JP2005533115A - 3、10、および12a置換されたテトラサイクリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年7月12日に出願された、表題「3、10、および12a置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/395,696号の優先権を主張するものであり、これらの全体は参照として本明細書に組み入れられる。
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、世界の多くの地域から収集した土壌標本を、殺菌および/または静菌組成物を産生することができる微生物の有無に関して系統的にスクリーニングした直接の産物であった。これらの新規化合物の最初のものは、1948年にクロルテトラサイクリンの名前で紹介された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用できるようになった。これらの化合物の化学構造の解明によって、それらが類似であることが確認され、1952年にこのグループの第三のメンバー、すなわちテトラサイクリンが産生される分析的基礎となった。初期のテトラサイクリンには存在した環結合メチル基が存在しない新しいファミリーのテトラサイクリン化合物は、1957年に調製され、1967年に販売されるようになり、1972年にはミノサイクリンが用いられるようになった。
一つの態様において、本発明は、少なくとも一部において、式Iのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、および鏡像異性体に関する:
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2''は、-C(=O)NR2R2'、または-CNであり;
R2、R2'、R4a、およびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R2が-C(=O)NR2R2'であるときに、R3、R10、R11、またはR12の少なくとも1つが水素でないという条件で、R3、R10、R11、R12、およびR12''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アルキニル、アラルキル、アセチル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、アリールチオチオカルボニルであり;
R4およびR4'は、それぞれ独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または全てが、カルボニル基の酸素であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、もしくは-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり、またはR9は、選択的にR10に結合されて複素環環を形成し;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R12'は、OR12またはNR12R12''であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'は、O、NR8f、またはSであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7f、またはSであり;
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fである。
本発明は、少なくとも一部において、式Iのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、鏡像異性体に関する:
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2''は、-C(=O)NR2R2'、または-CNであり;
R2、R2'、R4a、およびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R2が-C(=O)NR2R2'であるときに、R3、R10、R11、またはR12の少なくとも1つが水素でないという条件で、R3、R10、R11、R12、およびR12''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アルキニル、アラルキル、アセチル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、アリールチオチオカルボニルであり;
R4およびR4'は、それぞれ独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または全てが、カルボニル基の酸素であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R12'は、OR12またはNR12R12''であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'は、O、NR8f、またはSであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7f、またはSであり;
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fである。
本発明の化合物は、以下に記載されているように、および/または当業者に既知の文献技術を用いて作製されうる。
3-ベンジルオキシサンサイクリンの合成
60%NaHの鉱油分散媒(in a mineral oil dispersion)(100mg、2.5mmol)をサンサイクリン(0.5g、1.20mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル(0.143mL、1.2mmol)を添加し、60℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。エーテルをデカントし、残った固体をMeOH/水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明黄色の固体として3-ベンジルオキシサンサイクリンを得た。
60%NaHの鉱油分散媒(192mg、4.8mmol)をサンサイクリン(0.5g、1.20mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル(0.43mL、3.6mmol)を添加し、60℃で16時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。エーテルをデカントして除去し、残った固体をMeOH/水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明黄色の固体として3,10-ジベンジルオキシサンサイクリンを得た。
60%NaHの鉱油分散媒(192mg、4.8mmol)をサンサイクリン(0.5g、1.20mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ヨードプロパン(0.35mL、3.6mmol)を添加して、60℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)を添加した。エーテルをデカントした。残った固体をMeOH/水に溶解し、生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明黄色の固体として10-プロピルオキシサンサイクリンを得た。
60%NaHの鉱油分散媒(192mg、4.8mmol)をサンサイクリン(0.5g、1.20mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ヨードブタン(0.411mL、3.6mmol)を添加して、60℃で1時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。次いで、エーテルをデカントし、残った固体をMeOH/水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明黄色の固体として10-ブチルオキシサンサイクリンを得た。
60%NaHの鉱油分散媒(152mg、3.8mmol)をミノサイクリンのHCl塩(0.5g、0.95mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ヨードブタン(0.325mL、2.85mmol)を添加して、60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。続いて、エーテルをデカントし、残った固体をMeOH/水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、オリーブグリーンの固体として10-ブチルオキシミノサイクリンを得た。
60%NaHの鉱油分散媒(152mg、3.8mmol)をミノサイクリンのHCl塩(0.5g、0.95mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル(0.34mL、2.84mmol)を添加して、60℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。次いでエーテルをデカントし、残った固体をMeOH/水に溶解し、生成物を調製用HPLCによって精製した。次いでHCl塩に変換して、オリーブグリーンの固体として3,10-ジベンジルオキシミノサイクリンを得た。
60%NaHの鉱油分散媒(192mg、4.8mmol)をサンサイクリン(0.5g、1.2mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(0.4mL、3.6mmol)を添加して、反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。エーテルをデカントし、残った固体をMeOH/水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、オリーブグリーンの固体として3-(サンサイクリンオキシ)酢酸エチルを得た。
N-ヨードコハク酸イミド(238mg、1.06mmol)を未精製の10-ブチルオキシサンサイクリン(0.5g)のトリフルオロ酢酸(20mL)撹拌溶液に、2回に分けて室温で添加した。得られた濃褐色の溶液を室温で3時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させて、残った粘着性の固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明褐色の固体として7-ヨード-10-ブチルオキシサンサイクリンを得た。
60%NaHの鉱油分散媒(173mg、4.3mmol)をドキシサイクリン水和物(0.5g、1.08mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ヨードブタン(0.37mL、3.24mmol)を添加して、反応混合物を60℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。エーテルをデカントし、生じる粘着性の固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明褐色の固体として10-ブチルオキシドキシサイクリンを得た。
60%NaHの鉱油分散媒(192mg、4.8mmol)をサンサイクリン(0.5g、1.2mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化アリル(0.311mL、3.6mmol)を添加して、60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。エーテルをデカントし、残った粘着性の固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、淡褐色の固体として3,10-ジアリルオキシサンサイクリンを得た。
60%NaH(121mg、3.04mmol)を7-ヨードサンサイクリンのTFA塩(0.5g、0.76mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル(0.277mL、2.28mmol)を添加して、60℃で30分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。エーテルをデカントし、残った固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、黄色の固体として3-ベンジルオキシ-7-ヨードサンサイクリンを得た。
炭酸ナトリウム(670mg、6.32mmol)の水溶液(5mL)を、7-ヨード-3-ベンジルオキシサンサイクリン(1.00g、1.58mmol)およびPd(OAc)2(100mg、0.44mmol)のメタノール(10mL)溶液の撹拌した懸濁液に60℃で窒素下において添加した。得られた懸濁液を60℃で10分間撹拌した。次いで、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.6g、3.16mmol)のメタノール(10mL)溶液を添加して、反応混合物を窒素下で60℃で3時間加熱した。温かい反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、淡褐色の固体としての3-ベンジルオキシ-7-(3'-トリフルオロメチルフェニル)サンサイクリンを得た。
60%NaH(121mg、3.04mmol)を7-ヨードサンサイクリンのTFA塩(0.5g、0.76mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(0.252mL、2.28mmol)を添加して、60℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル(100mL)でクエンチした。次いでエーテルをデカントし、固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、黄色の固体として(7-ヨード3-サンサイクリンオキシ)酢酸エチルを得た。
2gのドキシサイクリンを10mlの塩化チオニルに溶解した。反応混合物を55℃で約2時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、次いでゆっくりと氷冷エーテルに添加した。褐色がかった固形物をろ過して、乾燥して沈殿させた。
以下のアッセイ法を使用して、一般の細菌に対するテトラサイクリン化合物の有効性を決定する。各化合物2mgを100μlのDMSOに溶解する。次いで、溶液をカチオン調整Mueller Hinton broth(CAMHB)に添加し、200μg/mlの化合物最終濃度を得た。テトラサイクリン化合物溶液を、0.098μg/mlの試験化合物濃度で50μl体積に希釈する。光学密度(OD)の決定は、新たな試験株の対数期ブロース倍養液から行う。1×106CFU/mlの最終細胞密度を達成するように希釈を行う。OD=1では、種々の属の細胞密度は、大体以下のようであるべきである。
大腸菌 1×109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌(S. aureus) 5×105 CFU/ml
腸球菌種 2.5×109 CFU/ml
当業者であれば、汎用の実験のみを使用して、本明細書に記載された特定の方法に対する多くの同等物を確認することを認識する、または、確認できると考えられる。このような同等物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが企図される。本明細書を通して引用した全ての参照、特許、および特許出願は、参照として本明細書に明白に組み入れられる。これらの特許の適切な成分、プロセス、および方法、並びにその他の文書の適用を、本発明およびこれらの態様のために選択してもよい。
Claims (36)
- 式Iのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、および鏡像異性体:
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2''は、-C(=O)NR2R2'、または-CNであり;
R2、R2'、R4a、およびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R2が-C(=O)NR2R2'でありかつR12'がOR12であるときに、R3、R10、R11、またはR12の少なくとも1つが水素でないという条件で、R3、R10、R11、R12、およびR12''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アルキニル、アラルキル、アセチル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、アリールチオチオカルボニルであり;
R4およびR4'は、それぞれ独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または全てが、カルボニル基の酸素であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R12'は、OR12またはNR12R12''であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'は、O、NR8f、またはSであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7f、またはSであり;
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fである。 - XがCR6R6'であり、R2、R2'、R6、R6'、R8、およびR11がそれぞれ独立して水素であり、かつ、R5がヒドロキシまたは水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
- R4がジアルキルアミノであり、かつR4'およびR5がそれぞれ水素である、請求項2記載のテトラサイクリン化合物。
- R3が、アルキル、アルケニル、アリール、アセチル、アラルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、またはアリールチオチオカルボニルである、請求項1〜3のいずれか1項記載のテトラサイクリン化合物。
- R3がアラルキルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
- R3がベンジルである、請求項5記載のテトラサイクリン化合物。
- R3がアルキルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
- R3がアセチルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
- R3がアルケニルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
- R3が水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R10が、アルキル、アルケニル、アリール、アセチル、アラルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、またはアリールチオチオカルボニルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
- R10がアラルキルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
- R10がベンジルである、請求項12記載のテトラサイクリン化合物。
- R10がアルキルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
- R10がアセチルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
- R10がアルケニルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
- R10が水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
- R12が、アルキル、アルケニル、アリール、アセチル、アラルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、またはアリールチオチオカルボニルである、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
- R12がアラルキルである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
- R12がベンジルである、請求項19記載のテトラサイクリン化合物。
- R12がアルキルである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
- R12がアセチルである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
- R12がアルケニルである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
- R12が水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
- 被検者におけるテトラサイクリン応答性の状態を治療するための方法であって、テトラサイクリン応答性の状態が治療されるように、請求項1または25記載のテトラサイクリン化合物を被検者に投与する段階を含む方法。
- 被験者がヒトである、請求項26記載の方法。
- テトラサイクリン化合物が非抗菌性である、請求項26記載の方法。
- テトラサイクリン応答性の状態が炎症プロセスに関連した状態である、請求項26記載の方法。
- テトラサイクリン応答性の状態が癌である、請求項26記載の方法。
- テトラサイクリン応答性の状態が肺傷害である、請求項26記載の方法。
- テトラサイクリン応答性の状態が眼障害である、請求項26記載の方法。
- テトラサイクリン応答性の状態が脳卒中である、請求項26記載の方法。
- テトラサイクリン応答性の状態が神経疾患である、請求項26記載の方法。
- 神経疾患がアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症である、請求項34記載の方法。
- 請求項1または25記載のテトラサイクリン化合物、および薬学的に許容される担体の治療的有効量を含む、薬学的組成物。
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