JP2010532759A - 置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年7月6日に出願された米国仮特許出願第60/948,385号、および2008年6月10日に出願された米国仮特許出願第61/060,351号の利益を主張し、この米国仮特許出願の各々の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、殺菌性および/または静菌性組成物を生成することができる微生物の証拠用に世界の多くの地域から収集された土壌試料の系統的スクリーニングの直接の結果であった。これら新規化合物の第1号は、クロロテトラサイクリンの名で1948年に導入された。2年後、オキシテトラサイクリンが入手可能となった。これらの化合物の化学構造の解明により、それら化合物の類似性が確認され、1952年にこの群の第3のメンバー、テトラサイクリンの生成のための解析的基礎が提供された。早期のテトラサイクリンには存在する環に結合したメチル基がない新たなテトラサイクリン化合物群が1957年に調製され、1967年に公的に入手可能となり、ミノサイクリンが1972年から使用された。
本発明は、一般的に置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。一実施形態においては、本発明は少なくとも部分的に、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が合成されるように、テトラサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることによって、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。一部の諸実施形態においては、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が7−、9−および/または10−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物である。
テトラサイクリン群の治療薬におけるD環部位のレジオ選択的官能化は、実用的な合成法の開発において克服すべき大きな障害となっている。選択的官能化により実現することができる化学的多様性は、医薬的に興味深い新規化合物の発見において大きな影響を及ぼすことがある。テトラサイクリン類のD環の位置C7およびC9へのレジオ選択的化学「ハンドル(handle)」の取付けにおける従来の技法は、典型的に一時的な保護基または他の官能基(例えば、NH2基)の使用を伴うが、この基はレジオ選択性、収率および実用性の点で大きな欠点を有することがある。その点において、これらの問題を克服することができ、また既に確立されている変換(well−established transformation)を補完することができる方法の必要性が、新しい化学的に多様なテトラサイクリン化合物の開発に大きな利益をもたらすはずである。
XはCHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6またはOであり、
R2、R2’、R4’およびR4”はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式化合物、複素環式芳香族化合物またはプロドラッグ部分であり、
R4は、NR4’R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり、
R3、R11およびR12はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、
R5はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり、
R6およびR6’はそれぞれ独立に水素、メチレン、存在せず、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
R8はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R9はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R10はヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
Y’およびYはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキル、ならびにこれらの医薬的に受け入れ可能な塩である。
J5およびJ6はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、または結合して環を形成し、
J7およびJ8はそれぞれアルキル、ハロゲンまたは水素であり、
XはCHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C=CR6’R6、S、NR6またはOであり、
R2、R2’、R4’およびR4”はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式化合物、複素環式芳香族化合物またはプロドラッグ部分であり、
R4は、NR4’R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり、
R3、R11およびR12はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、
R5はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり、
R6およびR6’はそれぞれ独立に水素、メチレン、存在せず、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
R8はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R10はヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
Y’およびYはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキル、ならびにこれらの医薬的に受け入れ可能な塩である。
J1およびJ2はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、または結合して環を形成し、
J3およびJ4はそれぞれアルキル、ハロゲンまたは水素であり、
XはCHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C=CR6’R6、S、NR6またはOであり、
R2、R2’、R4’およびR4”はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式化合物、複素環式芳香族化合物またはプロドラッグ部分であり、
R4は、NR4’R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり、
R3、R11およびR12はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、
R5はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり、
R6およびR6’はそれぞれ独立に水素、メチレン、存在せず、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
R8はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R9はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R10はヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
Y’およびYはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキル、ならびにこれらの医薬的に受け入れ可能な塩、エステル、プロドラッグである。
9−カルボキシアルデヒドミノサイクリンの調製
9−カルボキシアルデヒドサンサイクリンの合成
7−ブロモ−9−カルボキシアルデヒドサンサイクリンの調製
9−アミノメチルサンサイクリン誘導体の調製
化合物1の調製
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水9−ヨードミノサイクリン遊離塩基(14.6g、25.0mmol)と、無水InCl3(11.1g、50.0mmol)と、無水iPr2NEt(8.73mL、50.0mmol)と、Pd(OAc)2(0.11g、0.50mmol)と、キサントホス(0.29g、0.50mmol)との無水NMP(100mL)溶液を、COでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して70℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより90分間かけてEt3SiH(4.44mL、27.5mmol)を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、CH3CN(50mL)で希釈した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながらEt2O(約500mL)をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、Et2Oですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、99%の収率で12.1gを得た。
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水9−ヨードミノサイクリン遊離塩基(14.6g、25.0mmol)と、無水Na2CO3(10.6g、100.0mmol)と、Pd(OAc)2(0.11g、0.50mmol)と、キサントホス(0.29g、0.50mmol)との無水NMP(100mL)溶液を、COでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して70℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより90分間かけてEt3SiH(4.44mL、27.5mmol)を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、CH3CN(50mL)で希釈し、フリット漏斗を通してろ過した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながら1:1のMTBE/ヘプタン(約500mL)をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、1:1のMTBE/ヘプタンですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、99%の収率で12.1gを得た。
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水9−ヨードサンサイクリン遊離塩基(13.5g、25.0mmol)と、Pd(OAc)2(0.11g、0.50mmol)と、キサントホス(0.29g、0.50mmol)との無水NMP(100mL)溶液を、COでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して70℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより90分間かけてEt3SiH(4.44mL、27.5mmol)を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、CH3CN(50mL)で希釈した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながらEt2O(約500mL)をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、Et2Oですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、99%の収率で11.1gを得た。
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水9−ヨードサンサイクリン遊離塩基(13.5g、25.0mmol)と、無水Na2CO3(10.6g、100.0mmol)と、Pd(OAc)2(0.11g、0.50mmol)と、キサントホス(0.29g、0.50mmol)との無水NMP(100mL)溶液を、COでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して70℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより90分間かけてEt3SiH(4.44mL、27.5mmol)を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、CH3CN(50mL)で希釈し、フリット漏斗を通してろ過した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながら1:1のMTBE/ヘプタン(約500mL)をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、1:1のMTBE/ヘプタンですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、99%の収率で11.1gを得た。
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水7−ブロモ−9−ヨードサンサイクリン遊離塩基(15.5g、25.0mmol)と、無水InCl3(11.1g、50.0mmol)と、無水iPr2NEt(8.73mL、50.0mmol)と、Pd(OAc)2(0.11g、0.50mmol)と、キサントホス(0.58g、1.00mmol)との無水NMP(100mL)溶液を、COでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して70℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより90分間かけてEt3SiH(4.44mL、27.5mmol)を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、CH3CN(50mL)で希釈した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながらEt2O(約500mL)をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、Et2Oですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、99%の収率で13.0gを得た。
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水7−ブロモ−9−ヨードサンサイクリン遊離塩基(15.5g、25.0mmol)と、無水Na2CO3(10.6g、100.0mmol)と、Pd(OAc)2(0.11g、0.50mmol)と、キサントホス(0.58g、1.00mmol)との無水NMP(100mL)溶液を、COでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して70℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより90分間かけてEt3SiH(4.44mL、27.5mmol)を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、CH3CN(50mL)で希釈し、フリット漏斗を通してろ過した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながら1:1のMTBE/ヘプタン(約500mL)をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、1:1のMTBE/ヘプタンですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、99%の収率で13.0gを得た。
化合物1の代替調製
9−カルボキシアルデヒドミノサイクリン
Claims (20)
- カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法であって、前記カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が合成されるように、テトラサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることを含む方法。
- 前記カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が7−、9−および/または10−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記テトラサイクリン反応中間体が、ハロゲン化テトラサイクリン中間体またはトリフラート置換テトラサイクリン中間体である、請求項1に記載の方法。
- 前記ハロゲン化テトラサイクリン中間体が、ヨウ素置換テトラサイクリン中間体、塩素置換テトラサイクリン中間体、臭素置換テトラサイクリン中間体、ヨウ素および塩素置換テトラサイクリン中間体あるいは臭素およびヨウ素置換テトラサイクリン中間体である、請求項3に記載の方法。
- 前記ハロゲン化テトラサイクリン中間体が、7−ヨードサンサイクリン、9−ヨードドキシサイクリン、7−クロロ−9−ヨードサンサイクリンまたは7−ブロモ−9−ヨードサンサイクリンである、請求項4に記載の方法。
- 置換テトラサイクリン化合物を合成する方法であって、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件または還元的アミノ化条件下で、請求項1に記載の前記カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を反応させることを含む方法。
- 前記反応テトラサイクリン中間体は、第1の反応部分がカルボキシアルデヒド置換基で置き換えられ、第2の反応部分が未反応であるように、第1の位置で前記第1の反応部分により置換され、第2の位置で前記第2の反応部分により置換されている、請求項1に記載の方法。
- 水素化分解条件またはパラジウム触媒カップリング条件下で前記第2の反応部分を反応させるステップをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記第1および第2の反応部分が、ハロゲン類およびトリフラート類から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記カルボキシアルデヒド置換基を還元的アミノ化条件下でさらに反応させて、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物を生成し、前記第2の反応部分をパラジウムカップリング条件下または水素化分解条件下でさらに反応させる、請求項7に記載の方法。
- 前記アミノメチル置換テトラサイクリン化合物が、7−または9−アミノメチル置換テトラサイクリン化合物である、請求項10に記載の方法。
- 前記第1の反応部分がヨウ素であり、前記第2の反応部分が臭素である、請求項7に記載の方法。
- 前記反応テトラサイクリン中間体が7−ブロモ−9−ヨードサンサイクリンである、請求項7に記載の方法。
- カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法であって、前記カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物が合成されるように、ミノサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることを含む方法。
- 前記ミノサイクリン反応中間体が9−ハロゲン化ミノサイクリン中間体である、請求項14に記載の方法。
- 前記ハロゲン化ミノサイクリン中間体が、ヨウ素置換ミノサイクリン中間体、塩素置換ミノサイクリン中間体または臭素置換ミノサイクリン中間体である、請求項15に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒がPdCl2(tBu2PhP)2ジクロロビス(ジ−tert−ブチルフェニルホスフィンパラジウム(II)]またはPdCl2(DPEPhos)[ビス(ジフェニルホスフィノフェニル)エーテルパラジウム(II)クロリド]である、請求項14に記載の方法。
- 置換ミノサイクリン化合物を合成する方法であって、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件または還元的アミノ化条件下で、請求項14に記載の前記カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物を反応させることを含む方法。
- アミノメチル置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法であって、還元的アミノ化条件下で、請求項14に記載の前記カルボキシアルデヒドミノサイクリンを反応させるステップを含む方法。
- 前記アミノメチル置換ミノサイクリン化合物が、9−アミノメチル置換ミノサイクリン化合物である、請求項19に記載の方法。
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