KR101025400B1 - 치환된 테트라시클린 화합물 - Google Patents

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로저 프레쳇트
폴 아바토
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조엘 베르니악
비나 브해티아
잭슨 첸
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    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Abstract

본 발명은 적어도 부분적으로 신규 치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다. 이러한 테트라시클린 화합물은 다수의 테트라시클린 화합물-반응성 상태, 예를 들어 박테리아 감염 및 신생물 치료, 및 일반적으로 미노시클린 및 테트라시클린 화합물에 대한 다른 공지된 적용, 예를 들어 테트라시클린 유출 차단 및 유전자 발현 조절에 사용될 수 있다.
테트라시클린 화합물, 테트라시클린 화합물-반응성 상태

Description

치환된 테트라시클린 화합물 {Substituted Tetracycline Compounds}
<관련 출원>
본 출원은 2003년 1월 14일에 출원되고 제목이 "치환된 테트라시클린 화합물"인 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/440,305호; 2002년 7월 12일에 출원되고 제목이 "치환된 테트라시클린 화합물"인 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/395,468호; 2002년 3월 21일에 출원되고 제목이 "7-치환된 테트라시클린 화합물"인 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/367,045호; 2002년 3월 21일에 출원되고 제목이 "7,9-치환된 테트라시클린 화합물"인 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/366,915호; 및 2002년 3월 21일에 출원되고 제목이 "9-치환된 미노시클린 화합물"인 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/367,048호를 우선권으로 청구한다. 상기 특허 출원 각각의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
테트라시클린 항생제의 개발은 살균성 및(또는) 정균작용성 조성물을 생산할 수 있는 미생물의 증거에 대해 세계의 많은 지역으로부터 수집한 토양 표본을 분류적으로 스크리닝한 직접적인 결과였다. 이러한 첫번째 신규 화합물은 클로르테트라시클린이란 명칭으로 1948년에 도입되었다. 2년 후에, 옥시테트라시클린을 사용할 수 있게 되었다. 이러한 화합물들의 화학 구조에 대한 설명은 이들의 유사성을 확인시켰고, 1952년에 상기 군의 제3 구성원인 테트라시클린을 생산하는데 분석학적 근거를 제공하였다. 보다 초기의 테트라시클린에 존재하는 고리-부착 메틸이 없는 새로운 군의 테트라시클린 화합물은 1957년에 제조되었고, 1967년에 공식적으로 사용되었으며; 미노시클린은 1972년까지 일반적으로 사용되었다.
최근, 다양한 치료 증상 및 투여 경로 하에 효과적인 새로운 테트라시클린 항생제 조성물을 개발하는데 연구 노력이 집중되어 있다. 또한, 최초에 도입된 테트라시클린 화합물과 동등한 또는 그보다 효과적인 것으로 증명될 수 있는 새로운 테트라시클린 동족체가 연구되고 있다. 그 예로는 미국 특허 제2,980,584호; 동 제2,990,331호; 동 제3,062,717호; 동 제3,165,531호; 동 제3,454,697호; 동 제3,557,280호; 동 제3,674,859호; 동 제3,957,980호; 동 제4,018,889호; 동 제4,024,272호; 및 동 제4,126,680호가 포함된다. 이러한 특허는 제약상 활성인 테트라시클린 및 테트라시클린 동족체 조성물의 범위에서 대표적이다.
역사적으로, 테트라시클린의 초기 개발 및 도입 후에 곧, 테트라시클린이 리케차(rickettsiae); 다수의 그람-양성 및 그람-음성 박테리아; 및 림프종 육아종, 봉입체 결막염 및 앵무병을 초래하는 작용제에 대해 약리학적으로 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 테트라시클린은 "광범위(broad spectrum)" 항생제로 공지되었다. 이들의 시험관내 항미생물 활성, 실험적 감염에서의 효과 및 약리학적인 특성을 추후 확립하면서, 한 부류로서의 테트라시클린을 치료 목적으로 광범위하게 사용하게 되었다. 그러나, 주요 및 부수적인 질병 및 질환 모두에 대해 이렇게 테트라시클린을 광범위하게 사용함으로써 매우 감염되기 쉬운 공생 및 병원성 박테리아종 모두 (예를 들어, 뉴모코시(pneumococci) 및 살모넬라(Salmonella)) 중에서도 상기 항생제에 대한 내성의 출현이 직접적으로 유도되었다. 테트라시클린-내성 유기체가 증가함으로써 일반적으로 테트라시클린 및 테트라시클린 동족체 조성물을 항생제로서 선택하여 사용하는 것이 감소되었다.
<발명의 요약>
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 I의 치환된 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 거울상이성질체 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112004042888299-pct00001
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R2', R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 보론산 잔기, 이속사졸릴, 술폰산헤테로사이클릭, 카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알케닐, 아릴알키닐 또는 -(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7a 이고;
R9는 수소, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소 (예를 들어, -N=S) 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 O, S 또는 NR9f이고;
W는 CR7dR7e, S, NR7b 또는 O이고;
W'는 O, NR7f 또는 S이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R9a, R9b, R9c , R9d 및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 7,9-치환된 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 프로드럭 및 아미드에 관한 것이다.
Figure 112004042888299-pct00002
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 0이고;
R2, R2', R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 -CH2NR7aR7b, 할로겐, -CH2OR7a, 치환 알케닐푸라닐, 피라지닐, 피리디닐, 알킬, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐 또는 -(CH2)0-3NR7cC(=W')WR 7a이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 -CH2SR9a, -CH2S(=O)R9a, -CH2S(=0) 2R9a, -CH2NR9aR9b, SO3H, 아미노알킬, 푸라닐, 치환 알킬, -(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R 9a, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z) 0-1R9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 O, S 또는 NR9f이고;
W는 CR7dR7e, S, NR7b 또는 O이고;
W'는 O, NR7f 또는 S이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R9a, R9b , R9c, R9d 및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이되,
단, R7 및 R9가 둘다 비치환 페닐은 아니다.
본 발명은 적어도 부분적으로 화학식 III의 미노시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 아미드, 거울상이성질체, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112004042888299-pct00003
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R4', R4", R7' 및 R7"은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 NR7'R7", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 -C(=Z')R9a, CH2S(=O)R9a, -CH20R9a, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소, 치환 알킬 또는 -(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 NR9f, O 또는 S이고;
R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 및 R9f는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
본 발명은 화학식 IV의 8 치환된 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112004042888299-pct00004
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R4', R4", R7' 및 R7"는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테 로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3(NR7c )0-1 C(=W')WR7a이고;
R8은 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3(NR8c )0- 1C(=E')ER8a이고;
R9는 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R8a , R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R9a, R9b, R9e, R9d, R9e 및 R9f는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
E는 CR8dR8e, S, NR8b 또는 O이고;
E'는 O, NR8f 또는 S이고;
W는 CR7dR7e, S, O 또는 NR7b이고;
W'는 O, NR7f 또는 S이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
또다른 추가 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV의 화합물 또는 본원에 달리 기재된 테트라시클린 화합물의 유효량을 테트라시클린 반응성 상태를 앓는 대상체에 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 신규 치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다. 이러한 테트라시클린 화합물은 다수의 테트라시클린 화합물-반응성 상태, 예를 들어 박테리아 감염 및 신생물 치료, 및 일반적으로 미노시클린 및 테트라시클린 화합물에 대한 다른 공지된 적용, 예를 들어 테트라시클린 유출 차단 및 유전자 발현 조절에 사용될 수 있다.
용어 "테트라시클린 화합물"은 테트라시클린과 유사한 고리 구조를 갖는 다수의 화합물을 포함한다. 테트라시클린 화합물의 예로는 클로르테트라시클린, 옥시테트라시클린, 데메클로시클린, 메타시클린, 산시클린, 켈로카르딘, 롤리테트라시클린, 리메시클린, 아피시클린; 클로모시클린, 구아메시클린, 메글루시클린, 메필시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 에타모시클린, 페니모시클린 등이 포함된다. 유사한 4개의 고리 구조를 포함하는 다른 유도체 및 동족체가 또한 포함된다 (문헌[Rogalski, "Chemical Modifications of Tetracyclins"] 참조, 이 문헌의 전 체 내용이 본원에 참고로 포함됨). 표 1은 테트라시클린 및 몇몇 공지된 다른 테트라시클린 유도체를 도시한다.
Figure 112004042888299-pct00005
본 발명의 방법을 이용하여 개질될 수 있는 기타 테트라시클린 화합물에는, 이에 제한되지는 않지만, 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 테트라시클리노-피라졸; 7-클로로-4-데디메틸아미노테트라시클린; 4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 12α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 5-히드록시-6α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 4-데디메틸아미노-12α-데옥시안히드로테트라시클린; 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 테트라시클리노니트릴; 4-옥소-4-데디메틸아미노테트라시클린-4,6-헤미케탈; 4-옥소-11a Cl-4-데디메틸아미노테트라시클린-4,6-헤미케탈; 5a,6-안히드로-4-히드라존-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 4-히드록시이미노-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 4-히드록시이미노-4-데디메틸아미노 5a,6-안히드로테트라시클린; 4-아미노-4-데디메틸아미노-5a,6-안히드로테트라시클린; 4-메틸아미노-4-데디메틸아미노 테트 라시클린; 4-히드라조노-11a-시클로-6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 테트라시클린 4급화 암모늄 화합물; 안히드로테트라시클린 베타인; 4-히드록시-6-메틸 프리테트라미드; 4-케토 테트라시클린; 5-케토 테트라시클린; 5a,11a-디히드로 테트라시클린; 11a Cl-6,12 헤미케탈 테트라시클린; 11a Cl-6-메틸렌 테트라시클린; 6,13 디올 테트라시클린; 6-벤질티오메틸렌 테트라시클린; 7,11a-디클로로-6-플루오로-메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-플루오로(α)-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-플루오로(β)-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-α 아세톡시-6-데메틸 테트라시클린; 6-β 아세톡시-6-데메틸 테트라시클린; 7,13-에피티오테트라시클린; 옥시테트라시클린; 피라졸로테트라시클린; 테트라시클린의 11a 할로겐; 테트라시클린의 12a 포르밀 및 다른 에스테르; 테트라시클린의 5,12a 에스테르; 테트라시클린의 10,12a-디에스테르; 이소테트라시클린; 12-a-데옥시안히드로 테트라시클린; 6-데메틸-12a-데옥시-7-시클로안히드로테트라시클린; B-노르테트라시클린; 7-메톡시-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린; 6-데메틸-6-데옥시-5a-에피테트라시클린; 8-히드록시-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 모나르덴; 크로모시클린; 5a 메틸-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-옥사 테트라시클린 및 6 티아 테트라시클린이 포함된다.
I. 7-치환된 테트라시클린 화합물
한 실시양태에서, 본 발명은 신규 7-치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
용어 "7-치환된 테트라시클린 화합물"에는 7-위치에서 치환되는 테트라시클 린 화합물이 포함된다. 한 실시양태에서, 7-위치에서의 치환은 테트라시클린 화합물의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 기능을 수행하는 그의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 7-치환된 테트라시클린 화합물은 7-치환된 테트라시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6' 는 히드록시임); 7-치환된 독시시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 메틸이고, R5는 히드록시이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 수소임); 7-치환된 테트라시클린 화합물 (여기서, X는 CR6R6'이고, R4, R5, R6' 및 R6은 수소임); 또는 7-치환된 산시클린 (여기서, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4" 는 메틸이고; R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자임)이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 I의 7-치환된 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112004042888299-pct00006
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R2, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 보론산 잔기, 이속사졸릴, 술폰산헤테로사이클릭, 카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알케닐, 아릴알키닐 또는 -(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7a 이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 수소, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소 (예를 들어, -N=S) 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 O, S 또는 NR9f이고;
W는 CR7dR7e, S, NR7b 또는 O이고;
W'는 O, NR7f 또는 S이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R9a, R9b , R9c, R9d 및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R7은 니트로 또는 아미노가 아니다.
한 실시양태에서, X는 CR6R6'이고; R2, R2', R6, R6', R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4는 NR4'R4"이고; R4' 및 R4" 는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R5는 히드록시 또는 수소이다.
추가 실시양태에서, R7f는 수소 또는 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R7g는 알킬, 헤테로사이클릭 또는 아르알킬, 예를 들어 벤질이다.
특정 실시양태에서, R7g 및 R7f는 연결되어 고리를 형성한다. R7g 및 R 7f는 쇄와 연결되어 3 내지 8개의 원자, 예를 들어 탄소 (예를 들어 피페리디닐 고리를 형성하기 위하여), 산소 (예를 들어 모르폴리닐 등), 질소 (예를 들어 피라지닐, 피페라지닐 등)의 고리를 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, R7은 푸라닐이다. 추가의 실시양태에서, 푸란은 치환 또는 비치환 알킬기로 치환되고, 이는 그 자체가 하나 이상의 헤테로사이클릭기로 치환될 수 있다.
다른 추가의 실시양태에서, R7은 비-방향족 헤테로사이클이다. 추가의 실시양태에서, 헤테로사이클릭 R7기는 어떤 이중 결합도 함유하지 않는데, 예를 들어 헤테로사이클릭 R7기는 포화된다. 포화 헤테로사이클릭 R7기의 예로는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 추가의 실시양태에서, R7은 카르보닐기를 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태에서, R7은 화학식 -(C=O)-R7j이며, 여기서 R7j는 알크카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 아르알킬이다. 추가의 실시양태에서, R7j는 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시양태에서, 알킬 R7j기는 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 헤테로사이클로 치환된다.
한 실시양태에서, R7은 아릴이다. 아릴 R7기의 예로는 치환 또는 비치환 페닐이 포함된다. 페닐 R7기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아 릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, R7은 술포닐 아미노 또는 알킬카르보닐아미노기로 치환된 페닐이다.
추가의 실시양태에서, 페닐 R7기는 치환 또는 비치환 알킬로 치환된다. 알킬의 치환기의 예로는 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘과 같은 헤테로사이클이 포함된다. 다른 추가의 실시양태에서, 페닐 R7기는 아미노기로 치환된다. 아미노기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴 (예를 들어 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 페닐 등)기로 추가로 치환될 수도 있다. 페닐아미노 치환기는 이 치환기가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기 또는 치환기들의 조합으로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 예로는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 아미노 (예를 들어 알킬, 카르보닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기로 차례로 치환될 수 있는 것), 및 아릴아미노 (예를 들어 페닐아미노)가 포함된다.
R7 페닐기는 알콕시기로 치환될 수도 있다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 퍼플루오로메톡시, 퍼클로로메톡시, 메틸렌디옥시 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 페닐기는 카르바메이트 잔기 (예를 들어 알콕시카르보닐아미노기)와 같은 아미드기로 치환될 수도 있다.
또한, 아릴기 R7기는 치환 또는 비치환 비아릴, 예를 들어 나프틸, 플루오레 닐 등일 수 있다. 비아릴 R7기는 이 기가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 치환기는 아미노 또는 포르밀이다.
아릴 R7기는 헤테로아릴일 수도 있다. 헤테로아릴 R7 잔기의 예로는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피라졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 R7기는 티아졸릴, 티오페닐 또는 푸라닐이다.
R7은 치환 또는 비치환 알킬일 수도 있다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 알킬기는 고리, 예를 들어 시클로알킬 (예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필 또는 시클로부틸)을 포함할 수도 있다. 알킬 R7기는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기 또는 치환기들의 조합으로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 알킬기는 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르보닐 (예를 들어 치환된 카르보닐, 예를 들어 모르폴리닐 카르보닐), 헤테로사이클릭 또는 아릴기로 치환된다. 예를 들어, 헤테로사이클릭기의 예로는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐이 포함된다. 추가의 실시양태에서, 아릴기는 피리디닐이다.
추가의 실시양태에서, 아르알킬 R7기는 치환 또는 비치환 페닐을 포함한다. 상기 페닐기는 이 페닐기가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 치환될 수도 있다. 치환기의 예로는 술폰아미도, 알킬 및 알킬 R7기에 대해 상기 나열한 다른 치환기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
R7은 치환 또는 비치환 알케닐일 수도 있다. 치환기의 예로는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 치환기가 포함된다. 치환기의 예로는 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 알케닐 R7기는 아미노카르보닐 (예를 들어 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐) 또는 알콕시카르보닐로 치환된다. 알케닐 R7기는 또한 하나 이상의 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 히드록시기, 헤테로아릴기 (예를 들어 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 데아자퓨리닐 등)로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 치환기는 티아졸릴이다.
추가의 실시양태에서, 알케닐 R7기는 치환 또는 비치환 페닐로 치환된다. 페닐은 페닐이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 다른 페닐 잔기에 대해 상기 나열한 것이 포함된다. 다른 치환기의 예로는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 퍼플루오로메틸, 퍼클로로메틸 등), 히드록시, 또는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
R7의 다른 예로는 치환 또는 비치환 알키닐이 포함된다. 알키닐 잔기는 본 발명의 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기 또는 치환기들의 조합으로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 알키닐 R7 잔기는 아릴, 예를 들어 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 페닐 등으로 치환된다. 상기 아릴 잔기는 알키닐 R7 잔기에 대해 상기 나열한 임의의 치환기 또는 치환기들의 조합으로 치환될 수 있다. 유리한 치환기의 예로는 카르보닐아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 디알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노 등) 및 술폰아미도기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 알키닐 R7기는 테트라시클린 잔기로 치환된다. 용어 "테트라시클린 잔기"는 상기 기재한 바와 같은 4-고리 테트라시클린 고리계를 포함한다. 이는 1 내지 20개 원자의 연결부를 통해 알키닐 R7기에 연결될 수 있다. 연 결부는 상기 고리계의 임의의 위치에서 테트라시클린 잔기에 부착될 수 있는데, 이는 편리하고, 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 한다. 특정 실시양태에서, 테트라시클린 잔기는 그의 7 위치에서 연결부에 부착된다.
R7 잔기의 다른 예로는 치환 또는 비치환 알킬카르보닐 아미노, 술폰아미도, 이미노 및 카르보닐 잔기가 포함된다. 카르보닐 잔기는 치환 또는 비치환 알킬기로 치환될 수 있다. 알킬기의 가능한 치환기의 예로는 페닐 및 헤테로아릴 (예를 들어 피리디닐 등)과 같은 아릴 잔기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이미노기의 치환기의 예로는 히드록시 및 알콕시기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, R7은 NR7c(C=W')WR7a이다. 본 발명의 테트라시클린 화합물의 예로는 R7c가 수소이고 W'가 산소이고 W가 산소인 화합물이 포함된다. 특정 실시양태에서, R7a는 치환 또는 비치환 페닐이다. 치환기의 예로는 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카 르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 추가의 실시양태에서, R7a는 치환 또는 비치환 알킬이다.
추가의 실시양태에서, R4는 NR4'R4"이고, X는 CR6R6' 이고; R2, R2', R6, R6', R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4' 및 R 4"는 저급 알킬이고; R5는 히드록시 또는 수소이다. 예를 들어, R4' 및 R4"는 메틸일 수 있고, R5는 수소일 수 있다.
추가의 실시양태에서, R7은 치환된 피롤이다. 피롤은 예를 들어 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐과 같은 카르보닐 잔기로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R7은 치환된 피라진이다. 치환기의 예로는 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐아미노기, 알크아미노카르보닐아미노기, 및 알킬아미노카르보닐기가 포함된다.
다른 실시양태에서, R7은 치환된 피리딘이다. 치환기의 예로는 할로겐이 포함된다. 다른 실시양태에서, R7은 알케닐이고, 할로겐 (예를 들어 불소) 또는 카르보닐기로 치환된다. 다른 실시양태에서 R7은 피라졸릴이다.
다른 실시양태에서, R7은 -C(=W')WR7a이고, W'는 NR7f이고, W는 CR7d R7e이고, R7a는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R7f는 알콕시이다.
또다른 실시양태에서, R7은 -NR7cC(=W')WR7a이고, R7c는 수소이고, W'는 NH이고, W는 NR7b이고, R7a 및 R7b는 함께 헤테로사이클릭, 예를 들어 피롤리딘이다.
다른 실시양태에서, R7은 보론산이다. 보론산의 예로는 R7이 -B(ORb1)(OR b2)이고, Rb1 및 Rb2가 각각 수소 또는 알킬이고 임의로 연결되어 고리를 형성하는 화합물이 포함된다.
다른 실시양태에서, R7은 술폰산, 또는 그의 에스테르 또는 프로드럭이다. 술폰산의 예로는 -SO3H가 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 이속사졸릴이다. R7은 치환 또는 비치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 이소옥사졸은 예를 들어 알킬기로 치환된다.
테트라시클린 화합물의 다른 예로는 하기의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 아미드, 염, 프로드럭 및 에스테르가 포함된다:
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2. 7,9-치환된 테트라시클린 화합물
또한, 본 발명은 적어도 부분적으로는 7,9-치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
용어 "7,9-치환된 테트라시클린 화합물"은 7 및 9-위치에서 치환된 테트라시클린 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 7 및 9-위치에서의 치환은 테트라시클린 화합물의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 기능을 수행하는 그의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 7,9-치환된 테트라시클린 화합물은 7,9-치환된 테트라시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4"이고; R4' 및 R4"는 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 히드록시임); 7,9-치환된 독시시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4"이고; R4' 및 R4"는 메틸이고, R5는 히드록실이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 수소임); 또는 7,9-치환된 산시클린 (여기서 R4는 NR4'R4"이고; R4' 및 R 4"는 메틸이고; R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자임)이다. 한 실시양태에서, 7,9-치환된 테트라시클린 화합물의 7 위치에서의 치환은 염소 또는 트리메틸아미노가 아니다. 한 실시양태에서, R4는 수소이다.
본 발명의 7,9-치환된 테트라시클린 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 II>
Figure 112004042888299-pct00019
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R2', R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로겐, 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알크아로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 -CH2NR7aR7b, 할로겐, -CH20R7a, 치환된 알케닐푸라닐, 피라지닐, 피리디닐, 알킬, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐 또는 -(CH2)0-3NR7cC(=W')WR 7a이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 -CH2SR9a, -CH2S(=O)R9a, -CH2S(=O) 2R9a, -CH2NR9aR9b, SO3H, 아미노알킬, 푸라닐, 치환된 알킬, (CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R 9a, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소, 또는 (CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z) 0-1R9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 O, S 또는 NR9f이고;
W는 CR7dR7e, S, NR7b 또는 O이고;
W'는 O, NR7fS이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R9a, R9b , R9c, R9d 및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이되, 단, R7 및 R9가 둘다 비치환 페닐은 아니다.
본 발명의 테트라시클린 화합물은 예를 들어, X는 CR6R6'이고; R4는 NR 4'R4"이고; R2, R2', R6, R6', R8, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4' 및 R4"는 저급 알킬이고; R5는 히드록시 또는 수소인 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, R4' 및 R4" 는 각각 메틸이고 R5는 수소이다. 본 발명의 테트라시클린 화합물은 하기 논의한 바와 같은 R7 및 R9 치환기의 각각의 가능한 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, R7은 알킬아미노, 예를 들어 CH2-NR7gR7f이다. 추가의 실시양태에서, R7f는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 아르알킬 이다. R7f는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, R7g는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 수소이다.
다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환 아릴, 예를 들어 헤테로아릴, 예를 들어 푸라닐일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7은 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등일 수 있다.
한 실시양태에서, R7은 아릴 (예를 들어 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환 페닐)이다. 페닐 R7기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 페닐 R7기의 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함된다. 특정 실시양 태에서, 치환기는 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 니트로, 할로겐 (예를 들어 불소, 브롬, 염소, 요오드 등), 아미노 (예를 들어 비치환 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노 (예를 들어 디메틸아미노)), 또는 알콕시 (메틸렌디옥시 또는 메톡시)이다.
R7은 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, t-부틸, i-부틸, n-부틸, 펜틸, n-펜틸, n-헥실 또는 헥실)일 수도 있다. 알킬은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있고, 고리, 예를 들어 시클로알킬 고리, 예를 들어 시클로헥실 고리를 포함할 수 있다.
알킬 R7기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 알케닐, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 히드록시, 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 퍼클로로메톡시, 퍼플루오로메톡시 등), 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아 지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
헤테로사이클릭 치환기의 예로는 N-이소인돌-[1,3]-디온 (예를 들어 프탈리미드)이 포함된다. 한 실시양태에서, 치환기는 아릴카르보닐아미노, 예를 들어 헤테로아릴 카르보닐 아미노이다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 피리디닐일 수 있다. 다른 치환기의 예로는 아미노 또는 카르복실레이트가 포함된다.
다른 실시양태에서, R7은 아실, 예를 들어 아세틸이다.
또다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환 알키닐이다. 치환기의 예로는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 것이 포함된다. 치환기의 예로는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 아릴 치환기는 치환 또는 비치환 페닐이다. 페닐은 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수도 있다. 페닐 치환기의 예로는 알콕시 (예를 들어 메톡시)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
상기 기재된 임의의 R7기는 하기 R9기로서 기재된 임의의 기와 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 R9가 아미노알킬인 테트라시클린 화합물에 관한 것이다. 아미노알킬 R9기의 예로는 화학식 -CH2-NR9gR9f의 기가 포함된다. R9f기의 예로는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 아르알킬 및 수소가 포함된다. 추가의 실시양태에서, R9f는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 관련 상태를 치료하는 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. R9g기의 예로는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 아르알킬 및 수소가 포함된다. 추가의 실시양태에서, R9g는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 관련 상태를 치료하는 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R9는 티오알킬, 예를 들어 -CH2-S-R9h이다. 추가의 실 시양태에서, R9h는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릭 또는 아르알킬이다. 한 실시양태에서, R9h는 알킬이다.
본 발명의 테트라시클린 화합물은 R9가 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어 카르보시클릭 또는 헤테로아릴)인 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환 페닐이다. 치환된 페닐기는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기 또는 치환기들의 조합으로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 페닐 R9 치환기는 치환 또는 비치환 알킬, 니트로, 할로겐, 아미노 또는 알콕시 (예를 들어 메틸렌디옥시)이다.
또한, 본 발명은 R9가 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, i-부틸, t-부틸, n-부틸, 펜틸, 헥실 등)인 화합물을 포함한다. 알킬기는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 상기 치환기는 비치환 아미노이다. 추가의 실시양태에서, R9기는 아미노메틸이다. 다른 실시양태에서, 알킬 R9기는 아릴카르보닐아미노 (예를 들어 헤테로아릴카르보닐아미노, 예를 들어 피리디닐카르보닐아미노) 또는 알킬카르보닐아미노로 치환된다.
다른 추가의 실시양태에서, R9 알킬기는 이소인돌-[1,3]-디온 (예를 들어 프탈리미드)과 같은 헤테로사이클릭 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서, R7은 아실, 예를 들어 아세틸이다.
또다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환 알키닐이다. 알키닐 R9기는 본 발명의 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등), 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 아릴 치환된 알키닐 R9 잔기는 예를 들어, 치환 또는 비치환 페닐이다. 페닐은 예를 들어, 알콕시, 예를 들어 메톡시로 치환될 수 있다. 알케닐 치환기의 예로는 시클로헥센과 같은 시클로알켄이 포함된다.
한 실시양태에서, R7이 비치환 페닐인 경우에, R9는 비치환 페닐이 아니다.
한 실시양태에서, R7은 피리디닐이고, R9는 피페리딘 또는 알킬아미노로 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R9는 -CH2-S(=O)2-알킬, -SO3 H, 요오도, NO2-CH2S-알킬, -CH2-S(=O)-알킬, 아미노, 니트로, 또는 -CH2O-알킬이다.
다른 실시양태에서, R7은 푸라닐이고, R9는 치환 또는 비치환 아미노알킬, 또는 치환 또는 비치환 모르폴린 또는 피페리딘으로 치환된 알킬이다.
또다른 실시양태에서, R7은 -C(=W')WR7a이며, 여기서 W'는 NR7f이고, W는 CR7dR7e이고, R7a는 수소이고, R9는 아미노알킬이다. R7f 의 예로는 알콕시가 포함되고, R9의 예로는 알킬아미노알킬이 포함된다. 상기 치환기 각각은 추가로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R7은 요오도 또는 클로로이다. 추가의 실시양태에서, R9는 .
다른 실시양태에서, R7은 -CH2O-알킬이고, R9는 알킬이다.
본 발명의 7,9-치환된 테트라시클린 화합물의 예로는 하기 나열된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 거울상이성질체, 프로드럭 및 아미드가 포함 된다:
Figure 112004042888299-pct00020
Figure 112004042888299-pct00021
3. 9-치환된 테트라시클린 화합물
다른 실시양태에서, 본 발명은 9-치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
용어 "9-치환된 테트라시클린 화합물"은 9 위치에서 치환된 테트라시클린 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 9-위치에서의 치환은 테트라시클린 화합물의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 기능을 수행하는 그의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 9-치환된 테트라시클린 화합물은 9-치환된 테트라시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 히드록시이고, R7은 수소임); 9-치환된 독시시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 메틸이고, R5는 히드록실이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 수소임이고, R7은 수소임); 9-치환된 미노시클린 (여기서 R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 메틸이고; R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자이고, R7은 디메틸아미노임); 9-치환된 4-데디메틸아미노 테트라시클린 화합물 (여기서 X는 CR6R6'이고, R4 , R5, R6', R6 및 R7은 수소임); 및 9-치환된 산시클린 (여기서 R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 메틸이고; R5 및 R7은 수소이고, X는 CR6R6' 이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자임)이다.
또한, 본 발명은 적어도 부분적으로는 하기 화학식 III의 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure 112004042888299-pct00022
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R4', R4", R7' 및 R7"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사 이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알크아로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 NR7'R7", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 -C(=Z')R9a, CH2S(=O)R9a, -CH2OR9a, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소, 치환된 알킬 또는 (CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 NR9f, O 또는 S이고;
R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 및 R9f는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 X는 CR6R6'이고; R2, R2', R5 , R6, R6', R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4는 NR4'R4" 이고; R7은 NR7'R7"이고, R4', R4", R7' 및 R7"은 각각 저급 알킬, 예를 들어 메틸인 화합물을 특징으로 한다. 특정한 다른 실시양태에서, R7은 수소일 수 있다.
한 실시양태에서, R9는 알킬 아미노이다. 예를 들어, R9는 -CH2-NR9f R9g일 수 있다. R9f의 예로는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. R9f는 본 발명의 미노시클린 화합물이 그의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 관련 상태를 치료하는 기능 또는 다른 기능을 수행하게 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, R9f는 수소 또는 알킬이다.
다른 실시양태에서, R9f 및 R9g는 0 내지 5개 원자의 쇄로 연결된다. 상기 원자는 탄소, 산소, 질소, 황 등일 수 있다. 특정 실시양태에서, 형성되는 고리는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원을 갖는다. 다른 실시양태에서, 형성되는 고리는 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피라지닐이다. 고리는 치환 또는 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R9g는 헤테로사이클릭 (예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리디닐 등)이다. 다른 실시양태에서, R9g는 아르알킬이다. R9g는 치환 또는 비치환 헤테로아릴기를 포함할 수 있거나, 치환 또는 비치환 페닐기를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, R9g는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 페닐이다.
다른 실시양태에서, R9는 치환 아미노이다. 특정 실시양태에서, R9는 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 헤테로사 이클릭기로 치환된 아미노이다. 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환 아르알킬아미노, 예를 들어 치환 또는 비치환 벤질아미노이다.
또다른 실시양태에서, R9는 푸라닐일 수도 있다. 추가의 실시양태에서, 푸라닐 R9기는 본 발명의 미노시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 헤테로사이클릭기 및 다른 잔기와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
R9의 다른 예로는 치환 또는 비치환 아릴기가 포함된다. 아릴기에는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 데아자퓨리닐), 치환 또는 비치환 페닐, 및 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 기, 예를 들어 나프틸이 포함된다.
R9의 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스 페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 아릴 R9기는 예를 들어 카르복실레이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 시아노, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아미도, 알킬카르보닐 또는 니트로와 같은 하나 이상의 치환기로 치환된다.
다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환 알키닐이다. 알키닐 R9기는 치환 또는 비치환 아릴기, 예를 들어 페닐로 치환될 수 있다. 치환된 페닐기에 대해 가능한 치환기로는, 예를 들어 아릴 R9기에 대해 상기 나열한 것이 포함된다. 또한, 치환된 알키닐 R9기는 헤테로아릴 (예를 들어 피리디닐), 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 알케닐 (예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등), 카르복실레이트, 실릴 (예를 들어 트리알킬실릴, 예를 들어 트리메틸실릴), 아르알킬, 또는 알킬옥시카르보닐기로 치환될 수 있다.
또한, 상기 기 각각은 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노 카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴과 같은 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 알키닐 R9기는 아미노알킬기로 치환된다. 그 후, 아미노알킬기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 카르보닐 또는 알킬술폰기로 치환될 수도 있다.
다른 추가의 실시양태에서, 알키닐 R9기는 예를 들어 시클로펜텐과 같은 시클로알케닐기로 치환된다.
다른 실시양태에서, R9는 알킬이다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 예를 들어 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 알킬기 모두가 포함된다. 예를 들어, 알킬기에는 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, i-부틸, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 포함된다. 시클릭 알킬기에는 하나 이상의 고리를 가진 기, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등이 포함된다. 한 실시양태에서, 알킬 R9기는 2-시클로펜틸에틸이 다.
예를 들어, 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 히드록시, 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 퍼플루오로메톡시, 퍼클로로메톡시 등), 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 카르복시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 알케닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 알케닐, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 미노시클린 화합물은 R9가 -NR9cC(=Z')ZR9a, -CH2NR9cC(=Z')ZR9a, -(CH2)2NR9cC(=Z')ZR 9a 또는 -(CH2)3NR9c(=Z')ZR9a인 화합물이다. 특정 실시양태에서, R9는 -NR9cC(=Z')ZR9a 또는 -CH2NR9c C(=Z')ZR9a이다. R9c의 예로는 수소가 포함된다. Z'는 예를 들어 S, NH 또는 0일 수 있다. Z의 예로는 NR9b (예를 들어 R9b가 수소, 알킬 등인 경우), O 또는 S가 포함된다.
R9a기의 예로는 아릴기, 예를 들어 치환 또는 비치환 페닐이 포함된다. 아릴 R9a기의 가능한 치환기의 예로는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 퍼플루오로메틸, 퍼클로로에틸 등), 알케닐, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 히드록시, 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 퍼플루오로메톡시, 퍼클로로메톡시 등), 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 아세틸, 알킬, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 치환된 페닐의 하나 이상의 치환기는 니트로, 알콕시 (예를 들어 메톡시, 메틸렌디옥시, 퍼플루오로메톡시) 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸), 아세틸, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 또는 아미노 (예를 들어 디알킬아미노)이다. 특정 실시양태에서, 알콕시기는 퍼할로겐화되며, 예를 들어 퍼플루오로메톡시이다.
아릴 R9a기의 예로는 비치환 페닐, 파라-니트로페닐, 파라-메톡시 페닐, 파 라-퍼플루오로메톡시 페닐, 파라-아세틸 페닐, 3,5-메틸렌디옥시페닐, 3,5-디퍼플루오로메틸 페닐, 파라-브로모 페닐, 파라-클로로 페닐, 및 파라-플루오로 페닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
아릴 R9a기의 다른 예로는 치환 또는 비치환 헤테로사이클 (예를 들어 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 데아자퓨리닐) 및 치환 또는 비치환 비아릴기, 예를 들어 나프틸 및 플루오렌이 포함된다.
R9a는 치환 또는 비치환 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 등일 수도 있다. 치환기의 예로는 할로겐 (예를 들어 불소, 브롬, 염소, 요오드 등), 히드록시, 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 알케닐, 헤테로사 이클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
R9a는 치환 또는 비치환 알케닐일 수도 있다. 알케닐 R9a기에 대한 치환기의 예로는 알킬 R9a기에 대해 상기 기재된 것이 포함된다. 알케닐 R9a기의 예로는 펜트-1-에닐이 포함된다.
한 실시양태에서, Z'는 NH이고, Z는 NH이고, R9a는 알킬이다.
다른 실시양태에서, R9는 알킬이고, 2,3-디히드로-이소인돌과 같은 헤테로사이클로 치환된다.
다른 실시양태에서, R9는 -C(=Z')R9a이고, Z'는 NR9f이고, R9a는 수소이다. R9f는 알콕시일 수 있다.
추가의 실시양태에서, R9는 치환 아미노알킬이다. R9는 예를 들어 치환 또는 비치환 알킬옥시카르보닐기, 치환 또는 비치환 알킬기 및(또는) 치환 또는 비치환 아르알킬기로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 아미드, 거울상이성질체, 프로드럭 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112004042888299-pct00023
Figure 112004042888299-pct00024
Figure 112004042888299-pct00025
Figure 112004042888299-pct00026
4. 8-치환된 테트라시클린 화합물
또한, 본 발명은 적어도 부분적으로는 8-치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
용어 "8-치환된 테트라시클린 화합물"은 8-위치에서 치환된 테트라시클린 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 8-위치에서의 치환은 테트라시클린 화합물의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 기능을 수행하는 그의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 8-치환된 테트라시클린 화합물은 8-치환된 테트라시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4"이고; R4' 및 R4"는 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 히드록시임); 8-치환된 독시시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4"이고; R4' 및 R4"는 메틸이고, R5는 히드록실이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 수소임); 또는 8-치환된 산시클린 (여기서 R4는 NR4'R4"이고; R4' 및 R4"는 메틸이고; R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자임)이다. 한 실시양태에서, 8-치환된 테트라시클린 화합물의 7 위치에서의 치환은 염소 또는 트리메틸아미노가 아니다. 한 실시양태에서, R4는 수소이다.
한 실시양태에서, 8-치환된 테트라시클린 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이다:
<화학식 IV>
Figure 112004042888299-pct00027
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R4', R4", R7' 및 R7"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알크아로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3(NR7c )0-1C(=W')WR7a이고;
R8은 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3(NR8c )0-1C(=E')ER8a이고;
R9는 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R8a , R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 및 R8f는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알 콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
E는 CR8dR8e, S, NR8b 또는 O이고;
E'는 O, NR8f 또는 S이고;
W는 CR7dR7e, S, O 또는 NR7b이고;
W'는 O, NR7f 또는 S이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 X는 CR6R6'이고; R2, R2', R6, R6', R8, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4는 NR4'R4"이고; R4' 및 R4"는 저급 알킬이고; R5는 히드록시 또는 수소인 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, R8은 할로겐, 예를 들어 클로로 또는 브로모이다.
다른 실시양태에서, R8은 치환되지 않거나 치환된 아릴이다. 헤테로아릴기 이 예로는 푸라닐이 포함된다. 아릴기의 예로는 페닐이 포함된다.
추가의 실시양태에서, R9 또는 R7은 치환 또는 비치환 아미노이다. 아미노기는 예를 들어, 카르보닐, 알킬, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 치환기로 치환될 수 있다.
8-치환된 테트라시클린 화합물의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
Figure 112004042888299-pct00028
5. 본 발명의 테트라시클린 화합물의 합성 방법
본 발명의 테트라시클린 화합물은 하기 반응식에 기재된 방법 및(또는) 당업자에게 공지된 다른 기술을 이용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 치환된 테트라시클린 화합물은 하기 반응식에, 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여, 당업계에 인식된 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 본원에 기재된 모든 신규 치환된 테트라시클린 화합물은 화합물로서 본 발명에 포함된다.
Figure 112004042888299-pct00029
9- 및 7-치환된 테트라시클린은 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 합성될 수 있다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 9- 및 7-치환된 테트라시클린 화합물은 테트라시클린 화합물 (예컨대, 독시시클린, 1A)을, 황산 및 질산나트륨으로 처리함으로써 합성될 수 있다. 결과 생성물은 7-니트로 및 9-니트로 이성질체 (각각 1B 및 1C)의 혼합물이다. 7-니트로 (1B) 및 9-니트로 (1C) 유도체를 수소 기체 및 백금 촉매를 사용한 수소화에 의해 처리하여 아민(1D 및 1E)을 수득하였다. 이 때, 이성질체를 통상적인 방법에 의해 분리하였다. 7- 또는 9-치환된 알케닐 유도체를 합성하기 위해 7- 또는 9-아미노 테트라시클린 화합물 (각각 1E 및 1F)을 HONO로 처리하여 디아조늄 염 (1G 및 1H)을 수득하였다. 염 (1G 및 1H)을 적절한 반응성 시약으로 처리하여 목적 화합물 (예컨대, 반응식 1에서, 7-시클로펜트-1-에닐 독시 시클린 (1H) 및 9-시클로펜트-1-에닐 독시시클린 (1I))을 수득하였다.
Figure 112004042888299-pct00030
반응식 2에 나타낸 바와 같이, R7이 카르바메이트 또는 우레아 유도체인 본 발명의 테트라시클린 화합물을 다음 프로토콜을 이용하여 합성할 수 있다. 산시클린 (2A)은 위치 이성질체의 혼합물에서 7-니트로 산시클린 (2B)을 형성하는 산성 조건하에 NaNO2로 처리하였다. 7-니트로산시클린 (2B)을 이후 H2 기체 및 백금 촉매로 처리하여 7-아미노 산시클린 유도체 (2C)를 형성하였다. 우레아 유도체 (2E)를 형성하기 위해서, 이소시아네이트 (2D)를 7-아미노 산시클린 유도체 (2C)와 반응시켰다. 카르바메이트 (2G)을 형성하기 위해, 적절한 산 염화물 에스테르 (2F)는 2C와 반응시켰다.
Figure 112004042888299-pct00031
반응식 3에 나타낸 바와 같이, R7이 헤테로사이클릭 (즉, 티아졸) 치환된 아미노기인 본 발명의 테트라시클린 화합물은, 상기 프로토콜을 이용하여 합성될 수 있다. 7-아미노 산시클린 (3A)을 Fmoc-이소티오시아네이트 (3B)와 반응시켜 보호된 티오우레아 (3C)를 생성하였다. 이후, 보호된 티오우레아 (3C)를 탈보호하여 활성 산시클린 티오우레아 (3D) 화합물을 수득하였다. 산시클린 티오우레아 (3D)를 알파-할로케톤 (3E)과 반응시켜 티아졸 치환된 7-아미노 산시클린 (3F)을 생성하였다.
Figure 112004042888299-pct00032
7-알키닐 산시클린 (4A) 및 7-알케닐 산시클린 (4B)과 같은 7-알케닐 테트라시클린 화합물을 수소화시켜 7-알킬 치환된 테트라시클린 화합물 (예컨대, 7-알킬 산시클린, 4C)을 형성할 수 있다. 반응식 4는 압력 하에 포화 메탄올 및 염화수소산 용액 중에서 팔라듐/탄소 촉매로 7번-위치 이중 또는 삼중 결합을 선택적으로 수소화시켜 생성물을 수득하는 것을 도시한다.
Figure 112004042888299-pct00033
반응식 5에서는, 7번-위치 아릴 유도체를 합성하기 위한 일반적인 합성 반응식을 나타내고 있다. 요오도산시클린 화합물과 아릴 보론산의 수즈끼(Suzuki) 결합을 나타낸다. 요오도 산시클린 화합물 (5B)은 산시클린으로부터 산성 조건 하에 서 1 당량 이상의 N-요오도숙신이미드(NIS)로 산시클린 (5A)을 처리함으로써 합성될 수 있다. 반응을 정지시키고, 생성된 7-요오도 산시클린 (5B)은 당업계에 공지된 표준 기술을 이용하여 정제될 수 있다. 아릴 유도체를 형성하기 위해, 7-요오도 산시클린 (5B)을 불활성 대기하에서 수성 염기 (예컨대, Na2CO3)및 적절한 보론산 (5C)으로 처리하였다. 반응은 팔라듐 촉매 (예컨대, Pd(OAc)2)로 촉매화되었다. 생성물(5D)을 당업계에서 공지된 방법 (예를 들어, HPLC)에 의해 정제할 수 있다. 다른 7-아릴, 알케닐, 및 알키닐 테트라시클린 화합물은 유사한 프로토콜을 이용하 여 합성될 수 있다.
본 발명의 7-치환된 테트라시클린 화합물은 또한 스틸(Stille) 크로스 커플링 반응을 이용하여 합성될 수 있다. 스틸 크로스 커플링 반응은 적절한 주석 시약 (예컨대, R-SnBu3) 및 할로겐화 테트라시클린 화합물 (예컨대, 7-요오도산시클린)을 사용하여 수행될 수 있다. 주석 시약 및 요오도산시클린 화합물은 팔라듐 촉매 (예컨대, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(AsPh3)2Cl 2) 및, 임의로, 추가 구리 염, 예컨대, CuI로 처리될 수 있다. 생성된 화합물은 이후 당업계에서 공지된 기술을 사용하여 정제될 수 있다.
Figure 112004042888299-pct00034
본 발명의 화합물은 또한 헥크(Heck)-유형 크로스 커플링 반응을 사용하여 합성될 수도 있다. 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 헥크-유형 크로스 커플링 반응은 적절한 용매 (예컨대, 탈기된 아세토니트릴)에 할로겐화 테트라시클린 화합물 (예컨대, 7-요오도산시클린, 6A) 및 적절한 팔라듐 또는 다른 전이 금속 촉매 (예컨대, Pd(OAc)2 및 Cul)를 현탁시킴으로써 수행될 수 있다. 이후 기질인 반응성 알켄 (6B) 또는 알킨 (6D), 및 트리에틸아민을 첨가하고 실온으로 냉각되기 전에 수 시간동안 반응 혼합물을 가열하였다. 이후에 생성된 7-치환된 알케닐 (6C) 또는 7-치환된 알키닐 (6E) 테트라시클린 화합물을 당업계에서 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
Figure 112004042888299-pct00035
7-(2'-클로로-알케닐)-테트라시클린 화합물을 제조하기 위해, 적절한 7-(알키닐)-산시클린 (7A)을 포화 메탄올 및 염산에 용해시키고 교반하였다. 이후 용매를 제거하여 생성물 (7B)을 얻는다.
Figure 112004042888299-pct00036
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 9-치환된 테트라시클린 화합물의 5-에스테르를 강산 (예컨대 HF, 메탄술폰산, 및 트리플루오로메탄술폰산)에 9-치환된 화합물 (8A)에 용해시키고 상응하는 에스테르 (8B)를 수득하기에 적절한 카르복실산을 첨가함으로써 형성될 수 있다.
하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 7 및 9 아미노메틸 테트라시클린은 히드록시메틸-카르밤산 벤질 에스테르와 같은 시약을 사용함으로써 합성될 수 있다.
Figure 112004042888299-pct00037
용어 "알킬"에는 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸,헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한, 포화 지방족기가 포함된다. 또한, 알킬이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기가 포함된다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C 6), 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 그의 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. C1-C6라는 용어에는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 알킬기가 포함된다.
또한, 알킬이라는 용어는 "비치환 알킬" 및 "치환 알킬" 둘 다를 포함하며, 치환 알킬은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다. 시클로알킬은 예를 들어 상기 기재된 치환기로 더 치환될 수 있다. "알킬아릴" 잔기 또는 "아릴알킬" 잔기는 아릴 치환 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (벤질))이다. 또한, "알킬"이라는 용어는 천연 및 합성 아미노산의 측쇄를 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 및 6원 단일 고리 방향족 기를 비롯한 기를 포함하며, 예를 들어 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 있다. "아릴"이란 용어는 또한 다환 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴 놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 디아자퓨린, 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 상기 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는 상기한 바와 같은, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 또한, 아릴기는 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합되거나 가교되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수도 있다.
"알케닐"이라는 용어는 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재한 알킬과 유사하나 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"에는 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에틸레닐, 프로페 닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기가 포함된다. 또한, 알케닐이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함한 알케닐기가 포함된다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3 -C6)를 갖는다. 유사하게, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 그의 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. C2-C6라는 용어에는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알케닐기가 포함된다.
또한, 알케닐이라는 용어는 "비치환 알케닐" 및 "치환 알케닐" 둘 다를 포함하며, 치환 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재한 알킬과 유사하나 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"에는 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기가 포함된다. 또한, 알키닐이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함한 알키닐기가 포함된다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6) 를 갖는다. C2-C6라는 용어에는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알키기가 포함된다.
또한, 알키닐이라는 용어는 "비치환 알키닐" 및 "치환 알키닐" 둘 다를 포함하며, 치환 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르 보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
탄소수가 달리 특정되지 않는 한, 본 명세서 사용된 "저급 알킬"은 상기한 바와 같으나 골격 구조에 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예를 들어 2 내지 5개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.
"아실"이라는 용어는 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다. 상기 용어는 치환 아실 잔기를 포함한다. 용어 "치환 아실"은 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아 릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아실기를 포함한다.
"아실아미노"이라는 용어는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
"아로일"이라는 용어는 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 잔기를 갖는 화합물 및 잔기를 잔기를 포함한다. 아로일기의 예는 페닐카르복시, 나프틸, 등을 포함한다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"이라는 용어는 상기 기재된 바와 같이, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 예를 들어 산소, 질소 또는 황 원자로 대체하는, 산소, 질소 또는 황 원자가 추가로 포함된 알킬기를 포함한다.
"알콕시"라는 용어는 공유결합에 의해 산소 원자에 연결된, 치환 및 비치환 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시, 및 펜톡시 기를 포함한다. 치환 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
"아민" 또는 "아미노"라는 용어는 질소 원자가 공유결합에 의해 하나 이상의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 질소 원자가 하나 이상의 추가 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한 "알킬 아미노"를 포함한다. "디알킬 아미노"라는 용어는 질소 원자가 둘 이상의 추가 알킬기에 결합된 기를 포함한다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"라는 용어는 질소 원자가 각각 하나 이상 또는 둘 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"이라는 용어는 하나 이상의 알킬기 및 하나 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. "알크아미노알킬"이라는 용어는 역시 알킬기에 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 지칭한 다.
"아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"이라는 용어는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함한 "알크아미노카르보닐" 또는 알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함한 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노를 포함한다. "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노", 및 "아릴카르보닐아미노"라는 용어는 "아미드"라는 용어에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
"카르보닐" 또는 "카르복시"라는 용어는 이중결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다. 카르보닐은 본 발명의 화합물이 그 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 잔기로 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아미노 등으로 치환될 수 있다. 카르보닐을 함유한 잔기의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다.
"티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"라는 용어는 이중결합으로 황 원자에 연결된 탄소를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다.
"에테르"라는 용어는 두개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또 다른 알킬기에 공유결합된 산소원자에 공유결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
"에스테르"라는 용어는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. "에스테르"라는 용어는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르복실기를 포함한다. 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 위에서 정의한 바와 같다.
"티오에테르"라는 용어는 두개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐, 및 알크티오알키닐을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. "알크티오알킬"이라는 용어는 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유결합된 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"이라는 용어는 -OH 또는 -O-을 갖는 기를 포함한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. "과할로 겐화"라는 용어는 일반적으로 모든 수소가 할로겐으로 대체된 잔기를 지칭한다.
"폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"이라는 용어는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공유되어 있는 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및(또는) 헤테로사이클릴)를 지칭하며, 예를 들어 고리는 "융합 고리"이다. 인접하지 않은 원자를 통해 결합된 고리를 "가교" 고리라 한다. 각각의 폴리사이클 고리는 상기 기재된 바와 같은, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미도, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로원자"라는 용어는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
"프로드럭 잔기"라는 용어는 생체 내에서 히드록실기로 대사될 수 있는 잔기 및 유리하게는 생체 내에서 에스테르화 상태를 유지할 수 있는 잔기를 포함한다. 바람직하게, 프로드럭 잔기는 에스테라제에 의해 또는 다른 메카니즘에 의해 히드록실기 또는 다른 유리한 기로 생체내 대사될 수 있다. 프로드럭의 예 및 그의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 프로드럭은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일 반응계 내에서, 또는 별도로 유리산 형태 또는 히드록실 형태의 정제된 화합물을 적합한 에스테르화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 히드록실기는 카르복실산으로 처리함으로써 에스테르로 전환될 수 있다. 프로드럭의 예로는 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형의 저급 알킬 에스테르 잔기 (예를 들어 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어 벤질 에스테르), 치환된 (예를 들어 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기로 치환된) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 들 수 있다. 바람직한 프로드럭 잔기는 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다.
주목할 점은 본 발명의 일부 테트라시클린 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것이다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한 이러한 비대칭으로 인한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)가 본 발명의 범위 내에 포함된다고 이해하여야 한다. 이러한 이성질체는 통상적인 분리 기술에 의해 그리고 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 게다가 본 출원에서 설명된 구조 및 다른 화합물 및 잔기는 또한 이의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
6. 테트라시클린 반응성 상태 치료방법
본 발명은 또한 대상체에 본 발명의 아미노메틸 테트라시클린 화합물 (예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 본 명세서에 기재된 그밖의 화합물) 유효량을 투여함으로써 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는, 대상체에서 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "치료"라는 표현은 상태, 질병 또는 장애 중 하나 이상의 징후, 예를 들어 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 개선시킬뿐만 아니라 치유함을 포함한다.
용어 "테트라시클린 화합물 반응성 상태" 또는 "테트라시클린 반응성 상태"라는 표현은 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 3, 10, 및 (또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 치료, 예방 또는 다르게는 개선할 수 있는 상태를 포함한다. 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 박테리아, 바이러스 및 진균 감염 (다른 테트라시클린 화합물에 내성이 있는 것을 포함), 암 (예를 들어, 미국 특허 제6,100,248호에 기재되어 있는 것을 비롯한, 그러나 이에 제한되지는 않는, 불필요한 세포 증식을 특징으로 하는 전립샘, 흉부, 결장, 폐 흑색종 및 림프 암 및 다른 장애), 관절염, 골다공증, 당뇨병 및 테트라시클린 화합물이 활성인 것으로 밝혀진 기타 상태 (예를 들어, 각각이 본 명세서에 명백히 참고로 인용된 미국 특허 제5,789,395호, 동 제5,834,450호, 동 제6,277,061호 및 동 제5,532,227호 참조)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 설사, 요로 감염, 피부 및 피부 구조의 감염, 귀, 코 및 목의 감염, 창상 감염, 유방염 등과 같은, 중요한 포유동물 및 가축의 질환을 예방 또는 제어하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 테트라시클린 화합물을 사용하여 신생물 (neoplasm)을 치료하는 방법도 또한 포함된다 (문헌 [van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)]). 추가의 실시양태에서, 테트라시클린 반응성 상태는 박테리아 감염이 아니다. 다른 실시양태에서 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본질적으로 비-항박테리아성이다. 예를 들어 본 발명의 비-항박테리아성 테트라시클린 화합물은 약 4μg/ml를 초과하는 MIC 값 (당업계에서 공지된 분석법 및(또는) 실시예 2에 제시된 분석법으로 측정된) 을 가질 수 있다.
테트라시클린 화합물 반응성 상태는 또한 염증성 작용 관련 상태 (IPAS)를 포함한다. 용어 "염증성 작용 관련 상태"는 염증 또는 염증성 인자 (예를 들어, 기질 금속단백분해효소 (MMP), 일산화질소 (NO), TNF, 인터루킨, 혈장 단백질, 세포 방어계, 시토킨, 지질 대사물, 프로테아제, 독성 라디칼, 부착 분자 등)가 이상량 (aberrant amount), 예를 들어 대상체를 변경하는 것이 유리할 수 있는 양, 예를 들어 대상체에게 이로울 수 있는 양으로 일정 구역에 수반되거나 존재하는 상태를 포함한다. 염증성 작용은 손상에 대한 살아 있는 조직의 반응이다. 염증의 원인은 신체의 손상, 화학 물질, 미생물, 조직 괴사, 암 또는 기타 인자 때문일 수 있다. 급성 염증은 단기간 지속되며, 단지 며칠간만 지속된다. 그러나, 더 오랫 동안 지속될 경우, 이는 만성 염증으로 불리울 수 있다.
IPAS는 염증성 장애를 포함한다. 염증성 장애는 열, 홍조, 부기, 통증 및 기능 상실을 일반적으로 특징으로 한다. 염증성 장애의 원인의 예로는 미생물 감염 (예를 들어, 박테리아 감염 및 진균 감염); 물리적 인자 (예를 들어, 화상, 방사선 및 외상), 화학적 약제 (예를 들어, 독소 및 가성 물질), 조직 괴사 및 각종 종류의 면역 반응을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
염증성 장애의 예는 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 및 만성 감염 (디프레디아 및 백일해를 비롯한 박테리아 및 진균); 통상의 감기를 비롯한, 급성 및 만성 기관지염, 부비동염 및 상기도성 감염; 급성 및 만성 위창자염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심장막염, 복막염, 윤활막염, 흉막염 및 힘줄염); 요도증 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 작용; 곤충 쏘임; 화상 (열, 화학 물질 및 전기); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
테트라시클린 화합물 반응성 상태는 또한 NO 관련 상태를 포함한다. "NO 관련 상태"라는 용어는 일산화질소 (NO) 또는 유도성 일산화질소 신타제 (iNOS)를 수반하거나 또는 관련된 상태를 포함한다. NO 관련 상태는 이상량의 NO 및(또는) iNOS를 특징으로 하는 상태를 포함한다. 바람직하게는, NO 관련 상태는 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 3, 10, 및 (또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 치료할 수 있다. 미국 특허 제6,231,894호, 동 제6,015,804호, 동 제5,919,774호 및 동 제5,789,395호에 기재되어 있는 장애, 질환 및 상태가 또한 NO 관련 상태에 포함된다. 상기 특허 각각의 전문은 본 명세서에 참고로 인용된다.
NO 관련 상태의 다른 예로는 말라리아, 노화, 당뇨병, 혈관 발작, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 및 헌팅턴병), 심장 질환 (경색증 후 재관류 관련 손상), 소아당뇨병, 염증성 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 및 만성 감염 (박테리아성, 바이러스성 및 진균성); 감기를 비롯한, 낭성 섬유증, 급성 및 만성 기관지염, 비부동염, 및 호흡계 감염; 급성 및 만성 위창자염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심장막염, 복막염, 윤활막염, 흉막염 및 힘줄염); 요도증 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 작용; 곤충 쏘임; 화상 (열, 화학 물질 및 전기); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"염증성 작용 관련 상태"라는 용어는 또한 일 실시양태에서, 기질 금속단백분해효소 관련 상태 (MMPAS)를 포함한다. MMPAS는 이상량의 MMP 또는 MMP 활성을 특징으로 하는 상태를 포함한다. 이들은 또한 본 발명의 화합물, 예를 들어 3, 10, 및 (또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 테트라시클린 화합물 반응성 상태에 포함된다.
기질 금속단백분해효소 관련 상태 (MMPAS)의 예로는 동맥경화증, 각막 궤양화, 공기증, 골관절염, 다발경화증 (문헌 [Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46]; [Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71]), 골육종, 골 수염, 기관지확장증, 만성 폐쇄폐질환, 피부 및 눈 질환, 치주염, 골다공증, 류마티스 관절염, 궤양 결장염, 염증성 장애, 종양 성장 및 침입 (문헌 [Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73]; [Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217]; [Li et al., Mol. Carcinog. 1998, 22: 84-89]), 전이, 급성 폐 손상, 발작, 허혈, 당뇨병, 대동맥류, 혈관류, 피부 조직 창상, 눈 마름증, 골 및 연골 퇴행 (문헌 [Greenwald et al., Bone 1998, 22: 33-38]; [Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8; 238-247])을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 MMPAS의 예로는 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,459,135호, 동 제5,321,017호, 동 제5,308,839호, 동 제5,258,371호, 동 제4,935,412호, 동 제4,704,383호, 동 제4,666,897호 및 미국 특허 RE 제34,656호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 암이다. 본 발명의 테트라시클린 화합물이 치료에 유용할 수 있는 암의 예로는 모든 고형 종양, 즉 암종, 예를 들어 샘암종 및 육종을 들 수 있다. 샘암종은 선형 조직으로부터 유도된 암종 또는 종양 세포가 인지가능한 선형 구조물을 형성하는 암종이다. 육종은 넓게는 세포가 배아 결합 조직과 같이 원섬유 또는 균질 물질에 개재되는 종양을 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 암종의 예로는 전립샘, 흉부, 난소, 고환, 폐, 결장 및 유방의 암종을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 이들 암 종류의 치료에 제한되지 않고, 임의의 기관계로부터 유도된 임의의 고형 종양의 치료까지 확장된다. 치료가능한 암의 예로는 결장 암, 방광 암, 흉부 암, 흑색종, 난소 암종, 전립샘 암종, 폐암 및 이외의 각종 기타 암을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들어 전립샘, 흉부, 신장, 난소, 고환 및 결장의 샘암종과 같은 샘암종에서의 암 성장을 억제한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 반응성 상태는 암이다. 본 발명은 암 세포 성장을 억제하도록, 즉 세포 증식, 침입, 전이 또는 종양 발병을 감소시키거나 또는 더디게 하거나 또는 정지시키도록, 유효량의 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써, 암에 걸린 대상체 또는 암에 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 억제는 염증성 작용의 억제, 염증성 작용의 완화, 일부 다른 메커니즘 또는 조합된 메커니즘으로부터 발생할 수 있다. 별법으로, 테트라시클린 화합물은 암 재발을 방지하는 데 유용할 수 있으며, 예를 들어 외과 절제 또는 방사선 치료 후 잔류 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명에 따라 유용한 테트라시클린 화합물은 이들이 다른 암 치료와 비교하여 실질적으로 비독성이기 때문에 특히 유리하다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 예를 들어 화학요법과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 일반적인 암 치료와 조합하여 투여된다.
또한, 테트라시클린 반응성 상태의 예로는 신경정신병성 장애 및 퇴행성신경성 장애 둘 다를 포함하는 신경학성 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 알츠하이머병과 연관된 치매 (예, 피크병 (Pick's disease)), 파킨슨병 및 다른 미만성루이소체병 (Lewy diffuse body disease), 노인성 치매, 헌팅톤병, 투렛 징후군 (Gilles de la Tourette's syndrome), 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 진행성 핵상 신경마비, 간질, 및 크로이츠펠트-야콥병; 고혈압 및 수면 장애와 같은 자율신경계 기능 장애, 및 우울증, 정신분열증, 분열정동 장애, 코샤코프 정신병, 조병, 불안 장애, 또는 공포 장애와 같은 신경정신 장애; 학습 또는 기억 장애, 예를 들어 기억 상실, 연령 관련 기억 상실, 주의력 결핍 장애, 기분저하 장애, 주요 우울 장애, 조병, 강박 장애, 정신활성 물질 사용 장애, 불안증, 공포증, 공황 장애 뿐만 아니라 양극성 정동 장애, 예를 들어 심각한 양극성 정동 (기분) 장애 (BP-1), 양극성 정동 신경 장애, 예를 들어 편두통 및 비만을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그밖의 신경학성 장애의 예로는, 예를 들어 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된 최신판, 미국 정신과 협회의 정신 장애의 진단 및 통계 메뉴얼 (American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders (DSM))에 열거된 것을 들 수 있다.
또다른 치료제 또는 치료"와 조합하여"라는 표현은 다른 치료제 또는 치료와 함께 테트라시클린 화합물을 동시 투여하는 것, 먼저 테트라시클린 화합물을 투여한 후 다른 치료제 또는 치료를 수행하는 것, 및 다른 치료제 또는 다른 치료를 수행한 후 테트라시클린 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 치료제는 테트라시클린 반응성 상태의 증상을 치료하거나 예방하거나 또는 경감시키기 위하여 당업계에 공지되어 있는 임의의 제제일 수 있다. 또한, 다른 치료제는 테트라시클린 화합물의 투여와 조합하여 투여할 경우, 환자에게 도움이 되는 임의의 제제일 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암의 예로는 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제6,100,248호, 동 제5,843,925호, 동 제5,837,696호 또는 동 제5,668,122호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 당뇨병, 예를 들어, 소아당뇨병, 당뇨병 당뇨, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 당뇨병 궤양 또는 다른 당뇨병 합병증이다. 추가의 실시양태에서, 단백질 당화는 본 발명의 테트라시클린 화합물의 투여에 영향을 받지 않는다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 인슐린 치료와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 일반적인 당뇨병 치료와 조합하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, IPAS는 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,929,055호 및 동 제5,532,227호에 기재되어 있는 장애를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 골량 장애이다. 골량 장애는 대상체 골이 골의 형성, 회복 또는 재형성이 유리한 장애 및 상태인 장애를 포함한다. 예를 들어, 골량 장애의 예로는 골다공증 (예를 들어, 골 강도 및 밀도의 저하), 골절, 수술 절차와 관련된 골 형성 (예를 들어, 복안 (facial reconstruction)), 불완전 골형성증 (뼈가 쉽게 부서지는 질환), 저인산증, 파제트병, 섬유 형성이상증, 골화석증, 골수종 골 질환, 및 골 중의 칼슘 결핍, 예를 들어 원발성 부갑상샘항진증과 관련된 것을 들 수 있다. 골량 장애는 골의 형성, 회복 또는 재형성이 대상체에 유리한 모든 상태 뿐만 아니라 본 발명의 테트라시클린 화합물로 치료될 수 있는 대상체의 골 또는 골격 계와 관련된 모든 다른 장애를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 골량 장애는 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,459,135호, 동 제5,231,017호, 동 제5,998,390호, 동 제5,770,588호, 미국 특허 RE 제34,656호, 미국 특허 제5,308,839호, 동 제4,925,833호, 동 제3,304,227호 및 동 제4,666,897호에 기재되어 있는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 급성 폐 손상이다. 급성 폐 손상은 성인 호흡 곤란 징후군 (ARDS), 포스트-펌프 징후군 (post-pump syndrome; PPS) 및 외상을 포함한다. 외상은 외인 인자 또는 사건에 의해 유발된 살아있는 조직의 임의의 손상을 포함한다. 외상의 예로는 압궤 손상, 경질면과의 접촉, 또는 절단 또는 다른 폐 손상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 급성 폐 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 테트라시클린 반응성 상태는 또한 만성 폐 장애를 포함한다. 본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 것과 같은 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 만성 폐 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 만성 폐 장애가 치료되도록 유효량의 치환된 테트라시클린 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 만성 폐 장애는 천식, 낭성 섬유증 및 공기증을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,977,091호, 동 제6,043,231호, 동 제5,523,297호 및 동 제5,773,430호에 기재되어 있는 것과 같은 급성 및(또는) 만성 폐 장애를 치료하기 위하여 사용된다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 허혈, 발작 또는 허혈성 발작이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 치환된 테트라시클린 화합물을 유효량으로 투여함으로써 허혈, 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된 미국 특허 제6,231,894호, 동 제5,773,430호, 동 제5,919,775호 또는 동 제5,789,395호에 기재되어 있는 것과 같은 장애를 치료하기 위해 사용된다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 피부 창상이다. 또한, 본 발명은 급성 외상 손상 (예를 들어, 절단, 화상, 철과상 등)에 대한 상피 조직 (예를 들어, 피부, 점막)의 치유 반응을 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 급성 손상 치료에 대한 상피 조직의 능력을 향상시키기 위하여 본 발명의 테트라시클린 화합물 (항균 작용이 있거나 또는 없을 수 있음)을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 치유 조직의 콜라겐 축적 속도를 상승시킬 수 있다. 또한, 이 방법은 MMP의 콜라겐 용해성 및(또는) 젤라틴 용해성 작용을 감소시킴으로써 상피 조직의 단백질 분해 작용을 감소시킬 수 있다. 또다른 일 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물을 피부의 표면에 (예를 들어, 국소적으로) 투여한다. 또다른 일 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 피부 창상, 및 예를 들어 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 제5,827,840호, 동 제4,704,383호, 동 제4,935,412호, 동 제5,258,371호, 동 제5,308,839호, 동 제5,459,135호, 동 제5,532,227호 및 동 제6,015,804호에 기재되어 있는 다른 이러한 장애를 치료하기 위해 사용된다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 대상체 (예를 들어, 대동맥류 또는 혈관 동맥류 등을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 대상체)의 혈관조직에서의 대동맥류 또는 혈관 동맥류이다. 테트라시클린 화합물은 혈관 동맥류의 크기를 감소시키는데 효과적일 수 있거나, 또는 혈관 동맥류의 발병 전에 대상체에 투여하여 동맥류를 예방할 수 있다. 일 실시양태에서, 혈관 조직은 동맥, 예를 들어 복부 대동맥과 같은 대동맥이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된 미국특허 제6,043,225호 및 제5,834,449호에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
박테리아 감염은 폭넓게 다양한 그램 양성 및 그램 음성 박테리아에 의해 유발될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 테트라시클린 화합물에 내성이 있는 유기체에 대한 항생제로서 유용하다. 본 발명의 테트라시클린 화합물의 항생제 활성은 실시예 2에 논의된 방법을 사용하거나, 또는 문헌 [Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20, 2nd edition, Villanova, PA (1990)]에 기재된 시험관내 표준 브로쓰 희석법을 사용함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 테트라시클린 화합물은 또한 예를 들어 리케차; 다수의 그램 양성 및 그램 음성 박테리아; 및 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염, 앵무새병을 초래하는 병원체와 같은, 테트라시클린 화합물로 통상적으로 치료되는 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 테트라시클린 화합물은 예를 들어 케이. 뉴모니아 (K. pneumoniae), 살모넬라, 이. 히라에 (E. hirae), 에이. 바우마니 (A. baumanii), 비. 카타르할리스 (B. catarrhalis), 에이치. 인플루엔자에 (H. influenzae), 피. 아루기노사 (P. aeruginosa), 이. 파에시움 (E. faecium), 이. 콜라이 (E. coli), 에스. 아우레우스 (S. aureus) 또는 이. 파에칼리스 (E. faecalis)의 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은 다른 테르라시클린 항생제 화합물에 내성이 있는 박테리아 감염을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 테트라시클린 화합물은 제약상 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.
화합물의 "유효량"이라는 표현은 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 치료 또는 예방하는데 필요하거나 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 종류, 또는 특정 테트라시클린 화합물과 같은 인자들에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 테트라시클린 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 당업계의 일반적인 기술자는 상기 인자들을 검토하여 불필요한 실험없이 테트라시클린 화합물의 유효량에 대한 결정을 내릴 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 미생물 감염 및 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상체에 하나 이상의 테트라시클린 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 식물 또는 유리하게는 동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간일 수 있다.
본 발명의 치료 방법에서 하나 이상의 본 발명의 테트라시클린 화합물이 단독으로 대상체에 투여되거나 더 전형적으로는 본 발명의 화합물이 제약 조성물의 일부로서 종래의 부형제, 즉 비경구, 경구 또는 다른 필요한 투여에 적합하고 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않으며 이의 투여자에게 해가되지 않는 제약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합물로 투여된다.
7. 본 발명의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어 화학식 I, II, III의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 그밖의 화합물) 유효량 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
"제약상 허용되는 담체"라는 표현은 테트라시클린 화합물(들)과 공동투여될 수 있으며, 둘 다가 의도되는 기능, 예를 들어, 테트라시클린 화합물 반응성 상태의 치료 또는 예방하는 것을 수행할 수 있게 하는 물질을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 담체의 예로는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 방향 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에테르성 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 제제는 멸균되고, 필요한 경우 본 발명의 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충액, 착색제, 향미제 및(또는) 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본래 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 폭넓게 다양한 염을 형성할 수 있다. 본래 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합 물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염을 형성하는 산, 즉 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 팔모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이다. 이러한 염이 대상체, 예를 들어 포유동물로의 투여용으로 제약학적으로 허용되어야 하지만, 대개 실제로는 본 발명의 테트라시클린 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 비허용되는 염으로 우선 단리한 후, 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 후속적으로 상기 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 중에서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중에서 염기 화합물을 실질적으로 등가량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적 고체 염이 쉽게 수득된다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라시클린 화합물의 제조는 상기 기재된 반응의 조합을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 폭넓게 다양한 염기 염을 형성할 수 있다. 본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용할 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염의 예로는 상기 제약상 허용되는 양이온으로부터 유래된 것, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들어 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄, 및 제약상 허용되는 유기 아민의 기타 염기 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 따라서, 상기 염은 본 발명의 테트라시클린 화합물을 바람직한 제약상 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발시켜 건조함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 테트라시클린 화합물의 저급 알킬 알콜 용액을 바람직한 금속의 알콕시드와 혼합한 후, 용액을 증발 건조시킬 수 있다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라시클린 화합물의 제조는 상기 기재된 반응의 조합을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 가장 바람직 하게는 치료될 대상체의 체중 및 증상 및 선택한 특정 투여 경로에 따른 효과적인 투여량으로 투여된다. 변형은 치료될 대상체의 종 및 이러한 의약에 대한 개별적인 반응 뿐만 아니라 선택된 제약 제형의 유형, 및 이러한 투여가 수행되는 시간 기간 및 간격에 따라 일어날 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 대상체, 예를 들어 포유동물에서의 테트라시클린 반응성 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 공지된 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 대상체는 테트라시클린 반응성 상태로 고통받거나 고통받을 위험이 있을 수 있다. 대상체의 예로는 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 흰족제비 등), 가축 (암소, 양, 돼지, 말, 염소 등), 실험실 동물 (래트, 마우스, 원숭이 등), 및 영장류 (침팬지, 사람, 고릴라)를 들 수 있다. 공지된 조성물과 "조합하여"라는 표현은 본 발명의 조성물과 공지된 조성물을 동시 투여하는 것, 본 발명의 조성물을 먼저 투여한 후 공지된 조성물을 투여하는 것, 그리고 공지된 조성물을 먼저 투여한 후 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하고자 하는 것이다. 테트라시클린 반응성 상태를 치료하기 위한 당업계에 공지된 임의의 치료학적 조성물이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 테트라시클린 화합물은 상기 언급한 임의의 경로에 의해 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 투여될 수 있고, 투여는 단일 용량 또는 다수 투여로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 신규 치료제는 유리하게는 폭넓게 다양한 여러 투여 제형으로 투여될 수 있으며, 즉, 이들은 정제, 캡슐제, 로젠지, 구내정, 경질 캔디, 산제, 분무제, 크림제, 고약, 좌제, 젤리, 겔 , 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액, 주사가능한 용액, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 다양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 고체 희석제 또는 충전제, 살균된 수성 배지 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 들 수 있다. 또한, 경구 제약 조성물을 적합하게 감미화하고(하거나) 향미화할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료학적 유효 화합물은 이러한 투여 제형 중에 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％ 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여의 경우, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께, 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 규산염과 같은 다양한 붕해제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제는 대개 정제화의 목적상 매우 유용하다. 또한, 유사한 종류의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련된 바람직한 물질의 예로는 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 경구 투여용으로 수성 현탁액 및(또는) 엘릭서제가 바람직할 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합될 수 있고, 원하는 경우 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 그의 조합물과 같은 희석제와 함께, 유화제 및(또는) 현탁제와도 배합될 수 있다. 테트라시클린 조성물이 투여후 일정 기간에 걸쳐서 방출되도록 본 발명의 조성물이 제조될 수 있다.
비경구 투여 (복막내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사를 포함함)의 경 우, 참깨 오일 또는 땅콩 오일 중의 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 치료 화합물 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 수성 용액은 적합하게 완충되어야 하고 (pH가 8 초과인 것이 바람직함), 액체 희석제는 우선 등장화되어야 한다. 상기 수성 용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사의 목적으로 적합하다. 살균 조건하의 상기 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약 기술로 용이하게 달성된다. 비경구 투여의 경우, 적합한 제조물의 예로는 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액 및 현탁액, 에멀젼 또는 좌제를 비롯한 이식물 등이 있다. 치료 화합물은 주사가능 물질과 공동 사용하는 살균된 생리식염수 또는 5％ 식염수 포도당 용액과 같은 유체 담체 중에 분산시킨 것과 같이 다수 또는 단일 투여 형식의 살균된 형태로 제제화될 수 있다.
또한, 피부의 염증성 증상을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물을 국소적으로 도포하는 것도 가능하다. 국소 도포 방법의 예로는 경피, 구강 또는 설하 도포 등이 포함된다. 국소 도포의 경우, 치료 화합물은 겔, 연고제, 로션제 또는 크림제 등과 같은 약리학적으로 불활성인 국소 담체와 적합하게 혼합될 수 있다. 이러한 국소 담체의 예로는 물, 글리세롤, 알콜, 프로필렌 글리콜, 지방 알콜, 트리글리세리드, 지방산 에스테르 또는 미네랄 오일 등을 들 수 있다. 기타 가능한 국소 담체로는 액체 광유, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 95％, 물 중의 폴리옥시에틸렌 모노라우리에이트 5％, 물 중의 라우릴황산나트륨 5％ 등이 있다. 또한, 원하는 경우 항산화제, 습윤제, 점도 안정화제 등과 같은 물질도 첨가될 수 있다.
장관 투여의 경우, 활석 및(또는) 탄수화물 담체 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하며, 담체는 바람직하게는 락토스 및(또는) 옥수수 전분 및(또는) 감자 전분이다. 감미제 비히클을 사용하는 시럽제, 엘릭서제 등을 사용할 수 있다. 활성 성분이 별도로 분해가능한 코팅물로, 예를 들어 마이크로캡슐화, 다중 코팅 등으로 보호된 조성물을 포함하는 서방형 조성물이 제제화될 수 있다.
인간 대상체의 치료 이외에, 본 발명의 치료적 방법은 또한 상당한 수의학적 적용, 예를 들어 소, 양, 염소, 젖소, 돼지 등과 같은 가축류; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금류; 말; 및 개 및 고양이 등과 같은 애완동물의 치료도 포함할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 식물과 같은 비-동물 대상체의 치료에 사용될 수 있다.
주어진 요법에 사용되는 활성 화합물의 사실상 바람직한 양은 사용되는 구체적인 화합물, 제제화된 특정 조성물, 투여 방식, 특정 투여 부위 등에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 당업자는 상기 지침과 관련하여 수행되는 통상적인 투여량 결정 시험을 이용하여, 주어진 투여 프로토콜에서의 최적 투여 속도를 쉽게 확인할 수 있다.
일반적으로, 치료를 위한 본 발명의 화합물은 특정 실시 양태에서 이전 테트라시클린 요법에 사용되는 투여량으로 대상체에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference]를 참조한다. 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 적합한 유효 투여량은 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 범위, 바람직하게는 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 0.1 내지 50 mg의 범위, 보다 바람직하게는 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 1 내지 20 mg의 범위일 것이다. 원하는 용량을 1일 1회 적합하게 투여하거나 몇몇 하위-투여량 (sub-dose), 예를 들어 2 내지 5 하위-투여량을 1일에 걸쳐 적절한 간격으로 또는 다른 적절한 일정으로 투여한다. 또한, 보통의 통상적으로 공지된 조치는 일반적으로 테트라시클린 투여가 보통의 사용 상황에서 그의 효능을 보증하는 것으로 받아들여질 것임을 이해할 것이다. 특히 인간 및 동물 생체내의 치료적 처치에 사용하는 경우, 당업자는 모든 분별있는 조치들을 취하여 통상적으로 공지된 모순 및 독성 효과를 피해야 한다. 따라서, 위장관 고통 및 염증, 신장 독성, 과민 반응, 혈액 변화 및 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 이온을 통한 흡수의 장애 등의 통상적으로 인지되는 부작용은 통상적인 방식으로 충분히 고려해야 한다.
게다가, 본 발명은 또한 의약 정제용 화학식 I, II, III, 또는 IV의 테트라시클린 화합물, 또는 명세서에 개시된 임의의 다른 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 제약상 허용되는 담체를 포함하며 테트라시클린 화합물은 유효량, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는데 효과적인 양이다.
본 발명의 화합물은 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며 당업계의 통상의 지식을 가진 자의 숙련도 내에서 하기 절차에 대한 변형이 가능하다.
실시예 1: 치환된 테트라시클린 화합물의 합성
7 요오도 산시클린
0 ℃(얼음 상에서)로 냉각된 25 mL의 TFA(트리플루오로아세트산)에 1 그램의 산시클린을 용해시켰다. N-요오도숙신이미드(NIS) 1.2 당량을 반응 혼합물에 첨가하고 40 분 동안 반응시켰다. 얼음 조로부터 반응물을 제거하고 실온에서 추가 5시간 동안 반응을 행하였다. 이후 HPLC 및 TLC로 혼합물을 분석하고 NIS의 단계적 첨가에 의해 반응을 완결시켰다. 반응의 완결 후에, TFA를 진공하에 제거하고 3 mL의 MeOH를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 빠르게 교반되는 디에틸 에테르 용액에 메탄올성 용액을 느리게 가하여 녹갈색 침전을 형성하였다. 산시클린의 7-요오도 이성질체는 활성탄으로 7-요오도 생성물을 처리하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 용매를 제거함으로써 정제하여 75% 수율로 순수 황색 고체로서 7-이성질체 화합물을 생성하였다.
MS(M+H)(포름산 용매) 541.3.
＼Rt: 하이퍼실(Hypersil) C18 BDS 칼럼, 11.73
1H NMR (메탄올 d4-300 MHz) δ7.87-7.90(d, 1H), 6.66-6.69(d, 1H), 4.06(s, 1H), 2.98(s, 6H), 2.42(m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.62 (m, 4H), 0.99 (m, 2H)
7-페닐 산시클린
7-요오도산시클린, 150 mg(0.28 mM), Pd(OAc)2 및 10 mL의 MeOH를 교반 막대가 있는 플라스크에 첨가하고 아르곤을 사용하여 3회 반응계를 탈기시켰다. 물에 용해되고 아르곤 탈기된 Na2CO3(87 mg, 0.8 mM)를 주사기를 통해 역시 탈기된 MeOH 중 페닐보론산(68 mg, 0.55 mM)과 함께 첨가하였다. 반응 후에 2시간 동안 HPLC 하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 여과 및 건조하여 조 혼합물을 생성하였다. 고체를 디메틸포름아미드에 용해하고 C18 역-상 실리카를 사용하는 정제용 HPLC계에 주입하였다. 36 내지 38분에서 분획을 단리하고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물과 염을 수득하엿다. 50:25:25 물, 부타놀, 에틸 아세테이트 내로 추출하여 염을 제거하고 진공 건조하였다. 고체를 MeOH 및 HCl기체에서 버블링시켜 제조된 HCl 염에 용해한다. 용매를 제거하면 42% 수율로 황색 고체로서 생성물이 수득된다.
Rt 21. 6 분: MS (M+H, 포름산 용매): 491.3
1H NMR (메탄올 d4-300 MHz) δ 7.87(d, J=8.86 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.64 (d,8.87 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 0.95 (m, 2H)
7- (4'-요오도-1', 3'-카르보에톡시-1', 3'-부타디엔)산시클린
7-I-산시클린 (1 gm, 1.86 mmol)을 아세톤니트릴 25 mL에 용해하고 탈기하고 질소(3회)로 퍼징하였다. 이 현탄액에 Pd(OAc)2 (20 mg, 0.089 mmol), Cul (10 mg, 0.053 mmol), (o-톨릴)3P (56 mg, 0.183 mmol)을 첨가하고 질소로 퍼징하였다. 에틸 프로피올레이트(1 mL) 및 트리에틸아민(1 mL)을 현탄액에 첨가하였다. Et3N의 첨가시에 갈색 용액으로 변하였다. 이후 반응 혼합물을 두 시간동안 70 ℃로 가열 하였다. 반응의 전개는 HPLC에 의해 모니터링하였다. 이후에 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하엿다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 생성하고, 정제용 HPLC에서 정제하여 황색 고체를 생성하였다.
7-(2'-클로로에테닐)-산시클린
7-요오도 산시클린 0.65 g(1 mmol)의 용액/현탄액에, 테트라키스 트리페닐 포스피테이토 팔라데이트 0.05 g, 팔라듐 아세테이트 0.012 g, 아세토니트릴 10 mL 중 요오드화구리(I) 0.05 g, 트리에틸아민 2 mL 및 트리메틸실린 아세틸렌 0.5 g을 실온에서 첨가하였다. 셀라이트층을 통해 여과하고 2시간 동안 반응을 진행시킨 후 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고 잔류물을 약 1 mL의 메탄올 및 2 mL의 HCl 포화 메탄올 중에 용해시켰다. 생성물을 에스테르로 침전시켰다. 고체를 여과하고 감압 하에서 건조한다. NMR 분광계 및 LC-MS는 화합물이 7-(2-클로로에테닐)산시클린이라는 것을 보여준다.
7-(4'-아미노페닐)산시클린
50 mL 메탄올 중 7-(4-니트로페닐)산시클린 200 mg의 용액에, 숯 상의 10% 팔라듐 촉매 10 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 두 시간동안 수소압 하에서 진탕하고 이후 여과하고 이어서 농축한다. 정제용 HPLC에 의해 잔류물을 추가 정제한다. 35 mg이 HCl염으로서 단리되고 구조는 7-(4-아미노페닐)산시클린인 것으로 MNR 및 LC-MS에 의해 입증되었다.
7-(NN-디메틸프로피닐)-산시클린
Figure 112004042888299-pct00038
25 mL의 아세토니트릴에 용해된 7-I-산시클린(1 gm, 1.86 mmol)을 탈기하고 질소(3회)로 퍼징하였다. 이 현탄액에 Pd(OAc)2 (20 mg, 0.089 mmol), CuI (10 mg, 0.053 mmol), (o-톨릴)3P (56 mg, 0.183 mmol)을 첨가하고 수 분동안 질소를 퍼징하였다. NN-디메틸프로핀(308 mg, 3.72 mmol) 및 트리에틸아민(1 mL)은 현탄액에 첨가하였다. Et3N의 첨가시에 갈색 용액으로 변하였다. 이후 반응 혼합물을 3 시간동안 70 ℃로 가열하였다. 반응의 전개는 HPLC에 의해 모니터링하였다. 이후에 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 정제용 HPLC에서 정제하여 황색 고체를 얻었다. 이 화합물의 구조는 1H NMR, HPLC, 및 MS을 사용하여 분석하였다.
7-(2'-클로로-3-히드록시프로페닐)-산시클린
Figure 112004042888299-pct00039
7-(알키닐)-산시클린 (100 mg)을 포화 MeOH/HCl 20 mL에 넣고 20분 동안 교 반하였다. 그 후, 용매를 증발시켜 황색 분체를 얻었다. 이 화합물의 구조를 1H NMR, HPLC 및 MS를 사용하여 특성 분석하였다.
7-(3'-메톡시페닐에틸)-산시클린
Figure 112004042888299-pct00040
7-(3'-메톡시페닐에티닐)-산시클린 (1 mmol)을 MeOH/HCl 포화 용액에 넣었다. 이 용액에 10 ％ Pd/C를 첨가하고 50 psi에서 12시간 동안 수소화시켰다. 그 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 황색 분체를 얻었다. 최종적으로 이를 MeOH/디에틸에테르로부터 침전시켰다. 이 화합물의 구조를 1H NMR, HPLC 및 MS를 사용하여 특성 분석하였다.
(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-산시클린
Figure 112004042888299-pct00041
NN-디메틸글리신 (1.2 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 7-아미노산시클린 (1 mmol)을 첨가한 후에 디이소프로필에틸 아민 (DIEA, 1.2 mmol)을 첨가하였 다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액인 DMF를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 MeOH 5 mL에 용해시키고 오토바이알 (autovial)을 사용해서 여과한 후 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 이 화합물의 구조는 1H NMR, HPLC 및 MS를 사용하여 특성 분석하였다.
7-(N-메틸술폰아미도프로파길아민) 산시클린
Figure 112004042888299-pct00042
7-요오도산시클린 모노 트리플루오로아세트산 염 (1 g; 1.53 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (17.2 mg; 0.076 mmol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (176.8 mg; 0.153 mmol) 및 요오드화구리 (I) (49 mg; 0.228 mmol)의 혼합물에 시약급의 아세토니트릴 15 mL를 깨끗하고 건조한 2구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 교반하면서 5분 동안 느린 아르곤 기체 스팀으로 퍼징시킨 후 N-메틸술폰아미도프로파길아민을 첨가 (고체로서 한 번에)하였다. 당업계에 공지된 방법 (문헌 [J. Med. Chem 31(3) 1988; 577-82])으로 술폰아미드를 제조하였다. 이어서 트리에틸아민 (1 mL; 0.726 mg; 7.175 mmol) 1 mL를 첨가하고, 반응물을 상온에서 약 1.0시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 흡인 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 진공하에 건조될 때까지 제거하고 잔류물을 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 희석 용액으로 처리하여 pH를 약 2로 조정하였다. 잔류물을 희석된 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산으로 더 처리하여 침전물을 형성하고, 이를 흡인 여과로 제거하였다. 고체상으로서 DVB를 갖고 1:1 메탄올/아세토니트릴 1 ％ 트리플루오로아세트산 및 수중 1 ％ 트리플루오로아세트산의 구배를 갖는 역상 HPLC를 사용하여 조 여과물을 정제하였다. 적절한 분획물을 감압하에 건조될 때까지 제거하고 고체를 수집하였다. 생성물을 1H NMR, 질량 스펙트로그램 및 역상 LC를 통해 특성을 분석하였다.
7-(2'-메톡시-5'-포르밀페닐)산시클린
Figure 112004042888299-pct00043
7-요오도-산시클린 (1 g, 1.53 mmol), Pd(OAc)2 (34 mg, 0.153 mmol) 및 MeOH (50 mL)를 응축기 및 아르곤 라인을 장착한 250 mL의 2구 둥근 바닥 플라스크 안에서 합쳤다. 그 후, 용액을 유조에서 약 70 ℃로 가열하면서 아르곤으로 퍼징하였다 (15분). 탄산나트륨 (482 mg, 4.58 mmol)을 물 (3 내지 5 mL)에 용해시키고 반응 플라스크에 넣었다. 그 후, 플라스크를 아르곤으로 5분 동안 더 퍼징하였다. 2-메톡시-5-포르밀페닐 보론산 (333 mg, 1.83 mmol)을 MeOH (5 mL)에 용해시키고 반응 플라스크에 넣었다. 그 후, 플라스크를 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응이 3시간 이내에 완료되기까지 모니터링하였다. 플라스크의 내용물을 여과지를 통해 여과하고 잔류 용매를 배출시켰다. 염산염을 제조하기 위해, 잔류물을 MeOH (포화 HCl)에 용해시켜 HCl염을 제조하였다. 그 후, 용액을 여과하고 용매를 배출시켰다. 이어서, 생성물을 1H NMR 및 LC-MS로 특성 분석하였다.
7-(2'-메톡시-5'-N,N'-디메틸아미노메틸페닐)산시클린
Figure 112004042888299-pct00044
7-(2'-메톡시-5'-포르밀페닐)산시클린 (1 g, 1.82 mmol), 디메틸아민 HCl (297 mg, 3.64 mmol), 트리에틸아민 (506 μL, 3.64 mmol) 및 1,2-DCE (7 mL)를 40 mL의 유리병 안에서 합쳤다. 내용물을 몇 분 동안 진탕 또는 교반하면서 용해시켰다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (772 mg, 3.64 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 반응을 HPLC 및 LC-MS로 모니터링하였으며, 3시간 이내에 완료되었다. 반응물을 MeOH (20 mL)로 켄칭하고 용매를 후속적으로 배출시켰다. 잔류물을 DMF 3 mL에 재용해시키고 C-18 컬럼상에서 분리시켰다. 예비 컬럼으로부터의 분획물을 진공하에 건조하고, 내용물을 메탄올 (포화 HCl)에 용해시켜 HCl염을 제조하였다. 용매를 제거하여 형성된 황색 분체를 얻었다. 1H NMR, LC-MS 및 HPLC로 특성을 분석하였다.
7-푸라닐 산시클린
Figure 112004042888299-pct00045
7-요오도산시클린 (1.3 mg) 및 Pd(OAc)2를 메탄올 100 mL에 넣고 70 ℃에서 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 이 용액에 수중 탄산나트륨 (44 mg) 용액 (아르곤으로 미리 퍼징시킴)을 첨가하였다. 황색 침전물을 얻었고, 혼합물을 10분 동안 더 가열하였다. 그 후, 3-푸라닐 보론산 (333 mg, 아르곤으로 퍼징시킨 DMF 용액)을 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 더 가열하였다. 반응을 MPLC/MS로 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 제거하여 조 물질을 얻었다. 에테르 (200 mL)로 침전시켜 조 물질을 정제하였다. 황색 침전물을 여과하고 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 이 물질을 MeOH/HCl에 용해하고 건조될 때까지 증발시켜 히드로클로라이드염을 제조하였다. 얻어지는 고체의 정체를 HPLC, MS 및 NMR을 사용하여 확인하였다.
7-시아노 산시클린
Figure 112004042888299-pct00046
7-요오도산시클린 (1.3 g)을 NMP (15 mL)에 용해시키고 CuCN (344 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 15/16시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 을 메탄올로 희석하고 원심분리하여 회백색 침전물을 수득하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고 추가의 메탄올로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축하고 에테르로 침전시켰다. 그 후, 얻어진 고체를 정제용 HPLC를 사용해서 정제하여 7-시아노 산시클린을 에피머의 50/50 혼합물로 수득하였다. 생성물의 구조를 질량 스펙트럼 및 NMR을 사용하여 확인했다.
7,9-디요오도산시클린
진한 황산 30.0 mL를 교반하면서 산시클린 히드로클로라이드 헤미하이드레이트 1.00 g에 첨가하고 용액을 0 ℃로 냉각하였다. N-요오도숙신이미드 1.09 g을 용액에 1시간에 걸쳐 나누어서 첨가하고 반응 혼합물을 HPLC 및 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 250 mL에 붓고 n-부탄올로 3회 추출하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 황색 결정으로서 7-요오도산시클린 787 mg (61 ％) 및 진황색 결정으로서 7,9-디요오도산시클린 291 mg (22 ％)을 수득했다.
MS (FAB): m/z 667 (M+H)
1H NMR (메탄올 d-4, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.88 (s, 7H), 2.41 (m, 2H), 1.41 (m, 5H).
7,9-비스(3,4-메틸렌디옥시페닐)-산시클린
Figure 112004042888299-pct00047
7,9-디요오도산시클린 577 mg (0.74 mmol) 및 아세트산팔라듐 8.3 mg (0.37 mmol)을 질소 분위기하에 메탄올 25 mL에 용해시켰다. 용액을 60 ℃로 가온하였다. 10분 동안 교반한 후, 탄산나트륨 234 mg (2.22 mmol)을 첨가한 후에 3,4-메틸렌디옥시페닐 보론산 246 mg (1.48 mmol)을 첨가하였다. 반응은 4시간 이내에 완료되었다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 용출액 A: 수중 TFA 0.1 ％ 및 용출액 B: 아세토니트릴 중 TFA 0.1 ％로 C18 고정상을 사용하는 정제용 액체 크로마토그래피로 이 조 생성물을 정제하였다. 순수한 생성물 60 mg을 단리했다.
7-테트라메틸실릴에티닐-산시클린
Figure 112004042888299-pct00048
7
7-요오도-산시클린 트리플루오로아세테이트 6.54 g (10 mmol), 테트라키스- 트리페닐포스피노-팔라데이트 500 mg, 요오드화구리 (I) 500 mg, 아세트산팔라듐 100 mg 및 트리에틸아민 30 mL의 용액에 트리메틸실릴-아세틸렌 3 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 셀라이트층을 통해 여과하고 농축시켰다. 메탄올 중 건조한 물질을 끄집어 내고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 용액을 농축시켜 생성물 (10B) 6.8 g을 회수했다.
7-에티닐-산시클린
Figure 112004042888299-pct00049
7-테트라메틸실릴에티닐-산시클린 (1OB)을 메탄올 300 mL에 용해시키고, 40 ℃에서 탄산칼륨 6.8 g과 교반하였다. HPLC에 의해 출발 물질이 전혀 검출되지 않았을 때 (약 3시간), 반응 혼합물을 빙/수조에서 냉각하고 고체를 여과로 제거하였다. 알킨 (11B)의 구조를 LCMS로 확인하였다. 그 후, 11B는 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
7-에틸-산시클린
Figure 112004042888299-pct00050
목탄 (1 g)상의 10 ％ 팔라듐 촉매를 포화된 메탄올 염산 용매 중 7-에티닐 산시클린 (11B)에 첨가하였다. 혼합물을 수소압 50 psi 하에 수소화기 (hydrogenator)에 넣었다. 반응은 약 8시간 이내에 완료되었다. 촉매를 여과하여 제거하고 얻어지는 용액을 농축하였다. 용출액 A: 수중 TFA 0.1 ％ 및 용출액 B: 아세토니트릴 중 TFA 0.1 ％로 C18 고정상을 사용하는 정제용 액체 크로마토그래피로 이 조 생성물을 정제하였다. 합친 깨끗한 분획물을 농축하고 염산 포화 이소프로판올을 첨가하였다. 디에틸에테르를 첨가하고 여과 제거하여 순수한 생성물을 침전시켰다. 감압 건조한 후 7-에틸-산시클린 (12B) 3.2 g을 단리했다.
7-에틸-9-요오도-산시클린
Figure 112004042888299-pct00051
7-에틸-산시클린 (12B, 6.7 mmol, 3.2 g)을 실온에서 메탄술폰산 75 mL에 용해시켰다. N-요오도숙신이미드 (13B, 13.5 mmol, 3.05 g)를 2시간에 걸쳐 6 부분 으로 나누어 첨가하였다. 2시간 후, 디에틸에테르를 첨가하고 침전물을 여과 제거한 후 건조하였다. 용출액 A: 수중 TFA 0.1 ％ 및 용출액 B: 아세토니트릴 중 TFA 0.1 ％로 C18 고정상을 사용하는 정제용 액체 크로마토그래피로 이 조 생성물을 정제하였다. 순수한 생성물 (13C) 1.5 g을 단리했다.
7-에틸-9-시클로헥세닐에티닐-산시클린
Figure 112004042888299-pct00052
7-에틸-산시클린 (500 mg, 1.13 mmol), 테트라키스-트리페닐포스피노-팔라데이트 50 mg, 요오드화구리 (I) 50 mg, 아세트산팔라듐 10 mg 및 트리에틸아민 3 mL의 용액에 시클로헥세닐-아세틸렌 0.1 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하고 셀라이트층을 통해 여과하고 농축하였다. 건조한 물질을 메탄올에 용해시키고 여과하였다. 그 후, 용액을 농축시키고 정제용 액체 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 정제용 액체 크로마토그래피는 용출액 A: 수중 TFA 0.1 ％ 및 용출액 B: 아세토니트릴 중 TFA 0.1 ％로 C18 고정상을 사용하였다. 생성물 100 mg을 단리했다.
7-요오도-9-t-부틸-산시클린
Figure 112004042888299-pct00053
9-t-부틸-산시클린 (15A, 1.13 g, 2 mmol)을 메탄술폰산 (0.448, 2 mmol) 5 mL에 용해시켰다. N-요오도숙신이미드 (15B)를 실온에서 1시간에 걸쳐 4 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성물 (15C)을 디에틸에테르로 침전시키고 여과 제거한 후, 더 정제하지 않고 다른 반응에 사용하였다.
7-(2-메톡시-5-디메틸아미노메틸페닐)-9-t-부틸-산시클린
Figure 112004042888299-pct00054
7-요오도-9-t-부틸-산시클린 (15B, 710 mg, 1.0 mmol) 및 아세트산팔라듐 (22.4 mg, 0.1 mmol)을 질소 분위기하에 메탄올 25 mL에 용해시켰다. 탄산세슘 (3.25 g, 10 mmol) 및 2-메톡시-5-디메틸아미노메틸페닐-보론산 (16B, 0.435 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음 셀라이트층을 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. 용출액 A: 수중 TFA 0.1 ％ 및 용출액 B: 아세토니트릴 중 TFA 0.1 ％로 C18 고정상을 사용하는 정제용 액체 크로마토 그래피로 이 조 생성물을 정제하였다. 생성물 (16C) 210 mg을 단리했다.
7-(파라-tert-부틸 페닐)-9-아미노메틸 산시클린
Figure 112004042888299-pct00055
7-파라-tert-부틸 페닐 산시클린 (5.0 g)을 트리플루오로아세트산 (300 mL)에 용해시켰다. HMBC 3 당량을 첨가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 72시간 후 HPLC가 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 후속하여 메탄올에 용해시켜 디에틸에테르 중 침전되는 갈색 액체를 얻었다. 그 후, 고체를 HPLC를 사용하여 정제하고 생성물을 NMR 및 질량 스펙트럼을 사용하여 확인했다.
7-푸라닐-9-니트로-산시클린
Figure 112004042888299-pct00056
9-NO2 산시클린 500 mg을 TFA 20 mL에 넣고, 빙냉조에서 냉각하였다. 이 용액에 NIS (300 mg)를 나누어서 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 직후, 7-요오도-9-NO2 산시클린을 디에틸에테르 중 침전시켰다. 그 후, 황색 분체를 여과하고 진공하에 건조했다.
7-요오도-9-니트로-산시클린 (585 mg) 및 Pd(OAc)2 (22 mg)를 메탄올 20 mL에 넣고 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이 용액에 Na2CO3 (420 mg, H2O 5 mL 중 용액, 아르곤으로 퍼징시킴)를 첨가하여 황색 침전물을 얻었다. 용액을 55 ℃ 내지 60 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 3-푸라닐 보론산 (DMF 5 mL 중 160 mg, 아르곤으로 퍼징시킴)을 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 얻은 후, 메탄올과 에테르의 혼합물을 사용해서 재결정하여 7-푸라닐 9-니트로 산시클린을 수득했다.
7-푸라닐 9-니트로 산시클린 (500 mg)을 메탄올 30 mL에 넣었다. 이 용액에 PtO2 (15 mg)를 첨가하고 40 psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 그 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 물질을 정제용 HPLC를 사용해서 정제하여 7-푸라닐 9-아미노 산시클린을 수득했다.
9-요오도미노시클린의 제조
97 ％ 메탄술폰산 200 mL에 미노시클린-비스-히드로클로라이드염 (30 g; 56.56 mM)을 상온에서 천천히 나누어서 첨가하였다. 그 후, N-요오도숙신이미드 (38 g; 169.7 mM)를 6개의 동일한 부분으로 나누어서 3.0시간에 걸쳐 진황갈색 용액을 상온에서 교반하였다. 출발 물질의 소멸에 주의하면서 반응을 분석용 LC를 통해 모니터링했다.
반응물을 빠르게 교반하면서 티오황산나트륨 (17.88 g; 1134.1 mM)을 함유하 는 빙냉수 2 L에 천천히 켄칭시켰다. 이 켄칭물을 상온에서 약 30분 동안 교반하였다. 그 후, 수성물을 n-부탄올 300 mL를 함유하는 탄산수소나트륨 (259.8 g; 3.08 M)에 붓기 전에 수성층을 에틸 아세테이트 200 mL로 6회 추출하였다. 상을 분할하고 수성물을 n-부탄올 250 mL로 4회 추출하였다. 유기 분획물을 합하고 물 250 mL로 3회, 포화된 염수 250 mL로 1회 세척하였다. 얻어지는 유기상을 감압하에 건조될 때까지 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (약 600 mL)에 현탁시키고, 용액이 생성될 때까지 무수 HCl 기체를 이 혼합물에 버블링시켰다. 이 용액을 감압하에 건조될 때까지 제거하였다. 여과물을 감압하에 건조될 때까지 제거하였다. 얻어지는 물질을 메틸 t-부틸 에테르 300 mL로 연화처리하고 여과로 단리하였다. 이 물질을 메탄올 300 mL에 재용해시키고 목질 탄소 0.5 g으로 처리하고 여과한 후, 여과물을 감압하에 건조될 때까지 제거하였다. 이 물질은 메틸 t-부틸 에테르하에 다시 분체화되고 흡인 여과를 통해 단리되고 에테르로 더 세척하여 최종적으로 헥산이 되었다. 이 물질을 진공 건조하여 담황갈색 분체 22.6 g을 얻었다.
9-알키닐 미노시클린 화합물의 일반적인 제조 방법
9-요오도미노시클린 1 mmol, 테트라키스 트리페닐포스피네이토 팔라데이트 50 mg, 아세트산팔라듐 12 mg 및 요오드화구리 (I) 32 mg을 아세토니트릴 10 mL에 용해/현탁시켰다. 트리에틸아민 2 내지 5 mL 및 알키닐 유도체 3 내지 5 mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온 내지 70 ℃에서 충분히 교반하였다. 반응 시간은 2 내지 24시간이었다. 반응이 완료되었을 때, 어두운 현탁물을 셀라이트층을 통해 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 합친 분획물을 농축 하여 메탄올 약 1 mL에 용해시키고 HCl 포화 메탄올 약 3 mL를 첨가하고, 생성물을 에테르로 침전시켰다.
9-아릴 미노시클린 화합물의 일반적인 제조 방법
9-요오도미노시클린 0.15 mmol, PdOAc (3.2 mg), 2M Na2CO3 229 μL 및 페닐 보론산 2 당량을 메탄올 10 mL에 용해/현탁시켰다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징시키고, 최소 4시간 동안 또는 HPLC 모니터링이 출발 물질의 소모 및(또는) 생성물의 출현을 나타낼 때까지 반응을 진행시켰다. 현탁물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디비닐벤젠 컬럼상의 정제용 HPLC로 정제했다.
9-(4-트리플루오로메톡시페닐우레이도)-메틸 미노시클린
Figure 112004042888299-pct00057
디메틸포름아미드 3 mL에 9-메틸 아미노미노시클린 트리히드로클로라이드 150 mg (0.25 mmol) 및 트리에틸아민 67 mL (0.50 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 교반하면서, 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트 75 mL (0.50 mmol)를 첨가하고 얻어지는 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 분석용 HPLC (4.6 × 50 mm 역상 루나 (Luna) C18 컬럼, 5분 선형 구배 1 내지 100 ％ B 완충액, A 완충액은 트리플루오로아세트산 0.1 ％를 갖는 물이었고, B 완충액은 트리플루오로아세트산 0.1 ％를 갖는 아세토니트릴이었음)로 모니터링하였다. 완료 후, 반응물을 물 1 mL로 켄칭하고 pH를 진한 HCl로 약 2.0으로 조정하였다. 이 용액을 여과 하고 화합물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 64 mg (37 ％ 수율)을 수득하였다. 생성물의 순도는 LCMS (M+1 = 690)로 측정 시 95 ％였다.
9-(4'카르복시 페닐)미노시클린
Figure 112004042888299-pct00058
깨끗한 건조 반응 용기에, 9-요오도미노시클린 [500 mg; 0.762 mmole] 비스 HCl염, 팔라듐 (II) 아세테이트 [17.2 mg; 0.076 mmole]와 함께 시약 등급의 메탄올 10 ml를 넣었다. 용액을 즉시 교반 및 아르곤 가스 스트림 하에 약 5 분간 퍼징하였다. 반응 용기를 환류시키고 계속해서 2M 탄산칼륨 용액 [1.91 ml; 3.81 mmole]에 이어서 5 ml의 시약 DMF 중 p-카르복시페닐 보론산 [238.3 mg; 1.53 mmole]을 주사기로 첨가하였다. 이들 용액은 각각 약 5 분간 아르곤 가스로 예비 탈기시킨 것들이다. 반응물을 45분 동안 가열하고 그의 진행을 역상 HPLC로 모니터링하였다. 반응물을 규조토 패드로 흡인 여과하고 패드를 DMF로 세척하였다. 여과액을 진공하에 오일로 환원시키고 잔류물을 t-부틸메틸 에테르로 처리하였다. 조 물질을 1.0 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 메탄올/아세토니트릴 구배를 이용하여 DVB상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 질량 스펙트럼으로 확인하였다. 실측 M+1 578.58; 구조는 1H NMR로 확인하였다.
9-(4'-아세틸 페닐)미노시클린
Figure 112004042888299-pct00059
깨끗한 건조 반응 용기에, 9-요오도미노시클린 (0.762 mmole) 비스 HCl염, 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.076 mmole)와 함께 시약 등급의 메탄올 10 ml를 넣었다. 용액을 즉시 교반 및 아르곤 가스 스트림 하에 약 5 분간 퍼징하였다. 반응 용기를 환류시키고 계속해서 2M 탄산칼륨 용액에 이어서 5 ml의 시약 DMF 중 p-아세틸페닐 보론산 [1.53 mmole]을 주사기로 첨가하였다. 이들 용액은 각각 약 5 분간 아르곤 가스로 예비 탈기시킨 것들이다. 반응물을 45분 동안 가열하고 그의 진행을 역상 HPLC로 모니터링하였다. 반응물을 규조토 패드로 흡인 여과하고 패드를 DMF로 세척하였다. 여과액을 진공하에 오일로 환원시키고 잔류물을 t-부틸메틸 에테르로 처리하였다. 조 물질을 1.0 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 메탄올/아세토니트릴 구배를 이용하여 DVB상에서 역상 HPLC로 정제하였다.
N-벤질-9'-미노시클리닐 구아니딘
Figure 112004042888299-pct00060
30 ml의 아세토니트릴 중 9-아미노미노시클린 (1.6 mmol)의 교반된 용액에, 벤질시안이미드 (6.0 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 우선 수 시간 동안 60 ℃로 가열시켜 환류하고 실온에서 4 내지 5일 동안 계속하였다. 그 결과 구아니디노 생성물을 단리하여 MS, NMR 및 HPLC로 확인하였다.
9-미노시클린 메틸 에스테르
Figure 112004042888299-pct00061
파르 장치에 9-요오도산시클린 트리플루오로아세트산염 (0.8 g, 1.17 mmol), NaOAc (0.64 g, 4 당량), Pd(dppf)2Cl2 및 CH2Cl2 (48 mg, 5 %)를 넣었다. 장치를 밀봉하고 CO로 퍼징한 후 450 psi 하에 CO를 충전하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후 TFA로 산성화시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다. 3:1 에피머의 혼합물을 수득하였다. 수율은 188 mg의 생성물이었다.
9-N-피페리디닐-미노시클린
Figure 112004042888299-pct00062
글루타르알데히드 (1 ml)의 교반된 용액에 진한 H2SO4 (2 ml)를 서서히 첨가하였다. 물 (0.8 g)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 70 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서 용액을 DMF (5 ml) 중 9-아미노 미노시클린 용액으로 옮기고, HPLC로 확인하여 모든 출발 물질이 소비될 때까지 2일 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 단리하고 표준 기술을 사 용하여 정제하였다. 생성물의 구조를 NMR 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
2-[4-(5-미노시클린-9-일-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-에탄올
Figure 112004042888299-pct00063
물 (5 ml) 중 Na2CO3 (0.64 g)을 메탄올 (10 ml) 중 9-요오도-미노시클린 하이드로클로라이드 (1 g) 및 Pd(OAc)2 (100 mg)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 5 분간 교반하였다. 이어서 메탄올 (10 ml) 중 2-포르밀 푸란-5-보론산 (0.3 g)을 첨가하고, 4 시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서 혼합물을 여과하고 농축시켜 갈색 고체 (9-(2'포르밀 푸라닐)-미노시클린)을 얻었다.
갈색 고체 (9-(2'포르밀 푸라닐)-미노시클린, 1 g)를 메탄올 20 ml 및 아세트산 (2 ml)에 용해시키고 히드록시에틸 피페라진 (1 ml)을 첨가한 후 실온에서 10 분간 교반하였다. 에테르 (200 ml)를 첨가하여 반응을 켄칭한 후 유기층을 세척하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 갈색 오일을 메탄올 (10 ml) 및 물에 용해시켰다. 혼합물을 CH3CN 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 생성물인 2-[4-(9-미노시클린-2-일-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-에탄올을 얻었다. MS, NMR 및 HPLC를 이용하여 생성물을 확인하였다.
9-N-모르폴리닐 미노시클린
Figure 112004042888299-pct00064
메탄올 (4.9 ml) 및 아세트산 (1 ml) 중 9-아미노미노시클린 H2SO4 (1 g)의 교반된 용액에 NaCNBH3 (200 mg)를 첨가하고 실온에서 5 분간 교반하였다. (2-옥소-에톡시)-아세트알데히드 (10 ml)를 적가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 가열하지 않고 농축시키고 잔류물을 20 ml의 메탄올 및 TFA (0.5 ml)에 용해시켰다. 정제용 HPLC를 이용하여 생성물을 수득하고 HCl염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 및 NMR을 이용하여 생성물을 확인하였다.
N-벤질-N',N'-디메틸-N-(5-미노시클린-9-일-푸란-2-일메틸)-에탄-1,2-디아민
Figure 112004042888299-pct00065
메탄올 (10 ml) 중 9-요오도-미노시클린 하이드로클로라이드 (1 g) 및 Pd(OAc)2 (100 mg)의 탈기된 용액에 물 (5 ml) 중 Na2CO3 (0.64 g)을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 5 분간 교반하였다. 이어서 메탄올 (10 ml) 중 2-포르밀 푸란-5-보론산 (0.3 g)을 첨가하고, 4 시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서 혼합물을 여과하고 농축시켜 갈색 고체 (9-(2'포르밀 푸라닐)-미노시클린)를 수득하였다.
갈색 고체 (9-(2'포르밀 푸라닐)-미노시클린, 1 g)를 메탄올 20 ml 및 아세트산 (2 ml)에 용해시키고, N'-벤질-N,N-디메틸 에틸렌디아민 (1 ml)을 첨가하고 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응물을 에테르 (200 ml)로 켄칭하고 이어서 유기층을 세척하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 갈색 오일을 메탄올 (10 ml) 및 물에 용해시켰다. 혼합물을 CH3CN 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 생성물인 N-벤질-N',N'-디메틸-N-(5-미노시클린-9-일-푸란-2-일메틸)-에탄-1,2-디아민을 수득하였다. MS, NMR 및 HPLC로 생성물을 확인하였다.
[4S-(4α,12aα)]-9-아미노-4-디메틸아미노-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복스아미드
상술한 바와 같이 9-니트로 독시시클린 하이드로클로라이드를 합성하였다. 30 psi의 H2 하에 40 ml의 MeOH, 1 ml의 진한 HCl 및 100 mg의 10 % Pd/C 중에서 3 시간 동안 1.0 g을 수소화시켰다. 셀라이트를 통해 용액을 여과하고 여과액을 진공하에 증발시켜 황색 고체인 디하이드로클로라이드염 0.9 g을 수득하였다. 수율 = 82 %. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.62 (d, 1H, J = 8.08 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 8.08); 4.42 (s, 1H); 3.6 (dd, 1H); 2.98, 2.90 (각각 s, 3H); 2.84 (d, 1H); 2.72 (m, 1H); 2.59 (dd, 1H); 1.56 (d, 3H). HRMS (C22H26N3O8+H) 계산치 460.1720, 실측치 460.1739.
[4S-(4α,12aα)]-9-(디아조늄)-4-디메틸아미노-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메 틸-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복스아미드
플라스크에 100 mg의 화합물 10을 충전하고 0.1 N HCl 4 ml에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 교반하에 35 ㎕의 아질산부틸을 첨가하였다. 한 시간 후, 100 ml의 차가운 무수 Et2O에 선홍색 혼합물을 적가하였다. 에테르로 여과하여 오렌지색 고체인 생성물을 회수하였다. 분석 Rt = 1.90 방법 A. LC/MS(ESI): 472 (M+H).
일반적인 디아조늄 반응 수순
동일 반응계 내에서 생성된 0.1 g의 9-디아조늄염 (HCl염) 또는 테트라플루오로보레이트염을 MeOH에 용해시키고 0.05 당량의 Pd(OAc)2 및 10 % 이하의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하고, 2 당량 이상의 목적하는 반응물을 첨가하였다. 반응을 통상적으로 18 시간 계속하였다. 촉매를 제거하고 여과액을 활성탄으로 처리한 후 건조시켜 조생성물을 얻었다.
[4S-(4α,12aα)]-9-(3-옥소-프로페닐)-4-디메틸아미노-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복스아미드
정제용 C18 역상 HPLC. Rt = 17.3. 분석 Rt = 9.42. 1H NMR (CD3 OD, 300 MHz): δ 7.69 (d, 1H, J = 18.0 Hz); 7.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.32 (d, 1H, J = 7.8); 6.65 (d, 1H, J = 18.0 Hz); 4.05 (s, 1H); 3.57 (dd, 1H); 2.94 (s, 6H); 2.85 (d, 1H); 2.71 (m, 1H); 2.60 (dd, 1H); 1.55 (d, 3H). MS(FAB): 499 (M+H).
[4S-(4α,12aα)]-9-[1'(E)-(2'-페닐)에테닐]-4-디메틸아미노-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복스아미드
정제용 C18 역상 HPLC Rt = 27-30. 분석 Rt = 19.42. 1H NMR (CD3 OD, 300 MHz): δ = 7.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.37 (d, 1H, J = 24.0 Hz); 7.14 (m, 6H); 6.74 (d, 1H, J = 8.0); 4.04 (s, 1H); 3.49 (d, 1H); 2.91 (s, 6H); 2.8 (d, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.55 (d, 1H); 1.36 (m, 3H). MS(FAB): 547.1. HRMS (C30H30N2 O8+H) 계산치 547.2082, 실측치 547.2080.
일반적인 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 반응 수순
MeOH 중 디아조늄염 (HCl 또는 HBF4) 14 (약 10 mg/ml)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 0.1 당량의 Pd(OAc)2를 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반하고 1 당량 이상의 페닐보론산 또는 헤테로아릴 보론산을 첨가한 후 6 시간 동안 교반하고, 반응 중 실온으로 승온시켰다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과 제거하고 여과액을 건조시켜 조생성물을 수득한 후 이를 C18 역상 정제용 크로마토그래피로 더 정제하였다.
[4S-(4α,12aα)]-9-(4-메톡시-페닐)-4-디메틸아미노-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복스아미드
정제용 C18 역상 크로마토그래피로 정제된 생성물을 얻었다. Rt = 33.97. 분석 Rt = 18.2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ = 7.50 (m, 3H); 6.94 (m, 3H); 4.16 (m, 1H); 3.82 (d, 1H); 3.30 (s, 3H); 2.79 (s, 6H); 2.74 (m, 1H); 2.56 (m, 1H); 1.53 (d, 3H); MS(FAB): 551 (M+H).
9-카바모일-4-클로로-7-디메틸아미노-1,8-10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-6,6a,7,10,10a,12-헥사히드로-나프타센-2-술폰산
Figure 112004042888299-pct00066
트리플루오로아세트산 (30 ml) 및 술폰산 3ml를 100 ml 플라스크에 넣고 5 분간 교반하였다. 7-클로로 산시클린 (4.3 mmol)을 산 혼합물에 첨가하고 실온 내지 50 ℃로 2 내지 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 (LC/MS로 모니터링), 300 ml의 에테르 중에서 혼합물을 침전시키고, 여과한 후 건조시켰다. 이어서 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다.
1H NMR: δ = 7.95 (1H, s), 7.15 (1H, s), 4.22 (1H, s), 3.65-3.59 (2H, m), 3.15 (6H, s), 3.09 (1H, m), 2.99 (1H, s) 2.86 (1H, s). M+1 527.18. CHN 분석: 계산치 C 43.10, H 3.15, N 4.37, S 5.00; 실측치 C 42.26, H 3.73, N 4.50, S 5.31.
실시예 2: 시험관내 최소 억제 농도 (MIC) 분석
하기 분석법을 사용하여 통상의 박테리아에 대한 테트라시클린 화합물의 효능을 측정하였다. 각 화합물 2 mg을 DMSO 100 ㎕에 용해시켰다. 그 후, 양이온-조정된 무엘러 힌튼 브로쓰 (Mueller Hinton broth, CAMHB)에 이 용액을 첨가하여 최종 화합물 농도가 200 ㎍/ml가 되도록 하였다. 테트라시클린 화합물 용액을 50 ㎕ 부피로 희석하고, 시험 화합물 농도를 0.098 ㎍/ml로 하였다. 시험 균주의 신선한 대수기 브로쓰 (log-phase broth) 배양액으로부터 광학 밀도 (OD)를 측정하였다. 희석하여 최종 세포 밀도가 1 × 106 CFU/ml가 되도록 하였다. OD가 1인 경우, 상이한 속의 세포 밀도는 대략 하기와 같았다.
이. 콜라이 1 × 109 CFU/ml
에스. 아우레우스 5 × 108 CFU/ml
엔테로코쿠스 에스피. (Enterococcus sp.) 2.5 × 109 CFU/ml
미세적정 플레이트의 각 웰에 세포 현탁액 50 ㎕를 첨가하였다. 최종 세포 밀도는 대략 5 × 105 CFU/ml였다. 이 플레이트를 35 ℃에서 대략 18시간 동안 주위 공기 배양기내에서 배양하였다. 이 플레이트를 마이크로플레이트 판독기로 판독하고 필요한 경우 육안으로 검사하였다. MIC는 성장을 억제하는 테트라시클린 화합물의 최저 농도로 정의된다.
등가물
당업계의 숙련자는 단지 통상적 실험법을 사용함으로써도 본 명세서에 기재 된 특정 절차에 대한 많은 등가물이 가능함을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 여겨지고 하기 청구의 범위에 포함된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조 문헌, 특허 및 특허 출원의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명 및 그의 실시양태에서, 이들 특허, 출원 및 기타 문헌의 적절한 성분, 공정 및 방법이 선택될 수 있다.
본 출원은 미국 특허 출원 제09/895,812호 (발명의 명칭: 7-Substituted Tetracycline Compounds; 출원일: 2001년 6월 29일); 미국 특허 가출원 제 60/275,576호 (발명의 명칭: 7-Substituted Tetracycline Compounds; 출원일: 2001년 3월 13일); 및 미국 특허 가출원 제60/216,760호 (발명의 명칭: 7-Substituted Sancycline Compounds; 출원일: 2000년 7월 7일)에 관련되며, 상기 각각의 출원의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 출원은 미국 특허 출원 제09/895,797호 (발명의 명칭: 7,9-Substituted Tetracycline Compounds; 출원일: 2001년 6월 29일); 및 미국 특허 가출원 제60/275,620호 (발명의 명칭: 7,9-Substituted Tetracycline Compounds; 출원일: 2001년 3월 13일)에 관련되며, 상기 각각의 출원의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 출원은 미국 특허 출원 제09/895,857호 (발명의 명칭: 9 Substituted Minocycline Compounds; 출원일: 2001년 6월 29일); 미국 특허 가출원 제60/275,621호 (발명의 명칭: 9-Substituted Minocycline Compounds; 출원일: 2001년 3월 13일); 및 미국 특허 가출원 제60/216,659호 (발명의 명칭: 9-Substituted Minocycline Compounds; 출원일: 2000년 7월 7일)에 관련되며, 상기 각각의 출원의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112010026946484-pct00067
    상기 식 중,
    X는 CR6'R6이고;
    R2, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록시 또는 수소이고;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 C1-C6 알킬이고;
    R7은 C1-C6 알킬 치환된 이속사졸릴, 불소 치환된 피리디닐, 보론산, 불소 치환된 C2-C6 알케닐, 할로-C1-C6알킬 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬카르보닐 치환된 C2-C6 알케닐, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 시클로프로필 치환된 메틸, 또는 -SO3H이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R2, R6 및 R6'이 각각 수소이고; R4' 및 R4"가 C1-C4 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4' 및 R4"가 각각 메틸이고, R5가 수소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R7이 C1-C6 알킬 치환된 이속사졸릴인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 C1-C6 알킬 치환된 이속사졸릴이 메틸 치환된 이속사졸릴인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 C1-C6 알킬 치환된 이속사졸릴이 디메틸 치환된 이속사졸릴인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R7이 불소 치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, R7이 C1-C6 알킬카르보닐 치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 C1-C6 알킬카르보닐 치환된 C2-C6 알케닐이 메틸카르보닐 치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 메틸카르보닐 치환된 C2-C6 알케닐이 메틸카르보닐 치환된 에틸레닐인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 C1-C6 알킬카르보닐 치환된 C2-C6 알케닐이 C1-C6 알킬카르보닐 치환된 에틸레닐인 화합물.
  12. 제3항에 있어서, R7이 불소 치환된 피리딘인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, R7이 할로-C1-C6알킬 치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 할로-C1-C6알킬 치환된 C2-C6 알케닐이 트리플루오로-C1-C6알킬 치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 할로-C1-C6알킬 치환된 C2-C6 알케닐이 트리플루오로메틸 치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, R7이 할로겐 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 할로겐 치환된 C1-C6 알킬이 트리플루오로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  18. 제3항에 있어서, R7이 시클로프로필 치환된 메틸인 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제3항에 있어서, R7이 보론산인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 보론산이 -B(ORb1)(ORb2)이며, 이 때 Rb1 및 Rb2가 각각 수소 또는 알킬이거나 임의로 결합하여 고리를 형성하는 것인 화합물.
  23. 삭제
  24. 제3항에 있어서, R7이 -SO3H인 화합물.
  25. 삭제
  26. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112010026946484-pct00068
    상기 식 중,
    X는 CR6'R6이고;
    R2, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록시 또는 수소이고;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 C1-C6 알킬이고;
    R7은 비치환 피리디닐, C1-C6 알콕시 치환된 C1-C6 알킬, 또는 할로겐 치환된 피리디닐이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 -CH2SR9a, -CH2S(=O)R9a, -CH2S(=O)2R9a, SO3H, C1-C6 알콕시 치환된 C1-C6 알킬, 니트로, 비치환 C1-C6 알킬, 아미노 또는 -(NR9c)C(=Z')R9a이고;
    Z'는 O이고;
    R9a 및 R9c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  27. 제26항에 있어서, R2, R6 및 R6'가 각각 수소이고; R4' 및 R4"가 각각 C1-C4 알킬인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R4' 및 R4"가 각각 메틸이고, R5가 수소인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R7이 비치환 피리디닐인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, R7이 C1-C6 알콕시 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, R7이 할로겐 치환된 피리디닐인 화합물.
  32. 제28항에 있어서, R9가 비치환 C1-C6 알킬인 화합물.
  33. 제28항에 있어서, R9가 CH2SR9a인 화합물.
  34. 제28항에 있어서, R9가 -SO3H인 화합물.
  35. 제28항에 있어서, R9가 아미노인 화합물.
  36. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112010026946484-pct00069
    상기 식 중,
    X는 CR6'R6이고;
    R2, R4', R4", R7' 및 R7"은 각각 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록시 또는 수소이고;
    R6 및 R6'는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 C1-C6 알킬이고;
    R7은 NR7'R7"이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 CH2S(=O)R9a 또는 C1-C6 알콕시 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R9a는 비치환 C1-C6 알킬이다.
  37. 제36항에 있어서, R2, R5, R6 및 R6'가 각각 수소이고; R4', R4", R7' 및 R7"가 각각 C1-C4 알킬인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R4', R4", R7' 및 R7"가 각각 메틸인 화합물.
  39. 제36항에 있어서, R2가 수소이고, R5가 히드록시이고, R6이 메틸인 화합물.
  40. 제38항에 있어서, R9가 C1-C6 알콕시 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 C1-C6 알콕시 치환된 C1-C6 알킬이 프로필옥시 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 프로필옥시 치환된 C1-C6 알킬이 프로필옥시 치환된 메틸인 화합물.
  43. 제38항에 있어서, R9가 CH2S(=O)R9a인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R9a가 메틸인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, 상기 R9a가 에틸인 화합물.
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010026946484-pct00070
    Figure 112010026946484-pct00071
    Figure 112010026946484-pct00072
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에난티오머.
    Figure 112010070967273-pct00073
  65. 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에난티오머.
    Figure 112010070967273-pct00074
  66. 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에난티오머.
    Figure 112010070967273-pct00075
  67. 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에난티오머.
    Figure 112010070967273-pct00076
  68. 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에난티오머.
    Figure 112010070967273-pct00077
KR1020047014930A 2002-03-21 2003-03-18 치환된 테트라시클린 화합물 KR101025400B1 (ko)

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