KR100764992B1 - 전이금속을 이용한 화학반응에 의한 치환 테트라사이클린 제조 방법 및 치환 테트라사이클린 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 중요한 항균활성을 나타내는 지금까지 얻을 수 없었던 치환 테트라사이클린 화합물을 고려한 신규 화학에 관한 것이다. 본원 명세서에 기재된 방법은 목적하는 유기 치환체로 치환된 테트라사이클린 화합물이 형성될 수 있는 조건 하에서 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물, 반응성 유기 치환체 전구체 및 전이금속 촉매를 이용한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 치환 테트라사이클린 화합물은 아렌 테트라사이클린 디아조늄염과 같은 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물과 반응성 유기 치환체 전구체, 예를 들면 알켄, 치환 알켄, 비닐 모노모, 방향족 및 헤테로방향족을 상기 유기 치환체로 치환된 테트라사이클린 화합물이 생성될 수 있는 조건 하에서 팔라듐 클로라이드와 같은 전이금속 촉매 존재 하에 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 화합물은 임의로 다른 화합물을 제조하기 위한 (예를 들면 치환체 상의 불포화기의 수소화에 의함) 중간체로서 작용할 수 있다.
치환 테트라사이클린, 항생제, 전이금속 촉매
Description
본원은 현재 계류중인 1999년 9월 14일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/154,701호 및 2000년 9월 12일자로 출원된 미국 특허 가출원(대리인 문서 번호: PKZ-018-2)(이들 두 특허 출원의 전내용을 본원에 참고로 포함시킴)과 관련있다.
테트라사이클린 항생제 개발은 살균 및(또는) 정균 조성물을 생산할 수 있는 미생물의 입증을 위해 행해진, 세계 여러 지역으로부터 수집한 토양 표본의 체계적인 스크리닝의 직접적인 결과였다. 이러한 신규 화합물들 중 최초 화합물은 클로르테트라사이클린이라고 명명되는 것으로서 1948년에 소개되었다. 2년 후, 옥시테트라사이클린을 얻게 되었다. 이들 물질의 화학 구조에 대한 상세한 규명으로 그들의 유사성이 확인되었고, 이것이 1952년에 이 그룹의 세번째 물질인 테트라사이클린을 제조하는 데 분석적 기초를 제공하였다. 1957년에 이르러서는 선행 조성물에 존재하는 고리의 6번 위치에 부착된 OH기가 없다는 화학적 특징을 갖는 신규 테트라사이클린 조성물군을 제조하였고, 1967년에는 공공연히 이용할 수 있게 되었으 며, 1972년에 이르러서는 미노사이클린이 사용되었다. 하기 화학식을 참고로 하여 각각의 테트라사이클린형 물질을 구조적으로 비교한 것을 하기 표 I에 나타내었다.
| 동종체 | 치환체(들) | 치환체가 있는 탄소 위치 번호 |
| 클로르테트라사이클린 | -Cl | (7) |
| 옥시테트라사이클린 | -OH,-H | (5) |
| 데메클로사이클린 | -OH,-H; -Cl | (6;7) |
| 메타사이클린 | -OH,-H; =CH2 | (5;6) |
| 독시사이클린 | -OH,-H; -CH3,-H | (5;6) |
| 미노사이클린 | -H,-H; -N(CH3)2 | (6;7) |
보다 더 최근의 연구 노력은 다양한 치료 조건 및 투여 경로 하에서 효과적인 신규 테트라사이클린 항생제 조성물의 개발 및 1948년에 시작하여 처음에 소개되었던 테트라사이클린군과 동일하거나 또는 더 효과적인 것으로 증명될 수도 있는신규 테트라사이클린 유사체의 개발에 집중해왔다. 이러한 개발의 대표적인 것으로는 미국 특허 제3,957,980호, 제3,674,859호, 제2,980,584호, 제2,990,331호, 제3,062,717호, 제3,557,280호, 제4,018,889호, 제4,024,272호, 제4,126,680호, 제3,454,697호 및 제3,165,531호가 있다. 등록된 이들 특허들은 약리학적 활성을 갖는 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체 조성물을 찾으려는 다양한 연구들의 대표적인 것에 불과하다는 것을 이해할 것이다.
역사적으로, 최초 개발 및 소개 직후, 테트라사이클린류는 구체적 제형이나 화학구조에 관계없이, 리케치아; 많은 그람음성균 및 그람양성균; 및 성병성림프육아종, 봉입체 결막염 및 앵무병의 원인이 되는 물질에 대해 약리학적으로 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 테트라사이클린은 "광범위" 항생제로 알려지게 되었다. 후속적으로 이들 물질의 시험관내 항미생물 활성, 실험 감염에서의 유효성 및 약리학적 특성이 확립되자 테트라사이클린류 전체가 급속하게 치료 목적으로 널리 사용하게 되었다. 그러나 이처럼 중한 질병 및 질환과 사소한 질병 및 질환 모두에 대한 테트라사이클린의 폭넓은 사용은 곧 비병원성과 병원성 양쪽의 감수성이 높은 세균종, 예를 들면 폐염구균속 및 살모넬라속 중에서조차 이들 항생제에 대해 내성을 갖는 것이 출현하게 되는 결과를 가져왔다. 테트라사이클린 내성 유기체의 증가는 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체 조성물을 우선적인 항생제로 사용하는 경우를 전반적으로 감소시키는 결과를 가져왔다.
<발명의 요약>
본 발명은 현저한 항균 활성을 나타내는 치환 테트라사이클린 화합물을 포함하여 치환 테트라사이클린 화합물의 제조를 가능하게 하는 신규 화학반응에 관한 것이다. 본원 명세서에 기재된 방법은 목적하는 유기 치환체로 치환된 테트라사이클린 화합물이 생성될 수 있는 조건 하에서 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물, 반응성 유기 치환체 전구체 및 전이금속 또는 전이금속 촉매를 이용한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 치환 테트라사이클린 화합물은 아렌 테트라사이클린 디아조늄염과 같은 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물과 반응성 유기 치환체 전구체, 예를 들면 알켄, 치환 알켄, 비닐 모노머, 방향족 및 헤테로방향족을 상기 유기 치환체로 치환된 테트라사이클린 화합물이 생성될 수 있는 조건하에서 팔라듐 클로라이드와 같은 전이금속 촉매 존재하에 혼합함으로써 제조할 수 있다. 다른 실시태양에서, 치환 테트라사이클린 화합물은 반응성 중간체 화합물을 형성하는 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물 및 전이금속 또는 전이금속 촉매로 이루어진 반응성 테트라사이클린 착화합물과 반응성 유기 치환체 전구체를 상기 유기 치환체로 치환된 테트라사이클린 화합물이 생성될 수 있는 조건 하에서 접촉시킴으로써 제조할 수 있다.
또다른 실시태양에 따르면, 본 발명은 본 발명의 방법에 유리하게 사용될 수 있는 중간체 화합물을 형성하는 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물 및 전이금속 촉매로 이루어진 반응성 테트라사이클린 착화합물에 관한 것이다.
또다른 실시태양에서는, 7번, 9번, 13번 등 목적하는 위치의 치환체(본원 명세서에서는 "Z"로 표기함)가 -C-C- 결합으로 연결되고 그 치환체가 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하는 것인 치환 테트라사이클린 유사체를 기술한다. 또, 이 치환체는 그 -C-C- 결합에 인접한 -C=C- 결합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 이 치환체는 하기 화학식(Z)로 나타내어지는 것이다:
(여기서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐이거나; 또는 R2 및 R3는 함께 고리에 5 내지 15개의 원자를 갖는 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성함)
본원 명세서에 기재된 방법 및 중간체 화합물은 신규 치환 테트라사이클린형 화합물, 치료방법 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 가능하게 한다.
본 발명의 방법은, 목적하는 위치에서 반응성인 중간체(바람직한 실시태양에서는 테트라사이클린 아렌디아조늄염임)를 생성시키고 전이금속 촉매 존재하에서 반응성 화합물, 예를 들면 π-결합 함유 화합물을 그 위치에 첨가하는 것을 포함하는 방법을 통해서 기본 테트라사이클린 고리 구조 상에 상기 Z 치환체를 제공하는 것을 포함한다. 반응성 중간체는 반응계 내에서 형성될 수 있다. 유리한 실시태양에서는, 이러한 치환체가 기본 테트라사이클린 고리 구조의 D 고리, 예를 들면 7번 및(또는) 9번 위치에 제공된다. 다른 유리한 실시태양에서는, 이러한 치환체가 13번 위치에 제공될 수 있다. 이러한 합성 반응식들은 당업계에서는 지금까지 없었던 새로운 것이며, 유리하게도 목적하는 위치에 다양하고(하거나) 지금까지는 얻기가 복잡했던 치환기를 직접 치환시키는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 화합물은 테트라사이클린 민감성 세균 뿐만 아니라 테트라사이클린 내성 세균을 포함하여 감수성 미생물에 대해 활성을 갖는다. 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 테트라사이클린 내성 이. 콜리(E. Coli), 에스. 아우레우스(S. aureus) 및 이. 파에칼리스(E. faecalis) 균주, 예를 들면 이. 콜리 pHCM1, 에스. 아우레우스 RN-4250 및 이. 파에칼리스 pMV158에 대한 24 시간 최소억제농도(MIC)값이 약 10 ㎍/㎖ 이하, 더 바람직하게는 약 1 ㎍/㎖ 이하이다. 또, 본 발명의 바람직한 화합물은 테트라사이클린 민감성 이. 콜리, 에스. 아우레우스 및 이. 파에칼리스 균주, 예를 들면 이. 콜리 D31m4, 에스. 아우레우스 RN450 및 이. 파에칼리스 ATCC9790에 대해서도 이러한 MIC값을 나타내는 것들을 포함한다.
본 발명은 세균, 진균, 리케치아, 기생충 등과 같은 감수성 미생물, 및 이러한 미생물과 관련된 질환에 대한 치료 방법을 제공한다. 일반적으로, 이러한 치료 방법은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 세균, 진균, 리케치아 등과 같은 감수성 미생물에 의한 감염을 겪고 있거나 또는 그러한 감염에 걸리기 쉬운 살아있는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 치료에 적당한 대상은 동물, 특히 사람과 같은 포유류, 또는 식물을 포함한다.
하나 이상의 본 발명의 화합물 및 적당한 담체를 포함하는 제약 조성물도 제공된다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명을 하기 정의를 참조하여 더 충분히 설명한다.
"테트라사이클린" 또는 "테트라사이클린형"이라는 용어는 테트라사이클린 및 다른 테트라사이클린군 물질, 예를 들면 옥시테트라사이클린; 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 켈로카르딘, 미노사이클린, 롤리테트라사이 클린, 리메사이클린, 산사이클린, 메타사이클린, 아피사이클린, 클로모사이클린, 구아메사이클린, 메글루사이클린, 메필사이클린, 페니메피사이클린, 피파사이클린, 에타모사이클린, 페니모사이클린 등 뿐만 아니라, 발명의 배경란에 기재한 특징적인 나프타센 A-B-C-D 고리 구조를 갖는 다른 테트라사이클린 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 여기에서 언급된 테트라사이클린 고리의 번호매김 위치는 상기 화학식에 표시한 것과 동일하다.
"반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물" 또는 "RT계 전구체 화합물"은 테트라사이클린 고리 구조에, 예를 들면 7번, 9번 또는 13번 위치에 반응성 위치를 갖는 테트라사이클린을 포함하며, 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물의 치환을 본원 명세서에 기재된 바와 같이 달성하여 치환 테트라사이클린 화합물을 형성할 수 있다. RT계 전구체 화합물의 예는 당업계에서 인지된 테트라사이클린 화합물군으로부터의 유도체를 포함한다. 제한하는 것은 아니지만, 이러한 테트라사이클린 화합물군은 미노사이클린, 독시사이클린 및 산사이클린 화합물을 포함한다.
"미노사이클린계 전구체 화합물"은 7번 위치에 디메틸아미노기가 존재하고 6번 위치에 메틸 및 히드록실기가 존재하지 않으며 5번 위치에 히드록실기가 존재하지 않는다는 점에서 테트라사이클린의 핵심 구조와 다른 미노사이클린의 핵심 구조를 갖는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시 목적상, 미노사이클린계 전구체 화합물의 핵심 구조를 아래에 나타낸다:
미노사이클린계 전구체 화합물은 예를 들면 5번 및 6번 이외의 위치에서 치환, 비치환 또는 유도체화될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, 핵심 구조의 다른 위치, 예를 들면 8번 위치가 치환 또는 비치환될 수 있고, 다른 것들, 예를 들면 2번 위치의 아미도기가 치환 또는 유도체화될 수 있다. 적당한 치환체는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 카르복스아미도, 카르복시 에스테르, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기, 및 이들의 조합과 같은 잔기를 포함한다. 당업계 숙련자들은 다른 치환기들도 인지할 것이다. 게다가, 상기 화학식에서 R은 메틸 이외의 기, 예를 들면, 에틸, 프로필 등과 같은 저급 알킬을 나타낼 수 있다. 반응성 미노사이클린계 전구체 화합물은 9-디아조늄 미노사이클린계 화합물, 9-요오도 미노사이클린계 화합물, 9-브로모 미노사이클린계 화합물 및 9-클로로 미노사이클린계 화합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"독시사이클린계 전구체 화합물"은 6번 위치의 히드록실이 수소로 치환되고, 5번 위치의 수소 1개가 히드록실로 치환되었다는 점에서 테트라사이클린의 핵심 구조와 상이한 독시사이클린의 핵심 구조를 갖는 화합물을 포함하는 것으로 의도된 다. 예시 목적상, 독시사이클린계 전구체 화합물의 핵심 구조를 아래에 나타낸다:
독시사이클린계 전구체 화합물은 예를 들면 7번, 8번 및(또는) 9번 위치에서 치환, 비치환 또는 유도체화될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, 핵심 구조의 다른 위치, 예를 들면 8번 위치가 치환 또는 비치환될 수 있고, 다른 것들, 예를 들면 2번 위치의 아미도기가 치환 또는 유도체화될 수 있다. 적당한 치환체는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 카르복스아미도, 카르복시 에스테르, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기, 및 이들의 조합과 같은 잔기를 포함한다. 당업계 숙련자들은 다른 치환기들도 인지할 것이다. 게다가, 상기 화학식에서 R은 메틸 이외의 기, 예를 들면, 에틸, 프로필 등과 같은 저급 알킬을 나타낼 수 있다. 반응성 독시사이클린계 전구체 화합물은 7- 및(또는) 9-디아조늄 독시사이클린 화합물, 7- 및(또는) 9-요오도 독시사이클린 화합물, 7- 및(또는) 9-브로모 독시사이클린 화합물 및 7- 및(또는) 9-클로로 독시사이클린 화합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"산사이클린계 전구체 화합물"은 6번 위치의 메틸기가 수소로, 히드록실이 수소로 치환되었다는 점에서 테트라사이클린의 핵심 구조와 상이한 산사이클린의 핵심 구조를 갖는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시 목적상, 산사이클린계 전구체 화합물의 핵심 구조를 아래에 나타낸다:
산사이클린계 전구체 화합물은 예를 들면 7번, 8번 및(또는) 9번 위치에서 치환, 비치환 또는 유도체화될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, 핵심 구조의 다른 위치, 예를 들면 8번 위치가 치환 또는 비치환될 수 있고, 다른 것들, 예를 들면 2번 위치의 아미도기가 치환 또는 유도체화될 수 있다. 적당한 치환체는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 카르복스아미도, 카르복시 에스테르, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기, 및 이들의 조합과 같은 잔기를 포함한다. 당업계 숙련자들은 다른 치환기들도 인지할 것이다. 반응성 산사이클린계 전구체 화합물은 7- 및(또는) 9-디아조늄 산사이클린 화합물, 7- 및(또는) 9-요오도 산사이클린 화합물, 7- 및(또는) 9-브로모 산사이클린 화합물, 및 7- 및(또는) 9-클로로 산사이클린 화합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 실시태양에서, 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물은 아렌 테 트라사이클린 디아조늄염 및 그밖에 요오도 유도체화된 테트라사이클린 화합물, 또는 이중결합을 가지며 예를 들면 13번 위치에서 보론산 유도체와 반응성이 있는 테트라사이클린 화합물이다. 한 실시태양에서, 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물 및 전이금속 촉매는 당업계에 공지된 기술(예를 들면, 헤게더스(Hegedus)의 문헌 "Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules", University Science Books, Mill Valley, CA, 1994; 본원 명세서에 참고로 포함시킴)을 통하여 신규 테트라사이클린 제조에 유용한 반응성 중간체 화합물을 형성한다. 반응성 중간체 화합물은 바람직하게는 반응성 유기 치환체 전구체와의 반응계 내에서 생성된다.
"전이금속 촉매"는 예를 들면 원자번호 21에서부터 29까지, 39에서부터 47까지, 57에서부터 79까지, 및 89의 원소를 포함하는 전이금속, 및 전이금속 함유 촉매를 포함하는 당업계에서 인정된 용어이다. 전이금속 촉매의 예는 CuCl2, 카퍼(I) 트리플레이트, 카퍼 티오펜 클로라이드, 팔라듐(II) 클로라이드, 유기 팔라듐 촉매, 예를 들면 팔라듐 아세테이트, Pd(PPh3)4, Pd(AsPh3)4, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(Ph3P)2, Pd2(dba)3-CHCl3("dba" = 디벤질아세톤) 및 그의 혼합물을 포함한다. 다른 전이금속 촉매는 로듐, 철, 이리듐, 크롬, 지르코늄 및 니켈과 같은 금속을 함유하는 것(예를 들어, 로듐을 함유하는 것으로는 로듐(II) 아세테이트 및 Rh6(CO)16을 들 수 있음)들을 포함한다. 숙련자들은 기존 문헌(예를 들면, 립슈츠(Lipshutz, B.H.),"Org. React." 1992,41:135; 본원 명세서에 참고로 포함시 킴)에 의거하여 목적하는 반응을 수행하는 데 적당한 전이금속 촉매를 선택할 수 있다.
"반응성 유기 치환체 전구체"는 본원 명세서에 기재된 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물에 첨가될 수 있도록 하는 반응성 기를 갖는 유기 치환체를 포함한다. 바람직하게는, 반응성 유기 치환체 전구체는 하나 이상의 반응성 기를 포함한다. 한 실시태양에서, 반응성 유기 치환체 전구체는 π-결합된 화학종, 예를 들면 메틸렌 화합물, 아릴 보론산, 활성 방향족 고리 및 비치환 및 치환 올레핀 및 알킨, 니트릴, 아세틸렌, 치환 아세틸렌, 아릴에틸렌, 스티렌, 공액 디엔, 이소프렌, 비닐 에테르, α,β-불포화 알데히드 및 케톤, 아릴 비닐 및 아릴이소프레닐 케톤, 요오도알켄 및 요오도아렌, 퀴논, α,β-불포화산 및 그의 유도체를 포함할 수 있다.
"반응성 유기 치환체 전구체"는 또한 반응성 중간체와 반응하여 목적하는 테트라사이클린 유사체를 생성하는 화합물(반응계 내에서 생성될 수도 있음)을 포함한다. 예를 들면, 반응성 중간체는 트리부틸주석 화합물 및 리튬 디오르가노쿠프레이트와 같은 다른 유기금속 착물과의 반응을 통해 금속교환하여 폭넓고 다양한 유사체를 생성할 수 있다(참조: 예를 들면, 칼라닌(Kalanin), Synthesis, 1992,413; 사와무루(Sawamuru), Chem. Rev. 1992, 92:857; 네게이쉬(Negeishi), Acct. Chem. Res., 1982, 15:340; 이들은 참고로 본원 명세서에 포함시킴). 전이금속 촉매 반응에 적합한 다른 전구체들은 전이금속 함유 중간체와 반응성이 있는 결합을 갖는 화합물을 포함한다. 이러한 전구체는 예를 들면 할로겐기, 히드록실 기, 트리플레이트기, 티올기, 아미노기를 가진 화합물을 포함한다. 또한, 반응성 유기 치환체 전구체가 반응성 중간체 화합물과 결합 또는 회합되어 있는 분자내 반응도 포함된다(상기 헤게더스 문헌 참조).
본 발명의 화합물은 7-치환 테트라사이클린 유사체, 9-치환 테트라사이클린 유사체 및 13-치환 테트라사이클린 유사체를 포함한다. 이들 화합물은 하기 화학식으로 예시할 수 있다.
(상기 식에서,
Z1, Z2 및 Z3는 각각 H 또는 
이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐이거나, 또는 R2 및 R3는 함께 고리내에 5 내지 15개의 원자를 갖는 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1은 H 또는 OH임)
다른 실시태양에서, R2는 수소이고, R3는 
(여기서, R4는 수소, 시아노 또는 C1-C5알콕시기임)이다. 또다른 실시태양에서, R2 및 R3은 함께 고리내에 5 내지 15개의 원자를 갖는 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 콘쥬게이션 또는 비콘쥬게이션 방향족 고리계, 바람직하게는 C5 내지 C8일 수 있다:
Z에 적당한 치환체로는 다음과 같은 것들이 있다:
또한, 다른 일면으로서, 본 발명은 치환 테트라사이클린 화합물, 바람직하게는 7, 9 또는 13-치환 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 또다른 일면으로서, 이 방법에 의해 제조된 테트라사이클린 화합물을 제공한다. 이 화합물은 하기 반응식 에 일반적으로 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식에 대한 논의에서, 다양한 치환기는 상기한 것과 동일하고, "R"은 R2 및 R3를 포함한다. 또, 단지 예시의 목적으로, 독시사이클린을 "기본" 테트라사이클린 화합물로 나타내지만, 폭넓고 다양한 테트라사이클린 화합물을 동일한 방식으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 7번, 9번 및(또는) 13번 위치가 치환된 기본 테트라사이클린 화합물은 적합하게는 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 켈로카르딘, 미노사이클린, 롤리테트라사이클린, 리메사이클린, 산사이클린, 메타사이클린, 아피사이클린, 클로모사이클린, 구아메사이클린, 메글루사이클린, 메필사이클린, 페니메피사이클린, 피파사이클린, 에타모사이클린, 페니모사이클린, 그의 반합성 중간체 등일 수 있다.
본 발명의 테트라사이클린 화합물은 하기 반응식에 따른 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 반응식 I은 독시사이클린이라고 명명된 임상적으로 유용한 테트라사이클린 항생제인 화학식 1의 출발 화합물로부터 제조할 수 있는 테트라사이클린 화합물의 제조에 관한 것이다. 6-(치환)-5-히드록시-6-데옥시테트라사이클린 (1, R2=CH3, 독시사이클린) 또는 그의 무기산염을 적당한 용매인 진한 산, 예를 들면 H2SO4에 용해시키고, 질산나트륨 또는 질산칼륨과 같은 니트로화 시약과 반응시켜서 7- 및 9-니트로 테트라사이클린 유도체(2,3)을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 이 화합물들을 여러가지 기술로 분리하는데, 이 때 바람직한 방법은 포스페이트 완충 에틸렌 디아민 테트라아세트산 나트륨염(EDTA)과 메탄올 그래디언트 또는 0.1% 트리플루오로아세트산에 대한 아세토니트릴 그래디언트를 포함하는 이성분 그래디언트계를 사용한 C18-역상 실리카겔상 제조용 HPLC이다. 이렇게 하여 단리된 화합물들을 전이금속 촉매, 산화백금, 탄소상의 팔라듐 또는 기타 유사한 것과 함께 수소를 이용하는 것과 같은 대표적인 환원제를 사용하여 아민 관능기로 쉽게 환원시켜서 7-NH2 및 9-NH2 테트라사이클린(4,5)를 우수한 수율로 얻는다. 별법으로, 7-NH2 테트라사이클린(독시사이클린)은 7-(N,N-디카르복시벤질옥시히드라지노)테트라사이클린의 환원성 알킬화를 이용하여 제조할 수 있다(미국 특허 제3,483,251호에 상세히 설명된 바에 따름; 이 문헌은 본원 명세서에 참고로 포함시킴).
아닐리노 관능기를 갖는 화합물은 아질산(HONO) 또는 부틸 니트라이트와 같은 유기시약과 디아조화반응하여 거의 정량적인 수율로 디아조늄염(예: 히드로클로라이드 또는 테트라플루오로보레이트염)(6,7)을 쉽게 형성할 수 있다. 이제, 적당한 디아조늄염 형태인 이 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물(6,7)을 유기팔라듐 촉매 및 화학종과 화학적으로 착물을 형성할 수 있고, 그 결과 테트라사이클린 반응성 중간체와 선택된 반응성 유기 치환체 전구체 사이에 탄소-탄소 결합이 형성된다. 전이금속 촉매, 예를 들면 CuCl2(미에르윈(Meerwin) 반응)뿐만 아니라 팔라듐 촉매, 예를 들면 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 상기 다른 촉매, 바람직하게는 팔라듐 아세테이트를 사용하여 테트라사이클린의 7번 및 9번 위치가 치환된 유도체를 생성한다. 반응은 대표적으로 DMSO, 물, 및 알콜(미량의 무기산(HCl, 0.1%)과 함께)과 같은 극성 용매 중에서 수행하며 치환 또는 비치환 방향족 또는 헤테로방향족, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 구조와 반응시켜 목적하는 치환 화합물을 생성한다. 이 반응을 수행하는 데 비극성 용매도 또한 사용할 수 있다.
팔라듐 및 구리 할라이드와 같은 전이금속 할라이드는 아렌디아조늄염과 반응하여 추가 반응을 할 수 있는 착물을 형성한다고 알려져 있다. 촉매로서 전이금속 할라이드를 사용하면 라디칼 산화-환원 첨가에 의해 전자 결핍 질소 디아조늄 반응성 기에 탄소 서브구조(이중결합, 및 π-결합을 갖는 다른 구조)를 첨가함으로써 탄소-탄소 결합의 형성을 촉진한다. 예를 들면, 팔라듐에 의해 촉매된 탄소-탄소 결합 형성은 반응계 중의 적당한 알켄이 반응성 배위 착물을 형성할 때 쉽게 일어난다. 이 후, 탄소 시그마 결합 내로 삽입되어 3성분 착물을 생성한다. 팔라듐과 같은 촉매는 예를 들면 β-히드라이드 제거에 의해 탄소-탄소 공유결합을 형성하는 과정을 통해 순환 및 재생된다. 이 조건들을 사용하면, π-결합계를 갖는 분자 구조, 예를 들면 알켄 또는 아크릴산 에스테르, 또는 이중결합을 갖는 다른 많은 화합물은 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물, 예를 들면 테트라사이클린 아렌디아조늄염으로 쉽게 아릴화된다. 금속교환반응 및 삽입 반응(예를 들면 일산화탄소 삽입)과 같은 다른 전이금속 촉매 반응들도 고려된다(참조; 헤게더스의 상기 문헌, 예를 들면 전이금속 촉매 반응에 대한 내용).
탄소-탄소 결합을 형성하는 균일촉매작용은 팔라듐 착물 및 적당한 반응성 화학종을 사용하면 가능하다. 테트라사이클린, 예를 들면 독시사이클린 또는 미노사이클린을 사용하여 D 고리에 반응성 디아조늄 관능기를 생성하고, 한편, 반응성 부가물(addend)은 구조적으로 다양한 화합물군으로부터 얻을 수 있다.
따라서, 마찬가지로, 테트라사이클린 분자의 예를 들면 7번 및 9번 위치에 반응성 관능기를 갖는 테트라사이클린 아렌디아조늄염과 같은 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물을 적당한 전이금속 촉매 존재 하에서 알켄, 치환 알켄, 비닐 모노머, 방향족 및 헤테로방향족 반응성 기(비치환 또는 치환)와 반응시켜서 7-(치환) 및 9-(치환) 테트라사이클린(반응식 I, 8,9)을 우수한 수율로 얻을 수 있다. 7번 위치가 치환된 테트라사이클린 9-디아조늄염, 예를 들면 반응식 II에 의해 미노사이클린(10)을 니트로화하여 9-NO2 유도체(11)을 얻고, 이어서 촉매적 환원반응에 의해 9-NH2 유도체(12)를 얻은 후 디아조화하여 화합물(13)을 생성함으로써 얻은 7번 위치가 치환된 테트라사이클린 9-디아조늄염은 또한 올레핀과 같은 이중결합 화합물 및 반응성 물질 및 시약과 반응시켜 미노사이클린 유도체(반응식 II, 14)를 생성한다.
한 실시태양에서는, 반응 생성물을 반응식 III 내지 VII에 나타낸 바와 같이 더 유도체화하고, 시약과 반응시킬 수 있으며, 따라서 이들은 다른 방법으로는 쉽게 얻을 수 없는 다른 화합물을 제조하기 위한 중간체로 작용한다. 9-알케닐 치환 독시사이클린(8,9)는 저압 수소 하에서 백금 또는 탄소상의 팔라듐 촉매를 이용하여 9-알케닐기에 수소첨가반응시켜 독시사이클린의 9-알킬 유도체(반응식 III, 15,16)를 생성할 수 있다. 마찬가지로, 미노사이클린의 9-알케닐 유도체(14)도 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 촉매적 수소화 방법에 의해 알킬 유도체(반응식 IV, 17)로 환원시킬 수 있다.
독시사이클린의 7번 또는 9번 위치 치환 유도체(반응식 I 및 III)는 또한 무수 불화수소산, 또는 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 강산에 용해시킨 상태에서 카르복실산과 반응시켜서 7번 또는 9번 위치가 치환된 독시사이클린의 5-에스테르 유도체(반응식 V, 18,19)를 생성한다.
독시사이클린의 7번 또는 9번 위치가 치환된 유도체(반응식 I, III 및 V)는 7번 또는 9번 위치가 치환된 이 유도체를 포름알데히드 및 적당한 염기(피롤리딘)과 반응시켜 만니히 염기 첨가 생성물(반응식 VI, 20,21)을 생성함으로써 만니히 염기 유도체를 형성할 수 있다.
미노사이클린의 9번 위치가 치환된 유도체(반응식 II, 14)는 7번 또는 9번 위치가 치환된 유도체를 포름알데히드 및 적당한 염기(피롤리딘)과 반응시켜서 만니히 염기 첨가 생성물(반응식 VII, 22)을 생성함으로써 만니히 염기 유도체를 생성할 수 있다.
반응식 I에서 생성된 테트라사이클린 디아조늄 반응성 관능기는 또한 팔라듐 아세테이트와 같은 전이금속 촉매 존재하에 알콜 중에서 일산화탄소와 반응시켜 7 및 9-카르복실산 유도체(23,24)를 우수한 수율로 생성하고, 이것을 쉽게 에스테르화시켜 9번 위치가 에스테르화된 테트라사이클린 에스테르(반응식 VIII, 25,26)를 생성한다.
반응식 II에서 생성된 미노사이클린 디아조늄 반응성 관능기는 또한 팔라듐 아세테이트와 같은 전이금속 촉매 존재 하에 알콜 중에서 일산화탄소와 반응시켜 9-카르복실산 유도체(27)를 우수한 수율로 생성하고, 이것을 쉽게 에스테르화시켜 9번 위치가 에스테르화된 미노사이클린 카르복실산 에스테르(반응식 IX, 28)를 생성한다.
디아조늄 관능기를 통해 7 및 9 아미노테트라사이클린으로 다른 반응들도 가능하다. 테트라사이클린 아렌 디아조늄염은 또한 활성 메틸렌 화합물, 예를 들면 아세토아세테이트의 에스테르, 및 그의 유도체, 활성 방향족 고리 및 비치환 및 치환 올레핀, 아세틸렌, 치환 아세틸렌, 아릴에틸렌, 스티렌, 공액 디엔, 이소프렌, 비닐 에테르, α,β-불포화 알데히드 및 케톤, 아릴 비닐 및 아릴이소프레닐 케톤, 퀴논, α,β-불포화산 및 그의 유도체와 반응한다. 모든 다중결합 화합물 뿐만 아니라 친핵체가 아렌디아조늄염과 쉽게 커플링된다.
7번 및 9번 위치가 반응성인 테트라사이클린계 전구체 화합물(반응식 X에 나타낸 테트라사이클린의 할로겐화된 유도체)은 테트라사이클린의 7- 및 9-유도체를 생성한다. 요오드화, 브롬화 또는 염소화에 의한 방향족 치환 반응[예를 들어, 문헌(Hlavka, J.J, 등, J.Am. Chem. Soc., 84, 1961, 1426-1430)에 기재된 반응에 의해]은 독시사이클린의 7- 및 9-할로겐 유도체(29,30) 또는 산사이클린의 7- 및 9- 할로겐 유도체(31,32)를 우수한 수율로 생성한다. 테트라사이클린의 7번 및 9번 위치가 할로겐화된 유도체를 후속하여 카퍼 티오펜 클로라이드 등과 같은 전이금속 촉매와 N-메틸피롤리디논 중에서 요오도알켄 또는 요오도아렌과 커플링시켜서 독시사이클린의 7- 또는 9-유도체(33,34) 또는 독시사이클린의 7- 또는 9-유도체(35,36)을 우수한 수율로 제조한다.
테트라사이클린의 13번 위치 유도체는 메탄올과 같은 알콜 중에서 팔라듐 클로라이드 또는 다른 전이금속 촉매 존재 하에 페닐보론산과 메타사이클린(반응식 XI, 37)의 고리밖 이중결합이 반응하여 메타사이클린의 13-페닐 유도체(38)를 우수한 수율로 생성함으로써 제조할 수 있다.
다음 합성 반응식은 본 발명을 예시한다:
반응식 I : 7-(치환)-6-메틸-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린 및 9-(치환)-6-메틸-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린
반응식 II : 9-(치환)미노사이클린
반응식 III : 7-(알킬 치환)-6-메틸-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린 및 9-(알킬 치환)-6-메틸-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린
반응식 IV : 9-(알킬 치환)미노사이클린
반응식 V : 7-(알킬 또는 아릴 치환)-6-메틸-6-데옥시- 5-아실옥시 테트라사이클린 및 9-(알킬 또는 아릴 치환)-6-메틸-6-데옥시- 5-아실옥시 테트라사이클린
반응식 VI : 7-(알킬 또는 아릴 치환)-6-메틸-6-데옥시- 5-히드록시 테트라사이클린 및 9-(알킬 또는 아릴 치환)-6-메틸-6-데옥시-5-히드록시 2-(카르복스아미도 치환)테트라사이클린
반응식 VII : 9-(알킬 치환)-2-(카르복스아미도 치환)미노사이클린
반응식 VIII : 7-(카르복시 또는 카르복시 에스테르)-6-메틸-6-데옥시- 5-히드록시 테트라사이클린 및 9-(카르복시 또는 카르복시 에스테르)-6-메틸-6-데옥시- 5-히드록시 2-(카르복스아미도 치환)테트라사이클린
반응식 IX : 9-(카르복시 또는 카르복시 에스테르)미노사이클린
반응식 X : 7-(알케닐 또는 아릴)-6-메틸-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린 및 9-(알케닐 또는 아릴)-6-메틸-6-데옥시 5-히드록시 테트라사이클린, 및 9-(알케닐 또는 아릴)-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린 및 9-(알케닐 또는 아릴)-6-데메틸-6-데옥시 테트라사이클린
반응식 XI : 13-(치환)-6-메틸렌-5-히드록시-6-데옥시 테트라사이클린
본 발명의 화합물은 테트라사이클린 민감성 세균 뿐만 아니라 테트라사이클린 내성 세균을 포함하여 세균, 진균, 리케치아, 기생충 등과 같은 감수성 미생물에 대해 활성이 있고, 이러한 미생물 관련 질환에 대해서도 활성이 있다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 이. 콜리 pHCM1, 에스. 아우레우스 RN4250 및 이. 파에칼리스 pMV158과 같은 테트라사이클린 내성 이. 콜리, 에스. 아우레우스 및 이. 파에칼리스 균주에 대한 24 시간 최소억제농도(MIC)값이 약 10 ㎍/㎖ 이하, 더 바람직하게는 약 1 ㎍/㎖ 이하이다. 또, 본 발명의 바람직한 화합물은 이. 콜리 D31m4, 에스. 아우레우스 RN450 및 이. 파에칼리스 ATCC9790과 같은 테트라사이클린 민감성 이. 콜리, 에스. 아우레우스 및 이. 파에칼리스 균주에 대해서 이러한 MIC값을 나타내는 것들도 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 미생물 감염 및 관련 질환에 대한 처리 방법을 제공하고, 이 방법은 일반적으로 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 하나 이상을 동물 또는 식물일 수 있는, 대표적으로는 포유동물, 바람직하게는 사람과 같은 영장류인 대상에게 투여하는 것을 포함할 것이다.
본 발명의 치료 방법에서는, 하나 이상의 본 발명의 화합물만을 대상하게 투여할 수 있거나, 또는 더 대표적으로는, 본 발명의 화합물을 통상의 부형제, 즉 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않고 수용자에게 유해하지 않은 비경구, 경구 또는 다른 목적하는 투여에 적합한 제약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 제약 조성물의 일부로서 투여할 것이다. 적합한 제약학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 퍼퓸 오일(perfume oil), 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 페트로에트랄(petroethral) 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물은 멸균시킬 수 있고, 필요하다면, 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않는 보조제, 예를 들면 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤화 제, 에멀션화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및(또는) 방향족 물질 등과 혼합할 수 있다.
어쨌든, 본 발명의 많은 화합물을 양성자화된 수용성 형태로, 예를 들면 유기 또는 무기산의 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면 히드로클로라이드, 술페이트, 헤미-술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 시트레이트, 말레에이트, 메실레이트 등으로서 대상에게 적합하게 투여할 수 있다. 또, 본 발명의 화합물에 적당한 산기가 존재하는 경우에는, 암모늄염, 또는 유기 아민의 염, 또는 칼륨, 칼슘 또는 나트륨염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 염과 같은 유기 또는 무기 염기의 제약학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 치료 화합물은 대상에게 다양한 경로 중 어떠한 경로에 의해서도 투여할 수 있다. 국소 투여 (경피, 구내 또는 설하 투여를 포함함) 및 비경구 투여(복강내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사)가 일반적으로 바람직하다.
비경구 투여의 경우에는, 용액제, 바람직하게는 오일 또는 수성 용액제 뿐만 아니라 현탁액제, 에멀젼제, 또는 좌제를 포함하여 이식제가 특히 적합하다. 치료 화합물은 주사제와 함께 흔히 사용되는 멸균 생리식염수 또는 5% 염수 덱스트로스 용액과 같은 유체 담체 중에 분산된 것과 같이 멸균 형태로 다중 또는 단일 투여 포맷으로 제제화될 것이다.
장내 투여의 경우에는, 탈크 및(또는) 카르보히드레이트 담체 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하고, 담체는 바람직하게는 락토스 및(또 는) 옥수수 전분 및(또는) 감자 전분이다. 단맛이 나는 비히클을 사용하는 시럽, 엘릭시르제 등을 사용할 수 있다. 활성 성분이 예를 들면 미세캡슐화, 다중 코팅 등에 의해 차별적으로 분해될 수 있는 코팅으로 보호된 지속방출형 조성물로 제제화할 수 있다.
국소 투여의 경우에는, 치료 화합물을 겔, 연고, 로션 또는 크림과 같이 약리학적 불활성 국소용 담체에 혼합하는 것이 적합할 수 있다. 이러한 국소용 담체는 물, 글리세롤, 알콜, 프로필렌 글리콜, 지방 알콜, 트리글리세라이드, 지방산 에스테르 또는 미네랄 오일을 포함한다. 다른 가능한 국소용 담체는 액상 와셀린, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올(95%), 폴리옥시에틸렌 모노라우리에이트(물 중 5%), 소듐 라우릴 술페이트(물 중 5%) 등을 포함한다. 추가로, 산화방지제, 보습제, 점도 안정화제 등과 같은 물질도 필요하다면 첨가할 수 있다.
사람을 치료하는 것 이외에도, 본 발명의 치료방법은 또한 중요한 수의학적 적용, 예를 들면 소, 양, 염소, 젖소, 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금; 말; 및 개 및 고양이와 같은 애완동물 치료를 위한 적용을 갖는다.
주어진 치료에 사용되는 활성 화합물의 실제로 바람직한 양은 사용되는 구체적인 화합물, 제제화된 특정 조성물, 적용 방식, 특정 투여 부위 등에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 주어진 투여 프로토콜에 대한 최적 투여량은 상기 지침에 대해서 수행한 통상의 투여량 결정 시험을 이용하여 당업계 숙련자들이 쉽게 확신할 수 있다.
일반적으로, 치료를 위한 본 발명의 화합물은 선행 테트라사이클린 치료법에서 사용된 투여량으로 대상에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Physicians' Desk Reference]을 참조한다. 예를 들면, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 적합한 유효량은 0.01 내지 100 ㎎/㎏(수용자 체중)/일의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎎/㎏(수용자 체중)/일의 범위, 더 바람직하게는 1 내지 20 ㎎/㎏(수용자 체중)/일의 범위일 것이다. 목적하는 투여량은 적합하게는 1일 1회 투여하거나, 또는 수회 분할 투여, 예를 들면 2 내지 5회 분할 투여로 하루에 적당한 간격으로, 또는 다른 적당한 계획으로 투여한다.
또한, 일반적으로 보통의 사용 환경 하에서 그들의 효능을 보장하기 위해서는 테트라사이클린 투여와 관련하여 통상적으로 알려진 표준 주의사항을 유의하여야 할 것이라는 것을 이해할 것이다. 특히, 사람 및 동물의 생체내 치료에 사용하는 경우, 담당 의사는 통상적으로 알려진 모순 및 독성 효과를 피하기 위해 모든 분별있는 주의를 하여야 한다. 따라서, 위장 곤란 및 염증, 신독성, 감각과민 반응, 혈중 변화, 및 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 이온 흡수장애와 같은 통상적으로 인정된 유해한 반응은 통상적인 방식으로 마땅히 고려해야 한다.
<생물학적 활성>
시험관내 평가방법
본 발명에 따라 제조된 여러 화합물을 다음과 같이 시험관내 항균활성에 대해 평가하였다. 최소억제농도(적절한 온도에서 18시간 동안 세균 성장을 억제하는 약물의 최저 농도)는 L-브로쓰(broth) 또는 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 브로쓰를 사용하여 브로쓰 희석법에 의해 결정한다. 뮬러-힌톤 브로쓰를 적절하게 양이온조절하고, 웨이쯔(Waitz, J.A.)의 문헌[National Commission for Clinical Laboratory Standards Document M7-A2, vol.10, no.8, pp.13-20, 2nd ed.; 펜실바니아주 빌리노바(1990)]에 기재된 모든 세균학적 방법을 수행하였다. 시험한 유기체는 테트라사이클린 감수성이거나, 또는 테트라사이클린을 내보낼 수 있는 능력 때문에 테트라사이클린 내성이거나, 또는 리보솜 보호 메카니즘에 의해 내성을 주는 그람양성균 및 그람음성균을 대표한다. 사용된 임상 균주는 테트라사이클린 감수성이거나, 또는 약물 퇴출 또는 리보솜 보호에 의해 테트라사이클린 내성이다.
| 화합물 | 명칭 |
| 독시사이클린 미노사이클린 A B C D | [4s-(4a,12aα)]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 [4s-(4a,12aα)]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 [4s-(4a,12aα)]-9-(니트로)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (9-니트로-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린) [4s-(4a,12aα)]-9-(아미노)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (9-아미노-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린) [4s-(4a,12aα)]-9-(디아조늄)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (9-디아조늄-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린) [4s-(4a,12aα)]-9-[3'-(E)-프로펜산]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (9-[3'-(E)-에틸프로펜산]-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린) |
| 화합물 | 명칭 |
| E F G H I J K | [4s-(4a,12aα)]-9-[3'-(E)-부틸프로페노에이트]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (9-[3'-(E)-부틸프로페노에이트]-6-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린) [4s-(4a,12aα)]-9-[3'-(E)-부틸프로페노에이트]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (9-[3'-(E)-부틸프로페노에이트]미노사이클린) [4s-(4a,12aα)]-7-[4'-Cl-페닐)]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (7-(4'-Cl-페닐)산사이클린) [4s-(4a,12aα)]-7-페닐-9-페닐-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (7,9-디페닐 산사이클린) [4s-(4a,12aα)]-13-(4'-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸렌-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (13-(4'-메틸페닐)-6-데옥시-6-메틸렌-5-히드록시 테트라사이클린) [4s-(4a,12aα)]-13-(3'-카르복시페닐)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸렌-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (13-(3'-카르복시페닐)-6-데옥시-6-메틸렌-5-히드록시 테트라사이클린 [4s-(4a,12aα)]-13-(4'-에톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸렌-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 (13-(4'-에톡시페닐)-6-데옥시-6-메틸렌-5-히드록시 테트라사이클린 |
| 독시 | D | E | F | G | H | I | J | K | |
| 이. 콜리ML308-225 Tcs | 0.78 | 25 | 6.25 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | 12.5 |
| 이. 콜리 D1-299 Tcr | 25 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 이. 콜리 D1-209 Tcr | 50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 이. 콜리 D31m4 Tcs | 1.56 | >50 | 3.12 | 3.12 | 0.78 | 1.56 | 6.25 | >50 | 12.5 |
| 이. 콜리 D 31m4 pHCM1 Tcr | 25 | >50 | 6.25 | 6.25 | 0.78 | - | 25 | >50 | >50 |
| 에스. 아우레우스 RN450 Tcs | <0.098 | 3.12 | 0.78 | 1.56 | ≤0.098 | 1.56 | ≤0.098 | 0.39 | 0.195 |
| 에스. 와르네리이Tcr ATCC12715 | 50 | >50 | 6.25 | 3.12 | ≤0.098 | 0.78 | 12.5 | >50 | 12.5 |
| 에스. 아우레우스 RN4250 Tcr | 25 | >50 | 6.25 | 3.12 | ≤0.098 | 0.78 | 12.5 | >50 | 6.25 |
| 에스. 아우레우스 MRSA5 Tcr | 6.25 | >50 | 0.39 | 3.12 | 0.195 | 0.78 | 6.25 | >50 | 6.25 |
| 이. 히래ATCC9790 Tcs | 0.195 | 3.12 | 3.12 | 3.12 | ≤0.098 | 0.78 | 0.39 | 3.12 | 0.39 |
| 이. 히래 9790 pMV158 보유 Tcr | 6.25 | 12.5 | 6.25 | 3.12 | ≤0.098 | 0.39 | 3.12 | >50 | 6.25 |
| 이. 히래 9790 pAM211 보유 Tcr | 6.25 | >50 | 6.25 | 3.12 | ≤0.098 | 1.56 | 12.5 | >50 | 3.12 |
Tcs= 테트라사이클린 감수성
Tcr=테트라사이클린 내성
본 발명의 화합물은 상기 반응식 I 내지 XI에 나타낸 바와 같이 및(또는) 후술하는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 I에서, 독시사이클린을 차가운 진한 황산에 용해하고, 1 당량의 질산칼륨을 첨가하였다. 1 내지 3 시간 동안 반응 온도를 0 내지 5℃의 범위로 유지하여 7 및 9-니트로-6-치환-5-히드록시 테트라사이클린을 제조하였다. 이 중간체(적당한 화학적 반응성 관능기를 가짐)를 PtO2 또는 수소 및 팔라듐 또는 백금 촉매와 같은 넓은 범위의 환원제와 반응시켜서 상기 화합물을 제조하였다. 니트라이트(소듐 니트라이트, 부틸 니트라이트 또는 균등물) 및 중간체(추가 정제없이 사용됨)의 작용에 의해 7- 및 9-아미노 유도체의 디아조늄염을 제조하였다.
<실시예 1>
[4S-(4α,12aα)]-9-(니트로)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
진한 황산 10 ml 중의 독시사이클린 히드로클로라이드 1.0 g의 얼음 냉각 용액에 질산칼륨 0.231g을 첨가하였다. 주위 분위기 하에서 1 시간 동안 반응물을 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 150 g에 붓고, 얻은 고체를 n-부탄올로 추출하고, 건조시켜서 표제 생성물 0.9 g을 황록색 고체로서 얻었다.
MS(FAB): m/z 490 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.50(d,1H,J=8.07Hz,H-8); 6.86(d,1H,J=8.07Hz,H-7); 4.44(bs,1H,H-4); 3.62(dd,1H, J=11.42 ; 8.35 Hz,H-5); 2.95(bs,6H, NMe2); 2.81(d,1H,J=11.45Hz, H-4a); 2.71(dq, 1H, J=12.41; 6.5 Hz, H-6); 2.53(dd,1H, J=12.23;8.20 Hz, H-5a); 1.51(d, 3H, J=6.78 Hz, CH3).
<실시예 2>
[4S-(4α,12aα)]-9-(아미노)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
200 mL 들이 수소화 병에 실시예 1의 생성물 1.0 g, 메탄올 40 ml, 진한 염산 1 ml 및 탄소상의 10% 팔라듐 100 mg을 첨가하였다. 수소화 장치를 이용하여 혼합물을 3 시간동안 30 psi의 수소로 수소화시켰다. 촉매를 여과해서 걸러내고, 여액을 건조시켜 디히드로클로라이드 0.9 g을 황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB): m/z 460 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.54(d,1H,J=8.08Hz,H-8); 6.88(d,1H,J=8.08Hz,H-7); 5.16(dd, J=10.44;7.94 Hz, H-5); 4.44(bs,1H,H-4); 3.74(d, 1H, J=2.07 Hz, H-4); 3.04(bs,6H, NMe2); 2.90(dd,1H,J=7.94;2.07 Hz, H-4a); 2.72(dq, 1H, J=12.31; 6.56 Hz, H-6); 2.61(dd,1H, J=12.31;10.44 Hz, H-5a); 2.54(q, 2H, J=7.48 Hz, CH2-C); 1.44(bs, 9H, CMe3); 1.29(d, 3H, J=6.56 Hz, CH3); 1.20(t, 3H, J=7.48 Hz, C-CH3).
<실시예 3>
[4S-(4α,12aα)]-9-(디아조늄)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
10 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 실시예 2의 생성물 100 mg을 채우고, 0.1 N 메탄올성 염산 4 ml로 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 부틸 니트라이트 35 ㎕를 교반하에 첨가하였다. 1 시간 후, 밝은 적색 반응 혼합물을 차가운 무수 디에틸 에테르 100 ml에 적가하였다. 여과해서 생성물을 모으고, 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시켜서 디아조늄염 73 mg을 오렌지색 고체로 얻었다.
MS(FAB): m/z 472 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.55(d,1H,J=8.08Hz,H-8); 6.86(d,1H,J=8.08Hz,H-7); 5.13(dd, J=10.44;7.94 Hz, H-5); 4.41(bs,1H,H-4); 3.72(d, 1H, J=2.07 Hz, H-4); 3.04(bs,6H, NCH3); 2.90(dd,1H,J=7.94;2.07 Hz, H-4a); 2.70(dq, 1H, J=12.31; 6.56 Hz, H-6); 2.61(dd,1H, J=12.31;10.44 Hz, H-5a); 2.2(m, 6H, J=7.48 Hz, Acetyl); 1.44(bs, 9H, C(CH3)3); 1.29(d, 3H, J=6.56 Hz, CH3); 1.20(t, 3H, J=7.48 Hz, C-CH3).
올레핀화를 위한 일반적인 과정 : (습윤 또는 건조) 메탄올 중의 9-디아조늄 화합물 0.1 g의 용액에 팔라듐 아세테이트 0.05 당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 목적하는 올레핀 2 당량을 첨가하였다. 주위 분위기에서 18 시간 동안 교반을 계속한 후, HPLC를 수행하였다. 또한, 교반은 N2 분위기 하에서 계속할 수도 있다. 완료 후, 촉매를 여과해서 걸러내고, 여액을 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 메탄올 및 포스페이트 완충제 그래디언트를 사용한 제조용 역상 HPLC에 의해 정제된 생성물을 단리하였다.
<실시예 4>
[4S-(4α,12aα)]-9-[3'-(E)-프로펜산]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
MS(FAB):m/z 515(M+H)
<실시예 5>
[4S-(4α,12aα)]-9-[1'-(E)-(2'-페닐)에테닐]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
MS(FAB) : m/z 547 (M+H)
<실시예 6>
[4S-(4α,12aα)]-7-[3'-(E)-부틸프로페노에이트]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
아릴화를 위한 일반적인 과정 : 메탄올 중의 9-디아조늄 화합물의 용액에 팔라듐 아세테이트 0.10 당량을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 아릴 보론산 2 당량을 첨가하였다. 6 시간 후, 촉매를 여과해서 걸러내고, 여액을 건조시켰다. 메탄올 포스페이트 완충제 그래디언트를 이용한 제조용 역상 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다.
카르복실화를 위한 일반적인 과정 : 2개의 고무 격벽, 진공원 및 교반막대가 구비된 둥근 바닥 3구 플라스크에 디아조늄 화합물 100 mg, 팔라듐 아세테이트 6.0 mg 및 무수 디메틸포름아미드 10 ml를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고, 시린지를 이용하여 1 시간 동안 CO를 혼합물을 통해 통과시켰다. 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 진공에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다. 이성분 용매 그래디언트를 이용한 제조용 C18 역상 HPLC에 의해 표제 화합물을 단리하였다.
<실시예 7>
[4S-(4α,12aα)]-9-(카르복시)-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
MS(FAB): m/z 489 (M+H)
수소화를 위한 일반적인 과정 : 실시예 4의 생성물 0.100 g을 메탄올 10 ml 에 용해시키고, 0.1 % 진한 HCl 및 탄소 상의 10% 팔라듐 10 mg을 첨가함으로써 화합물을 제조하였다. 혼합물을 파르 장치에서 실온에서 6시간동안 40 psi에서 수소화시키고, HPLC로 모니터링하였다. 얻은 조생성물을 반제조용 이성분 용매 방법을 이용하여 C18 역상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 얻었다.
7번 위치 올레핀화를 위한 일반적인 과정 : 습윤 메탄올 중의 7-디아조늄 화합물(실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 생성됨) 0.1 g의 용액에 팔라듐 아세테이트 0.05 당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 목적 올레핀 2 당량을 첨가하였다. 주위 분위기 하에서 18 시간 동안 교반을 계속한 후, HPLC를 수행하였다. 완료되었을 때, 셀라이트를 통해 촉매를 여과하여 걸러내고, 여액을 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 메탄올 및 포스페이트 완충제 그래디언트를 이용한 제조용 역상 HPLC에 의해 정제된 생성물을 단리하였다.
<실시예 8>
9-페닐 미노사이클린
[4S-(4α,12aα)]-9-(페닐)-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-테트라히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
9-아미노 미노사이클린 0.100 g 및 실시예 5에 제시된 것과 유사한 시약 및 조건을 이용하여 화합물을 제조하였다. 반응물을 질소 분위기 하에서 밤새 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물 0.063 g을 얻었다. C18 역상 제조용 방법 및 이성분 용매계를 이용하여 크로마토그래피를 수행한 후, 부탄올로 생성물을 추출하고, 생성물을 진공 증발시켜서, 목적 생성물 0.027 g을 황색 고체로 얻었다.
MS(FAB): m/z 571 (M+H)
<실시예 9>
7-요오도독시사이클린
진한 황산 30.0 ml를 교반하에 독시사이클린 히드로클로라이드 반수화물 1.00g에 첨가하고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 용액에 N-요오도숙신이미드 0.973 g을 1 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, HPLC 및 TLC로 반응을 모니터링하여 완결을 확인하였다. 용액을 냉수 250 ml에 붓고, 부탄올로 3회 추출하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조 잔분을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 1.13 g (89%)을 암황색 결정으로 얻었다.
MS(FAB): m/z 587 (M+H)
1H NMR (메탄올 d-4, 300MHz) d 7.94 (d, J=8.19Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.18Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.85 (s, 7H), 2.66 (m, 4H), 2.41 (s, 1H), 1.49 (d, J=6.52Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.27Hz, 2H).
<실시예 10> 및 <실시예 11>
7-요오도산사이클린 및 7,9-디요오도산사이클린
진한 황산 30.0 ml를 교반하에 산사이클린 히드로클로라이드 반수화물 1.00 g에 첨가하고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 용액에 N-요오도숙신이미드 1.09 g을 1 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, HPLC 및 TLC로 반응 혼합물을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉수 250 ml에 붓고, n-부탄올로 3회 추출하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조 잔분을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 7-요오도산사이클린 787 mg(61%)을 황색 결정으로, 7,9-디요오도산사이클린 291 mg(22%)을 암황색 결정으로 얻었다.
MS(FAB): m/z 587 (M+H) 7-요오도산사이클린
1H NMR (메탄올 d-4, 300MHz) d 7.89 (d, J=8.86Hz, 1H), 6.67 (d, 8.87Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 1.63 (m, 4H) 0.95 (m, 2H).
MS(FAB): m/z 667 (M+H) 7,9-디요오도산사이클린
1H NMR (메탄올 d-4, 300MHz) d 8.35 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.88 (s, 7H), 2.41 (m, 2H), 1.41 (m, 5H).
<실시예 12> 일반적인 커플링 과정
7-4'-Cl-페닐 산사이클린
7-요오도산사이클린 또는 7-요오도독시사이클린 (0.18 mM) 100 mg 및 Pd(OAc)2 4 mg을 아르곤으로 탈기시킨 메탄올 용액에 첨가한 후, 2M Na2CO3 200 ㎕를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 4'-Cl-페닐 보론산(0.37 mM) 58 mg을 1 ml 메탄올 중에 용해시켜서, 요오도테트라사이클린에 첨가하고, 반응 플라스크를 아르곤으로 3회 탈기시켰다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 23 mg을 암황색 결정으로 얻었다.
MS (FAB): m/z (M+H) 525.1852
1H NMR (Methanol d4, 300MHz) d 7.35-7.44 (m, 4H), 7.21-7.24 (d, 1H), 6.85-6.88 (d, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.47 (m, 2H) 1.52 (m, 2H)
<실시예 13>
7,9-디페닐 산사이클린
MS (FAB) m/z (M+H) 567.2545
1H NMR (메탄올 d4, 300 MHz) d 7.22-7.85 (m, 11H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.86 (br s, 6H), 2.41 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)
<실시예 14>
7-(4-플루오로페닐)산사이클린
MS (FAB) : m/z 509 (M+H)
1H NMR (Methanol d-4, 300MHz) d 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H), 7.30 (td, J=6.87, 2.16 Hz, 2H), 7.16 (td, J=6.84, 2.11Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.59Hz, 1H) 3.56 (s, 2H), 2.91 (s, 7H), 1.52 (m, 4H), 0.95 (m, 2H).
<실시예 15>
7-(4-니트로페닐)산사이클린
MS (FAB) : m/z 536 (M+H)
1H NMR (Methanol d-4, 300MHz) d 8.28 (d, J=8.50, 2H), 7.52 (d, J=8.52, 2H), 7.42 (d, J=8.64, 1H), 6.93 (d, J=8.65, 1H), 3.51 (s, 2H), 6.73 (s, 7H), 1.50 (m, 5H), 0.92 (m, 2H).
<실시예 16>
7-(2-피리딜)독시사이클린
MS (FAB) : m/z 522 (M+H)
1H NMR (Methanol d-4, 300MHz) d 8.62 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.56(m, 2H), 2.91 (s, 7H), 2.70 (m, 3H), 1.038 (s, 3H), 0.92 (m, 2H).
<실시예 17>
7-에틸레닐산사이클린
MS (FAB) : m/z 471 (M+H)
1H NMR (Methanol d-4, 300MHz) d 7.65 (d, J= 8.79Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.76Hz, 1H), 5.56 (d, J=18.42Hz, 1H), 5.25 (d, J=12.15Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.82 (m , 1H), 2.32 (m, 2H), 0.92 (m, 1H).
균등물
당업계 숙련자는 단지 관례적인 실험만을 이용해서도 본원 명세서에 기재된 특정 과정에 대한 많은 균등물을 인지 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여기며, 첨부하는 특허청구의 범위에 의해 포함된다. 본원 전체에 걸쳐서 인용된 모든 참고문헌, 등록 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 본원 명세서에 참고로 포함시킨다.
Claims (68)
- 반응성 중간체 화합물을 형성하는 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물 및 전이금속 촉매를 포함하는 반응성 테트라사이클린 착화합물을, 반응성 유기 치환체 전구체와 상기 유기 치환체로 치환된 테트라사이클린 화합물이 생성될 수 있는 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함하고, 이때상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 옥시테트라사이클린계 전구체 화합물, 클로르테트라사이클린계 전구체 화합물, 데메클로사이클린계 전구체 화합물, 독시사이클린계 전구체 화합물, 켈로카르딘계 전구체 화합물, 미노사이클린계 전구체 화합물, 롤리테트라사이클린계 전구체 화합물, 리메사이클린계 전구체 화합물, 산사이클린계 전구체 화합물, 메타사이클린계 전구체 화합물, 아피사이클린계 전구체 화합물, 클로모사이클린계 전구체 화합물, 구아메사이클린계 전구체 화합물, 메글루사이클린계 전구체 화합물, 메필사이클린계 전구체 화합물, 페니메피사이클린계 전구체 화합물, 피파사이클린계 전구체 화합물, 에타모사이클린계 전구체 화합물, 페니모사이클린계 전구체 화합물, 또는 테트라사이클린 화합물의 아렌디아조늄염, 요오도 유도체 또는 보론산 유도체이며,상기 반응성 유기 치환체 전구체가 반응성 π-결합 함유기를 갖는 것인 치환 테트라사이클린 화합물의 제조 방법.
- 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물과 반응성 유기 치환체 전구체를 상기 유기 치환체로 치환된 테트라사이클린 화합물이 생성될 수 있는 조건 하에서 전이금속 촉매 존재 하에 혼합하는 것을 포함하고, 이때상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 옥시테트라사이클린계 전구체 화합물, 클로르테트라사이클린계 전구체 화합물, 데메클로사이클린계 전구체 화합물, 독시사이클린계 전구체 화합물, 켈로카르딘계 전구체 화합물, 미노사이클린계 전구체 화합물, 롤리테트라사이클린계 전구체 화합물, 리메사이클린계 전구체 화합물, 산사이클린계 전구체 화합물, 메타사이클린계 전구체 화합물, 아피사이클린계 전구체 화합물, 클로모사이클린계 전구체 화합물, 구아메사이클린계 전구체 화합물, 메글루사이클린계 전구체 화합물, 메필사이클린계 전구체 화합물, 페니메피사이클린계 전구체 화합물, 피파사이클린계 전구체 화합물, 에타모사이클린계 전구체 화합물, 페니모사이클린계 전구체 화합물, 또는 테트라사이클린 화합물의 아렌디아조늄염, 요오도 유도체 또는 보론산 유도체이며,상기 반응성 유기 치환체 전구체가 반응성 π-결합 함유기를 갖는 것인 치환 테트라사이클린 화합물의 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 전이금속 촉매가 유기 팔라듐 촉매를 포함하는 것인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 유기 팔라듐 촉매가 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(Ph3P)2, Pd2 (dba)3-CHCl3, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 전이금속 촉매가 구리, 로듐, 철, 이리듐, 크롬, 지르코늄 또는 니켈을 포함하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 전이금속 촉매가 CuCl2, CuI2, 로듐(II) 아세테이트, Rh6(CO)16, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 옥시테트라사이클린계 전구체 화합물, 클로르테트라사이클린계 전구체 화합물, 데메클로사이클린계 전구체 화합물, 독시사이클린계 전구체 화합물, 켈로카르딘계 전구체 화합물, 미노사이클린계 전구체 화합물, 롤리테트라사이클린계 전구체 화합물, 리메사이클린계 전구체 화합물, 산사이클린계 전구체 화합물, 메타사이클린계 전구체 화합물, 아피사이클린계 전구체 화합물, 클로모사이클린계 전구체 화합물, 구아메사이클린계 전구체 화합물, 메글루사이클린계 전구체 화합물, 메필사이클린계 전구체 화합물, 페니메피사이클린계 전구체 화합물, 피파사이클린계 전구체 화합물, 에타모사이클린계 전구체 화합물, 또는 페니모사이클린계 전구체 화합물인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 반응성 미노사이클린계 전구체 화합물, 반응성 독시사이클린계 전구체 화합물, 및 반응성 산사이클린계 전구체 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 테트라사이클린 화합물의 아렌디아조늄염, 요오도 유도체, 또는 보론산 유도체인 방법.
- 삭제
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 반응성 유기 치환체 전구체가 알케닐, 알키닐 또는 방향족인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 반응성 유기 치환체 전구체가 알케닐인 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 알케닐 반응성 유기 치환체 전구체가 비닐 모노머인 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 알케닐 반응성 유기 치환체 전구체가 치환된 것인 방법.
- 제 12 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 알케닐 반응성 유기 치환체 전구체가 메틸레닐 화합물, 공액 디엔, 이소프렌, 비닐 에테르, 요오도알켄 또는 그의 유도체인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 방향족 반응성 유기 치환체 전구체가 헤테로방향족인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 방향족 반응성 유기 치환체 전구체가 아릴 보론산, 요오도아릴, 퀴논, 아릴에틸렌 또는 스티렌인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 반응성 유기 치환체 전구체가 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 포함하는 것인 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 반응성 유기 치환체 전구체가 아릴 비닐 케톤, 아릴이소프레닐 케톤, α,β-불포화 알데히드, α,β-불포화 케톤, α,β-불포화산 또는 그의 유도체인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 알키닐 반응성 유기 치환체 전구체가 치환 또는 비치환 아세틸렌인 방법.
- 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물 및 전이금속 촉매를 포함하고, 이때 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 옥시테트라사이클린계 전구체 화합물, 클로르테트라사이클린계 전구체 화합물, 데메클로사이클린계 전구체 화합물, 독시사이클린계 전구체 화합물, 켈로카르딘계 전구체 화합물, 미노사이클린계 전구체 화합물, 롤리테트라사이클린계 전구체 화합물, 리메사이클린계 전구체 화합물, 산사이클린계 전구체 화합물, 메타사이클린계 전구체 화합물, 아피사이클린계 전구체 화합물, 클로모사이클린계 전구체 화합물, 구아메사이클린계 전구체 화합물, 메글루사이클린계 전구체 화합물, 메필사이클린계 전구체 화합물, 페니메피사이클린계 전구체 화합물, 피파사이클린계 전구체 화합물, 에타모사이클린계 전구체 화합물, 페니모사이클린계 전구체 화합물, 또는 테트라사이클린 화합물의 아렌디아조늄염, 요오도 유도체 또는 보론산 유도체인 반응성 테트라사이클린 착화합물.
- 제 21 항에 있어서, 상기 촉매가 유기 팔라듐 촉매를 포함하는 것인 반응성 테트라사이클린 착화합물.
- 제 22 항에 있어서, 상기 유기 팔라듐 촉매가 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(Ph3P)2, Pd2 (dba)3-CHCl3, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 반응성 테트라사이클린 착화합물.
- 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전이금속 촉매가 구리, 로듐, 철, 이리듐, 크롬, 지르코늄 또는 니켈을 포함하는 것인 반응성 테트라사이클린 착화합물.
- 제 24 항에 있어서, 상기 전이금속 촉매가 CuCl2, CuI2, 로듐(II) 아세테이트, Rh6(CO)16, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 반응성 테트라사이클린 착화합물.
- 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 옥시테트라사이클린계 전구체 화합물, 클로르테트라사이클린계 전구체 화합물, 데메클로사이클린계 전구체 화합물, 독시사이클린계 전구체 화합물, 켈로카르딘계 전구체 화합물, 미노사이클린계 전구체 화합물, 롤리테트라사이클린계 전구체 화합물, 리메사이클린계 전구체 화합물, 산사이클린계 전구체 화합물, 메타사이클린계 전구체 화합물, 아피사이클린계 전구체 화합물, 클로모사이클린계 전구체 화합물, 구아메사이클린계 전구체 화합물, 메글루사이클린계 전구체 화합물, 메필사이클린계 전구체 화합물, 페니메피사이클린계 전구체 화합물, 피파사이클린계 전구체 화합물, 에타모사이클린계 전구체 화합물, 또는 페니모사이클린계 전구체 화합물인 반응성 테트라사이클린 착화합물.
- 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 반응성 미노사이클린계 전구체 화합물, 반응성 독시사이클린계 전구체 화합물, 및 반응성 산사이클린계 전구체 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 반응성 테트라사이클린 착화합물.
- 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 테트라사이클린 화합물의 아렌디아조늄염, 요오도 유도체, 또는 보론산 유도체인 반응성 테트라사이클린 착화합물.
- 7번 위치의 치환체가 -C-C- 결합으로 연결되고 그 치환체가 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하는 것인 7-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 29 항에 있어서, 7-4'-Cl-페닐 산사이클린.
- 제 29 항에 있어서, 7-(4-플루오로페닐)산사이클린.
- 제 29 항에 있어서, 7-(4-니트로페닐)산사이클린.
- 제 29 항에 있어서, 7-(2-피리딜)독시사이클린.
- 7번 위치 치환체가 -C-C- 결합으로 연결되고 그 치환체가 이 -C-C- 결합에 인접한 -C=C- 결합을 포함하는 것인 7-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 34 항에 있어서, 상기 치환체가 하기 화학식 Z로 나타내어지는 것인 7-치환 테트라사이클린 화합물.<화학식 Z>
(여기서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐이거나; 또는 R2 및 R3는 함께 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성함) - 제 35 항에 있어서, R2 가 수소이고, R3가이고, R4가 수소, 시아노 또는 C1-C5알콕시기인 7-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 35 항에 있어서, R2 및 R3가 함께 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 7-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 35 항 또는 제 37 항에 있어서, 상기 고리가 5 내지 15 개의 원자를 포함하는 것인 7-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 35 항 또는 제 37 항에 있어서, 상기 고리가 공액 또는 비공액 방향족 고리계인 7-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 35 항에 있어서, 7-에틸레닐산사이클린.
- 9번 위치의 치환체가 -C-C- 결합으로 연결되고 그 치환체가 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하는 것인 9-치환 테트라사이클린 화합물.
- 9번 위치 치환체가 -C-C- 결합으로 연결되고 그 치환체가 -C-C- 결합에 인접 한 -C=C- 결합을 포함하는 것인 9-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 42 항에 있어서, 상기 치환체가 하기 화학식 Z로 나타내어지는 것인 9-치환 테트라사이클린 화합물.<화학식 Z>
(여기서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐이거나; 또는 R2 및 R3는 함께 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성함) - 제 43 항에 있어서, R2 가 수소이고, R3가이고, R4가 수소, 시아노 또는 C1-C5알콕시기인 9-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 43 항에 있어서, R2 및 R3가 함께 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 9-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 43 항 또는 제 45 항에 있어서, 상기 고리가 고리내에 5 내지 15 개의 원자를 갖는 것인 9-치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 43 항 또는 제 45 항에 있어서, 상기 고리가 공액 또는 비공액 방향족 고리계인 9-치환 테트라사이클린 화합물.
- 반응성 중간체 화합물을 형성하는 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물 및 전이금속 촉매를 포함하는 반응성 테트라사이클린 착화합물을, 반응성 유기 치환체 전구체와 상기 유기 치환체로 치환된 테트라사이클린 화합물이 생성될 수 있는조건 하에서 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되고, 이때상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 옥시테트라사이클린계 전구체 화합물, 클로르테트라사이클린계 전구체 화합물, 데메클로사이클린계 전구체 화합물, 독시사이클린계 전구체 화합물, 켈로카르딘계 전구체 화합물, 미노사이클린계 전구체 화합물, 롤리테트라사이클린계 전구체 화합물, 리메사이클린계 전구체 화합물, 산사이클린계 전구체 화합물, 메타사이클린계 전구체 화합물, 아피사이클린계 전구체 화합물, 클로모사이클린계 전구체 화합물, 구아메사이클린계 전구체 화합물, 메글루사이클린계 전구체 화합물, 메필사이클린계 전구체 화합물, 페니메피사이클린계 전구체 화합물, 피파사이클린계 전구체 화합물, 에타모사이클린계 전구체 화합물, 페니모사이클린계 전구체 화합물, 또는 테트라사이클린 화합물의 아렌디아조늄염, 요오도 유도체 또는 보론산 유도체이며,상기 반응성 유기 치환체 전구체가 반응성 π-결합 함유기를 갖는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 48 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물의 7, 9 또는 13번 위치에서 상기 유기 치환체로 치환된 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 촉매가 유기 팔라듐 촉매를 포함하는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 50 항에 있어서, 상기 유기 팔라듐 촉매가 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(Ph3P)2, Pd2 (dba)3-CHCl3, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 전이금속 촉매가 구리, 로듐, 철, 이리듐, 크롬, 지르코늄 또는 니켈을 포함하는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 전이금속 촉매가 CuCl2, CuI2, 로듐(II) 아세테이트, Rh6(CO)16, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 옥시테트라사이클린계 전구체 화합물, 클로르테트라사이클린계 전구체 화합물, 데메클로사이클린계 전구체 화합물, 독시사이클린계 전구체 화합물, 켈로카르딘계 전구체 화합물, 미노사이클린계 전구체 화합물, 롤리테트라사이클린계 전구체 화합물, 리메사이클린계 전구체 화합물, 산사이클린계 전구체 화합물, 메타사이클린계 전구체 화합물, 아피사이클린계 전구체 화합물, 클로모사이클린계 전구체 화합물, 구아메사이클린계 전구체 화합물, 메글루사이클린계 전구체 화합물, 메필사이클린계 전구체 화합물, 페니메피사이클린계 전구체 화합물, 피파사이클린계 전구체 화합물, 에타모사이클린계 전구체 화합물, 또는 페니모사이클린계 전구체 화합물인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 반응성 미노사이클린계 전구체 화합물, 반응성 독시사이클린계 전구체 화합물, 및 반응성 산사이클린계 전구체 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 반응성 테트라사이클린계 전구체 화합물이 테트라사이클린 화합물의 아렌디아조늄염, 요오도 유도체, 또는 보론산 유도체인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 삭제
- 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 반응성 유기 치환체 전구체가 알켄, 치환 알켄, 비닐 모노머, 방향족 및 헤테로방향족 반응성 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 유기 치환체가 하기 화학식 Z로 나타내어지는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.<화학식 Z>
(여기서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 또는 아릴옥시카르보닐이거나; 또는 R2 및 R3는 함께 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성함) - 제 59 항에 있어서, R2 가 수소이고, R3가이고, R4가 수소, 시아노 또는 C1-C5알콕시기인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 59 항에 있어서, R2 및 R3가 함께 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 61 항에 있어서, 상기 고리가 고리 내에 5 내지 15 개의 원자를 갖는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 62 항에 있어서, 상기 고리가 공액 또는 비공액 방향족 고리계인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 63 항에 있어서, 상기 고리가 고리 내에 5 내지 8 개의 원자를 갖는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 59 항에 있어서, 상기 고리가 고리 내에 5 내지 15 개의 원자를 갖는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 65 항에 있어서, 상기 고리가 공액 또는 비공액 방향족 고리계인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 66 항에 있어서, 상기 고리가 고리 내에 5 내지 8 개의 원자를 갖는 것인 치환 테트라사이클린 화합물.
- 제 16 항에 있어서, 상기 방향족 반응성 유기 치환체 전구체가 아릴 보론산, 요오도아릴, 퀴논, 아릴에틸렌 또는 스티렌인 방법.
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