BRPI0823405A2 - mÉtodos para sintetizar compostos de tetraciclina substituÍda - Google Patents

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BRPI0823405A2
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Inventor
Farzaneh Seyedi
Tadeusz Warchol
Mark Grier
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Paratek Pharm Innc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

MÉTODOS PARA SINTETIZAR COMPOSTOS DE TERTRACICLINA SUBSTITUÍDA. Métodos para sintetizar um composto de tetraciclina substutuído por carboxaldeído compreendendo reagir um intermediário de tetraciclina reativo sob condições apropreadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um ligante de fosfina, um silano e uma base, tal que o dito composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído é sintelizado. O catalisador de paládio é escolhido de PdCI~ 2~ (diclorobis de tBu~ 2~FP)~ 2~ (di-terc-butilfenilfosfina paládio (II)] ou PdCI~ 2~ (DPEPhos) [cloreto de paládio (II) de bis (difenilfosfinofenil) éter]. O intermediário reativo à tetraciclina contém porções substituído compreendendo reagir o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído sob condições de acoplamento catalizadas por paládio, condições de hidrogenólise ou condições de aminação redutiva.

Description

"MÉTODOS PARA SINTETIZAR COMPOSTOS DE TETRACICLINA SUBSTITUÍDA" Pedido dividido do Pl 0813990-3, depositado em 07/07/2008.
Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica prioridade aos seguintes pedidos provisórios: Pedido de Pa- tente Provisório U.S. No. Serial 60/948.385, depositado em 6 de julho de 2007, e Pedido de Patente Provisório U.S. No. Serial 61/060.351, depositado em 10 de junho de 2008 cada dos quais está aqui incorporado através de referência em sua totalidade.
Antecedente da invenção
O desenvolvimento dos antibióticos de tetraciclina foi o resultado direto de uma ava- liação sistemática de espécimes da região coletados de muitas partes do mundo para evi- dência de microorganismos capazes de produzir composições bactericidas e/ou bacteriostá- ticas. O primeiro destes novos compostos foi introduzido em 1948 sob o nome clortetracicli- na. Dois anos depois, oxítetraciclina ficou disponível. A elucidação da estrutura química des- tes compostos confirmou a sua semelhança e forneceu a base analítica para a produção de um terceiro membro deste grupo em 1952, tetraciclina. Uma nova família de compostos de tetraciclina, sem o grupo metila ligado por anel presente em tetraciclinas mais recentes, foi preparada em 1957 e ficou disponível publicamente em 1967; e a minociclína estava em uso antes de 1972.
Recentemente, esforços de pesquisa focalizaram-se no desenvolvimento de novas composições antibióticas de tetraciclina eficazes sob condições terapêuticas variadas e roti- nas de administração. Novos análogos de tetraciclina foram da mesma forma investigados os quais podem provar ser iguais a ou mais eficazes que os compostos de tetraciclina origi- nalmente introduzidos. Exemplos incluem a Patente U.S. Nos. 2.980.584; 2.990.331; 3.062.717; 3.165.531; 3.454.697; 3.557.280; 3.674.859; 3.957.980; 4.018.889; 4.024.272; e 4.126.680. Estas patentes são representativas da faixa de composições de análogo de te- traciclina e tetraciclina farmaceuticamente ativa.
Historicamente, logo depois de sua introdução e desenvolvimento inicial, as tetraci- clinas foram constatadas ser farmacologicamente altamente eficazes contra riquétsias; vá- rias bactérias gram-posítivas e gram-negativas; e os agentes responsáveis por IinfogranuIo- ma venéreo, conjuntivites de inclusão, e psitacose. Conseqüentemente, as tetraciclinas fo- ram conhecidas como antibióticos de "amplo espectro". Com o estabelecimento subseqüen- te de sua atividade antimicrobiana in vitro, eficácia em infecções experimentais, e proprieda- des farmacológicas, as tetraciclinas como uma classe rapidamente se tornaram extensa- mente usadas para propósitos terapêuticos. Entretanto, este uso difundido das tetraciclinas para doenças e enfermidades principais e secundárias leva diretamente ao aparecimento da resistência a estes antibióticos ainda entre as espécies bacterianas altamente suscetíveis tanto comensais quanto patogênicos (por exemplo, pneumococci e Salmonella). O aumento de organismos resistentes à tetraciclina resultou em um declínio geral no uso de tetraciclinas e composições de análogo de tetraciclina como antibióticos de escolha.
Sumário da Invenção
A invenção geralmente pertence a métodos para sintetizar compostos substituídos por tetraciclina. Em uma modalidade, a invenção pertence, pelo menos em parte, a um mé- todo para sintetizar um composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído reagindo-se um intermediário reativo à tetraciclina sob condições apropriadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina, um silano e uma base, tal que o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído é sintetizado. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído é um composto de tetraciclina substi- tuído por 7, 9 e/ou 10-carboxaldeídos.
Por exemplo, o intermediário reativo à tetraciclina é um intermediário de tetraciclina halogenado ou um intermediário de tetraciclina substituído por triflato. Exemplos incluem um intermediário de tetraciclina substituído por iodo, um intermediário de tetraciclina substituído por cloro, um intermediário de tetraciclina substituído por bromo, um intermediário de tetraci- clina substituído por iodo e cloro ou um intermediário de tetraciclina substituído por bromo e iodo. Em uma modalidade, o composto é um intermediário de tetraciclina substituído por 10- trifiato. Outros intermediários típicos incluem 7-iodossanciclina, 9-iododoxiciclina, 7-cloro-9- iodossancíclina ou 7-bromo-9-iodossanciclina. Em uma modalidade, o método também compreende as etapas de precipitar o
composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído em um solvente, como um solvente não polar. Exemplos de solventes não polares incluem éter dietílico, MBTE, heptano e com- binações dos mesmos.
Em algumas modalidades, o método da mesma forma inclui também reagir o com- posto de tetraciclina substituído por carboxaldeído sob condições de acoplamento catalisa- das por paládio, condições de hidrogenólise ou condições de aminação redutiva.
Em outra modalidade, a invenção pertence, pelo menos em parte, a um método pa- ra sintetizar um composto de tetraciclina substituído compreendendo reagir um intermediário de tetraciclina reativo com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina, um silano e uma base sob condições apropriadas, em que o intermediário de tetraci- clina reativo é substituído em uma primeira posição com uma primeira posição reativa e substituído em uma segunda posição com uma segunda porção reativa, tal que a primeira porção reativa é substituída com um substituinte de carboxaldeído e a segunda porção rea- tiva é não reagida. Tipicamente, a primeira e segunda porções reativas são selecionadas de halogênios e triflatos. Por exemplo, a primeira porção reativa é iodo e a segunda porção reativa é bromo. Em uma modalidade, o intermediário de tetraciclina reativo é 7-bromo-9- iodossanciclina. Em uma modalidade, o método também compreende as etapas de precipitar o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído em um solvente, como um solvente não polar. Exemplos de solventes não polares incluem éter dietílico, MBTE, heptano e com- binações dos mesmos.
Em algumas modalidades, o método também compreende as etapas de reagir a segunda porção reativa sob condições de hidrogenólise ou condições de acoplamento cata- lisadas por paládio.
Em algumas modalidades, o substituinte de carboxaldeído é também reagido sob condições de aminação redutiva para produzir um composto de tetraciclina substituído por aminometila; e a segunda porção reativa é também reagida sob condições de acoplamento de paládio ou sob condições de hidrogenólise. Por exemplo, o composto de tetraciclina substituído por aminometila é um composto de tetraciclina substituído por 7 ou 9- aminometila.
A invenção da mesma forma refere-se a métodos para sintetizar um composto de tetraciclina substituído por aminometila compreendendo as etapas de: a) reagir o intermediá- rio de tetraciclina reativo com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina, um silano e uma base sob condições apropriadas, em que o intermediário de tetraciclina reativo é substituído em uma primeira posição com uma primeira posição reativa e em uma segunda posição substituída com uma segunda porção reativa, em que a primeira porção reativa é substituída com um substituinte de carboxaldeído; b) reagir o substituinte de carboxaldeído sob condições de aminação redutiva; e c) reagir a segunda porção reativa sob condições de acoplamento de paládio ou sob condições de hidrogenólise.
Por exemplo, a primeira porção reativa é iodo e a segunda porção reativa é bromo. Em uma modalidade, o intermediário de tetraciclina reativo é 7-bromo-9-iodossanciclina. Por exemplo, o composto de tetraciclina substituído por aminometila é um composto de tetraci- clina substituído por 7 ou 9-aminometila.
Em uma modalidade, o método também compreende as etapas de precipitar o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído em um solvente, como um solvente não polar. Exemplos de solventes não polares incluem éter dietílico, MBTE, heptano e com- binações dos mesmos.
Em algumas modalidades, o método da invenção, também inclui adicionar um ácido de Lewis com o monóxido de carbono, o catalisador de paládio, o Iigante de fosfina, o silano e a base. Por exemplo, o ácido de Lewis é InCI3. Em algumas modalidades, um ácido de Lewis é usado na presença de uma base de trialquilamina.
Um exemplo de um catalisador de paládio é Pd(OAc)2. Um exemplo de um ligante de fosfina é um ligante de xantfos, tal como xantfos. Exemplos do silano incluem Ph2SiH2 e Et3SiH. Exemplos da base incluem bases de carbonato e bases de trialquilamina. Por exem- pio, a base pode ser carbonato de sódio ou diisopropiletilamina.
Em várias modalidades da invenção, o composto de tetraciclina substituído é sinte- tizado em peio menos cerca de 90% de rendimento. Em outros exemplos, o composto de tetraciclina substituído é sintetizado em cerca de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de rendimento.
A invenção geralmente pertence a métodos para sintetizar compostos de minocicli- na substituídos. Em uma modalidade, a invenção pertence, pelo menos em parte, a um mé- todo para sintetizar um composto de minociclina substituído por carboxaldeído reagindo um intermediário de minociclina reativo sob condições apropriadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um silano e uma base, tal que o composto de minociclina substi- tuído por carboxaldeído é sintetizado.
Por exemplo, o catalisador de paládio é PdCI2(íBu2PhP)2 diclorobis(di-terc- butilfenilfosfina paládio (H)] ou PdCI2(DPEPhos) [cloreto de bis(difeηiIfosfinofeni])éter paládio (II)].
Em uma modalidade, o silano é EtaSiH. Em uma modalidade, a base é uma base de carbonato, por exemplo, carbonato de sódio.
Em uma modalidade, o método também compreende as etapas de precipitar o composto de minociclina substituído por carboxaldeído em um solvente, como um solvente não polar. Exemplos de solventes não polares incluem éter dietílico, MBTE, heptano e com- binações dos mesmos.
Por exemplo, o intermediário reativo à minociclina é um intermediário de minociclina
halogenado, como um intermediário de minociclina substituído por iodo, um intermediário de minociclina substituído por cloro, ou um intermediário de minociclina substituído por bromo. Por exemplo, o composto é uma minociclina 9-halogenada. Um exemplo é 9-iodo minociclina.
Por exemplo, o catalisador de paládio é PdCI2(fBu2PhP)2 dic!orobis(di-terc- butilfenilfosfina paládio (II)] ou PdCI2(DPEPhos) [cloreto de bis(difenilfosfinofenil)éter paládio (II)].
Em uma modalidade, o silano é EtsSiH. Em uma modalidade, a base é uma base de carbonato, por exemplo, carbonato de sódio.
Em ainda outra modalidade, a invenção pertence, pelo menos em parte, a um mé- todo para sintetizar um composto de minociclina substituído reagindo um composto de mi- nociclina substituído por carboxaldeído sob condições de acoplamento catalisadas por palá- dio, condições de hidrogenólise ou condições de aminação redutiva.
A invenção da mesma forma pertence, pelo menos em parte, a um método para sintetizar um composto de minociclina substituído por aminometila compreendendo as eta- pas de: a) reagir um intermediário de minociclina reativo com monóxido de carbono, um ca- talisador de paládio, um silano e uma base sob condições apropriadas, para formar uma minociclina substituída por carboxaldeído, e b) reagir a minociclina substituída por carboxal- deído sob condições de aminação redutiva para formar um composto de minociclina substi- tuído por aminometila.
Em uma modalidade, o composto de minociclina substituído por aminometila é um composto de minociclina substtiuído por 9-aminometila.
Por exemplo, o catalisador de paládio é PdCI2(íBu2PhP)2 diclorobis(di-tert- butilfeniifosfina paládio (II)] ou PdCI2(DPEPhos) [cloreto de bis(difeniIfosfinofeηiI)éter paládio (II)].
Em uma modalidade, o silano é Et3SiH. Em uma modalidade, a base é uma base de carbonato, por exempio, carbonato de sódio.
Em uma modalidade, o método também compreende as etapas de precipitar o composto de minociclina substituído por carboxaldeído em um solvente, como um solvente não polar. Exemplos de solventes não polares incluem éter dietílico, MBTE, heptano e com- binações dos mesmos.
Em uma modalidade, o composto de minociclina substituído é pelo menos cerca de 51% puro. Por exemplo, o composto de minociclina substituído é cerca de 55%, 60%, 65%, 69%, ou 70% puro.
Esta invenção identifica uma rota eficiente para a síntese de minociclinas 9-amino-
Descrição Detalhada da Invenção
A funcionalização regiosseletiva do local do anel D na classe de tetraciclina de a- gentes terapêuticos foi uma barreira significante para superar no desenvolvimento de meto- dologia sintética prática. A diversidade química que pode ser alcançada por funcionalização seletiva pode ter um impacto principal na descoberta de novos compostos de interesse far- macêutico. Técnicas convencionais na instalação das "alças" químicas regiosseletivas nas posições C7 e C9 do anel D de tetraciclinas tipicamente requerem o uso de grupos de blo- queio temporários ou outra funcionalidade (por exemplo, um grupo NH2), que podem ter desvantagens principais em termos de regiosseletividade, rendimento e praticabilidade. Nes- te respeito, a necessidade quanto a uma metodologia que pode superar estes problemas e transformações bem estabelecidas de complemento beneficiaria grandemente o desenvol- vimento de novos compostos de tetraciclina quimicamente diversos.
O avanço no desenvolvimento de reações de acoplamento de paládio tem produzi- do um impacto principal na derivação de tetraciclina prática, particularmente nas posições C7 e C9 no anel D. A funcionalização de carboxaldeído em grande escala prática de tetraci- clinas tem enfrentado barreiras significantes visto que o método atual não é conducente em uma escala de processo. Considerando que compostos de tetraciclina substituídos com um β carboxaldeído nas posições Cl e C9 são intermediários importantes na síntese de um am- plo escopo de bibliotecas, a necessidade quanto a uma metodologia melhorada que é con- ducente para uma escala de processo é superior. A carbonilação tradicional de tetraciclinas utiliza Bu3SnH como um agente de redução, mas esta metodologia tem desvantagens signi- ficantes em uma escala de processo e tipicamente seu uso é evitado na síntese de farma- cêuticos. Neste respeito, processos em desenvolvimento que utilizam agentes de redução alternativos, catalisadores de paládio e aditivos que podem superar os problemas inerentes com reagentes com base em estanho são importantes.
O uso de reagentes de redução de silício em carbonilações catalizadas por paládio é uma alternativa viável para agentes de redução de organoestanho. Em termos de custo, um reagente de redução com base em silício é um substituto atrativo para Bu3SnH e provou ser satisfatório na formação de carboxaldeído com os compostos de tetraciclina. Usando as condições similares como aquelas da metodologia de Bu3SnH, os compostos de carboxalde- ído tetraciclina desejados podem ser obtidos em rendimentos altos. Os agentes de redução com base em silício exibem qualidades boas em comparação a Bu3SnH onde a formação do carboxaldeído desejado foi altamente favorecida sobre o subproduto reduzido prematuro, que é observado em uma extensão significante na reação de Bu3SnH. Além disso, a inci- dência de epimerização da posição C4 foi um problema principal na derivação de tetraciclina e pode ter um efeito profundo na redução do rendimento global. O uso de um ácido de Lewis de quelação como um aditivo pode prevenir a epimerização e exibe efeitos protetores.
A preparação aquoso convencional no método de Bu3SnH resulta tipicamente em alguma decomposição e epimerização rápida que também compõe o efeito danoso na redu- ção do rendimento global. Portanto, outro desenvolvimento melhorado no uso de agentes de redução com base em silício comparado à metodologia de organoestanho tradicional está na facilidade de isolar o produto desejado em um solvente não polar, desse modo evitando a cromatografia de consumo de tempo envolvida.
Este novo método para sintetizar as tetraciclinas substituídas utiliza um agente de redução menos tóxico, bem como um baixo carregamento de catalisador, e fornece o produ- to em rendimento e pureza de epímero desejável. A combinação de rendimentos melhora- dos, melhor perfil de toxicidade e custos de mão-de-obra reduzidos deveriam ter um efeito profundo sobre a síntese de escala de processo de tetraciclinas substituídas.
Um reagente de redução alternativo foi investigado, o qual pode superar os proble- mas inerentes com reagentes com base em estanho. As iodotetraciclinas facilmente acessí- veis são substratos para conversão em tetraciclina carboxaldeídeos. Pelo intermediário C10 triflato, a posição C10 é transformada em uma funcionalidade de carboxaldeído usando a mesma reação de carbonilação catalítica.
Por exemplo, o catalisador derivado de Pd(OAc2) e os xantfos de Iigante são usa- dos no processo de formilação com vários silanos comuns. Uma variedade de reagentes de silício pode ser usada sob condições similares como no método de estanho, para produzir o carboxaldeído tetraciclina desejado em rendimentos altos com preparação simples. O atribu- to da formação favorecida do carboxaldeído resulta em uma melhoria significante no rendi- mento e os tempos de reação são mais curtos, que evita a epimerização do produto deseja- do. O produto pode ser isolado facilmente em pureza aceitável precipitando-se o produto em uma mistura MTBE e heptano. Esta preparação evita a cromatografia e filtração tediosa, e a preparação aquosa resulta em menos decomposição e epimerização que no método de Bu3SnH (desse modo melhorando o rendimento). A combinação de rendimentos melhora- dos, melhor perfil de toxicidade e custos de mão-de-obra reduzidos afeta profundamente a síntese de processo de carboxaldeído tetraciclinas.
Uma reação de carbonilação catalisada por paládio foi realizada em 9- iodominociclina, que resultou em rendimento alto com pouca, se houver, epimerização. Uma multidão de outros carboxaldeído tetraciclinas pode da mesma forma ser produzida das se- guintes iodotetraciclines, que inclui 7-iodossaciclina 9-iododoxiciclina, 7-cloro-9- iodossanciclina, 7-bromo-9-iodossanciclina e outras tetraciclinas de combinação Cl e ou C9. No caso de 7-bromo-9-iodossanciclina, o grupo C9 iodo é regiosseletivamente carbonilado onde o grupo C7 bromo é não reativo sob as condições indicadas. A reação procede em ren- dimento excelente que gera o composto 7-bromo-9-carboxaldeidossanciclina, que é um inter- mediário útil na preparação de uma variedade de novos compostos de interesse farmacêutico.
A invenção geralmente pertence a métodos de sintetizar compostos de tetraciclina substituídos. Em uma modalidade, a invenção pertence, pelo menos em parte, a um método para sintetizar um composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído.
A invenção geralmente pertence a métodos de sintetizar compostos de minociclina substituídos. Em uma modalidade, a invenção pertence, pelo menos em parte, a um método para sintetizar um composto de minociclina substituído por carboxaldeído.
O termo "composto de tetraciclina" inclui compostos de tetraciclina substituídos ou não substituídos com uma estrutura de anel similar à tetraciclina. Exemplos de compostos de tetraciclina incluem: clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina, sancicli- na, quelocardina, rolitetraciclina, limeciclina, apiciclina; clomociclina, guameciclina, megluci- clina, mepilciclina, minociclina, penimepiciclina, pipaciclina, etamociciina, penimociclina, etc. Outros derivados e análogos que compreendem uma estrutura de quatro anéis similares são incluídos da mesma forma (Veja Rogalski1 "Chemical Modifications of Tetraciclines," os con- teúdos inteiros dos quais estão por este meio incorporados aqui através de referência). A Tabela 1 descreve tetraciclina e vários outros derivados de tetraciclina conhecidos.
Tabela 1 HjC OH OW I I Ι· OH O OH Oxitetraciclina Wl1Meii Λ,ΟΗ ιΗ [| O Demeclociciina ρ» φ* Nf^cwiH1 Minociclina CMj OH γ™" ΤιΓ'ι'Λ Metaciclina Doxiciclina Fh5C OH «(Μβ), Clortetraciclina Hfi QM I IL1 ÓH O OH Tetraciciina IVMBJz Jn. .OH Sanciclina CHj hlirTjilI Quelocardina
Outros compostos de tetraciciina que podem ser modificados usando os métodos da invenção incluem, mas não são limitados a, 6-demetil-6-desóxi-4- dedimetilaminotetraciclina; tetraciclino-pirazol; 7-cloro-4-dedimetilaminotetraciciina; 4-hidróxi- 4-dedimetilaminotetraciclina; 12a-desóxi-4-dedimetilaminotetraciclina; 5-hidróxi-6a-desóxi-4- dedimetilaminotetraciclina; 4-dedimetilamino-12a-desoxianidrotetraciclina; 7-dimetilamino-6- demetil-6-desóxi-4-dedimetilaminotetraciclina; tetraciclinonitrila; 4-oxo-4-
dedimetilaminotetraciclina 4,6-hemiquetal; 4-oxo-11aCI-4-dedimetilaminotetraciclina-4,6- hemiquetal; 5a,6-anidro-4-hidrazon-4-dedimetilamino tetraciciina; 4-hidroxiimino-4- dedimetilamino tetraciclinas; 4-hidroxiimino-4-dedimetilamino 5a,6-anidrotetraciclinas; 4- amino-4-dedimetilamino-5a,6 anidrotetraciclina; 4-metilamino-4-dedimetilamino tetraciciina; 4-hidrazono-11 a-cloro-e-desóxi-e-demetil-e-metileno^-dedimetilamino tetraciciina; compos- tos de amônio quaternário de tetraciciina; anidrotetraciclina betaínas; 4-hidróxi-6-metil prete- tramidas; 4-queto tetraciclinas; 5-queto tetraciclinas; 5a, 11a desidro tetraciclinas; 11a C1-6, 12 hemiquetal tetraciclinas; 11a C1-6-metiieno; tetraciclinas; 6, 13 diol tetraciclinas; 6- benziltiometileno tetraciclinas; 7,11a-dicloro-6-fluoro-metil-6-desóxi tetraciclinas; 6-fluoro (a)- 6-demetil-6-desóxi tetraciclinas; 6-fluoro (β) -6-demetil-6-desóxi tetraciclinas; 6-ctaeetóxi-6- demetil tetraciclinas; 6-β acetóxi-6-demetil tetraciclinas; 7, 13-epitiotetraciclinas; oxitetracicli- nas; pirazolotetraciclinas; 11a haiogênios de tetraciclinas; 12a formila e outros ésteres de tetraciclinas; 5, 12a ésteres de tetraciclinas; 10, 12a-diésteres de tetraciclinas; isotetracicli- na; 12-a-desoxianidro tetraciclinas; 6-demetil-12a-desóxi-7-cloroanidrotetraciclinas; B- nortetraciclinas; 7-metóxi-6-demetil-6-desoxitetraciclinas; 6-demetil-6-desóxi-5a- epitetraciclinas; 8-hidróxi-6-demetil-6-desóxi tetraciclinas; monardeno; cromociclina; 5a me- til-6-demetil-6-desóxi tetraciclinas; 6-oxa tetraciclinas e 6 tia tetraciclinas.
O termo "composto de tetraciclina substituído" inclui compostos de tetraciclina com um ou mais substituintes adicionais, por exemplo, na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 11a, 12, 12a ou 13 ou em qualquer outra posição que permita o composto de tetraciclina substituído da invenção realizar sua função pretendida.
O termo "composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído" inclui compostos de tetraciclina que são substituídos com uma ou mais porções de aldeído (por exemplo, - C(O)H) na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 11a, 12, 12a ou 13 ou em qualquer outra posição que permita o composto de tetraciclina substituído da invenção realizar sua função pretendida. Em uma modalidade, o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído é um composto de tetraciclina substituído por 7, 9 e/ou 10 carboxaldeídos.
Em uma modalidade, a invenção pertence a métodos para sintetizar uma tetracicli- na substituída por carboxaldeído reagindo um intermediário reativo de tetraciclina sob condi- ções apropriadas. O termo "condições apropriadas" inclui quaisquer condições que sejam adequadas para realizar a reação de conversão do intermediário de tetraciclina reativo para a tetraciclina substituída por carboxaldeído. Condições apropriadas incluem quaisquer sol- ventes, temperatura, catalisadores e reagentes adequados. Um técnico versado poderia facilmente determinar condições apropriadas para realizar os métodos da invenção.
O termo "intermediário reativo de tetraciclina" inclui compostos de tetraciclina que são quimicamente reativos e sofrem a reação desejada para forma os compostos de tetraci- clina substituídos da invenção. Em uma modalidade, o intermediário reativo de tetraciclina é um intermediário de tetraciclina halogenado, incluindo um intermediário de tetraciclina subs- tituído por iodo (por exemplo, 7-iodossanciclina, 9-iododoxiciclina), um intermediário de te- traciclina substituído por cloro, um intermediário de tetraciclina substituído por bromo, um intermediário de tetraciclina substituído por iodo e cloro (por exemplo, 7-cloro-9- iodossanciclina) ou um intermediário de tetraciclina substituído por bromo e iodo (por exem- plo, 7-bromo-9- iodossanciclina). Em outra modalidade, o intermediário reativo de tetraciclina é um intermediário de tetraciclina substituído por triflato (por exemplo, um intermediário de tetraciclina substituída por 10-triflato). O termo triflato inclui a porção de trifluorometanossul- fonato e tem a estrutura CF3SO3-. Em outra modalidade, o intermediário reativo de tetracicli- na é um intermediário de minociclina halogenado, incluindo um intermediário de tetraciclina substituído por iodo, cloro ou bromo (por exemplo, 9- iodominociclina).
Em uma modalidade, a invenção pertence a métodos para sintetizar uma tetraciclina substituída por carboxaldeído reagindo um intermediário reativo de tetraciclina sob condições a- propriadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina, um silano e uma base; tal que o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído é sintetizado.
Em uma modalidade, a invenção pertence a métodos para sintetizar uma tetracicli- na substituída por carboxaldeído reagindo um intermediário reativo de tetraciclina sob condi- ções apropriadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um silano e uma base; tal que o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído é sintetizado. O termo "catalisador de paládio" inclui cloreto de paládio (II) (PdCI2)1 bis(acetonitrila)dicloropaládio, acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2)1 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, complexo de [1,1*- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), diclo- robis(tricicloexilfosfina)paládio(ll), diacetato de bis(trifeniifosfina)pa!ádio(ll), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), dímero de cloreto de alilpaládio, tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0), dicloreto de bis[tris(4-
(heptadecafluorooctil)fenil)fosfina]paládio(ll) ou dicloreto de bis[tris(3-(1H,1H,2H,2H- perfiuorodecil)fenil)fosfina]paládio(ll). O termo "catalisador de paládio" também inclui qual- quer catalisador de paládio que pode ser adequado para catalisar a conversão do intermedi- ário reativo de tetraciclina para o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído. Em uma modalidade particular, o catalisador de paládio é acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2). O termo "catalisador de paládio" também inclui catalisadores de paládio contendo fosfina
(II) tal como, PdCI2(tBu2PhP)2 diclorobis(di-terc-butilfenilfosfina paládio (II)] e PdCI2(DPEPhos) [clo- reto de bis(difenilfosfinofenil)éter paládio (II)]. O termo "catalisador de paládio" também inclui qual- quer catalisador de paládio que pode ser adequado para catalisar a conversão do intermediário reativo de minociclina para o composto de minociclina substituído por carboxaldeído. O termo "ligante de fosfina" inclui Iigantes de fosfina não quirais e quirais de quela-
ção que contêm um ou mais átomos de fósforo trivalentemente ligados a um grupo alquila, alquenila, alquinila ou arila. O termo "ligante de fosfina" também inclui qualquer ligante de fosfina que pode ser adequado para uso na conversão do intermediário reativo de tetracicli- na para os compostos de tetraciclina substituídos por carboxaldeído. Em uma modalidade, o ligante de fosfina é um ligante de xantfos. Exemplos de Iigantes de xantfos são mostrados na Tabela 2. Em uma modalidade particular, o ligante de xantfos é xantfos.
Tabela 2
Cf0-O PPH2 PPH2 Homoxantfos Λ Fosxantfos Sixantfos Tixantfos Xantfos PPh2 PPh2 Isopropxantfos O termo "silano" inclui compostos com a fórmula química R2SiH2 ou R3SiH1 nos quais cada R é independentemente C5-Ci4 arila ou C1-Ci0 alquila de cadeia linear ou ramifi- cada. Os exemplos de silanos, por exemplo, incluem tripropilsilano (Pr3SiH)1 triisopropilsiiano (IPr3SiH)1 benzildimetilsilano, di-íerc-butilsilano (tBu2SiH2), trietilsilano (Et3SiH)1 cicloexildime- tilsilano, dimetilfenilsilano, dietilisopropilsilano, metilfenilsilano, dimetilisopropilsilano, dietil- metilsilano, dimetiletilsilano, dietilsilano (Et2SiH2), trioctiisilano, dimetiloctadecilsilano, triexilsi- Iano1 trifenilsilano (Ph3SiH)1 diisopropiloctilsilano, metildifenilsilano, triisobutilsilano (iBu3SiH), tributilsilano (Bu3SiH)1 difeniísilano (Ph2SiH2) e dimetilfenetilsilano. Em uma modalidade par- ticular, o silano é Ph2SiH2 ou Et3SiH.
O termo "base" inclui espécies químicas que aceitam prótons, tais como, bases de carbonato e trialquilaminas. Os exemplos de bases de carbonato inciuem, por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, car- bonato de cálcio, carbonato de estrondo e carbonato de iantânio. Em uma modalidade, a base de carbonato é carbonato de sódio. Os exemplos de trialquilaminas inciuem, por e- xemplo, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, triisopropilamina, dimetiletilamina, diisopro- piletilamina, dietilmetiiamina, dimetilisopropilamina e dimetilbutilamina. Em uma modalidade, a trialquilamina é diisopropiletilamina.
A invenção também pertence, pelo menos em parte, aos métodos para sintetizar um composto de tetraciciina substituído reagindo o composto de tetraciclina substituído por carboxaldeído sob condições de acoplamento catalisadas por paládio, condições de hidro- genólise ou condições de animação redutiva.
Por exemplo, a posição C9 de 7-bromo-9-iodossanciclina pode ser seletivamente convertida em um grupo carboxaldeído seletivamente em uma reação de carbonilação redu- tiva catalisada por paládio. A reação tem excelente regioseletividade, onde o grupo C9 iodo reage preferencialmente com Pd(PPh3)4, Bu3SnH, e CO em NMP a 70°C. A reação procede em bom rendimento gerando o composto 7-bromo-9-carboxaldeidossanciclina que é um intermediário útil na preparação de uma variedade de novos compostos.
O composto 7-bromo-9-carboxaldeidossanciclina pode participar em uma reação de alquiiação redutiva para fornecer derivados de aminometila na posição C9. Em outra se- qüência, o grupo C7 bromo pode ser em seguida reduzido sob hidrogenólise ou o grupo bromo pode participar em uma variedade de processos de acoplamento catalisados por pa- ládio para proporcionar uma multidão de derivados de C9 aminometi! sanciclina funcionaii- zados por Cl.
No uso de reações de acoplamento catalisadas por paládio, a posição C9 pode ser seletivamente acoplada com um catalisador regioseletivo apropriado para fornecer uma al- quila na posição 9, arila, heterociclo, carbonila ou outro tipo de grupos funcionais. Como declarado acima, o grupo Ol bromo pode ser reduzido ou acoplado para gerar uma varieda- de de derivado de sanciciina substituída por 01. Submetendo-se o grupo bromo de um composto de 7-bromo-9-carboxaldeidossanciclina a um processo de acoplamento, uma va- riedade de compostos substituídos por combinação na posição Ol e C9 pode ser produzida.
Em uma modalidade, a invenção pertence a um método para sintetizar um composto de minociclina substituído por 9 reagindo um intermediário de minociclina reativo com monóxi- do de carbono, um catalisador de paládio, um silano e uma base sob condições apropriadas, em que o intermediário de minociclina reativo é substituído na posição 9 com uma porção rea- tiva, tai que a porção reativa é substituída com um substituinte de carboxaldeido.
A frase "condições de acoplamento catalisadas por paládio" refere-se a condições reacionais que incluem um catalisador de paládio e converte um composto de tetraciclina da invenção em um composto de tetraciclina substituído pela formação de uma ligação carbo- no-carbono na posição 7, 8, 9 e/ou 10 do composto de tetraciclina ou em qualquer outra posição que permita o composto de tetraciclina substituído da invenção para realizar sua função pretendida. Exemplos de condições de acoplamento catalisadas por paládio incluem aminações redutivas, reações de Stille, reações de acoplamento de Suzuqui e reações de Heck. Um técnico versado poderia facilmente determinar outras condições de acoplamento catalisadas por paládio aplicáveis para a conversão de um composto de tetraciclina da in- venção em um composto de tetraciclina substituído. Em uma modalidade, as condições de acoplamento catalisadas por paládio incluem um composto de organoestanho (por exemplo, Bu3SnR', em que R' é uma C1-C10 alquila de cadeia linear ou ramificada, uma C2-C10 alqueni- Ia ou alquinila de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo C5-C14 arila), um composto subs- tituído por halogênio ou trifíato (por exemplo, um composto de tetraciclina substituído por halogênio ou um composto de tetraciclina substituído por triflato), um catalisador de paládio (por exemplo, Pd/C, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 ou Pd2(dba)3) e um solvente. Em outra modalida- de, as condições de acoplamento catalisadas por paládio incluem um alceno (por exemplo, R1C=CR2, em que R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, uma Ci-C10 alquila de cadeia linear ou ramificada, uma C2-C10 alquenila ou alquinila de cadeia linear ou ramifi- cada ou um grupo C5-C14 arila), um composto substituído por halogênio ou triflato (por e- xemplo, composto de ariia, benzila ou vinil halogênio ou triflato, tal como, por exemplo, um composto de tetraciclina substituído por halogênio ou um composto de tetraciclina substituí- do por triflato), um catalisador de paládio (por exemplo, Pd/C, Pd(PPh3)4, PdCI2 ou Pd(OAc)2), um Iigante de fosfina (por exemplo, trifenilfosfina ou 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftila (BINAP)), uma base (por exemplo, trietilamina, carbonato de potássio ou acetato de sódio) e um solvente. Em ainda outra, a reação de acoplamento catalisada por paládio inclui um ácido aril ou vinil borônico (por exemplo, um composto da fórmula R3B(OH)2 em que R3 pode ser, por exemple, um grupo C2-C10 alquenila ou alquinila de cadeia ramificada ou Iine- ar, ou um grupo C5-Ci4 arila), uma arila ou vinil haleto ou triflato (por exemplo, um hafeto ou C2-Ci0 alquenila de cadeia ramificada ou linear substituído por triflato, grupo C5-C14 substitu- ído por triflato ou haleto ou um composto de tetraciclina substituído por halogênio ou um composto de tetraciclina substituído por triflato), um catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)4) e um solvente. A frase "condições de hidrogenólise" refere-se às condições de reação que conver-
tem um composto de tetraciclina da invenção a um composto de tetraciclina substituído pela adição de uma molécula de hidrogênio na posição 7, 8, 9 e/ou 10 do composto de tetracicli- na ou em qualquer outra posição que permite o composto de tetraciclina substituído da in- venção realizar sua função pretendida. Um técnico versado poderia determinar facilmente outras condições de hidrogenólise aplicáveis para a conversão de um composto de tetraci- clina da invenção em um composto de tetraciclina substituído. Em uma modalidade, condi- ções de hidrogenólise incluem um catalisador de paládio (por exemplo, complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (CI2Pd(dppf))), um composto de amônio (por edxemplo, formato de amônio) e um ou mais solventes (por exemplo, 1- metil-2-pirrolidinona (NMP) e água). Em alguns exemplos, paládio em carbono (Pd/C) é o catalisador de hidro- genólise. Em outros exemplos, um agente de boroidreto é o catalisador de hidrogenólise.
A frase "condições de amínação redutiva" refere-se às condições de reação que envolvem a conversão de um grupo carbonila (por exemplo, uma porção de carboxaldeído) em uma amina na posição 7, 8, 9 e/ou 10 do composto de tetraciclina ou em qualquer posi- ção que permite o composto de tetraciclina substituído da invenção realizar sua função pre- tendida. Um técnico versado poderia determinar facilmente outras condições de aminação redutiva aplicáveis para a conversão de um composto de tetraciclina da invenção em um composto de tetraciclina substituído. Em uma modalidade, as condições de aminação redu- tiva incluem um agente de redução (por exemplo, cianoboroidreto de sódio ou triacetato bo- roidreto de sódio), uma amina primária ou secundária, em que a amina é C1-Cio alquil amina de cadeia ramificada ou linear (por exemplo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, isopropiiamina, diisopropilamina, t-butilamina, propilamina, butilamina e similares) ou C5-C14 aril amina (por exemplo, fenilamina, difenilamina e similares), e um solvente (por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou 1,2-dicloroetano). Em algumas modalidades, a aminação reduti- va é realizada na presença de Pd/C. Em algumas reações, Pd/C não está incluído na reação de aminação redutiva.
Em uma modalidade, a invenção pertence a um método para sintetizar um compos- to de tetraciclina substituído reagindo-se um intermediário de tetraciclina reativo com monó- xido de carbono, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina, um silano e uma base sob condições apropriadas, em que o intermediário de tetraciclina reativo é substituído em uma primeira posição com uma primeira porção reativa e substituído em uma segunda posição com uma segunda porção reativa, tal que uma denre a primeira porção reativa é substituída com um substituinte de carboxaldeído e a segunda porção reativa é não reagida.
Em uma modalidade, a invenção pertence a um método para sintetizar um compos- to de minociclina 9-substituído reagindo-se um intermediário de minociclina reativo com mo- nóxido de carbono, um catalisador de paládio, um silano e uma base sob condições apropri- adas, em que o intermediário de minociclina reativo é substituído na posição 9 com uma porção reativa tal que a porção reativa é substituída com um substituinte de carboxaldeído.
Em uma modalidade, o método para sintetizar compostos de tetraciclina substituí- dos fornece os compostos de tetraciclina substituídos desejados em rendimento alto. Por exemplo, o rendimento é pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99%. Em outra modalidade, a tetraciclina substituída desejada é sinte- tizada em torno dos rendimentos quantitativos.
Em uma modalidade, o método para sintetizar compostos de minociclina substituí- dos fornece os compostos de tetraciclina substituídos desejados em rendimento aito. Por exemplo, o rendimento é pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99%. Em outra modalidade, a tetraciclina substituída desejada é sinte- tizada em torno dos rendimentos quantitativos.
Em outra modalidade, a invenção pertence a um método para sintetizar um com- posto de tetraciclina substituído poraminometila que compreende as etapas de: a) reagir um intermediário de tetraciciina reativo com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um silano e uma base sob condições apropriadas, em que intermediário de tetraciclina reati- vo é substituído na posição 9 com uma porção reativa, em que a porção reativo é substituí- do com um substituinte de carboxaldehide; b) reagir o substituinte de carboxaldeído sob condições de aminação redutiva.
Por exemplo, o composto de tetraciclina substituído por aminometila é um compos- to minociclina substítiuído por 9-aminometila. Em uma modalidade, o composto de 9-aminometii minociclina sintetizado pelo mé-
todo da invenção é substancialmente puro. Por exemplo, a pureza é maior que 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 69%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 99%.
Em ainda outra modalidade, o método para sintetizar os compostos de tetraciclina da invenção também compreende as etapas de precipitar o composto de tetraciclina substi- tuído em um solvente, tal como, por exemplo, um solvente não polar. O termo "solvente não polar" inclui aqueles solventes que têm uma constante dielétrica menor que cerca de 15. Exemplos de solventes não polares incluem hexanos, heptano, benzeno, tolueno, éter dietí- Iico (Et2O), clorofórmio, acetato de etila, diclorometano e éter metil t-butílico (MBTE, ou TMBE) ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente é Et20, MBTE, hep- tano ou uma combinação dos mesmos.
Esta invenção identifica uma rotina eficiente para a síntese de minociclinas 9- amino-metil-substituídas, tal como, por exemplo, Composto 1:
O método da invenção emprega um catalisador de paládio-fosfina seletivo, tal como PdCI2(tBu2PhP)2 ou PdCI2(DPEPhos) para converter o composto 9-iodo ao composto 9- formila. Este método resulta em uma conversão muito mais alta e seletiva de iodominocicli- na em formilminociclina relativa às sínteses previamente descritas. A qualidade alta da for- milminociclina que é produzida por estes métodos leva à melhoria correspondente na quali- dade e rendimento da aminação redutiva subseqüente. A aminação redutiva pode ser reali- zada com uma variedade de aminas, por exemplo, a neopentil amina pode ser usada para gerar o Composto 1.
Em uma modalidade, o composto de tetraciclina substituído é de fórmula (l):
R7 R5
,ORi
K
,NRiRi"
(I) em que:
X é CHC(R13YT), CR6 R6, S1 NR61 ou O;
R2, R2, R4, e R4 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, hete- rocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco;
R4 é NR4R4, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio; R3, R11 e R12 são cada qual hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alquanoíla, aroíla, alquaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, aíquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquiiamino, ari- lalquila, alquil carbonilóxi, ou aril carbonilóxi;
R6 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, aíquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfo- nila, alquiiamino, ou uma arilalquila;
R8 é alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenil ou arilalquinila, formila ou carbonila;
R7 é alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenil ou arilalquinila, formila ou carbonila;
R9 é alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenil ou arilalquiniía, formila ou carbonila;
R10 é hidroxila, alcoxila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilaiquenila, a- rilalquinila, formila ou carbonila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, aíquiltio, alquilssulfinila,
alquilssulfonila, alquiiamino, ou uma arilalquila; e
Y' e Y são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, aíquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquiiamino, ou uma arilalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outra modalidade, a invenção pertence a um método para sintetizar um com-
posto de tetraciclina substituído por aminometila que compreende as etapas de: a) reagir um intermediário de tetraciclina reativo com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina, um silano e uma base sob condições apropriadas, em que intermediá- rio de tetraciclina reativo é substituído em uma primeira posição com uma primeira porção reativa e substituído em uma segunda posição com uma segunda porção reativa, em que a primeira porção reativa é substituída com um substituinte de carboxaldeído; b) reagir o subs- tituinte de carboxaldeído sob condições de aminação redutiva; e c) reagir a segunda porção reativa sob condições de acoplamento de paládio ou sob condições de hidrogenólise.
Em uma modalidade, o composto de tetraciclina substituído por aminometila é um composto substtiuído por 9-aminometila de fórmula (II):
em que:
J5 e J6 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, a- rila, sulfonila, acila, alcoxicarbonila, alcaminocarbonila, alcaminotiocarbonila, tiocarbonila substituída, carbonila substituída, aícoxitiocarbonila, ou ligados para formar um anel;
J7 e J8 são cada qual alquila, halogênio, ou hidrogênio;
X é CHC(R13YiY)l CR6R61 C=CR6R61 S1 NR61 ou O;
R2, R2, R4, e R4 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, hete- rocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco;
R4 é NR4R41 alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio;
R3, R11 e R12 são cada qual hidrogênio ou uma porção de profármaco;
R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alquanoíla, aroíla, aiquaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiitio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquilamino, ari- lalquila, alquil carboniióxi, ou aril carbonilóxi;
R6 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfo- nila, alquilamino, ou uma arilalquila; R8 é alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila ou arilalquinila, formila
ou carbonila;
R7 é alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila ou arilalquinila, formila ou carbonila;
R10 é hidroxila, alcoxila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, a- rilalquinila, formila ou carbonila;
R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e
Y' e Y são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra modalidade, composto de tetraciclina substituído por aminometila é um composto substituído por 7-aminometiIa de fórmula (III):
em que:
J1 e J2 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, a- rila, sulfonila, acila, alcoxicarbonila, alcaminocarbonila, alcaminotiocarbonila, tiocarbonila substituída, carbonila substituída, aícoxitiocarbonila, ou ligados para formar um anel; J3 e J4 são cada qual alquila, halogênio, ou hidrogênio; X é CHC(R13YT), CR6 R61 C=CR6 R6, S1 NR61 ou O;
R2, R2, R41 e R4 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, aíquinila, alcóxi, aiquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquilamino, ariiaiquila, arila, hete- rocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco;
R4 é NR4'R4', alquila, alquenila, aíquinila, arila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio;
R31 R11 e R12 são cada qual hidrogênio ou uma porção de profármaco;
R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alquanoíla, aroíla, alquaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, aíquinila, alcóxi, aiquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquilamino, ari- iaiquila, alquil carbonilóxi, ou aril carbonilóxi;
R6 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila,
halogênio, tiol, alquila, alquenila, aíquinila, arila, alcóxi, aiquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfo- nila, alquilamino, ou uma ariiaiquila;
R8 é alquila, alquenila, aíquinila, arila, ariiaiquila, arilalquenila ou arilalquinila, formila ou carbonila;
R9 é alquila, alquenila, aíquinila, arila, ariiaiquila, arilalquenila ou arilalquinila, formila
ou carbonila;
R10 é hidroxila, alcoxila, alquila, alquenila, aíquinila, arila, ariiaiquila, arilalquenila, a- rilalquinila, formila ou carbonila;
R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, aíquinila, alcóxi, aiquiltio, alquilssulfinila,
alquilssulfonila, alquilamino, ou uma ariiaiquila; e
Y' e Y são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, dano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, aíquinila, alcóxi, aiquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila, alquilamino, ou uma ariiaiquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, e profármacos dos mesmos.
Exemplos dos compostos de tetraciclina substituídos que podem ser sintetizados
pelos métodos descritos aqui podem ser encontrados na Patente U.S. Nos. 6.818634; 6.642.270; 6.500.812; 6.849.615; 6.818.635; 6.683.068; 6.846.939; 7.208.482; 7.001.918; 6.617.318; 7.067.681; 7.202.235; 6.833.365; 6.624.168 e 7.094.806; e Publicação de Paten- te U.S. Nos. 20040176334; 2006-0148765; 20050143353; 2007-0072834; 20040138183
20040214801; 2005-0288262; 2006-0084634; 20040266740; 20050026875; 20050038002 20050026876; 20050143352; 2006-0003971; 20050137174; 2006-0166945; 2006-0166944 2006-0281717; 2007-0093455; 20040157807; 20050250744; 20050187198; 20050119235 2006-0234988; 2006-0229282; 2006-0205698; os conteúdos inteiros de cada destas paten- tes e pedidos de patente estão por este meio incorporados através de referência.
Em uma modalidade, o método para sintetizar os compostos de tetraciclina da in-
venção também compreende adicionar um ácido de Lewis com o monóxido de carbono, o catalisador de paládio, o Iigante de fosfina, o silano e uma base. O termo "ácido de Lewis" inclui brometo de alumínio (III) (AIBR3), cloreto de alumínio (III) (AICI3)1 cloreto de boro (III) (BCI3)1 fluoreto de boro (III) (BF3), brometo de ferro (III), cloreto de ferro (III), cloreto de esta- nho (IV) (SnCI4)1 cloreto de titânio (IV) (TiCI4) ou cloreto de índio (III) (InCI3). Em uma moda- lidade, o ácido de Lewis é InCl3. Em outra modalidade, o ácido de Lewis é usado quando a base for uma trialquilamina (por exemplo, diisopropiletilamina). Em ainda outra modalidade, o método para sintetizar os compostos de tetraciclina da invenção também compreende as etapas de precipitar o composto de tetraciclina substituído em um solvente, tal como, por exemplo, um solvente não polar. O termo "solvente não polar" inclui esses solventes que têm uma constante dielétrica menor que cerca de 15. Exemplos de solventes não polares incluem, por exemplo, hexanos, heptano, benzeno, tolueno, éter dietílico (Et2O), clorofórmio, acetato de etila, diclorometano e éter metil t-butílico (MBTE) ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente é Et2O, MBTE, heptano ou uma combinação dos mesmos.
O termo "alquila" inclui os grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquiia de cadeia linear (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada (isopropila, terc-butila, isobutila, etc.), gru- pos cicloalquila (alicíclicos) (ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila), gru- pos cicloalquila substituídos por alquila, e grupos alquila substituídos por cicloalquila. O ter- mo alquila também inclui grupos alquila que podem também incluir átomos de oxigênio, ni- trogênio, enxofre ou fósforo que substituem um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocar- boneto. Em certas modalidades, uma alqula de cadeia linear ou ramificada tem 10 ou menos átomos de carbono em seu esqueleto (por exemplo, C1-C10 para cadeia linear, C3-C10 para radeia ramificada). O termo C1-C10 inclui grupos alquila contendo 1 a 10 átomos de carbono.
O termo alquila substituída inclui porções de alquila que tem substituintes que subs- tituem um hidrogênio em um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto. Tais substi- tuintes podem incluir, por exemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, diaíquilaminocarbonila, alquiltiocarbo- nila, afcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbo- nilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfa- tos, alquilssulfinila, sulfonato, suifamoíla, sulfonamido, nitro, trifiuorometila, ciano, azido, he- terociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Cicloalquilas podem ser também substituídas, por exemplo, com os substituintes descritos acima. Uma porção de "alquilarila" ou uma de "arilalquila" é uma alquila substituída com uma arila (por exemplo, fenilmetila (benzila)). O termo "alquila" também inclui as cadeias laterais de aminoácidos naturais e antinaturais.
O termo "arila" inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de anel simples de 5 e 6 membros que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, benzeno, fenila, pirroi, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazole, íetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e similares. Além disso, o termo "arila" inclui gru- pos arila multicíclicos, por exemplo, tricíclico, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenedioxifenila, quinolina, iso- quinolina, naptridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, ou indolizina. Esses grupos arila tendo heteroátomos na estrutura de anel pode da mesma forma ser refe- ridos como "aril heterociclos", "heterociclos", "heteroarilas" ou "heteroaromáticos". O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel com tais substituintes co- mo descrito acima, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcar- bonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilamínoacarbo- nila, aminoarilalquilcarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquil- carbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fos- fonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilssulfinila, sul- fonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclíla, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Grupos arila podem da mesma forma ser fundi- dos ou ligados com ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos que não são aromáticos para formar um policiclo (por exemplo, tetralina).
O termo "alquenil" inclui análogos de grupos alifáticos insaturados no comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, mas que contém pelo menos uma liga- ção dupla.
Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de cadeia linear (por e- xemplo, etilenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, dece- nila, etc.), grupos alquenila de cadeia ramificada, grupos cícloalquenila (alicíclicos) (ciclopro- penila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila), grupos cícloalquenila substi- tuídos por alquila ou alquenila, e grupos alquenila substituídos por cicloalquila ou cícloalque- nila. O termo alquenila também inclui grupos alquenila inclui átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substituem um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada tem 10 ou menos átomos de carbono em seu esqueleto (por exemplo, C2-Cio ou de cadeia linear, C3- C10 para cadeia ramificada). Da mesma maneira, grupos cícloalquenila podem ter de 3-10 átomos de carbono em sua estrutura de anel. O termo C2-Ci0 inclui grupos alquenila conten- do 2 a 10 átomos de carbono.
O termo alquenila substituída inclui porções de alquenila tendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidro- xila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, aíquil- carbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino·· carbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo al- quilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilssulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluo- rometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "acila" inclui compostos e porções que contêm o radical de acila (CH3CO-) ou um grupo carbonila. Inclui porções de acila substituídas. O termo "acila substituída" inclui grupos acila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por exemplo por, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alco- xicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquiicarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, al- quilssulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heteroci- clila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. O termo "acilamino" inclui porções em que uma porção de acila é ligada a um grupo
amino. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído.
O termo "aroíla" inclui compostos e porções com uma porção de arila ou heteroa- romática ligada a um grupo de carbonila. Exemplos de grupos aroíla incluem fenilcarbóxi, naftil carbóxi, etc.
Os termos "alcoxialquila", "alquilaminoalquila" e "tioalcoxialquila" incluem grupos alquila, como descritos acima, que também incluem átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxo- fre que substituem um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto, por exemplo, á- tomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. O termo "alcóxi" inclui grupos alquila, alquenila, e alquinila substituídos e não subs-
tituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, e pentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarboni- lóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquiicarbonila, arilcarbonila, alcoxicar- bonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alco- xila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilami- no, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarboniíamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, al- quilssulfiniia, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heteroci- cliia, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Exemplos de grupos alcóxi substituídos por halogênio incluem, mas não são limitados a, fiuorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, etc. O termo "amina" ou "amino" inclui compostos onde um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono ou heteroátomo. O termo "alquil amino" inclui grupos e compostos em que o nitro- gênio é ligado a pelo menos um grupo alquila adicional. O termo "dialquil amino" inclui gru- pos em que o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menos dois grupos alquila adicionais. O termo "arilamino" e "diarilamino" inclui grupos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. O termo "alquilarilamino", "alquilaminoarila" ou "ariia- minoalquila" refere-se a um grupo amino que é ligado a pelo menos um grupo alquila e pelo menos um grupo arila. O termo "alcaminoalquila" refere-se a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de nitrogênio que também é ligado a um grupo alquila.
O termo "amida" ou "aminocarbonila" inclui compostos ou porções que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. O termo inclui grupos "alcaminocarbonila" ou "alquilaminocarbonila" que incluem grupos alquila, al- quenila, arila ou alquinila ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Inclui gru- pos arílaminocarbonila que incluem porções de arila ou porções de heteroarila ligadas a um grupo amino ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos "alquila- minocarbonila", "alquenilaminocarbonila", "aiquinilaminocarbonila", "arilaminocarbonila", "al- quilcarboniíamino", "alquenilcarbonilamino", "alquinilcarbonilamino" e " arilcarbonilamino" são incluídos no termo "amida". Amidas da mesma forma incluem grupos uréia (aminocarboni- lamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).
O termo "carbonila" ou "carbóxi" inclui compostos e porções que contêm um carbo- no conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. A carbonila pode ser também substituída com qualquer porção que permite os compostos da invenção realizarem sua fun- ção pretendida. Por exemplo, porções de carbonila podem ser substituídas com alquilas, alquenilas, alquinilas, arilas, alcóxi, aminos, etc. Exemplos de porções que contém uma car- bonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc. O termo "formila" inclui compostos com a fórmula -C(O)H.
O termo "tiocarbonila" ou "tiocarbóxi" inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de enxofre. O termo "éter" inclui compostos ou porções que contêm um oxigênio ligado a dois
átomos de carbono ou heteroátomos diferentes. Por exemplo, o termo inclui "alcoxialquila" que refere-se a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é covalentemente ligado a outro grupo alquila.
O termo "éster" inclui compostos e porções que contêm um carbono ou um heteroá- tomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila. O ter- mo "éster" inclui grupos alcoxicarbóxi tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicar- bonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, etc. Os grupos alquila, alquenila, ou alquinila são como definidos acima.
O termo "tioéter" inclui compostos e porções que contêm um átomo de enxofre liga- do a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferentes. Exemplos de tioéteres incluem, mas não são limitados a alqutioalquilas, alqutioalquenilas, e alqutioalquinilas. O termo "alqu- tioalquilas" incluem compostos com um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de enxofre que é ligado a um grupo alquila. Similarmente, o termo "alqutioalquenilas" e "alqutioalquinilas" refere-se a compostos ou porções em que um grupo alquila, alquenila, ou alquinila é ligado a um átomo de enxofre que é covalentemente ligado a um grupo alquinila.
O termo "hidróxi" ou "hidroxila" inclui grupos com um -OH ou -O". O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo "peralogenado" ge-
ralmente refdere-se a uma porção em que todos os hidrogênios são substituídos através de átomos de halogênio.
Os termos "policiclila" ou "radical policíclico" referem-se a a dois ou mais anéis cí- clicos (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis de união, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Anéis que são unidos por átomos não adjacentes são chamados de anéis "ligados com ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarboni- Ia, alquilaminoacarbonila, arilalquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxi- la, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amídino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, al- quilssulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifiuorometila, ciano, azido, heteroci- clíla, alquila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo.
Exemplificação da Invenção Exemplo 1. Preparação de 9-Carboxaldeideminociclina NH2
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Método A. Uma solução de base livre de 9-iodominociclina anidrosa (14,6 g, 25,0 mmol), InCI3 anidrosa (11,1 g, 50,0 mmol), iPR2NEt anidroso (8,73 mL, 50,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termômetro interno foi purgada com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatura in- terna de 70°C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de se- ringa durante um período de 90 minutos. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfri- ada em temperatura ambiente e diluída com CH3CN (50 mL). A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente Et2O (aprox. 500 mL) foi adicionado lenta- mente para precipitar o produto. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxaguando com Et2O. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 12,1 g em 99% de rendimento.
Método B. Uma solução de base livre de 9-iodominociclina anidrosa (14,6 g, 25,0 mmol), Na2CO3 anidroso (10,6g, 100,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termôme- tro interno foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de mo- nóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solu- ção foi aquecida para obter uma temperatura interna de 70 0C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de seringa durante um período de 90 minutos. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com CH3CN (50 mL) e filtrada por um funil calcinado. A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente 1:1 de MTBE/heptano (aprox. 500 mL) foi adicio- nado para precipitar o produto lentamente. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxaguando com 1:1 de MTBE/heptano. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 12,1 g em 99% de rendimento.
Exemplo 2. Síntese de 9-CarboxaldeidesaancicIina
Método A. Em uma solução de base livre de 9-iodossanciclina anidrosa (13,5 g, 25,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termômetro interno foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatura interna de 70 0C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de seringa durante um período de 90 minutos. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com CH3CN (50 mL). A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente EtaO (aprox. 500 mL) foi adicionada lentamente para precipitar o produto. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxaguando com Et2O. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 11,1 g em 99% de rendimento. Método B. Em uma solução de base livre de 9-iodossanciclina anidrosa (13,5 g,
25,0 mmoi), Na2CO3 anidroso (10,6 g, 100,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com ter- mômetro interno foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatura interna de 70 0C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de seringa durante um período de 90 minu- tos. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com CH3CN (50 mL) e filtrada por um funil calcinado. A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente 1:1 de MTBE/heptano (aprox. 500 mL) foi adicio- nado para precipitar o produto lentamente. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxaguando com 1:1 de MTBE/heptano. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 11,1 g em 99% de rendimento.
Exemplo 3. Preparação de T-Bromo-9-Carboxaldeidossanciclina
Método A. Uma solução de base livre de 7-bromo-9-iodossanciclina anidrosa (15,5 g, 25,0 mmol), InCI3 anidroso (11,1 g, 50,0 mmol), iPR2NEt anidroso (8,73 mL, 50,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,58 g, 1,00 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termômetro interno foi purgada com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatura in- terna de 70 0C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de se- ringa durante um período de 90 minutos. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfri- ada em temperatura ambiente e diluída com CH3CN (50 mL). A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente Et2O (aprox. 500 mL) foi adicionado para precipitar o produto lentamente. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado 10
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fino enxaguando com Et2O. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 13,0 g em 99% de rendimento.
Método B. Em uma solução de base livre de 7-bromo-9-iodossanciclina anidrosa (15,5 g, 25,0 mmol), Na2CO3 anidroso (10,6 g, 100,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,58 g, 1,00 mmol) em NMP anidroso (100 ml_) em um frasco de 3 gargalos seco com termômetro interno foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão po- sitiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatura interna de 70 0C tempo no qual EtsSiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de seringa durante um período de 90 minutos. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com CH3CN (50 mL) e filtrada por um funil calcinado. A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente 1:1 de MTBE/heptano (aprox. 500 mL) foi adicionado para precipitar o produto lentamente. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxaguando com 1:1 de MTBE/heptano. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 13,0 g em 99% de rendimento.
Exemplo 4. Preparação de Derivados de 9-Aminometilassanciclina
Condições de aminação red utiva
OH O
"Condições de aco- plamento catalíza- das por paládio
Condições de hidrogenólise
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OH O
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Uma quantidade de 9-carboxaldeído-7-bromo tetraciclina (1) é reagida sob condi- ções de aminação redutiva (por exemplo, uma amina primária ou secundária, DMF ou 1,2- dicioroetano e NaCNBH3 ou Na(OAc)2) para formar uma 9-aminometil-7-bromo tetraciclina (2). O intermediário bromado é submetido à condições de acopiamento catalizadas por pa- ládio (um reagente de organotina, um catalisador de paládio e um solvente; um alceno, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina e uma base; ou um ácido aril ou vinil borônico e um catalisador de paládio) e um solvente para formar compostos de tetraciclina 9- aminometil-7-substituídos (3). Alternativamente, uma 9-aminometil-7-bromo tetraciclina (2) pode ser submetida às condições de hidrogenólise (por exemplo, um catalisador de paládio, um formato de amônio e um ou mais solventes) para formar compostos de 9-aminometil sanciclina.
Exemplo 5
Preparação do Composto 1
Pd(C)ZH2 w Na(OAc)3BH
Método A Procedimento para Preparação de 9-Carboxaldeideminociclina.
Em uma solução de base livre de 9-iodominociclina anidrosa (14,6 g, 25,0 mmol), InCI3 anidroso (11,1 g, 50,0 mmol), iPR2NEt anidroso (8,73 ml_, 50,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termômetro interno foram purgados com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatura interna de 70°C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de seringa durante um período de 90 min.. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com CH3CN (50 mL). A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente Et2O (aprox. 500 mL) foi adicionado para precipitar o produto lentamen- te. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxaguando com Et2O. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 12,1 g em 99% de rendimento.
Método B Procedimento para a Preparação de 9-Carboxaldeideminociclina.
Em uma solução de base livre de 9-iodominociclina anidrosa (14,6 g, 25,0 mmol), Na2CO3 anidroso (10,6 g, 100,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termômetro inter- no foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatura interna de 70°C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de seringa durante um período de 90 min.. Depois da con- clusão da reação, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com CH3CN (50 mL) e filtrada por um funil calcinado. A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente 1:1 de MTBE/heptano (aprox. 500 mL) foi adicionado para precipitar o produto lentamente. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxa- guando com 1:1 de MTBE/heptano. O produto foi também seco sob alto vácuo para propor- cionar 12,1 g em 99% de rendimento.
Método A Procedimento para a Preparação de 9-Carboxaldeidossanciclina.
Em uma solução de base livre de 9-iodossanciclina anidrosa (13,5 g, 25,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termômetro interno foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatura in- terna de 70°C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de se- ringa durante um período de 90 min.. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com CH3CN (50 mL). A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente Et2O (aprox. 500 mL) foi adicionado para precipi- tar o produto lentamente. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxaguando com Et2O. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 11,1 g em 99% de rendimento.
Método B Procedimento para a Preparação de 9-Carboxaldeidossanciclina.
Em uma solução de base livre de 9-iodossanciclina anidrosa (13,5 g, 25,0 mmol), Na2CO3 anidroso (10,6 g, 100,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termômetro inter- no foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida um baião grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatura interna de 70°C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de seringa durante um período de 90 min.. Depois da con- clusão da reação, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com CH3CN (50 mL) e filtrada por um funil calcinado. A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente 1:1 de MTBE/heptano (aprox. 500 mL)foi adicionado para precipitar o produto lentamente. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxa- guando com 1:1 de MTBE/heptano. O produto foi também seco sob alto vácuo para propor- cionar 11,1 g em 99% de rendimento.
Método A Procedimento para a Preparação de 7-Bromo-9- Carboxaldeidossanciclina.
Em uma solução de base livre de 7-bromo-9-iodossanciclina anidrosa (15,5 g, 25,0 mmoi), InCI3 anidroso (11,1 g, 50,0 mmol), IPR2NEt anidroso (8.73 mL, 50,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,58 g, 1,00 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termômetro interno foram purgados com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida para obter uma temperatu- ra interna de 70°C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de seringa durante um período de 90 min.. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfria- da em temperatura ambiente e diluída com CH3CN (50 mL). A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente Et20 (aprox. 500 mL) foi adicionado para precipitar o produto lentamente. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxaguando com Et2O. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 13,0 g em 99% de rendimento.
Método B Procedimento para a Preparação de 7-Bromo-9- Carboxaldeidossanciclina.
Em uma solução de base livre de 7-bromo-9-iodossanciclina anidrosa (15,5 g, 25,0 mmol), Na2CO3 anidroso (10,6 g, 100,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantfos (0,58 g, 1,00 mmol) em NMP anidroso (100 mL) em um frasco de 3 gargalos seco com termôme- tro interno foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida um balão grande de mo- nóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. A solu- ção foi aquecida para obter uma temperatura interna de 70°C tempo no qual Et3SiH (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado por bomba de seringa durante um período de 90 min.. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com CH3CN (50 mL) e filtrada por um funil calcinado. A solução foi transferida para outro frasco e enquanto agitando vigorosamente 1:1 de MTBE/heptano (aprox. 500 mL)foi adicionado para precipitar o produto lentamente. A suspensão resultante foi coletada em um funil calcinado fino enxaguando com 1:1 de MTBE/heptano. O produto foi também seco sob alto vácuo para proporcionar 13,0 g em 99% de rendimento.
Um reator de pressão de 2L equipado com manta de aquecimento, bastão de agita- ção mecânica e suporte agitador, sonda de temperatura, funil de adição, condensador e vál- vula de entrada de tubulação de gás foi purgado com CO (g). 625 mL de 4/1 de THF/DMF foram carregados ao reator de pressão seguido por 9-iodominociclina 70 g (120 mmol), Na2CO3 24,18 g (228 mmol), e PdCI2[íBu2PhP]2 0,76 g (1,2 mmol) e agitados com agitação pesada. Trietilassilano 15,32 g (132 mmol) foi carregado ao funil de adição e a mistura de
Exemplo 6. Preparação Alternativa do Composto 1 9-Carboxaldeideminociclina reação foi purgada com 2,11 Kg/cm2 de CO (g) três vezes e em seguida pressurizados em 2,11 Kg/cm2 e aquecidos a 70°C enquanto agitando. Logo que a temperatura alcançou 70°C, o funil de adição foi aberto para permitir a adição de trietilassilano gota a gota durante 2 ho- ras e a reação foi agitada durante a noite a 70°C sob 2,11 Kg/cm2 de CO(g).
A conclusão da reação foi verificada por LCMS e a solução reacional foi permitida
retornar gradualmente em temperatura ambiente antes de filtrar sobre um leito de ceiite. A massa de celite foi lavado com 1000 mL de THF e o filtrado foi adicionado lentamente em 8000 mL de TBME (éter tert butil metílico) em um frasco de base redonda de 12 L para pre- cipitar a 9-formilminociclina crua. A solução foi agitada e resfriada com um banho de gelo durante 30 minutos antes da filtragem. A massa filtrante foi enxaguada com 1000 mL de TBME e em seguida o gotejamento secado em um funil de Buchner com a barreira dental de látex antes da secagem em forno à vácuo em temperatura ambiente durante a noite. Ren- dimento Teórico = 58,2 g; Rendimento Atual = 90,4 g; Pureza = 97% por AUC em LCMS.
Preparação de Derivados de 9-Aminometilminociclina
H OH O OhPhO O ÕH Õ
Uma mistura de 9-formilminociclina, neopentil amina (9,34 mL), 5% de Pd-C (De-
gussa E-196), umidade (10 g) e metanol (100 mL) foi hidrogenada em 2,11 Kg/cm2 em agi- tador de Paar. Depois de 18 hrs e uma conversão de 13%, catalisador adicional (5 g) foi adicionado e a reação foi prosseguida durante mais 24 hrs. Depois deste tempo, a conver- são foi concluída.
A mistura reacional foi diluída com 10% de Na2SO3 e filtrada. O funil foi lavado com
MeOH e água produzindo totalmente 300 mL de filtrado.
O pH do filtrado foi ajustado para 4,5 e extraído com diclorometano (DCM) (2 χ 100 mL), os extratos foram descartados e pH da fase aquosa foi trazido para 7,5. Esta solução foi extraída novamente com DCM (4 χ 180 mL) e os extratos combinados foram evaporados e secados para produzir o sólido amarelo-esverdeado (5,41 g). Parte deste sólido foi redis- solvida em DCM e precipitada a partir de TBME/pentano, filtrada, secada e analisada, pure- za (% em p/p) = 64,91%.
O pedido desta invenção resultou em um rendimento de 59 g de Composto 1 cru de 100 g de minociclina comparado a um rendimento de 44 g de cru do consumo correspon- dente de minociclina no processo de hidroximetilftaiamida conhecido. Depois da correção para o ensaio, a produção do Composto 1 é 38g comparada a 22 g no processo de hidroxi- metilftaiamida. O ensaio do Composto 1 cru produzido por esta invenção foi de 69% compa- rado a 50% do processo de hidroximetilftaiamida.
f ^f ^f
Equivalentes
Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou podem averiguar não usando mais que a experimentação rotineira, numerosos equivalentes para os procedimentos específicos descritos aqui. Tais equivalentes são considerados estar dentro do escopo da presente in- venção e são abrangidos pelas reivindicações seguintes. Os conteúdos de todas as referên- cias, patentes, e pedidos de patente citados ao longo deste pedido estão por este meio in- corporados através de referência. Os componentes apropriados, processos, e métodos des- sas patentes, pedidos e outros documentos podem ser selecionados para a presente inven- ção e modalidades da mesma.

Claims (13)

1. Método para sintetizar um composto de tetraciclina 7-, 9-, e/ou 10-substituída de fórmula I: <formula>formula see original document page 33</formula> CARACTERIZADO pelo fato de compreender: a) reagir um intermediário de tetraciclina reativa sob condições apropriadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina, um silano e uma base para gerar um composto de tetraciclina substituída com carboxaldeído na posição 7, 9 e/ou 10; e b) reagir o referido composto de tetraciclina substituída com carboxaldeído na posi- ção 7, 9 e/ou 10 da etapa (a) sob condições de acoplamento catalisadas por paládio, condi- ções de hidrogenólise ou condições de aminação redutiva para gerar o referido composto de tetraciclina substituída na posição 7, 9 e/ou 10, da fórmula I, em que: X é CHC(R13YT)1 CR6'R61 S1 NR6 ou O; R2j R2, R4 e R4 são cada qual independentemente hidrogênio, alquil, alquenil, al- quinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquilamino, arilalquil, aril, heterocíclico, heteroaromático, aril, ou uma fração de pró-fármaco. R4 é NR4R4, alquil, alquenil, alquinil, hidroxil, halogênio ou hidrogênio; R3, R11 e R12 são cada um hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco; R5 é hidroxil, hidrogênio, tiol, alcanoil, aroil, alcaroil, aril, heteroaromático, alquil, al- quenil, alquinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquilamino, arilalquil, alquil, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6 são cada um independentemente hidrogênio, metileno, ausente, hidroxil, halogênio, tiol, alquil, alquenil, alquinil, aril, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alqui- lamino ou arilalquil; R8 é alquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, formil ou carbonil; R7 é alquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, formil ou carbonil; R9 é alquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, formil, carbonil; R10 é hidroxil, alcoxil, alquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, formil ou carbonil; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, al- quilsulfonil, alquilamino ou arilalquil; e Y' e Y são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxil, ciano, sul- fidril, amino, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, ou arilalquil, ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
2. Método para sintetizar um composto de tetraciclina 7-, 9-, e/ou 10-substituída de fórmula II: <formula>formula see original document page 34</formula> CARACTERIZADO pelo fato de compreender: a) reagir um intermediário de tetraciclina reativa sob condições apropriadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina, um silano e uma base para gerar um composto de tetraciclina substituída com carboxaldeído na posição 7, 9 e/ou 10; e b) reagir o referido composto de tetraciclina substituída com carboxaldeído na posi- ção 7, 9 e/ou 10 da etapa (a) sob condições de acoplamento catalisadas por paládio, condi- ções de hidrogenóiise ou condições de aminação redutiva para gerar o referido composto de tetraciclina substituída na posição 7, 9 e/ou 10, da fórmula li, em que: J5 e J6 são cada qual independentemente hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, sulfonil, acil, alcoxicarbonil, alcaminotiocarbonil, alcoxitiocarbonil, carbonil substituído ou tiocarbonil substituído, ou ligados para formar um anel; J7 e J8 são cada qual alquil, halogênio ou hidrogênio; X é CHC(R13Y'Y), CR6'R61 C=CR6R61 S1 NR6 ou O; R2, R2, R4 e R4 são cada qual independentemente hidrogênio, alquil, alquenil, al- quinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, arilalquil, aril, heterocíclico ou heteroaromático; R4 é NR4R4, alquil, alquenil, alquinil, aril, hidroxil, halogênio ou hidrogênio; R3, R11 e R12 são cada um hidrogênio; R5 é hidroxil, hidrogênio, tiol, alcanoil, aroil, alcaroil, aril, heteroaromático, alquil, al- quenil, alquinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, arilalquil, alquil carbo- niloxi ou aril carboniloxi; R6 e R6 são cada um independentemente hidrogênio, metileno, ausente, hidroxil, halogênio, tiol, alquil, alquenil, alquinil, aril, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alqui- lamino ou arilalquil; R8 é alquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, formil ou carbonil; R7 é alquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, formil ou carbonil; R10 é hidroxil, alcoxil, alquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, formil ou carbonil; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, al- quílsulfonil, alquilamino ou arilalquil; e Y' e Y são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxil, ciano, sulfi- dril, amino, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino ou arilalquil, ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Método para sintetizar um composto de tetraciclina 7-, 9- e/ou 10-substituída de fórmula III: <formula>formula see original document page 35</formula> CARACTERIZADO pelo fato de compreender: a) reagir um intermediário de tetraciclina reativa sob condições apropriadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um Iigante de fosfina, um silano e uma base para gerar um composto de tetraciclina substituída com carboxaldeído na posição 7, 9 e/ou 10; e b) reagir o referido composto de tetraciclina substituída com carboxaldeído na posi- ção 7, 9 e/ou 10 da etapa (a) sob condições de acoplamento catalisadas por paládio, condi- ções de hidrogenólise ou condições de aminação redutiva para gerar o referido composto de tetraciclina substituída na posição 7, 9 e/ou 10, da fórmula III, em que: J1 e J2 são cada um independentemente hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, sulfonil, acil, alcoxicarbonil, alcaminocarbonil, alcaminotiocarbonil, tiocarbonil substituído, carbonil substituído, alcoxitiocarbonil, ou ligados para formar um anel; J3 e J4 são cada um alquil, halogênio ou hidrogênio; X é CHC(R13Y1Y), CR6R6, C=CR6R6, S, NR6 ou O; R2, R2, R4 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, alquil, alquenil, al- quinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, arilalquil, aril, heterocíclico, heteroaromático ou uma fração de pró-fármaco; R4 é NR4R4, alquil, alquenil, alquinil, aril, hidroxil, halogênio ou hidrogênio; R3, R11 e R12 são cada um hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco; R5 é hidroxil, hidrogênio, tiol, alcanoil, aroil, alcaroil, aril, heteroaromático, alquil, al- quenil, alquinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, arilalquil, alquil carbo- nilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6 são cada um independentemente hidrogênio, metileno, ausente, hidroxíl, halogênio, tiol, aiquil, alquenil, alquinil, aril, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alqui- Iamino ou arilalquil; R8 é aiquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, formil ou carbonil; R9 é aiquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, formil ou carbonil; R10 é hidroxil, alcoxil, aiquil, alquenil, alquinil, aril, arilalquii, arilalquenil, arilalquinil, formil ou carbonil; R13 é hidrogênio, hidróxi, aiquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, al- quilsulfonil, alquilamino ou arilalquil; e Y' é Y são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxil, ciano, suifi- dril, amino, aiquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino ou arilalquil, ou sais, esters farmaceuticamente aceitáveis destes, ou pró-fármacos destes.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido intermediário de tetraciclina reativa é um in- termediário de tetraciclina halogenada na posição 7, 9 e/ou 10 ou um intermediário de tetra- ciclina substituída com triflato na posição 7, 9 e/ou 10.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido intermediário de tetraciclina halogenada na posição 7, 9 e/ou 10 é um intermediário de tetraciclina substituída com iodo na posição 7, 9 e/ou 10, um intermediário de tetraciclina substituída com cloro na posição 7, 9 e/ou 10, um intermediário de tetraciclina substituída com bromo na posição 7, 9 e/ou 10, um intermediário de tetraciclina substituída com cloro na posição 7 e substituída com iodo na posição 9, ou um intermediário de tetraciclina substi- tuída com bromo na posição 7 e substituída com iodo na posição 9.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido intermediário de tetraciclina halogenada na posição 7, 9 e/ou 10 é 7-iodosanciclina,7-cloro-9-iodosanciclina, ou7-bromo-9-iodosanciclina.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de compreender reação do referido composto de tetraciclina substituída com carboxaideído na posição 7, 9 e/ou 10 da etapa (a) sob condições de ami- nação redutiva.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que referido intermediário de tetraciclina reativa é substituí- do em uma primeira porção com uma primeira fração reativa e em uma segunda porção com uma segunda fração reativa.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida primeira fração reativa é selecionada a partir de halogênios e a referida segunda fração é selecionada a partir de triflatos.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o substituinte de carboxaldeído é adicionalmente reagido sob condições de aminação redu- tiva para produzir um composto de tetraciclina substituída com 7-aminoetil, e a segunda fra- ção reativa é adicionalmente reagida sob condições de acoplamento de paládio ou sob con- dições de hidrogenólise.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida primeira fração reativa é iodo e a referida segunda fração reativa é bromo.
12. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido intermediário de tetraciclina reativa é 7-bromo-9- iodosanciclina.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido catalisador de paládio ser PdCI2(JBu2PhP)2 diclorobis(di-terc-butiIfenilfosfina paládio (II)] ou PdCI2(DPEPhos) [cloreto de bis(difenilfosflnofenil)éter paládio (II)]
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