JP2011513404A - ミノサイクリン化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
細菌感染症を治療するようにテトラサイクリン化合物を使用するための方法および組成物を記載する。一つの態様においては、例えば、本発明は、被験体が治療されるように、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を該被験体に投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供し、ここで該感染症は、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、緑色連鎖球菌、腸球菌、およびそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択される。
Description
関連出願
本出願は、2008年3月5日に出願された“Methods of Treating Infections Using Tetracycline Compounds”という名称の米国仮特許出願第61/068,180号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、2008年3月5日に出願された“Methods of Treating Infections Using Tetracycline Compounds”という名称の米国仮特許出願第61/068,180号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
背景
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、殺菌性組成物および/または静菌性組成物を生産することが可能な微生物の証拠に関する、世界各地より収集された土壌検体の系統的なスクリーニングの直接的な結果であった。これら新規化合物の最初のものはクロルテトラサイクリンの名称で1948年に導入された。二年後には、オキシテトラサイクリンが利用可能となった。これらの化合物の化学構造の解明はこれらの類似性を確証し、1952年には、この群の第三のメンバーであるテトラサイクリン製造の為の分析的基礎を提供した。以前のテトラサイクリンに存在する、環に結合したメチル基を有さない、ミノサイクリン化合物の新規ファミリーが、1957年に調製され、1967年に公的に利用可能となり；ミノサイクリンは、1972年までには使用されるようになった。
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、殺菌性組成物および/または静菌性組成物を生産することが可能な微生物の証拠に関する、世界各地より収集された土壌検体の系統的なスクリーニングの直接的な結果であった。これら新規化合物の最初のものはクロルテトラサイクリンの名称で1948年に導入された。二年後には、オキシテトラサイクリンが利用可能となった。これらの化合物の化学構造の解明はこれらの類似性を確証し、1952年には、この群の第三のメンバーであるテトラサイクリン製造の為の分析的基礎を提供した。以前のテトラサイクリンに存在する、環に結合したメチル基を有さない、ミノサイクリン化合物の新規ファミリーが、1957年に調製され、1967年に公的に利用可能となり；ミノサイクリンは、1972年までには使用されるようになった。
最近、研究努力は、種々の治療条件下および投与経路下で有効な新規のテトラサイクリン系抗生物質組成物を開発することに焦点が当てられてきた。新規のテトラサイクリン類似体もまた研究されてきており、もともと導入されたミノサイクリン化合物と同等か、またはそれよりも有効であることが証明される可能性がある。例としては、米国特許第2,980,584号(特許文献1)、米国特許第2,990,331号(特許文献2)、米国特許第3,062,717号(特許文献3)、米国特許第3,165,531号(特許文献4)、米国特許第3,454,697号(特許文献5)、米国特許第3,557,280号(特許文献6)、米国特許第3,674,859号(特許文献7)、米国特許第3,957,980号(特許文献8)、米国特許第4,018,889号(特許文献9)、米国特許第4,024,272号(特許文献10)、および米国特許第4,126,680号(特許文献11)が挙げられる。これらの特許は、薬学的に活性なテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似体組成物の範囲における代表的なものである。
歴史的には、それらの初期の開発および導入の直後に、テトラサイクリン類は、リケッチア；いくつかのグラム陽性菌およびグラム陰性菌；ならびに性病性リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、およびオウム病の原因である因子に対して薬理学的に高度に有効であることが見出された。それゆえに、テトラサイクリン類は、「広域スペクトル」抗生物質として知られるようになった。それらのインビトロ抗微生物活性、実験的感染における有効性、および薬理学的特性が引き続き確立されると、一つのクラスとしてのテトラサイクリン類は、急速に治療目的のために広範に使用されるようになった。しかしながら、重度および軽度の疾患および疾病の両方に対するテトラサイクリン類のこの広範な使用は、強度に感受性である細菌種、共生性および病原性(例えば、肺炎球菌およびサルモネラ菌)のいずれにおいても、これらの抗生物質に対する耐性の出現を直接的にもたらした。テトラサイクリン耐性生物の発生により、選択される抗生物質としてのテトラサイクリン類およびテトラサイクリン類似体組成物の使用には一般的な落ち込みが生じた。更に、その他の抗菌剤も過剰使用され、多剤耐性菌種が作り出された。したがって、細菌感染症を治療するための有効な抗菌剤が必要とされている。
一つの態様において、本発明は、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を被験体に投与する段階を含む、被験体を治療する方法に少なくとも部分的に関連し、ここで上記テトラサイクリン化合物は、細菌感染症治療に対してリネゾリドよりも優れた効力を有する。
別の態様において、本発明はまた、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を被験体に投与することにより被験体の感染症を治療する方法に少なくとも部分的に関連し、ここで上記テトラサイクリン化合物は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(methicillin-susceptible Staphylococcus aureus)(MSSA)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)、B連鎖球菌(B-streptococci)、グラム陰性菌(例えば、グラム陰性桿菌(GNR))、緑色連鎖球菌(Viridans Streptococci)、腸球菌(Enterococcus)、グラム陽性菌(例えば、嫌気性グラム陽性菌)、またはそれらの組み合わせによる感染症の治療に対して約93.7％よりも高い臨床的成功率を有する。
別の態様において、本発明はまた、被験体が治療されるように、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を該被験体に投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法に関連し、ここで上記感染症は、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、緑色連鎖球菌、腸球菌、およびそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択される。
別の態様において、上記塩は、塩酸塩である。別の態様において、上記塩はトシル酸塩である。
別の態様において、上記被験体はヒトである。別の態様において、上記被験体は、損傷、膿瘍、潰瘍、または蜂巣炎を患っている。別の態様において、上記損傷は、外傷、手術、咬傷、または熱傷である。
別の態様において、上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは経口投与される。また別の態様において、上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは静脈内投与される。
別の態様において、上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、一日当たり約100mgから約300mgの用量で経口投与される。また別の態様において、上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、一日当たり約200mgの用量で経口投与される。別の態様において、上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、一日当たり約50mgから約150mgの用量で静脈内投与される。また別の態様において、上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、一日当たり約100mgの用量で静脈内投与される。
別の態様において、上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、感染症治療において約93.2％よりも高い臨床的成功率を有する。また別の態様において、上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、感染症治療において約93.7％よりも高い微生物学的に評価可能な臨床的成功率を有する。
別の態様において、本発明は、被験体が治療されるように、一日当たり約100mgから約300mgの経口投与量で該被験体に9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供し、ここで該感染症は、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、緑色連鎖球菌、腸球菌、およびそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択され、かつ更に該被験体は、その治療を必要としている。
別の態様において、本発明は、被験体が治療されるように、一日当たり約50mgから約150mgの静脈内投与量で該被験体に9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供し、ここで該感染症は、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、緑色連鎖球菌、腸球菌、およびそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択され、かつ更に該被験体は、その治療を必要としている。
別の態様において、本発明は、約100mgから約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩と、経口投与において薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。また別の態様において、上記組成物は、約200mgの上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンを含む。
別の態様において、本発明は、約50mgから約150mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩と、静脈内投与において薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。また別の態様において、上記組成物は、約100mgの上記9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンを含む。
別の態様において、本発明は、感染症を治療するための薬剤の製造における、薬学的組成物の使用を提供する。また別の態様において、上記感染症は、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、緑色連鎖球菌、腸球菌、およびそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択される。
発明の詳細な説明
本発明は、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンがメチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、B連鎖球菌、グラム陰性菌(例えば、グラム陰性桿菌(GNR))、緑色連鎖球菌、腸球菌、グラム陽性菌(例えば、嫌気性グラム陽性菌)、またはそれらの組み合わせを含む細菌による感染症の治療に有効であるという発見に少なくとも部分的に関する。9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン(化合物1)は、リネゾリド(例えば、N-[[3-(3-フルオロ-4-モルフォリノフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル]メチル]アセトアミド、Zyvox(商標))よりも高い臨床的成功率を有する強力な抗生物質である。リネゾリドの構造は、下記のとおりである。
本発明は、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンがメチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、B連鎖球菌、グラム陰性菌(例えば、グラム陰性桿菌(GNR))、緑色連鎖球菌、腸球菌、グラム陽性菌(例えば、嫌気性グラム陽性菌)、またはそれらの組み合わせを含む細菌による感染症の治療に有効であるという発見に少なくとも部分的に関する。9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン(化合物1)は、リネゾリド(例えば、N-[[3-(3-フルオロ-4-モルフォリノフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル]メチル]アセトアミド、Zyvox(商標))よりも高い臨床的成功率を有する強力な抗生物質である。リネゾリドの構造は、下記のとおりである。
本発明は、被験体が治療されるように、有効量の化合物1またはその塩を被験体に投与する段階を含む、被験体を治療する方法に少なくとも部分的に関連し、ここで上記テトラサイクリン化合物は、リネゾリドよりも優れた効力を有する。
「テトラサイクリン化合物」という用語には、テトラサイクリンおよびその類似体に似た四環性コア構造を有する化合物が含まれる(例えば、ミノサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン等)。本発明のテトラサイクリン化合物は、9-アミノメチルテトラサイクリン化合物、例えば9位がアミノメチル部分で置換された化合物(例えば、-CH2-NR'R''であって、ここでR'およびR''はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル等であってよい)である。上記テトラサイクリン化合物は、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン(化合物1)、またはその塩である。化合物1の構造は以下のとおりである。
更なる態様において、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、遊離塩基またはトシル酸塩として経口投与される。また別の態様において、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、塩酸塩として静脈内投与される。
「治療する」または「治療」という用語は、治療される細菌感染症などの障害の一つまたは複数の症状の寛解、根絶、または減少について言及する。特定の態様において、障害の期間は、治療される感染症に関連する細菌の根絶を含む。
「予防」という用語は、細菌感染症を防ぐ、あるいはその危険性を減らすことを意味する。
「耐性」または「耐性のある」という用語は、臨床検査標準協会(Clinical and Laboratories Standards Institute)(CLSI)および/または食品医薬品局(Food and Drug Administration)(FDA)により定義される抗生物質/生物基準について言及する。
更なる態様において、感染症は、グラム陽性病原体(例えば、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム(VRE)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ(PRSP)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)等)、グラム陰性病原体(例えば、ヘモフィルス・インフルエンザエ(Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、大腸菌(Escherichia coli)、赤痢菌属(Shigella)の種、サルモネラ属(Salmonella)の種、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)等)、嫌気性病原体(例えば、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)等)、および/または非定型の病原体(例えば、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)等)により引き起こされた感染症であり得る。
上記感染症は、ペニシリンまたはテトラサイクリン等、他の抗生物質に耐性であり得る。本発明の化合物を用いて治療され得る細菌感染症の例としては、MSSA、院内MRSAおよび市中MRSAの両方を含むメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、連鎖球菌(例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ニューモニエ(PRSP)、ストレプトコッカス・ピオゲネス、およびストレプトコッカス・アガラクチア)、グラム陰性菌(例えば、グラム陰性桿菌(GNR))、緑色連鎖球菌、腸球菌、グラム陽性菌(例えば、嫌気性グラム陽性菌)、またはそれらの組み合わせによる感染症が挙げられる。
別の態様において、感染症は、院内MRSA感染症である。また別の態様において、感染症は、市中MRSA感染症である。
別の態様において、感染症は、入院中に引き起こされるか、または発生する急性細菌感染症である。
別の態様において、本発明は、被験体が治療されるように、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を被験体に投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供し、ここで該感染症は、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、緑色連鎖球菌、腸球菌、混合グラム陽性球菌、混合グラム陽性球菌/グラム陰性桿菌、またはそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、被験体が治療されるように、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を該被験体に投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供し、ここで上記感染症は、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、混合グラム陽性球菌、混合グラム陽性球菌/グラム陰性桿菌、またはそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、被験体が治療されるように、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を該被験体に投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供し、ここで上記感染症は、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、またはそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、被験体が治療されるように、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を該被験体に投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供し、ここで上記感染症は、院内MRSA感染症および市中MRSA感染症からなる群より選択される。
別の更なる態様において、被験体は、複雑性皮膚・皮膚組織感染症(complicated skin and skin structure infection)(CSSSI)を患っている可能性がある。その様なCSSSI感染症は、結果的に入院に至り得るか、または入院中に起こり得る。
別の更なる態様において、被験体は、糖尿病性足感染症を患っている可能性がある。そのような糖尿病性足感染症は、結果的に入院に至り得るか、または入院中に起こり得る。
別の更なる態様において、被験体は、市中肺炎または院内肺炎を患っている可能性がある。そのような市中肺炎または院内肺炎は、結果的に入院に至り得るか、または入院中に起こり得る。
別の更なる態様において、被験体は、腹腔内感染症を患っている可能性がある。そのような腹腔内感染症は、結果的に入院に至り得るか、または入院中に起こり得る。
別の更なる態様において、被験体は、損傷(例えば、外傷、手術、咬傷、異物除去、または熱傷)、膿瘍(例えば、大膿瘍または小膿瘍)、潰瘍(例えば、下肢または上肢の潰瘍)、または蜂巣炎(これは糖尿病、C型肝炎、物質乱用、心血管疾患(冠動脈疾患または末梢血管疾患を含む)、血行不全、または免疫抑制療法等の併存症を伴い得る)を患っている可能性がある。大膿瘍の例としては、排膿を必要とするもの、または皮下もしくは深部組織に関与するものが挙げられる。熱傷の例としては、被験体の身体の5％未満を覆う熱傷が挙げられる。
「被験体」という用語は、細菌感染症を患うことが可能な動物を含む。被験体の例としては、家畜(雌ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ等)、実験動物(マウス、ラット等)、愛玩動物(イヌ、ネコ、フェレット等)、および霊長類(例えば、サル、ゴリラ、チンパンジー、およびヒト)等の動物が挙げられる。
テトラサイクリン化合物は、該化合物がその意図した機能、例えば細菌感染症の治療を実行することが可能となる、いかなる経路で投与されてもよい。経路の例としては、経口、静脈内、および局所が挙げられる。好ましくは、上記化合物は経口または静脈内投与される。
「有効量」という用語は、細菌感染症の治療に必要なテトラサイクリン化合物の量を含む。例えば、有効量は、殺菌および/または細菌増殖の抑制により所望の治療的効果を達成するのに十分な、効果的なレベルを表す。好ましくは、細菌感染症は、病原体(例えば、細菌)が根絶されると治療される。
「評価可能な臨床的成功」という用語は、
(1)評価可能な臨床的失敗のいかなる基準も満たさなかった；
(2)いかなる他の理由においても、潜在的に有効な非被験抗生物質を受け取らなかった；および
(3)治癒評価試験において、抗生物質が必要無い程度に十分に感染症から回復していると盲検評価者によって示された、
臨床試験参加者について言及する。
(1)評価可能な臨床的失敗のいかなる基準も満たさなかった；
(2)いかなる他の理由においても、潜在的に有効な非被験抗生物質を受け取らなかった；および
(3)治癒評価試験において、抗生物質が必要無い程度に十分に感染症から回復していると盲検評価者によって示された、
臨床試験参加者について言及する。
「評価可能な臨床的失敗」という用語は、下記の基準のいずれか一つを満たす臨床試験参加者について言及する：盲検評価者により被験薬が中断され、かつ代替の抗生物質が必要とされるように感染症の反応が不十分であることが示された；ほぼ確実に、またはおそらく薬物に関連していると評価された有害事象のために、盲検評価者により被験薬が中断された；初期感染部位が外科的に除去された；または静脈内への治療の終了後、被験体に対する評価が無かった。
「臨床的成功率」という用語は、試験集団の総数で割った、評価可能な臨床的成功の数について言及する。
「微生物学的に評価可能な臨床的成功率」という用語は、評価可能な臨床的成功の定義を満たし、かつベースライン時において感染性病原体を有したものについて言及する。
一つの態様において、テトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンの有効量は、経口投与の場合、約100から約300mg、約110から約290mg、約120から約280mg、約130から約270mg、約140から約260mg、約150から約250mg、約160から約240mg、約170mgから約230mg、約180mgから約220mg、約190mgから約210mg、または約200mgである。化合物は、塩(例えば、トシル酸塩)、または遊離塩基として投与してもよい。
別の態様において、テトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンの有効量は、静脈内投与の場合、約50から約200mg、約50から約150mg、約60から約140mg、約70から約130mg、約80から約120mg、約90から約110mg、または約100mgである。
本明細書中に値および範囲、例えば被験体集団の年齢、投与量、および血中レベルが示されている場合、これらの値および範囲に含まれる全ての値および範囲が本発明の範囲内に含まれることを意味することが理解される。その上、これらの値および範囲内の全ての値は、ある範囲の上限値または下限値でもあり得る。
別の態様において、上記テトラサイクリン化合物は一日一回、静脈内または経口のいずれかで投与され得る。
更なる態様において、リネゾリド(例えば、N-[[3-(3-フルオロ-4-モルフォリノフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル]メチル]アセトアミド)が12時間ごとに経口で600mgまたは静脈内で600mg投与された場合、上記テトラサイクリン化合物は、リネゾリドよりも高い臨床的成功率を有する。
更なる態様において、細菌感染症を治療する際、本発明の化合物は、約93.2％よりも高い、約95％よりも高い、約96％よりも高い、約97％よりも高い、または約98％よりも高い臨床的成功率を有する。例えば、約93.7％よりも高い臨床的成功率が挙げられる。そのような細菌感染症の例としては、MSSA、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、B連鎖球菌、GNR、緑色連鎖球菌、腸球菌、嫌気性グラム陽性菌、またはそれらの組み合わせによる感染症が挙げられる。これに対して、リネゾリドは、これらの細菌による感染症の治療において、93.7％の臨床的成功率を有することが見出された。
別の更なる態様において、本発明の化合物は、細菌感染の治療において、約93.7％よりも高い、約95％よりも高い、約96％よりも高い、約97％よりも高い、または約97.4％よりも高い微生物学的に評価可能な臨床的成功率を有する。そのような細菌感染症の例としては、MSSA、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、B連鎖球菌、GNR、緑色連鎖球菌、腸球菌、嫌気性グラム陽性菌、またはそれらの組み合わせによる感染症が挙げられる。
更なる態様において、本発明は、有効量の抗生物質化合物を投与する段階を含む、MSSA感染症を治療するための方法に関連し、ここで該化合物は、91％よりも高い臨床的成功率を有する。更なる態様において、上記抗生物質化合物は、テトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンである。MSSAに対して91％の臨床的成功率を有するリネゾリド(本発明の実施例に記載の試験において測定されているとおり)とは対照的に、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、MSSAに対して93％の臨床的成功率を有する。
別の更なる態様において、本発明は、有効量の抗生物質化合物を投与する段階を含む、MRSA感染症を治療するための方法に関連し、ここで該化合物は、93％よりも高い臨床的成功率を有する。更なる態様において、上記抗生物質化合物は、テトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンである。MRSAに対して93％の臨床的成功率を有するリネゾリド(本発明の実施例に記載の試験において測定されているとおり)とは対照的に、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、MRSAに対して100％の臨床的成功率を有する。
別の更なる態様において、本発明は、有効量の抗生物質化合物を投与する段階を含む、B連鎖球菌感染症を治療するための方法に関連し、ここで該化合物は、0％よりも高い、10％よりも高い、20％よりも高い、30％よりも高い、50％よりも高い、70％よりも高い、80％よりも高い、90％よりも高い、91％よりも高い、92％よりも高い、93％よりも高い、94％よりも高い、95％よりも高い、96％よりも高い、97％よりも高い、98％よりも高い、99％よりも高い、または約100％の臨床的成功率を有する。更なる態様において、上記抗生物質化合物は、テトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンである。B連鎖球菌に対して0％の臨床的成功率を有するリネゾリド(本発明の実施例に記載の試験において測定されているとおり)とは対照的に、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、B連鎖球菌に対して100％の臨床的成功率を有する。
また別の更なる態様において、本発明は、被験体の感染症を治療する方法にも関する。該方法は、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を該被験体に投与する段階を含む。有利なことには、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、感染症治療に対して約93.7％以上の臨床的成功率を有する。本発明の方法を用いることにより治療され得る感染症の例としては、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、GNR、緑色連鎖球菌、腸球菌、嫌気性グラム陽性菌、またはそれらの組み合わせによる感染症が挙げられるがこれらに限定されない。
更なる態様において、塩は、経口投与の場合はトシル酸塩または遊離塩基であり、静脈内投与の場合は塩酸塩である。
本発明はまた、感染症に関して被験体が治療されるように、該被験体に約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン・トシル酸塩を経口投与することにより、被験体の感染症(例えば細菌感染症)を治療する方法に少なくとも部分的に関する。
本発明はまた、感染症に関して被験体が治療されるように、該被験体に約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン・塩酸塩を静脈内投与することにより、被験体の感染症(例えば細菌感染症)を治療する方法に少なくとも部分的に関する。
別の態様において、本発明はまた、感染症に関して被験体が治療されるように、該被験体に約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン・遊離塩基を経口投与することにより、被験体の感染症(例えば細菌感染症)を治療する方法に関する。
一つの例において、被験体は、静脈内投与後、経口漸減投与(step down)が施される。別の態様において、本発明は、被験体が治療されるように、有効量の化合物1またはその塩を該被験体に投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供し、ここで該被験体は、先ず静脈内投与を約1週間、または約2週間、または約3週間受け、その後経口投与を約1週間、または約2週間、または約3週間受ける。
別の態様において、本発明は、被験体が治療されるように、有効量の化合物1またはその塩を該被験体に投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供し、ここで該被験体は、先ず静脈内投与を受けて化合物1の血中レベルが上昇し、その後経口投与により化合物1の血中レベルが低下する。
別の態様において、本発明は、被験体が治療されるように、有効量の化合物1またはその塩を該被験体に28日間よりも長期間、約28日間を含む約28日間まで、約21日間を含む約21日間まで、約14日間を含む約14日間まで、約10日間を含む約10日間まで、約9日間を含む約9日間まで、約8日間を含む約8日間まで、または約7日間を含む約7日間まで投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法を提供する。
本発明の薬学的組成物
本発明はまた、治療的有効量のテトラサイクリン化合物(例えば、9-アミノメチルテトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン)またはその塩と、任意で、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。
本発明はまた、治療的有効量のテトラサイクリン化合物(例えば、9-アミノメチルテトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン)またはその塩と、任意で、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。
更なる態様において、本発明は、約100mgから約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。更なる態様において、薬学的に許容される担体は、経口投与において許容される。別の更なる態様において、テトラサイクリン化合物は、遊離塩基またはトシル酸塩である。
また別の更なる態様において、組成物は、約110から約290mg、約120から約280mg、約130から約270mg、約140から約260mg、約150から約250mg、約160から約240mg、約170mgから約230mg、約180mgから約220mg、約190mgから約210mg、または約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンを含む。
別の態様において、本発明は、約50から約150mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩(例えば、塩酸塩)と、静脈内投与に適した薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物にも関する。
また別の更なる態様において、組成物は、約50から約150mg、約60から約140mg、約70mgから約130mg、約80mgから約120mg、約90mgから約110mg、または約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンを含む。
「薬学的に許容される担体」という言葉は、本発明のテトラサイクリン化合物、例えば9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンと共に投与することが可能な物質であり、かつ該テトラサイクリン化合物がその意図した機能、例えば細菌感染の治療または予防を実行することが可能となる物質が挙げられる。適した薬学的に許容される担体は、水、塩類溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル・セルロース、ポリビニルピロリドン等を含むが、これらに限定されない。薬学的調製物は、滅菌してもよく、必要に応じて、本発明の活性化合物と有害な反応を起こさない、滑沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色料、香味料、および/または芳香物質等の助剤と混合してもよい。
塩基性の性質を有する本発明のテトラサイクリン化合物は、様々な無機および有機酸と多様な塩を形成可能である。塩基性の性質を有する本発明のミノサイクリン化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いてもよい酸は、無毒性の酸付加塩を形成するものであり、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩(acid phosphate)、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩(acid citrate)、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロナート(glucarnate)、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパルモアート(palmoate)[すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩)]等の薬学的に許容される陰イオンを含む塩である。このような塩は、被験体、例えば哺乳動物への投与において薬学的に許容されるものである必要があるが、往々にして実際は、先ず本発明のミノサイクリン化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次にこれを単に塩基性試薬で処理することにより元の遊離塩基化合物に変換し、その後この遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸で、水性溶媒媒質またはメタノールやエタノール等の適当な有機溶媒において処理することにより容易に調製される。溶媒を注意しながら蒸発させることにより、所望の固体塩が容易に得られる。本発明のテトラサイクリン化合物は、好ましくは、トシル酸塩(例えば、p-トルエンスルホン酸塩)または遊離塩基として経口投与されるか、または塩酸塩として静脈内投与される。
本発明のテトラサイクリン化合物、およびその薬学的に許容される塩は、経口、非経口または局所的経路のいずれかを通じて投与できる。一般的に、これらの化合物は、治療される被験体の体重および状態、ならびに特定の選択された投与経路に応じて、有効な用量で投与されることが最も望ましい。これは、治療される被験体の種、および上記薬剤に対する個々の反応、ならびに選択された薬学的製剤の種類、および投与の実施される期間や間隔に応じて変化し得る。
本発明の薬学的組成物は、哺乳動物などの被験体においてテトラサイクリン応答性の状態を治療するために単独で、あるいは他の公知の組成物と組み合わせて投与してもよい。哺乳動物としては、愛玩動物(ネコ、イヌ、フェレット等)、家畜(雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ等)、実験動物(ラット、マウス、サル等)、および霊長類(チンパンジー、ヒト、ゴリラ)等の動物が挙げられる。公知の組成物「と組み合わせて」とは、本発明の組成物と公知の組成物との同時投与；本発明の組成物を先ず投与し、それに続く公知の組成物の投与；および公知の組成物を先ず投与し、それに続く本発明の組成物の投与を含むことを意図する。テトラサイクリン応答性の状態を治療するための、当技術分野において公知の任意の治療用組成物が、本発明の方法に使用され得る。
本発明の化合物は、単独で、あるいは薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて、任意の上記経路により投与してもよく、単一用量または複数用量で投与されてもよい。例えば、本発明の新規治療剤は、多様な異なる剤形で有利に投与することができ、即ちこれらは錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、硬キャンデー剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏(salve)、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤(ointment)、水性懸濁液、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態として、様々な薬学的に許容される不活性な担体と合わせてもよい。そのような担体としては、固形希釈剤または増量剤、滅菌水性媒質、様々な無毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口薬学的組成物は、適切に甘みおよび/または風味を加えてもよい。一般的に本発明の治療的に有効なテトラサイクリン化合物は、そのような剤形中、重量として約5.0％から約70％の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与のために、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン等の種々の賦形剤を含む錠剤が、デンプン(および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン)、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸等の種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、アカシア等の顆粒化結合剤と一緒に利用されてもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤は、錠剤化目的のためにしばしば非常に有用である。同様の種類の固体組成物もまた、ゼラチンカプセル中の増量剤として利用されてもよく；この関連で好ましい物質はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含む。
水性懸濁液および/またはエリキシル剤が経口投与のために所望される場合、活性成分は、種々の甘味料または香味料、着色物質または色素、および所望される場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の希釈剤および種々のそれらの同様のものの組み合わせと一緒に、乳化剤および/または懸濁剤と組み合わせられてもよい。
非経口投与(腹腔内、皮下、静脈内、皮内、または筋肉内注射を含む)のために、ゴマ油もしくは落花生油中、またはプロピレングリコール水溶液中でのいずれかにおける本発明の治療用化合物の溶液が利用されてもよい。この水溶液は、必要な場合は、適切に緩衝化(好ましくは、8を上回るpHに)されるべきであり、液体希釈剤は最初に等張にされる。
これらの水溶液は、静脈内注射の目的のために適切である。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射の目的のために適切である。滅菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法により容易に達成される。非経口的適用のために、適切な調製物の例には、溶液、好ましくは、油性または水性の溶液、ならびに懸濁液、乳濁液、または坐剤を含む挿入物が含まれる。治療用化合物は、注射液とともに一般的に使用される、滅菌生理食塩水または5%生理食塩水デキストロース溶液のような流動性担体中に分散されるように、複数回または単回用量形式で、滅菌型で製剤化されてもよい。
腸内適用のためには、タルクおよび/または炭水化物担体結合剤などを有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が特に適切であり、この担体は、好ましくは、ラクトースおよび/またはトウモロコシデンプンおよび/またはジャガイモデンプンである。シロップ、エリキシルなどは、甘みを付けた媒質が利用される場合に使用可能である。徐放性組成物は、活性成分が、異なって分解可能なコーティング、例えば、マイクロカプセル化、複数コーティング等によって保護されるもの等を含め、製剤化が可能である。
ヒト被験体の治療に加えて、本発明の治療方法は、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ブタ等の家畜；ニワトリ、カモ、ガチョウ、シチメンチョウ等の家禽；ウマ；ならびにイヌおよびネコ等の愛玩動物の治療のための、有意な獣医学的適用も有する。また、本発明の化合物は、非動物被験体、例えば、植物を治療するために使用されてもよい。
本発明の実施例
実施例1：感染症治療のための9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンの使用
複雑性皮膚・皮膚組織感染症(CSSSI)の治療に関して、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン(化合物1)とリネゾリド(Zyvox(商標))とを比較する、無作為化(1：1)され、対照を有する、評価者盲検第2相試験を実施した。最初に静脈内(IV)治療を必要とし、組み入れ基準および除外基準を満たしたCSSSI患者を、米国内の11機関で登録し、化合物1(100mgQ24hIVと共に200mgQ24h経口漸減投与)の投与を受けるか、リネゾリド(600mgQ12hIVと共に600mgQ12h経口漸減投与)の投与を受けるかは無作為化された。
実施例1：感染症治療のための9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンの使用
複雑性皮膚・皮膚組織感染症(CSSSI)の治療に関して、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン(化合物1)とリネゾリド(Zyvox(商標))とを比較する、無作為化(1：1)され、対照を有する、評価者盲検第2相試験を実施した。最初に静脈内(IV)治療を必要とし、組み入れ基準および除外基準を満たしたCSSSI患者を、米国内の11機関で登録し、化合物1(100mgQ24hIVと共に200mgQ24h経口漸減投与)の投与を受けるか、リネゾリド(600mgQ12hIVと共に600mgQ12h経口漸減投与)の投与を受けるかは無作為化された。
試験評価
全ての被験体に四つの体系的な評価を行った：登録(ベースライン)時；IV治療終了時；治療終了時；および治療における最終投薬後10日から17日目(治癒判定(TOC)評価)。更に、盲検化された研究者は、被験体がIV治療を受けている期間中毎日、および経口療法を受けている期間中少なくとも三日ごとに各被験体を観察することにより、現在の治療を継続するか、IV療法から経口療法に変更するか、または治療を中断するかを決定した。
全ての被験体に四つの体系的な評価を行った：登録(ベースライン)時；IV治療終了時；治療終了時；および治療における最終投薬後10日から17日目(治癒判定(TOC)評価)。更に、盲検化された研究者は、被験体がIV治療を受けている期間中毎日、および経口療法を受けている期間中少なくとも三日ごとに各被験体を観察することにより、現在の治療を継続するか、IV療法から経口療法に変更するか、または治療を中断するかを決定した。
四つの各体系的評価において、盲検化された評価者は、初期感染部位における所見の点数化、および培養物の取得に特に注意しながら被験体を評価した。臨床成績および微生物学的成績は、これらの評価を用いて決定した。第一の評価基準は、リネゾリドと比較した場合の安全性および耐容性であった。第二の評価基準は、リネゾリドと比較した場合の化合物1の効力、ならびに化合物1の薬物動態であった。
被験体は、化合物1またはリネゾリドの投与に1：1で無作為化割付けられた。無作為な被験体の割付は、偏りを回避し、確実に既知および未知の危険因子の両方が治療群の間に均等に分配されることを支援するものである。
各予定された評価において、盲検化された評価者は、初期感染部位を観察し；また盲検化された研究者は、複数の接近していない感染部位を有する患者に対しては最も重度に冒されている部位を登録時に特定し、それを初期感染部位とした。各患者に対して以下の情報を記録した：感染が継続的に関与している範囲の最大線寸法；存在する場合は潰瘍の最大線寸法；以下の特徴に関する感染の半定量的(0〜3の尺度で；無し、軽度、顕著、重度)な記述：紅斑、浮腫/硬結、中心が柔らかい(fluctuance)、壊死組織、化膿(排膿を含む)、および圧痛/疼痛。更に、登録時の評価の際、以下も記録した：初期感染部位の解剖学的位置；および感染症の種類の臨床診断。
更に、試験に参加している患者については、有害事象(AE)を監視した。有害事象とは、その事象が医用製品に必然的に関係すると考えられるかどうかに関わらず、被験体における医用製品の使用に一時的に関連する任意の有害な医学的出来事である。AEはその強度や頻度が著しく増加する既存のプロセスまたは新規の出来事であってよい。
患者の組み入れ/除外基準
患者の年齢は、18歳から80歳であった。患者は有効な避妊法を行っているか、出産の可能性が無かった。患者は、適格とされる感染症にかかっていた(以下を参照のこと)。下記の状態のいずれかを示す患者は試験に加わることが許可されなかった：妊娠中または授乳中；過去に本手順による治療を受けた；適格とされない皮膚/皮膚組織感染症；被験抗生物質に対するアレルギー；一ヶ月以内に治験薬の投与を受けた；慢性肝硬変の病歴；登録日前一週間以内のアラニンアミノ基転移酵素(ALT)が正常値の上限(ULN)の二倍を上回る；登録日前一週間以内の総ビリルビンがULNを上回る；総体重が40kg未満または150kgを超える；HIV陽性であることが知られ、AIDSのCDC基準を満たす；余命3ヶ月未満；血液透析または腹膜透析を必要とする；クレアチンクリアランス＜30mL/分；好中球絶対数＜500/マイクロリットル；低血圧(仰臥位収縮期血圧＜90mmHg)または灌流異常；血圧および/または適切な組織灌流の保持に昇圧薬を必要とする；48時間以内に潜在的に有効な全身性抗生物質を投与された；被験抗生物質に中等度耐性または耐性であることが知られている感染性病原体を持つ；評価に潜在的に干渉しうる非伝染性の皮膚障害の疑いがあるか、またはそれが確認されている；あるいは、評価や試験完了の妨げとなりうる任意の随伴性の状態。
患者の年齢は、18歳から80歳であった。患者は有効な避妊法を行っているか、出産の可能性が無かった。患者は、適格とされる感染症にかかっていた(以下を参照のこと)。下記の状態のいずれかを示す患者は試験に加わることが許可されなかった：妊娠中または授乳中；過去に本手順による治療を受けた；適格とされない皮膚/皮膚組織感染症；被験抗生物質に対するアレルギー；一ヶ月以内に治験薬の投与を受けた；慢性肝硬変の病歴；登録日前一週間以内のアラニンアミノ基転移酵素(ALT)が正常値の上限(ULN)の二倍を上回る；登録日前一週間以内の総ビリルビンがULNを上回る；総体重が40kg未満または150kgを超える；HIV陽性であることが知られ、AIDSのCDC基準を満たす；余命3ヶ月未満；血液透析または腹膜透析を必要とする；クレアチンクリアランス＜30mL/分；好中球絶対数＜500/マイクロリットル；低血圧(仰臥位収縮期血圧＜90mmHg)または灌流異常；血圧および/または適切な組織灌流の保持に昇圧薬を必要とする；48時間以内に潜在的に有効な全身性抗生物質を投与された；被験抗生物質に中等度耐性または耐性であることが知られている感染性病原体を持つ；評価に潜在的に干渉しうる非伝染性の皮膚障害の疑いがあるか、またはそれが確認されている；あるいは、評価や試験完了の妨げとなりうる任意の随伴性の状態。
適格とされる感染症
本試験において治療されることに適格とされた皮膚および軟部組織感染症の例は、以下に関連する感染症である：外傷(例えば、外傷性障害(例えば、挫滅、穿刺、裂傷、銃撃))；外科的切開；咬傷による組織損傷を引き起こす、動物またはヒトによる咬傷に関連する感染症；除去可能な異物(例えば、静脈内カテーテル部位に関連する化膿性静脈炎、ペースメーカーポケット感染症等)、熱傷(体表面の5％未満に関与する第2度熱傷)、皮下または深部組織が関与し、切開および排膿を必要とする(または自然に排膿される)大膿瘍(カルブンケルを含む)、併存症を有する感染性急性下肢潰瘍であって、潰瘍が急性であり、即ち持続的に存在した期間が三ヶ月未満であり、以下の経口血糖降下薬またはインスリンを必要とする糖尿病、動脈性血行不全もしくは静脈性血行不全の少なくとも一つを伴うもの、または経口血糖降下薬またはインスリンを必要とする糖尿病、動脈性血行不全、静脈性血行不全、または過去三ヶ月間における免疫抑制療法等の併存症を伴う蜂巣炎に関連する感染症。
本試験において治療されることに適格とされた皮膚および軟部組織感染症の例は、以下に関連する感染症である：外傷(例えば、外傷性障害(例えば、挫滅、穿刺、裂傷、銃撃))；外科的切開；咬傷による組織損傷を引き起こす、動物またはヒトによる咬傷に関連する感染症；除去可能な異物(例えば、静脈内カテーテル部位に関連する化膿性静脈炎、ペースメーカーポケット感染症等)、熱傷(体表面の5％未満に関与する第2度熱傷)、皮下または深部組織が関与し、切開および排膿を必要とする(または自然に排膿される)大膿瘍(カルブンケルを含む)、併存症を有する感染性急性下肢潰瘍であって、潰瘍が急性であり、即ち持続的に存在した期間が三ヶ月未満であり、以下の経口血糖降下薬またはインスリンを必要とする糖尿病、動脈性血行不全もしくは静脈性血行不全の少なくとも一つを伴うもの、または経口血糖降下薬またはインスリンを必要とする糖尿病、動脈性血行不全、静脈性血行不全、または過去三ヶ月間における免疫抑制療法等の併存症を伴う蜂巣炎に関連する感染症。
薬物投与
治験薬である化合物1および比較薬であるZyvox(商標)はいずれも静脈内投与および経口投与された。リネゾリドに無作為に割り付けられた患者は、疑われるかまたは実証されたグラム陰性感染症に対してアズトレオナムを静脈内投与されている可能性がある。被験体は先ず被験薬を静脈内投与され、その後、経口療法に切り替えられた。静脈内(IV)治療の予想される期間は7日間までであり、予想される総合治療(IVおよび経口の)期間は、14日間までであった。
治験薬である化合物1および比較薬であるZyvox(商標)はいずれも静脈内投与および経口投与された。リネゾリドに無作為に割り付けられた患者は、疑われるかまたは実証されたグラム陰性感染症に対してアズトレオナムを静脈内投与されている可能性がある。被験体は先ず被験薬を静脈内投与され、その後、経口療法に切り替えられた。静脈内(IV)治療の予想される期間は7日間までであり、予想される総合治療(IVおよび経口の)期間は、14日間までであった。
IV投与のためには、注射用の化合物1の塩酸塩を100mlの滅菌生理食塩水中に100mg入れ、これを30分かけて注入し、q24hで投与した。経口投与のためには、化合物1の100mgカプセルを2カプセル、空腹時に8オンスの水と共に服用させ、q24hで投与した。投薬後30分から60分間は摂食を避け、4時間は乳製品の摂取を避けた。
リネゾリド(Zyvox(商標))錠600mgおよび既混合600mgIV輸液(体積300ml)を商業的供給源より得た。リネゾリド600mgIVは30分間の注入により投与した。
リネゾリドに無作為に割付けられた患者は、疑われるかまたは実証されたグラム陰性感染症に対してアズトレオナムを2g、q12hでIV投与されている可能性がある。アズトレオナムは、既混合輸液(50ml中2g)として商業的供給源より得られ、30分かけて投与した。その他の補助的な局所または全身的抗生物質の使用は許可されなかった。
効力の分析
効力の分析を幾つかの被験体集団に対して行った。施された治療に関係なく、無作為化に従って、効力の分析を被験体に対して行った。
効力の分析を幾つかの被験体集団に対して行った。施された治療に関係なく、無作為化に従って、効力の分析を被験体に対して行った。
治療意図(ITT)集団は、被験薬の少なくとも一回投与量を投与された全ての登録被験体を含む。
修正された治療意図(mITT)集団は、被験化合物が投与される前に感染性病原体が単離されていたITT集団中の全ての被験体を含む。
臨床的に評価可能な(CE)集団は、被験体の感染症の臨床成績が被験薬の効果を反映すると推断され得るように、特定の基準を満たすITT集団中の全ての被験体を含む。基準は以下を含む：適格とされる皮膚・皮膚組織感染症を有する；少なくとも5暦日間正しい被験薬(即ち無作為割付によるもの)を投与され、必要な臨床評価が実施され、かつ潜在的に混乱を生じる非被験抗生物質を投与されていない。
微生物学的に評価可能な(ME)集団は、ベースライン時に感染性病原体を有したCE集団中の全ての被験体を含む。
下記の基準のいずれか一つを満たす場合、その被験体は評価可能な臨床的失敗とみなされた：盲検評価者により被験薬が中断され、かつ代替の抗生物質が必要とされるように感染症の反応が不十分であることが示された；ほぼ確実に、またはおそらく薬物に関連していると評価された有害事象のために、盲検評価者により被験薬が中断された；初期感染部位が外科的に除去された；またはIV治療終了後、被験体に対する評価が無かった。
以下を全て満たす被験体は、評価可能な臨床的成功とみなされた：評価可能な臨床的失敗のいかなる基準も満たさなかった；いかなる他の理由においても、潜在的に有効な非被験抗生物質を受け取らなかった；および治癒評価試験において、抗生物質が必要無い程度に十分に感染症から回復していると盲検評価者によって示された。
病原体の分類
感染性病原体は、1日目およびその前日に研究対象の感染部位より得られた最後の陽性培養物に由来する単離物と定義された。
感染性病原体は、1日目およびその前日に研究対象の感染部位より得られた最後の陽性培養物に由来する単離物と定義された。
研究対象の感染部位における持続性病原体は、感染性病原体の属および種と同一の単離物と定義され、治癒判定評価において研究対象の感染部位から培養された。
研究対象の感染部位における重感染性病原体は、以下の基準を全て満たす病原体と定義される：登録時の評価において単離されていない属および種を示し、治療三日目から治癒判定評価の日を含む任意の時期に培養された；少なくとも一つの感染性病原体を有した患者より培養された；および「臨床的失敗」を示す患者より培養された。
研究対象の感染部位以外の部位における重感染性病原体は、以下の基準を全て満たす病原体として定義される：ベースライン時の評価において単離されていない属および種を示した；治療三日目から治癒判定評価の日を含む任意の時期に培養された；および生物体が培養された部位またはそれに関連する部位において感染症のAEを有する患者から培養された。
微生物学的成績
治療に対する微生物学的応答を、各感染性病原体について、以下の分類を用いて決定した：実証された根絶；推定された根絶；実証された存続；推定された存続；未知。
治療に対する微生物学的応答を、各感染性病原体について、以下の分類を用いて決定した：実証された根絶；推定された根絶；実証された存続；推定された存続；未知。
以下の分類を用いて、治療に対する微生物学的応答を各被験体について決定した。
微生物学的成功 - ベースライン時に単離された全ての感染性病原体は、治癒判定評価時に根絶された、または根絶されたと推定され、かつ重感染性病原体が研究対象の感染部位から単離されない。
微生物学的失敗 - 一つまたは複数の感染性病原体の存続、または推定される存続、または研究対象の感染部位からの重感染性病原体の単離。
当業者は、日常的な実験を超えないものを利用して、本明細書に記載される特定の手順、態様、請求項、および実施例に対する多数の等価物を認識、または確認することが可能である。このような等価物は、本発明の範囲内にあると見なされ、添付の特許請求の範囲によって網羅されている。本願を通して引用された全ての参考文献、交付済み特許、および公開された特許出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
結果
登録者数：11箇所にわたる234名の患者。肝機能検査(LFT)で高値が示されたことによる中断は無かった。重篤な有害事象(SAE)は無かった。暫定的データ安全性監視委員会(DSMB)＿による評価：安全性の問題は無い、盲検性は維持された。
登録者数：11箇所にわたる234名の患者。肝機能検査(LFT)で高値が示されたことによる中断は無かった。重篤な有害事象(SAE)は無かった。暫定的データ安全性監視委員会(DSMB)＿による評価：安全性の問題は無い、盲検性は維持された。
（表１）亜集団
（表２）個体群統計
（表３）試験に使用された、適格とされる感染症
1下肢潰瘍の14/18、および蜂巣炎の11/18は、糖尿病であった；残りの大多数は静脈不全を併存症として持っていた。
（表４）感染の最大寸法(ITT集団)
aセンチメートル単位の中央値(IQR)
b周囲の蜂巣炎を含む
IQR＝四分位範囲
b周囲の蜂巣炎を含む
IQR＝四分位範囲
（表５）併存症の状態(ITT集団)
a血清学より確認される血清陽性のC型肝炎；その他の状態は患者の病歴に基づく
b冠動脈または末梢血管疾患を含む
b冠動脈または末梢血管疾患を含む
（表６）臨床所見
（表７）被験体の配置
（表８）治療期間(ITT集団)
1中央値(IQR)
（表９）効力 - ITT
（表１０）効力 - mITT
（表１１）効力 - 臨床的に評価可能
（表１２）効力 - 微生物学的に評価可能
（表１３）微生物学−mITT集団
（表１４）治療によるベースライン病原体の分布(mITT集団)
（表１５）微生物学 - 臨床成績(ME)
（表１６）微生物学的成績(ME)
1推定された根絶：臨床的成功、TOC時において病原体無し
推定された存続：臨床的失敗、TOC時において病原体無し
存続：臨床的成功、TOC時に登録時の病原体を単離
2三例すべてにおいてMRSAが存続した
推定された存続：臨床的失敗、TOC時において病原体無し
存続：臨床的成功、TOC時に登録時の病原体を単離
2三例すべてにおいてMRSAが存続した
（表１７）安全性および患者の有害事象(AE)
a盲検評価者により、ほぼ確実にまたはおそらく薬物に関連していると評価された
b胸やけにより中断した患者を一人含む
c発疹により中断した患者を一人含む
b胸やけにより中断した患者を一人含む
c発疹により中断した患者を一人含む
（表１８）安全性：ALT(治療における最大値)
1NS：＞ULNおよび＜2×ベースライン
増加：＞2×ULNおよび2×ベースライン
NS＝有意でない
増加：＞2×ULNおよび2×ベースライン
NS＝有意でない
（表１９）安全性：ALT(EOT)
1NS：＞ULNおよび＜2×ベースライン
増加：＞2×ULNおよび2×ベースライン
EOT＝治療の終了
増加：＞2×ULNおよび2×ベースライン
EOT＝治療の終了
（表２０）安全性：ALT(TOC)
1NS：＞ULNおよび＜2×ベースライン
増加：＞2×ULNおよび2×ベースライン
増加：＞2×ULNおよび2×ベースライン
総ビリルビンは各群の患者2名において僅かに上昇していた。
結果のまとめ
ITT集団(111人が化合物1を投与され、108人がリネゾリドを投与された)は、登録基準、疾患重症度、併存症、および個体群統計において同程度であった。総治療ならびにIVおよび経口療法の平均継続時間は、化合物1(それぞれ9.9、4.3、5.6日)とリネゾリド(それぞれ9.7、4.3、5.4日)の間で差が無かった。化合物1の効力(臨床的成功)は、ITT集団において88.3％であった一方、リネゾリドのそれは75.9％であった。臨床的に評価可能な集団において、臨床的成功率は化合物1で98％、リネゾリドで93.2％であった。細菌病原体は各治療群の〜74％からベースライン時に培養され、50％を上回ってMRSAを有していた。微生物学的に評価可能な患者のうち、化合物1群には失敗例が2例あり、MRSAに関連するものは無く、リネゾリド群においては失敗例が4例あり、そのうち2例はMRSAに関連していた。化合物1は耐容性が良かった。化合物1に関しては、有害事象(AE)による中断例は無く(対照的にリネゾリドでは二例あった)、いずれの治療群においても薬物に関連する重篤なAEは無かった。いずれの群においても最も一般的な薬物関連AEは胃腸管系のものであった(PTK12例対リネゾリド13例)。化合物1に関連する胃腸管系事象は、ほぼ全て経口療法の際に観察され、これらは軽度であり、治療の中断には至らなかった。血液学的または血清化学パラメータにおいては、治療群の間に差は認められなかった。
ITT集団(111人が化合物1を投与され、108人がリネゾリドを投与された)は、登録基準、疾患重症度、併存症、および個体群統計において同程度であった。総治療ならびにIVおよび経口療法の平均継続時間は、化合物1(それぞれ9.9、4.3、5.6日)とリネゾリド(それぞれ9.7、4.3、5.4日)の間で差が無かった。化合物1の効力(臨床的成功)は、ITT集団において88.3％であった一方、リネゾリドのそれは75.9％であった。臨床的に評価可能な集団において、臨床的成功率は化合物1で98％、リネゾリドで93.2％であった。細菌病原体は各治療群の〜74％からベースライン時に培養され、50％を上回ってMRSAを有していた。微生物学的に評価可能な患者のうち、化合物1群には失敗例が2例あり、MRSAに関連するものは無く、リネゾリド群においては失敗例が4例あり、そのうち2例はMRSAに関連していた。化合物1は耐容性が良かった。化合物1に関しては、有害事象(AE)による中断例は無く(対照的にリネゾリドでは二例あった)、いずれの治療群においても薬物に関連する重篤なAEは無かった。いずれの群においても最も一般的な薬物関連AEは胃腸管系のものであった(PTK12例対リネゾリド13例)。化合物1に関連する胃腸管系事象は、ほぼ全て経口療法の際に観察され、これらは軽度であり、治療の中断には至らなかった。血液学的または血清化学パラメータにおいては、治療群の間に差は認められなかった。
Claims (22)
- 被験体が治療されるように、有効量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を該被験体に投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法であって、該感染症が、MSSA、MRSA、B連鎖球菌(B-streptococci)、緑色連鎖球菌(Viridans Streptococci)、腸球菌(Enterococcus)、およびそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択される、方法。
- 前記塩が塩酸塩である、請求項1記載の方法。
- 前記塩がトシル酸塩である、請求項1記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項1記載の方法。
- 被験体が、損傷、膿瘍、潰瘍、または蜂巣炎を患っている、請求項1記載の方法。
- 損傷が、外傷、手術、咬傷、または熱傷である、請求項5記載の方法。
- 9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンが経口投与される、請求項1記載の方法。
- 9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンが静脈内投与される、請求項1記載の方法。
- 9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンが一日当たり約100mgから約300mgの用量で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンが一日当たり約200mgの用量で経口投与される、請求項9記載の方法。
- 9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンが一日当たり約50mgから約150mgの用量で静脈内投与される、請求項1記載の方法。
- 9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンが一日当たり約100mgの用量で静脈内投与される、請求項11記載の方法。
- 9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンが感染症治療において約93.2％よりも高い臨床的成功率を有する、請求項1記載の方法。
- 9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンが感染症治療において約93.7％よりも高い微生物学的に評価可能な臨床的成功率を有する、請求項1記載の方法。
- 被験体が治療されるように、一日当たり約100mgから約300mgの経口投与量で該被験体に9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法であって、該感染症が、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、緑色連鎖球菌、腸球菌、およびそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択され、かつ更に該被験体が、その治療を必要としている、方法。
- 被験体が治療されるように、一日当たり約50mgから約150mgの静脈内投与量で該被験体に9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩を投与する段階を含む、被験体の感染症を治療する方法であって、該感染症が、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、緑色連鎖球菌、腸球菌、およびそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択され、かつ更に該被験体が、その治療を必要としている、方法。
- 約100mgから約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩と、経口投与において薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンを含む、請求項17記載の薬学的組成物。
- 約50mgから約150mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンまたはその塩と、静脈内投与において薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンを含む、請求項19記載の薬学的組成物。
- 感染症を治療するための薬剤の製造における、請求項17〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
- 感染症が、MSSA、MRSA、B連鎖球菌、緑色連鎖球菌、腸球菌、およびそれらの組み合わせによる感染症からなる群より選択される、請求項21記載の使用。
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