようなジアルキル
アミノアルキルアミノカルボニル）である。
さらなる実施形態では、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式ＶＩＩＩａの化合
物、およびその医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｔ＊は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ４＊は、水素またはアルキルアミノであり；
Ｒ７ｔａ＊は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７ｔｂ＊は、水素、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ７ｔｂａＲ７
ｔｂｂ、−ＮＨＣＯＲ７ｔｂｄであり；
Ｒ７ｔｂａおよびＲ７ｔｂｂは、結合し環を形成し；あるいはＲ７ｔｂａは、水素または
アルキルであり、そしてＲ７ｔｂｂは、水素、アルコキシ、アルキル、または−（ＣＨ２
）ｘＲ７ｔｂｃであり；
Ｒ７ｔｂｃは、アミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシル、
アリール、複素環部分、またはアルコキシカルボニルアミノであり；
Ｒ７ｔｂｄは、−（ＣＨ２）ｙＲ７ｔｂｅ（式中、Ｒ７ｔｂｅはアミノである）であり；
Ｒ７ｔｃ＊は、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＲｔｃａ、−ＣＯＮＨＲｔｃｂ、または−ＮＨＣ
ＯＲ７ｔｄ（式中、Ｒｔｃｂは、−（ＣＨ２）ｗＲｔｃｃであり、ＲｔｃａおよびＲｔｃ
ｃは、それぞれ、アミノであり；
Ｒ７ｔｄは、アルコキシであり；あるいは
Ｒ７ｔｂ＊およびＲ７ｔｃ＊は、結合して環を形成し；
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０と５との間の整数である。）
一実施形態では、Ｔ＊はＣＨであり、Ｒ４＊はアルキルアミノ（たとえば、ジメチルア
ミノ）であり、Ｒ７ｔａ＊およびＲ７ｔｃ＊は、それぞれ、水素であり、そしてＲ７ｔｂ
＊は、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ヒドロキシアルキル（たとえば、ヒドロキシプロピル）、また
は−ＣＯＮＲ７ｔｂａＲ７ｔｂｂである。一実施形態では、Ｒ７ｔｂａは水素であり、Ｒ
７ｔｂｂは、水素、アルコキシ（たとえば、メトキシ）、アルキル（たとえば、ブチル）
、あるいはＲ７ｔｂｂは、−（ＣＨ２）ｘＲ７ｔｂｃ（式中、ｘが１の場合、Ｒ７ｔｂｃ
は、アリール（たとえば、フラニルのようなヘテロアリ−ル）でもよく、ｘが２の場合、
Ｒ７ｔｂｃは、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノまたはジイソプロピルアミノ）、アルコキシカルボニル（たとえば、エトキシカル
ボニル）、ヒドロキシル、アルコキシ（たとえば、メトキシ）、アルキルカルボニルアミ
ノ（たとえば、メチルカルボニルアミノ）、または複素環部分（たとえば、ピペリジニル
またはモルホリニル）でもよく、ｘが３の場合、Ｒ７ｔｂｃは、アミノ（たとえば、ジメ
チルアミノ）またはアルコキシ（たとえば、メトキシ）でもよく、あるいはｘが４の場合
、Ｒ７ｔｂｃは、アミノ（たとえば、ジメチルアミノ）である。
別の実施形態では、Ｒ７ｔｂａはアルキル（たとえば、メチル）であり、そしてＲ７ｔ
ｂｂは、−（ＣＨ２）ｘＲ７ｔｂｃ（式中、ｘが２の場合、Ｒ７ｔｂｃはアミノ（たとえ
ば、ジメチルアミノ）でもよい）である。
さらなる実施形態では、Ｒ７ｔｂａおよびＲ７ｔｂｂは、結合して環（たとえば、５ま
たは６員環、たとえば
Figure 2021063137
）をつくる。
一実施形態では、Ｔ＊はＣＨであり、そしてＲ４＊はアルキルアミノ（たとえば、ジメ
チルアミノ）であり、Ｒ７ｔａ＊およびＲ７ｔｃ＊は、それぞれ、水素であり、そしてＲ
７ｔｂ＊は−ＮＨＣＯＲ７ｔｂｄであり、Ｒ７ｔｂｄは−（ＣＨ２）ｙＲ７ｔｂｃであり
、ｙは２または４であり、そしてＲ７ｔｂｃはアミノ（たとえば、ジメチルアミノ）であ
る。
別の実施形態では、Ｔ＊はＣＨであり、Ｒ４＊はアルキルアミノ（たとえば、ジメチル
アミノ）であり、Ｒ７ｔｃ＊は水素であり、Ｒ７ｔａ＊はハロゲン（たとえば、フッ素）
であり、Ｒ７ｔｂ＊は、−ＣＯＮＲ７ｔｂａＲ７ｔｂｂ（式中、Ｒ７ｔｂａは水素であり
、そしてＲ７ｔｂｂは−（ＣＨ２）ｘＲ７ｔｂｃである）である。一実施形態では、ｘは
２であり、そしてＲ７ｔｂｃはアミノ（たとえば、ジメチルアミノ）である。
さらなる実施形態では、Ｔ＊はＣＨであり、Ｒ４＊は水素であり、Ｒ７ｔａ＊およびＲ
７ｔｃ＊は、それぞれ、水素であり、Ｒ７ｔｂ＊は−ＣＯＮＲ７ｔｂａＲ７ｔｂｂであり
、Ｒ７ｔｂａは水素であり、Ｒ７ｔｂｂは−（ＣＨ２）ｘＲ７ｔｂｃ（式中、ｘが２の場
合、Ｒ７ｔｂｃはアミノ（たとえば、ジメチルアミノ）でもよい）である。
さらに別の実施形態では、Ｔ＊はＣＨであり、Ｒ４＊はアルキルアミノ（たとえば、ジ
メチルアミノ）であり、Ｒ７ｔａ＊およびＲ７ｔｂ＊は、それぞれ、水素であり、Ｒ７ｔ
ｃ＊は−ＣＯＮＨＲｔｃｂであり、Ｒｔｃｂは、−（ＣＨ２）ｗＲｔｃｃ（式中、ｗが２
の場合、Ｒ７ｔｃ＊は−ＮＨＣＯＲ７ｔｄであり、そしてＲ７ｔｄはアルコキシ（たとえ
ば、ハロゲン置換アルコキシ、たとえば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）である。
別の実施形態では、Ｔ＊はＮであり、Ｒ４＊はアルキルアミノ（たとえば、ジメチルア
ミノ）であり、Ｒ７ｔａ＊は水素であり、Ｒ７ｂ＊およびＲ７ｃ＊は、結合して環（たと
えば、
Figure 2021063137
）を形成する。
一実施形態では、Ｔ＊はＮであり、Ｒ４＊はアルキルアミノ（たとえば、ジメチルアミ
ノ）であり、Ｒ７ｔａ＊およびＲ７ｔｂ＊は、それぞれ、水素であり、そしてＲ７ｔｃ＊
は−Ｏ（ＣＨ２）ｚＲｔｃａ（式中、ｚは３である）である。
式ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩａの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
また、本発明の置換テトラサイクリン化合物は式ＩＸの化合物、およびその医薬的に許
容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｕ’は、水素またはシクロアルキルであり；
Ｒ７ｕ’’は、アルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシカルボニル、または
アミノアルキルであり、あるいはＲ７ｕ’およびＲ７ｕ’’は、結合して環を形成する。
）
一実施形態では、Ｒ７ｕ’は水素であり、そしてＲ７ｕ’’はアルキル（たとえば、ｔ
−ブチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル）である。あるいは、Ｒ
７ｕ’’は、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシカルボニル、またはアミノアルキ
ル（たとえば、ジメチルアミノアルキルのようなジアルキルアミノアルキル）である。
別の実施形態では、Ｒ７ｕ’およびＲ７ｕ’’は、結合して環（たとえば、置換ピペリ
ジニル環）を形成する。該環の置換基の例として、たとえば、アルキル置換基であって、
１個以上のハロゲン（たとえば、フッ素）で置換されてもよく、または置換されていなく
てもよい基が挙げられる。一実施形態では、環は、インドール環である。
別の実施形態では、Ｒ７ｕ’はシクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）であり、
そしてＲ７ｕ’’はアルキルカルボニルオキシアルキルオキシカルボニルである。
別の実施形態では、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式ＩＸａの化合物、およ
びその医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｕ＊は水素であり；
Ｒ７ｕ＊’は、アルキルまたは−（ＣＨ２）ｄＲ７ｕａ（式中、ｄは、０と５との間の整
数であり、そしてＲ７ｕａはアミノである）であり、あるいは
Ｒ７ｕ＊およびＲ７ｕ＊’は、結合して環を形成する。）
一実施形態では、Ｒ７ｕ＊は水素であり、そしてＲ７ｕ＊’はアルキル（たとえば、シ
クロプロピルまたはシクロペンチルのようなシクロアルキル部分、ｔ−ブチルまたはイソ
プロピル）である。
別の実施形態では、Ｒ７ｕ＊は水素であり、そしてＲ７ｕ＊’は、−（ＣＨ２）ｄＲ７
ｕａ（式中、ｄは４でもよく、およびＲ７ｕａはアミノ（たとえば、ジメチルアミノ）で
もよい）である。
さらなる実施形態では、Ｒ７ｕ＊およびＲ７ｕ＊’は、結合して環
（たとえば、
Figure 2021063137
のような５または６員環）を形成する。
式ＩＸまたはＩＸａの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式Ｘの化合物、およびその医薬的に許容しう
る塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｖ’は、アルキル、水素またはアリルであり；
Ｒ７ｖ’’は、アリールアルキルまたはアルキルカルボニルオキシアルキルオキシカルボ
ニルであり；あるいは
Ｒ７ｖ’およびＲ７ｖ’’は、結合して環を形成する。）
一実施形態では、Ｒ７ｖ’は、アルキルまたはアリルであり、そしてＲ７ｖ’’はアル
キルカルボニルオキシアルキルオキシカルボニルである。
別の実施形態では、Ｒ７ｖ’およびＲ７ｖ’’は、結合して環を形成する。
さらに別の実施形態では、Ｒ７ｖ’は水素であり、そしてＲ７ｖ’’は、アリールアル
キル、たとえばフェニルアルキルであり、これは、１個以上のハロゲン（たとえば、フッ
素）で置換されてもよい。
一実施形態では、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式Ｘａの化合物、およびそ
の医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｖ＊は、アルキル、水素またはアリルであり；
Ｒ７ｖ＊’は、アリールアルキルまたは−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｆＲ７ｖａであり；あるいは
Ｒ７ｖ＊およびＲ７ｖ＊’は、結合して環を形成し；
ｆは、０と５との間の整数であり；
Ｒ７ｖａは、アルキルカルボニルオキシである。）
一実施形態では、Ｒ７ｖ＊は水素であり、そしてＲ７ｖ＊’はアリールアルキル（たと
えば、ベンジル、たとえば２，６−ジフルオロベンジル）である。
別の実施形態では、Ｒ７ｖ＊は、アルキル（たとえば、メチル）またはアリルであり、
そしてＲ７ｖ＊’は、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｆＲ７ｖａ（式中、ｆは１でもよく、およびＲ
７ｖａはｔ−ブチルカルボニルオキシでもよい）である。
さらなる実施形態では、Ｒ７ｖ＊およびＲ７ｖ＊’は、結合して環（たとえば、５また
は６員脂肪族または芳香族環、たとえば
Figure 2021063137
）を形成する。
式ＸおよびＸａの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
さらに別の実施形態では、置換テトラサイクリン化合物は、以下の式
Figure 2021063137
Figure 2021063137
の化合物、およびこれらの医薬的に許容しうる塩類を含む。
別の実施形態では、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式ＸＩの化合物、および
その医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｗは、シクロアルキルであり；
Ｒ９ｗは、水素またはアミノアルキルである。）
一実施形態では、シクロアルキルはシクロプロピルである。別の実施形態では、Ｒ９ｗ
は水素である。さらなる実施形態では、Ｒ９ｗはアミノアルキル（たとえば、ジアルキル
アミノ）である。
さらに別の実施形態では、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式ＸＩａの化合物
、およびその医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｗ＊は、シクロアルキルであり；
Ｒ９ｗ＊は、水素または−ＣＨ２ＮＲ９ｗａＲ９ｗｂであり；
Ｒ９ｗａはアルキルであり、そしてＲ９ｗｂはアリルである。）
一実施形態では、シクロアルキルはシクロプロピルであり、Ｒ９ｗ＊は水素である。別
の実施形態では、Ｒ９ｗ＊は−ＣＨ２ＮＲ９ｗａＲ９ｗｂ（式中、Ｒ９ｗａはメチルであ
る）である。
式ＸＩおよびＸＩａの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
別の実施形態では、本発明のテトラサイクリン化合物は、式ＸＩＩの置換テトラサイク
リン化合物、およびその医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ７ｘは、イソプロピル、ジメチルアミノ、または水素であり；
Ｒ９ｘは、メチル、エチル、フラニル、イソプロピル、シクロプロピル、２−ジメチルプ
ロピル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｘ’Ｒ９ｘ”、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｘ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｘ’、
チアゾリル、オキサジアゾリル、水素、フェニル、ベンズアミジル、ジヒドロピラン、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、またはピロリルであり；
Ｒ９ｘ’およびＲ９ｘ’’は、それぞれ独立して、水素、ｔ−ブチル、フェニル、ヒドロ
キシエチル、エチル、２−ジメチルプロピル、またはアルコキシエチルであり；
Ｒ１０ｘは、水素またはアルキルである。）ただし、Ｒ９ｘおよびＲ１０ｘが両方とも水
素の場合、Ｒ７ｘは、水素でもジメチルアミノでもない。
さらなる実施形態では、Ｒ７ｘはイソプロピルであり、Ｒ９ｘおよびＲ１０ｘは、それ
ぞれ、水素である。
別の実施形態では、Ｒ７ｘはジメチルアミノである。Ｒ９ｘ基の例として、エチル、メ
チル、イソプロピル、シクロプロピル、２−ジメチルプロピル、フェニル、４−ベンズア
ミジル、２−フラニル、３，４−ジヒドロピラニル、および２−チアゾリルが挙げられる
。ある場合は、Ｒ９ｘ基は、さらに置換されうる。たとえば、Ｒ９ｘフラニル基は、カル
ボキシレート（−ＣＯＯＨ）のような置換基で置換されてもよい。
別の実施形態では、Ｒ９ｘはＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ｘ’Ｒ９ｘ’’であり、Ｒ９ｘ’は水素
である。Ｒ９ｘ’’の例として、フェニルおよびｔ−ブチルが挙げられる。Ｒ９ｘに関す
る他の選択肢として、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｘ’（式中、Ｒ９ｘ’は、２−ヒドロキシエチル
、２−ジメチルプロピル、または２−メトキシエチルでもよい）が挙げられる。また、Ｒ
９ｘは、Ｒ９ｘ’が、エチルまたは２−ジメチルプロピルの場合、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｘ’で
もよい。
別の実施形態では、Ｒ９ｘは、置換オキサジアゾリルである。置換基の例として、本発
明の化合物がその機能を発揮させるようにするもの、たとえば、アルキル、たとえばメチ
ルまたはイソプロピル（これらに限定されない）が挙げられる。
さらに別の実施形態では、Ｒ９ｘは、置換ピラゾリル、イミダゾリル、またはピロリル
である。Ｒ９ｘは、１個以上の置換基で置換されてもよい。そのような置換基の例として
、アルキル、たとえば、メチル、エチル、その他が挙げられる。さらに他の実施形態では
、ピラゾリル、イミダゾリルおよび／またはピロリル基は、Ｎ−置換、たとえばＮ−メチ
ル置換される。
さらに他の実施形態では、Ｒ９ｘは水素であり、そしてＲ１０ｘはメチルである。
別の実施形態では、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式ＸＩＩＩの化合物、お
よびその医薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
ｈは、０と５との間の整数であり；
Ｒ９＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミノ
アルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、またはアミノカルボニルである。）
一実施形態では、ｈは、２または３であり、そしてアミノはアルキルアミノ（たとえば
、ジメチルアミノ）である。
式ＸＩＩＩの置換テトラサイクリン化合物として、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
また、本発明の置換テトラサイクリンは、式ＸＩＶの化合物、およびその医薬的に許容
しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｚは、−Ｃ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２であり；
Ｒ５ｙは、水素、またはヒドロキシルであり；
Ｒ７ｙは、水素、またはジメチルアミノであり；
Ｒ９ｙは、水素であり；
Ｒ９ｙ’は、−ＣＨ２−シクロアルキル、または−ＣＨ２−置換アリールであり；あるい
は
Ｒ９ｙおよびＲ９ｙ’は、結合して、置換ピペリジニル環またはテトラシクロピリジニル
環をつくる。）
一実施形態では、Ｚは−Ｃ＝ＣＨ２であり、Ｒ５ｙはヒドロキシルであり、Ｒ７ｙは水
素であり、Ｒ９ｙおよびＲ９ｙ’は、結合して置換ピペリジニル環（たとえば、ハロゲン
置換ピペリジニル環、たとえばフッ素置換ピペリジニル環、たとえば
Figure 2021063137
）をつくる。
別の実施形態では、ＺはＣＨ２であり、Ｒ５ｙおよびＲ７ｙは、それぞれ、水素であり
、Ｒ９ｙおよびＲ９ｙ’は、結合して、置換ピペリジニル環（たとえば、ハロゲン置換ピ
ペリジニル環、たとえばフッ素置換ピペリジニル環、たとえば
Figure 2021063137
）をつくる。
さらに別の実施形態では、ＺはＣＨ２であり、Ｒ５ｙは水素であり、Ｒ７ｙはジメチル
アミノであり、Ｒ９ｙは水素であり、そしてＲ９ｙ’は−ＣＨ２−シクロアルキル（たと
えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）、−ＣＨ２−置換アリール（たとえば、２，３−ジフ
ェノリルのようなヒドロキシル置換フェニル）であり、あるいはＲ９ｙおよびＲ９ｙ’は
、結合して置換ピペリジニル環（たとえば、
Figure 2021063137
）またはテトラヒドロピリジニル環（たとえば、
Figure 2021063137
）を形成する。
式ＸＩＶの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
また、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、式ＸＶの化合物、およびその医薬的に
許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ９ｚは、水素であり；
Ｒ９ｚ’は、ハロゲン置換アルキルであり；あるいは
Ｒ９ｚおよびＲ９ｚ’は、結合して置換ピペリジニル環を形成する。）
一実施形態では、Ｒ９ｚは水素であり、そしてＲ９ｚ’は、ＣＦ３（ＣＨ２）ｐ−（式
中、ｐは、０〜５の整数（たとえば、１）である）のような、ハロゲン置換アルキルであ
る。
別の実施形態では、Ｒ９ｚおよびＲ９ｚ’は、結合して置換ピペリジニル環（たとえば
、アルキル置換ピペリジニル環、たとえばメチル置換ピペリジニルまたはトリフルオロメ
チル置換ピペリジニル、たとえば
Figure 2021063137
）を形成する。
式ＸＶの置換テトラサイクリン化合物の例として、
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
別の実施形態では、置換テトラサイクリン化合物は、式ＸＶＩの化合物、およびその医
薬的に許容しうる塩を含む。
Figure 2021063137
（式中、
Ｒ９ｚ＊は、−（ＣＨ２）ｔＲ９ｚａであり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ９ｚａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミ
ノアルキル、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、またはアミノカルボニルである。）
一実施形態では、ｔは１であり、そしてＲ９ｚａはアミノ（たとえば、ジメチルアミノ
またはトリメチルアンモニウム）である。
式ＸＶＩの置換テトラサイクリン化合物の例として
Figure 2021063137
Figure 2021063137
およびこれらの医薬的に許容しうる塩類が挙げられる。
本発明のテトラサイクリン化合物を合成する方法
本発明の置換テトラサイクリン化合物は、以下のスキームに記載された方法を使用し、
当該分野で認識されている技術を使用することにより、合成することができる。本明細書
に記載する全ての新規な置換テトラサイクリン化合物は、化合物として本発明に包含され
る。
スキーム１では、７−置換テトラサイクリン類を合成する一般的合成スキームを示す。
ヨードサンサイクリン（１）のパラジウム触媒カップリングを行い、７−置換アルデヒド
中間体（２）を形成する。該アルデヒド中間体を、ヒドロキシルアミンの存在下で還元し
、目的生成物（３）を得る。化合物Ｐ、Ｙ、Ｕ、ＤＲおよびＤＳは、スキーム１で記載し
たように合成することができる。
Figure 2021063137
７−および９−置換テトラサイクリン化合物は、７−ヨード−９−アミノアルキルサン
サイクリン誘導体（４）を、トリメチルシリルエチンと、パラジウム触媒の存在下に反応
させ、７置換アルキニル中間体を得ることによって合成してもよい。次いで、酸加水分解
により、７−アシル中間体（５）を得る。ｔ−ブチルアルデヒド、水素および炭素上のパ
ラジウムを使用してアミノ基の還元アルキル化により化合物６を形成し、次いで、これを
第一ヒドロキシルアミンと反応させることによって、オキシム７を形成することができ、
このようにして９位の誘導化を行ってもよい。化合物Ｎは、スキーム２で記載するように
合成することができる。
Figure 2021063137
また、７−および９−置換テトラサイクリン化合物は、スキーム３に示すように、調製
してもよい。７−ヨード−９−ニトロ置換サンサイクリン誘導体（８）から出発し、ヒヤ
マカップリング、次いで酸加水分解を行うことにより、７−アシル−９−ニトロ中間体（
９）を得る。次いで、ニトロ部分を、パラジウム触媒（１０）の存在下、水素ガスによっ
て、アミノ基に還元する。アシル基を第一ヒドロキシルアミンで反応させることにより、
生成物１１を得る。化合物Ｍ、Ｑ、Ｒ、ＤＴおよびＤＵは、スキーム３で示すように合成
することができる。
Figure 2021063137
また、スキーム４を、７−置換テトラサイクリン類の合成方法として挙げる。先に記載
したように、ヨードサンサイクリン（１）のパラジウム触媒カルボニル化を行い、７−置
換アルデヒド中間体（２）を形成する。アルデヒド中間体を、ヒドロキシルアミンの存在
下で還元し、化合物１２を得、次いでこれを、ホルムアルデヒドおよびトリエチルアミン
と反応させ、次いで還元を行い、目的生成物（３）を得る。化合物ＡＡ、ＡＭ、ＡＢ、Ａ
Ｅ、ＡＦ、ＡＧ、ＤＶ、ＤＷ、ＤＸ、ＤＹ、ＤＺ、ＥＡ、ＥＢ、ＥＣ、ＥＤ、ＥＥ、ＥＦ
、ＥＧ、およびＥＨは、スキーム４で説明するように合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム５は、１０位にヒドロキシを持つ、置換テトラサイクリンの合成を詳述する。
７−置換テトラサイクリン化合物を、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフル
オロメタンスルホンイミド）と反応させ、トリフルオロメタン置換中間体（１４）を形成
し、これは、次いで、パラジウム触媒の存在下、アンモニウムホルメートと反応させ、目
的生成物（１５）を形成することができる。化合物Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、ＳおよびＷは、スキ
ーム５に示すように合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム６は、７−置換テトラサイクリン類の一般的合成を概略する。７−ヨードサン
サイクリン誘導体（１）を、パラジウム触媒の存在下で、アルキルスズ誘導体またはボロ
ン酸誘導体と反応させることによって、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングまたはス
ズキカップリングに供し、目的生成物（１６）を形成する。化合物Ｊ、Ｋ、ＬおよびＴは
、スキーム６で説明するように、合成することができる。
Figure 2021063137
また、７−置換オキシム誘導体は、スキーム７に示すように調製してもよい。７−ヨー
ドサンサイクリン誘導体（１）は、パラジウムの存在下、置換アルキンと反応させ、アル
キニル誘導体１７を合成することができる。化合物１７を、当該分野で公知の任意の技術
によって、アシル置換化合物１８に変換してもよい。目的のオキシム生成物１９は、アシ
ル部分を、第一ヒドロキシルアミンで反応させることによって得ることができる。化合物
Ｉ、Ｏ、およびＡＮは、スキーム７で示されるように、合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム８は、７−置換ヒドラゾン化合物の合成を示す一般的合成スキームである。先
のスキーム４で記載したように生成した７−置換アルデヒドテトラサイクリン誘導体を、
第一ヒドラゾンと組合せ、目的生成物２０を形成する。化合物ＸおよびＡＣは、スキーム
８で示すように合成することができる。
Figure 2021063137
また、７−置換ヒドラジン類は、スキーム９で示すように合成してもよい。先のスキー
ム４で記載したように合成した化合物２を、還元剤の存在下、第二ヒドラジンと反応させ
、化合物２１を形成してもよい。化合物Ｚは、スキーム９で示すように、合成することが
できる。
Figure 2021063137
さらに、スキーム１０は、７−置換アミノアルキルテトラサイクリン化合物を合成する
方法を示す。化合物２を、還元剤の存在下、第一アミンと反応させ、第二アミン中間体（
２２）を形成し、次いで、これを酸塩化物と混合し、化合物２３を形成する。化合物Ｆ、
Ｈ、ＣＶおよびＣＷは、スキーム１０に説明するように、合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム１１は、９−置換アミノアルキル置換テトラサイクリン化合物を生成する一般
的方法を示す。化合物２４は、第二アミンと直接反応させ、２６に類似する化合物を形成
してもよい。あるいは、化合物２４を、第一アミンと混合し、置換イミン２５を得、これ
をさらに還元して、アミノアルキル化合物２６を生成してもよい。化合物Ｖ、ＡＫおよび
ＡＨは、スキーム１１で示すように合成することができる。
Figure 2021063137
また、７−置換テトラサイクリンは、スキーム１２で示すように生成してもよい。再び
、化合物２から出発して、ジオキサラニル第二アミンによる還元アルキル化により、中間
体２７を得る。続いて、２７を酸性条件に曝露し、保護基を脱離し、中間体２８を形成し
、次いで、これを、第一アミンと反応させ、生成物２９を形成する。化合物ＡＬは、スキ
ーム１２に示すように合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム１３および１４は、シクロブテン７−置換テトラサイクリン化合物の一般的合
成を示す。３０から始め、３０を、トリメチルシリル置換アルキルスズ誘導体と反応させ
ることにより、スズ試薬３１を合成する。
Figure 2021063137
スキーム１４は引き続き、成分３１を、７−ヨード置換サンサイクリン（１）とスティ
ルカップリング反応で反応させて、３２を形成することによる、シクロブテンジオン７−
置換テトラサイクリン化合物の合成を示す。生成物３３のアミノ置換は、メタノール中で
、３２を第一アミンと反応させることによって、行われる。化合物ＡＤ、ＡＩおよびＡＪ
は、スキーム１３および１４で示されるように、合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム１５は、置換芳香族７−置換テトラサイクリン化合物の合成を一般的に示す。
１から始め、ボロン酸およびパラジウム触媒の存在下で、スズキカップリング反応を行い
、一般式３４の化合物を形成する。化合物ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、
ＡＶ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＮ、ＤＫ、ＤＬ、ＤＭ、ＤＮ、ＤＯおよ
びＤＰは、スキーム１５に示すように合成することができる。
Figure 2021063137
また、スキーム１６は、置換芳香族７−置換テトラサイクリン化合物の合成を示す。再
び、７−ヨード置換サンサイクリン（１）から出発し、パラジウム触媒の存在下、ボロン
酸とスズキカップリング反応を行い、中間体３５（ここで、Ｒ７ｔｂは、アミンまたはカ
ルボン酸である）を得る。Ｒ７ｔｂが、カルボン酸部分の場合、塩基および代表的なカッ
プリング剤の存在下、第二アミンへのカップリングにより、３６ａに類似する７置換テト
ラサイクリン類を形成する。化合物ＢＣ、ＢＤ、ＢＥ、ＢＦ、ＢＧ、ＢＨ、ＢＩ、ＢＪ、
ＢＫおよびＤＱは、この方法で説明するように合成することができる。Ｒ７ｔｂがアミノ
部分の場合、塩基および代表的なカップリング剤の存在下、酸塩化物またはカルボン酸へ
のカップリングにより、３６ｂに類似する７−置換テトラサイクリン類を形成する。化合
物ＢＯおよびＢＰは、この方法で合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム１７は、芳香族置換された９−置換テトラサイクリン化合物を合成する方法を
示す。スズキ条件下で、適正なパラジウム触媒の存在下、ボロン酸と混合することにより
、９−ヨードテトラサイクリン誘導体を反応させ、化合物３８に類似する化合物を得る。
化合物ＢＬおよびＢＭは、スキーム１７で説明するように合成することができる。
Figure 2021063137
また、スキーム１８は、９−置換テトラサイクリン化合物を合成する方法を示す。３７
を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下、パラジウム触媒および一酸化炭素と反応さ
せることにより、活性化エステル中間体生成する。この中間体を、求核性化合物、たとえ
ば、アルコール類、ヒドロキシルアミン類またはアミン類と反応させることにより、それ
ぞれ、目的とする、３９に類似するエステル、ヒドロキサム酸またはアミドを得る。化合
物ＢＱ、ＢＲ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶ、ＢＷ、ＢＸ、ＢＹおよびＢＺも類似の方法で合
成した。
Figure 2021063137
９−置換オキシムテトラサイクリン化合物は、スキーム１９で示すように生成してもよ
い。９−ヨード置換テトラサイクリン誘導体を、Ｈｅｃｋ条件に供し、アルキン中間体を
形成し、これを酸加水分解によって４０に変換する。続いて、中間体４０を適正なヒドロ
キシルアミンと反応させ、目的生成物４１を得る。化合物ＣＧおよびＣＨは、スキーム１
９で示すように合成することができる。
Figure 2021063137
また、スキーム２０に示すように、７−置換テトラサイクリン化合物は、アシル中間体
４１を臭化水素と反応させることにより生成することができ、α−ブロモケトン置換テト
ラサイクリン４２を形成する。臭素化テトラサイクリンを、第二アミンで反応させ、次い
で酸塩化物に曝露することにより、目的生成物４３を形成することができる。化合物ＣＺ
、ＤＡおよびＤＢは、スキーム２０で示すように、合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム２１に示すように、９−置換４−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物を
、ミノサイクリンから出発し、これを、ヨウ化メチルおよび亜鉛のデジメチルアミノ条件
に曝露することにより合成してもよく、４−デジメチルサンサイクリン４４を形成する。
中間体４４を９位でハロゲン化し、中間体４５を形成し、４５を適正なパラジウム条件に
曝露することにより、４６に類似する化合物を形成する。化合物ＢＱ、ＢＲ、ＢＷ、ＢＸ
、ＢＹ、ＢＺ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＤ、ＣＥ、ＣＦ、ＥＩ、ＥＪ、ＥＫ、ＥＬ、ＥＭ、
ＣＩ、ＣＪ、ＣＫ、ＣＬ、ＥＮ、ＥＯ、ＥＰ、ＥＱ、ＥＲ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＵ、ＥＶ、Ｅ
Ｗ、ＥＸ、ＦＭ およびＦＮは、スキーム２１に示すように合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム２２に示すように、９−置換４−デジメチルアミノドキシサイクリン化合物は
、ドキシサイクリンから出発し、これをヨウ化メチルおよび亜鉛のデジメチルアミノ条件
に曝露することにより合成してもよく、４−デジメチルドキシサイクリン４７を形成する
。中間体４７を、９位でハロゲン化し、中間体４８を形成し、４８を適正なパラジウム条
件に曝露することにより、４９に類似する化合物を形成する。化合物ＣＰは、スキーム２
２に示すように合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム２３は、１０−置換テトラサイクリン化合物の合成を示す。ミノサイクリンか
ら出発し、１０位のヒドロキシドを強塩基の存在下脱プロトン化し、次いでトリフレート
を添加し、中間体５０を形成し、次いでこれを、スティルまたはスズキ条件、あるいはカ
ルボニル化条件に付し、１０−置換化合物５１に類似する化合物を形成する。化合物ＣＭ
、ＣＮ、ＣＯ、ＥＹ、ＥＺ、ＦＡ、ＦＯ、ＦＰおよびＦＱは、スキーム２３に示すように
合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム２４は、７−アミノメチル置換テトラサイクリン化合物の合成を示す。化合物
１を還元剤の存在下第二アミンに曝露し、５２に類似した化合物を形成（ｆｒｏｍ）する
。化合物ＤＣ、ＤＤ、ＤＥ、ＤＦ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＪおよびＦＣは、スキーム２４
で示すように合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム２５は、９−アミノメチル置換テトラサイクリン化合物を合成する方法を提供
する。９−ホルミル置換化合物５４を還元剤の存在下第二アミンと反応させ、９−アミノ
メチル置換テトラサイクリン化合物５５を得る。化合物ＦＤ、ＦＥ、ＦＦ、ＦＧ、ＦＨ、
ＦＩ、ＦＪ、ＦＫおよびＦＬは、スキーム２５で示すように合成することができる。
Figure 2021063137
スキーム２６は、９−アルキルまたは９−カルボニル置換テトラサイクリン化合物を合
成する方法を示す。９−ヨードミノサイクリンまたは９−ヨード−４−デジメチルミノサ
イクリン化合物５６から出発し、次いでパラジウム触媒によるアルキニル化により、中間
体５７を形成する。中間体５７を、水素化分解により９−アルキル置換テトラサイクリン
化合物（５８）を形成してもよく、あるいは酸触媒による加水分解により９−カルボニル
置換テトラサイクリン化合物（５９）を形成してもよい。化合物ＦＲ、ＦＳ、ＦＴおよび
ＦＵは、スキーム２６で示すように生成することができる。
Figure 2021063137
また、９−アルキル置換テトラサイクリン化合物は、スキーム２７に示すように合成し
てもよい。再び、９−ヨードミノサイクリンまたは９−ヨード−４−デジメチルミノサイ
クリン化合物５６から出発し、スズキまたはスティルカップリング条件により、９−アル
キル置換テトラサイクリン化合物（６０）を生成してもよく、あるいはフッ素化エステル
化合物を用い、ヨウ化銅と反応させ、９−トリフルオロアルキル置換化合物６１を得る。
化合物ＦＶ、ＦＷ、ＦＸ、ＦＹ、ＧＡおよびＧＢは、スキーム２７に示すように合成する
ことができる。
Figure 2021063137

７−フラニル置換テトラサイクリン化合物は、スキーム２８に示すように合成してもよ
い。７−ヨードサンサイクリン（１）を、酢酸パラジウム（ＩＩ）および炭酸ナトリウム
の存在下、ホルミル置換フラニルボロン酸に供し、中間体６２を得る。次いで、適正な還
元剤および第二アミンの存在下で還元的アミノ化を行い、ホルミル部分を第三アルキルア
ミン（６３）に変換する。さらに、第三アミンの置換基を、化合物６３のメチルクロロホ
ルメートとの反応で示すように誘導体化し、化合物６４を形成する。化合物ＦＢ、ＣＱ、
ＣＲ、ＣＳおよびＣＴは、スキーム２８に示すように、合成することができる。
Figure 2021063137
７−ピリジニル−９−アミノカルボニル置換テトラサイクリンは、スキーム２９に示す
ように合成してもよい。７−ヨード−９−ニトロテトラサイクリン化合物（８）の７位を
、スティル条件下で反応させ、７−ピリジニル中間体６４を形成し、次いでこれを還元条
件に供し、７−ピリジニル−９−アミノテトラサイクリン化合物６５を形成した。次いで
、化合物６５のアミノ部分を、クロロホルメートと反応させ、目的とする、９位のアミノ
カルボニル置換基（６６）を形成する。化合物ＧＳ、ＧＴ、ＧＵおよびＧＶも、スキーム
２９で示すように合成することができる。
Figure 2021063137

スキーム３０は、９−アミノメチル置換サンサイクリン化合物および７−置換９−アミ
ノメチルテトラサイクリン化合物の両方を生成する方法を示す。サンサイクリンの７位を
Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、および９位をＮ−ヨードスクシンイミドでヨウ素
化し、ジハロゲン化活性中間体６７を得、次いで、これを９位でホルミル化し、７−ブロ
モ−９−ホルミル置換テトラサイクリン化合物（６８）を得た。次いで、化合物６８を適
正な第二アミンおよび還元剤の存在下、還元的アミノ化方法に付し、化合物６９を形成し
た。次いで、水素ガスの存在下、６９を炭素上のパラジウムに曝露することにより、７位
のブロモ部分を除去し、９−アミノメチルサンサイクリン化合物（７１）を得た。あるい
は、反応性中間体６８を、先ず先に記載したような還元的アミノ化条件に曝露し、次いで
パラジウム−インジウムクロスカップリング反応に供し、７−置換−９−アミノメチルテ
トラサイクリン化合物（７０）を形成してもよい。化合物ＧＮ、ＧＯ、ＧＰおよびＧＱは
、スキーム３０に示すように、合成することができる。
Figure 2021063137
７−置換テトラサイクリン化合物は、一般的に、スキーム３１に示すように合成しても
よい。７−ヨードテトラサイクリン化合物（７１）を、スズキ、スティルまたはインジウ
ム−パラジウムクロスカップリング反応下で反応させ、７−置換テトラサイクリン化合物
を形成する。化合物ＧＣ、ＧＤ、ＧＥ、ＧＦおよびＧＨは、スキーム３１に示すように合
成することができる。
Figure 2021063137
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基、たとえば、直鎖アルキル基（たとえば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
、その他）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、その他
）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアル
キル置換アルキル基を含む。用語アルキルは、さらに、炭化水素主鎖の１個以上の炭素と
置き換わった酸素、窒素、イオウまたはリン原子を含みうるアルキル基も含む。ある実施
形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その主鎖（たとえば、直鎖ではＣ１−Ｃ６、分
岐鎖ではＣ３−Ｃ６）に６個以下の炭素原子を有し、より好ましくは４個以下の炭素原子
を有する。同様に、シクロアルキルは、好ましくはその環構造内に３〜８個の炭素原子を
有し、より好ましくはその環構造内に５個または６個の炭素を有する。用語Ｃ１−Ｃ６は
、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を含む。
さらに、用語アルキルは、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、
後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分
を言う。そのような置換基として、たとえば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニ
ルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボ
ニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェ
ート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシ
ルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよび
ウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、
チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモ
イル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル
、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。シ
クロアルキルも、さらに、たとえば、先に記載した置換基で置換されうる。「アルキルア
リール」または「アリールアルキル」部分は、アリール（たとえば、フェニルメチル（ベ
ンジル））でアルキル置換されている。用語「アルキル」は、天然および非天然アミノ酸
の側鎖も含む。
用語「アリール」は、０〜４個の複素原子を含んでもよい、５および６員単環式芳香族
基を含む基を含み、たとえば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チ
アゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、
オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどで
ある。さらに、用語「アリール」は、たとえば三環式、二環式のような多環式アリール基
、たとえば、ナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イ
ソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザ
プリン、またはインドリジンを含む。環構造内に複素原子を有するこれらのアリール基は
、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリ−ル」または「ヘテロ芳香族」とも言
う。芳香族環の１個以上の環位置は、先に記載したような置換基、たとえば、ハロゲン、
ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ア
ルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アル
キルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アル
ケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル
カルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルア
リールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル
アミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、ア
ルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニ
ル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部
分で置換されうる。また、アリール基は、多環（たとえば、テトラリン）を形成するよう
に、脂環式または芳香族ではない複素環環と、縮合または架橋しうる。
用語「アルケニル」は、長さおよび可能な置換に関して先に記載したアルキルに類似す
るが、少なくとも１個の二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。
たとえば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（たとえば、エチレニル、プロペ
ニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニ
ル、その他）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル
、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アル
キルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアル
ケニル置換アルケニル基を含む。用語アルケニルは、さらに、炭化水素主鎖の１個以上の
炭素を置き換える酸素、窒素、イオウまたはリン原子を含むアルケニル基を含む。ある実
施形態では、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その主鎖内に６個以下の炭素原子を有す
る（たとえば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニ
ル基は、好ましくはそれらの環構造内に３〜８個の炭素原子を有し、より好ましくは環構
造内に５個または６個の炭素を有する。用語Ｃ２−Ｃ６は、２〜６個の炭素原子を含有す
るアルケニル基を含む。
さらに、用語アルケニルは、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を
含み、後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素を置き換えた置換基を有するアル
ケニル部分を言う。そのような置換基として、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコ
キシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル
アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ
ル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを
含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバ
モイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ア
リールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト
、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘ
テロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を挙げること
ができる。
用語「アルキニル」は、長さおよび可能な置換に関して先に記載したアルキルに類似す
るが、少なくとも１個の三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。
たとえば、用語「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（たとえば、エチニル、プロピニ
ル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル
、その他）、分岐鎖アルキニル基、ならびにシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換
アルキニル基を含む。用語アルキニルは、さらに、炭化水素主鎖の１個以上の炭素を置き
換える酸素、窒素、イオウまたはリン原子を含むアルキニル基を含む。ある実施形態では
、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その主鎖内に６個以下の炭素原子を有する（たとえ
ば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）。用語Ｃ２−Ｃ６は、２〜６個の炭素
原子を含有するアルキニル基を含む。
さらに、用語アルキニルは、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を
含み、後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアル
キニル部分を言う。そのような置換基として、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコ
キシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル
アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ
ル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを
含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバ
モイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ア
リールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト
、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘ
テロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を挙げること
ができる。
炭素の数を他で特定しない限り、本明細書で使用される「低級アルキル」は、先に規定
したようなアルキルを意味するが、その主鎖構造内に１〜５個の炭素を有するものである
。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、たとえば、２〜５個の炭素原子の鎖
長を有する。
用語「アシル」は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化
合物および部分を含む。また、置換アシル部分も含む。用語「置換アシル」は、水素原子
の１個以上が、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキ
ルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリー
ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキル
アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナー
ト、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールア
ミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキ
ルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）
、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレ
ート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンア
ミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリー
ル、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分で置き換えられたアシル基を含む。
用語「アシルアミノ」は、アシル部分がアミノ基に結合する部分を含む。たとえば、該
用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウ
レイド基を含む。
用語「アロイル」は、カルボニル基に結合するアリールまたはヘテロ芳香族部分を持つ
化合物および部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボ
キシ、その他が挙げられる。
用語「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシア
ルキル」は、先に記載したアルキル基であって、さらに、炭化水素主鎖の１個以上の炭素
を置き換える酸素、窒素またはイオウ原子、たとえば、酸素、窒素またはイオウ原子を含
むアルキル基を含む。
用語「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合で結合した置換および非置換アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イ
ソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が挙げられる。置換アルコ
キシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が上げられる。アルコキシ基は、アルケニル
、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニ
ルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ
レート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボ
ニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、
アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィ
ニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シ
アノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族
部分のような基で置換されうる。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、
トリクロロメトキシ、その他が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が、少なくとも１個の炭素または複素原
子に共有結合で結合する化合物を含む。該用語は、窒素が少なくとも１個の追加のアルキ
ル基に結合する基および化合物を含む「アルキルアミノ」を含む。用語「ジアルキルアミ
ノ」は、窒素原子が少なくとも２個の追加のアルキル基に結合する基を含む。用語「アリ
ールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、たとえば、窒素が、それぞれ、少なくとも
１個または２個のアリール基に結合する基を含む。用語「アルキルアリールアミノ」、「
アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１個のアル
キル基と少なくとも１個のアリール基とに結合するアミノ基を言う。用語「アルカミノア
ルキル」は、窒素原子に結合し、またアルキル基にも結合するアルキル、アルケニル、ま
たはアルキニル基を言う。
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」、「アミド（ａｍｉｄｏ）」または「アミノカルボニル
」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合する窒素原子を含有する化合物ま
たは部分を含む。該用語は、「アルカミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニ
ル」基を含み、これらは、カルボニル基に結合するアミノ基に結合するアルキル、アルケ
ニル、アリールまたはアルキニル基を含む。カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に
結合するアミノ基に結合するアリールまたはヘテロアリ−ル部分を含むアリールアミノカ
ルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基も含まれる。用語「アルキルアミノカルボニ
ル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリール
アミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」
、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は、用語「アミ
ド」に含まれる。また、アミドは、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメ
ート（オキシカルボニルアミノ）も含む。
用語「カルボニル」または「カルボキシ」は、二重結合によって酸素原子に結合する炭
素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルは、さらに、本発明の化合物が意図す
る機能を発揮できるようにするいかなる部分でも置換されうる。たとえば、カルボニル部
分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノ、その他で置
換されてもよい。カルボニルを含有する部分の例として、アルデヒド類、ケトン類、カル
ボン酸類、アミド類、エステル類、無水物類、その他が挙げられる。
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、二重結合によってイオウ原子に
結合する炭素を含有する化合物および部分を含む。
用語「エーテル」は、２つの異なる炭素原子または複素原子に結合する酸素を含有する
化合物または部分を含む。たとえば、該用語は、「アルコキシアルキル」を含み、これは
、別のアルキル基に共有結合する酸素原子に共有結合で結合する、アルキル、アルケニル
またはアルキニル基を言う。
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合する酸素原子に結合する炭素または複
素原子を含有する化合物および部分を含む。用語「エステル」は、アルコキシカルボキシ
基、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ペントキシカルボニル、その他を含む。アルキル、アルケニルまたはア
ルキニル基は、先に規定した通りである。
用語「チオエーテル」は、２つの異なる炭素または複素原子に結合するイオウ原子を含
有する化合物および部分を含む。チオエーテル類の例として、アルクチオアルキル、アル
クチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない
。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル基に結合するイオウ原子に結合するアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語「アルクチオアル
ケニル」および「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基
が、アルキニル基に共有結合で結合するイオウ原子に結合する化合物または部分を言う。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏ−を持つ基を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素、その他を含む。用語「パーハロゲ
ン化」は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子に置き換わった部分を言う。
用語「多環式」または「多環式ラジカル」は、２個以上の炭素が、２個の隣接する環で
共有されている２個以上の環（たとえば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を含み、たとえば、該環は、「縮合
環」である。隣り合わない原子を介して結合する環は、「架橋」環といわれる。多環のそ
れぞれの環は、先に記載したような置換基、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキ
ルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリー
ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボ
ニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミ
ノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル
、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、
ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミド、アミノ（アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミ
ノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カ
ルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ
、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホ
ナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジ
ド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族
部分で置換されうる。
用語「複素原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましい複素原
子は、窒素、酸素、イオウ、およびリンである。
用語「プロドラッグ部分」は、インビボでヒドロキシル基に代謝することができる部分
を含み、該部分は、有利なことにインビボでエステル化したまま存在する。プロドラッグ
部分は、インビボで、エステラーゼにより、あるいは他のメカニズムにより、代謝して、
ヒドロキシル基または他の有利な基になるのが好ましい。プロドラッグおよびこれらの用
途の例は、当該分野で周知である（たとえば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）「Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。プロ
ドラッグは、化合物の最終単離および精製の間にその場で、あるいはその遊離の酸形態に
おいて精製化合物を分離して反応させる、または適切なエステル化剤でヒドロキシルを反
応させることによって、生成することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理す
ることにより、エステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例として、置換お
よび非置換、分岐状または分岐していない低級アルキルエステル部分（たとえば、プロピ
オン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル−アミノ低級アルキルエス
テル（たとえば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル
（たとえば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（た
とえば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、
アリール低級アルキルエステル（たとえば、ベンジルエステル）、置換（たとえば、メチ
ル、ハロ、またはメトキシ置換基で）されたアリールおよびアリール−低級アルキルエス
テル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが
挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステル
である。
本発明のテトラサイクリン化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことが注目
されるだろう。したがって、そのような非対称性から生じる異性体（たとえば、全てのエ
ナンチオマーおよびジアステレオマー）は、他に示唆がない限り、本発明に包含されると
考えられる。そのような異性体は、実質的に純粋な形態において、古典的な分離技術によ
って、および立体化学的コントロール合成によって得ることができる。さらに、本願で検
討する構造および他の化合物および部分は、それらの全ての互変異性体も含む。
テトラサイクリン応答性状態を治療する方法
また、本発明は、対象に、有効量の本発明のテトラサイクリン化合物（たとえば、式Ｉ
、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩ
Ｉ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、ＸＩａ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、
ＸＶまたはＸＶＩの化合物、あるいは表２に挙げた、または本明細書の他で記載した化合
物）を、テトラサイクリン応答性状態が治療されるように投与することによって、対象に
おけるテトラサイクリン応答性状態を治療する方法に関する。
用語「治療すること」は、該状態、疾患または障害、たとえばテトラサイクリン化合物
応答性状態の少なくとも1つの症状を治癒すること、および改善することを含む。
専門用語「テトラサイクリン化合物応答性状態」または「テトラサイクリン応答性状態
」は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって、治療されうる、予防しうる、あ
るいはその他改善されうる状態を含む。テトラサイクリン化合物応答性状態として、細菌
、ウィルス、寄生虫および真菌類感染（他のテトラサイクリン化合物に耐性のあるものを
含む）、癌（たとえば、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺メラノーマおよびリンパ癌、および
米国特許第６，１００，２４８号に記載される（これに限定されない）ような、望ましく
ない細胞増殖を特徴とする他の障害）、関節炎、骨粗鬆症、糖尿病、卒中、ＡＭＩ、大動
脈瘤、神経変性疾患、およびテトラサイクリン化合物が活性であることが発見されている
他の状態（たとえば、米国特許第５，７８９，３９５号、第５，８３４，４５０；６，２
７７，０６１号および第５，５３２，２２７号参照。各特許は、参照により明確に本明細
書に組み入れられる。）が挙げられる。本発明の化合物は、重大な哺乳類のおよび獣医学
的疾患、たとえば、下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚構造の感染症、耳、鼻およびのど
の感染症、傷感染症、乳腺炎などを予防またはコントロールするために使用することがで
きる。さらに、本発明のテトラサイクリン化合物を使用する、新生物を治療する方法も含
まれる（ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｏｚｅｒｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８：６６８６−
６６９０（１９８８））。さらなる実施形態では、テトラサイクリン応答性状態は、細菌
感染ではない。別の実施形態では、本発明のテトラサイクリン化合物は、本質的に、非抗
細菌性である。たとえば、本発明の非抗細菌性テトラサイクリン化合物のＭＩＣ値は、約
４μｇ／ｍｌを超える（当該分野で公知のアッセイおよび／または実施例２で示されたア
ッセイにより測定）。
また、テトラサイクリン化合物応答性状態は、炎症プロセス関連状態（ＩＰＡＳ）を含
む。用語「炎症プロセス関連状態」は、炎症または炎症因子（たとえば、マトリックスメ
タロプロテナーゼ（ＭＭＰ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ＴＮＦ、インターロイキン、血漿タ
ンパク質、細胞防衛システム、サイトカイン、脂肪代謝物、プロテアーゼ、毒性ラジカル
、接着分子、その他）が関与する、またはある場所に異常な量、たとえば、対象を変化さ
せる、たとえば対象のためになるのに有用であるかもしれない量で存在する状態を含む。
用語「炎症プロセス関連状態」は、急性期タンパク質（たとえば、Ｃ反応性タンパク質）
が増加する状態も含む。炎症プロセスは、生体組織の損傷に対する応答である。炎症の原
因は、身体的な損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌または他の薬剤によるものである
。急性炎症は、短期間のもので、数日しか続かない。しかし、長く続くものであれば、そ
れは、慢性炎症という。
また、テトラサイクリン応答性状態は、炎症性障害も含む。炎症性障害は、一般的に、
熱、赤味、むくみ、疼痛および機能喪失を特徴とする。炎症性障害の原因の例として、微
生物感染（たとえば、細菌感染および真菌感染）、物理的要因（たとえば、火傷、照射お
よび外傷）、化学薬剤（たとえば、毒物および腐食剤）、組織壊死、および種々のタイプ
の免疫反応が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症性障害の例として、骨関節炎、リウマチ性関節炎、急性および慢性感染症（細菌お
よび真菌、ジフテリアおよび百日咳を含む）；急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、およ
び普通の風邪を含む上気道感染；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；急性および慢性膀
胱炎および尿道炎；急性および慢性皮膚炎；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜
炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、肋膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆
のう炎；急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；動物による咬傷（
たとえば、クモによる咬傷、ヘビによる咬傷、虫による咬傷など）；火傷（熱、化学薬品
および電気）；炎症性腸障害（ＩＢＤ）；通常の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；急性呼吸窮
迫症候群（ＡＲＤＳ）；血管炎；喘息；敗血症；腎炎；膵炎；肝炎；狼瘡；ウィルス感染
；寄生虫感染；および日焼けが挙げられるが、これらに限定されない。
また、テトラサイクリン化合物応答性状態は、ＮＯ関連状態も含む。用語「ＮＯ関連状
態」は、一酸化窒素（ＮＯ）または誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）に関与する、
または関連する状態を含む。ＮＯに関連する状態は、異常な量のＮＯおよび／またはｉＮ
ＯＳを特徴とする状態を含む。ＮＯ関連状態は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与
することによる治療ができることが好ましい。該障害、疾患および状態は、米国特許第６
，２３１，８９４号、第６，０１５，８０４号、第５，９１９，７７４号に記載され、お
よび第５，７８９，３９５号は、複数のＮＯ関連状態としても含まれる。これらの特許は
それぞれその全体を、参照によって、本明細書に組み込まれる。
テトラサイクリン化合物応答性状態の他の例として、マラリア、老化、糖尿病、血管発
作、出血性発作、神経変性障害（アルツハイマー病およびハンチントン病）、心臓疾患（
梗塞後の再灌流関連傷害）、若年性糖尿病、炎症性障害、骨関節炎、リウマチ性関節炎、
急性、再発性および慢性感染症（細菌、ウィルスおよび真菌）；急性および慢性気管支炎
、副鼻腔炎、および普通の風邪を含む呼吸器感染；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；
急性および慢性膀胱炎および尿道炎；急性および慢性皮膚炎；急性および慢性結膜炎；急
性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、肋膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；
急性および慢性胆のう炎；のう胞線維症、急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜
炎；薬物反応；虫による咬傷；火傷（熱、化学薬品、および電気）；および日焼けが挙げ
られるが、これらに限定されない。
また、用語「炎症プロセス関連状態」は、一実施形態では、マトリックスメタロプロテ
イナーゼ関連状態（ＭＭＰＡＳ）も含む。ＭＭＰＡＳは、異常な量のＭＭＰまたはＭＭＰ
活性を特徴とする状態を含む。これらは、また、本発明の化合物を使用して治療されうる
テトラサイクリン化合物応答性状態としても含まれる。
他のテトラサイクリン化合物応答性状態の例として、動脈硬化、血管新生、角膜の潰瘍
、気腫、骨関節炎、多発性硬化症（Ｌｉｅｄｔｋｅら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８
、４４：３５−４６；Ｃｈａｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７、
７２：１５５−７１）、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および
眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、炎症性障害、腫瘍増殖お
よび浸潤（Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．１９９３、９：５４１−７３；Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１９８７、９０７：１９１−２１７；Ｌｉら、Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎ
ｏｇ．１９９８、２２：８４−８９））、腫瘍転移、急性肺障害、卒中、虚血、糖尿病、
大動脈瘤または血管性動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨および軟骨退化（Ｇｒｅｅ
ｎｗａｌｄら、Ｂｏｎｅ１９９８、２２：３３−３８；Ｒｙａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｒ
ｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９６、８；２３８−２４７）が挙げられるが、これらに限定され
ない。他のＭＭＰＡＳとして、米国特許第５，４５９，１３５号、第５，３２１，０１７
号、第５，３０８，８３９号、第５，２５８，３７１号、第４，９３５，４１２号、第４
，７０４，３８３号、第４，６６６，８９７号、および再発行特許第３４，６５６号、こ
れらはその全体を、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、テトラサイクリン化合物応答性状態は癌である。本発明のテトラサ
イクリン化合物が治療に有用でありえる癌の例として、全ての固形腫瘍、すなわち、癌腫
、たとえば腺癌、および肉腫が挙げられる。腺癌は、腺性の組織から誘導される癌腫、ま
たは腫瘍細胞が見分けのつく腺性構造を形成する癌腫である。肉腫は、その細胞が、胎生
期結合組織のような原線維または均質な実体中に埋め込まれている腫瘍を広く含む。本発
明の方法を使用して治療することができる癌腫の例として、前立腺、乳房、卵巣、精巣、
肺、大腸および乳房の癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法は、こ
れらの腫瘍タイプの治療に限定されず、任意の器官系から誘導される任意の固形腫瘍にま
で及ぶ。治療することができる癌の例として、結腸癌、膀胱癌、乳癌、メラノーマ、卵巣
がん、前立腺癌、肺癌、および種々の他の癌も挙げられるが、これらに限定されない。ま
た、本発明の方法は、たとえば、前立腺、乳房、腎臓、卵巣、精巣および大腸の腺癌のよ
うな、腺癌における癌増殖を抑制する。
一実施形態では、本発明のテトラサイクリン応答性状態は癌である。本発明は、有効量
の置換テトラサイクリン化合物を、癌細胞の増殖が起こるのを抑制する、すなわち、細胞
増殖、侵襲、転移、または腫瘍発生を減らす、遅くするまたは止めるように投与すること
により、癌を患うまたは癌を患う恐れのある対象を治療する方法に関する。抑制は、炎症
のプロセスの抑制、炎症のプロセスのダウンレギュレーション、ある他のメカニズム、あ
るいはメカニズムの組合せにより起こる。あるいは、テトラサイクリン化合物は、癌の再
発を予防する、たとえば、治療する外科的切除術または照射療法後の残っている癌を治療
するのに有用である。本発明により有用なテトラサイクリン化合物は、他の癌治療に比べ
て実質的に毒がないので、特に有用である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、
標準的な癌治療、化学療法（これに限定されない）と組合わせて投与される。
テトラサイクリン化合物応答性状態の他の例として、精神神経性障害および神経変性障
害の両方を含む神経性障害が挙げられ、たとえば、アルツハイマー病、アルツハイマー病
に関連する痴呆（たとえばピック病）、パーキンソンおよび他のレビー小体病（Ｌｅｗｙ
ｄｉｆｆｕｓｅ ｂｏｄｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、老人性痴呆、ハンチントン病、ジル・
ドウ・ラ・トウレット症候群、多発性硬化症（たとえば、再発性および寛解性多発性硬化
症、原発性進行性多発性硬化症、および二次性進行性多発性硬化症を含むがこれらに限定
されない）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上性麻痺、テンカン、およびクロ
イッツフェルト・ヤコブ病；自律神経機能障害、たとえば、高血圧および睡眠障害、およ
び精神神経性障害、たとえば、うつ、統合失調症、統合失調症性障害、コルサコフ神経病
、そう病、不安障害、または恐怖症；学習または記憶障害、たとえば、記憶喪失または加
齢性記憶喪失、注意欠陥障害、運動性障害、大うつ病性障害、そう病、強迫性障害、向精
神物質使用による障害（ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｕｓｅ ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒ）、不安症、恐怖症、パニック障害、および双極性感情障害、たとえば、重
い双極性感情（気分）障害（ＢＰ−１）、双極性感情神経性障害、たとえば、偏頭痛およ
び肥満が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、神経性障害として、たとえば、
ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄ
ｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔ
ａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）に列挙されているものが挙げられる。この文献の最
新の版の全体は、参照により本明細書に組み入れられる。テトラサイクリン化合物応答性
状態の他の例は、国際公開第０３／００５９７１Ａ２号、および米国特許出願第６０／４
２１，２４８号および第６０／４８０，４８２号に記載され、これらはそれぞれ、参照に
より本明細書に組み入れられる。
専門用語、別の治療薬または治療「と組合わせて」は、テトラサイクリン化合物（たと
えば、阻害剤）と他の治療剤または治療とを同時に投与する、先ずテトラサイクリン化合
物を投与し、次いで他の治療剤の投与または治療を行う、および他の治療剤の投与または
治療を行い、次いでテトラサイクリン化合物を投与することを含む。他の治療剤は、特定
のテトラサイクリン応答性状態の症状を、治療する、予防する、または軽減する当該分野
で公知の任意の薬剤である。さらに、テトラサイクリン化合物の投与と組合わせて投与す
る時、該他の治療剤は、患者に利益のある任意の薬剤でよい。一実施形態では、本発明の
方法によって治療される癌として、米国特許第６，１００，２４８号、第５，８４３，９
２５号、第５，８３７，６９６号、または第５，６６８，１２２号に記載されているもの
が挙げられ、これらの全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
別の実施形態では、テトラサイクリン化合物応答性状態は糖尿病、たとえば、若年性糖
尿病、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病が挙げられる。さらなる実施形態で
は、タンパク質グルコシル化は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与に影響を受けな
い。別の実施形態では、本発明のテトラサイクリン化合物は、標準的な糖尿病治療、たと
えば、インシュリン治療（これに限定されない）と組合わせて投与される。さらなる実施
形態では、ＩＰＡＳは、米国特許第５，９２９，０５５号および第５，５３２，２２７号
に記載された障害を含み、これらの全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、テトラサイクリン化合物応答性状態は、骨量障害である。骨量障害
は、骨の形成、修復または再構築が有用な障害および状態を含む。たとえば、骨量障害と
して、骨粗鬆症（たとえば、骨の強度および骨密度の減少）、骨折、外科的手段に関連す
る骨形成（たとえば、顔面再構築）、骨形成不全症（遺伝性骨粗鬆症）、低ホスファター
ゼ症、パジェット病、線維性骨異形成症、大理石骨病、骨髄腫骨疾患、および骨のカルシ
ウムの欠乏、たとえば、原発性副甲状腺機能亢進症に関連するものが挙げられる。骨量障
害は、本発明のテトラサイクリン化合物で治療することができる、骨の形成、修復または
再構築が対象にとって有利な全ての状態、および対象の骨または骨格系に関連する他の全
ての障害を含む。さらなる実施形態では、骨量障害として、米国特許第５，４５９，１３
５号、第５，２３１，０１７号、第５，９９８，３９０号、第５，７７０，５８８号明細
書、再発行特許第３４，６５６号、第５，３０８，８３９号、第４，９２５，８３３号、
第３，３０４，２２７号および第４，６６６，８９７号に記載されたものが挙げられる、
これらの全体は、参照によって、本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、テトラサイクリン化合物応答性状態は、急性肺障害である。急性肺
障害として、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ポンプ後症候群（ＰＰＳ）、無気肺（た
とえば、肺の衰弱（Ｃｏｌｌａｐｓｅｄ ｌｕｎｇ））および外傷が挙げられる。外傷と
して、外的な薬剤または事象により起こる生体組織の任意の障害を含む。外傷の例として
、挫傷、硬い表面との接触、または肺に対する切断および他の損傷が挙げられるが、これ
らに限定されない。
また、本発明は、本発明の置換テトラサイクリン化合物を投与することにより、急性肺
障害を治療する方法に関する。
また、本発明のテトラサイクリン応答性状態は、慢性肺障害も含む。本発明は、テトラ
サイクリン化合物、たとえば、本明細書に記載したものを投与することにより、慢性肺障
害を治療する方法に関する。該方法は、対象に有効量の置換テトラサイクリン化合物を、
慢性肺障害が治療されるように投与することを含む。慢性肺障害の例として、喘息、慢性
閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、のう胞線維症、および肺気腫が挙げられるが、これらに限定
されない。さらなる実施形態では、本発明のテトラサイクリン化合物を、米国特許第５，
９７７，０９１号、第６，０４３，２３１号、第５，５２３，２９７号、および第５，７
７３，４３０号明細書（これらの全体は、参照により、本明細書に組み込まれる）に記載
されるもののような急性および／または慢性肺障害を治療するために使用する。
さらに別の実施形態では、テトラサイクリン化合物応答性状態は、虚血、卒中、出血性
卒中または虚血性卒中を含む。また、本発明は、有効量の本発明の置換テトラサイクリン
化合物を投与するこにより、虚血、卒中、出血性卒中または虚血性卒中を治療する方法に
関する。さらなる実施形態では、本発明のテトラサイクリン化合物を、米国特許第６，２
３１，８９４号、第５，７７３，４３０号、第５，９１９，７７５号、または第５，７８
９，３９５号明細書（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に記載の障害を治療
するために使用する。
別の実施形態では、テトラサイクリン化合物応答性状態は、皮膚の創傷である。また、
本発明は、少なくとも部分的に、上皮組織（たとえば、皮膚、粘膜）の急性外傷性障害（
たとえば、切断、火傷、掻爬、その他）に対する治癒応答性を改善する方法に関する。該
方法は、急性創傷を治癒するための、上皮組織の能力を改善するために、本発明のテトラ
サイクリン化合物（抗細菌作用を持っていても持っていなくてもよい）を使用することを
含む。該方法は、治癒組織のコラーゲン蓄積の速度を増加させうる。また、該方法は、Ｍ
ＭＰのコラーゲン分解活性および／またはゼラチン分解活性を減少させることによって、
上皮組織のタンパク質分解活性を減少させうる。さらなる実施形態では、本発明のテトラ
サイクリン化合物を、皮膚の表面に（たとえば局所的に）投与する。さらなる実施形態で
は、本発明のテトラサイクリン化合物を、皮膚の創傷、および他の障害、たとえば、米国
特許第５，８２７，８４０号、第４，７０４，３８３号、第４，９３５，４１２号、第５
，２５８，３７１号、第５，３０８，８３９１号、第５，４５９，１３５号、第５，５３
２，２２７号、および第６，０１５，８０４号明細書（これらの全体は、それぞれ、参照
により本明細書に組み入れられる）に記載の障害を治療するために使用する。
さらに別の実施形態では、テトラサイクリン化合物応答性状態は、対象（たとえば、大
動脈動脈瘤または血管動脈瘤、その他を患う、またはそのリスクのある対象）の血管組織
中の大動脈動脈瘤または血管動脈瘤である。テトラサイクリン化合物は、血管動脈瘤の寸
法を減少させるのに有効でありえ、あるいはたとえば、動脈瘤を防ぐために、血管動脈瘤
の発生の前に対象に投与してもよい。一実施形態では、血管組織は、動脈であり、たとえ
ば、腹部の大動脈である。さらなる実施形態では、本発明のテトラサイクリン化合物を、
米国特許第６，０４３，２２５号および第５，８３４，４４９号（これらの全体は、参照
により、本明細書に組み込まれる）に記載の障害を治療するために使用する。
細菌感染は、多様なグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌によって起こりうる。本発明
の化合物の中には、他のテトラサイクリン化合物に対して耐性のあるおよび／または感受
性のある微生物に対する抗生物質として有用なものもある。本発明のテトラサイクリン化
合物の抗生物質活性は、Ｗａｉｔｚ、Ｊ．Ａ．、ＣＬＳＩ、Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ
２、第１０巻、ｎｏ．８、１３−２０ページ、第２編、Ｖｉｌｌａｎｏｖａ、ＰＡ（１９
９０）に記載されたインビトロ標準培養液希釈方法を使用して測定してもよい。
また、テトラサイクリン化合物は、たとえば、リケッチア；数多くのグラム陽性および
グラム陰性細菌；および結膜炎またはオウム病を含むリンパ肉芽腫症性病に応答性のある
薬剤のような、従来からテトラサイクリン化合物で治療された感染を治療するために使用
してもよい。テトラサイクリン化合物は、たとえば、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌ
ｍｏｎｅｌｌａ、Ｅ．ｈｉｒａｅ、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｂ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ
、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃ
ｏｌｉ，Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、またはＥ．ｆａｅｃａｌｉｓの感染を治療するために使用し
てもよい。一実施形態では、テトラサイクリン化合物は、他のテトラサイクリン抗生物質
化合物に対して耐性のある細菌感染を治療するために、使用される。本発明のテトラサイ
クリン化合物は、医薬的に許容しうる担体とともに投与してもよい。
専門用語、化合物の「有効量」は、テトラサイクリン化合物応答性状態を治療または予
防するのに必要なまたは十分な量である。有効量は、対象の大きさおよび重さ、病気の種
類、または特定のテトラサイクリン化合物のような要因によって変化しうる。たとえば、
テトラサイクリン化合物の選択は、「有効量」を選定するのに影響を及ぼす。当業者であ
れば、先に記載した要因を検討し、困難な実験なしで、テトラサイクリン化合物の有効量
に関して、決定するであろう。
また、本発明は、微生物感染および関連疾患に対する治療方法に関する。該方法には、
有効量の１つ以上のテトラサイクリン化合物を対象に投与することが含まれる。対象は、
植物でもよいが、動物、たとえば哺乳類、たとえばヒトが有利である。
本発明の治療方法では、１つ以上の本発明のテトラサイクリン化合物を、単独で対象に
投与してもよいし、あるいはより通常では、本発明の化合物は、従来の賦形剤、すなわち
、非経口または経口、あるいは他の所望の投与に適した、および活性化合物と反応して有
害でなく、それを受ける者に有害でない、医薬的に許容しうる有機または無機担体物質と
混合した医薬組成物の一部として投与される。
本発明の医薬組成物
また、本発明は、治療有効量のテトラサイクリン化合物（たとえば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ
Ｉ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ
ａ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、Ｘａ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶ
Ｉの化合物、表２に挙げた化合物、あるいは本明細書に記載した任意の他の化合物）と、
場合によっては、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
専門用語「医薬的に許容しうる担体」は、テトラサイクリン化合物(複数を含む)と一緒
に投与することができ、それらの目的とする機能を発揮する、たとえば、テトラサイクリ
ン応答性状態の治療または予防を行うようにする物質を含む。適切な医薬的に許容しうる
担体として、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラ
クトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、
香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油系脂肪酸エステル、ヒドロキシメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、その他が挙げられるが、これらに限定されない
。医薬製剤は、滅菌することができ、および所望であれば、添加剤、たとえば、本発明の
化合物と反応して有害ではない、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影
響する塩、緩衝液、着色剤、香味および／または芳香物質などと混合することもできる。
天然では塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物は、種々の無機および有機酸で
多様な塩を形成することができる。天然では塩基性の本発明のテトラサイクリン化合物の
医薬的に許容しうる酸付加塩を生成するために使用してもよい酸は、非毒性酸付加塩、す
なわち、医薬的に許容しうるアニオンを含有する塩を形成するものであり、たとえば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性ホ
スフェート、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエ
ン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、
グルカロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエート）］が挙げられる。該塩類は、対象、たとえば哺乳類に投与
するためには、医薬的に許容しうるものでなければならないが、実際には、最初に反応混
合物から本発明のテトラサイクリン化合物を医薬的に許容しうる塩ではないものとして単
離し、次いでこれをアルカリ試薬により処理し、簡単に遊離の塩基性化合物に戻し、続い
てこれを医薬的に許容しうる酸付加塩に戻すのが望ましいことが多い。本発明の塩基性化
合物の酸付加塩は、水性溶剤溶媒中、または適切な有機溶剤、たとえばメタノールまたは
エタノール中で、塩基性化合物を、実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸で処理す
ることによって簡単に生成される。溶剤を注意深く蒸留すると、目的とする固形塩が簡単
に得られる。先の実験の項で具体的に記載しなかった、本発明の他のテトラサイクリン化
合物の生成は、当業者には明らかな、先に記載した反応を組合わせて使用することによっ
て、達成することができる。
先の実験の項で具体的に記載しなかった、本発明の他のテトラサイクリン化合物の生成
は、当業者には明らかな、先に記載した反応を組合わせて使用することによって、達成す
ることができる。
天然では酸性の本発明のテトラサイクリン化合物は、種々の塩基性塩を形成することが
できる。天然では酸性の本発明のテトラサイクリン化合物の、医薬的に許容しうる塩基性
塩を生成するために試薬として使用してもよい、化学塩基は、そのような化合物と非毒性
の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性塩基性塩として、医薬的に許容しう
るカチオンから誘導される、たとえば、アルカリ金属カチオン（たとえば、カリウムおよ
びナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシ
ウム）、アンモニウムまたはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）のような水溶性アミ
ン付加塩、低級アルカノールアンモニウム、および医薬的に許容しうる他の有機アミン類
の塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。天然では酸性の本発明のテトラサイ
クリン化合物の医薬的に許容しうる塩基性付加塩は、従来の方法によって、医薬的に許容
しうるカチオンで形成してもよい。したがって、これらの塩は、本発明のテトラサイクリ
ン化合物を、目的とする医薬的に許容しうるカチオンの水溶液で処理し、得られた溶液を
、好ましくは減圧下で、蒸留乾固することによって、簡単に生成することができる。ある
いは、本発明のテトラサイクリン化合物の低級アルキルアルコール溶液を、目的とする金
属のアルコキシドと混合し、続いて該溶液を蒸発乾固してもよい。
先の実験の項で具体的に記載しなかった、本発明の他のテトラサイクリン化合物の生成
は、当業者には明らかな、先に記載した反応を組合わせて使用することによって、達成す
ることができる。
本発明のテトラサイクリン化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、経口、非経口、
または局所的経路のいずれでも投与することができる。一般的に、これらの化合物は、治
療される対象の重さおよび状態、および選択した特定の投与経路に依り、効果的な用量で
投与することが最も望ましい。治療される対象の種類および前記医薬に対する個々の応答
、ならびに選択した医薬製剤の種類およびそのような投与を行う期間および間隔に依って
、バリエーションが生まれ得る。
本発明の医薬組成物は、対象、たとえば哺乳類におけるテトラサイクリン応答性状態を
治療するために、単独で、または他の公知の組成物と組合わせて投与してもよい。好まし
い哺乳類として、愛玩動物(たとえば、ネコ、イヌ、フェレット、その他)、牧場の動物(
ウシ、ヒツジ、プタ、ウマ、ヤギ、その他)、実験動物(ラット、マウス、サル、その他)
、および霊長動物（チンパンジー、ヒト、ゴリラ)が挙げられる。専門用語、公知の組成
物「と組合わせて」は、本発明の組成物と公知の組成物とを同時に投与する、先に本発明
の組成物を、次いで公知の組成物を投与する、および先に公知の組成物を、次いで本発明
の組成物を投与することを含むものである。
本発明のテトラサイクリン化合物は、単独で、または医薬的に許容しうる担体または希
釈剤と組合わせて、先に記載した任意の経路によっても投与することができ、該投与は、
単一または複数用量で行ってよい。たとえば、本発明の新規な治療剤は、多種多様の異な
る投与形態で投与してよく、すなわち、それらは、種々の医薬的に許容しうる不活性な担
体と組合せ、錠剤、カプセル、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディ、粉剤、噴霧
剤(たとえば、エアロゾル、その他)、クリーム、ロウ膏、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト
、ローション、軟膏剤、水性懸濁液、注射液剤、エリキシル液、シロップなどの形態で、
有利に投与することができる。そのような担体として、固形希釈剤または充填剤、無菌の
水性溶媒および種々の非毒性有機溶剤、その他が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は
、適切に甘くおよび／または風味を付けることができる。一般的に、本発明の治療的に有
効な化合物は、約５．０％〜約７０重量％の範囲の濃度のそのような用量形態で存在する
。
経口投与に関して、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン(およ
び好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、アルギン酸およびあ
る複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、サッカロース、
ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤とを使用してもよい。さらに、ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤形成プロセ
ルで非常に有用であることが多い。また、類似の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル
における充填剤として使用してもよく、この関連の好ましい物質として、ラクトースまた
は乳糖、および高分子ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液および／または
エリキシル液が、経口投与に要求される場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリンおよび種々のこのようなものの組合せとともに、種々の甘味剤ま
たは風味剤、着色料または染料、およびもし望むなら、乳化剤および／または懸濁剤と組
合せてもよい。本発明の組成物は、投与後、テトラサイクリン組成物がある期間にわたっ
て放出されるように調剤してもよい。
非経口投与（腹腔内、皮下、静脈内、皮膚内または筋肉注射を含む）に関して、本発明
の治療化合物のゴマ油またはピーナツ油、あるいは水性プロピレングリコール溶液を使用
してもよい。水性溶液は、必要であれば、適切に緩衝液処理を行う（好ましくは８を超え
るｐＨ）べきであり、液状希釈剤は、先ず、等張にされる。これらの水性溶液は、静脈内
注射の目的に適切である。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射の目的に適切であ
る。無菌条件下のこれらの溶液の全ての調製は、当業者に周知の標準的な製薬的技術によ
って、簡単に行われる。非経口投与に関して、適切な製剤の例として、溶液、好ましくは
油性または水性溶液、および懸濁液、乳液および座薬を含むインプラントが挙げられる。
治療化合物は、滅菌形態、複数回または一回投与形態で、注射剤で一般的に使用されてい
る無菌生理食塩水または５％食塩デキストロース溶液のような流体担体に分散されるよう
に、調剤化されてもよい。
さらに、皮膚の炎症状態を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可
能である。局所投与方法の例として、経皮的、頬粘膜下または舌下の投与が挙げられる。
局所投与に関し、治療化合物は、薬理的に不活性な局所担体、たとえば、ゲル、軟膏剤、
ローションまたはクリームと適切に混合することができる。そのような局所担体として、
水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリ
ド、脂肪酸エステル、または鉱物油が挙げられる。他の可能な局所担体は、液状ワセリン
、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、エタノール９５％、水中の５％
ポリオキシエチレンモノラウレート、水中の５％ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられ
る。さらに、抗酸化剤、湿潤剤、粘度安定剤などの物質も、必要に応じて加えてもよい。
経腸的投与に関し、タルクおよび／または炭酸担体バインダーなどを有する錠剤、糖衣
錠またはカプセルが特に適切で、担体は、ラクトースおよび／またはトウモロコシデンプ
ンおよび／またはジャガイモデンプンが好ましい。甘味剤ベヒクルが使用されたシロップ
、エリキシル液などを使用することも可能である。徐放性組成物を調剤化することができ
、活性成分を、たとえば、マイクロカプセル化、複数回コーティング、その他によって、
差動的に分解されうるコーティングで保護したものが挙げられる。
ヒト対象の治療に加えて、本発明の治療方法には、重大な獣医学的用途もあり、たとえ
ば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ブタなどのような家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ
、シチメンチョウなどのトリ；ウマ；およびイヌやネコのような愛玩動物の治療のための
用途がある。また、本発明の化合物は、植物のような動物ではない対象を治療するために
使用してもよい。
ある治療で使用される活性化合物の実際に好ましい量は、利用される具体的な化合物、
調剤化される特定の組成物、投与のモード、投与の特定部位、その他に従って、変化する
ことは理解されるであろう。ある投与のプロトコルのための最適投与速度は、先のガイド
ラインに関して行われた従来の用量決定試験を用いて、当業者によって簡単に確認するこ
とができる。
一般的に、治療用の本発明の化合物は、従来のテトラサイクリン治療で用いられた用量
で、対象に投与することができる。たとえば、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓ
ｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅを参照のこと。たとえば、１つ以上の本発明の化合物の適切な有
効用量は、０．０１〜１００ミリグラム／受容者の体重１ｋｇ／日の範囲であり、好まし
くは０．１〜５０ミリグラム／受容者の体重１ｋｇ／日の範囲であり、より好ましくは１
〜２０ミリグラム／受容者の体重１ｋｇ／日の範囲である。所望の用量を、毎日１回、ま
たは数回のサブ投与量で適切に投与され、たとえば、２〜５回のサブ投与量を、１日を通
して適正な間隔を置いて、または他の適正なスケジュールで投与される。
一般的に正常な使用環境でそれらの効果を確保するために、正常な従来からの公知の使
用上の注意が、テトラサイクリン類の投与に関して取られることも理解されるであろう。
特に、インビボで、ヒトおよび動物の治療のために使用される場合、従来の公知の矛盾お
よび毒性結果を避けるために、医師は、全ての感知しうる注意を行うべきである。したが
って、従来から認識されている胃腸障害および炎症の有害反応、腎毒性、過敏性反応、血
液の変化、およびアルミニウム、カルシウム、およびマグネシウムイオンを介する吸収障
害は、従来のように、適切に考慮されるべきである。
さらに、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、
ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、Ｘａ、ＸＩ
Ｉ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩのテトラサイクリン化合物、表２に列挙された
化合物、または医薬品の製造のために、本明細書に記載された任意の他の化合物の用途に
関する。医薬品は、医薬的に許容しうる担体と、有効量の、たとえば、テトラサイクリン
応答性状態を治療するのに有効な量のテトラサイクリン化合物とを含んでもよい。
一実施形態では、置換テトラサイクリン化合物は、表２の化合物である。
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
Figure 2021063137
本発明の実施例
実施例１：本発明の選択化合物の合成
３−［３−（（６ａＳ，１０Ｓ，１０ａＳ，１１ａＲ）−８−カルバモイル−１０−ジメ
チルアミノ−４，６，６ａ，９−テトラヒドロキシ−５，７−ジオキソ−５，６ａ，７，
１０，１０ａ，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−ナフタセン−１−イル）−ベンゾイ
ルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（化合物ＡＶ）
Figure 2021063137
１．００ｇの量の７−ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩、１７７ｍｇのパラジ
ウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、３５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）およ
び４５７ｍｇのエチル３−（３−ボロベンゾイルアミノ）プロピオネート、９８％を、乾
燥した、磁気攪拌棒を備えた２０ｍＬのマイクロ波反応容器に入れた。乾燥ジメチルアセ
タミド（ＤＭＡ，１０ｍＬ）を加え、アルゴンを溶液中に５分間バブリングした。別のバ
イアルで、酢酸ナトリウム（４８７ｍｇ）を蒸留水（５ｍＬ）に溶解し、アルゴンを溶液
中に５分間バブリングした。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ波反応容器に加え、これをク
リンパで密閉した。次いで、反応混合物をマイクロ波照射に１１０℃で１０分間供し、反
応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、メタノ
ールで洗浄した。有機溶剤をエバポレートした後、水溶液を、フッ素化ＤＶＢ（ジビニル
ベンゼン）カラムを用い、５０／５０メタノール／アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ溶液
から０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配で精製した。画分を集め、エバポレートし、最小体積と
した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水
中での２７〜３２％アセトニトリルの直線勾配）により精製した。画分をエバポレートし
、次いで、得られた残渣を、４−エピマーを分離するために、再び分取ＨＰＬＣクロマト
グラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での２０−３５％アセトニ
トリルの直線勾配，ｐＨ７．４）で精製した。画分を集め、有機溶剤をエバポレートした
。得られた水溶液をＤＶＢカラムに入れ、蒸留水、次いで０．１％塩酸溶液で洗浄した。
メタノールとアセトニトリルとの５０／５０混合物で溶出した後、溶液をエバポレートし
、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥し、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ
ＭＳ：ｍ／ｚ６３４（ＭＨ＋）。1H-NMR（３００ＭＨｚ，０ｐｐｍで内部標準としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ））:δ
7.78 (dm, 1H),7.70 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.92(d,1H),4.13(q,2H),4
.00 (s, 1H),3.63 (t, 2H), 2.97-2.80 (m, 8H), 2.77 (dd,1H),2.64(t,2H),2.52(t, 1H
), 2.08-1.95(m, 1H), 1.53 (q, 1H), 1.23 (t, 3H).化合物ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ
、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＤＫ、ＤＬ、ＤＭ、
ＤＮ、ＤＯおよびＤＰは、類似の方法で調製した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−［３−（２−ジエチルアミノ−エチルカル
バモイル）−フェニル］−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロ
キシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ
−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＢＣ）
Figure 2021063137
２．５ｇの量の７−ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩、２２１ｍｇのパラジウ
ム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、４３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）および
７７７ｍｇの３−カルボキシフェニルボロン酸を、乾燥した、磁気攪拌棒を備える２０ｍ
Ｌマイクロ波反応容器に入れた。乾燥ＤＭＡ（１３ｍＬ）を加え、アルゴンを溶液中に５
分間バブリングした。別のバイアルに、酢酸ナトリウム（１０５．９９ｇ／ｍｏｌ，１．
２１５ｇ，１１．４６ｍｍｏｌ，３．０当量）を蒸留水（７ｍＬ）に溶解し、アルゴンを
溶液中に５分間バブリングした。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ波反応容器に加え、これ
をクリンパで密封した。次いで、反応混合物を１１０℃で１０分マイクロ波照射に供し、
反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノ
ールで洗浄した。有機溶剤をエバポレートした後、水溶液を、フッ素化ＤＶＢ（ジビニル
ベンゼン）カラムを用い、５０／５０メタノール／アセトニトリル，０．１％ＴＦＡ溶液
から０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配で精製した。画分を集め、蒸発乾固し、オレンジ色固体
を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
３４０ｍｇの量の７−（３−カルボキシフェニル）−サンサイクリンＴＦＡ塩と、２１
２ｍｇのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェートとを、乾燥した、磁気攪拌棒を備える１０ｍＬバイアルに
入れた。乾燥ＤＭＡ（２．５ｍＬ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ）
を加えた。室温で５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン，９８％（１５
０μＬ）を加え、反応混合物を室温で１５分攪拌し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニター
した。混合物を、セライトでろ過し、回転蒸発器でエバポレートし、残渣を分取ＨＰＬＣ
クロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中での２５−３５％アセトニトリル
の直線勾配）で精製した。画分を集め、エバポレートし、得られた残渣を、４−エピマー
を分離するために、再び、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭトリエタ
ノールアミン水溶液中での２０−３５％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ７．４）で精製
した。画分を集め、有機溶剤をエバポレートした。得られた水溶液をＤＶＢカラムに入れ
、ＤＩ水、次いで０．１％塩酸溶液で洗浄した。メタノールとアセトニトリルとの５０／
５０混合物で溶出した後、溶液をエバポレートし、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩
乾燥し、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６３３（ＭＨ＋）1H-NMR（
３００ＭＨｚ，０ｐｐｍ
で内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ））:δ 7.87(dm, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.
60-7.47(m,2H),7.44(d,1H), 6.93 (d, 1H),4.02 (s,1H), 3.76 (t, 2H), 3.45-3.30
(m,6H),3.02-2.85(m, 8H), 2.78 (dd,1H), 2.54 (t, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.53
(q, 1H), 1.35(t,6H).化合物ＢＤ、ＢＥ、ＢＦ、ＢＧ、ＢＨ、ＢＩ、ＢＪ、ＢＫお
よびＤＱを、類似の方法で調製した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−９−［３−（
２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−３，１０，１２，１２ａ−テ
トラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オ
クタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＢＬ）
Figure 2021063137
５００ｍｇの量の９−ヨード−ミノサイクリン遊離塩基、１００ｍｇのパラジウム（０
）テトラキストリフェニルホスフィン、２０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）および２３４
ｍｇの［３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−フェニル］−ボ
ロン酸を、乾燥した、磁気攪拌棒を備える２０ｍＬマイクロ波反応容器に入れた。乾燥Ｄ
ＭＡ（４ｍＬ）を加え、アルゴンを５分間溶液にバブリングした。別のバイアルで、酢酸
ナトリウム（２７４ｍｇ）をＤＩ水（２ｍＬ）に溶解し、アルゴンを溶液中に５分間バブ
リングした。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ波反応容器に加え、これをクリンパで密閉し
た。次いで、反応混合物を、１１０℃で１０分マイクロ波照射に供し、反応をＬＣ／ＭＳ
によってモニターした。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノールで洗浄した。
有機溶剤をエバポレートした後、水溶液をフッ素化ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）カラムを
用い、５０／５０メタノール／アセトニトリル，０．１％ＴＦＡ溶液から０．１％ＴＦＡ
水溶液の勾配で精製した。画分を集め、エバポレートし、最小体積とした。次いで、残渣
をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中での１０−２０％アセ
トニトリルの直線勾配）で精製した。画分を集め、エバポレートし、得られた残渣を、４
−エピマーを分離するために、再び分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭ
トリエタノールアミン水溶液中での１０−２０％アセトニトリル直線勾配，ｐＨ７．４）
で精製した。画分を集め、有機溶剤をエバポレートした。得られた水溶液をＤＶＢカラム
に入れ、蒸留水、次いで０．１％塩酸溶液で洗浄した。メタノールとアセトニトリルとの
５０／５０混合物で溶出した後、溶液をエバポレートし、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下
で一晩乾燥し、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６４８（ＭＨ＋）．
1H-NMR（３００ＭＨｚ，０ｐｐ
ｍで内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ））:δ 8.26(t, 1H), 8.16 (s, 1H), 7
.94 (m,2H),7.59(t,1H),4.19 (s, 1H), 3.82(t, 2H), 3.50-3.30(m, 9H), 3.30-3.10 (m
,2H),3.10-2.90(m,9H),2.62 (t, 1H),2.42-2.30 (m, 1H),1.71 (q, 1H).化
合物ＢＭを、類似の方法で調製した。
４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル
）−フェニル］−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１
，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸
アミド（化合物ＢＮ）
Figure 2021063137
１．００ｇの量の７−ヨード−４−デジメチルサンサイクリン遊離塩基、２３３ｍｇの
パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、４５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ
）および５４４ｍｇの［３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−
フェニル］−ボロン酸を、乾燥した、磁気攪拌棒を備える２０ｍＬマイクロ波反応容器に
入れた。乾燥ＤＭＡ（８ｍＬ）を加え、アルゴンを溶液中に５分間バブリングした。別の
バイアルで、酢酸ナトリウム（６４０ｍｇ）を蒸留水（４ｍＬ）に溶解し、アルゴンを溶
液中に５分間バブリングした。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ波反応容器に加え、これを
クリンパで密閉した。次いで、反応混合物を１１０℃で１０分マイクロ波照射に供し、反
応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノー
ルで洗浄した。有機溶剤をエバポレートした後、水溶液を、フッ素化ＤＶＢ（ジビニルベ
ンゼン）カラムを用い、５０／５０メタノール／アセトニトリル，０．１％ＴＦＡ溶液か
ら０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配で精製した。画分を集め、エバポレートし、最小体積とし
た。次いで、残渣を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水
中での２０−３５％アセトニトリルの直線勾配）で精製した。画分を集め、エバポレート
し、得られた残渣を、４−エピマーを分離するために、再び分取ＨＰＬＣクロマトグラフ
ィー（Ｃ１８，２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１５−３５％アセトニトリル
の直線勾配，ｐＨ７．４）で精製した。画分を集め、有機溶剤をエバポレートした。得ら
れた水溶液をＤＶＢカラムに入れ、蒸留水、次いで０．１％塩酸溶液で洗浄した。メタノ
ールとアセトニトリルとの５０／５０混合物で溶出した後、溶液をエバポレートし、残渣
を、高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥し、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩＭＳ
：ｍ／ｚ５６２（ＭＨ＋）．1H-NMR（３００ＭＨｚ，０ｐｐｍで内部標準としてテトラメ
チルシラン（ＴＭＳ））:δ7.87(dm, 1H), 7.78(s, 1H), 7.60-7.45(m, 2H), 7.41 (d,1H
), 6.90 (d, 1H),3.76(m,2H),3.38 (t,2H), 3.21 (dd, 1H),2.98 (s, 6H),2.85-2.62 (m
,2H),2.57-2.22(m,3H),1.90-1.80 (m, 1H), 1.48 (q,1H)。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−７−［３−（２−ジメチ
ルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ
−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナ
フタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＢＯ）
Figure 2021063137
２．５０ｇの量の７−ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩、２２１ｍｇのパラジ
ウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、４２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）およ
び８１２ｍｇの３−アミノ−フェニルボロン酸を、乾燥した、磁気攪拌棒を備える２０ｍ
Ｌマイクロ波反応容器に入れた。乾燥ＤＭＡ（１３ｍＬ）を加え、アルゴンを溶液中に５
分間バブリングした。別のバイアルで、酢酸ナトリウム（１．２２ｇ）を蒸留水（７ｍＬ
）に溶解し、アルゴンを溶液中に５分間バブリングした。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ
波反応容器に加え、これをクリンパで密閉した。次いで、反応混合物を１２０℃で２０分
マイクロ波照射に供し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。次いで、反応混合物セ
ライトパッドでろ過し、メタノールで洗浄した。有機溶剤をエバポレートした後、水溶液
を、フッ素化ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）カラムを用い、５０／５０メタノール／アセト
ニトリル，０．１％ＴＦＡ溶液から０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配で精製した。画分を集め
、蒸発乾固し、茶色の固体を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用し
た。
２５０ｍｇの量の７−（３−アミノ−フェニル）−サンサイクリンＴＦＡ塩および２５
０μＬのジイソプロピルエチルアミンを、乾燥した、磁気攪拌棒を備える５ｍＬマイクロ
波反応容器に入れた。５分間攪拌した後、ジメチルアミノアセチルクロライド、８５％（
６６７ｍｇ）を加え、反応容器を密閉し、反応混合物を、１００度で５分マイクロ波照射
に供し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。混合物をセライトでろ過し、回転蒸発
器でエバポレートし、残渣を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸
を含む水中での１０−３０％アセトニトリルの直線勾配）で精製した。画分を集め、エバ
ポレートし、得られた残渣を、４−エピマーを分離するために、再び分取ＨＰＬＣクロマ
トグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１５−２５％アセト
ニトリルの直線勾配，ｐＨ７．４）で精製した。画分を集め、有機溶剤をエバポレートし
た。得られた水溶液をＤＶＢカラムに入れ、蒸留水、次いで０．１％塩酸溶液で洗浄した
。メタノールとアセトニトリルとの５０／５０混合物で溶出した後、溶液をエバポレート
し、残渣を、高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥し、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。Ｅ
ＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５９１（ＭＨ＋）．1H-NMR（３００ＭＨｚ，０ｐｐｍで内部標準として
テトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ））: δ7.56 (m, 2H),7.45-7.32(m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (d, 2H),4.15(s,2H
),4.04 (s,1H),3.20-2.70 (m,15H), 2.48 (t, 1H), 2.04 (m, 1H),1.51,(m,1H).化合
物ＢＰを類似の方法で調製した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ
−テトラヒドロキシ−７−［（メトキシ−メチル−アミノ）−メチル］−１，１１−ジオ
キソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カ
ルボン酸アミド（化合物Ｐ）
Figure 2021063137
７−ホルミルサンサイクリンＴＦＡ塩（２．２３ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シアミン塩酸塩（７８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１５ｍＬ）溶液を、アル
ゴン雰囲気下、室温で１０分攪拌した。この溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド
（３０２ｍｇ）を加えた。溶液を５分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。反応混合物
をジエチルエーテルに注ぎ込み、得られた析出物を、真空下、ろ過により集めた。粗生成
物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１０−４
０％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ７．４）で精製した。分取ＨＰＬＣ画分を集め、有
機溶剤（アセトニトリル）を真空エバポレートした。得られた水溶液を清潔なＰＤＶＢＳ
ＰＥカラムに入れ、蒸留水、次いで０．１Ｍ酢酸ナトリウム溶液、その後蒸留水で洗浄し
た。生成物をアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡで溶出した。真空下濃縮した後、５６５
ｍｇをＴＦＡ塩として得た。該ＴＦＡ塩を、メタノール性ＨＣｌを加え、次いで真空エバ
ポレートしることによって、塩酸塩に変換した。この操作を２回繰り返し、黄色固体を得
た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４８８（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD δ7.46(1H, J = 8.6Hz
), 6.81 (d, 1H,J = 8.6Hz),4.09(d,1H, J =1.0 Hz), 3.79(d, 1H, J = 13.1 Hz),
3.73 (d, 1H, J= 13.1Hz),3.36 (m, 1H), 3.27 (s,3H), 3.08-2.95 (8H), 2.61 (s,
3H), 2.38
(t, 1H, J =14.8), 2.22 (m, 1H),1.64 (m, 1H).化合物Ｙ、ＵおよびＤＲを類似の方法
で調製した。化合物ＤＳは、類似の方法で合成できる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−９−［（２，２−ジメチ
ルプロピルアミノ）−メチル］−７−（１−エトキシイミノ−エチル）−３，１０，１２
，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１
，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物Ｎ）
Figure 2021063137
７−アセチル−９−［（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−メチル］−サンサイクリ
ン（０．３８３ｍｍｏｌ）およびＯ−エチルヒドロキシアミン塩酸塩（２．３０ｍｍｏｌ
）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を一晩攪拌した。溶剤をエバポレートし、分取ＨＰＬＣ
（Ｃ１８カラム（０．１％ＴＦＡを含む水中での１５−３０％アセトニトリルの直線勾配
）で精製し、黄色固体を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５９９（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,CD3
OD)δ 7.60(s,1H), 4.33 (s, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.16(2H,q, J =7.0Hz),4.08 (s,1H),
3.11-2.90(11H), 2.52 (m, 1H), 2.18 (m, 1H),2.15(s, 3H),1.28(3H,t, J= 7.0
Hz), 1.06 (s,9H)。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−アミノ−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシミ
ノ−エチル）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，
１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセ
ン−２−カルボン酸アミド（化合物Ｑ）
Figure 2021063137
７−アセチル−９−アミノサンサイクリン塩酸塩（０．７９ｍｍｏｌ）およびＯ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルヒドロキシアミン塩酸塩（４．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶
液を、一晩攪拌した。メタノールをエバポレートし、得られた化合物を、Ｃ１８カラムを
使用する分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中での１５−３５％アセトニトリルの直
線勾配）で精製し、黄色固体を得た。：ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ５４３（ＭＨ＋）；1HNMR(30
0MHz, CD3OD)δ 7.54 (s,1H), 4.14 (s, 1H), 3.14-2.99(9H),2.52(m,1H),2.20 (m, 1H)
,2.16 (s, 3H),1.32 (s, 9H).化合物ＭおよびＲを、類似の方法で調製した。化合物
ＤＵは類似の方法で調製できる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−アミノ−４−ジメチルアミノ−３，１０，
１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−７−［１−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシイミノ）−エチル］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−
オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＤＴ）
Figure 2021063137
７−アセチル−９−アミノ−サンサイクリン（１．５ｍｍｏｌ）および２，２，２−ト
リフルオロエチルヒドロキシアミン塩酸塩（３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液
を一晩攪拌した。メタノールを減らし、粗生成物を、Ｃ１８カラム（０．１％ＴＦＡを含
む水中での１０−３５％アセトニトリルの直線勾配）を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、
黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍｚ＋１＝５６９）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.48(s, 1H),
4.63 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 4.57(d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.12 (d, 1H, J=0.9Hz),3.10-2.
96 (9H),2.50(m, 1H),2.22 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).化合物Ｍおよ
びＲを類似の方法で調製した。化合物ＤＵは、類似の方法で調製できる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−７−（エトキシアミノ−
メチル）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，
４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド
（化合物ＡＡ）
Figure 2021063137
７−ホルミル−サンサイクリン（１．５ｇ）を、メタノール（３０ｍＬ）およびＯ−（
エトキシ）メチルアミン（１．５ｇ）と合わせた。反応溶液をアルゴンで覆い３時間室温
で攪拌し、ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターした。溶剤を真空エバポレートし、黄色
固体（２．３ｇ）をオキシムとして単離した。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４８５（ＭＨ＋）．
該オキシム（２．３ｇ）をＨＣｌで飽和したメタノール（４５ｍＬ）に懸濁し、氷浴で
冷却した。５８５ｍｇの量のＮａＣＮＢＨ３を少量ずつ加え、次いでシリンジを介してＨ
Ｃｌで飽和したメタノールを数滴加えた。還元剤を２時間かけて加え、反応をＨＰＬＣお
よびＬＣ／ＭＳでモニターした。溶剤を真空エバポレートし、精製した。化合物をＨＰＬ
Ｃ（Ｃ１８，２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中１０−４５％アセトニトリルの直線
勾配，ｐＨ７．４）で精製した。精製化合物を真空乾燥し、ＨＣｌで飽和したメタノール
（２０ｍＬ）に再び溶解し、塩を変換した。化合物をＰ２Ｏ５で一晩乾燥し、生成物（０
．２１ｍｇ，１３％）を黄色粉末として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４８８（ＭＨ＋）．1H
NMR(300MHz,CD3OD)δ7.63(1H,d,J = 9Hz), 6.93 (1H, d, J = 9Hz),4.53 (s,1H),4.17(m
,3H), 3.25 (m,1H),3.07 (m, 8H), 2.44 (m, 1H), 2.31 (m,1H), 1.62(m, 1H),
1.29 (3H, t, J= 7 Hz).化合物ＡＭ、ＡＢ、ＡＥ、ＡＦおよびＡＧを、類似の方法で調
製
した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ
−テトラヒドロキシ−７−（イソプロポキシアミノ−メチル）−１，１１−ジオキソ−１
，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸
アミド（化合物ＤＶ）
Figure 2021063137
７−ホルミルサンサイクリン（１．８ｍｍｏｌ）およびＯ−イソプロピルヒドロキシア
ミン塩酸塩（９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を一晩攪拌した。溶剤を減らし
、粗生成物をさらに精製することなく、次の反応に使用した。７−（イソプロポキシイミ
ノ−メチル）−サンサイクリン（２ｍｍｏｌ）のＨＣｌで飽和したメタノール溶液を氷浴
で冷却し、同温度で攪拌しながら、ＮａＣＮＢＨ３を少しずつ添加した。溶剤をエバポレ
ートし、粗生成物を、Ｃ１８カラム（２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中１５−３０
％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ７．４）を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体
を得た。ＭＳ（Ｍｚ＋１＝５０２）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.63(d, 1H, J = 8.7 Hz)
, 6.92 (d,
1H, J = 8.7Hz), 4.44 (m,1H), 4.14 (d, 1H,J = 1.2 Hz), 3.27-2.97 (9H), 2.43 (t,
1H, J = 14.4),2.27 (m, 1H), 1.29 (m,6H).化合物ＡＭ、ＡＢ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、Ｄ
Ｘ、ＤＺ、ＥＡ、ＥＢおよびＥＤを、類似の方法で調製した。化合物ＥＥおよびＥＦは、
類似の方法で合成できる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−７−［（２−フルオロ−
エトキシアミノ）−メチル］−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−
ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２
−カルボン酸アミド（化合物ＤＷ）
Figure 2021063137
７−ホルミルサンサイクリン（４ｍｍｏｌ）および２−フルオロエチルヒドロキシアミ
ン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を一晩攪拌した後、ＬＣ−ＭＳ
は、反応の完了を示した。溶剤を減らし、粗生成物を、さらに精製することなく次の反応
に使用した。７−（２’−フルオロ−エトキシイミノ−メチル）−サンサイクリン（２ｍ
ｍｏｌ）のＨＣｌで飽和した冷却メタノール溶液に、同温度で攪拌しながら、ＮａＣＮＢ
Ｈ３（８ｍｍｏｌ）を８時間かけて少しずつ加えた。溶剤を減らし、粗生成物を、Ｃ１８
カラム（２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１０−４０％アセトニトリルの直線
勾配，ｐＨ７．４）を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍｚ＋１
＝５０６）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.65(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J =8.8Hz
),4.75(m,1H),4.61-4.55(3H),4.46 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.16 (d, 1H, J=1.2Hz),3.
26-2.97(9H),2.45(t, 1H, J = 14.4), 2.31 (m, 1H), 1.63 (m, 1H).
化合物ＡＭ、ＡＢ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＤＸ、ＤＺ、ＥＡ、ＥＢおよびＥＤを、類似の方
法で調製した。化合物ＥＥおよびＥＦは、類似の方法で合成できる。
４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−
テトラヒドロキシ−７−（３−イミノ−イソキサゾリジン−２−イルメチル）−１，１１
−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−
２−カルボン酸アミド（化合物ＥＣ）
Figure 2021063137
７−ホルミルサンサイクリン（２ｍｍｏｌ）および３−アミノオキシ−プロピオンニト
リル（４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を、一晩攪拌した。溶剤を減らし、粗
生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。７−（２’−シアノエトキシイミ
ノ−メチル）−サンサイクリンのメタノールおよびＨＣｌ溶液を、氷浴で冷却し、ＮａＣ
ＮＢＨ３を少しずつ加え、１．５時間攪拌した。溶剤をエバポレートし、化合物を、Ｃ−
１８カラム（２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１０−４０％アセトニトリルの
直線勾配，ｐＨ７．４）を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍｚ
＋１＝５１３）；1HNMR(300MHz,CD3OD) δ 7.47(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 1H,
J= 8.8Hz), 5.11(d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 15.9Hz),4.41(m,2H),4.11(s
, 1H), 3.50 (t,2H, J = 8.4 Hz), 3.20-2.94 (9H), 2.38 (t,1H,J=15.3Hz),2.28
(m, 1H), 1.60(m, 1H).化合物ＡＭ、ＡＢ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＤＸ、ＤＺ、ＥＡ、Ｅ
ＢおよびＥＤを、類似の方法で調製した。化合物ＥＥおよびＥＦは、類似の方法で合成で
きる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，１２，１２ａ−トリ
ヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−７−ピラジン−２−イル−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物Ｗ）
Figure 2021063137
７−ヨード−サンサイクリン（１ｇ）をＣｕＩ（０．０２９ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３
（０．１４０ｇ）、トリ−２−フリルホスフィン（０．２８４ｇ）、２−トリブチルスタ
ンニルピラジン（０．６７７ｇ，）およびＤＭＦ（６ｍＬ）と２０ｍＬのガラス製マイク
ロ波バイアル中で合わせた。反応混合物を、１００℃１０分間、高吸収でマイクロ波照射
に供し、ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターした。溶剤を真空エバポレートし、該化合
物の遊離塩基を、８ｇの生成物を１．８Ｌの水（０．１％ＴＦＡ）に注ぎ込むことにより
作った。セライトを加え、物質をセライトプラグでろ過した。水ろ液を準備したＤＶＢカ
ラムに載せ、水（０．１％ＴＦＡ）、０．２５ＭのＮａＯＡｃで塩基性のｐＨとなるまで
洗浄した。次いでＤＶＢカラムを中性のｐＨとなるまで蒸留水で洗浄し、次いで化合物を
ＣＨ３ＣＮで遊離塩基として溶出した。
得られた７−ピラジン−サンサイクリン−遊離塩基（１ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ
）と合わせ、反応溶液を、アルゴンで覆い、氷浴で冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（
１．１７ｇ）を一度に加えた。得られた不均一な混合物を氷浴中で４５分攪拌した。Ｎ−
フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（１．４９ｇ）を一度に加えた。得
られた溶液を氷浴中で４５分攪拌し、次いで室温に温め、さらに１時間攪拌した。反応を
ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターした。反応混合物を２００ｍＬの０．５ＭのＨＣｌ
に注ぎ入れ、セライトを加え、混合物をセライトプラグでろ過した。水ろ液を準備したＤ
ＶＢカラムに載せ、０．５ＭのＨＣｌ、水で洗浄し、次いでＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ
）で溶出した。生成物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での
５−４５％アセトニトリルの直線勾配）で精製した。きれいな画分を蒸発乾固した。
得られた７−ピラジン−１０−トリフレート−サンサイクリン（０．２２０ｇ）を、ギ
酸アンモニウム（０．１１２ｇ）、塩化リチウム（０．０７４ｇ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）
２Ｃｌ２（０．０５２ｇ）、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）とガラス製マ
イクロ波バイアル中で合わせ、次いでアルゴンでパージし、マイクロ波を１００℃で１０
分間、高吸収で照射した。反応をＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターし、１００ｍＬの
水（０．１％ＴＦＡ）に注ぎ入れ、セライトでろ過した。黄色の溶出物を、準備した２ｇ
のＤＶＢカートリッジに入れ、ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出した。溶剤をエバポ
レートし、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での５−４５％アセトニトリル
の直線勾配）で精製した。精製化合物を真空乾燥し、ＨＣｌで飽和したメタノール（２０
ｍＬ）に再び溶解し、Ｐ２Ｏ５で一晩乾燥し、生成物（０．０３５ｇ，１６％）を黄色粉
末として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ8.77(m,
1H), 8.71 (m,1H), 8.63 (m, 1H),8.14(m,1H),7.71 (m, 1H),7.57 (m, 1H), 3.99
(m, 1H), 2.97 (m,9H), 2.63 (m,1H),2.04 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ
、ＧおよびＳを、類似の方法で調製した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ
−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，４
，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミ
ド（化合物Ｔ）
Figure 2021063137
７−ヨード−サンサイクリン（１ｇ）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３４ｇ）、メタノ
ール（１ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）とガラス製マイクロ波バイアル中で合わせ、反応
混合物をアルゴンでパージした。Ｎａ２ＣＯ３（０．４８２ｇ）を水（１ｍＬ）に溶解し
、反応容器に加えた。１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸（０．６４５ｇ）をＤＭ
Ｆ（１ｍＬ）に溶解し、これを反応容器に加えた。得られた混合物を１００℃で１０分間
マイクロ波で照射し、反応をＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターした。反応混合物をセ
ライトでろ過し、溶剤を真空で減らした。ついで、粗反応混合物を５００ｍＬのジエチル
エーテルで析出させ、黄色の析出物を得、次いでこれをろ過し、新しいジエチルエーテル
で濯ぎ、真空乾燥し、７００ｍｇの黄色固体を得た。黄色固体をＴＦＡ（１０ｍＬ）に加
え、室温で５分間攪拌し、次いで溶剤をエバポレートした。得られた物質を、ＨＰＬＣ（
Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１５−５０％アセトニトリルの直線勾配）で精製
し、真空乾燥し、ＨＣｌで飽和したメタノール（２０ｍＬ）に再び溶解し、Ｐ２Ｏ５で一
晩乾燥し、生成物（０．０２０ｇ，３％）を黄色粉末として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４
８０（ＭＨ＋）.1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.53 (1H, d, J =9Hz), 6.87 (1H, d, J = 9Hz)
,6.80(m,1H),6.16(m,1H), 6.08 (m, 1H), 4.06 (s,1H), 3.18 (m, 1H), 2.98 (m,9H),2.
49 (m, 1H),2.09(m, 1H), 1.61 (m, 1H).化合物Ｊ、ＫおよびＬを、類似の方法で調
製した。
（４Ｒ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−７−（３−ジメチルアミ
ノ−１−エトキシイミノ−プロピル）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１
，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタ
セン−２−カルボン酸アミド（化合物ＡＮ）
Figure 2021063137
７−（３’−ジメチルアミノ−プロピオニル）−サンサイクリン（５．１２ｍｍｏｌ）
およびＯ−エトキシルアミン塩酸塩（４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド溶液
を、マイクロ波条件下、８０℃で７０分攪拌した。生成物をＣ１８カラム（０．１％ＴＦ
Ａを含む水中での１０−４０％アセトニトリルの直線勾配）を使用する分取ＨＰＬＣで精
製し、黄色固体を得た。：ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５５７（ＭＨ＋）;1HNMR(300MHz, CD3OD)
δ 7.39(m,1H), 6.91(m,1H), 4.86(1H, d, J = 3.9Hz),4.26-4.08 (m, 2H),3.5
(m, 1H),3.30-2.87(18H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.56(m,1H),1.36-1.19(m,3H).
化合物Ｏもこの方法で調製した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ
−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−７−（ピロール−１−イルイミノメチル）−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン
酸アミド（化合物ＡＣ）
Figure 2021063137
７−ホルミルサンサイクリン（０．４ｇ）を、１−アミノピロール（０．２２３ｇ）お
よびＤＭＡ（８ｍＬ）と合わせ、アルゴンで覆い、室温で３０分攪拌した。反応をＨＰＬ
ＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターした。粗反応混合物を水（０．１％ＴＦＡ）（１００ｍＬ
）に注ぎ込み、準備した５ｇのＤＶＢカートリッジに入れた。搭載したカートリッジを水
洗し、次いでＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出し、生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０
ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１０−７０％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ７
．４）で精製した。精製化合物を真空乾燥し、ＨＣｌで飽和したメタノール（２０ｍＬ）
に再び溶解し、Ｐ２Ｏ５で一晩乾燥し、生成物（０．０３５ｇ，８％）を黄色粉末として
得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５０７（ＭＨ＋）．1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ8.78(s, 1H),8
.12 (1H, d, J=9Hz), 7.23 (2H,t, J =3Hz), 6.93 (1H,d, J =9Hz), 6.17 (2H,t, J
= 3Hz), 4.08(s,1H), 3.54 (m, 1H), 2.97 (m, 9H), 2.47(m,1H), 2.24 (m,1H),1.65(m,
1H).化合物Ｘもこの方法で調製した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−（Ｎ，Ｎ’’−ジエチルヒドラジノメチル
）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオ
キソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カ
ルボン酸アミド（化合物Ｚ）
Figure 2021063137
７−ホルミルサンサイクリン（０．５ｇ）を、１，２−ジエチルヒドラジン（０．５４
６ｇ），トリエチルアミン（０．４７２ｇ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）と合わせ、アルゴ
ンで覆い、室温で４５分攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．０８４ｇ）を反応混合物に加え
、室温で一晩攪拌した。反応をＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターし、朝までに反応が
完了した。反応混合物を水（０．１％ＴＦＡ）に注ぎ入れ、準備した５ｇのＤＶＢカート
リッジに入れ、ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出した。化合物をＨＰＬＣ（Ｃ１８，
２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での５−６０％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ
７．４）で精製した。精製化合物を真空乾燥し、ＨＣｌで飽和したメタノール（２０ｍＬ
）に再び溶解し、塩を変換した。化合物をＰ２Ｏ５で一晩乾燥し、生成物（０．０３０ｇ
，６％）を黄色粉末として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５１５（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,C
D3OD)δ7.53(1H,d, J = 9Hz), 6.87 (1H, d, J= 9Hz),4.18(m, 1H),4.06 (s, 2H),
3.19 (m,1H),3.00 (m, 10H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m,1H),1.64 (m, 1H), 1.24(3H,t,J
= 9Hz),1.13 (m,3H)。
アリル−（（６ａＳ，１０Ｓ，１０ａＳ，１１ａＲ）−８−カルバモイル−１０−ジメ
チルアミノ−４，６，６ａ，９−テトラヒドロキシ−５，７−ジオキソ−５，６ａ，７，
１０，１０ａ，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−ナフタセン−１−イルメチル）−カ
ルバミン酸メチルエステル（化合物Ｆ）
Figure 2021063137
７−ホルミルサンサイクリン（１．５ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（４．５ｍｍｏｌ
）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を３０分攪拌した。ナトリウムトリアセト
キシボロハイドライドを加え、さらに３時間攪拌した。溶剤および過剰の試薬をエバポレ
ートし、粗物質をＣ１８カラム（０．２％ギ酸を含む水中での１５−３０アセトニトリル
の直線勾配）を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、７−アリルアミノメチル−サンサイクリ
ンを黄色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋）．
７−アリルアミノメチル−サンサイクリン（０．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルア
セタミド（７ｍＬ）溶液に、メチルクロロホルメート（１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応
混合物を１時間攪拌した。追加のメチルクロロホルメート（１．６ｍｍｏｌ）を加え、さ
らに３時間攪拌した。得られた生成物を、Ｃ１８カラム（０．２％ギ酸を含む水中での１
５−３０アセトニトリルの直線勾配）を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体を得た
。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５４２（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.34(1H, d, J =
8.5 Hz), 6.82 (1H,d, J = 8.5 Hz), 5.71 (m, 1H), 5.06 (m,2H),4.47(m,2H),4.08(1H,
d, J =0.9 Hz), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.71(s,3H),3.21-2.92(9H),2.30-1.94
(2H), 1.59 (m,1H)。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−（メトキシイミノ−メチル）−１，１１−ジオキソ
−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボ
ン酸アミド（化合物Ｖ）
Figure 2021063137
９−ホルミルミノサイクリン（１．１９ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシアミン
塩酸塩（５．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、１．５時間攪拌した。溶
剤をエバポレートし、Ｃ１８カラム（２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１０−
５０％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ７．４）を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、黄色
固体を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ５１５（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),
8.09(s,1H), 4.13 (1H, d, J = 1.2Hz),3.99(s,3H),3.35 (m,1H), 3.09-2.98 (14H),
2.43 (m, 1H),2.24 (m, 1H),1.69 (m,1H).化合物ＡＫおよびＡＨは、先に記載した
ように調製することができる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ
−テトラヒドロキシ−７−（２−メチルアミノ−３，４−ジオキソ−シクロブタ−１−エ
ニル）−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒド
ロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＡＤ）
Figure 2021063137
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド中の７−ヨードサンサイクリン（２ｍｍｏｌ）、３−イソ
プロポキシ−４−トリブチルスタンナイル−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４
．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４ｍｍｏｌ）
およびＣｕＩ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５０分マイクロ波照射した。得ら
れた化合物を、ＤＶＢカラムを用いて精製し、７−（２’−イソプロポキシ−３’，４’
−ジオキソシクロブタ−１’−エニル）−サンサイクリンを黄色固体として得た。ＥＳＩ
ＭＳｍ／ｚ５５３（ＭＨ＋）。
７−（２’−イソプロポキシ−３’，４’−ジオキソシクロブタ−１’−エニル）−サ
ンサイクリン（０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１ｍＬの無水エタノ
ール中の３３％メチルアミンを加え、反応混合物を４０分攪拌した。得られた生成物を、
Ｃ１８カラム（２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１０−４０％アセトニトリル
の直線勾配，ｐＨ７．４）を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体を得た。ＥＳＩＭＳ
ｍ／ｚ５２４（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.46(1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H
, d, J = 8.7Hz),4.01(s,1H),3.27(s,3H), 3.07-2.82 (9H), 2.45 (m, 1H), 2.10 (m,
1H),1.52(m,1H).化合物ＡＩおよびＡＪは、この方法で調製できる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−７−｛［（２−エトキシ
イミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒ
ドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＡＬ）
Figure 2021063137
７−ホルミルサンサイクリン（２ｍｍｏｌ）およびメチル−（２−メチル−［１，３］
ジオキソラン−２−イルメチル）−アミン（６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３０ｍＬ）溶液を、４０分攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（
６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を６時間攪拌した。溶剤をエバポレートし、粗物質をテトラ
ヒドロフラン（１０ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）および６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物
に溶解した。この溶液を６０℃で６時間攪拌した。反応が完了し、溶剤および過剰の試薬
をエバポレートし、粗物質を、Ｃ１８カラム（２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中で
の２０−５０％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ７．４）を使用する分取ＨＰＬＣで精製
し、７−｛［（メチル−２’−オキソ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチル｝−サン
サイクリンを黄色固体として得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ５１４（ＭＨ＋）．
７−｛［メチル−（２’−オキソ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−サンサイクリン
（０．６３ｍｍｏｌ）およびＯ−エチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ）の
メタノール（１５ｍＬ）溶液を、８時間攪拌した。溶剤をエバポレートし、Ｃ１８カラム
（２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での２０−５０％アセトニトリルの直線勾配，
ｐＨ７．４）を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ５５
７（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz, CD3OD) δ7.69(1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J
=8.7 Hz), 4.65(m, 1H), 4.35 (m,1H), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.15(s,1H),4.07(br
s, 2H),3.24-2.85 (12H),2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.95(s,3H),1.52(m,1H),
1.31 (3H, t, J= 7.1Hz)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オク
タヒドロ−ナフタセン−２，９−ジカルボン酸２−アミド９−（ヒドロキシ−メチル−ア
ミド）４−デジメチルアミノ−ミノサイクリン−９−Ｎ−メチルヒドロキサム酸（化合物
ＣＣ）
Figure 2021063137
ミノサイクリン／ＨＣｌ塩（２００ｇ，０．４０６ｍｏｌ）を、３Ｌの水に懸濁し、Ｎ
ａＨＣＯ３（３４ｇ，０．４０６ｍｏｌ）を３回に分けて加え、ｐＨを６．５〜７．０に
調節した。次いで、溶液を１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。溶液を濃縮乾固し、
ミノサイクリンを遊離塩基として得、次いでＴＨＦ（１．６Ｌ）に溶解し、アルゴン下で
、上に設置された攪拌器および温度探子を備える３Ｌの３ツ口フラスコに充填した。ヨウ
化メチル（２８９ｇ，２．０３ｍｏｌ）を加え、溶液を４０〜４５℃で約１６時間加熱し
、その時点で、ＨＰＬＣにより溶液中にミノサイクリンが残っていないことを確認した。
次いで氷浴中で、溶液を６Ｌのヘプタンに注ぎ入れ、＜５℃で少なくとも２０分攪拌した
。析出物をろ過し、ヘキサン（４００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧乾燥し、恒量とした
。１８６ｇの量のミノサイクリンのメチルアンモニウム塩を単離した。
上に設置された攪拌器および温度探子を備える３Ｌの３ツ口ＲＢＦ中の２００ｍｌのＤ
ＭＦ、５０ｍｌのＴＦＡおよび１５ｍｌの水の混合物を、氷浴で＜５℃に冷却した。４−
メチルアンモニウムミノサイクリン（１００ｇ）をフラスコに加えた。溶解したら、Ｚｎ
粉末（１４ｇ，１００メッシュ）を約３０分毎に６回に分けて加えた（各添加で約２．３
３ｇ）。反応をＨＰＬＣでモニターした。約１０％未満の４−トリメチルアンモニウムミ
ノサイクリンが残った時、溶液をセライト床でろ過し、５００ｍＬの水で洗浄した。次い
で、該溶液を２Ｌの水に注ぎ入れ、ｐＨをアンモニア水でｐＨ３．５に調整した。水溶液
を先ず１Ｌのジクロロメタンで抽出し（２回）、合わせた有機層を１Ｌの水で逆洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で油状まで濃縮し、４−デジメチルアミノミノサ
イクリン（４８ｇ）を得た。
４−デジメチルミノサイクリン（４８ｇ，０．１１５ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、
フラスコに充填し、メタンスルホン酸（３５０ｍＬ）を加えた。Ａｇ２ＳＯ４（７５ｇ，
０．２４ｍｏｌ）およびヨウ素（６１．５ｇ，０．２４ｍｏｌ）を加え、混合物を３時間
攪拌した。ＨＰＬＣで反応の完了を確認し、混合物を４％亜硫酸ナトリウム水溶液（３．
５Ｌ）に注ぎ入れ、少なくとも１時間攪拌した。溶液をセライト床でろ過し、次いで２０
０ｍｌの水で洗浄した。水層をジビニルベンジル樹脂を含むカラムに入れた。全体として
１．０％のトリフルオロ酢酸を含む水中での２０−６０％有機物（１：１メタノール：ア
セトニトリル）の勾配を使用して、化合物４−デジメチルアミン−９−ヨードミノサイク
リンを溶出した。合わせた画分の有機物を減らし、ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に
調整し、塩化メチレンで抽出し、２０ｇの４−デジメチルアミン−９−ヨードミノサイク
リンを遊離塩基として得た。
５００ｍＬのフラスコに（２．００ｇ）４−デジメチルアミノ−９−ヨードミノサイク
リン遊離塩基およびＮＭＰ（３７ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．９ｇ）を
加えた。上記反応液から残っている水を除去するために、トルエン（３７ｍＬ）を加え、
全てのトルエンが蒸発するまで、フラスコを回転蒸発器（３５ｍｍＨｇ，４５℃）上に置
いた。フラスコにアルゴンで充填し、次いで内容物をカニューレを介して乾燥した５００
Ｌフラスコに移した。５００ｍＬフラスコに、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（２．００ｇ）およびＤＩＥＡ（２．６０ｍＬ）を加えた。フラスコを
真空下（２０ｍｍＨｇ）に置き、一酸化炭素で３回パージした。次いで、フラスコを、１
．０気圧の一酸化炭素下で６０℃に加熱し、１時間攪拌した。続いて、メチルヒドロキシ
アミン（１．７ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応系をマイクロ波反応器
中、１００℃で１分加熱した。反応系を水（１．０Ｌ）に加え、トリフルオロ酢酸を使用
して、ｐＨを２に下げた。次いで、溶液をセライトでろ過し、逆相カラムにいれ、粗生成
物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１０−３０％ＭｅＣＮの直
線勾配）で精製した。最終生成物を含む画分をＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水溶液（１．
０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄し、アセトニトリルで溶出し、４−デジメチルアミノ−９−Ｎ
−メチルヒドロキサム酸ミノサイクリンのＨＣｌ塩（１０００ｍｇ，４４％）を得た。1H
-NMR（３００ＭＨｚ，化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標準としてＴ
ＭＳ）δ1.5-1.7 (m, 1H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.35-2.7 (m,3H),2.9-3.1(m,1H),3.2-3.
3(brs, 7H),3.35 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 7.91 (s, 1H).MW C23H25N3O948に関す
る計算値7.46,ESIMS測定値m/z488.25(MH+).化合物ＢＱ、ＢＲ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、Ｂ
Ｖ
、ＢＷ、ＢＸ、ＢＹ、ＢＺ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＤ、ＣＥ、ＣＦ、ＥＪ、ＥＫおよびＥＭを、
先に記載したように調製した。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オク
タヒドロ−ナフタセン−２，９−ジカルボン酸２−アミド９−ｔｅｒｔ−ブチルアミド（
化合物ＥＩ）
Figure 2021063137
５００ｍＬのフラスコに、（２．００ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）４−デジメチルアミン−
９−ヨードミノサイクリン遊離塩基（化合物ＣＣの合成を参照）、ＮＭＰ（３７ｍＬ）、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．９ｇ，３８ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応液から
残っている水を除去するため、トルエンを加え（３７ｍＬ）、全てのトルエンが蒸発する
まで、フラスコを回転蒸発器（５ｍｍＨｇ，４５℃）上に置いた。フラスコにアルゴンを
充填し、次いで、内容物をカニューレを介して乾燥した５００Ｌフラスコに移した。０．
５Ｌのフラスコにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．００ｇ
，１．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６０ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。フ
ラスコを真空下（２０ｍｍＨｇ）に置き、一酸化炭素で３回パージした。次いで、フラス
コを、１．０気圧の一酸化炭素下、６０℃に加熱し、全ての４−デジメチルアミノ−９−
ヨードミノサイクリンが消費され、ＬＣＭＳによって測定される、対応ＮＨＳ−エステル
中間体のピーク５５６Ｍ／Ｚの（Ｍ＋１）が形成されるまで、１時間攪拌した。続いて、
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．０ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．０ｍＬ，３
８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を、マイクロ波反応器を用い、１００℃で１分加熱した。反
応系をアセトニトリル（１５０ｍＬ）、次いで水（０．８Ｌ）に加え、トリフルオロ酢酸
を用いて、ｐＨを２に下げた。次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、逆相カ
ラムに入れ、粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中での３０−４５％
アセトニトリルの直線勾配）で精製した。最終生成物を含む画分を、ＤＶＢプラグに入れ
、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄し、メタノールで溶出し、４−デジメチ
ル−９−ｔｅｒｔブチルカルボキシアミドミノサイクリンのＨＣｌ塩（５００ｍｇ，０．
９１ｍｍｏｌ，２０％）を得た。1H-NMR（３００ＭＨｚ，化学シフト：単位ｐｐｍ、０
ｐｐｍで内部標準としてＴＭＳ）δ 1.4 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 1H), 2.1-2.25(m, 1H),2
.35-2.7(m,3H),2.9-3.1(m,1H), 3.15-3.3 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 8.45(s, 1H).
ＭＳ（エレクトロンスプレー）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ８に関する計算値５１３．５４，測定
値（ＭＨ＋）５１４．２５。化合物ＢＱ、ＢＲ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶ、ＢＷ、ＢＸ、
ＢＹ、ＢＺ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＤ、ＣＥ、ＣＦ、ＥＪ、ＥＫおよびＥＭを、先に記載したよ
うに調製した。
（５ａＲ，６ａＳ，１０ａＳ）−９−カルバモイル−４−ジメチルアミノ−１，８，１
０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−５，５ａ，６，６ａ，７，１０
，１０ａ，１２−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル
エステル（化合物ＥＬ）
Figure 2021063137
２５０ｍＬのフラスコに、（１．５０ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）４−デジメチルアミン−
９−ヨードミノサイクリン遊離塩基（化合物ＣＣの合成を参照）およびＮＭＰ（１２ｍＬ
）を加えた。上記の反応液から残っている水を除去するため、トルエンを加え（２５ｍＬ
）、全てのトルエンが蒸発するまで、フラスコを回転蒸発器（５ｍｍＨｇ，４５℃）に置
いた。フラスコにアルゴンを充填し、次いで内容物を、カニューレを介して乾燥した５０
ｍＬフラスコに移した。５０ｍＬのフラスコにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（０．７０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３０ｍＬ，８．
３３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空下（３０ｍｍＨｇ）に置き、一酸化炭素で３回
パージした。次いで、フラスコを、１．０気圧の一酸化炭素下、６０℃に加熱した。ネオ
ペンチルアルコール（７．５ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を、全ての４−デジメ
チルアミノ−９−ヨードミノサイクリンが消費され、ＬＣＭＳによって測定される、生成
物が形成されるまで、一晩攪拌した。反応系を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に加え、
次いで水（０．７Ｌ）を加え、最後にｐＨをトリフルオロ酢酸を使用して、２に下げた。
次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、逆相カラムに入れ、粗生成物を、ＨＰ
ＬＣ（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中での５０−６０％アセトニトリルの直線勾配）で
精製した。最終生成物を含む画分をＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ，０．
０１Ｎ）で洗浄し、メタノールで溶出し、４−デジメチル９−ネオペンチルカルボキシエ
ステルミノサイクリンのＨＣｌ塩（４５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，３５％）を得た。1H
-NMR（３００ＭＨｚ，化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標準としてＴＭＳ）δ1.
08(s,9H),1.6-1.8 (m, 1H), 2.1-2.25(m, 1H), 2.35-2.7 (m, 3H),2.9-3.15(m,1H),3.15
-3.0(m, 1H),4.05-4.2 (m, 2H),8.4 (s, 1H)。ＭＳ（エレクトロンスプレー）Ｃ２
７Ｈ３２Ｎ２Ｏ９に関する計算値５２８．５４，測定値（Ｍ＋１）５２９．２５．化合物
ＢＱ、ＢＲ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶ、ＢＷ、ＢＸ、ＢＹ、ＢＺ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＤ、Ｃ
Ｅ、ＣＦ、ＥＪ、ＥＫおよびＥＭを、先に記載したように調製した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−９−（１−エ
トキシイミノ−エチル）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオ
キソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カ
ルボン酸アミド（化合物ＣＧ）
Figure 2021063137
１００ｍＬの丸底フラスコに、攪拌棒、９−アセチルミノサイクリン（１．７５ｇ）、
Ｏ−エチルヒドロキシアミン（１．５４８ｇ）および３０ｍＬのメタノールを充填した。
反応混合物を室温で３時間攪拌し、一方反応の進行をＨＰＬＣ／ＬＣＭＳでモニターした
。完了したら、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０
ｍＭトリエタノールアミン水溶液およびＴＦＡ中での１５−５５％アセトニトリルの直線
勾配，ｐＨ７．４）で精製した。生成物画分を水で希釈し、ＤＶＢプラグ（０．５”×３
”直径）に入れ、十分に水洗した。次いで、生成物をメタノールで溶出し、溶液を蒸発乾
固させた。０．４５４ｇの量の化合物を単離した。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５４３．４（ＭＨ
＋）観察1HNMR(300MHz,CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.68(t,1H), 3.36
(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.59 (s, 6H), 2.20 (s, 3H),2.19(m,2H),2.61
(q, 1H), 1.30(t, 3H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−９−（１−メトキシイミノ−エチル）−１，１１−ジオキソ−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（
化合物ＣＨ）
Figure 2021063137
９−アセチル−４−デジメチルアミノミノサイクリン（２．０２ｇ）およびＭｅＯＮＨ
２（１．５６ｇ）の混合物に、メタノール（３０ｍＬ）を加え、反応系を室温で２．４時
間攪拌した。反応が完了したら（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水に注ぎ入れ
、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液およびＴＦＡ中での１５
−５５％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ７．４）で精製した。０．６６７ｇを単離した
。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４８６．２５（ＭＨ＋）1HNMR(300MHz, CD3OD) δ 7.34(s, 1H),
3.93 (s,3H),3.38 (dd,1H), 3.26(m,1H), 2.75 (m, 1H),2.58 (s, 6H), 2.47 (m,
2H), 2.19(s,3H), 2.06(m, 2H), 1.60 (q, 1H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−９−イソキサゾール−４−イル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５
，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸（化合物ＣＪ）
Figure 2021063137
９−ヨード−４−デジメチルアミノミノサイクリン（２．０ｇ）に、予めアルゴンでパ
ージし、いかなる酸素も除去したＤＭＦ（１５ｍＬ）、予め調製したＮａ２ＣＯ３（７８
４ｍｇ）の水（５．０ｍＬ）溶液、ＤＣＭ（５４１ｍｇ）と錯化したジクロロ（１，１’
ビス−ジフェニルホスフィン）（フェロセン）Ｐｄ（０）、および４−イソキサゾールボ
ロン酸ピナコールエステル（１．０８ｇ）を加えた。反応系を、１００℃の温度で１分間
マイクロ波照射に供した。その後、反応系を、アセトニトリル（２０％）およびＴＦＡ（
０．２％）を含む水溶液に加えた。次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、Ｃ
１８逆相カラムに入れ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中で
の２０−４０％ＭｅＣＮの直線勾配）で精製した。最終生成物を含む画分を、ＤＶＢプラ
グに入れ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄し、メタノールで溶出し、４−
デジメチルアミノ−９−（イソキサゾール−４−イル）−ミノサイクリンのＨＣｌ塩（１
０００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，５１％）を得た。1H-NMR（Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３
００ ３００ＭＨｚスペクトルメータ、化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標準と
してＴＭＳ）δ1.6-1.8(m, 1H),2.1-2.25(m,1H),2.35-2.7 (m, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H),3
.18-3.3 (m,2H),3.35-3.45 (m,6H),8.3(s,1H), 9.15 (s, 1H), 9.35 (s,1H).
ＭＷ Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ８に関する計算値４８１．４７，ＥＳＩＭＳ測定値ｍ／ｚ４８
２（ＭＨ＋）．化合物ＣＩ、ＣＫ、ＥＰ、ＥＱ、ＥＲ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＵ、ＥＶ、ＥＷお
よびＥＸを、この方法で調製した。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−ピリジン−３−イル−１，４，４ａ，５，５ａ
，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＣＬ）
Figure 2021063137
５００ｍＬの丸底フラスコに、９−ヨード−４−デジメチルアミノミノサイクリン（２
．０ｇ）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加えた。次いで、トルエン
および９−ヨード−４−デジメチルアミノミノサイクリンを含有するストック溶液の残留
水を、回転蒸留（５．０ｍｍＨｇ，４５℃）によって除去し、アルゴンを充填し、１０ｍ
ＬのＮＭＰ中の９−ヨード−４−デジメチルアミノミノサイクリンの０．３７Ｍストック
溶液を得た。マイクロ波バイアルに、トリス（ジベンジルジエンアセトン）−ジパラジウ
ム（０）（３３９ｍｇ）、トリ−２−フリルホスフィン（８５８ｍｇ）、ＣｕＩ（７０ｍ
ｇ）、ストック溶液９−ヨード−４−デジメチルアミノミノサイクリン、次いで３−（ト
リ−ｎ−ブチルスタンニル）−ピリジン（３ｍＬ）を加えた。マイクロ波バイアルにキャ
ップをし、加熱し、マイクロ波反応器を使用して、１００℃の温度で１０分維持した。次
いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１．０Ｌ）に加え、トリフルオロ酢酸を使用して
、ｐＨを２に下げた。次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、逆相カラムに入
れ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での２０−４０％Ｍｅ
ＣＮの直線勾配）で精製した。最終生成物を含む画分を、ＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水
溶液（１．０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄し、アセトニトリルで溶出し、ＨＣｌ塩（３５０ｍ
ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１８％）を得た。1H-NMR（Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００ ３０
０ＭＨｚスペクトルメータ、化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標準としてＴＭＳ
）δ1.6-1.8 (m,1H),2.1-2.25(m,1H),2.4-2.7 (m, 3H), 2.95-3.15 (m, 1H),3.18-3.3
(m,2H),3.35-3.45 (m,9H),8.20-8.29 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.91-8.93(d, 1H,
J = 5 Hz),9.01-9.09 (m, 1 H), 9.3 (s, 1 H), ＭＷ：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ７に関する
計算値は、４９１．５０である。ＥＳＩＭＳ：測定値ｍ／ｚ４９２．００（ＭＨ＋）。化
合物ＣＩ、ＣＫ、ＥＰ、ＥＱ、ＥＲ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＵ、ＥＶ、ＥＷおよびＥＸは、この
方法で調製した。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−９−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１１−ジオキソ
−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボ
ン酸アミド（化合物ＥＮ）
Figure 2021063137
９−ヨード−４−デジメチルミノサイクリン（１．５ｇ，２．７８ｍｍｏｌ，化合物Ｃ
Ｃの合成を参照）に、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ，予めアルゴンでパージしいかな
る酸素も除去した）、予め調製したＮａＣＯ３（５８４ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）の水溶
液（４．０ｍＬ，これもアルゴンで予めパージした）、１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの１：１錯体（
４００ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）、および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８６７ｍｇ，
４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、１００℃の温度で２分間マイクロ波照射に供し
た。その後、反応系を、アセトニトリル（１０％）およびＴＦＡ（０．２％）を含む水溶
液に加えた。次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、逆相カラムに入れ、ＨＰ
ＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１５−２５％アセトニトリルの直線勾配）
で精製した。最終生成物を含む画分をＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ，０
．０１Ｎ）で洗浄し、メタノールで溶出し、４−デジメチル−９−（１−メチル−ピラゾ
ール）ミノサイクリンのＨＣｌ塩（５１０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，３５％）を得た。1H
-NMR（Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００ ３００ＭＨｚスペクトルメータ、化学シフト：単
位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標準としてＴＭＳ）δ 1.6-1.8 (m, 1H), 2.1-2.25 (m,1H),2.
35-2.65(m,3H),2.8-3.2(m, 6H),3.2-3.3 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.4 (s,1H), 7.55(s,
1H),7.75(brs,1H).ＭＳ（エレクトロンスプレー）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ７に関する計算値
４９４．５０，測定値（Ｍ＋１）４９５．２０．化合物ＣＩ、ＣＫ、ＥＰ、ＥＱ、ＥＲ、
ＥＳ、ＥＴ、ＥＵ、ＥＶ、ＥＷおよびＥＸを、この方法で調製した。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−９−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１１−ジオキ
ソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カル
ボン酸アミド（化合物ＥＯ）
Figure 2021063137
１００ｍＬの丸底フラスコに、９−ヨード４−デジメチルミノサイクリン（１．５ｇ，
２．７８ｍｍｏｌ，化合物ＣＣの合成を参照）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）およ
びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。次いで、トルエンおよび９−ヨード４−デジメチルミ
ノサイクリンを含むストック溶液の残留水を、回転蒸留（５．０ｍｍＨｇ，４５℃）によ
って除去し、アルゴンを充填し、１０ｍＬのＮＭＰ中の９−ヨード４−デジメチルミノサ
イクリンの０．２８Ｍストック溶液を得た。２０ｍＬマイクロ波バイアルに、トリス（ジ
ベンジルジエンアセトン）ジパラジウム（０）（２５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリ
−２−フリルホスフィン（６４５ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５３ｍｇ，０．２８
ｍｍｏｌ）および９−ヨード−４−デジメチルミノサイクリンのストック溶液、次いで１
−メチル−５−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ，５．５６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルにキャップをし、マイクロ波反応器を使用して１５
分で１００℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１．０Ｌ）に加え、
トリフルオロ酢酸を使用して、ｐＨを２に下げた。次いで、溶液をセライトでろ過し、触
媒を除去し、逆相カラムにいれ、粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む
水中での１０−２５％アセトニトリルの直線勾配）で精製した。最終生成物を含む画分を
ＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄し、アセトニトリル
で溶出し、ＨＣｌ塩（５１０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，３５％）を得た。1H-NMR(300MHz
スペクトルメータ、化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標準としてＴＭＳ)
δ 1.6-1.8(m, 1H),2.1-2.25 (m, 1H), 2.3-2.65 (m, 3H),2.8-3.0 (m,7H),3.4-3.5(m,2
H), 3.89(s,3H), 7.7 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 9.1 (s,1H).ＭＳ（エレクトロンス
プレー）Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ７に関する計算値４９４．５０，測定値（Ｍ＋１）４９５．
２０．化合物ＣＩ、ＣＫ、ＥＰ、ＥＱ、ＥＲ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＵ、ＥＶ、ＥＷおよびＥＸ
を、この方法で調製した。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−３，１０
，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６
，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＥＲ）
Figure 2021063137
２００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２０ｍＬ）、攪拌棒およ
び三塩化インジウム（ＩｎＣｌ３，２．２１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでフ
ラスコを、ドライアイス浴中に置くことにより−７８℃に冷却した。シクロプロピルマグ
ネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（６０ｍＬ，０．５Ｎ，３０ｍｍｏｌ）を、反応系を攪拌
しながら、ゆっくりと５分かけて加え、トリシクロプロピル−インジウム中間体のストッ
ク溶液を生成した。次に、反応系を室温まで温めた。９−ヨード−４−デジメチルミノサ
イクリン（２．０ｇ，１．２ｍｍｏｌ，化合物ＣＣの合成を参照）に、ＮＭＰ（１８ｍＬ
）およびトルエン（１８ｍＬ）を加えた。次いで、トルエンおよび９−ヨード−４−デジ
メチルミノサイクリンを含むストック溶液の残留水を、回転蒸留（５．０ｍｍＨｇ，４５
℃）によって除去し、アルゴンを充填し、１０ｍＬのＮＭＰ中の９−ヨード４−デジメチ
ルミノサイクリンの０．２Ｍストック溶液を得た。次に、トランス−（ＰｄＣｌ２（ＰＰ
ｈ３）２）（０．３７８，０．７４ｍｍｏｌ）を、反応系および前記トリシクロプロピル
−インジウム中間体ストック溶液（２９ｍＬ）に加えた。反応系を３時間で６０℃に加熱
した。次いで反応系を、アセトニトリル（２０％）を含む水溶液（２．０Ｌ）に加え、Ｔ
ＦＡを、ｐＨが２になるまで加えた。次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、
逆相カラムに入れ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での２０−３５％アセ
トニトリルの直線勾配）で精製した。最終生成物を含む画分を、ＤＶＢプラグに入れ、Ｈ
Ｃｌ水溶液（１．０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄し、アセトニトリルで溶出し、９−シクロプ
ロピルミノサイクリンのＨＣｌ塩（４５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，７６％）を得た。1H
-NMR（３００ＭＨｚ，化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標準としてＴＭＳ）δ0.
70-0.90)m,1H), 0.91-1.15(m, 1H),1.58-1.80 (m, 1H), 2.00-2.40(m,2H),2.40-2.65
(m, 3H),2.80-3.10 (s, 1H),3.10-3.40 (brm, 8H), 7.45 (s, 1H).ＭＳ（エレク
トロンスプレー）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ７に関する計算値４５４．４８，測定値（Ｍ＋１）
４５５．２０．化合物ＣＩ、ＣＫ、ＥＰ、ＥＱ、ＥＲ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＵ、ＥＶ、ＥＷお
よびＥＸを、この方法で調製した。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−９−フラン−２−イル−３，１
０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＥＵ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値４８０．４７，測定値４８１．２（ＭＨ＋）．1HNM
R (300 MHz, CD3OD)δ8.29(s,1H),7.65 (t, 1H),7.20 (d, 1H), 6.61(m, 1H), 3.24
(d, 1H), 3.14(dd,1H), 2.98 (m, 1H), 2.49 (m,3H), 2.13(dm, 1H), 1.65 (m, 1H)
。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−フェニル−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１
，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＥＶ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値４９０．５０９，測定値．４９１．２０（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ7.91(s, 1H), 7.61 (m, 2H),7.42 (m,3H), 3.19(m, 2H),
2.98(m, 1H),2.45 (m, 3H), 2.14 (dm, 1H), 1.65 (m,1H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−（４−カルバモイル−フェニル）−７−ジメチル
アミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（
化合物ＥＷ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．５３３．５３，測定値．５３４．２０（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ7.96(m, 3H), 7.75 (m, 2H),3.16 (m,2H), 3.01(m, 1H),
2.52(m, 3H),2.16 (dm, 1H), 1.67 (m, 1H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）
−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキ
ソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カル
ボン酸アミド（化合物ＥＸ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．４９６．５１，測定値．４９７．２０（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ7.56(s, 1H), 5.70 (t, 1H),4.12 (m,2H), 3.01(m, 1H),
2.72(m, 1H),2.56 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.99-2.3(m, 5H),1.94(m,2H),1.5-1.85(m,
2H)。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１２，１
２ａ−トリヒドロキシ−１０−オキサゾール−２−イル−１，１１−ジオキソ−１，４，
４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド
（化合物ＣＭ）
Figure 2021063137
無水遊離塩基ミノサイクリン（１１．４ｇ）の無水ＴＨＦ溶液に、アルゴン（１６３ｍ
Ｌ）下、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７．５ｍＬ）の１Ｍ溶液を滴下した
。４５分後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１８．８ｇ）を
一度に加えた。１時間後、溶液をゆっくり室温に温めた。さらに２時間後、０．１ＭのＨ
Ｃｌの溶液およびセライトを激しく攪拌し、ここに溶液をゆっくり注ぎ入れた。１５分後
、溶液を、セライトの大きなプラグでろ過し、０．１ＭのＨＣｌで濯いだ。水層を精製用
のＤＶＢ樹脂に入れた。溶液を入れた後、０．１ＭのＨＣｌ溶液を１ｍＬの濃ＨＣｌを含
むＣＨ３ＣＮで溶出した。黄色の溶出液を、無色になるまで集めた。溶液を減圧濃縮し、
さらに高真空で乾燥し、１３．２ｇのミノサイクリン１０−トリフレートを茶色の固体と
して、９０％の収率で得た。
ミノサイクリン１０−トリフレート（１．０ｇ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＤＣＭと錯
化したジクロロ（１，１’ビス）（ジフェニルホスフィン）−（フェロセン）Ｐｄ（ＩＩ
）（１．０ｇ）、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ）および２−トリブチルスタニルオキサゾール
を加えた。反応系を、マイクロ波反応器を使用して、５分で１１０℃に加熱した。次いで
、反応混合物を室温に冷却し、水（０．５Ｌ）に加え、トリフルオロ酢酸を使用して、ｐ
Ｈを２に下げた。次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、逆相カラムに入れ、
粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での２０−４０％ＭｅＣ
Ｎの直線勾配）で精製した。最終生成物を含む画分をＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水溶液
（１．０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄し、アセトニトリルで溶出し、生成物のＨＣｌ塩（１０
０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５０９（ＭＨ＋）；1H-NMR（Ｂ
ｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００ ３００ＭＨｚスペクトルメータ、化学シフト：単位ｐｐｍ、
０ｐｐｍで内部標準としてＴＭＳ）δ1.6-1.8(m,1H),2.3-2.5 (m, 1H), 2.55-2.7 (m,
1H), 2.95-3.15(m, 7H),3.25-3.3 (m, 6H),3.35-3.45 (m, 1H), 7.5 (s, 1H),7.85(d,J
= 7.4 Hz,1H),7.95 (d, J = 7.4 Hz,1H), 8.15 (s, 1H).
（５ａＲ，６ａＳ，７Ｓ，１０ａＳ）−９−カルバモイル−４，７−ビス−ジメチルア
ミノ−８，１０ａ，１１−トリヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−５，５ａ，６，６ａ
，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−ナフタセン−１−カルボン酸メチルエステル
（化合物ＣＮ）
Figure 2021063137
５００ｍＬのフラスコに、（２．００ｇ）ミノサイクリン−１０−トリフレートおよび
ＮＭＰ（３７ｍＬ）を加えた。上記の反応液から残っている水を除去するため、トルエン
を加え（３７ｍＬ）、全てのトルエンが蒸発するまで、フラスコを回転蒸発器（３５ｍｍ
Ｈｇ，４５℃）に置いた。フラスコにアルゴンを充填し、次いで、内容物を、カニューレ
を介して乾燥した２５０ｍＬのフラスコに移した。２５０ｍＬのフラスコに、ジクロロ（
１，１’ビス−ジフェニルホスフィン）（フェロセン）Ｐｄ（ＩＩ）のジクロロメタン付
加物（１．０ｇ）、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．６０ｍＬ）を加えた
。フラスコを、真空下（２０ｍｍＨｇ）に置き、一酸化炭素で３回パージした。次いで、
フラスコを１．０気圧の一酸化炭素下、６０℃に加熱し、１時間攪拌した。１時間後、メ
タノールを加え（５０ｍＬ）、反応系をさらに１時間攪拌した。次いで、反応混合物を室
温に冷却し、水（０．５Ｌ）に加え、トリフルオロ酢酸を使用して、ｐＨを２に下げた。
次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、逆相カラムに入れ、粗生成物を逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１５−３５％ＭｅＣＮの直線勾配）で精
製した。最終生成物を含む画分を、ＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ，０．
０１Ｎ）で洗浄し、アセトニトリルで溶出し、生成物のＨＣｌ塩（４００ｍｇ，０．７０
ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）．1H-NMR（Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰ
Ｘ３００ ３００ＭＨｚスペクトルメータ、化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標
準としてＴＭＳ）δ1.6-1.8(m,1H),2.25-2.35(m,1H), 2.35-2.7 (m, 1H), 2.95-3.25
(m,14H),3.25-3.3 (m, 7H), 3.85 (3, 3H),4.15 (s,1H), 7.55 (d, J = 7.4Hz,1H),7.75
(d, J = 7.4 Hz,1H).化合物ＣＯをこの方法で調製した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１２，１
２ａ−トリヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１０−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン
酸アミド（化合物ＥＹ）
Figure 2021063137
ミノサイクリン−１０−トリフレート（２．０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ，化合物ＣＭの合
成を参照）に、ＮＭＰ（１５ｍＬ，予めアルゴンでパージしいかなる酸素も除去した）、
予め調製したＮａ２ＣＯ３（１．５ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）の水溶液（５．０ｍＬ，これも
アルゴンで予めパージした）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加
えた。反応系を１２５℃の温度で４分間マイクロ波照射に供した。次いで、反応混合物を
アセトニトリル（１０％）を含む水溶液（２．０Ｌ）に加え、ＴＦＡを、ｐＨが２に達す
るまで加えた。次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、逆相カラムに入れ、Ｈ
ＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１５−２５％アセトニトリルの直線勾配
）で精製した。最終生成物を含む画分をＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ，
０．０１Ｎ）で洗浄し、メタノールで溶出し、１０−ピラゾールミノサイクリンのＨＣｌ
塩（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１０％）を得た。1H-NMR（３００ＭＨｚ，化学シ
フト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標準としてＴＭＳ）δ 1.6-1.8 (m, 1H), 2.29-2.41(
m,1H),2.42-2.60(m,1H),3.01 (s, 3H), 3.1(brs, 4H), 3.18 (brs, 7H), 3.35-3.45
(m, 2H), 4.18(s,1H), 6.7 (s, 1H),7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.4
Hz, 1H), 8.15(s, 1H).ＭＳ（エレクトロンスプレー）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ６に関する
計算値５０７．５４，測定値（Ｍ＋２）２５４．８（測定質量は、二重荷電種を示し、し
たがって、分子量測定値は、実際の分子量の半分である。）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−１０−シアノ−４，７−ビス−ジメチルアミノ
−３，１２，１２ａ−トリヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＥＺ）
Figure 2021063137
ミノサイクリン−１０−トリフレート（４．０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ，化合物ＣＭの合
成を参照）に、ＮＭＰ（３０ｍＬ，予めアルゴンでパージしいかなる酸素も除去した）、
Ｚｎ（ＣＮ）２（２．３ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（１．９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、１１０℃
の温度で１０分間マイクロ波照射に供した。次いで、反応混合物を、アセトニトリル（１
０％）を含む水溶液（２．０Ｌ）に加え、ＴＦＡをｐＨが２になるまで加えた。次いで、
溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、逆相カラムに入れ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１
％ＴＦＡを含む水中での２０−４０％アセトニトリルの直線勾配）で精製した。最終生成
物を含む画分をＤＶＢプラグに入れ、ＮａＯＡｃ水溶液（１．０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄
し、メタノールで溶出し、１０−シアノミノサイクリンの遊離塩基（２５０ｍｇ，０．２
４ｍｍｏｌ，１０％）を得た。1H-NMR（３００ＭＨｚ，化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐ
ｍで内部標準としてＴＭＳ）δ1.6-1.8(m, 1H), 2.05-2.21 (m, 1H), 2.30-2.50 (m,1H),
2.65 (s,6H),2.8(brs,7H),3.00-3.20 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H),7.20-7.35 (m,1H),7
.05-7.20(m,1H).ＭＳ（エレクトロンスプレー）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６に
関する計算値４６６．４９，測定値（Ｍ＋１）４６７．２０。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１２，１
２ａ−トリヒドロキシ−１０−メチル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＡ）
Figure 2021063137
２００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，４０ｍＬ）、攪拌棒およ
び三塩化インジウム（ＩｎＣｌ３，４．４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、フ
ラスコを、ドライアイス浴に置くことによって、−７８℃に冷却した。反応系を攪拌し、
そこにメチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ，３．０Ｎ，６０ｍｍｏｌ
）をゆっくり５分間で加え、トリメチルインジウム中間体ストック溶液を生成した。次い
で、反応系を室温に温めた。ミノサイクリン−１０−トリフレート（１．０ｇ，０．６１
ｍｍｏｌ，化合物ＣＭの合成を参照）に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）、トランス−ＰｄＣｌ２（
ＰＰｈ３）２（１．０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および前記トリメチルインジウム中間体スト
ック溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応系を、１１０℃の温度で４分間マイクロ波照射に供
した。次に、反応系をアセトニトリル（１０％）を含む水溶液（２．０Ｌ）に加え、ＴＦ
ＡをｐＨが２になるまで加えた。次いで、溶液をセライトでろ過し、触媒を除去し、逆相
カラムに入れ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１５−３０％アセトニ
トリルの直線勾配）で精製した。最終生成物を含む画分をＤＶＢプラグに入れ、ＮａＯＡ
ｃ水溶液（１．０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄し、メタノールで溶出し、１０−メチルミノサ
イクリンの遊離塩基（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，６７％）を得た。1H-NMR(300MHz
分光計, ｐｐｍ単位での化学シフト（０ｐｐｍの内部標準としてＴＭＳを用いる）)δ1.
58-1.8 (m,1H),2.30-2.50(m,1H),2.45-2.60(m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.90-3.20(brm,
8H), 4.19 (s,1H), 7.48(d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H).ＭＳ（エレ
クトロンスプレー）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６に関する計算値４５５．５１，測定値（Ｍ＋１
）４５６．２５。
（４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，１２ａＳ）−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒ
ドロキシ−６−メチル−９−オキサゾール−２−イル−１，１１−ジオキソ−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（
化合物ＣＰ）
Figure 2021063137
５００ｍＬの丸底フラスコに、９−ヨード−４−デジメチルアミノドキシサイクリン（
３．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加えた。トルエン
および９−ヨード−４−デジメチルアミノドキシサイクリンを含むストック溶液の残留水
を、回転蒸留（５．０ｍｍＨｇ，４５℃）によって除去し、アルゴンを充填し、１０ｍＬ
のＮＭＰ中の９−ヨード−４−デジメチルアミノドキシサイクリンの０．３７Ｍストック
溶液を得た。マイクロ波バイアルに、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（０．３７ｍｍｏｌ）、ストック溶液９−ヨード−４−デジメチルアミノドキシ
サイクリン、次いで０．３６ＭのＴＨＦ中のオキサゾール−２−イル亜鉛（１０ｍｍｏｌ
）を加えた。マイクロ波バイアルキャップをし、マイクロ波反応器を使用し、１００℃に
加熱し、そのまま１０分維持した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１．０Ｌ）
に加え、トリフルオロ酢酸を使用してｐＨを２に下げた。次いで、溶液をセライトでろ過
し、触媒を除去し、逆相カラムにいれ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦ
Ａを含む水中での１０−２５％ＭｅＣＮの直線勾配）で精製した。最終生成物を含む画分
をＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ，０．０１Ｎ）で洗浄し、アセトニトリ
ルで溶出し、ＨＣｌ塩を得た。1H-NMR（Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００ ３００ＭＨｚス
ペクトルメータ、化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍで内部標準としてＴＭＳ）δ 1.56-
1.58 (d, 3H,J =6.9 Hz),2.30-2.55(m,2H),2.7-2.85 (m, 1H), 2.9-3.15(m, 2H), 3.36
(s,6H),3.62-3.72(m, 1H),7.12-7.14(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.37(s, 1H), 8.03 (s,1H),
8.10-8.13(d,1H, J =8.3 Hz),ＭＷ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ９に関する計算
値４６８．４２，ＥＳＩＭＳ測定値ｍ／ｚ４６９．１０（ＭＨ＋）。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ
−テトラヒドロキシ−７−（３−メチルアミノメチル−フラン−２−イル）−１，１１−
ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２
−カルボン酸アミド（化合物ＣＱ）
Figure 2021063137
アルゴンラインを備えた、２ツ口丸底フラスコ中で、７−ヨード−サンサイクリン・Ｔ
ＦＡ（２ｇ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ）と
合わせた。７０℃（油浴温度）で１０分間加熱しながら、内容物を、アルゴンでパージし
た。別に、炭酸ナトリウム（４０ｍＬの水中１．１７ｇ）を、アルゴンで５分間パージし
、その後、反応溶液に添加した。次いで、これに、３−ホルミル−フラン−２−イルボロ
ン酸（４０ｍＬのＤＭＦ中、１．０ｇ）のアルゴン脱ガス溶液を加えた。反応混合物をア
ルゴン雰囲気下、７０℃で１〜２時間攪拌した。反応が完了した時（ＬＣ−ＭＳでモニタ
ーした）、反応溶液を、セライトで重力ろ過し、触媒を除去し、溶剤を真空で除去した。
固形物質をメタノールに溶解し、３００ｍＬのジエチルエーテルを使用し、析出させた。
ろ過後得られた固形物を、真空オーブンで一晩乾燥し、そのまま次のステップで使用した
。
７−（３’−ホルミル−フラン−２’−イル）−サンサイクリン（１．０２ｇ）、メチ
ルアミン塩酸塩（０．２１６ｇ）およびトリエチルアミン（４０４μＬ）の混合物を、Ｄ
ＭＦ（３０ｍＬ）中で０．５時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
（１．２６ｇ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。反応の完了をＨＰＬＣ／ＬＣ−Ｍ
Ｓでモニターした。次いで、溶剤をエバポレートし、得られた粗物質を５ｍＬのメタノー
ルに再び溶解し、４００ｍＬのジエチルエーテルを使用し析出させた。ろ過後得られた固
体を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での５−３５％アセトニトリル
の直線勾配）によって精製し、黄色固体を得、これを、飽和ＭｅＯＨ／ＨＣｌを使用して
、そのＨＣｌ塩に変換した。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５２４（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD
): δ7.67-7.62(m, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H),6.98-6.90 (m,1H),6.72-6.69 (m,1H),4.08
(s, 1H),3.96-3.88 (m, 2H), 3.20-2.88(m, 8H),2.71-2.59(m, 4H),2.52-2.39
(m,1H),2.15-1.94 (m, 1H), 1.60-1.44 (m,1H).化合物ＣＳ、ＣＴおよびＦＢを、類似
の方法
で合成した。
２−（（６ａＳ，１０Ｓ，１０ａＳ，１１ａＲ）−８−カルバモイル−１０−ジメチル
アミノ−４，６，６ａ，９−テトラヒドロキシ−５，７−ジオキソ−５，６ａ，７，１０
，１０ａ，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−ナフタセン−１−イル）−フラン−３−
イルメチル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル（化合物ＣＲ）
Figure 2021063137
７−（３−メチルアミノメチル−フラン−２−イル）−サンサイクリン（５２３ｍｇ）
を、１０ｍＬのＮＭＰに溶解し、メチルクロロホルメート（１８７μＬ）を該溶液に加え
た。反応混合物を室温で２０分攪拌した。完了後、生成物を２５０ｍＬのジエチルエーテ
ルを使用して析出させた。ろ過後に得られた固体を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％Ｔ
ＦＡを含む水中での１０−４５％アセトニトリルの直線勾配）を使用して精製した。画分
をエバポレートし、次いで得られた固体を、飽和ＭｅＯＨ／ＨＣｌを使用して、そのＨＣ
ｌ塩に変換した。ＥＳＩＭＳ：（ｍ／ｚ）５８２（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD):
δ7.55-7.50(m, 1H), 7.48-7.40 (d, 1H),6.94-6.88 (d,1H),6.50-6.46(m,1H),4.40-4.1
1
(m, 2H), 4.06(s, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.20-2.90(m,8H),2.74-2.60(m,4H),2.52-2
.38 (m, 1H),2.12-1.88 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H).化合物ＣＳ、ＣＴおよびＦＢ
を、類似の方法で合成した。
（４Ｓ，１２ａＳ）−７−（ビス−トリデューテロメチル−アミノ）−４−ジメチルア
ミノ−９−［（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−メチル］−３，１０，１２，１２ａ
−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ
−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＣＵ）
Figure 2021063137
ジベンジルアゾジカルボキシレート（１３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４００ｍ
Ｌ）に５〜１０℃で加え、攪拌し、溶液を得た。温度を１０℃未満に維持しながら、サン
サイクリン（８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を５〜１０℃で７時間攪拌し
、混合物を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）の存在下、４
０ｐｓｉのＨ２で３時間水素化した。反応が完了した後、触媒をろ過し、メタノールを除
去した。
粗７−アミノサンサイクリンをメタノールに溶解した。この溶液に、重水素化−ホルム
アルデヒドおよび５％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を、重水素化ガスを用い水素化した
。反応が完了した後、粗物質を、ジクロロメタンによって、ｐＨ２で抽出し、次いでｐＨ
７で抽出した。ｐＨ７での有機抽出物を集め、溶剤を除去した。残渣を１ＮのＨＣｌに溶
解し、分取ＨＰＬＣで精製した（約５ｇ）。
トリフル酸（１６０ｍＬ）を、３ツ口丸底フラスコに窒素下で加えた。７−（ビス−ト
リデューテロメチル−アミノ）−サンサイクリン一塩酸塩（０．０６５ｍｏｌ）を少しず
つ酸に加え、温度を２０−２５℃の間に保った。Ｎ−ヒドロキシメチルフタルイミドを加
え（２５．５ｇ）、温度を２０−２５℃の間に保った。反応混合物を１〜２時間攪拌し、
Ｎ−ヒドロキシメチルフタルイミドの第二の部分（６．５ｇ）を加え、温度を２０−２５
℃の間に保った。反応が完了した時、酸溶液を、水の温度が２５℃を超えないように、氷
／水混合物にゆっくり加えた。１０分間攪拌した後、生成物をろ過し、水洗した。固体を
アセトン（約０．３Ｌ）に溶解し、５分間攪拌した。続いて、物質を、トリエチルアミン
を用いてｐＨ６．０〜６．５まで中和した。安定なｐＨが約１０分間観察された後、６Ｌ
の水をアセトン溶液に加え、黄色固体を完全に析出させた。固体をろ過により集め、水お
よびイソプロパノールで洗浄した。溶剤を除去し、残渣をさらに減圧下、≦３０℃で２日
間乾燥した。生成物を、ビス−およびトリス−アルキル化生成物の混合物として、ＨＰＬ
Ｃ分析に基づいて約６０：４０の比で単離した。
１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、中間体（４０ｇ）をアルゴン下で充填した。エチルアル
コール（２Ｌ，無水，２００プルーフ）を攪拌しながら加え、得られた懸濁液を０〜８℃
に冷却した。メチルアミンのエタノール溶液（１６０ｍＬ，３３％，約８Ｍ）を、反応温
度が１５℃未満を保つように、徐々に加えた。反応系をアルゴン雰囲気下、１８〜２８℃
で１５〜２３時間攪拌した。完了し、セライト（１６ｇ）を加え、次いで反応混合物を０
〜５℃に冷却し、１〜２時間攪拌した。得られたフタルアミド副生物およびセライトの懸
濁液をろ過し、無水エタノールで洗浄した。ろ液を、氷浴を用い１２Ｌの３ツ口丸底フラ
スコにアルゴン下で充填し、ｔ−ブチルメチルエーテル（６００Ｌ）を攪拌しながら素早
く加えると、黄色の懸濁液を得た。該懸濁液を２〜３時間攪拌し、次いでろ過し、ＴＨＦ
で洗浄した。次いで、溶剤を除去し、生成物を減圧乾燥（ラテックスフィルム下）し、高
真空下室温で一晩乾燥し、２１．８ｇの生成物を黄色固体として得た。
メタノール（１２０ｍＬ）を、１Ｌの耐圧ビンにアルゴン下で充填し、次いでトリエチ
ルアミン（１５ｍＬ）を加えた。先の反応からの生成物（２０ｇ）を、この混合溶剤に懸
濁し、１０分攪拌した。トリメチルアセトアルデヒド（２０ｍＬ）を懸濁液に１０分で加
えた。得られた溶液を１０〜１５分攪拌した後、５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を加えた。反応
混合物をアルゴンで２回パージし、次いでＨ２で３回パージした。反応系を、４０−５０
ｐｓｉの水素圧力下で２〜４時間攪拌した。反応が完了し、溶液を、アルゴン流の下で、
セライト床を介してろ過し、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。分取ＨＰＬＣ．Ｅ
ＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５６３（ＭＨ＋）。
２，２−ジメチルプロピオン酸（６ａＳ，１０Ｓ，１０ａＳ，１１ａＲ）−８−カルバ
モイル−１０−ジメチルアミノ−４，６，６ａ，９−テトラヒドロキシ−５，７−ジオキ
ソ−５，６ａ，７，１０，１０ａ，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−ナフタセン−１
−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（化合物ＣＶ）
Figure 2021063137
４０ｍＬのアセトニトリルおよび４０ｍＬの飽和ナトリウム水素炭酸塩の混合物中の、
７−アミノメチルサンサイクリンＴＦＡ塩（１．５ｇ）および亜硫酸アンモニウム（１０
０ｍｇ）の混合物を、アルゴンで１５分パージした。クロロホルメートの乾燥アセトニト
リル溶液を、反応混合物にゆっくり加えた。次いで、反応混合物をさらに１時間攪拌した
。目的とする物質を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、ブラインで
１回洗浄し、溶剤をエバポレートした。生成物を、Ｃ１８カラム（０．１％ＴＦＡを含む
水中での５−３０％アセトニトリルの直線勾配）によって得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６０
２（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ 7.46(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.72-5.67 (m,
2H),4.15-4.40(m, 2H), 4.07 (s,1H,), 3.2-2.90 (m, 9H),2.40-2.15(m,2H),1.68-1.50(
m, 1H), 1.10(s, 9H).化合物ＣＷも、先に記載したように調製した。
（４Ｒ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−シクロペンチルアミノ−７−ジメチルアミ
ノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，
５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合
物ＣＸ）
Figure 2021063137
ミノサイクリン・２ＨＣｌ（２９．３ｇ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシ
アミン５０％のＨ２Ｏ（７．９８ｍＬ）溶液を加えた。大気に曝露しながら、溶液を２時
間で８０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶液を水で希釈した。水溶液を、アセトニト
リルおよび水（５％−１０％−２０％−５０％）の５００ｍＬの勾配で溶出しながら、Ｄ
ＶＢ樹脂のプラグを介してろ過した。５０％勾配の時、生成物が黄色の溶液として溶出し
た。溶液を減圧濃縮し、さらに真空乾燥し、１２ｇを黄色／オレンジ色固体として４５％
の収率で得た。
４−オキシイミノミノサイクリン（１１．１ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）およびＡｃ
ＯＨ（７．２２ｍＬ）溶液に、炭素上の５％Ｐｄを加え、Ｈ２でフラッシュした。溶液を
、真空下に、３連続サイクルの間置いた。最終サイクル後、フラスコを、５０ｐｓｉのＨ
２下に１６時間置いた。フラスコを窒素でフラッシュした後、溶液を、ＭｅＯＨで濯ぎな
がら、セライトのプラグでろ過した。溶液を減圧濃縮し、粘稠な油状物を得た。該油状物
を、激しく攪拌しながら、イソプロパノール（１Ｌ）に注ぎ入れ、得られた懸濁液を、冷
イソプロパノールで濯ぎながら、焼結漏斗で集めた。４−アミノ−ミノサイクリン生成物
をさらに高真空下で一晩乾燥し、７．６ｇを薄茶色の固体として７１％の収率で得た。１
．２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−ミノサイクリンＴＦＡ塩を、１０ｍｌのＤＭＦ
中の３当量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、過剰のシクロペンタ
ノン（約１０当量）と還元的にカップリングした。反応混合物を室温で数時間攪拌した。
反応を分析ＨＰＬＣでモニターした。最終生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。ＥＳＩＭＳ
ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,CD3OD) δ 7.91(d, 1H,), 7.09(d, 1H), 4.78(
d,1H),3.92-3.87(m,1H),3.43 (m, 1H,),3.27(s, 6H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.61-2.51
(m,1H),2.25-2.22(m,3H),1.91-1.82 (m,6H), 1.78-1.74 (m, 1H)。
（４Ｒ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−７−［２−（２，５−ジ
メチル２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−アセチル］−３，１０，１２，１２ａ
−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ
−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＣＺ）
Figure 2021063137
７−アセチルサンサイクリン（２ｍｍｏｌ）の酢酸および水溶液に、臭化水素、次いで
臭素を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、エーテルに注ぎいれた。固形中間体をろ過
により集めた。粗生成物、α−ブロモケトンを、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オンに溶
解し、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ３および２，５−ジメチルピロリジン（１ｍＬ）を加え、
４５分攪拌した。粗物質を、Ｃ１８カラム（０．１％ＴＦＡを含む水中での５−３０％ア
セトニトリルの直線勾配）を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、生成物を黄色固体として得
た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ５５２（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,CD3OD) δ8.05(m, 1H), 6.99(m
, 1H), 5.96(2H, d, J =0.8Hz), 5.20(m,1H), 4.54(m, 2H), 3.78 (m, 1H),3.23-2.88
(8H), 2.53 (m,1H),2.16(m, 1H),1.67-1.41(7H).化合物ＤＢを、類似の方法で調
製した。
酢酸（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，１２ａＳ）−９−アセチル−２−カルバモ
イル−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−６−メチル−
１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフ
タセン−５−イルエステル（化合物ＣＹ）
Figure 2021063137
ドライアイス中で、プロピレン管中の１０ｍｌの濃縮ＨＦに、１ｇの９−アセチル−ド
キシサイクリンを一度に、次いで１０ｍＬの氷酢酸を加えた。反応混合物を室温で一晩放
置した。アルゴンのゆっくりした流れにより、過剰のＨＦを静かに除去した。次いで、残
渣をメタノールにより取り、蒸発乾固した。粗物質を直接Ｃ１８カラム（０．１％ＴＦＡ
を含む水中での１−１００％アセトニトリルの直線勾配）により精製した。最終生成物を
黄色固体として単離した。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５２９（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,CD3OD)
δ 8.08(1H, d,), 7.1(1H, d,), 5.25 (m, 1H),3.79(s,1H),3.01 (s, 6H,),2.90 (m,
2H), 2.65 (s,3H), 2.22 (s, 3H), 1.36 (d,3H)。
２，２−ジメチルプロピオン酸｛アリル−［２−（（６ａＳ，１０Ｓ，１０ａＳ，１１
ａＲ）−８−カルバモイル−１０−ジメチルアミノ−４，６，６ａ，９−テトラヒドロキ
シ−５，７−ジオキソ−５，６ａ，７，１０，１０ａ，１１，１１ａ，１２−オクタヒド
ロ−ナフタセン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイルオキシ｝−メチルエ
ステル（化合物ＤＡ）
Figure 2021063137
７−アセチルサンサイクリン（２ｍｍｏｌ）を、酢酸および水に溶解した。臭化水素、
次いで臭素を加え、１０分攪拌した。中間体をエーテルから析出させ、粗中間体，α−ブ
ロモケトンをＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに溶解し、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ３お
よびアリルアミン（０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分攪拌した。溶液をエーテル
から析出させ、さらに精製し、７−（２’−アリルアミノ−アセチル）−サンサイクリン
を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍｚ＋１＝５１２）．
７−（２’−アリルアミノ−アセチル）−サンサイクリン（１．２ｍｍｏｌ）およびＮ
ａ２ＳＯ３の炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびアセトニトリルの混合物懸濁液に、２
，２−ジメチルプロピオニルメチルクロロホルメートのアセトニトリル溶液をゆっくり加
えた。反応混合物を１０分攪拌した。生成物を、酢酸エチルで抽出し、さらにＣ１８カラ
ム（０．１％ＴＦＡを含む水中での３５−４５％アセトニトリルの直線勾配）を使用する
分取ＨＰＬＣで精製し、最終生成物を黄色固体として得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ６７０（Ｍ
Ｈ＋）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.84-5.68(3H),5.20
(m, 2H), 4.69(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.11-3.97 (3H), 3.49 (m,1H),3.10-2.84(8H),2.
46(m, 1H), 2.21(m,1H), 1.65 (m, 1H), 1.17 (m, 9H).化合物ＤＢを類似の方
法で調製した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−シクロプロピルアミノメチル−４−ジメチ
ルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，
４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド
（化合物ＤＣ）
Figure 2021063137
１．５ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の量の７−ホルミル−サンサイクリンＴＦＡ塩を、１０
ｍＬのＤＭＦ中、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下で、５６２ｍＬの
シクロプロピルアミンで還元的にアミノ化した。反応混合物を室温で数時間攪拌した。反
応系をＣ１８カラム（０．１％ＴＦＡを含む水中での１−１００％アセトニトリルの直線
勾配）に供した。ＥＳＩＭＳ：（ｍ／ｚ）４８４（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz, CD3OD)
δ7.64-760 (m, 1H), 6.95-6.91(m, 1H), 4.36(s,2H),4.14(s, 1H), 3.23(m,1H,),3.07-
3.00 (m, 8H), 2.87(m, 1H), 2.50 (m, 1H),2.4(m,1H), 1.55 (m,1H),0.95(m, 4H).化合
物ＤＤ、ＤＥ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＪおよびＦＣを、類似の方法で調製した。（４Ｓ，
４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−４−ジメチル
アミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（
化合物ＤＦ）
Figure 2021063137
７−ホルミルサンサイクリン（１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３ｍｍｏｌ）
および三塩化インジウム（０．１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中で１時間攪拌した。ナト
リウムトリアセトキシボロハイドライド（３ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間攪拌した。
生成物をＣ１８カラム（０．１％ＴＦＡを含む水中での５−３０％アセトニトリルの直線
勾配）で精製し、黄色固体を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,C
D3OD)δ7.64(1H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H,d, J = 8.5Hz),4.22(s, 2H), 4.15
(s,1H),3.23-3.01 (9H), 2.49 (m, 1H), 2.32 (m, 1H),1.61 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
化合物、ＤＤ、ＤＥ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＪおよびＦＣを、類似の方法で調製した。
（４Ｒ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１
−イルメチル）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒド
ロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＥ）
Figure 2021063137
９−ホルミルミノサイクリン（９ｍｍｏｌ）および１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン（２７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）溶液を、４０分攪拌した
。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１８ｍｍｏｌ）を少しずつ１時間で加え
た。得られた混合物をさらに２時間攪拌した。続いて、溶剤を減らし、生成物を、Ｃ１８
カラム（２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１０−４０アセトニトリルの直線勾
配，ｐＨ７．４）を使用するＨＰＬＣで精製し、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍｚ＋１＝５５
３）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.42 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.75 (m,1H), 4.86(d,1H,
J =3.9 Hz),4.53(s,2H), 3.84 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.47-3.34(8H),3.22-2.98 (8H
),2.61(m,2H),2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.39 (m, 1H).化合物ＦＦおよび
ＦＪを類似の方法で調製した。化合物ＦＬは、この方法で調製できる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［（３，４−ジヒドロキシ−ベンジルアミ
ノ）−メチル］−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒド
ロ−ナフタセン−２カルボン酸アミド（化合物ＦＤ）
Figure 2021063137
M-H= 607; 1HNMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.51 (s,1H),6.82-6.9(m, 3H), 4.4-4.4(m,4H),
3.06 (s, 6 H),2.75 (s, 6H) 2.63 (sm 2H),2.43-2.49 (m,4H) 1.8 (m, 2H)。
（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−９−（４−フルオ
ロ−ピペリジン−１−イルメチル）−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−
６−メチレン−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オク
タヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＧ）
Figure 2021063137
９−ホルミルメタサイクリン（０．５６ｇ，１ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジ
ンＨＣｌ（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中、アルゴン下室温
で攪拌した。これに、トリエチルアミン（２０２μＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で１時間攪拌した。次いで、ナトリウムシアノボロハイドライド（０．１９ｇ，３
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、粗物質
を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１０−４０％アセトニトリル
の直線勾配）を使用して精製した。エバポレーション後得られた黄色固体を、メタノール
−ＨＣｌの飽和溶液を使用して、そのＨＣｌ塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５
７．５７，測定値．５５８．３０（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.70(d, J = 7.2
Hz, 1H),
7.24 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H),5.50 (d, J =3.5Hz,1H)4.55(s,
1H), 4.40 (s, 2H),3.88 (m, 1H), 3.67 (m,1H), 3.55-3.32(m,3H),3.02-2.78
(m, 7H),2.40-1.91 (m, 4H).化合物ＦＦおよびＦＪを類似の方法で調製した。化合物Ｆ
Ｌはこの方法で調製できる。
（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，５，１０，１
２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−９−［（メトキシ−メチル−アミノ）−メチル］−６−
メチレン−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＨ）
Figure 2021063137
９−ホルミルメタサイクリン（０．５６ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシアミンＨＣｌ（０．１９ｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ア
ルゴン下室温で１時間攪拌した。次いで、ナトリウムシアノボロハイドライド（０．０９
ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１分攪拌した。ＤＭＦを除去し
、粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１５−４０％アセト
ニトリルの直線勾配）を使用して精製した。エバポレーション後得られた黄色固体を、メ
タノール−ＨＣｌの飽和溶液を使用して、そのＨＣｌ塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ
／ｚ５１５．５１，測定値．５１６．２５（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.69(d,
J = 7.2 Hz,1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz,1H),5.65(d, J = 3.5Hz, 1H),5.48 (d, J
= 3.5 Hz,
1H) 4.60 (s,1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (m,1H),3.58 (s,3H),3.12-2.94
(m, 6H), 2.81(s, 3H), 2.10 (s, 1H).化合物ＦＦおよびＦＪを類似の方法で調製した
。化合物ＦＬは、この方法で調製できる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−９−［Ｎ’’
−（２，２−ジメチルプロピオニル）−ヒドラジノメチル］−３，１０，１２，１２ａ−
テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−
オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＩ）
Figure 2021063137

９−ホルミルミノサイクリン（１．２１ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン
（２５ｍＬ）溶液に、室温で、ピバロイルヒドラジド（０．４６５ｇ，４．００ｍｍｏｌ
）を加えた。１６時間後、溶液を減圧下濃縮した。粗生成物を室温で酢酸に再溶解し、ボ
ラントリメチルアミン複合体（０．１９１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後
、溶液を２％ＴＦＡ水に注ぎいれた。水溶液を固体抽出用ＤＶＢカラムに入れ、生成物を
、１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで溶出することにより単離した。粗生成物をさらに、分取ＨＰ
ＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１０−６０％アセトニトリルの直線勾配）
で精製することにより、０．４７ｇを３２％の収率で黄色固体として得た。1HNMR(300MHz
,CD3OD)δ8.15(s, 1 H), 4.49-4.44 (m, 2 H), 4.12 (s,1H),3.48-3.35 (m,1 H),
3.23-2.90 (m,16H), 2.57-2.46 (m, 1 H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.70-1.53(m,1H),1.12
(s, 9H).ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）５８６．化合物ＦＦおよびＦＪを、類似の方法で合
成した。化合物ＦＬは、類似の方法で合成できる。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−（４’’−ｔｅｒｔ−ブチル−セミカルバジド−１
’’−メチル）−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オ
クタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＫ）
Figure 2021063137
９−ホルミルミノサイクリン（１．２１ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン
（２５ｍＬ）溶液に、室温で、ｔ−ブチルセミカルバジド（０．３９１ｇ，３．００ｍｍ
ｏｌ）を加えた。１６時間後、溶液を減圧下濃縮した。粗生成物を室温で酢酸（８．３ｍ
Ｌ）に再溶解し、ボラントリメチルアミン複合体（０．１９１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を
加えた。１２時間後、溶液を２％ＴＦＡ水に注ぎいれた。水溶液を固体抽出用ＤＶＢカラ
ムに入れ、生成物を１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで溶出することにより単離した。粗生成物を
さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での１０−６０％アセトニトリ
ルの直線勾配）で精製し、０．５３ｇを３５％の収率で黄色固体として得た。1HNMR(300
MHz, CD3OD)δ8.06(s, 1 H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.11 (s,1H),3.32-3.14(m, 4 H),
3.07-2.91 (m,7H), 2.56-2.43 (m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1H),1.72-1.57 (m, 1 H),
1.20 (s, 9H).ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）６０１．化合物ＦＦおよびＦＪを類似の方法で合
成した。化合物ＦＬは類似の方法で合成できる。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−９−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）
−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナ
フタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＭ）
Figure 2021063137
５００ｍＬのフラスコに、（４．００ｇ，８．６０ｍｍｏｌ）４−デジメチルアミン−
９−ヨードミノサイクリン遊離塩基（化合物ＣＣの合成を参照）、ＮＭＰ（５０ｍＬ）、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．９ｇ，３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに、
攪拌棒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．００ｇ，１．６
７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空
下（２０ｍｍＨｇ）に置き、一酸化炭素で３回パージした。次いで、フラスコを、１．０
気圧の一酸化炭素下、６０℃に加熱し、４−デジメチルアミン−９−ヨードミノサイクリ
ンが消費され、対応する９−ＮＨＳ−エステル−４−デジメチルアミノミノサイクリン中
間体［５５６Ｍ／Ｚの（Ｍ＋１）］のピークが形成され、ＬＣＭＳによって観察されるま
で、１時間攪拌した。次いで、ＮＨＳ−エステル中間体を、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンイミドアミド（２．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）と室温で２時間反応させ、ＬＣ
ＭＳで検出される、非環化中間体［５４３Ｍ／Ｚの（Ｍ＋１）］を得た。非環化中間体を
、５０ｍＬのアセトニトリルをそこに加え、次いで反応混合物を水で希釈し、総体積２．
０Ｌとすることによって、単離した。続いて、水を、トリフルオロ酢酸を使用してｐＨ２
に調整した。次いで該水溶液をろ過し、ジビニルベンゼン樹脂のプラグに入れ、精製（１
０−６０％ＭｅＣＮ，０．１％ＴＦＡ）し、１ｇの粗非環化中間体を得た。５００ｍＬの
丸底フラスコ中の非環化−中間体（２．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（８０ｍＬ）
およびトルエン（８０ｍＬ）を加えた。続く環化ステップの間、加水分解を防ぐため、全
てのトルエン／水が蒸発するまで、回転蒸発器（５ｍｍＨｇ，４５℃）に供し、非環化中
間体から残留水を除去した。次に、フラスコにアルゴンを充填し、ジイソプロピルアミン
（２ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。環化を促進するため、マイクロ波照射により、
内容物を８分で１２５℃に加熱した。次いで、反応系をアセトニトリルに加え、水で希釈
し、最終体積を２リットルとし、トリフルオロ酢酸を加え、最終ｐＨを２とした。次いで
、溶液をセライトでろ過して触媒を除去し、逆相カラムに入れ、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ
１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での３０−４０％アセトニトリルの直線勾配）で精製し
た。最終生成物を含む画分を、ＤＶＢプラグに入れ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ，０．０１
Ｎ）で洗浄し、メタノールで溶出し、９−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジア
ゾイル）−４−デジメチルアミノミノサイクリンのＨＣｌ塩（２８０ｍｇ，０．５３ｍｍ
ｏｌ，１２％）を得た。1H-NMR（３００ＭＨｚ，化学シフト：単位ｐｐｍ、０ｐｐｍ
で内部標準としてＴＭＳ）δ 1.47 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.55-1.75 (m,1H),2.0-2.2(m,
1H),2.15-2.6(m,3H), 2.6-2.9 (m, 7H), 3.05-3.19 (m, 1H),3.20-3.45(m,3H),8.00(s,1
H). ＥＳＩ−ＭＳ（エレクトロンスプレー）Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ８に関する
計算値５２４．５４，測定値（Ｍ＋１），５２５．２５．化合物ＦＮも類似の方法で合成
した。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−プロピオニル−１，４，４ａ，５，５ａ，６，
１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＲ）
Figure 2021063137
反応フラスコ（プロピンの場合、反応には耐圧反応器を使用した）に、
９−ヨード−４−デジメチルアミノミノサイクリン（１０ｇ，１８．５１ｍｍｏｌ，化合
物ＣＣの合成を参照）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４１５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、
ＣｕＩ（０．７０５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１４ｇ，１．８
５ｍｍｏｌ）およびアセチレン（４当量）を充填した。溶剤を反応混合物に加え、次いで
アセチレン試薬およびＥｔ３Ｎを加え、反応フラスコをアルゴンで１分間パージした。反
応フラスコを７５℃に加熱し、ＬＣＭＳによって、規則的な間隔で反応系をサンプリング
することにより示されたように、出発物質が消費されるまで（通常の反応時間は５分から
１時間の間である）攪拌した。次いで、反応混合物を、セライト床により、温めながらろ
過し、５０ｍＬのＭｅＣＮで４回洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾固し、さらに高真空下
１８時間乾燥し、粗アセチレン置換生成物を得た。これを精製することなく次のステップ
に使用した。
先のステップからの乾燥生成物を含むフラスコに、ＴＦＡ溶液（１００ｍＬ）を加え、
室温で５分、次いで８０℃で５分攪拌した。Ｈ２ＳＯ４の８０％溶液（１００ｍＬ）を、
新しく調製し、（熱い間に）反応混合物に約６０秒で加えた。析出が一瞬の間見えた後、
反応系は、溶液に変わった。ＬＣＭＳモニタリングにより反応の完了が確認されるまで、
反応混合物を７５℃で攪拌した。反応混合物を８００ｍＬの氷水に注ぎ入れ、２０分攪拌
した。懸濁液をセライト床でろ過し、析出物を１００ｍＬの希ＨＣｌ（約２〜３％）およ
び／または希ギ酸（約２〜３％）で６回洗浄した。黄色のろ液を、０．２２μのフリット
で再びろ過し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中での２５−５５％アセト
ニトリルの直線勾配，２８０ｎｍ）で精製し、近くで溶出する不純物（ＭＳでのみ検出さ
れる，測定値．ｍ／ｚ５５７．２）を注意深く除去した。合わせた純粋な画分を水で３回
希釈し、溶液を清潔なＤＶＢカラムに入れ、約１％のＨＣｌを含む水（約２Ｌ）で洗浄し
、メタノールで溶出した。メタノール溶液を蒸発乾固し、さらに高真空下で１８時間乾燥
し、３．１７ｇの目的生成物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算
値．４７０．４７，測定値．４７１．２０（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ8.25
(s, 1H), 3.13(m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.12(dm, 1H),1.68(m,1H),1.17
(t, 3H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−９−（３，３−ジメチルブチリ
ル）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ
，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化
合物ＦＳ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．５１２．５５，測定値．５１３．２５（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ 8.16 (s, 1H), 3.18 (m, 1H),3.07(s,2H), 2.97(m, 1H),2.5
0(m, 3H),2.12(dm, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.06 (s,9H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−９−（３−ジメチルアミノ−プ
ロピオニル）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，
４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸ア
ミド（化合物ＦＴ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．５１３．５４，測定値．５１４．３０（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ8.38(s, 1H), 3.69(m, 2H), 3.55 (m,2H), 3.22(m, 1H),3.00
(m,7H), 2.51(m, 3H), 2.14(dm, 1H),1.69 (m, 1H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−９−（３−ジメチルアミノ−プ
ロピル）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，
４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド
（化合物ＦＵ）
Figure 2021063137
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンから調製した９−アセチレンミノサイクリン中間
体（０．８７０ｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９２ｇ
）の存在下、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）で３時間攪拌し、反応をＬＣＭＳでモニターしそ
の完了を確認した。反応混合物をセライト床でろ過し、１０ｍＬのＭｅＯＨで２回洗浄し
、合わせたろ液を蒸発乾固した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む
水中での１５−５５％アセトニトリルの直線勾配，２８０ｎｍ）で精製した。純粋な生成
物画分をＤＶＢカラムで濃縮し、ＨＣｌ塩に変換し、純粋メタノールで溶出した。メタノ
ール溶液を蒸発乾固し、さらに高真空下で１２時間乾燥し、目的生成物をそのＨＣｌ塩（
０．１８０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９９．５６，測定値．５００．３
０（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ7.93(s, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.98 (m, 1H),
2.90(s, 6H),2.82 (t, 2H), 2.48 (m,3H), 2.11 (m, 3H), 1.65 (m, 1H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−９−エチル−３，１０，１２，
１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，
１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＶ）
Figure 2021063137
１００ｍＬ容の２口フラスコに、９−ヨード−４−デジメチルアミノ−ミノサイクリン
遊離塩基（３．０ｇ，５．５６ｍｍｏｌ，化合物ＣＣの合成を参照）およびＰｄ（ＰＰｈ
３）４（０．２９１ｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）を充填し、フラスコを真空で脱ガスし、次
いでアルゴンで３回脱ガスした。該フラスコに３０ｍＬのＴＨＦを加え、溶液／懸濁液を
２〜３分攪拌した。Ｅｔ３Ｉｎ（エチルマグネシウムクロライド（３当量）およびＩｎＣ
ｌ３の反応により調製）（２３．１ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）の０．２４Ｍ溶液を、反応
混合物に加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応混合物を還流（油浴温度＝８５
℃）した。１時間後、反応のアリコートが、出発物質の消費を示した（ＬＣＭＳによる）
。反応フラスコを油浴からはずし、室温まで放冷した。反応混合物を、６０ｍＬの水で希
釈し、ＴＦＡで処理し、ｐＨを２に調整した。有機溶剤を回転蒸留で減らした。次いで、
残渣混合物を、１％ＴＦＡを含む水２５ｍＬで希釈し、セライトでろ過した。セライト層
を、２０ｍＬの１％ＴＦＡ／水で３回洗浄した。得られた黄色の溶液を、分取ＨＰＬＣ（
Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での２０％−５０％アセトニトリルの直線勾配，２８
０ｎｍ）を使用して精製した。主画分を水で４倍に希釈し、ＤＶＢカラムに入れ、先ず水
中の１％ＨＣｌで洗浄し、次いでＭｅＯＨで溶出した。次いで、黄色ＭｅＯＨ溶液を蒸発
乾固し、再びＭｅＯＨ／希ＨＣｌに溶解し、蒸発乾固した。これをさらに、高真空下で１
６時間乾燥し、１．２７２ｇの純粋な物質を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値
．４４２．４６，測定値．４４３．２０（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ7.78(s,1H
), 3.18 (m,4H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (q, 2H),2.43(m, 3H),2.11 (dm,1H), 1.64
(m, 1H), 1.24(t, 3H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−９−イソプロピル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，
１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＷ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．４５６．４９，測定値．４５７．２０（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ7.73 (1H), 3.11 (m, 1H), 2.94(m, 1H),2.43 (m,3H),2.11(d
m, 1H),1.63 (m,1H),1.26 (m, 6H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−９−（２，２−ジメチルプロピ
ル）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ
，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化
合物ＦＸ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．４８４．５４，測定値．４８５．２５（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ7.69(s, 1H), 3.11 (dd, 1H),2.96 (m,1H), 2.66(m, 2H),
2.45(m, 3H), 2.12(dm, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.96 (s,9H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−トリフルオロメチル−１，４，４ａ，５，５ａ
，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＦＹ）
Figure 2021063137
１００ｍＬの２口フラスコに、攪拌棒、９−ヨード−４−デジメチルアミノ−ミノサイ
クリン（１．８６ｇ，３．４３ｍｍｏｌ，化合物ＣＣの合成を参照）、ＣｕＩ（０．７２
１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（１０ｍＬ）およびメチル−２，２−ジフルオロ−
２−（スルホニル）−アセテート（１．２ｍＬ，９．４３ｍｍｏｌ）を充填した。反応混
合物をアルゴンでパージし、反応混合物をＬＣＭＳで頻繁にモニタリングしながら、８０
℃で攪拌した。３０分後、別の１．２ｍＬのメチル−２，２−ジフルオロ−２−（スルホ
ニル）−アセテートを反応混合物に加え、その温度で攪拌した。ＬＣＭＳにより示すよう
に、出発物質が消費され、反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの水に注ぎ込んだ。懸
濁液を２時間攪拌し、ろ過し、２０ｍＬの水で５回洗浄し、風乾した。粗物質をＭｅＣＮ
（２％ＴＦＡを含む）に溶解し、水で５倍に希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％Ｔ
ＦＡを含む水中での２０％−５５％アセトニトリルの直線勾配，２８０ｎｍ）で精製した
。純粋な生成物画分を、ＤＶＢカラムで濃縮し、ＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨで溶出し、
メタノール性溶液を蒸発乾固させた。さらに高真空下で１６時間乾燥し、０．２４１ｇの
目的生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．４８２．４１，測定値．４８
３．３５（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ8.16(s, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.5 (m,3H
),2.13(dm,1H),1.66 (m, 1H)。
（４Ｒ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−９−エチル−
３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，
５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物Ｆ
Ｚ）
Figure 2021063137
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ7.30(s,1H), 3.78 (d, 1 H),3.44(m,1H),3.01(br.s, 6H),
2.99-2.85 (m,2H), 2.68(q, 2H), 2.62 (s, 6H),2.28-2.02 (m,1H), 1.63(q, 1H),1.21(
t, 3H). LCMS(m/z): 486 (MH+)。
（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−３，５，１０，１
２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチレン−１，１１−ジオキソ−９−ピリジン−２
−イル−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−
カルボン酸アミド（化合物ＧＡ）
Figure 2021063137
９−ヨード−メタサイクリン（５６９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１
５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３８ｍｇ）を、２０ｍＬのＤＭＦに取った。
これに、ピリジン−２−イルトリブチルスタンナン（４４１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了をＬＣＭＳを使用してモニターした
。次いで、溶剤を真空除去し、粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む
水中での１０−４０％アセトニトリルの直線勾配）を用いて精製した。エバポレーション
後に得られた黄色固体を、メタノール−ＨＣｌの標準溶液を使用して、そのＨＣｌ塩に変
換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１９．５０，測定値．５２０．２５（ＭＨ＋）；1HNM
R(300MHz,
CD3OD)δ8.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.51 (t,1H), 8.28 (d, J=7.2Hz,1H), 7.99
(d, J =7.2 Hz,1H), 7.89 (t, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.71(s,1H),1H),5.15
(s, 1H) 4.55(s, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.06-2.88 (m,7H)。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−クロロ−４−ジメチルアミノ−９−エチル
−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５
，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物
ＧＢ）
Figure 2021063137
還流冷却器を備えた、１００ｍＬの２または３ツ口丸底フラスコに、無水ＩｎＣｌ３（
１．２１ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を充填し、ヒートガンを用いて真空乾燥した。フラスコ
を周辺温度に冷却し、アルゴンでフラッシュした後、無水ＴＨＦ（２４．０ｍＬ）を加え
た。溶液を−７８℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒ（１２．２ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＨＦ中の１Ｍ溶液として加えた。１５分後、溶液を室温にゆっくり温めると、透明な不均
一溶液が形成した。反応フラスコに、７−クロロ−９−ヨードサンサイクリン（２．０７
ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３）２（０．０９２ｇ，０．１８０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。溶液を、アルゴン下で、完了するまで（約１時間）還流加熱した。周辺温
度に冷却した後、溶液をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、１ＭのＨＣｌの冷溶液（
０．３Ｌ）を攪拌しながら、そこに注ぎいれた。１時間後、溶液をセライトパッドでろ過
し、水で濯いだ。水溶液を固体抽出用ＤＶＢカラムに入れ、生成物を、１％ＴＦＡ／ＣＨ
３ＣＮで溶出することによって単離した。粗生成物をさらに、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０
．１％ＴＦＡを含む水中での１５−６５％アセトニトリルの直線勾配）で精製し、１．３
１ｇを７６％の収率で黄色固体として得た。1HNMR(300MHz,CD3OD) δ7.38(s,1 H), 4.05
(s, 1 H),3.29-3.20 (m, 1 H), 3.06-2.93 (m, 8 H), 2.69-2.50 (m,2H),2.34-2.18(m,
2 H), 1.72-1.57(m, 1 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LC/MS (MH+)477。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−イ
ソプロピル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタ
ヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＧＣ）
Figure 2021063137
１００ｍＬの２口フラスコに、攪拌棒、７−ヨード−４−デジメチルアミノ−サンサイ
クリン（１．５ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６８ｇ，０．
３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４９ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびメタノ
ール（２０ｍＬ）を充填した。次いで、反応混合物をアルゴンでパージした。懸濁液を、
先ずＮａ２ＣＯ３（０．９６２ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の水溶液で、次いで２−プロペニ
ル−ボロン酸（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００１，４２，４０８３−４０８５の編成法により
調製）のＤＭＦ溶液（０．３９１ｇ，３ｍＬのＤＭＦ中４．５５ｍｍｏｌ）で処理した。
反応混合物を７０℃で２時間攪拌し、ＬＣＭＳでモニターした。反応が完了したら、水（
２００ｍＬ）で析出し、得られた析出物をろ過し、水洗し、風乾した。粗生成物を、分取
ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での３０％−７５％アセトニトリルの直線
勾配，２８０ｎｍ）で精製した。純粋な生成物画分を蒸発乾固し、得られた物質をそのま
ま次のステップに使用した。先のステップからの生成物（０．６７０ｇ）を、メタノール
に溶解し、０．０８０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で３時
間攪拌した。出発物質が消費され、反応混合物をセライト床でろ過し、フィルターを２０
ｍＬのメタノールで２回洗浄し、合わせた有機溶液を蒸発乾固した。これを分取ＨＰＬＣ
（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中での３０％−７５％アセトニトリルの直線勾配，２
８０ｎｍ）で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した。さらに高真空下で１８時間
乾燥させると、０．２５２ｇの目的生成物が単離された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的
計算値．４１３．４２，測定値．４１４．１０（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ7.42
(d, 1H), 6.77(d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.29(m,3H),2.02 (m,1H),1.58 (m, 1H),1.16 (d
d, 6H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−メ
チル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ
−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＧＤ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．３８５．３７，測定値．３８６．１５（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ7.26 (d, 1H), 6.67 (d, 1H),2.98 (dd,1H), 2,79(m,1H),2.4
4(m, 2H), 2.20(m, 4H),2.01 (m, 1H), 1.56 (m,1H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−オ
キサゾール−２−イル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２
ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＧＥ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．４３８．３９，測定値．４３９．２０（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ8.03 (s, 1H), 7.96 (d, 1H),7.36 (s,1H), 6.96(d, 1H),3.6
4(m, 1H),2.84(m, 1H),2.48 (m, 3H), 2.02 (m,1H), 1.59 (m, 1H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−アセチル−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒド
ロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＧＦ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．４１３．３８，測定値．４１４．２０（ＭＨ＋）
．1HNMR (300MHz,CD3OD)δ7.96 (d, 1H), 6.87 (d, 1H),3.45 (dd,1H), 2.78(m,1H),2.5
2(s, 3H), 2.41(m, 3H),1.99 (dm, 1H), 1.55(m, 1H)。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−シクロプロピル−４−ジメチルアミノ−３
，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５
ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＧＨ
）
Figure 2021063137
還流冷却器を備える１０００ｍＬの２または３ツ口丸底フラスコに、無水ＩｎＣｌ３（
１２．１ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）を充填し、ヒートガンで真空乾燥した。フラスコを周辺
温度に冷却し、アルゴンでフラッシュした後、無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）を加えた。溶液
を−７８℃に冷却し、ｃ−ＰｒＭｇＢｒ（２４４ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦの０．
５Ｍ溶液として加えた。１５分後、溶液を室温にゆっくりと温めると、透明な不均一溶液
が形成した。反応フラスコに、７−ヨードサンサイクリン（１９．４ｇ，３６．０ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３）２（０．９２０ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液
を、完了するまで（約１時間）、アルゴン下で還流加熱した。周辺温度に冷却した後、溶
液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、１ＭのＨＣｌの冷溶液（３Ｌ）を攪拌し、そこに
注ぎ入れた。１時間後、水で濯ぎながら、溶液をセライトパッドでろ過した。水溶液を固
体抽出用ＤＶＢカラムに入れ、生成物を、１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで溶出することによっ
て、単離した。粗生成物を、さらに、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡを含む水中
での２０−６０％アセトニトリルの直線勾配）で精製し、１１．８ｇを７２％の収率で黄
色固体として得た。1HNMR(CD3OD)δ7.18 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz,1H
), 3.99 (s, 1 H),3.34 (dd, J =9.1,2.8 Hz, 1 H), 3.05-2.84 (m, 10H),2.32-2.09
(m, 2 H),0.86-0.75 (m, 2 H),0.51-0.37 (m, 2 H). LC/MS (MH+)455。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ジメチルアミノ−３，１２，１２ａ−トリヒドロ
キシ−１０−メトキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２
ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＧＩ）
Figure 2021063137
ミノサイクリン（６ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、−６８℃に冷却し、固形ｔｅｒ
ｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋（５．３７ｇ）で処理し、６０分攪拌した。懸濁液を室温まで１．５時
間放置し温めた。反応系を４℃に冷却し、ＭｅＯＴｓ（５．５ｍＬ）で処理し、室温まで
攪拌してゆっくり温めた。５時間後、反応は約７５％進み、この時、該反応系を０．７５
Ｌのエーテルに注ぎ入れ、室温で１時間攪拌し、ろ過（ゆっくりろ過）し、エーテル（３
×２００ｍＬ）で洗浄した。真空下で一晩乾燥し、１２．２ｇの粗（暗緑色）固体を単離
した。固体を全て、先ず１０％ＭｅＣＮ／水（約５００ｍＬ）に溶解し、該溶液（暗緑色
）を、希ＨＣｌで酸性とした（ｐＨ＝２）。次いで、溶液をトリエタノールアミン−水性
緩衝液（ｐＨ＝７．４）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および３〜４ｍＬのトリエタノー
ルアミンで、ｐＨを７．３〜７．４に調整した。溶液をセライトでろ過し、ろ液を水（２
Ｌ）で希釈した。物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液
およびＴＦＡでの１５−３５％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ７．４）を用いて精製し
た。生成物画分を素早くＴＦＡで酸性とした。純粋な画分を集め、ｐＨをＮａＨＣＯ３水
溶液で７．３に調整し、次いでトリエタノールアミン／ＴＦＡ緩衝液（ｐＨ＝７．４）で
希釈した。生成物画分（水で３倍に希釈）をＤＶＢカラムに入れた後、トリエタノールア
ミンを水で洗い流した。生成物を純粋メタノールで溶出し、黄色溶液を蒸発乾固した。生
成物をさらに高真空下１８時間乾燥し、１．３７ｇ（分離された）の黄色固体を得た。こ
れをさらに精製することなく次のステップに使用した。
１０−メトキシミノサイクリン（１．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ，簡単に温めた）溶液
に、ＭｅＩ（１．５ｍＬ，過剰）を加え、室温で攪拌した。反応混合物のＬＣ／ＭＳモニ
タリングで、出発物質の消費が示された時、反応混合物を１６０ｍＬのｔ−ＢＭＥで処理
した。得られた黄色懸濁液を２時間攪拌し、析出物をろ過し、１００ｍＬのｔ−ＢＭＥで
３回洗浄し、真空乾燥（エアアスピレーター）した。固体をさらに高真空下で３時間乾燥
した。１．６ｇの黄色粉末が単離された。
デジメチルアミノ化ステップを、４−デジメチルアミノミノサイクリンの合成で先に記
載した、標準的な還元条件を用いて行った。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．２％
ギ酸を含む水中での１５−３５％アセトニトリルの直線勾配）を用いて精製し、０．２４
５ｇの生成物をそのＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値．４２８
．４３，測定値．４２９．１５（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ7.91(d, 1H), 7.27
(d, 1H),3.94 (s, 3H), 3.04(m,1H),2.83(m, 1H),2.44 (m,3H), 2.15 (dm, 1H), 1.63
(m, 1H)。
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−ベンゾイル−７−ジメチルアミノ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１
１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＧＫ）
Figure 2021063137
９−ヨード−４−デジメチルアミノ−ミノサイクリン（ＤＤＡＭ，遊離塩基，６ｇ，１
１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３７ｇ，１．１８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド（６．５１ｇ，５６．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）懸濁液
に、ジイソプロピルエチルアミン（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱ガス（真空／アル
ゴンサイクル）し、次いで反応フラスコを油浴で８０℃に加熱した。ブチルゴムバルーン
にＣＯを詰め、反応フラスコにつないだ。次いで反応混合物を脱ガスし、ＣＯを３回詰め
なおし、ＣＯ雰囲気下で攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターし、９−Ｉ−４−ＤＤＡ
Ｍの＞９８％が消費された（４−デジメチルアミノ−ミノサイクリンの９−ヒドロキシス
クシンイミドエステルが形成，測定値．ｍ／ｚ５５６）時、反応混合物を（カニューレを
使用して）乾燥した、ナトリウム４−メチルベンゼンチオレイト（３．７８ｇ，２５．６
ｍｍｏｌ）および攪拌棒を含む２００ｍＬフラスコに移した。この反応混合物を、先ず８
０℃で１．５時間、次いで室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが、目的の９−Ｔｏｌ−Ｓ
−エステルの形成を示した（測定値ｍ／ｚ＝５６５）。次いで、反応混合物をセライト床
でろ過し、ろ液を水（５００ｍＬ）に注ぎいれた。得られた懸濁液を３０分攪拌し、次い
で希ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝１）にした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出
し、有機層を４００ｍＬの水で３回、次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、８．３ｇの粗チオエステルを得た。該粗生成
物を次のステップに使用した。
粗９−（４−メチルフェニル）チオカルボキシルアシル−４−デジメチルアミノ−ミノ
サイクリン（１．２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）−チオフェンカルボキシレート（
０．６５０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０６ｇ，０．１１６ｍｍ
ｏｌ）およびＰ（２−フリル）３（０．１９６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１
０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン下で、予め調製したＰｈ３Ｉｎ（先に調製した１６ｍＬの０
．２９ＭのＴＨＦ溶液）溶液を加えた。規則的な間隔でモニターしながら、反応混合物を
９０℃で２時間加熱した。もし反応が止まるようであれば、新しい触媒および試薬を反応
混合物に加え、反応が完了するまで、９０℃で攪拌を続けた。反応混合物をセライト床で
ろ過し、セライト床を１０ｍＬのＴＨＦで３回洗浄した。合わせたろ液および洗浄液を蒸
発乾固した（粘稠な油状物）。残渣を５ｍＬのＴＦＡを含むＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶
解し、水（５００ｍＬ）で希釈した。懸濁液をセライト床でろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ
（Ｃ１８，０．２％のギ酸を含む水での２５％−４５％アセトニトリルの直線勾配）を使
用して精製した。生成物画分を合わせ、約１．８Ｌの水で希釈し、ＤＶＢカラム（０．５
”×３”直径）に入れた。生成物を、先ず８−１０％メタノール／水（６００ｍＬ）で、
次いで約１％ＨＣｌ／２０％ＭｅＯＨ／水を含む溶液（約１２００ｍＬ，総体積）で洗浄
した。生成物をＭｅＯＨで溶出した。黄色溶液を集め、蒸発乾固し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ
）／５％ＨＣｌ（２ｍＬ）中に懸濁／溶解し、再び蒸発乾固した。生成物をさらに、高真
空下で一晩乾燥し、０．４１２ｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ理論的計算値
．５１８．５１９，測定値．５１９．２５（ＭＨ＋）．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ8.02(s,
1H), 7.82 (m,2H), 7.65 (m, 1H), 7.51(m,2H),3.16 (dd,1H),3.06 (m, 1H),
2.51 (m, 3H),2.15 (dm, 1H), 1.68 (m, 1H)。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−９−［（メトキシ−メチ
ル−アミノ）−メチル−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキ
ソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カル
ボン酸アミド（化合物ＧＬ）
Figure 2021063137
７−ブロモ−９−ホルミル−サンサイクリン（１．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシアミンＨＣｌ塩（３．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（８ｍＬ）と合わせ、ア
ルゴン雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（２．
３ｍｍｏｌ）を加え、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応は１０分以内に完了
した。反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）内で粉砕し、ろ過し、１．３ｇの７
−ブロモ−９−メトキシアミノメチルサンサイクリンを得た。７−ブロモ−９−メトキシ
アミノメチルサンサイクリン（０．８８ｍｍｏｌ）を、ギ酸アンモニウム（８．８３ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８８３ｍｍｏｌ）、ＩｎＣｌ３（０．
４４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（７ｍＬ）と、マイクロ波バイアル内で合わせ、これを１
００℃で５分間、高吸収でマイクロ波中に置いた。反応混合物を水（４００ｍＬ、０．１
％ＴＦＡを含む）に注ぎ入れ、セライトでろ過した。粗生成物を、Ｃ−１８カラム（０．
１％ＴＦＡを含む水中での１０−４０％アセトニトリルの直線勾配）を使用する分取ＨＰ
ＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：（ＭＨ＋）＝４８８．1HNMR(300MHz,CD3OD) δ7.64(1H,
d, J =9Hz), 6.90 (1H, d, J = 6Hz),4.67(m,2H), 4.11(s,1H), 3.98(m, 3H), 3.17 (m
, 4H), 2.97 (m,9H), 2.61 (m,1H),2.23 (m,1H),1.61(m, 1H).化合物ＧＭも類
似の方法で合成した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ブロモ−４−ジメチルアミノ−３，１０，
１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ヨード−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５
，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物
ＧＮ）
Figure 2021063137
サンサイクリン・ＴＦＡ（５３．２ｇ，１０１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４００ｍＬ）溶液
に、０℃で、ＮＢＳ粉末（８５．４ｇ，３０３ｍｍｏｌ）を少しずつ、１５分かけて滴下
した。２時間後、固形ＮＩＳ（４５．４ｇ，２０２ｍｍｏｌ）を加え、０℃でさらに５時
間攪拌した。ｐＨを固体ＮａＯＡｃで７．５に調整された１０％Ｎａ２ＳＯ３の溶液（５
００ｍＬ）を０℃で激しく攪拌し、ここへ前記溶液を注ぎいれた。３０分後、得られた懸
濁生成物を細かいフリット漏斗で集め、水で濯いだ。粗生成物を、ＤＶＢ（約２００ｇ）
のＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に再溶解させ、次いで０．５ＭのＨＣｌ溶液を激しく攪拌
し、ここに注ぎ入れた。懸濁液を調製したＤＶＢカラムに注ぎ入れ、入れた後、生成物を
１％ＨＣｌを含むＭｅＯＨで溶出した。溶液中の生成物を、減圧下濃縮し、次いで高真空
下で乾燥し、５７．５ｇを黄色固体として９２％の収率で得た。1HNMR(CD3OD)δ 8.02 (s
,
1H), 3.98 (s, 1H), 3.17-2.78 (m, 9 H), 2.29-2.06 (m, 2 H), 1.62-1.46 (m, 1H).
LC/MS (MH+)620.化合物ＧＱを類似の方法で合成した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−ブロモ−４−ジメチルアミノ−９−ホルミ
ル−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，
５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合
物ＧＯ）
Figure 2021063137
オーブンで乾燥した、内部温度計を持つ５００ｍＬの３ツ口フラスコに、９−ヨード−
７−ブロモサンサイクリン（１８．９ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）、無水ＮａＯＡｃ粉末（５
．００ｇ，６１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５２ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）
および無水ＮＭＰ（１０２ｍＬ）を充填した。フラスコを、２０分間一酸化炭素で溶液を
バブリングすることによりパージし、ついで、一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの
頂部に固定し、陽圧を維持した。反応フラスコを７０℃に加熱した。３０分で反応温度に
達し、Ｂｕ３ＳｎＨ（９．０２ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用い、２
．２６ｍＬ／時間の速度で、全体で４時間加えた。反応が完了した後、反応系を周辺温度
に冷却し、次いでセライトおよびフッ化カリウム（１７．７ｇ，３０５ｍｍｏｌ）を含む
２．５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ溶液（１０００ｍＬ）を攪拌し、そこに注ぎ入れた。１５分後、
溶液をセライトプラグでろ過し、１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで濯いだ。合わせた水溶液を、予め
調製したＤＶＢ樹脂のカラム（７×１５ｃｍ、ＤＶＢカラムを装填）に入れた。搭載後、
１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏの溶液（約１Ｌ）を溶出し、次いで１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／水
の勾配で溶出し、目的生成物を得た。生成物を含む画分を、減圧下濃縮し、１４ｇを７１
％の収率でＴＦＡ塩として得た。1HNMR(CD3OD)（メチルヘミアセタールとして存在する
）δ7.74(s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.03(s, 1H), 3.22-3.15(m, 3 H), 3.02-2.85(m,3
H), 2.38-2.27 (m,1 H), 2.19-2.08(m, 1H), 1.66-1.50 (m, 1 H).ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋
）５２３，５２１、Ｂｒによる。化合物ＧＱを類似の方法で合成した。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−９−（４−フルオロ−ピ
ペリジン−１−イルメチル）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−
ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２
−カルボン酸アミド（化合物ＧＰ）
Figure 2021063137
７−ブロモ−９−ホルミルサンサイクリン（１．０７ｇ，２ｍｍｏｌ）、ＩｎＣｌ３（
０．０２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジンＨＣｌ（０．８４ｇ，６ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、アルゴン下、室温で攪拌した。これに、ト
リエチルアミン（８０８μＬ，６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した
。次いで、ナトリウムシアノボロハイドライド（０．１９ｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応の完了をＬＣＭＳによってモニターした。反
応を、水／０．１％ＴＦＡ（１Ｌ）を加えることによってクエンチし、溶液のｐＨを、Ｔ
ＦＡを加えることによって、２に調整した。次いで、得られた溶液を、セライトに通し、
２００ｍＬの水で洗浄した。次いで、水層をＤＶＢカラムに入れ、水洗し、目的の生成物
をメタノールで溶出した。溶剤をエバポレートし、茶黄色固体を得、これをさらに精製す
ることなく次のステップに使用した。
７−ブロモ−９−（４’−フルオロピペリジニル）−アミノメチルサンサイクリン（１
．０７ｇ）を、５０ｍＬのメチルアルコールに採った。これに、Ｐｄ／Ｃ（５％，２５０
ｍｇ）を加え、反応混合物を、４５ｐｓｉで６時間水素化した。反応系をセライトでろ過
し、黄色のろ液を蒸発乾固し、黄色固体を得、これを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％
ＴＦＡを含む水中での７−２５％アセトニトリルの直線勾配）を使用して精製した。有機
溶剤を減らし、水層をＤＶＢカラムに入れ、水を除去した。目的生成物を、メタノールで
溶出した。得られた黄色固体を、メタノール−ＨＣｌの飽和溶液を使用して、そのＨＣｌ
塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２９．５６，測定値．５３０．００（ＭＨ＋）
；1HNMR(300MHz,CD3OD) δ7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J =8.5 Hz,1H),5.05(m
,1H),4.41(s,2H), 4.10 (s, 1H), 3.65-3.44 (m, 2H), 3.30-2.91 (m,10H),2.62(t,
1H),2.41-1.92(m, 5H), 1.52 (m, 1H).化合物ＧＱを類似の方法で合成した。
［４−（（６ａＳ，１０Ｒ，１０ａＳ，１１ａＲ）−８−カルバモイル−１０−ジメチ
ルアミノ−４，６，６ａ，９−テトラヒドロキシ−５，７−ジオキソ−５，６ａ，７，１
０，１０ａ，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−ナフタセン−１−イル）−フェニル］
−カルバミン酸２−フルオロ−エチルエステル（化合物ＧＲ）
Figure 2021063137
７−ヨードサンサイクリントリフルオロアセテート（６５４．４３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ
）（２２．５，０．１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬメタノール溶液を、アルゴンで１０分パージ
した。炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ水溶液を加え、混合物をさら
に５分間パージした。４−ニトロフェニルボロン酸（０．３３ｇ，２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（５ｍＬ）溶液をアルゴンでパージし、混合物に加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、
同温度で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、セライトパッドでろ過した。ろ液を採り
、溶剤をエバポレートし、粗生成物をエーテルで析出させ、これを精製することなく次の
ステップに使用した。
７−（４’−ニトロ−フェニル）−サンサイクリン（１．０ｇ）を５０ｍＬのメチルア
ルコールに採った。これに、Ｐｄ／Ｃ（５％，２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を、４５
ｐｓｉで３時間水素化した。反応系をセライトでろ過し、黄色のろ液を蒸発乾固し、黄色
固体を得、これを精製することなく次のステップに使用した。
７−（４’−アミノ−フェニル）−サンサイクリン（２．０２ｇ，２ｍｍｏｌ）を２５
ｍＬのＮＭＰに採った。この溶液に、２−フルオロエチルクロロフォルメート（１．０１
ｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を２Ｌ
の０．１％ＴＦＡを含む水に注ぎ込み、次いでセライトでろ過し、透明な黄色溶液を得、
これを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１０−５０
％アセトニトリルの直線勾配，ｐＨ７．４）を使用して精製した。有機溶剤を減らし、水
層をＤＶＢカラムに入れ、６Ｌの水で洗浄した。次いで、目的生成物をメタノールで溶出
した。得られた黄色固体を、メタノール−ＨＣｌの飽和溶液を使用し、そのＨＣｌ塩に変
換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９５．５７，測定値．５９６．３５（ＭＨ＋）；1HNM
R(300MHz,CD3OD)δ7.49(d, J = 7.2 Hz, 2H) 7.38 (d, J = 8.5 Hz,1H),7.15(d,
J = 7.2 Hz, 2H),6.87(d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.72 (m, 1H),4.56(m,1H),
4.46 (m,1H),4.32 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.73 (m, 6H), 2.50(t,1H),1.89(m,1H
),1.51 (m, 1H)。
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−９−（２−ジメチルアミ
ノ−アセチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキ
ソ−７−ピリジン−２−イル−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒド
ロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＧＵ）
Figure 2021063137
７−ヨード−９−ニトロサンサイクリン（０．５８ｇ，１ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３
）４（０．１１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を無水
ＤＭＦ（２０ｍＬ）にとり、アルゴンで５分間パージした。この溶液に、２−ピリジニル
−スタンナン（０．４４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し
た。次いで、反応系を１Ｌの水／０．１％ＴＦＡ溶液に注ぎ入れ、セライトでろ過し、水
／０．１％ＴＦＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層をＤＶＢカラムに入れた。生
成物を、１５〜２０％アセトニトリルで単離し、溶剤をエバポレートし、黄褐色の粉末を
得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
７−ピリジン−２−イル−９−ニトロサンサイクリン（２００ｍｇ）を２０ｍＬのメチ
ルアルコールに採った。これに、Ｐｄ／Ｃ（５％，２０ｍｇ）を加え、反応混合物を４０
ｐｓｉで２時間水素化した。反応系をセライトでろ過し、黄色のろ液を蒸発乾固し、黄色
固体を得、これをさらに精製することなく最終ステップに使用した。
７−ピリジン−２−イル−９−アミノサンサイクリン（０．５０ｇ，１ｍｍｏｌ）を、
７ｍＬのＮＭＰに採った。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルクロリド（２ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を室温で１０〜６０分攪拌した。反応混合物を、１Ｌの０．１％Ｔ
ＦＡを含む水に注ぎ入れ、次いでセライトでろ過し、透明な黄色溶液を得、次いで、分取
ＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０ｍＭトリエタノールアミン水溶液中での１０−２５％アセトニト
リルの直線勾配，ｐＨ７．４）を使用して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９１．６
１，測定値．５９２．３５（ＭＨ＋）；1HNMR(300MHz, CD3OD)δ8.92(d,J = 4.5 Hz,
1H), 8.70 (t,1H), 8.51(s, 1H), 8.13 (m, 2H), 4.30 (s,2H), 4.11(s,1H),3.21-2.90
(m, 14H), 2.68(m,2H), 2.13 (m, 1H), 1.55 (m,1H).化合物ＧＴおよびＧＶも、類
似の方法で合成した。
［（（５ａＲ，６ａＳ，７Ｓ，１０ａＳ）−９−カルバモイル−７−ジメチルアミノ−
１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−４−ピリジン−２−
イル−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−ナフタセン−２−
イルカルバモイル）−メチル］−トリメチルアンモニウム（化合物ＧＳ）
Figure 2021063137
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６．６５，測定値．６０６．３５（Ｍ＋）;1H NMR (300 MHz
, CD3OD)δ8.90(d,J= 4.5Hz, 1H), 8.69 (t,1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (m, 2H),4.49
(s,2H), 4.09(s, 1H),3.40 (s, 9H),3.21-2.90 (m, 7H), 2.67 (m, 2H),2.12(m,1H),1.5
2 (m, 1H).
実施例２ 抗細菌活性
この実施例では、本発明の方法で使用されるテトラサイクリン化合物のグラム（＋）お
よびグラム（−）抗細菌活性を評価した。
グラム（−）およびグラム（＋）抗細菌の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の値（μｇ／ｍ
Ｌ）を、抗細菌感受性試験用のＣＬＳＩ方法を使用して得た。試験中毎日、化合物の段階
希釈を、Ｔｅｃａｎロボットワークステーションを使用して、微量希釈プレート内で調製
した。代表的な、かつ敏感で耐性のあるグラム陰性株のＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブ
ロス培養物を、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準液の混濁度に一致するように、成長させま
たは調整した。１：２００希釈を、適切なブロス（カチオンが添加されたＭｕｅｌｌｅｒ
Ｈｉｎｔｏｎブロス）中で作り、最終接種量を１×１０５ｃｆｕとした。周辺空気中、
３５℃で１８〜２４時間インキュベートしたプレートを、分光光度的に読み、細菌成長の
証拠として手動でチェックした。成長を阻害した化合物の最低希釈を、ＭＩＣとして記録
した。溶解したウマの血液を、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを試験するためのブロスを補助
するために使用した。各化合物のＭＩＣ値を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ、Ｐ．ａｃｎｅｓ、Ｅ．Ｃｏｌｉおよび腸内細菌（バクテロイド・セタイオタオミク
ロンＢ．ｔｈｅｔａ．）に対して評価した。結果を表３に示す。良好な抗細菌活性（たと
えば、約４μｇ／ｍＬ未満）を「＊＊＊」で示し、効果が比較的低度の抗細菌活性（約４
μｇ／ｍＬと８μｇ／ｍＬとの間）を「＊＊」で示し、効果が微弱またはない抗細菌活性
（約８μｇ／ｍＬを超える）を「＊」で示す。記号「−」は、データが得られなかったこ
とを示す。
Figure 2021063137
Figure 2021063137
実施例３：毒性プロフィール
この実施例では、本発明の方法で使用されるテトラサイクリン化合物の細胞毒性を評価
した。
哺乳類細胞の細胞毒性を調べ、本発明のテトラサイクリン化合物に伴う、可能性のある
インビボでの危険性を評価した。可溶性の非毒性酸化還元染料（「Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ」
；アラマーブルー）を使用し、テトラサイクリン化合物の細胞代謝における効果を評価し
た。実験の開始で、哺乳類ＣＯＳ−１またはＣＨＯ細胞の培養物を洗浄し、トリプシン処
理を行い、収集した。細胞懸濁液を調製し、黒い壁の９６ウェルマイクロタイタープレー
トに接種し、５％ＣＯ２および約９５％湿度中、３７℃で一晩、インキュベートした。次
の日、試験薬物の段階希釈を無菌状態で調製し、細胞プレートに移した。次いで、プレー
トを上の条件下で２４時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、培地／薬
物を吸引し、５０μＬのレサズリンを加えた。次いで、プレートを上の条件下で２時間、
次いで暗所室温でさらに３０分インキュベートした。蛍光測定を行い（励起５３５ｎｍ，
放射５９０ｎｍ）、処理細胞対コントロール細胞での毒性効果を、各ウェルにおける蛍光
度に基づいて比較した。結果を表４に示す。比較のため、ミノサイクリンおよびドキシサ
イクリン毒性スコアを示す。約３５μｇ／ｍＬ未満の濃度で細胞毒性を示す化合物を「＊
＊＊」で示し、約３５μｇ／ｍＬと約７５μｇ／ｍＬとの間の濃度で細胞毒性を示す化合
物を「＊＊」で示し、最小または細胞毒性を示さない化合物を「＊」（たとえば、約７５
μｇ／ｍＬを超える濃度で）で示す。
Figure 2021063137
実施例４：光毒性の可能性
この実施例では、本発明の方法で使用するテトラサイクリン化合物の光毒性の可能性を
評価する。特に、３Ｔ３線維芽細胞を収集し、１×１０５個の細胞／ｍＬの濃度でプレー
トに蒔き、該プレートを５％ＣＯ２および約９５％湿度中、３７℃で一晩インキュベート
した。次の日、培地をプレートから取除き、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で置き換え
た。薬物希釈をＨＢＳＳで作り、プレートに加えた。試験した各化合物に関し、化合物毒
性のコントロールとして、光に当てない複製プレートを調製した。次いで、プレートを、
暗い引き出しの中（コントロール用）、またはＵＶ光下（１．６〜１．８ｍＷ／ｃｍ２の
指示値）で５０分、インキュベートした。次いで、細胞をＨＢＳＳで洗浄し、新しい培地
を加え、プレートを先に記載したように一晩インキュベートした。次の日、ニュートラル
レッドを細胞生存能の指示薬として加えた。次いで、プレートをさらに３時間インキュベ
ートした。次いで、細胞をＨＢＳＳで洗浄し、吸収紙上にブロットし、過剰の液体を除去
した。５０％ＥｔＯＨ、１０％氷酢酸の溶液を加え、２０分のインキュベーション後、５
３５ｎｍでのプレートの吸収をＷａｌｌａｃｅ Ｖｉｃｔｏｒ５分光光度計を使用して読
んだ。光毒性は、光処理培養物とコントロール培養物との間の違いを反映していた。結果
を表５に示す。比較のため、テトラサイクリン誘導体ＣＯＬ−３、ならびにドキシサイク
リンおよびミノサイクリンの結果を示す。光毒性を示す化合物を「＊＊＊＊」で示し（た
とえば、５μｇ／ｍＬ未満）、中程度の光毒性を示す化合物を「＊＊＊」で示し（たとえ
ば、５μｇ／ｍＬを超えおよび約２５μｇ／ｍＬ未満）、いくらか光毒性を示す化合物を
「＊＊」で示し（たとえば、約２５μｇ／ｍＬを超えおよび約７５μｇ／ｍＬ未満）、お
よび最低の光毒性または光毒性がない化合物を「＊」で示す（たとえば、約７５μｇ／ｍ
Ｌを超える）。
Figure 2021063137
実施例５．酸化の半減期測定
この実施例では、本発明のミノサイクリンおよびテトラサイクリン化合物の半減期を、
Ｎｉｌｇｅｓら（Ｎｉｌｇｅｓ Ｍ，Ｅｎｏｃｈｓ Ｗ，Ｓｗａｒｔｚ Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５６２３−３０）が記載する、酸化的条件下で評価した。
理論に限定されるわけではないが、組織の染色は、酸化的不安定性から引き起こされ得る
と考えられる。テトラサイクリン化合物を、連続フローマイクロ反応器中で、１５モル過
剰の過ヨウ素酸ナトリウムをｐＨ１１および２２℃で使用して、加速酸化に供した。アス
コルビン酸を用いて、各反応混合物のアリコートを種々の時点でクエンチし、各化合物の
消滅をＲＰ−ＨＰＬＣで測定した。擬似一次速度定数およびｔ１／２値は、ｌｏｇ（Ａｏ
−Ａｔ／Ａｏ）対時間のプロット（ここで、Ａｏは、時間＝０の時の各化合物で測定され
るＨＰＬＣ面積であり、Ａｔは、時間＝ｔの時のＨＰＬＣ面積である）から得られた。結
果は、ミノサイクリンの酸化半減期は８．２秒であり、一方Ｂの酸化半減期は４９５秒で
あった。
実施例６： Ｓ．ａｕｒｅｕｓモデルによるインビボ抗細菌活性
この実施例では、本発明の方法で使用されるテトラサイクリン化合物のインビボ抗細菌
活性を評価する。
５匹のマウスの群に、ムチン媒体中のＳ．ａｕｒｅｕｓＲＮ４５０の致死量を、腹腔内
注射した。２４時間後に調べ、生存を評価した。無処理の動物は、１００％の死亡率であ
った。ミノサイクリン、ドキシサイクリンまたは試験化合物を単回投与での皮下注射処置
で、生存率は１００％であった。ある場合は、用量応答実験を、化合物に関して、ＰＤ５
０（５０％の動物を保護する化合物の用量）を計算することができるように行った。結果
を表６に示す。
Figure 2021063137
実施例７：ラットカラギーナン誘発足浮腫炎症モデルに関する、インビボ抗炎症活性
本発明の方法で使用されるテトラサイクリン化合物の潜在的抗炎症性を調べるため、テ
トラサイクリン化合物を、カラギーナン誘発ラット足炎症のモデルで評価する。使用した
モデルは、炎症反応を誘発するため、カラギーナンをラットの足底下に注射した。試験化
合物または生理食塩水（コントロール）を、カラギーナン（１．５ｍｇ／０．１ｍＬ）の
足底下注射の３０分前に、腹腔内投与した。足底下注射の前およびカラギーナンの注射か
ら３時間後に、プレチスモメーター（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）を使用して、足の
体積を測定した（ｍｍ２）。結果を図１および２に示す。クルスカルワリスワンウェイ（
Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ Ｏｎｅ Ｗａｙ）ＡＮＯＶＡにより測定された有意差が
、未処置コントロール対処置動物の炎症の間で見られた（ｐ＝０．５）。
図１は、化合物Ａの種々の用量に関し、ドキシサイクリンのカラギーナン誘発炎症の調
節を比較する。ドキシサイクリンは、約５０ｍｇ／ｋｇで５０％効果的濃度（ＥＣ５０）
を示し、一方化合物Ａは、活性の改善を示した。
図２は、化合物Ｐの種々な用量と比較した、ミノサイクリンのカラギーナン誘発炎症の
調節を比較した。ミノサイクリンは、約５０ｍｇ／ｋｇでＥＣ５０を示し、一方、化合物
Ｐは、同じくらいまたは改善された活性を示した。
等価
当業者は、慣用の実験以上を必要とせずに、数多くの本明細書に記載した具体的な手順
に等価の手順を認識するあるいは確かめることができるであろう。そのような等価物は、
本発明の範囲に包含され、以下の請求項によってカバーされると考えられる。本願全体で
挙げられた全ての参考文献、特許、特許出願の内容は、参照により、本明細書に組み込ま
れる。それらの特許、出願および他の文献の適切な成分、プロセスおよび方法は、本発明
およびその実施形態のために選択される。

Claims (1)

  1. 治療有効量のテトラサイクリン化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む、医薬組成物など。
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