JP2012031185A - 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法 - Google Patents
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- QOCZJLIOBUSCQE-UHFFFAOYSA-O CC(CC=C1CC(CC(CC(O)=C2C([NH2+]C)=O)C3C2=O)C2C3O)C(O)=C1C2=O Chemical compound CC(CC=C1CC(CC(CC(O)=C2C([NH2+]C)=O)C3C2=O)C2C3O)C(O)=C1C2=O QOCZJLIOBUSCQE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
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- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Abstract
【解決手段】テトラサイクリンジアゾニウム塩及びテトラサイクリンのハロゲン化誘導体から選択される反応性テトラサイクリンベース前駆化合物を、パラジウム触媒及び銅触媒から選択される遷移金属触媒の存在下で、π結合を含むアルケン類、置換アルケン類、ビニルモノマー類、芳香族及びヘテロ芳香族化合物などの反応性有機置換基に接触、反応させ、7位及び/又は9位置換テトラサイクリン化合物を調製する。
【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は1999年9月14日に提出された米国同時係属仮出願第60/154,701号、及び2000年9月12日に提出された米国仮出願、代理人整理番号第PKZ-018-2号に関連し、両出願の内容全体を、引用をもって本願明細書の記載に代える。
本発明は、顕著な抗菌活性を示す置換テトラサイクリン化合物を含む置換テトラサイクリン化合物の生成を可能にする新規化学反応に関連する。ここに開示される方法は、反応性テトラサイクリンベース前駆化合物、反応性有機置換基前駆体、及び遷移金属類または遷移金属触媒を、望ましい有機置換基で置換したテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下において利用する。本発明のある実施態様では、置換テトラサイクリン化合物は、アレーンテトラサイクリンジアゾニウム塩などの反応性テトラサイクリンベース前駆化合物と、アルケン類、置換アルケン類、ビニルモノマー類、芳香族及びヘテロ芳香族などの反応性有機置換基前駆体とを、塩化パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下、有機置換基で置換されたテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下で混合することにより調製してよい。別の実施態様では、置換テトラサイクリン化合物は、反応性テトラサイクリンベース前駆化合物及び遷移金属または遷移金属触媒を含み反応性化学的中間体を形成するようなテトラサイクリン化学錯体と、反応性有機置換基前駆体とを、有機置換基で置換されたテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下で接触させることにより調製してよい。
本発明は、後述の定義を参照することによりさらに完全に具体的に説明されるであろう。
であり、ここでR4は水素、シアノ基、またはC1-C5アルコキシ基である。別の実施態様では、R1及びR2の両方で5から15原子を有する置換されたまたは置換されていない炭素環またはヘテロ環を該環において形成し、その環は好ましくはC5からC8までの共役または非共役の芳香族環系であってよい。
スキームI 7-(置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシ テトラサイクリン 及び 9-(置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシ テトラサイクリン
スキーム II 9-(置換基) ミノサイクリン
スキーム III 7-(アルキル置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシテトラサイクリン 及び 9-(アルキル置換基)-6-メチル-6-デオキシ5-ヒドロキシテトラサイクリン
スキーム IV 9-(アルキル置換基) ミノサイクリン
スキーム V 7-(アルキルまたはアリール置換基)-6-メチル-6-デオキシ5-アシルオキシテトラサイクリン 及び 9-(アルキルまたはアリール置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-アシルオキシテトラサイクリン
スキーム VI 7-(アルキルまたはアリール置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドキシテトラサイクリン 及び 9-(アルキルまたはアリール置換基)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシ 2-(カルボキサミド置換基) テトラサイクリン
スキーム VII 9-(アルキル置換基)- 2-(カルボキサミド置換基) ミノサイクリン
スキーム VIII 7-(カルボキシまたはカルボキシエステル)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドキシテトラサイクリン 及び 9-(カルボキシまたはカルボキシエステル)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシ 2-(カルボキサミド置換基) テトラサイクリン
スキーム IX 9-( カルボキシまたはカルボキシエステル) ミノサイクリン
スキーム X 7-(アルケニルまたはアリール)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドキシテトラサイクリン 及び 9-(アルケニル または アリール)-6-メチル-6-デオキシ 5-ヒドロキシテトラサイクリン、X 9-(アルケニル または アリール)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン 及び 9-(アルケニルまたはアリール)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン
スキーム XI 13-(置換基)-6-メチレン-5-ヒドロキシ-6-デオキシテトラサイクリン
インビトロにおける評価方法
本発明に従って生成された各種化合物は、インビトロにおける抗菌活性を以下のように評価された。18時間経過時点における適温における最少発育阻止濃度、つまり細菌の増殖を阻止する薬物の最少濃度は、Lブロスまたはミュラー-ヒントンブロスを用いたブロス希釈法により測定する。ミュラー-ヒントンブロスを適切に陽イオン調節し、Waitz, J.A., National Commission for Clinical Laboratory Standards Document M7-A2, vol.10, no. 8, pp.13-20, 2nd edition, Villanova, PA (1990)に記載されるようなすべての細菌学的方法を行った。検査した生物は、テトラサイクリンを排出することができるかまたはリボソーム保護機序により耐性が付与されているテトラサイクリン感受性またはテトラサイクリン耐性のグラム陽性またはグラム陰性の細菌種である。臨床用に用いられた株は、薬物排出またはリボソーム保護機序によるテトラサイクリン感受性またはテトラサイクリン耐性のものである。
本発明の化合物は前述のスキームIからIXに示された通り、及び/または後述の通りに調製されてよい。
[4S-(4a,12aa)]-9-(ニトロ)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
塩酸ドキシサイクリン1.0gを濃塩酸10mLに溶解した氷冷溶液に、硝酸カリウム0.231gを加えた。その反応物を大気圧下で1時間撹拌した。次いでその混合物を氷150gに注ぎ、得られた固体をn-ブタノールで抽出し、黄緑色固体状の望ましい生成物を0.9g得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.50(d,1H,J=8.07Hz,H-8); 6.86(d,1H,J=8.07Hz,H-7); 4.44(bs,1H,H-4); 3.62(dd,1H, J=11.42 ; 8.35 Hz,H-5); 2.95(bs,6H, NMe2); 2.81(d,1H,J=11.45Hz, H-4a); 2.71(dq, 1H, J=12.41; 6.5 Hz, H-6); 2.53(dd,1H, J=12.23;8.20 Hz, H-5a); 1.51(d, 3H, J=6.78 Hz, CH3)
[4S-(4a,12aa)]-9-(アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
200mL水素化ビンに、例1の生成物1.0g、メタノール40mL、濃塩酸1mL、及び10%炭素担持パラジウム100mgを加える。水素化機器を用いて、その混合物に水素30psiを3時間かける。触媒を濾過して除去し、濾液を乾燥させて黄色固体状のジヒドロ塩化物0.9gを得る。
1H NMR (CD3OD): d 7.54(d,1H,J=8.08Hz,H-8); 6.88(d,1H,J=8.08Hz,H-7); 5.16(dd, J=10.44;7.94 Hz, H-5); 4.44(bs,1H,H-4); 3.74(d, 1H, J=2.07 Hz, H-4); 3.04(bs,6H, NMe2); 2.90(dd,1H,J=7.94;2.07 Hz, H-4a); 2.72(dq, 1H, J=12.31; 6.56 Hz, H-6); 2.61(dd,1H, J=12.31;10.44 Hz, H-5a); 2.54(q, 2H, J=7.48 Hz, CH2-C); 1.44(bs, 9H, CMe3); 1.29(d, 3H, J=6.56 Hz, CH3); 1.20(t, 3H, J=7.48 Hz, C-CH3)
[4S-(4a,12aa)]-9-(ジアゾニウム)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
10mLの丸底フラスコに例2の生成物100mgを入れ、0.1Nメタノール塩酸塩4mLに溶解させた。その溶液を0℃に冷却し、硝酸ブチル35mlを撹拌しながら加えた。1時間後、鮮赤色の混合物を冷無水ジエチルエーテル100mLに滴下して加えた。この生成物を濾過して収集し、エーテルで洗浄し、真空デシケータ中で乾燥させて、橙色固体状のジアゾニウム塩73mgを得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.55(d,1H,J=8.08Hz,H-8); 6.86(d,1H,J=8.08Hz,H-7); 5.13(dd, J=10.44;7.94 Hz, H-5); 4.41(bs,1H,H-4); 3.72(d, 1H, J=2.07 Hz, H-4); 3.04(bs,6H, NCH3); 2.90(dd,1H,J=7.94;2.07 Hz, H-4a); 2.70(dq, 1H, J=12.31; 6.56 Hz, H-6); 2.61(dd,1H, J=12.31;10.44 Hz, H-5a); 2.2(m, 6H, J=7.48 Hz, アセチル); 1.44(bs, 9H, C(CH3)3); 1.29(d, 3H, J=6.56 Hz, CH3); 1.20(t, 3H, J=7.48 Hz, C-CH3)
[4S-(4a,12aa)]-9-[3’-(E)-プロペン酸]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
MS(FAB): m/z 515 (M+H)
[4S-(4a,12aa)]-9-[1'-(E)-(2'-フェニル)エテニル]4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
MS(FAB): m/z 547 (M+H)
[4S-(4a,12aa)]-7-[3'-(E)-プロペン酸ブチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
アリル化の一般手順 9-ジアゾニウム化合物メタノール溶液に、0.10当量の酢酸パラジウムを加える。その混合物を室温で5分間撹拌し、アリールボロン酸を2当量加える。6時間後、触媒を濾過除去し、濾液を乾燥させる。粗生成物をメタノールリン酸バッファ勾配を用いて、分取逆相HPLCで精製する。
[4S-(4a,12aa)]-9-(カルボキシ)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
MS(FAB): m/z 489 (M+H)
9-フェニルミノサイクリン
[4S-(4a,12aa)]-9-(フェニル)-4,7-ビス (ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
9-アミノミノサイクリン0.100g及び例5に記載のものと同様の試薬及び条件を用いて、化合物を調製した。この反応物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、溶媒を減圧除去して粗生成物0.063gを生成した。C18逆相分取法及び二成分溶媒系を用いたクロマトグラフィを行ってから生成物をブタノールに抽出し、減圧下で生成物を蒸発させて、黄色固体状の望ましい生成物0.027gを得た。
MS(FAB): m/z 571 (M+H)
7-ヨードドキシサイクリン
濃硫酸30.0mLを半水塩酸ドキシサイクリン1.00gに撹拌しながら加え、その溶液を0℃まで冷却した。N-ヨードスクシンイミド0.973gを等分して1時間かけて加え、その反応をHPLC及びTLCで監視して反応完了を確認した。この溶液を氷水250mLに注ぎ入れ、ブタノールで三回抽出し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取HPLCで生成し、濃黄色結晶状の表題の化合物1.13g(89%)を得た。
1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 7.94 (d, J=8.19Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.18Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.85 (s, 7H), 2.66 (m, 4H), 2.41 (s, 1H), 1.49 (d, J=6.52Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.27Hz, 2H)
7-ヨードサンサイクリン及び7,9-ジヨードサンサイクリン
濃硫酸30.0mLを半水塩酸サンサイクリン1.00gに撹拌しながら加え、その溶液を0℃まで冷却した。N-ヨードスクシンイミド1.09gを等分して1時間かけてその溶液に加え、その反応混合物をHPLC及びTLCで監視した。この反応混合物を氷水250mLに注ぎ入れ、n-ブタノールで三回抽出し、その溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取HPLCで精製し、黄色結晶状7-ヨードサンサイクリン787mg(61%)及び濃黄色結晶状7,9-ジヨードサンサイクリン291mg(22%)を得た。
1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 7.89 (d, J=8.86Hz, 1H), 6.67 (d, 8.87Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 1.63 (m, 4H) 0.95 (m, 2H)
1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 8.35 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.88 (s, 7H), 2.41 (m, 2H), 1.41 (m, 5H)
7-4'-Cl-フェニルサンサイクリン
7-ヨードサンサイクリンまたは7-ヨードドキシサイクリン100mg(0.18 mM)及びPd(OAc)2 4mgをアルゴン脱気したメタノール液に加え、次いで2M Na2CO3 200mlを加えた。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。4'-Cl-フェニルボロン酸(58mg, 0.37mM)を1mLメタノールに溶解し、ヨードテトラサイクリンに加え、反応フラスコをアルゴンで3回脱気した。この反応物を室温で15分間撹拌し、次いで加熱して18時間還流した。その溶液を冷却、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をC18逆相クロマトグラフィで精製し、濃黄色結晶状の生成物23mgを得た。
1H NMR (メタノール d4, 300MHz) d 7.35-7.44 (m, 4H), 7.21-7.24 (d, 1H), 6.85-6.88 (d, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.47 (m, 2H) 1.52 (m, 2H)
MS (FAB) m/z (M+H) 567.2545
1H NMR (メタノール d4, 300 MHz) d 7.22-7.85 (m, 11H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.86 (br s, 6H), 2.41 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)
7-(4-フルオロフェニル)サンサイクリン
MS (FAB): m/z 509 (M+H)
1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H), 7.30 (td, J=6.87, 2.16 Hz, 2H), 7.16 (td, J=6.84, 2.11Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.59Hz, 1H) 3.56 (s, 2H), 2.91 (s, 7H), 1.52 (m, 4H), 0.95 (m, 2H).
7-(4-ニトロフェニル)サンサイクリン
MS (FAB): m/z 536 (M+H)
1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 8.28 (d, J=8.50, 2H), 7.52 (d, J=8.52, 2H), 7.42 (d, J=8.64, 1H), 6.93 (d, J=8.65, 1H), 3.51 (s, 2H), 6.73 (s, 7H), 1.50 (m, 5H), 0.92 (m, 2H).
7-(2-ピリジル)ドキシサイクリン
MS (FAB): m/z 522 (M+H)
1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 8.62 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.56(m, 2H), 2.91 (s, 7H), 2.70 (m, 3H), 1.038 (s, 3H), 0.92 (m, 2H).
7-エチレニルサンサイクリン
MS (FAB): m/z 471 (M+H)
1H NMR (メタノール d-4, 300MHz) d 7.65 (d, J= 8.79Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.76Hz, 1H), 5.56 (d, J=18.42Hz, 1H), 5.25 (d, J=12.15Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.82 (m , 1H), 2.32 (m, 2H), 0.92 (m, 1H)
当業者であれば、ごく通常の実験を用いるのみで、ここに説明した特定の手順の等価物を数多く認識し、又は確認できることであろう。このような等価物は本発明の範囲内であり、上述の特許請求の範囲の包含するところである。本出願全体に引用された参考文献、発行済み特許、及び公開特許出願すべての内容を、ここに引用をもって本願明細書の記載に代える。
Claims (48)
- 7位及び/又は9位置換テトラサイクリン化合物を調製する方法で、テトラサイクリンジアゾニウム塩及びテトラサイクリンのハロゲン化誘導体から選択される反応性テトラサイクリンベース前駆化合物を、パラジウム触媒及び銅触媒から選択される遷移金属触媒の存在下で、π結合を含む反応性有機置換基に接触させるステップを含み、
前記反応性有機置換基がアルケニル基、アルキニル基、芳香族、カルボニル、チオカルボニル、及び式:
の置換基から選択され、
但し式中、R2及びR3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はカルボキシルであり;あるいはR2及びR3は両方で置換又は非置換の炭素環又は複素環を形成し;そして
前記7位及び/又は9位置換テトラサイクリン化合物が前記反応性有機置換基で置換される、方法。 - 請求項1に記載の方法で、前記パラジウム触媒が有機パラジウム触媒を含む、方法。
- 請求項2に記載の方法で、前記有機パラジウム触媒が塩化パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、Pd(AsPh3)4、PdCl2(PhCN)2、PdCl2 (Ph3P)2、Pd2(dba)3-CHCl3またはそれらの組み合わせを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法で、前記銅触媒がCuCl2、CuI2、またはそれらの組み合わせを含む、方法。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載の方法で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がオキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ケロカルジン、ミノサイクリン、ロリテテラサイクリン、リメサイクリン、サンサイクリン、メタサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、またはペニモサイクリンベース前駆化合物である、方法。
- 請求項5に記載の方法で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物が、反応性ミノサイクリンベース前駆化合物と、反応性ドキシサイクリンベース前駆化合物と、反応性サンサイクリンベース前駆化合物とからなる群から選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がテトラサイクリン化合物のアレーンジアゾニウム塩又はヨード誘導体である、方法。
- 請求項1に記載の方法で、前記反応性有機置換基がアルケニル、アルキニル、または芳香族である、方法。
- 請求項8に記載の方法で、前記反応性有機置換基がアルケニルである、方法。
- 請求項9に記載の方法で、前記アルケニル反応性有機置換基がビニルモノマーである、方法。
- 請求項9に記載の方法で、前記アルケニル反応性有機置換が置換される方法。
- 請求項9に記載の方法で、前記アルケニル反応性有機置換基がメチレニル化合物、共役ジエン、イソプレン、ビニルエーテル、又はヨードアルケンである、方法。
- 請求項8に記載の方法で、前記芳香族反応性有機置換基がヘテロ芳香族である、方法。
- 請求項8に記載の方法で、前記芳香族反応性有機置換基がアリールボロン酸、ヨードアリール、キノン、アリールエチレン、またはスチレンである、方法。
- 請求項1に記載の方法で、前記反応性有機置換基が、カルボニル基またはチオカルボニルである方法。
- 請求項15に記載の方法で、前記反応性有機置換基がアリールビニルケトン、アリールイソプレニルケトン、α,β-不飽和アルデヒド、α,β-不飽和ケトン、又はα,β-不飽和酸である、方法。
- 請求項8に記載の方法で、前記アルキニル反応性有機置換基が置換または非置換アセチレンである、方法。
- 7位の前記置換基がC-C結合により結合し、前記置換基が芳香族またはヘテロ芳香族である、7位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項18に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7-(4’-Cl-フェニル)-サンサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項18に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7-(4-フルオロフェニル)-サンサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項18に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7-(4-ニトロフェニル)-サンサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項18に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7-(2-ピリジル)-ドキシサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項23に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、R2及びR3の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、7位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項25に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記環が5から15原子を該環において含む、7位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項25又は26記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記環が共役または非共役芳香族環系である、7位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項[25]23に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7位エチレニルサンサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。
- 9位の前記置換基がC-C結合により結合し、前記置換基が芳香族またはヘテロ芳香族である、9位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項30に記載の9位置換テトラサイクリン化合物であって、R2及びR3の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、9位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項32に記載の9位置換テトラサイクリン化合物であって、前記環が5から15原子を該環において含む、9位置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項32又は33に記載の9位置換テトラサイクリン化合物であって、前記環が共役または非共役芳香族環系である、9位置換テトラサイクリン化合物。
- テトラサイクリンジアゾニウム塩[、]及びテトラサイクリンのハロゲン化誘導体から選択される反応性テトラサイクリンベース前駆化合物を、パラジウム触媒及び銅触媒から選択される遷移金属触媒の存在下で、π結合を含む反応性有機置換基に、接触させるステップを含み、
但しこの場合、前記反応性有機置換基がアルケニル基、アルキニル基、芳香族、カルボニル基、チオカルボニル基、及び式:
の置換基から選択され、但し式中、R2及びR3がそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はカルボキシル基であり、または、R2及びR3の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成し、前記7位及び/又は9位置換テトラサイクリン化合物が前記反応性有機置換基で置換される、
方法により調製される、7位及び/又は9位置換テトラサイクリン化合物。 - 請求項35に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記パラジウム触媒が有機パラジウム触媒を含む、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項36に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記有機パラジウム触媒が塩化パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、Pd(AsPh3)4、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(Ph3P)2、Pd2(dba)3-CHCl3またはそれらの組み合わせを含む、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項35に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記銅触媒がCuCl2、CuI2、またはそれらの組み合わせを含む、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項35−38のいずれかに記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がオキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ケロカルジン、ミノサイクリン、ロリテテラサイクリン、リメサイクリン、サンサイクリン、メタサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、またはペニモサイクリンベース前駆化合物である、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項39に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物が反応性ミノサイクリンベース前駆化合物と、反応性ドキシサイクリンベース前駆化合物と、反応性サンサイクリンベース前駆化合物とからなる群から選択される、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項35に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がテトラサイクリン化合物のアレーンジアゾニウム塩又はヨード誘導体である、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項35に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性有機置換基がアルケン類と、置換アルケン類と、ビニルモノマー類と、芳香族化合物及びヘテロ芳香族化合物とからなる群から選択される、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項43に記載の置換テトラサイクリン化合物で、R2及びR3の両方が置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項45に記載のテトラサイクリン化合物で、前記環が5から15原子を該環において含む、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項45又は46に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記環が共役または非共役芳香族環系である、置換テトラサイクリン化合物。
- 請求項45−47のいずれかに記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記環が5から8原子を該環において有する、置換テトラサイクリン化合物。
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