JP2003509404A

JP2003509404A - 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法

Info

Publication number: JP2003509404A
Application number: JP2001523365A
Authority: JP
Inventors: マークエルネルソン; グレンレニー; ダレルジェイコーザ
Original assignee: トルスティーズオブトゥフツカレッジ
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-13
Publication date: 2003-03-11
Anticipated expiration: 2020-09-13
Also published as: EP1666454A1; EA200400944A1; DE60027465T2; CA2672722C; DE60027465D1; MXPA02002595A; CY1105094T1; EA200200366A1; US6617318B1; BR0013993A; CA2383364C; HRP20020322A2; ES2260051T3; KR20020044141A; AU781439B2; AU2009225351A1; AU2005204259A1; AU2005204259B2; EA016099B1; IL148482A

Abstract

(57)【要約】本発明は、従来入手できなかった顕著な抗菌作用を示す置換テトラサイクリン化合物を可能にする、新規化学反応に関連する。ここに開示する方法は、反応性テトラサイクリンベース前駆化合物、反応性有機置換基前駆体及び遷移金属触媒を、望ましい有機置換基で置換したテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下で利用する。本発明のある実施態様では、置換テトラサイクリン化合物は、アレーンテトラサイクリンジアゾニウム塩などの反応性テトラサイクリンベース前駆化合物と、アルケン類、置換アルケン類、ビニルモノマー類、芳香族及びヘテロ芳香族化合物などの反応性有機置換基前駆体とを、塩化パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下、該有機置換基で置換したテトラサイクリン化合物が形成されるよううな条件下で混合することにより調製されてよい。任意に、このような化合物は、その他の化合物を生成するための中間体として作用してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願本出願は１９９９年９月１４日に提出された米国同時係属仮出願第60/154,701
号、及び２０００年９月１２日に提出された米国仮出願、代理人整理番号第PKZ-
018-2号に関連し、両出願の内容全体を、引用をもって本願明細書の記載に代え
る。

【０００２】発明の背景テトラサイクリン抗生物質は、殺菌及び／または静菌成分を産生する能力のあ
る微生物の証拠を得るために、世界中の多数の地域から採取した土壌検体を系統
的にスクリーニングした結果が直接開発につながった。これら新規化合物の第一
号は、1948年にクロルテトラサイクリンという名称で導入された。その二年後、
オキシテトラサイクリンが入手可能となった。これらの薬剤の詳細な化学構造が
解明され、それらの類似性が確認されたことにより、その分析学的な基礎が1952
年に生成された第三号であるテトラサイクリンの生成につながった。1957年まで
には、初期の組成物に存在した、環の第６位に結合するOH基が存在しないという
化学的特徴を有する、新規のテトラサイクリン組成物が調製され、1967年に一般
に入手できるようになった。また、ミノサイクリンは1972年までに使用されるよ
うになった。下記の表１に、個々のテトラサイクリン型薬剤の構造を比較する。
その際、以下の構造式を参照することとする。

【０００３】

【化１】

【０００４】

【表１】

【０００５】さらに最近の研究では、多様な治療条件及び投与経路において有効な新規テト
ラサイクリン抗生組成物の開発、及び1948年に始まる初期に導入されたテトラサ
イクリン類に同等な、またはさらに有効であると証明される新規のテトラサイク
リン類似体の開発に主眼がおかれている。このような開発の代表的なものには、
米国特許第3,957,980号、第3,674,859、2,980,584号、第2,990,331号、第3,062,
717号、第3,557,280号、第4,018,889号、第4,024,272号、第4,126,680号、第3,4
54,697号、及び第3,165,531号が含まれる。これらの発行済み特許は、薬理学的
に活性なテトラサイクリン及びテトラサイクリン類似体組成物を探索する、多様
な範囲にわたる研究の代表例にすぎないことは理解されるであろう。

【０００６】歴史的に、テトラサイクリン類は、初期のテトラサイクリン類の開発及び導入
の直後において、化学式や化学的構造が特定されていなかったにもかかわらず、
リケッチア、多種のグラム陽性及びグラム陰性細菌、並びに性病性リンパ肉芽種
、封入体性結膜炎、及びオウム病の病原因子に対して薬理学的に高い効果がある
ことが判明した。したがって、テトラサイクリン類は広域スペクトル抗生物質と
して知られるようになった。その後、インビトロにおける抗菌活性、実験的感染
における有効性、及び薬理学的特性が確立され、テトラサイクリンは優れた薬剤
として、急速に治療用途に広く用いられるようになった。しかし、重症、軽症い
ずれの疾患にもテトラサイクリン類を広く使用したことが、直接、これら抗生物
質に対する耐性を、例えば肺炎球菌及びサルモネラ菌などの感受性の高い片利共
生及び病原性細菌種のいずれにも発現させる結果となった。テトラサイクリン耐
性生物が増加したために、第一選択抗生物質としてのテトラサイクリン及びテト
ラサイクリン類似体組成物の使用は全般的に減少した。

【０００７】本発明の概要本発明は、顕著な抗菌活性を示す置換テトラサイクリン化合物を含む置換テト
ラサイクリン化合物の生成を可能にする新規化学反応に関連する。ここに開示さ
れる方法は、反応性テトラサイクリンベース前駆化合物、反応性有機置換基前駆
体、及び遷移金属類または遷移金属触媒を、望ましい有機置換基で置換したテト
ラサイクリン化合物が形成されるような条件下において利用する。本発明のある
実施態様では、置換テトラサイクリン化合物は、アレーンテトラサイクリンジア
ゾニウム塩などの反応性テトラサイクリンベース前駆化合物と、アルケン類、置
換アルケン類、ビニルモノマー類、芳香族及びヘテロ芳香族などの反応性有機置
換基前駆体とを、塩化パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下、有機置換基で置
換されたテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下で混合することによ
り調製してよい。別の実施態様では、置換テトラサイクリン化合物は、反応性テ
トラサイクリンベース前駆化合物及び遷移金属または遷移金属触媒を含み反応性
化学的中間体を形成するようなテトラサイクリン化学錯体と、反応性有機置換基
前駆体とを、有機置換基で置換されたテトラサイクリン化合物が形成されるよう
な条件下で接触させることにより調製してよい。

【０００８】別の実施態様では、本発明は、化学的中間体を形成する反応性テトラサイクリ
ンベース前駆化合物及び遷移金属触媒を含み、本発明に有利に用いることができ
る反応性テトラサイクリン化学錯体に関連する。

【０００９】さらに別の実施態様では、置換テトラサイクリン類似体で、例えば7、9、13位
などの望ましい位置に-C-C-結合で置換基（ここではZと表示）を結合させ、その
置換基が芳香族またはヘテロ芳香族部分を有する類似体を開示する。置換基は、
例えば

【００１０】

【化２】

【００１１】のように-C-C-結合に隣接する-C=C-結合も含み、ここでR₂及びR₃はそれぞれ独立
して水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリ
ール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、シアノ器、アルコキシ基
、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、またはR₂及びR₃の両方で５から１５原子を該環において有する
置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する。

【００１２】ここに開示される方法及び化学中間体は、新規の置換テトラサイクリン型化合
物並びにこのような化合物を含む治療方法及び薬学的組成物を可能にするもので
ある。

【００１３】本発明の方法は、反応性中間体（好ましい実施例ではテトラサイクリンアレー
ンジアゾニウム塩を含む）を望ましい位置に形成し、例えばp結合を有する化合
物などの反応性化合物を遷移金属触媒の存在下でその位置に結合させることを含
む方法を介して、上述のZ置換基を基本的なテトラサイクリン環構造上に提供す
ることを含む。この反応性中間体はインシチューにおいて形成されてよい。有利
な実施態様では、このような置換基はテトラサイクリンの基本環構造のD環上、
例えば７位及び／または９位などに提供される。さらに有利な実施態様では、こ
のような置換は１３位において行う。このような合成スキームはこれまでにおい
てこの分野では新規であり、異なる及び／またはこれまでの複雑な置換基を望ま
しい位置に直接置換することを有利にすることを可能にする。

【００１４】本発明の化合物は、テトラサイクリン感受性バクテリア及びテトラサイクリン
耐性バクテリアの両方を含む感受性の微生物に対して活性である。本発明におい
て特に好ましい化合物の、テトラサイクリン耐性大腸菌(E.coli)、黄色ブドウ球
菌(S.aureus)、及びE.フェカリス(E.faecalis)株、例えば大腸菌 pHCM1、黄色ブ
ドウ球菌 RN4250 及びE.フェリカス pMV15824などに対する２４時間最少発育阻
止濃度（MIC)は約10mg/mL以下で、さらに好ましくは約1mg/mL以下である。本発
明の好ましい化合物には、テトラサイクリン感受性の大腸菌、黄色ブドウ球菌、
及びE.フェカリス株、例えば大腸菌D31m4、黄色ブドウ球菌 RN450及びE.フェカ
リス ATCC9790などに対してもこのようなMICを示すものも含まれる。

【００１５】本発明は、細菌、真菌、リケッチア、及び寄生虫などの微生物、並びにこれら
の微生物に関連する疾患に対する治療の方法を提供する。この治療方法は一般に
、細菌、真菌、及びリケッチアなどの感受性微生物に感染する、またはそれらに
感受性を持つ生被験体に、本発明の一種類以上の化合物を治療に有効な量投与す
ることを含む。治療に適切な被験体には、動物、特にヒトなどの哺乳類、または
植物が含まれる。

【００１６】本発明の一種類以上の化合物を含む薬学的組成物及び適切な担体も提供する。

【００１７】本発明の詳細な説明本発明は、後述の定義を参照することによりさらに完全に具体的に説明される
であろう。

【００１８】「テトラサイクリン」または「テトラサイクリン型」という術語は、テトラサイ
クリン、及びその他のテトラサイクリン系である例えばオキシテトラサイクリン
、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ケロカル
ジン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、サンサイクリ
ン、メタサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、
メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、
エタモサイクリン、ペニモサイクリンなど、さらに発明の背景に記載したナフタ
センA-B-C-D環構造を特徴とするその他のテトラサイクリン化合物を含むことを
意図する。さらに、ここに記載されるテトラサイクリン環の位置番号は、前述の
構造式に記載されたものと同一である。

【００１９】「反応性テトラサイクリンベース前駆化合物」または「RTベース前駆化合物」
には、テトラサイクリン環構造の反応性位置である例えば7、9、または13位など
を有し、反応性テトラサイクリンベース前駆化合物の置換がここに開示されるよ
うに行われる結果置換テトラサイクリン化合物を形成するようなテトラサイクリ
ンが含まれる。RTベース前駆化合物の例には、当業に公知のテトラサイクリン化
合物ファミリーからの誘導体が含まれる。このようなテトラサイクリン化合物フ
ァミリーには、ミノサイクリン、ドキシサイクリン及びサンサイクリン化合物が
、これらに限定されることなく含まれる。

【００２０】「ミノサイクリンベース前駆化合物」には、ミノサイクリンの骨格構造を有す
る化合物が含まれることが意図され、その骨格構造には、テトラサイクリンの骨
格構造と比べて、ジメチルアミノ基が７位に存在し、６位のメチル基及び水酸基
が欠如し、５位の水酸基が欠如しているところが異なる。ミノサイクリンベース
前駆化合物の骨格構造を、以下に図示する。

【００２１】

【化３】

【００２２】ミノサイクリン前駆化合物は、例えば５位及び６位以外の位置を置換、非置換
または誘導してもよいと理解されなければならない。例えば、８位などの骨格構
造のその他の位置を置換または非置換し、２位のアミド基などのその他の位置を
置換または誘導してもよい。適切な置換基には、水素、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、ア
リールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
アミノ基、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル
基、カルボキサミド基、カルボキシエステル基、アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、炭素環基またはヘテロ環基などの部分、及びそれらの
組み合わせが含まれる。その他の置換基は当業者に公知であろう。さらに、前述
の化学式中のRは、メチル基以外の、エチル基、プロピル基などの低級アルキル
基などの基を表している。反応性ミノサイクリンベース前駆化合物には、9-ジア
ゾニウムミノサイクリンベース化合物、9-ヨードミノサイクリンベース化合物、
9-ブロモミノサイクリンベース化合物、及び9-クロロミノサイクリンベース化合
物を、それらに限定されずに含まれている。

【００２３】「ドキシサイクリンベース前駆化合物」には、ドキシサイクリンの骨格構造が
含まれることが意図され、その骨格構造には、テトラサイクリンの骨格構造と比
べて、６位の水酸基が水素に置換され、５位の水素が水酸基に置換されていると
ころが異なる。ドキシサイクリンベース前駆化合物の骨格構造を、以下に図示す
る。

【００２４】

【化４】

【００２５】ドキシサイクリン前駆化合物は、例えば７位、８位及び／または９位などを置
換、非置換または誘導することもできると理解されなければならない。例えば、
８位などの骨格構造のその他の位置を置換または非置換し、５位の水酸基または
２位のアミド基などのその他の位置を置換または誘導してもよい。適切な置換基
には、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ア
リール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、アルコキシ
基、アリールオキシ基、カルボキシル基、カルボキサミド基、カルボキシエステ
ル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、炭素環基または
ヘテロ環基などの部分、及びそれらの組み合わせが含まれる。その他の置換基は
当業者に公知であろう。さらに、前述の化学式のRは、メチル基以外の、エチル
基、プロピル基などの低級アルキル基などの基を表している。反応性ドキシサイ
クリンベース前駆化合物には、7-及び／または9-ジアゾニウムドキシサイクリン
ベース化合物、7-及び／または9-ヨードドキシサイクリンベース化合物、7-及び
／または9-ブロモドキシサイクリンベース化合物、及び7-及び／または9-クロロ
ドキシサイクリンベース化合物を、それらに限定されずに含まれている。

【００２６】「サンサイクリンベース前駆化合物」には、サンサイクリンの骨格構造を有す
る化合物が含まれることが意図され、その骨格構造には、テトラサイクリンの骨
格構造と比べて、６位のメチル基が水素に置換され水酸基が水素に置換されてい
るところが異なる。サンサイクリンベース前駆化合物の骨格構造を、以下に図示
する。

【００２７】

【化５】

【００２８】サンサイクリン前駆化合物は、例えば７位、８位及び／または９位などを置換
、非置換または誘導することもできると理解されなければならない。例えば、８
位などの骨格構造のその他の位置を置換または非置換し、２位のアミド基などの
その他の位置を置換または誘導してもよい。適切な置換基には、水素、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ
カルボニル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基
、カルボキシル基、カルボキサミド基、カルボキシエステル基、アルコキシカル
ボニル基、アリールオキシカルボニル基、炭素環基またはヘテロ環基などの部分
、及びそれらの組み合わせが含まれる。その他の置換基は当業者に公知であろう
。反応性サンサイクリンベース前駆化合物には、7-及び／または9-ジアゾニウム
サンサイクリンベース化合物、7-及び／または9-ヨードサンサイクリンベース化
合物、7-及び／または9-ブロモサンサイクリンベース化合物、及び7-及び／また
は9-クロロサンサイクリンベース化合物を、それらに限定されずに含まれている
。好ましい実施態様では、反応性テトラサイクリンベース前駆化合物はアレーン
テトラサイクリンジアゾニウム塩、及び交互にヨード誘導化テトラサイクリン化
合物または二重結合を有し例えば１３位でボロン酸誘導体と反応するテトラサイ
クリン化合物である。ある実施例では、反応性テトラサイクリンベース前駆化合
物及び遷移金属触媒は、当業に知られる技術を介して新規テトラサイクリン類を
生成するために有用な反応性化学中間体を形成する(例えばその内容を本願明細
書に引用したものとするHegedus, Transition Metals in the Synthesis of Com
plex Organic Molecules, University Science Books, Mill Valley, CA, 1994
を参照)。反応性化学中間体は、好ましくはインシチューにおいて反応性有機置
換基前駆体を用いて形成する。

【００２９】「遷移金属触媒」とは、当業に公知の術語で、例えば原子番号２１から２９、
３９から４７、５７から７９、及び８９以上の元素を含む遷移金属及び遷移金属
を含む触媒を含む。例示的な遷移金属触媒には、CuCl₂、銅 (I)トリフレート、
塩化銅チオフェン、塩化パラジウム (II)、酢酸パラジウム、Pd(PPh₃)₄、Pd(AsP
h₃)₄、PdCl₂(PhCN)₂、PdCl₂(Ph₃P)₂、Pd₂(dba)₃-CHCl₃ (“dba”=ジベンジルア
セトン)などの有機パラジウム触媒、及びそれらの組み合わせが含まれる。その
他の遷移金属触媒には、ロージウム（例えば酢酸ロージウム（II)及びRh₆(CO)₁₆ ）、鉄、イリジウム、クロム、ジルコニウム、及びニッケルなどの金属を含有す
るものが含まれる。当業者は、既存の文献(例えばその内容を本願明細書に引用
したものとするLipshutz, B.H. Org. React. 1992, 41:135を参照)に基づいて、
必要な反応を行うために適切な遷移金属触媒を選択することができるであろう。

【００３０】「反応性有機置換基前駆体」には、ここに開示される反応性テトラサイクリン
ベース前駆化合物への付加が可能な反応基を有する有機置換基が含まれる。好ま
しくは、反応性有機置換基前駆体は、少なくとも一つの反応基を含む。ある実施
態様では、反応性有機置換基前駆体には、メチレン化合物、アリールボロン酸類
、活性芳香族環類及び非置換及び置換オレフィン類及びアルキン類、ニトリル類
、アセチレン類、置換アセチレン類、アリールエチレン類、スチレン類、共役ジ
エン類、イソプレン類、ビニルエーテル類、a,b-不飽和アルデヒド及びケトン、
アリールビニル及びアリールイソプレニルケトン類、ヨードアルケン類及びヨー
ドアレーン類、キノン類、a,b-不飽和酸類並びにそれらの誘導体などの、p結合
種が含まれてよい。

【００３１】「反応性有機置換基前駆体」には、反応性中間体と反応して必要なテトラサイ
クリン類似体を形成する化合物（インシチューにおいて形成されてもよい）も含
まれる。例えば、反応性中間体を交換金属反応させて、トリブチルスズ化合物及
び二有機銅酸リチウムなど他の有機金属錯体と反応させて多種の類似体を形成さ
せてもよい(例えばその内容を本願明細書に引用したものとする Kalanin, Synth
esis, 1992, 413; Sawamuru, Chem. Rev. 1992, 92:857; Negeishi, Acct. Chem
. Res., 1982, 15:340を参照)。その他の前駆体には、遷移金属含有中間体と反
応性がある結合を有する化合物を含む、遷移金属触媒反応に適切な前駆体が含ま
れる。このような前駆体には、例えばハロゲン基、水酸基、トリフレート基、チ
オール基、アミノ基を有する化合物が含まれる。反応性有機置換基前駆体が反応
性化学中間体に結合する、または会合するような、分子内反応も含まれる（Hege
dus、同上、参照）。

【００３２】本発明の化合物には7位置換テトラサイクリン類似体、9位置換テトラサイクリ
ン類似体、及び13位置換テトラサイクリン類似体が含まれる。これらの化合物は
一般化学式、

【００３３】

【化６】により示され、ここで、Z₁、Z₂、及びZ₃は個別にHまたは

【００３４】化２であり、R₂及びR₃は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、
アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、シ
アノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、またはR₂及びR₃の両方で５から１５原子を
有する置換されたまたは置換されていない炭素環またはヘテロ環を形成し、R₁は
HまたはOHである。

【００３５】別の実施態様では、R₂は水素であり、R₃は

【化７】であり、ここでR₄は水素、シアノ基、またはC₁-C₅アルコキシ基である。別の実
施態様では、R₁及びR₂の両方で５から１５原子を有する置換されたまたは置換さ
れていない炭素環またはヘテロ環を該環において形成し、その環は好ましくはC₅ からC₈までの共役または非共役の芳香族環系であってよい。

【００３６】 Zに入る適切な置換基には、

【化８】が含まれる。

【００３７】別の態様では、本発明は置換テトラサイクリン化合物、望ましくは7、9、また
は13位置換化合物の調製方法も提供し、別の態様では、この方法により調製され
たテトラサイクリン化合物を提供する。その化合物は後述のスキームに一般化し
て記載されたとおりに調製することができる。スキームの考察において、各種置
換基は前に定義したものと同一で、RはR₂及びR₃を含む。また、例示の目的のみ
のために、ドキシサイクリンを「ベース」テトラサイクリン化合物と表現するが
、多様なテトラサイクリン化合物を同様に用いることができることは理解される
であろう。例えば、7、9、及び／または13位を適切に置換したベーステトラサイ
クリン化合物は、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロ
サイクリン、ドキシサイクリン、ケロカルジン、ミノサイクリン、ロリテトラサ
イクリン、リメサイクリン、サンサイクリン、メタサイクリン、アピサイクリン
、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン
、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、ペニモサイクリン
、及び合成途中におけるそれらの中間体などであってよい。

【００３８】本発明のテトラサイクリン化合物は、以下のスキームに概説される方法によっ
て容易に調製することができる。スキームIは、化学式1に示される、臨床で有用
なドキシサイクリンという名称のテトラサイクリン抗生物質を開始化合物として
調製することができる、テトラサイクリン化合物の調製を示す。6-(置換基)-5-
ヒドロキシ-6-デオキシテトラサイクリン (1, R₂=CH₃, ドキシサイクリン)また
はその鋼酸塩を適切な溶媒としての例えばH₂SO₄ などの濃酸に溶解し、硝酸ナト
リウムまたは硝酸カリウムなどのニトロ化剤と反応させて7及び9-ニトロテトラ
サイクリン誘導体(2, 3)を生成することができることが明らかになっている。こ
れらの化合物を様々な技術により分離させるが、好ましい方法は、メタノール勾
配をつけたリン酸緩衝エチレンジアミンテトラ酢酸、ナトリウム塩（EDTA)、ま
たはアセトニトリル勾配をつけた0.1%トリフルオロ酢酸のいずれかを含む二成分
勾配系を用いたC₁₈逆相シリカゲルによる分取HPLCである。この単離化合物は、
遷移金属触媒を用いた水素、酸化白金、または炭素担持パラジウムなどの一般的
な還元剤を用いてアミン官能基に容易に還元され、7-NH₂および9-NH₂テトラサイ
クリン(4, 5)をよい収率で生成する。代替的に、7-NH₂テトラサイクリン（ドキ
シサイクリン）は、7-(N,Nジカルボキシベンジルオキシヒドラジノ)テトラサイ
クリンの還元的アルキル化により調製することができる(例えばその内容を本願
明細書に引用したものとする米国特許第3,483,251号に詳述される)。

【００３９】アニリノ官能基を有する化合物は、亜硝酸(HONO)または硝酸ブチルなどの有機
剤とジアゾ化反応させると、ジアゾニウム塩（塩酸塩またはテトラフルオロボロ
ン酸塩など）(6, 7)をほぼ定量的に容易に生成する。この反応性テトラサイクリ
ンベース前駆化合物(6, 7)の適切なジアゾニウム塩を、さらに有機パラジウム触
媒及び種と化学的に錯体形成させると、テトラサイクリン反応中間体と第一選択
の反応性有機置換基前駆体の間に炭素−炭素結合を形成させることができる。テ
トラサイクリンの7及び９位置換位誘導体を生成するために、CuCl₂などの遷移金
属触媒（ミーアウィン(Meerwin)反応）、及び塩化パラジウム、酢酸パラジウム
、またはその他の前述の触媒などのパラジウム触媒、中でも好ましくは酢酸パラ
ジウムが用いられる。反応は一般に、微量の鋼酸（HCl, 0.1%)を加えたDMSO、水
、及びアルコールなどの極性溶媒中で行われ、置換または非置換芳香族またはヘ
テロ芳香族構造、アルキル構造、アルケニル構造、またはアルキニル構造と反応
させて望ましい置換化合物を生成する。反応を行うために非極性溶媒を用いるこ
ともある。

【００４０】ハロゲン化パラジウム及びハロゲン化銅などのハロゲン化遷移金属は、アレー
ンジアゾニウム塩と反応して、さらに反応可能な錯体を形成することが知られて
いる。ハロゲン化遷移金属は触媒として、炭素構造（二重結合及びp結合を有す
るその他の構造）に電子不足窒素ジアゾニウム反応基を付加するラジカル酸化還
元反応を経て、炭素−炭素結合の形成を促進する。例えば、反応系の適切なアル
ケンが反応性配位錯体を形成する場合、パラジウム触媒により炭素−炭素結合が
容易に形成される。この後、炭素シグマ結合挿入が生じて、三成分錯体が形成さ
れる。パラジウムのような触媒は、例えばb水素化物脱離反応により炭素−炭素
共有結合が形成されることで、循環及び再生される。この条件を用いて、アルケ
ンまたはアクリル酸エステルなどのp-結合系を有する分子構造または二重結合を
有する数多くのその他の化合物を、たとえばテトラサイクリンアレーンジアゾニ
ウム塩などの反応性テトラサイクリンベース前駆化合物を用いて、容易にアリー
ル化することができる。交換金属反応及び例えば一酸化炭素などの挿入反応など
のその他の遷移金属を触媒とする反応も考慮される（遷移金属を触媒とする反応
の例として、Hegedus、同上、参照）。

【００４１】炭素−炭素結合形成の均一触媒は、パラジウム錯体と適切な反応性物質を用い
れば可能である。D環内の反応性ジアゾニウム官能基を生成するためにはドキシ
サイクリンまたはミノサイクリンなどのテトラサイクリンが用いられるが、反応
性付加物は構造的に多様な化学種から得ることができる。したがって、テトラサ
イクリンアレーンジアゾニウム塩など、つまり例えばテトラサイクリン分子の７
位及び９位に反応性官能基を有する反応性テトラサイクリンベース前駆化合物を
、アルケン類、置換アルケン類、ビニルモノマー類、芳香族及びヘテロ芳香族反
応性化合物（置換または非置換）と適切な遷移金属触媒の存在下で同様に反応さ
せ、7-（置換基）及び9-（置換基）テトラサイクリン（8, 9, スキームI）を収
率よく生成することができる。例えば7位置換テトラサイクリン9-ジアゾニウム
塩（スキームII）を、ミノサイクリンをニトロ化して9-NO₂誘導体(11)を生成し
、次いで触媒還元反応により9-NH₂誘導体を生成してからジアゾ化するという一
連の反応により生成し、それをオレフィン類及び反応性生成物などの二重結合化
合物並びに試薬と反応させて、化学式（II)のミノサイクリン誘導体を生成して
もよい(14, スキームII）。

【００４２】ある実施態様では、化学式I及びIIの反応生成物を、さらに誘導してスキームI
II−VIIに示すような試薬と反応させることにより、他の方法では容易に得られ
ないようなその他の化合物を合成するための中間体として作用させてもよい。化
学式Iの9-アルケニル置換ドキシサイクリン(8, 9)の9-アルケニル基を、炭素担
持白金またはパラジウム触媒を用いて低圧水素下において水素化し、ドキシサイ
クリンの9-アルケニル誘導体を合成してもよい（15, 16, スキームIII）。同様
に、ミノサイクリンの9-アルケニル誘導体(14)も、スキームIV(17)に示すように
、触媒水素化法を用いてアルキル誘導体に還元してもよい。

【００４３】化学式I（スキームI及びIII）のドキシサイクリンの7または9誘導体を、無水
フッ化水素またはメタンスルホン酸などの強酸、またはトリフルオロメタンスル
ホン酸に溶解してカルボン酸と反応させ、7位及び９位置換ドキシサイクリンの5
-エステル誘導体（18, 19, スキームV)を生成してもよい。

【００４４】化学式I（スキームI, III, 及びV）のドキシサイクリンの7または9誘導体をホ
ルムアルデヒド及び適切な塩基（ピロリジン）と反応させてマンニッヒ塩基付加
生成物を生成することにより、7または9誘導体からマンニッヒ塩基誘導体（20, 21 , スキームVI）を形成してもよい。

【００４５】化学式II（14, スキームII）のミノサイクリンの7または9誘導体をホルムアル
デヒド及び適切な塩基（ピロリジン）と反応させてマンニッヒ塩基付加生成物を
生成することにより、9誘導体からマンニッヒ塩基誘導体（22, スキームVII）を
形成してもよい。

【００４６】スキームIで生成されるテトラサイクリンジアゾニウム反応性官能基も、酢酸
パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下で一酸化炭素のアルコール溶液と反応さ
せ、7-及び9-カルボン酸誘導体（23, 24）を収率よく生成してよく、これらの誘
導体は容易にエステル化されて9位テトラサイクリンエステルを生成する（25, 2 6 , スキームVIII）。

【００４７】スキームIIで生成されるミノサイクリンジアゾニウム反応性官能基も、酢酸パ
ラジウムなどの遷移金属触媒の存在下で一酸化炭素のアルコール溶液と反応させ
、7-及び9-カルボン酸誘導体（2）を収率よく生成してよく、これらの誘導体は
容易にエステル化されて9位ミノサイクリンカルボン酸エステルを生成する（28, スキームIX）。

【００４８】ジアゾニウム官能基を経由した7及び9アミノテトラサイクリンについては、他
の反応も可能である。テトラサイクリンアレーンジアゾニウム塩も、アセトアセ
テートのエステルなどの活性メチレン化合物、およびその誘導体、活性芳香族環
及び非置換及び置換オレフィン類、アセチレン類、置換アセチレン類、アリール
エチレン類、スチレン類、共役ジエン類、イソプレン類、ビニルエーテル類、a,
b-不飽和アルデヒド類及びケトン類、アリールビニル及びアリールイソプレニル
ケトン類、キノン類、a,b-不飽和酸及びその誘導体と反応する。多重結合化合物
はすべて、アレーンジアゾニウム塩及び求核種と容易に結合する。

【００４９】 7位並びに7及び9位反応性テトラサイクリンベース前駆化合物（スキームXに示
すテトラサイクリンのハロゲン化誘導体）も、テトラサイクリンの7及び9誘導体
を産生する。ヨウ素化、臭素化、または塩素化による芳香族置換反応では、例え
ばHlavka, J.J., et al., J. Am. Chem. Soc., 84, 1961, 1426-1430などに記載
される反応により、収率よくドキシサイクリン(29, 30)またはサンサイクリン(3
1, 32)の7及び9ハロゲン誘導体を生成する。テトラサイクリンの7位及び9位ハロ
ゲン化誘導体を、塩化銅チオフェンなどの遷移金属触媒を用いてN-メチルピロリ
ジンオン中でヨードアルケン類またはヨードアレーン類とさらに結合させ、よい
収率でドキシサイクリンの7位または9位誘導体(33, 34)またはドキシサイクリン
の7位または9位誘導体(35, 36)を生成してよい。

【００５０】テトラサイクリンの13位誘導体は、フェニルボロン酸とメタサイクリン(37)(
スキームXI）の環外二重結合とをメタノールなどのアルコール類中で塩化パラジ
ウムまたはその他の遷移金属触媒の存在下で反応させ、メタサイクリンの13-フ
ェニル誘導体(38)をよい収率で生成してから調製してよい。

【００５１】以下の合成スキームは本発明を具体化するものである。スキームI 7-(置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシテトラサイクリン
及び 9-(置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシテトラサイクリンスキーム II 9-(置換基) ミノサイクリンスキーム III 7-(アルキル置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシテトラ
サイクリン及び 9-(アルキル置換基)-6-メチル-6-デオキシ5-ヒドロキシテトラ
サイクリンスキーム IV 9-(アルキル置換基) ミノサイクリンスキーム V 7-(アルキルまたはアリール置換基)-6-メチル-6-デオキシ5-アシ
ルオキシテトラサイクリン及び 9-(アルキルまたはアリール置換基)-6-メチル-
6-デオキシ 5-アシルオキシテトラサイクリンスキーム VI 7-(アルキルまたはアリール置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒド
キシテトラサイクリン及び 9-(アルキルまたはアリール置換基)-6-メチル-6-デ
オキシ 5-ヒドロキシ 2-(カルボキサミド置換基) テトラサイクリンスキーム VII 9-(アルキル置換基)- 2-(カルボキサミド置換基) ミノサイクリ
ンスキーム VIII 7-(カルボキシまたはカルボキシエステル)-6-メチル-6-デオキ
シ 5-ヒドキシテトラサイクリン及び 9-(カルボキシまたはカルボキシエステル
)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシ 2-(カルボキサミド置換基) テトラサイク
リンスキーム IX 9-( カルボキシまたはカルボキシエステル) ミノサイクリンスキーム X 7-(アルケニルまたはアリール)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドキ
シテトラサイクリン及び 9-(アルケニルまたはアリール)-6-メチル-6-デオキ
シ 5-ヒドロキシテトラサイクリン、X 9-(アルケニルまたはアリール)-6-デ
メチル-6-デオキシテトラサイクリン及び 9-(アルケニルまたはアリール)-6-デ
メチル-6-デオキシテトラサイクリンスキーム XI 13-(置換基)-6-メチレン-5-ヒドロキシ-6-デオキシテトラ
サイクリン

【００５２】

【化９】

【００５３】

【化１０】

【００５４】

【化１１】

【００５５】

【化１２】

【００５６】

【化１３】

【００５７】

【化１４】

【００５８】

【化１５】

【００５９】

【化１６】

【００６０】

【化１７】

【００６１】

【化１８】

【００６２】

【化１９】

【００６３】本発明の化合物は細菌、真菌、リケッチア、及び寄生虫などの感受性微生物、
及びテトラサイクリン感受性細菌及びテトラサイクリン耐性細菌を含む微生物に
関連する疾患に対して活性である。本発明において特に好ましい化合物は、テト
ラサイクリン耐性大腸菌、黄色ブドウ球菌、及びE.フェカリス株、例えば大腸菌
pHCM1、黄色ブドウ球菌RN4250、及びE.フェカリス pMV158などに対する、２４時
間最少発育阻止濃度（MIC)が約10mg/mL以下で、さらに好ましくは約1mg/mL以下
である。本発明の好ましい化合物は、テトラサイクリン感受性の大腸菌、黄色ブ
ドウ球菌、及びE.フェカリス株、例えば大腸菌 D31m4、黄色ブドウ球菌RN450及
びE.フェカリス ATCC9790などに対しても、このようなMICを示すものを含む。前
述のように、本発明は微生物感染症及び関連疾患に対する治療方法を提供し、一
般にこれらの方法には、治療に有効な量の本発明の一種類以上の化合物を動物ま
たは植物、一般には哺乳類、好ましくはヒトなどの霊長類であってよい被験体に
投与することが含まれるであろう。

【００６４】本発明の治療方法では、本発明の一種類以上の化合物のみを被験体に投与して
もよく、またはさらに一般的には、本発明の化合物を従来の賦形剤、すなわち非
経口、経口、またはその他の望ましい投与形態に適しており活性化合物と有害反
応を起こさずそのレシピエントに対しても有害ではない薬学的に許容の有機また
は無機担体物質と混合した薬学的組成物の一部として投与されるであろう。適切
な薬学的に許容の担体には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレング
リコール類、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリ
ド、ペトロエトラル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが含まれる。薬学製剤は滅菌され、必要であれば潤滑剤、保存剤
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝液、着色剤、及び着香及
び／または芳香剤など、活性化合物と有害反応を起こさない補助剤と混合しても
よい。

【００６５】少なくとも多数の本発明の化合物は、例えば塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩など、薬学的
に許容の有機または無機酸塩などとして、プロトン化、または水溶性状で、被験
体に適切に投与されてよい。また、本発明の化合物に適切な酸性基が存在する場
合、アンモニウム塩、または有機アミン塩、またはアルカリ金属またはカリウム
、カルシウムまたはナトリウム塩などのアルカリ土類金属塩などの有機または無
機塩基の薬学的に許容の塩を用いることもできる。

【００６６】治療用化合物は、本発明に従って被験体に各種の経路により投与されてよい。
局所（経皮、口腔または舌下を含む）及び非経口（腹腔内、皮下、静脈内、皮内
、または筋肉内注射を含む）が一般に好ましい。

【００６７】非経口投与の場合、特に適切なのは溶剤で、好ましくは油性または水性溶液及
び懸濁液、乳液、または座薬などの挿入剤である。治療用化合物はて、一般に注
射剤に用いられる滅菌生理食塩水または5%生食デキストロース溶液などの液体担
体に分散させるなどして、複数回量または１回量フォーマットに滅菌状態で調剤
されるであろう。

【００６８】経腸投与の場合、特に適切なのはタルク及び／または糖担体結合剤などを有す
る錠剤、糖剤またはカプセル剤で、好ましい担体は、ラクトース及び／またはコ
ーンスターチ及び／またはバレイショスターチである。シロップ剤またはエリキ
シル剤などは、甘味賦形剤が用いられる場合に使用される。徐放組成物は、マイ
クロカプセルまたは多重コーティングなどによる差次分解コーティングを用いて
活性成分を保護する場合などに調剤することができる。

【００６９】局所投与の場合には、治療用化合物は、ゲル、軟膏剤、ローション剤またはク
リーム剤などの薬学的に不活性な局所担体に適切に混合することができる。この
ような局所担体には、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、
脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、または鉱物油が含まれる。
局所担体として可能性がある他の担体には、液状ワセリン、イソプロピルパルミ
テート、ポリエチレングリコール、エタノール95%、モノラウリン酸ポリエチレ
ン5%水溶液、及びラウリル硫酸ナトリウム5%水溶液などがある。さらに、抗酸化
剤、湿潤剤、及び粘度安定剤なども必要であれば加えてよい。

【００７０】ヒトの治療に加えて、本発明の治療方法は、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、雌ウ
シ、及びブタなどの家畜、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び七面鳥などの家禽
、ウマ、並びにイヌ及びネコなどのペットの治療など、獣医学的にも重要な用途
を有する。

【００７１】特定の治療法に用いられる活性化合物の実際に好ましい量は、使用される個別
の化合物、調剤される個別の組成物、使用状態、及び投与の個別部位などにより
異なるであろう。当業者は、特定の投与プロトコルにおける投与の最適速度を、
前述のガイドラインにしたがって行われる従来の投与量決定試験を用いて容易に
確認することができる。

【００７２】一般に、本発明の治療用化合物は、既存のテトラサイクリン療法において用い
られる投与量を被験体に投与することができる。例えば、Physicians' Desk Ref
erence を参照されたい。例えば、本発明の一種類以上の化合物の適切な有効投
与量は、一日にレシピエントの体重1kgに対して0.01から100mgの範囲内であり、
好ましくは一日にレシピエントの体重1kgに対して0.1から50mgの範囲内であり、
さらに好ましくは一日にレシピエントの体重1kgに対して1から20mgの範囲内であ
るだろう。望ましい用量を、適切には一日に一回投与するか、または例えば一日
に２から５回に分けるなど適切な間隔を置くかもしくはその他の適切なスケジュ
ールで数回に分けて投与する。

【００７３】テトラサイクリンの一般的な投与に関しては、通常の使用環境における有効性
を確保するために、通常、従来知られている使用上の注意が払われなければなら
ないことも理解されるであろう。特に、インビボにおいてヒト及び動物の治療用
に用いられる場合には、施行者は既知の禁忌または毒性を避けるために、すべて
において十分な注意を払わなければならない。従って、既知の有害反応である消
化管の不快感及び炎症、腎毒、過敏性反応、血液の変容、並びにアルミニウム、
カルシウム、及びマグネシウムイオンを介した吸収障害については、従来の方法
によってしかるべく考慮しなければならない。

【００７４】生物学的活性インビトロにおける評価方法本発明に従って生成された各種化合物は、インビトロにおける抗菌活性を以下
のように評価された。１８時間経過時点における適温における最少発育阻止濃度
、つまり細菌の増殖を阻止する薬物の最少濃度は、Lブロスまたはミュラー-ヒン
トンブロスを用いたブロス希釈法により測定する。ミュラー-ヒントンブロスを
適切に陽イオン調節し、Waitz, J.A., National Commission for Clinical Labo
ratory Standards Document M7-A2, vol.10, no. 8, pp.13-20, 2^nd edition, V
illanova, PA (1990)に記載されるようなすべての細菌学的方法を行った。検査
した生物は、テトラサイクリンを排出することができるかまたはリボソーム保護
機序により耐性が付与されているテトラサイクリン感受性またはテトラサイクリ
ン耐性のグラム陽性またはグラム陰性の細菌種である。臨床用に用いられた株は
、薬物排出またはリボソーム保護機序によるテトラサイクリン感受性またはテト
ラサイクリン耐性のものである。

【００７５】

【表２】

【００７６】

【表３】

【００７７】

【実施例】

実験本発明の化合物は前述のスキームIからIXに示された通り、及び／または後述
の通りに調製されてよい。

【００７８】スキームIでは、ドキシサイクリンを冷濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム１当量
を加える。1から3時間、反応温度を0から5℃の範囲に維持し、化学式IVの7-及び
9-ニトロ-6-置換基-5-ヒドロキシテトラサイクリンを生成する。この中間体は適
切な化学反応的な官能性を有し、PtO₂または水素及びパラジウムまたは白金触媒
など広範囲の還元剤と反応し、一般化学式IVの化合物を生成することができる。
7及び9アミノ誘導体のジアゾニウム塩は、硝酸塩（硝酸ナトリウム、または硝酸
ブチルなど）と未精製の中間体を作用させて生成する。

【００７９】例１ [4S-(4a,12aa)]-9-(ニトロ)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタ
ヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセ
ンカルボキサミド塩酸ドキシサイクリン1.0gを濃塩酸10mLに溶解した氷冷溶液に、硝酸カリウム
0.231gを加えた。その反応物を大気圧下で１時間撹拌した。次いでその混合物を
氷150gに注ぎ、得られた固体をn-ブタノールで抽出し、黄緑色固体状の望ましい
生成物を0.9g得た。

【００８０】 MS(FAB): m/z 490 (M+H)¹ H NMR (CD₃OD): d 7.50(d,1H,J=8.07Hz,H-8); 6.86(d,1H,J=8.07Hz,H-7); 4.44
(bs,1H,H-4); 3.62(dd,1H, J=11.42 ; 8.35 Hz,H-5); 2.95(bs,6H, NMe₂); 2.81
(d,1H,J=11.45Hz, H-4a); 2.71(dq, 1H, J=12.41; 6.5 Hz, H-6); 2.53(dd,1H,
J=12.23;8.20 Hz, H-5a); 1.51(d, 3H, J=6.78 Hz, CH₃)

【００８１】例２ [4S-(4a,12aa)]-9-(アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタ
ヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセ
ンカルボキサミド 200mL水素化ビンに、例１の生成物1.0g、メタノール40mL、濃塩酸1mL、及び10
%炭素担持パラジウム100mgを加える。水素化機器を用いて、その混合物に水素30
psiを３時間かける。触媒を濾過して除去し、濾液を乾燥させて黄色固体状のジ
ヒドロ塩化物0.9gを得る。

【００８２】 MS(FAB): m/z 460 (M+H)¹ H NMR (CD₃OD): d 7.54(d,1H,J=8.08Hz,H-8); 6.88(d,1H,J=8.08Hz,H-7); 5.16
(dd, J=10.44;7.94 Hz, H-5); 4.44(bs,1H,H-4); 3.74(d, 1H, J=2.07 Hz, H-4)
; 3.04(bs,6H, NMe₂); 2.90(dd,1H,J=7.94;2.07 Hz, H-4a); 2.72(dq, 1H, J=12
.31; 6.56 Hz, H-6); 2.61(dd,1H, J=12.31;10.44 Hz, H-5a); 2.54(q, 2H, J=7
.48 Hz, CH₂-C); 1.44(bs, 9H, CMe₃); 1.29(d, 3H, J=6.56 Hz, CH₃); 1.20(t,
3H, J=7.48 Hz, C-CH₃)

【００８３】例３ [4S-(4a,12aa)]-9-(ジアゾニウム)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-
オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナ
フタセンカルボキサミド 10mLの丸底フラスコに例２の生成物100mgを入れ、0.1Nメタノール塩酸塩4mLに
溶解させた。その溶液を0℃に冷却し、硝酸ブチル35mlを撹拌しながら加えた。
１時間後、鮮赤色の混合物を冷無水ジエチルエーテル100mLに滴下して加えた。
この生成物を濾過して収集し、エーテルで洗浄し、真空デシケータ中で乾燥させ
て、橙色固体状のジアゾニウム塩73mgを得た。

【００８４】 MS(FAB): m/z 472 (M+H)¹ H NMR (CD₃OD): d 7.55(d,1H,J=8.08Hz,H-8); 6.86(d,1H,J=8.08Hz,H-7); 5.13
(dd, J=10.44;7.94 Hz, H-5); 4.41(bs,1H,H-4); 3.72(d, 1H, J=2.07 Hz, H-4)
; 3.04(bs,6H, NCH₃); 2.90(dd,1H,J=7.94;2.07 Hz, H-4a); 2.70(dq, 1H, J=12
.31; 6.56 Hz, H-6); 2.61(dd,1H, J=12.31;10.44 Hz, H-5a); 2.2(m, 6H, J=7
.48 Hz, アセチル); 1.44(bs, 9H, C(CH₃)₃); 1.29(d, 3H, J=6.56 Hz, CH₃); 1
.20(t, 3H, J=7.48 Hz, C-CH₃)

【００８５】オレフィン化の一般手順 9-ジアゾニウム化合物0.1gをメタノール（含水または
無水）に溶解した溶液に、0.05当量の酢酸パラジウムを加える。この反応混合物
を室温で５分間撹拌し、2当量の望ましいオレフィンを加える。大気圧下で、ま
たはHPLC後に、１８時間撹拌を続ける。撹拌はN₂雰囲気下で行ってもよい。終了
後、触媒を濾過除去し、粗液を乾燥させて粗生成物を得た。精製生成物を、メタ
ノール及びリン酸バッファ勾配を用いて、分取逆相HPLCで単離する。

【００８６】例４ [4S-(4a,12aa)]-9-[3’-(E)-プロペン酸]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,1
1,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ
-2-ナフタセンカルボキサミド MS(FAB): m/z 515 (M+H)

【００８７】例５ [4S-(4a,12aa)]-9-[1'-(E)-(2'-フェニル)エテニル]4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a
,5,5a,6,11,12a- オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,1
1-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド MS(FAB): m/z 547 (M+H)

【００８８】例６ [4S-(4a,12aa)]-7-[3'-(E)-プロペン酸ブチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5
a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジ
オキソ-2-ナフタセンカルボキサミドアリル化の一般手順 9-ジアゾニウム化合物メタノール溶液に、0.10当量の酢酸
パラジウムを加える。その混合物を室温で５分間撹拌し、アリールボロン酸を2
当量加える。６時間後、触媒を濾過除去し、濾液を乾燥させる。粗生成物をメタ
ノールリン酸バッファ勾配を用いて、分取逆相HPLCで精製する。

【００８９】カルボキシル化の一般手順ゴム製の隔膜二枚及び真空装置を取り付け、スター
ラーを入れた三つ口丸底フラスコに、ジアゾニウム化合物100mg、酢酸パラジウ
ム6.0mg、及び無水ジメチルホルムアミド10mLを加えた。その反応容器を排気し
て、シリンジでCOをその混合物に１時間通気した。この混合物をさらに２時間撹
拌し、次いでその溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。二成分溶媒勾配を用いた
分取C₁₈逆相HPLCで、表題の化合物を単離した。

【００９０】例７ [4S-(4a,12aa)]-9-(カルボキシ)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オ
クタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフ
タセンカルボキサミド MS(FAB): m/z 489 (M+H)

【００９１】水素化の一般手順 0.100gの例４をメタノール10mLに溶解し、0.1%濃塩酸及び10
%炭素担持パラジウムを加えて、化合物を調製する。その混合物をパール社製装
置(Parr aparatus)に入れて40psiで６時間室温で水素化し、HPLCで監視する。得
られた粗生成物を、C₁₈逆相クロマトグラフィにかけてセミ分取二成分溶媒法に
より望ましい生成物を得る。

【００９２】 7位オレフィン化の一般手順 7-ジアゾニウム化合物0.1gを例１及び２に記載の
方法と同様の方法により含水アルコールに溶解した溶液に、酢酸パラジウム0.05
当量を加える。この反応混合物を室温で５分間撹拌し、望ましいオレフィン2当
量を加える。大気圧下で18時間撹拌を続け、その後HPLCにかける。終了後、触媒
をセライトで濾過し、濾液を乾燥させて粗生成物を得る。精製生成物は、メタノ
ール及びリン酸バッファ勾配を用いた分取逆相HPLCで単離する。

【００９３】例８ 9-フェニルミノサイクリン [4S-(4a,12aa)]-9-(フェニル)-4,7-ビス (ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,1
2a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-
ナフタセンカルボキサミド 9-アミノミノサイクリン0.100g及び例５に記載のものと同様の試薬及び条件を
用いて、化合物を調製した。この反応物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、溶媒を減
圧除去して粗生成物0.063gを生成した。C₁₈逆相分取法及び二成分溶媒系を用い
たクロマトグラフィを行ってから生成物をブタノールに抽出し、減圧下で生成物
を蒸発させて、黄色固体状の望ましい生成物0.027gを得た。 MS(FAB): m/z 571 (M+H)

【００９４】例９ 7-ヨードドキシサイクリン濃硫酸30.0mLを半水塩酸ドキシサイクリン1.00gに撹拌しながら加え、その溶
液を0℃まで冷却した。N-ヨードスクシンイミド0.973gを等分して１時間かけて
加え、その反応をHPLC及びTLCで監視して反応完了を確認した。この溶液を氷水2
50mLに注ぎ入れ、ブタノールで三回抽出し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物
を分取HPLCで生成し、濃黄色結晶状の表題の化合物1.13g(89%)を得た。

【００９５】 MS (FAB): m/z 587 (M+H) 1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 7.94 (d, J=8.19Hz, 1H), 6.78 (d, J=8
.18Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.85 (s, 7H), 2.66 (m, 4H), 2.41
(s, 1H), 1.49 (d, J=6.52Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.27Hz, 2H)

【００９６】例１０及び１１ 7-ヨードサンサイクリン及び7,9-ジヨードサンサイクリン濃硫酸30.0mLを半水塩酸サンサイクリン1.00gに撹拌しながら加え、その溶液
を0℃まで冷却した。N-ヨードスクシンイミド1.09gを等分して１時間かけてその
溶液に加え、その反応混合物をHPLC及びTLCで監視した。この反応混合物を氷水2
50mLに注ぎ入れ、n-ブタノールで三回抽出し、その溶媒を減圧下で除去した。粗
残留物を分取HPLCで精製し、黄色結晶状7-ヨードサンサイクリン787mg(61%)及び
濃黄色結晶状7,9-ジヨードサンサイクリン291mg(22%)を得た。

【００９７】 MS (FAB): m/z 587 (M+H) 7-ヨードサンサイクリン 1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 7.89 (d, J=8.86Hz, 1H), 6.67 (d, 8.87
Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 1.63 (m
, 4H) 0.95 (m, 2H)

【００９８】 MS (FAB): m/z 667 (M+H) 7,9-ジヨードサンサイクリン 1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 8.35 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.33 (s,
2H), 2.88 (s, 7H), 2.41 (m, 2H), 1.41 (m, 5H)

【００９９】例１２一般結合手順 7-4'-Cl-フェニルサンサイクリン 7-ヨードサンサイクリンまたは7-ヨードドキシサイクリン100mg(0.18 mM)及び
Pd(OAc)₂ 4mgをアルゴン脱気したメタノール液に加え、次いで2M Na₂CO₃ 200ml
を加えた。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。4'-Cl-フェニルボロン酸(58m
g, 0.37mM)を1mLメタノールに溶解し、ヨードテトラサイクリンに加え、反応フ
ラスコをアルゴンで３回脱気した。この反応物を室温で15分間撹拌し、次いで加
熱して18時間還流した。その溶液を冷却、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。
粗生成物をC18逆相クロマトグラフィで精製し、濃黄色結晶状の生成物23mgを得
た。

【０１００】 MS (FAB): m/z (M+H) 525.1852¹ H NMR (メタノール d₄, 300MHz) d 7.35-7.44 (m, 4H), 7.21-7.24 (d, 1H), 6
.85-6.88 (d, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.47 (m, 2H) 1.52 (m, 2H)

【０１０１】例13 7, 9-ジフェニルサンサイクリン MS (FAB) m/z (M+H) 567.2545¹ H NMR (メタノール d₄, 300 MHz) d 7.22-7.85 (m, 11H), 4.02 (m, 1H), 3.53
(s, 1H), 2.86 (br s, 6H), 2.41 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)

【０１０２】例14 7-(4-フルオロフェニル)サンサイクリン MS (FAB): m/z 509 (M+H) 1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H), 7.30 (td, J=6.
87, 2.16 Hz, 2H), 7.16 (td, J=6.84, 2.11Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.59Hz, 1H)
3.56 (s, 2H), 2.91 (s, 7H), 1.52 (m, 4H), 0.95 (m, 2H).

【０１０３】例 15 7-(4-ニトロフェニル)サンサイクリン MS (FAB): m/z 536 (M+H) 1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 8.28 (d, J=8.50, 2H), 7.52 (d, J=8.52,
2H), 7.42 (d, J=8.64, 1H), 6.93 (d, J=8.65, 1H), 3.51 (s, 2H), 6.73 (s,
7H), 1.50 (m, 5H), 0.92 (m, 2H).

【０１０４】例16 7-(2-ピリジル)ドキシサイクリン MS (FAB): m/z 522 (M+H) 1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 8.62 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.49 (m, 1
H), 7.40 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.56(m, 2H), 2.91 (s, 7H),
2.70 (m, 3H), 1.038 (s, 3H), 0.92 (m, 2H).

【０１０５】例17 7-エチレニルサンサイクリン MS (FAB): m/z 471 (M+H) 1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 7.65 (d, J= 8.79Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.
76Hz, 1H), 5.56 (d, J=18.42Hz, 1H), 5.25 (d, J=12.15Hz, 1H), 3.84 (s, 1H
), 3.19 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.82 (m , 1H), 2.32 (m, 2H), 0.92 (m, 1H)

【０１０６】等価物当業者であれば、ごく通常の実験を用いるのみで、ここに説明した特定の手順
の等価物を数多く認識し、又は確認できることであろう。このような等価物は本
発明の範囲内であり、上述の特許請求の範囲の包含するところである。本出願全
体に引用された参考文献、発行済み特許、及び公開特許出願すべての内容を、こ
こに引用をもって本願明細書の記載に代える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 33/00 Ａ６１Ｐ 33/00 ４Ｈ０５０Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｆ 7/00 Ｃ０７Ｆ 7/00 Ａ 11/00 11/00 Ａ 15/00 15/00 ＢＥ 15/02 15/02 15/04 15/04 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者レニーグレンアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02446 ブルックラインベーコンストリート 1592 アパートメント３ (72)発明者コーザダレルジェイアメリカ合衆国ロードアイランド州 02891 ウェスタリーレッドワードアヴェニュー 16 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA08 BA34 CA01 DA01 FA01 4C086 AA02 AA03 AA04 DA29 NA05 NA14 ZB35 ZB37 ZC61 4H006 AA02 BA14 BA19 BA21 BA25 BJ50 BM30 BM74 BN30 BR70 BS30 BU36 BV71 4H039 CA71 CB30 CE40 4H049 VN06 VQ35 VQ37 4H050 AA02 AC40 AC50 WB19

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】置換テトラサイクリン化合物を調製する方法で、反応性テト
ラサイクリンベース前駆化合物及び遷移金属触媒を含み反応性化学中間体を形成
する反応性テトラサイクリン化学錯体と反応性有機置換基前駆体を、前記有機置
換基で置換されたテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下で接触させ
るステップを含む方法。
【請求項２】置換テトラサイクリン化合物を調製する方法で、反応性テト
ラサイクリンベース前駆化合物及び反応性有機置換基前駆体を、遷移金属触媒の
存在下で、前記有機置換基で置換されたテトラサイクリン化合物が形成されるよ
うな条件下で混合するステップを含む方法。
【請求項３】請求項１または２に記載の方法で、前記遷移金属触媒が有機
パラジウム触媒を含む方法。
【請求項４】請求項３に記載の方法で、前記有機パラジウム触媒が塩化パ
ラジウム、酢酸パラジウム、PdCl₂(PhCN)₂、PdCl₂ (Ph₃P)₂、Pd₂(dba)₃-CHCl₃
またはそれらの組み合わせを含む方法。
【請求項５】請求項１乃至４のいずれかに記載の方法で、前記遷移金属触
媒が銅、ロージウム、鉄、イリジウム、クロム、ジルコニウム、またはニッケル
を含む方法。
【請求項６】請求項５に記載の方法で、前記遷移金属触媒がCuCl₂、CuI₂
、酢酸ロージウム(II) 、Rh₆(CO)₁₆)、またはそれらの組み合わせを含む方法。
【請求項７】請求項１乃至６のいずれかに記載の方法で、前記反応性テト
ラサイクリンベース前駆化合物がオキシテトラサイクリン、クロルテトラサイク
リン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ケロカルジン、ミノサイクリン
、ロリテテラサイクリン、リメサイクリン、サンサイクリン、メタサイクリン、
アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メ
ピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、ま
たはペニモサイクリンベース前駆化合物である方法。
【請求項８】請求項１乃至６のいずれかに記載の方法で、前記反応性テト
ラサイクリンベース前駆化合物が、反応性ミノサイクリンベース前駆化合物と、
反応性ドキシサイクリンベース前駆化合物と、反応性サンサイクリンベース前駆
化合物とからなる群から選択される方法。
【請求項９】請求項１乃至８のいずれかに記載の方法で、前記反応性テト
ラサイクリンベース前駆化合物がテトラサイクリン化合物のアレーンジアゾニウ
ム塩、ヨード誘導体、またはボロン酸誘導体である方法。
【請求項１０】請求項１乃至９のいずれかに記載の方法で、前記反応性有
機置換基前駆体が少なくとも一つの反応性p-結合含有基を有する方法。
【請求項１１】請求項１０に記載の方法で、前記反応性有機置換基前駆体
がアルケニル、アルキニル、または芳香族である方法。
【請求項１２】請求項１１に記載の方法で、前記反応性有機置換基前駆体
がアルケニルである方法。
【請求項１３】請求項１２に記載の方法で、前記アルケニル反応性有機置
換基前駆体がビニルモノマーである方法。
【請求項１４】請求項１２に記載の方法で、前記アルケニル反応性有機置
換前駆体が置換される方法。
【請求項１５】請求項１２または１４に記載の方法で、前記アルケニル反
応性有機置換基前駆体がメチレニル化合物、共役ジエン、イソプレン、ビニルエ
ーテル、ヨードアルケン、またはそれらの誘導体である方法。
【請求項１６】請求項１１に記載の方法で、前記アリール反応性有機置換
基前駆体がヘテロ芳香族である方法。
【請求項１７】請求項１１または１６に記載の方法で、前記アリール反応
性有機置換基前駆体がアリールボロン酸、ヨードアリール、キノン、アリールエ
チレン、またはスチレンである方法。
【請求項１８】請求項１０に記載の方法で、前記反応性有機置換基前駆体
が、カルボニル基またはチオカルボニル基である方法。
【請求項１９】請求項１８に記載の方法で、前記反応性有機置換基前駆体
がアリールビニルケトン、アリールイソプレニルケトン、a,b-不飽和アルデヒド
、a,b-不飽和ケトン、a,b-不飽和酸、またはそれらの誘導体である方法。
【請求項２０】請求項１１に記載の方法で、前記アルキニル反応性有機置
換基前駆体が置換または非置換アセチレンである方法。
【請求項２１】反応性テトラサイクリンベース前駆化合物及び遷移金属触
媒を含む、反応性テトラサイクリン化学錯体。
【請求項２２】請求項２１に記載の反応性テトラサイクリン化学錯体で、
前記触媒が有機パラジウム触媒を含む、反応性テトラサイクリン化学錯体。
【請求項２３】請求項２２に記載の反応性テトラサイクリン化学錯体で、
前記有機パラジウム触媒が塩化パラジウム、酢酸パラジウム、PdCl₂(PhCN)₂, Pd
Cl₂ (Ph₃P)₂, Pd₂(dba)₃-CHCl₃、またはそれらの組み合わせを含む、反応性テト
ラサイクリン化学錯体。
【請求項２４】請求項２１乃至２３のいずれかに記載の反応性テトラサイ
クリン化学錯体で、前記遷移金属触媒が銅、ロージウム、鉄、イリジウム、クロ
ム、ジルコニウム、またはニッケルを含む、反応性テトラサイクリン化学錯体。
【請求項２５】請求項２４に記載の反応性テトラサイクリン化学錯体で、
前記遷移金属触媒がCuCl₂、CuI₂、酢酸ロージウム (II)、Rh₆(CO)₁₆)、またはそ
れらの組み合わせを含む、反応性テトラサイクリン化学錯体。
【請求項２６】請求項２１乃至２５のいずれかに記載の反応性テトラサイ
クリン化学錯体で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がオキシテト
ラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリ
ン、ケロカルジン、ミノサイクリン、ロリテテラサイクリン、リメサイクリン、
サンサイクリン、メタサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメ
サイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパ
サイクリン、エタモサイクリン、またはペニモサイクリンベース前駆化合物であ
る、反応性テトラサイクリン化学錯体。
【請求項２７】請求項２１乃至２５のいずれかに記載の反応性テトラサイ
クリン化学錯体で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物が反応性ミノ
サイクリンベース前駆化合物と、反応性ドキシサイクリンベース前駆化合物と、
及び反応性サンサイクリンベース前駆化合物とからなる群から選択される、反応
性テトラサイクリン化学錯体。
【請求項２８】請求項２１乃至２７のいずれかに記載の反応性テトラサイ
クリン化学錯体で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がテトラサイ
クリン化合物のアレーンジアゾニウム塩、ヨード誘導体、またはボロン酸誘導体
である、反応性テトラサイクリン化学錯体。
【請求項２９】７位の置換基が-C-C-結合と結合し、前記置換基が芳香族
またはヘテロ芳香族部分を含む、７位置換テトラサイクリン化合物。
【請求項３０】請求項２９に記載の７位置換テトラサイクリン化合物で、
前記化合物が7-4'-Cl-フェニルサンサイクリンである７位置換テトラサイクリン
化合物。
【請求項３１】請求項２９に記載の７位置換テトラサイクリン化合物で、
前記化合物が7-(4-フルオロフェニル)サンサイクリンである７位置換テトラサイ
クリン化合物。
【請求項３２】請求項２９に記載の７位置換テトラサイクリン化合物で、
前記化合物が7-(4-ニトロフェニル)サンサイクリンである７位置換テトラサイク
リン化合物。
【請求項３３】請求項２９に記載の７位置換テトラサイクリン化合物で、
前記化合物が7-(2-ピリジル)ドキシサイクリンである７位置換テトラサイクリン
化合物。
【請求項３４】７位の置換基が-C-C-結合に結合し、前記置換基が前記-C-
C-結合に隣接する-C=C-を含む、７位置換テトラサイクリン化合物。
【請求項３５】請求項３４に記載の７位置換テトラサイクリン化合物で、
前記置換基が化学式であり、R₂及びR₃がそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボ
ニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、水
酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、または、R₂及びR₃の両方で置換
または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、７位置換テトラサイクリン化合
物。
【請求項３６】請求項３５に記載の７位置換テトラサイクリン化合物で、
R₂が水素、R₃が、及びR₄が水素、シアノ基、またはC₁-C₅アルコキシ基である、７位置換テトラ
サイクリン化合物。
【請求項３７】請求項３５に記載の７位置換テトラサイクリン化合物で、
R₂及びR₃の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、７位置換
テトラサイクリン化合物。
【請求項３８】請求項３５または３７に記載の７位置換テトラサイクリン
化合物で、前記環が５から１５原子を含む、７位置換テトラサイクリン化合物。
【請求項３９】請求項３５、３７または３８のいずれかに記載の７位置換
テトラサイクリン化合物で、前記環が共役または非共役芳香族環系である、７位
置換テトラサイクリン化合物。
【請求項４０】請求項３５に記載の７位置換テトラサイクリン化合物で、
前記化合物が7-エチレニルサンサイクリンである、７位置換テトラサイクリン化
合物。
【請求項４１】９位の置換基が-C-C-結合に結合し、前記置換基が芳香族
またはヘテロ芳香族部分を含む、９位置換テトラサイクリン化合物。
【請求項４２】９位の置換基が-C-C-結合に結合し、該置換基が前記-C-C-
結合に隣接する-C=C-結合を含む、９位置換テトラサイクリン化合物。
【請求項４３】請求項４２に記載の９位置換テトラサイクリン化合物で、
該置換基が化学式であり、ここでR₂及びR₃がそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリール
カルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ
基、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、または、R₂及びR₃の両方
で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、９位置換テトラサイクリ
ン化合物。
【請求項４４】請求項４３に記載の９位置換テトラサイクリン化合物で、
R₂が水素、R₃が、及びR₄が水素、シアノ基、またはC₁-C₅アルコキシ基である、９位置換テトラ
サイクリン化合物。
【請求項４５】請求項４３に記載の９位置換テトラサイクリン化合物で、
R₂及びR₃の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、９位置換
テトラサイクリン化合物。
【請求項４６】請求項４３または４５に記載の９位置換テトラサイクリン
化合物で、前記環が５から１５原子を該環において有する、９位置換テトラサイ
クリン化合物。
【請求項４７】請求項４３、４５または４６のいずれかに記載の９位置換
テトラサイクリン化合物で、前記環が共役または非共役芳香族環系である、９位
置換テトラサイクリン化合物。
【請求項４８】反応性テトラサイクリンベース前駆化合物及び遷移金属触
媒を含み反応性化学中間体を形成する反応性テトラサイクリン化学錯体と、反応
性有機置換基前駆体を、前記有機置換基で置換したテトラサイクリン化合物を形
成するような条件下で接触させるステップを含む方法により生成される置換テト
ラサイクリン化合物。
【請求項４９】請求項４８の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性
テトラサイクリンベース前駆化合物が７、９、及び１３位において前記有機置換
基で置換される、置換テトラサイクリン化合物。
【請求項５０】請求項４８または４９に記載の置換テトラサイクリン化合
物で、前記触媒が有機パラジウム触媒を含む、置換テトラサイクリン化合物。
【請求項５１】請求項５０に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記
有機パラジウム触媒が塩化パラジウム、酢酸パラジウム、PdCl₂(PhCN)₂、PdCl₂
(Ph₃P)₂、Pd₂(dba)₃-CHCl₃ またはそれらの組み合わせを含む、置換テトラサイ
クリン化合物。
【請求項５２】請求項４８乃至５１のいずれかに記載の置換テトラサイク
リン化合物で、前記遷移金属触媒が銅、ロージウム、鉄、イリジウム、クロム、
ジルコニウム、またはニッケルを含む、置換テトラサイクリン化合物。
【請求項５３】請求項４８乃至５２のいずれかに記載の置換テトラサイク
リン化合物で、前記遷移金属触媒がCuCl₂、CuI₂、酢酸ロージウム（II)、Rh₆(CO
)₁₆)、またはそれらの組み合わせを含む、置換テトラサイクリン化合物。
【請求項５４】請求項４８乃至５３のいずれかに記載の置換テトラサイク
リン化合物で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がオキシテトラサ
イクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、
ケロカルジン、ミノサイクリン、ロリテテラサイクリン、リメサイクリン、サン
サイクリン、メタサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイ
クリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイ
クリン、エタモサイクリン、またはペニモサイクリンベース前駆化合物である、
置換テトラサイクリン化合物。
【請求項５５】請求項４８乃至５３のいずれかに記載の置換テトラサイク
リン化合物で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物が反応性ミノサイ
クリンベース前駆化合物と、反応性ドキシサイクリンベース前駆化合物と、反応
性サンサイクリンベース前駆化合物とからなる群から選択される、置換テトラサ
イクリン化合物。
【請求項５６】請求項４８乃至５５のいずれかに記載の置換テトラサイク
リン化合物で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がテトラサイクリ
ン化合物のアレーンジアゾニウム塩、ヨード誘導体、またはボロン酸誘導体であ
る、置換テトラサイクリン化合物。
【請求項５７】請求項４８乃至５６のいずれかに記載の置換テトラサイク
リン化合物で、前記反応性有機置換基前駆体が少なくとも一つの反応性p結合含
有基を有する、置換テトラサイクリン化合物。
【請求項５８】請求項４８乃至５７のいずれかに記載の置換テトラサイク
リン化合物で、前記反応性有機置換基前駆体がアルケン類と、置換アルケン類と
、ビニルモノマー類と、芳香族及びヘテロ芳香族反応性化合物とからなる群から
選択される、置換テトラサイクリン化合物。
【請求項５９】請求項４８乃至５８のいずれかに記載の置換テトラサイク
リン化合物で、前記有機置換基が化学式であり、ここでR₂及びR₃がそれぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリー
ルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミ
ノ基、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはR2及びR3の両方
で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、置換テトラサイクリン化
合物。
【請求項６０】請求項５９に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記
R₂が水素、及びR₃がであり、ここでR₄は水素、シアノ基、またはC₁-C₅アルコキシ基である、置換テ
トラサイクリン化合物。
【請求項６１】請求項５９に記載の置換テトラサイクリン化合物で、R₂及
びR₃の両方が置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、置換テトラサ
イクリン化合物。
【請求項６２】請求項５９または６１に記載のテトラサイクリン化合物で
、前記環が５から１５原子を該環において有する置換テトラサイクリン化合物。
【請求項６３】請求項５９、６１または６２のいずれかに記載の置換テト
ラサイクリン化合物で、前記環が共役または非共役芳香族環系である、置換テト
ラサイクリン化合物。
【請求項６４】請求項５９、または、６１乃至６３、のいずれかに記載の
置換テトラサイクリン化合物で、前記環が５から８原子を該環において有する置
換テトラサイクリン化合物。