KR20100126469A

KR20100126469A - 미노사이클린 화합물 및 이들의 사용 방법

Info

Publication number: KR20100126469A
Application number: KR1020107022101A
Authority: KR
Inventors: 션 존스튼; 로버트 디. 아르바이트; 토마스 제이. 비거; 데니스 피. 몰나르; 에스. 켄 다나카
Original assignee: 파라테크 파마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2008-03-05
Filing date: 2009-03-05
Publication date: 2010-12-01
Also published as: WO2009111064A3; JP2011513404A; CL2010000188A1; BRPI0908951A2; US20190142850A1; US9724358B2; CN102015602A; US10124014B2; MX2010009693A; WO2009111064A2; US20150087711A1; US20210121483A1; RU2010140682A; US20200289532A1; EP2262754A2; US9265740B2; US20160228459A1; US20090253660A1; AU2009220171A1; EP2262754A4

Abstract

박테리아성 감염 치료를 위한 테트라사이클린 화합물의 사용 방법 및 조성물이 기술된다. 하나의 실시양태에서, 예를 들어, 본 발명은 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염은 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

Description

미노사이클린 화합물 및 이들의 사용 방법{MINOCYCLINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}

관련 출원

본 출원은 그 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 도입된, 2008년 3월 5일자로 출원된 발명의 명칭 "테트라사이클린 화합물을 사용한 감염 치료 방법"의 미국 가출원 제61/068,180호에 대해 우선권을 주장한다.

테트라사이클린 항생제의 개발은 살균성 및/또는 정균성 조성물을 생성할 수 있는 미생물의 증거를 위해 세계 여러 곳으로부터 수집된 토양 표본의 계통 스크리닝(systematic screening)의 직접적인 결과였다. 첫번째의 이러한 신규 화합물은 1948년에 클로르테트라사이클린이란 명칭하에 도입되었다. 2년 후, 옥시테트라사이클린이 이용가능하게 되었다. 이러한 화합물들의 화학 구조의 설명은 이들의 유사성을 확인시켰고 1952년에 이러한 군의 세번째 구성원, 테트라사이클린의 생성에 대한 분석 기초를 제공하였다. 보다 초기의 테트라사이클린에 존재하는 고리-결합 메틸기를 갖지 않는 미노사이클린 화합물의 새로운 부류는 1957년에 제조되었고, 1967년에 대중적으로 이용가능하게 되었고, 1972년에는 미노사이클린이 사용되고 있었다.

최근, 연구 노력은 여러 치료 조건 및 투여 경로하에 효과적인 새로운 테트라사이클린 항생제 조성물을 개발하는데 집중되어 왔다. 원래 도입된 미노사이클린 화합물과 동일하거나 또는 이보다 더 효과적인 것으로 판명될 수 있는 새로운 테트라사이클린 유사체가 또한 연구되어 왔다. 예는 미국 특허 제2,980,584호, 2,990,331호, 3,062,717호, 3,165,531호, 3,454,697호, 3,557,280호, 3,674,859호, 3,957,980호, 4,018,889호, 4,024,272호, 및 4,126,680호를 포함한다. 이러한 특허들은 제약학상 활성인 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체 조성물의 범위를 대표한다.

역사적으로, 그들의 초기 개발 및 도입 바로 후, 테트라사이클린은 리케챠; 여러 그람-양성 및 그람-음성 박테리아; 및 성병림프육아종, 봉입체결막염, 및 앵무새병의 원인이 되는 약제에 대해 매우 약리학적으로 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 테트라사이클린은 "광범위" 항생제로 알려지게 되었다. 이들의 시험관내 항미생물 활성, 실험적 감염에서의 효과, 및 약리학적 특성의 뒤이은 확립으로, 한 부류로서의 테트라사이클린은 급속히 치료 목적에 널리 사용되게 되었다. 그러나, 심각한 및 가벼운 질병 및 질환 모두에 대한 이러한 테트라사이클린의 광범위한 사용은 심지어 편리공생하면서도 병원성인 매우 감수성인 박테리아 종 (예를 들어, 뉴모코시(pneumococci) 및 살모넬라) 사이에서도 이러한 항생제들에 대한 내성의 발생을 바로 초래했다. 테트라사이클린-내성 유기체들의 증가는 선택 항생제로서 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체 조성물의 사용에 있어서 일반적인 감소를 야기했다. 또한, 다른 항균제들 또한 과다 사용되어, 다약제 내성 박테리아의 균주들을 생성시켰다. 따라서, 박테리아성 감염 치료를 위한 효과적인 항균제에 대한 필요가 존재한다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 테트라사이클린 화합물은 박테리아성 감염 치료에 대하여 리네졸리드보다 높은 효능을 가지는, 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 테트라사이클린 화합물은 메티실린-감수성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MSSA), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), B-스트렙토코시(B- streptococci), 그람-음성 박테리아 (예를 들어, 그람-음성 막대균 (GNR)), 비리단스 스트렙토코시 (Viridans Streptococci), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 그람-양성 박테리아 (예를 들어, 그람-양성 혐기성균), 또는 이들의 조합의 감염 치료에 대하여 약 93.7 % 이상의 임상 성공률을 가지는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염은 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 상기 염은 염산염이다. 다른 실시양태에서, 상기 염은 토실레이트 염이다.

다른 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다. 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 손상, 농양, 궤양, 또는 연조직염을 앓고 있다. 다른 실시양태에서, 상기 손상은 외상, 수술, 교상, 또는 화상이다.

다른 실시양태에서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 정맥내 투여된다.

다른 실시양태에서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 약 100 mg/일 내지 약 300 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 약 200 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일의 투여량으로 정맥내 투여된다. 다른 실시양태에서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 약 100 mg/일의 투여량으로 정맥내 투여된다.

다른 실시양태에서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 약 93.2 % 초과의 감염 치료에 대한 임상 성공률을 가진다. 다른 실시양태에서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 약 93.7 % 초과의 감염 치료에 대한 미생물학적으로 평가가능한 임상 성공률을 가진다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 경구 투여량 약 100 mg/일 내지 약 300 mg/일의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염은 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고, 추가로 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 것인, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 정맥내 투여량 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염은 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고, 추가로 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 것인, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 약 100 내지 약 300 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염 및 경구 투여를 위한 제약학상 허용가능한 운반체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 약 200 mg의 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 약 50 내지 약 150 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염 및 정맥내 투여를 위한 제약학상 허용가능한 운반체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 약 100 mg의 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 감염 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 다른 실시양태에서, 상기 감염은 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명은 적어도 부분적으로 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이 메티실린-감수성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MSSA), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), B-스트렙토코시, 그람-음성 박테리아 (예를 들어, 그람-음성 막대균 (GNR)), 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 그람-양성 박테리아 (예를 들어, 그람-양성 혐기성균), 또는 이들의 조합을 비롯한 박테리아성 감염 치료에 효과적이라는 발견에 관한 것이다. 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 (화합물 1)은 리네졸리드 (예를 들어, N-[[3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메틸]아세트아미드, 자이복스(Zyvox)™)보다 높은 임상 성공률을 갖는 강력한 항생제이다. 리네졸리드의 구조는 하기와 같다.

본 발명은 적어도 부분적으로, 화합물 1 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 테트라사이클린 화합물은 리네졸리드보다 높은 효능을 가지는, 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.

용어 "테트라사이클린 화합물"은 테트라사이클린 및 이의 유사체 (예를 들어, 미노사이클린, 산사이클린, 독시사이클린, 메타사이클린 등)의 것과 유사한 4-고리 코어 구조를 갖는 화합물을 포함한다. 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 9-아미노메틸 테트라사이클린 화합물, 예를 들어, 9-위치에서 아미노메틸 잔기로 치환된 화합물 (예를 들어, -CH₂-NR'R", 여기서 R' 및 R"은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 알킬 등일 수 있음)이다. 테트라사이클린 화합물은 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 (화합물 1) 또는 이들의 염이다. 화합물 1의 구조는 하기와 같다.

추가의 실시양태에서, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 유리 염기로 또는 토실레이트 염으로 경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 염산염으로 정맥내 투여된다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 치료되어야 할 장애, 예를 들어, 박테리아성 감염의 하나 이상의 증상의 개선, 박멸, 또는 경감을 지칭한다. 어떠한 실시양태에서, 장애 용어는 치료되어야 할 감염과 관련된 박테리아의 박멸을 포함한다.

용어 "예방"은 박테리아성 감염 위험의 방지 또는 감소를 의미한다.

용어 "내성" 또는 "내성인"은 임상 및 실험 표준 연구소(Clinical and Laboratories Standards Institute) (CLSI) 및/또는 식품의약청(Food and Drug Administration) (FDA)이 정의한 바와 같은 항생제/유기체 표준을 지칭한다.

추가의 실시양태에서, 감염은 그람-양성 병원체 (예를 들어, 메티실린-감수성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MSSA), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에시움(vancomycin-resistant Enterococcus faecium) (VRE), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae) (PRSP), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코구스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae) 등), 그람-음성 병원체 (예를 들어, 하에모필러스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 나이세리아 고노리아(Neisseria gonorrhoeae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시겔라균(Shigella spp .), 살모넬라균(Salmonella spp .), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) 등), 혐기성 병원체 (예를 들어, 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리디움 퍼프린겐스(Clostridium perfringens) 등) 및/또는 비정형 병원체 (예를 들어, 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila) 등)에 의해 유발되는 감염일 수 있다.

감염은 페니실린 또는 테트라사이클린과 같은 다른 항생제에 내성일 수 있다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 박테리아성 감염의 예는 MSSA, 병원-관련 및 지역사회-관련 MRSA를 포함한 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 스트렙토코시 (예를 들어, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP), 스트렙토코쿠스 피오게네스, 및 스트렙토코쿠스 아갈락티아에), 그람-음성 박테리아 (예를 들어, 그람-음성 막대균 (GNR)), 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 그람-양성 박테리아 (예를 들어, 그람-양성 혐기성균), 또는 이들의 조합의 감염을 포함한다.

다른 실시양태에서, 감염은 병원-관련 MRSA 감염이다. 다른 실시양태에서, 감염은 지역사회-관련 MRSA 감염이다.

다른 실시양태에서, 감염은 입원을 유도하거나 입원 동안 발생하는 급성 박테리아성 감염이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염은 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 혼합 그람-양성 코시(mixed gram-positve cocci), 혼합 그람-양성 코시/그람-음성 막대균 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염은 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 혼합 그람-양성 코시, 혼합 그람-양성 코시/그람-음성 막대균 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염은 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염은 병원-관련 MRSA 및 지역사회-관련 MRSA로 구성된 군으로부터 선택되는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

다른 추가의 실시양태에서, 대상체는 복합성 피부 및 피부 연조직 감염 (CSSSI)을 앓고 있을 수 있다. 이러한 CSSSI 감염은 입원을 초래하거나 또는 입원 동안 발생할 수 있다.

다른 추가의 실시양태에서, 대상체는 당뇨병성 족부 감염을 앓고 있을 수 있다. 이러한 당뇨병성 족부 감염은 입원을 초래하거나 또는 입원 동안 발생할 수 있다.

다른 추가의 실시양태에서, 대상체는 지역사회- 또는 병원-획득 폐렴을 앓고 있을 수 있다. 이러한 지역사회- 또는 병원-획득 폐렴은 입원을 초래하거나 또는 입원 동안 발생할 수 있다.

다른 추가의 실시양태에서, 대상체는 복강내 감염을 앓고 있을 수 있다. 이러한 복강내 감염은 입원을 초래하거나 또는 입원 동안 발생할 수 있다.

다른 추가의 실시양태에서, 대상체는 손상 (예를 들어, 외상, 수술, 교상, 이물질의 제거 또는 화상), 농양 (예를 들어, 큰 또는 작은 농양), 궤양 (예를 들어, 하지 또는 상지 궤양), 또는 (당뇨병, C형 간염, 물질 남용, 심혈관 질환 (심장 동맥 질환 또는 말초 혈관 질환을 포함함), 혈관 불충분, 또는 면역억제 요법과 같은 동반이환을 동반할 수 있는) 연조직염을 앓고 있을 수 있다. 큰 농양의 예는 배출을 필요로 하거나 또는 피하 또는 보다 깊은 조직을 수반하는 것들을 포함한다. 화상의 예는 대상체의 신체의 5 % 미만에 걸친 화상을 포함한다.

용어 "대상체"는 박테리아성 감염을 앓을 수 있는 동물을 포함한다. 대상체의 예는 가축 (예를 들어, 젖소, 돼지, 말, 염소, 토끼, 양 등), 실험 동물 (마우스, 랫트 등), 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이, 페렛 등), 및 영장류동물 (예를 들어, 원숭이, 고릴라, 침팬지, 및 인간)과 같은 동물을 포함한다.

테트라사이클린 화합물은 화합물이 이의 의도된 기능, 예를 들어, 박테리아성 감염의 치료를 수행할 수 있게 하는 임의의 경로로 투여될 수 있다. 경로의 예는 경구, 정맥내, 및 국소적을 포함한다. 바람직하게, 화합물은 경구 또는 정맥내 투여된다.

용어 "유효량"은 박테리아성 감염을 치료하는데 필요한 테트라사이클린 화합물의 양을 포함한다. 예를 들어, 유효량은 박테리아의 사멸 및/또는 박테리아 성장의 억제를 통해 요망되는 치료 효과를 달성하기에 충분한 유효 수준을 기술한다. 바람직하게, 박테리아성 감염은 병원체 (예를 들어, 박테리아)가 박멸된 때 치료된다.

용어 "평가가능한 임상 성공"은

(1) 평가가능한 임상 실패에 대한 어느 기준도 충족시키지 않았고;

(2) 어떠한 다른 이유로도 잠재적으로 유효한 비연구 항생제를 받지 않았고;

(3) 치유 시험 평가에서 맹검 평가자가 감염이 충분히 해결되어 항생제가 필요 없다고 표시한

임상 시험 참가자를 지칭한다.

용어 "평가가능한 임상 실패"는 다음의 기준들 중 임의의 하나를 충족시킨 임상 시험 참가자를 지칭한다: 맹검 평가자가 연구 약물을 중단했고 감염이 부적절하게 반응하여 대체 항생제(들)이 필요하다고 표시함; 아마 또는 가능하게 약물과 관련된 것으로 평가된 부작용 때문에 맹검 평가자가 연구 약물을 중단함; 감염의 1차 부위가 수술적으로 제거됨; 또는 대상체가 정맥내 치료를 마친 후 평가되지 않았음.

용어 "임상 성공률"은 평가가능한 임상 성공의 수를 시험한 집단의 전체 수로 나눈 것을 지칭한다.

용어 "미생물학적으로 평가가능한 임상 성공률"은 평가가능한 임상 성공의 정의를 충족시키고 기준선에서 병원체의 감염을 가졌던 자들을 지칭한다.

하나의 실시양태에서, 경구 투여시 테트라사이클린 화합물, 예를 들어, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린의 유효량은 약 100 내지 약 300 mg, 약 110 내지 약 290 mg, 약 120 내지 약 280 mg, 약 130 내지 약 270 mg, 약 140 내지 약 260 mg, 약 150 내지 약 250 mg, 약 160 내지 약 240 mg, 약 170 mg 내지 약 230 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 190 mg 내지 약 210 mg, 또는 약 200 mg이다. 화합물은 염 (예를 들어, 토실레이트 염)으로 또는 유리 염기로 투여될 수 있다.

다른 실시양태에서, 정맥내 투여시 테트라사이클린 화합물, 예를 들어, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린의 유효량은 약 50 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 150 mg, 약 60 내지 약 140 mg, 약 70 mg 내지 약 130 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 또는 약 100 mg이다.

본 명세서에서, 예를 들어, 대상체 집단의 연령, 투여량, 및 혈액 농도에서 값 및 범위들이 제공된 모든 경우에, 이러한 값 및 범위들이 포괄하는 모든 값 및 범위들은 본 발명의 범위내로 포괄되도록 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 이러한 값 및 범위들에서의 모든 값들은 또한 범위의 상한값 또는 하한값일 수 있다.

다른 실시양태에서, 테트라사이클린 화합물은 정맥내 또는 경구적으로 1일 1회 투여될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 테트라사이클린 화합물은 리네졸리드가 매 12시간마다 경구적 600 mg로 또는 정맥내 600 mg로 투여될 시 리네졸리드 (예를 들어, N-[[3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메틸]아세트아미드)보다 높은 임상 성공률을 가진다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 박테리아성 감염 치료시 약 93.2 % 초과, 약 95 % 초과, 약 96 % 초과, 약 97 % 초과, 또는 약 98 % 초과의 임상 성공률을 가진다. 예를 들어, 약 93.7 % 이상의 임상 성공률 말이다. 이러한 박테리아성 감염은 예를 들어, MSSA, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), B-스트렙토코시, GNR, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 그람-양성 혐기성균, 또는 이들의 조합을 포함한다. 반면, 리네졸리드는 이러한 박테리아의 감염 치료시 93.7 %의 임상 성공률을 가지는 것으로 밝혀졌다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 박테리아성 감염 치료시 약 93.7 % 초과, 약 95 % 초과, 약 96 % 초과, 약 97 % 초과, 또는 약 97.4 % 이상의 미생물학적으로 평가가능한 임상 성공률을 가진다. 이러한 박테리아성 감염은 예를 들어, MSSA, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), B. 스트렙토코시, GNR, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 그람-양성 혐기성균, 또는 이들의 조합을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 항생제 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 91 % 초과의 임상 성공률을 가지는, MSSA 감염 치료 방법에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 항생제 화합물은 테트라사이클린 화합물, 예를 들어, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이다. MSSA에 대하여 91 %의 임상 성공률을 갖는 리네졸리드 (본 발명의 예시에서 기술된 시험에서 측정된 바와 같음)와는 대조적으로, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 MSSA에 대하여 93 %의 임상 성공률을 가진다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 항생제 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 93 % 초과의 임상 성공률을 가지는, MRSA 감염 치료 방법에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 항생제 화합물은 테트라사이클린 화합물, 예를 들어, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이다. MRSA에 대하여 93 %의 임상 성공률을 갖는 리네졸리드 (본 발명의 예시에서 기술된 시험에서 측정된 바와 같음)와는 대조적으로, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 MRSA에 대하여 100 %의 임상 성공률을 가진다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 항생제 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 0 % 초과, 10 % 초과, 20 % 초과, 30 % 초과, 50 % 초과, 70 % 초과, 80 % 초과, 90 % 초과, 91 % 초과, 92 % 초과, 약 93 % 초과, 약 94 % 초과, 약 95 % 초과, 약 96 % 초과, 약 97 % 초과, 약 98 % 초과, 약 99 % 초과, 또는 약 100 %의 임상 성공률을 가지는, B. 스트렙토코시 감염 치료 방법에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 항생제 화합물은 테트라사이클린 화합물, 예를 들어, 9[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이다. B. 스트렙토코시에 대하여 0 %의 임상 성공률을 갖는 리네졸리드 (본 발명의 예시에서 기술된 시험에서 측정된 바와 같음)와는 반대로, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 B. 스트렙토코시에 대하여 100 %의 임상 성공률을 가진다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 감염에 대한 대상체의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 유리하게, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린은 감염 치료에 있어서 약 93.7 % 이상의 임상 성공률을 가진다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 감염의 예는 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, GNR, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 그람-양성 혐기성균, 또는 이들의 조합을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.

추가의 실시양태에서, 염은 경구 투여시 토실레이트 염 또는 유리 염기이거나, 또는 정맥내 투여시 염산염이다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로, 약 200 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린, 토실레이트 염을 대상체에 경구 투여하여 대상체가 감염에 대하여 치료되는 것에 의한, 감염 (예를 들어, 박테리아성 감염)에 대한 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로, 약 100 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린, 염산염을 대상체에 정맥내 투여하여 대상체가 감염에 대하여 치료되는 것에 의한, 감염 (예를 들어, 박테리아성 감염)에 대한 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 약 200 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린, 유리 염기를 대상체에 경구 투여하여 대상체가 감염에 대하여 치료되는 것에 의한, 감염 (예를 들어, 박테리아성 감염)에 대한 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.

하나의 예에서, 대상체는 정맥내로 치료된 후 경구로 단계 다운(step down)하여 치료된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에 화합물 1 또는 이들의 염의 유효량을 투여하고, 상기 대상체는 처음에 약 1주 또는 약 2주 또는 약 3주 정맥내로 치료된 후, 약 1주 또는 약 2주 또는 약 3주 경구로 치료되어, 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에 화합물 1 또는 이들의 염의 유효량을 투여하고, 처음에 정맥내로 치료된 상기 대상체가 상승된 화합물 1 혈액 농도를 갖고, 이어서 경구 치료로 감소된 화합물 1 혈액 농도를 가져서, 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에 28일 초과, 약 28일 이하, 약 21일 이하, 약 14일 이하, 약 10일 이하, 약 9일 이하, 약 8일 이하, 또는 약 7일 이하 동안 화합물 1 또는 이들의 염의 유효량을 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제약 조성물

본 발명은 또한 테트라사이클린 화합물 (예를 들어, 9-아미노메틸 테트라사이클린 화합물, 예를 들어, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린) 또는 이들의 염의 치료유효량, 및 경우에 따라 제약학상 허용가능한 운반체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 약 100 내지 약 300 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염 및 제약학상 허용가능한 운반체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 제약학상 허용가능한 운반체는 경구 투여를 위해 허용가능하다. 다른 추가의 실시양태에서, 테트라사이클린 화합물은 유리 염기 또는 토실레이트 염이다.

또다른 추가의 실시양태에서, 조성물은 약 110 내지 약 290 mg, 약 120 내지 약 280 mg, 약 130 내지 약 270 mg, 약 140 내지 약 260 mg, 약 150 내지 약 250 mg, 약 160 내지 약 240 mg, 약 170 mg 내지 약 230 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 190 mg 내지 약 210 mg, 또는 약 200 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 약 50 내지 약 150 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염 (예를 들어, 염산염) 및 정맥내 투여에 적합한 제약학상 허용가능한 운반체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또다른 추가의 실시양태에서, 조성물은 약 50 내지 약 150 mg, 약 60 내지 약 140 mg, 약 70 mg 내지 약 130 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 또는 약 100 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린을 포함한다.

표현 "제약학상 허용가능한 운반체"는 본 발명의 테트라사이클린 화합물, 예를 들어, 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린과 공동투여될 수 있고, 테트라사이클린 화합물이 이의 의도된 기능, 예를 들어, 박테리아성 감염의 치료를 수행할 수 있게 하는 물질을 포함한다. 적합한 제약학상 허용가능한 운반체는 물, 염 용액, 알콜, 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 향유, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에트랄(petroethral) 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 제약 제제는 멸균될 수 있고, 필요하다면 본 발명의 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다.

성질상 염기성인 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 각종 무기산 및 유기산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 성질상 염기성인 본 발명의 미노사이클린 화합물의 제약학상 허용가능한 산부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산부가염, 즉, 제약학상 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 산 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티신산염(gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 사카르산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 팔모산염 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것들이다. 이러한 염들은 대상체, 예를 들어, 포유동물로의 투여를 위해 제약학상 허용가능해야 하나, 실제로는 처음에는 본 발명의 미노사이클린 화합물을 반응 혼합물로부터 제약학상 허용될 수 없는 염으로 단리하고, 그다음 알칼리성 시약으로의 처리로써 이를 다시 유리 염기로 간단히 전환하고, 이어서 이 유리 염기를 제약학상 허용가능한 산부가염으로 전환하는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산부가염은 염기 화합물을 실질적으로 동등한 양의 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올내의 선택된 미네랄 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 요망되는 고체 염이 쉽게 얻어진다. 바람직하게, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 경구로는 토실레이트 (예를 들어, p-톨루엔술폰산염) 염으로 또는 유리 염기로, 정맥내로는 염산염으로 투여된다.

본 발명의 테트라사이클린 화합물 및 이들의 제약학상 허용가능한 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물은 치료되는 대상체의 체중 및 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 유효한 투여량으로 가장 바람직하게 투여된다. 치료되는 대상체의 종 및 상기 의약에 대한 이들의 개개의 반응뿐 아니라 선택된 제약 제제의 유형 및 이러한 투여가 수행되는 시간 기간 및 간격에 따라 변형이 이루어질 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 단독으로 또는 대상체, 예를 들어, 포유동물에서 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하는 것으로 공지된 다른 조성물과 함께 투여될 수 있다. 포유동물은 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 페렛 등), 가축 (예를 들어, 젖소, 양, 돼지, 말, 염소 등), 실험 동물 (랫트, 마우스, 원숭이 등), 및 영장류동물 (예를 들어, 침팬지, 인간, 고릴라)을 포함한다. 표현 공지된 조성물"과 함께"는 본 발명의 조성물 및 공지된 조성물을 동시에 투여하는 것, 본 발명의 조성물을 먼저 투여한 후 공지된 조성물을 투여하는 것, 그리고 공지된 조성물을 먼저 투여한 후 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하도록 의도된다. 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하는 것으로 당업계에 공지된 치료 조성물 중 임의의 것이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 앞서 언급된 임의의 경로에 의해 단독으로 또는 제약학상 허용가능한 운반체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있고, 투여는 단일 또는 다중 투여량으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 신규 치료제는 유리하게 광범위한 상이한 투여형으로 투여될 수 있고, 즉, 이들은 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로케제, 하드 캔디, 산제, 분무제, 크림제, 살브(salve), 좌제, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액제, 주사가능한 용액제, 엘릭시르제, 시럽제 등의 형태로 각종 제약학상 허용가능한 비활성 운반체와 합쳐질 수 있다. 이러한 운반체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 각종 무독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구 제약 조성물은 적합하게 감미되고/되거나 향미될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 치료적으로 유효한 테트라사이클린 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 이러한 투여형내에 존재한다.

경구 투여를 위해, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제가 전분 (및 바람직하게 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 착물 실리케이트와 같은 각종 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 이용될 수 있다. 추가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제가 흔히 타정(tabletting) 목적을 위해 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐제에서 충전제로 이용될 수 있고, 이와 관련한 바람직한 물질은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

수성 현탁액제 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여를 위해 요망될 시, 유효 성분은 각종 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요하다면 유화제 및/또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 각종 유사 조합물과 같은 희석제와 합쳐질 수 있다.

비경구적 투여 (복강내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사)를 위해, 참깨 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜내의 본 발명의 치료 화합물의 용액이 이용될 수 있다. 수용액은 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고 (바람직하게 8 초과의 pH), 액체 희석제는 먼저 등장성이 되어야 한다.

이러한 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건하에서의 이러한 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약 기술에 의해 쉽게 달성된다. 비경구 용도를 위해, 적합한 제제의 예는 용액제, 바람직하게 유성 용액 또는 수용액, 및 현탁액제, 에멀젼제, 또는 좌제를 비롯한 임플란트를 포함한다. 치료 화합물은 통상적으로 주사제와 사용되는 멸균 생리식염수 또는 5 % 염수 덱스트로스 용액과 같은 유체 운반체에 분산된 것과 같은 다중 또는 단일 투여형으로 멸균 형태로 제제화될 수 있다.

장내 용도를 위해, 활석 및/또는 탄수화물 운반체 (운반체는 바람직하게 락토스 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분임) 결합제 등을 갖는 정제, 당제 또는 캡슐제가 특히 적합하다. 감미된 비히클이 이용되는 시럽제, 엘릭시르제 등이 사용될 수 있다. 활성 성분이 시차적으로 분해될 수 있는 코팅, 예를 들어 미세캡슐화, 다중 코팅 등으로 보호되는 것들을 포함하여 서방형 조성물이 제제화될 수 있다.

인간 대상체의 치료에 추가적으로, 본 발명의 치료 방법은 또한 예를 들어, 소, 양, 염소, 젖소, 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금; 말; 및 개 및 고양이와 같은 애완 동물의 치료를 위한 것과 같은 중요한 수의학적 용도를 가질 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 비-동물 대상체, 예를 들면 식물을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 예시

실시예 1: 감염 치료를 위한 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린의 사용

복합성 피부 및 피부 연조직 감염 (CSSSI)의 치료에 대한 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 (화합물 1) 및 리네졸리드 (자이복스™)를 비교하는 무작위화 (1:1), 제어된, 평가자-맹검 제2상 시험을 수행하였다. 초기 정맥내 (IV) 치료를 필요로 하고, 포함 및 제외 기준을 충족시키는, CSSSI를 갖는 환자들을 미국내 11개의 센터에 등록시켰고, 무작위적으로 화합물 1 (100 mg Q24 h IV 및 200 mg Q24 h 경구 스텝-다운) 또는 리네졸리드 (600 mg Q12 h IV 및 600 mg Q12 h 경구 스텝-다운)를 받도록 하였다.

연구 평가

모든 대상체들은 등록시에 (기준선); IV 치료의 마지막에; 치료의 마지막에; 및 치료의 마지막 투여로부터 10 내지 17일 후에 (치유 시험 (TOC) 평가) 네번의 구조화된 평가를 거쳤다. 또한, 맹검 연구자들은 각 대상체를 IV 치료를 받는 동안은 매일 보았고, 경구 치료를 받는 동안은 적어도 매 3일마다 보아, 현재 치료를 계속할지, IV에서 경구 치료로 전환할지, 또는 치료를 중단할지 여부를 결정하였다.

각 네번의 구조화된 평가에서, 맹검 평가자는 감염 1차 부위에서의 발견을 기록하고 배양물을 얻는데에 특별히 주의하며 대상체를 평가하였다. 임상 및 미생물학적 결과를 이러한 평가들을 사용하여 구하였다. 1차 평가 기준은 리네졸리드와 비교한 안전성 및 관용성이었다. 2차 평가 기준은 리네졸리드와 비교한 화합물 1의 효능 및 화합물 1의 약력학이었다.

대상체를 1:1 기준으로 무작위화하여 화합물 1 또는 리네졸리드를 받게 하였다. 대상체의 무작위 부여는 편향을 방지하고 알려진 및 알려지지 않은 위험 인자 모두가 치료군 사이에 고르게 분배될 수 있도록 돕는다.

각각의 예정된 평가에서, 맹검 평가자는 감염의 1차 부위를 조사하였고, 감염의 다수 비-인접 영역을 갖는 환자들에 대하여, 맹검 평가자는 평가시에 가장 심하게 발생한 부분을 확인하였고 이를 감염의 1차 부위로 지정하였다. 다음 정보를 각 환자들에 대하여 기록하였다: 감염의 연속적인 병발 영역의 최대 선형 치수; 존재하는 경우 궤양형성의 최대 선형 치수; 다음의 특징들에 대한 감염의 반-정성적인 (0 내지 3의 스케일; 없음, 가벼움, 두드러짐, 심함) 기술: 홍반, 부종/경화, 파동, 괴사 조직, 화농 (배출 포함), 및 압통/통증. 추가로, 등록시 평가에서, 감염의 1차 부위의 해부학적 위치 및 감염의 유형의 임상적 진단을 또한 기록하였다.

추가로, 연구내 환자들을 부작용 (AE)에 대하여 모니터링하였다. 부작용은 이가 의약품과 인과관계가 있다고 여겨지든지 아니든지, 일시적으로 대상체에서의 의약품의 사용과 관련된 임의의 뜻밖의 의학적 발생이다. AE는 새로운 발생이거나 또는 강도 또는 빈도에서 상당히 증가하는 기존의 과정일 수 있다.

환자 포함/배제 기준

환자들은 18세 내지 80세이었다. 환자들은 효과적으로 피임중이었고, 출산 가능성을 갖지 않았다. 환자들은 적합한(qualifying) 감염을 가졌다 (하기 참조). 임의의 다음 조건을 갖는 환자들은 시험에 받아들여지지 않았다: 임신 또는 수유중임; 앞서 이 프로토콜하에 치료받음; 비-적합한 피부/피부 연조직 감염; 연구 항생제에 알레르기가 있음; 1개월 이내 조사 약물을 받음; 만성 간경화 병력; 등록에 앞선 주 동안 정상치 상한 (ULN) 2배 초과의 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT); 등록에 앞선 주 동안 ULN 초과의 전체 빌리루빈; 40 kg 미만 또는 150 kg 초과의 전체 체중; HIV 양성으로 알려지고 AIDS에 대한 CDC 기준을 충족함; 3개월 미만의 기대 여명; 혈액투석 또는 복막투석을 필요로 함; 30 mL/분 미만의 크레아틴 청소율; 500/㎕ 미만의 절대 중성구 수; 저혈압 (90 mmHg 미만의 앙와위 수축기 BP) 또는 관류 이상; 혈압 및/또는 적절한 조직 관류를 유지하기 위해 승압제를 필요로 함; 48시간 이내 잠재적으로 유효한 전신 항생제를 받음; 연구 항생제에 중간물이거나 또는 내성으로 공지된 감염 병원체를 가짐; 잠재적으로 평가를 방해할 수 있는 비-감염성 피부 질병을 확인하거나 또는 의심했음; 또는 평가 또는 연구 완료를 방해할 것인 임의의 수반 상태.

적합한 감염

연구에서 치료되었던 것으로 적합화된 피부 및 연조직 감염의 예는 외상 (예를 들어, 외상 손상 (예를 들어, 압궤, 천자, 열상, 총상)) 관련 감염; 수술적 절개; 교상이 조직 손상을 유발한 경우 동물 또는 인간 교상; 제거가능한 이물질 (예를 들어, 정맥내 카테터 부위, 감염된 조율기 포켓 등과 관련된 화농성 정맥염)과 관련된 감염, 및 화상 (신체 표면 5 % 미만을 수반하는 2도), 피하 또는 보다 깊은 조직을 수반하고 절개 및 배출 (또는 자발적으로 배출됨)을 필요로 하는 큰 농양 (큰종기 포함), 동반이환을 동반한 감염 급성 하지 궤양 (여기서 궤양은 급성, 즉 3개월 미만 동안 지속적으로 존재했고, 지난 3개월 동안 다음 중 하나 이상을 동반함: 경구 혈당강하제 또는 인슐린을 필요로 하는 당뇨병, 동맥 혈관 불충분, 또는 정맥 혈관 불충분, 또는 예를 들어 경구 혈당강하제 또는 인슐린을 필요로 하는 당뇨병, 동맥 혈관 불충분, 정맥 혈관 불충분과 같은 동반이환을 동반한 연조직염, 또는 면역억제 요법)이었다.

약물 투여

조사 약물, 화합물 1, 및 비교자 약물, 자이복스™ 모두를 정맥내 및 경구 투여하였다. 리네졸리드로 무작위화된 환자들은 의심된 또는 증명된 그람-음성 감염에 대해 아즈트레오남(aztreonam) IV를 받았을 수 있다. 대상체들을 처음에는 연구 약물 IV로 치료하고, 그다음 경구 치료로 전환하였다. IV 치료의 예상 지속기간은 최대 7일이었고, 치료 (IV 및 경구)의 예상 전체 지속기간은 최대 14일이었다.

IV 투여를 위해, 주사를 위한 화합물 1의 HCl 염을 q24 h 30분에 걸쳐 주입되는 100 ml 멸균 염수내 100 mg으로 제공하였다. 경구 투여를 위해, 화합물 1 100 mg 캡슐을 q24 h 8 온스의 물과 함께 2 캡슐로 공복 섭취하였다. 투여 후 30 내지 60분 동안 음식을 섭취하지 않았고 4시간 동안 유제품을 섭취하지 않았다.

리네졸리드 (자이복스™) 600 mg 정제 및 예비혼합된 600 mg IV 주입 용액 (300 ml 용량)을 상업적 공급원으로부터 입수하였다. 리네졸리드 600 mg IV는 30분 주입으로 투여하였다.

리네졸리드로 무작위화된 환자들은 의심된 또는 증명된 그람-음성 감염에 대해 q 12 h 아즈트레오남 2 g IV를 받았을 수 있다. 아즈트레오남은 상업적 공급원으로부터 예비혼합된 주입 용액 (50 ml 내 2 g)으로 입수하였고 30분에 걸쳐 투여하였다. 다른 보조 국소 또는 전신 항생제는 허용하지 않았다.

효능 분석

여러 대상체 집단에 대하여 효능 분석을 수행하였다. 투여된 치료와 무관하게, 대상체들을 무작위화에 따라 효능에 대하여 분석하였다.

치료하기로 의도된(Intent-to-Treat (ITT)) 집단은 연구 약제의 하나 이상의 투여량을 받은 등록 대상체 모두를 포함한다.

변형된 치료하기로 의도된 (mITT) 집단은 연구 화합물의 투여에 앞서 단리된 감염 병원체를 가지는 ITT 집단의 모든 대상체를 포함한다.

임상적으로 평가가능한 (CE) 집단은 특정 기준들을 충족시켜 그들의 감염의 임상적 결과가 연구 약물의 효과를 반영하는 것으로 추론될 수 있는 ITT 집단의 모든 대상체를 포함한다. 그 기준들은 적합한 피부 및 피부 연조직 감염을 가짐, 5 일 이상 동안 옳바른 연구 약물 (즉, 무작위화된 바와 같은)을 받음, 필요한 임상 평가가 수행됨, 및 잠재적 교란 비-연구 항생제를 받지 않음을 포함한다.

미생물학적으로 평가가능한 (ME) 집단은 기준선에서 감염 병원체를 가졌던 CE 집단의 모든 대상체를 포함한다.

대상체는 다음의 기준들 중 임의의 하나를 충족시키는 경우, 평가가능한 임상 실패로 여겨졌다: 맹검 평가자가 연구 약물을 중단했고 감염이 부적절하게 반응하여 대체 항생제(들)이 필요하다고 표시함; 아마 또는 가능하게 약물과 관련된 것으로 평가된 부작용 때문에 맹검 평가자가 연구 약물을 중단함; 감염의 1차 부위가 수술적으로 제거됨; 또는 대상체가 IV 치료를 마친 후 평가되지 않았음.

대상체는 다음 모두를 충족시키는 경우, 평가가능한 임상 성공으로 여겨졌다: 평가가능한 임상 실패에 대한 어느 기준도 충족시키지 않음; 어떠한 다른 이유로 잠재적으로 유효한 비-연구 항생제를 받지 않음; 및 치료 평가 시험에서 맹검 평가자가 감염이 충분히 해결되어 항생제가 필요 없다고 표시함.

병원체 분류

감염 병원체는 1일을 포함한 그 전의 연구하에 감염 부위로부터 취해진 마지막 양성 배양물로부터 유도된 단리물로 정의된다.

연구하의 감염 부위에서의 지속되는 병원체는 감염 병원체와 동일한 속 및 종이고, 연구하의 감염 부위로부터 치유 시험 평가에서 배양된 단리물로 정의된다.

연구하의 감염 부위에서의 중복감염 병원체는 다음 기준 모두를 충족시키는 병원체로 정의된다: 등록 평가 동안 단리되지 않은 속 및 종을 나타냄; 치료 3일째로부터 치유 시험 평가(를 포함한 이때)까지의 임의의 시간에서 배양됨; 하나 이상의 감염 병원체를 가진 환자로부터 배양됨; 및 "임상 실패"를 대표하는 환자로부터 배양됨.

연구하의 감염 외의 부위에서의 중복감염 병원체는 다음 기준 모두를 충족시키는 병원체로 정의된다: 기준선 평가 동안 단리되지 않은 속 및 종을 나타냄; 치료 3일째로부터 치유 시험 평가(를 포함한 이때)까지의 임의의 시간에서 배양됨; 유기체가 배양된 부위에서 또는 그와 관련하여 감염의 AE를 가진 환자로부터 배양됨.

미생물학적 결과

치료에 대한 미생물학적 반응을 다음의 분류를 사용하여 각 감염 병원체에 대하여 구하였다: 증명 박멸, 추정 박멸, 증명 지속, 추정 지속, 또는 모름.

치료에 대한 미생물학적 반응을 다음의 분류를 사용하여 각 대상체에 대하여 구하였다:

미생물학 성공 - 기준선에서 단리된 모든 감염 병원체가 치유 시험 평가에서 박멸되었거나 또는 추정 박멸되었고, 중복감염 병원체가 연구하의 감염 부위로부터 단리되지 않음.

미생물학 실패 - 하나 이상의 감염 병원체의 지속 또는 추정 지속 또는 연구하의 감염 부위로부터 중복감염 병원체의 단리.

당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기술된 특정 절차, 실시양태, 청구항, 및 실시예에 대한 수많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 본 발명의 범위에 속하고, 여기에 첨부된 특허청구범위에 의해 포함되는 것으로 여겨진다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 허여된 특허, 및 공개된 특허 출원들의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 도입된다.

결과

등록: 11곳의 장소에 걸친 234명의 환자들. 상승된 간 기능 검사 (LFT)로 인한 중단 없음. 심한 부작용 (SAE) 없음. 중간 데이터 및 안전성 모니터링 위원회 (DSMB)_검토: 안정성 문제 없음, 맹검 어겨지지 않음.

전체 빌리루빈은 각 그룹의 두 환자에서 약간 상승되었다.

결과의 요약

ITT 집단들 (111명은 화합물 1을 받았고, 108명은 리네졸리드를 받음)은 등록 기준, 질환 중증도, 동반이환, 및 인구학의 면에서 비슷하였다. 전체 치료의 및 IV 및 경구 치료의 평균 지속기간은 화합물 1 (각각 9.9, 4.3, 5.6일)과 리네졸리드 (각각 9.7, 4.3, 5.4일)간에 다르지 않았다. 화합물 1의 효능 (임상 성공)은 ITT 집단에 대하여 88.3 %이었고, 이와 비교하여 리네졸리드에 대하여는 75.9 %이었다. 임상적으로 평가가능한 집단에서, 임상 성공률은 화합물 1 및 리네졸리드에 대하여 각각 98 % 및 93.2 %이었다. 박테리아성 병원체는 각 치료군의 ~74 %로부터 기준선에서 배양되었고, 50 % 이상이 MRSA를 가졌었다. 미생물학적으로 평가가능한 환자들 중에서, 화합물 1 군에서 두번의 실패가 있었고 아무것도 MRSA와 관련되지 않았으며, 리네졸리드 군에서는 네번의 실패가 있었고 이들 중 두번은 MRSA와 관련되었었다. 화합물 1은 잘 관용되었다. 화합물 1에 대하여 부작용 (AE)으로 인한 중단이 없었고 (이에 비해, 리네졸리드에 대하여는 두번있었음) 어느 군에서도 약물과 관련된 심한 AE가 없었다. 양쪽 치료군에서, 가장 통상적인 약물 관련 AE는 위장이었다 (PTK 12 대 리네졸리드 13). 화합물 1과 관련된 GI 사례는 경구 치료 동안 거의 전부 관찰되었고, 가벼웠으며 치료의 중단으로 이어지지 않았다. 혈액학 또는 혈청 화학 파라미터에서 치료군 간에 관찰된 차이가 없었다.

Claims

9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염의 유효량을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염이 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 감염에 대한 대상체의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 염이 염산염인 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 염이 토실레이트 염인 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 손상, 농양, 궤양, 또는 연조직염을 앓고 있는 것인 치료 방법.
제5항에 있어서, 상기 손상이, 외상, 수술, 교상, 또는 화상인 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이 경구 투여되는 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이 정맥내 투여되는 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이 약 100 mg/일 내지 약 300 mg/일의 투여량으로 경구 투여되는 것인 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이 약 200 mg/일의 투여량으로 경구 투여되는 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일의 투여량으로 정맥내 투여되는 것인 치료 방법.
제11항에 있어서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이 약 100 mg/일의 투여량으로 정맥내 투여되는 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이 약 93.2 % 초과의 감염 치료에 대한 임상 성공률을 가지는 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린이 약 93.7 % 초과의 감염 치료에 대한 미생물학적으로 평가가능한 임상 성공률을 가지는 것인 치료 방법.
경구 투여량 약 100 mg/일 내지 약 300 mg/일의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염이 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고, 추가로 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 것인, 감염에 대한 대상체의 치료 방법.
정맥내 투여량 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염을 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하고, 감염이 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고, 추가로 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 것인, 감염에 대한 대상체의 치료 방법.
약 100 내지 약 300 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염 및 경구 투여를 위한 제약학상 허용가능한 운반체를 포함하는 제약 조성물.
제17항에 있어서, 상기 조성물이 약 200 mg의 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린을 포함하는 것인 제약 조성물.
약 50 내지 약 150 mg의 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린 또는 이들의 염 및 정맥내 투여를 위한 제약학상 허용가능한 운반체를 포함하는 제약 조성물.
제19항에 있어서, 상기 조성물은 약 100 mg의 상기 9-[(2,2-디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노사이클린을 포함하는 것인 제약 조성물.
감염 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 제약 조성물의 용도.
제21항에 있어서, 상기 감염이 MSSA, MRSA, B-스트렙토코시, 비리단스 스트렙토코시, 엔테로코쿠스, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.