JP2011527708A - 減少した抗菌活性および神経保護作用の利点を有するテトラサイクリン誘導体 - Google Patents

減少した抗菌活性および神経保護作用の利点を有するテトラサイクリン誘導体 Download PDF

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Abstract

本開示は、テトラサイクリン骨格、好ましくはミノサイクリンの骨格を利用し、著しく抗菌活性を欠損している組成物および方法に関するものである。この化合物は、血液脳関門を浸透する薬物の性質を妨げることなく神経防護作用特性を有する。これらの化合物は、神経細胞周期進行のそれらの阻害のため、神経保護的活性を有する。この化合物は、位置９および１０を結合する５つの環によって部分的に特徴付ける。

Description

本発明は、神経変性病の治療および／または予防する化合物の分野に関するものである。
本発明の特定の態様が詳細な説明で参照する技術的特徴に関連する背景情報を、必ずしも詳細に記載しないが、下記に示す。以下の考察は、記載した材料の、特許請求の範囲に記載した発明または従来技術の効果に対する情報と関連する提案として構成したものではない。
細胞分裂およびアルツハイマー病（“ＡＤ”）
Ｒｅｉｓｂｅｒｇ 米国特許出願公開第２００４／０１２７４７１号明細書、７月１日公開“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｇｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ （ＡＡＭＩ）， ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ （ＭＣＩ）， ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａｓ ｗｉｔｈ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”には、神経変性病によるものと考えられる数々のメカニズムを開示する。とりわけ、テトラサイクリンに基づく化合物が、初期の細胞周期期間のいずれか、または一般的に単独もしくは一つ以上の薬剤の組み合わせのいずれかで、神経細胞の細胞周期の進行を阻害することに加えて、分裂刺激を減少、および神経変性病を伴う患者に神経保護作用を与えることができることの提案である。
Ｒｅｉｓｂｅｒｇは、さらに正常の細胞分裂が、細胞周期として知られている分子生物工程から生じることを示唆した。細胞周期は、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期、Ｍ期およびＧ０期として知られている主要な段階からなる。細胞分裂のこれらの期間は、早期成長期、複製期、後期成長期、有糸分裂期、静止期に対応する。前記期間による成長は、活性剤および阻害剤を含む一連の酵素によって制御される。しかしながら、この本開示は、実際に考慮察された化合物が細胞周期成長を阻害することを開示していない。
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃａｓｐａｓｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ −ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ‘ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，１００（１８）１０４８３−１０４８７（２００３）には、ミノサイクリンがカスパーゼに独立または依存のミトコンドリア細胞死経路の両方を直接阻害する薬物であることを報告する。
Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｅｃｔｏｐｉｃ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｅｖｅｎｔｓ Ｌｉｎｋ Ｈｕｍａｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊａｎｕａｒｙ１８，２００６，２６（３）：７７５−７８４には、家族性ＡＤのいくつかのマウスモデルの神経細胞における細胞周期の工程の開始を立証した結果を開示する。神経細胞死が致死の細胞周期での再突入に関連のあるマウスにおける、ますます多くの状態がある。著者はさらに、いくつかのトランスジェニックマウスモデルを家族性ＡＤに見られる遺伝子変異を再現するものを作り出したことを記載する。突然変異によるヒトアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、加齢に関係のあるびまん性および老人斑の発症を示し、プラーク負担(burdens)はしばしばＡＤの進行症例に見られるものに近い。これは、疾患治療の探査および計画において有益な手段であることを証明した。さらにＡＤマウスはミクログリア活性化、星状細胞増加症、およびタウを含む神経細胞骨格タンパク質における変化を示した。多くの前記モデル生物は、また著しい記憶障害を有することを示した。しかしながら、これらはヒト疾患状態に類似しているにも関わらず、マウスモデルは依然典型的な神経細胞骨格の発達を全く示していない。ヒトとマウスの間の神経変性表現型が不一致である理由は不明確である。しかしながら、ＡＤの神経細胞死および通常有糸分裂細胞周期の間にのみ生じる細胞過程の間で近い関連性を示した。細胞周期に関連のあるタンパク質が、ＡＤにて“危険性”を有するが、年齢に一致した制御である神経細胞、または変性が一般的でないＡＤ脳自身の部位で発現している。細胞周期マーカーの医所性再発現は、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）に示すように機能的である。
テトラサイクリン誘導体
多くの特許および公開物が、テトラサイクリン誘導体およびそれらの調製方法を開示し、例えば米国特許第７０５６９０２号明細書、名称“４−ｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”２００６年６月６日刊行；米国特許第７０９４８０６号明細書、名称“７，８，９−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”２００６年８月２２日刊行；米国特許第７２０２２３５号明細書、名称“Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”２００７年４月１０日刊行；および米国特許第７２０８４８２号明細書、名称“９−ａｍｉｎｏａｃｙｌ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ”２００７年４月２４日刊行に開示する。Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．による欧州特許第２００２０７４８１６９号明細書、２００４年４月１日刊行、名称“Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｈａｖｉｎｇ ｔａｒｇｅｔ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ”は、テトラサイクリン誘導体への様々な合成手段を開示する。米国特許出願公開第２００７／００９３４５５号明細書Ａｂａｔｏ ｅｔ ａｌ．、名称“１０−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ”２００７年４月２６日刊行は、９〜１０環状の化合物、例えば９ページで開示することを意味する。例示的な化合物Ｑは細菌の優れた阻害を示す。
ミノサイクリンの使用
Ｙａｎｓｈｅｎｇ Ｄｕ， ｅｔ ａｌ．による米国特許第２００３００９２６８３号明細書、２００３年５月１５日刊行、名称“Ｕｓｅ ｏｆ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ａｓ ｎｅｕｒｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”には、テトラサイクリン、好ましくはミノサイクリンの使用を、パーキンソン病および関連の疾患、例えばアルツハイマー病から選択される疾患の治療または予防のための薬学的な組成物の製造に関して開示する。望ましい予防の作用のメカニズムは、提案されていなく、またミノサイクリンの選択肢はない。
これは、以下の記載の本発明と対照的であり、とりわけミノサイクリンまたは他の既知のテトラサイクリン誘導体を使用せず、さらに抗菌活性を有さない化合物を使用する。
以下の概要は、本発明の全ての特徴および態様を含むことを意図せず、本発明が本概要で提案した全ての特徴および態様であることを意図しない。
化合物は一般式Ａを有し：
Figure 2011527708
 Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｙ’およびＺを以下に記載する：
Figure 2011527708
 （（ａ）式中、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ５−１０アルキル環、Ｃ５−１０アリール環、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、-ＮＲ１ａＲ１ａ、-ＳＲ１ａＲ１ａ、ＯＨおよびＯＲ１ａＲ１ａからなる群から選択され；
（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＲ１ａＲ１ａ-、-ＣＲ１ａ（ＯＨ）-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｏ-、-ＮＲ１ａ-、および-Ｓ-からなる群からそれぞれ独立して単独に選択され；
（ｃ）Ｙ’は任意に存在し、Ｙ’が存在する場合、ＹおよびＹ’は、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）--Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）（Ｒ１ａＲ１ａ）ＮＲ１ａ-、および-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-からなる群から選択される構造を共に形成し；
（ｄ）結合Ｘ-Ｙ、Ｙ-Ｙ’およびＹ-Ｚは、単結合または二重結合であり；、および
（ｅ）Ｒ１ａはＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される。）。
一の実施形態において、上に規定する化合物は一般式Ａ１を有する。
Figure 2011527708
一般式Ａ１は、一般式Ａのサブセットであり、以下に記載の化合物３Ａ、３Ｂおよび３８を含有する。Ｒ４、Ｒ６およびＲ７を示すように規定する。Ｘ、Ｙ、Ｙ’およびＺを以下に詳細に記載する。一般式Ａおよび一般式Ａ１の重要な態様は、それらが位置９（ミノサイクリンに非置換）および位置１０（ミノサイクリンに置換されたヒドロキシル）の間に環を含むことである。この環は、抗菌活性および神経保護作用活性の欠如を与えることを見出した。この環は５から７員環（炭素数９および１０）であり、炭素の代わりに１または２のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮであることができる。さらに、付加的な環を形成する炭素は、Ｏ、ＳまたはＮ原子と置換することができる。本説明において、従来通り、括弧の群は左に原子と結合されたのみの群を示す。
上記一般式の化合物は、またその互変異性体、塩、水和物およびプロドラッグを含有することができる。従来通り、本文の一般式は括弧を使用して、示した鎖へのペンダント基群、または特定の置換基を付着している部位を示す。例えば、化合物３ｂの場合にＸ-Ｙ-Ｙ’-Ｚ環を、Ｙでカルボニル炭素に関してさらなる明確性のために-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-と記載する。
特定の態様において、本発明は、一般式ＡにおいてＲ４Ｒ６およびＲ７は、さらにＨ、ＯＨ、およびＲ１−１０アルキルからなる群から選択され、前記アルキルはアミン１−３またはヒドロキシ基と置換される化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は、一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、Ｘはアミノ、ＹはＣ＝Ｏ、およびＺはＯである化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は、一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、Ｒ６はさらにＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群から選択される化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は、一般式Ａにおいて、-Ｘ〜Ｙ-Ｙ’〜Ｚは-Ｎ＝ＣＨ-Ｏ-、-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-および-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-ＣＨ２-Ｏ-からなる群から選択される一般式として規定される化合物および組成物を含む。特定の態様において、一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、Ｒ７はＮＲ１ａＲ１ａおよび／またはＲ４は-ＮＲ１ａＲ１ａである化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は、一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、特定の立体異性体、例えばエピマーを分離し、Ｒ４で上向きのエピマーとして示すことができる化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は、一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、Ｒ６はＨ、ＯＨまたはＣ１−１０アルキルである化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は、一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、Ｒ７は-Ｎ-（ＣＨ３）２である化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットで、Ｒ６はＨ、ＯＨまたはＣ１−１０アルキルである化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は、一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、Ｘは-ＮＨ-、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）-、およびＺは-Ｏ-である化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は、一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、Ｘは-ＮＨ-、Ｙ-Ｙ’は-Ｃ（＝Ｏ）-ＣＨ２-、およびＺは-Ｏ-である化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は、一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、Ｒ４およびＲ７は-Ｎ（ＣＨ３）２-、およびＲ７はＨである化合物および組成物を含む。特定の態様において、本発明は神経変性病の治療および／または改善する方法を含み、それの必要性がある対象に、一般式Ａまたはその様々なサブセットに従った化合物の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含む。神経変性病は様々な神経変性病の一つであり、特定の態様において、脳の疾患、例えばアルツハイマー病であることができる。本発明の他の態様は、老年性記憶障害（ＡＡＭＩ）、無症候性脳梗塞（ＳＣＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ），アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管障害（ＣＶＤ）および関連する変性の神経学的状態の予防的な治療を含む。前記治療は他の薬剤の投与を伴うことができる。本発明の方法に従って、これらは、アセチルサリチル酸、早期細胞周期の進行を阻害するいずれかのサリチル酸塩、シロリムス、初期細胞周期の進行を阻害することができるいずれかのシロリムス誘導体、フラボピリドール、シクロピロックス、パウロン、インデイルビン、ファスカプリシン、オロモウシン、ロスコビチン、アラグステロールＡ、バルプロエート、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルファミド、ファルネシル転移阻害剤、例えばＲ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２、並びに酪酸ナトリウムからなる群から選択される一つ以上の第二の薬剤を含有することができる。（本明細書に規定するような）治療は、治療有効量である。他の態様において、本発明は、神経保護剤を同定する方法を含有し、一般式Ａに従ったテトラサイクリン化合物を合成する工程を含む。特定の態様において、本発明は、下記一般式に従う一般式Ａまたは一般式Ａのサブセットにおいて、
Figure 2011527708
 （式中、Ｙは低級アルキレンおよび低級ヘテロアルキレンからなる群から選択され；Ｒ１はＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され；およびＮおよびＹの間の結合は単結合または二重結合であることができる）；化合物および組成物、ならびにその塩およびエステルを含む。さらに上記一般式における特定の態様において、Ｘは低級アルキレンおよび低級ヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−１０アルキル、分岐したＣ１−１０アルキル、および分岐したＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択され；およびＮおよびＸの間の結合は単結合または二重結合であることができる。本発明の特定の態様において、化合物は薬学的に許容される賦形剤である。それらは経口製剤であることができる。
細胞周期タンパク質の発現およびＤＮＡ複製の記録の両方によって、通常の分裂後の細胞は、特定の病状、例えばＡＤのマウスモデルにおいて有糸分裂の細胞の分裂に非常に似ている工程を試みる。一の実施形態において、本発明は、標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物で疾患を治療する方法に関連し、それは抗菌性および／または抗感染性の活性と異なるか、または抗菌性および／または抗感染性の活性に加えてであるが、特定の疾患の治療を生じる対象にテトラサイクリン化合物の活性を含有する。これは細胞周期タンパク質の発現およびＤＮＡ複製の記録の両方によって、正常な分裂後の細胞が、特定の病状、例えばＡＤのマウスモデルにおいて、有糸分裂細胞の分裂に非常に似ている工程を試みるという発想に基づくものである。
特定の態様において、本発明は、実質的に抗菌性がなく、神経細胞において細胞周期の進行を阻害するテトラサイクリン系の化合物の治療有効量を含有する神経保護の組成物を含む。テトラサイクリン化合物は、ミノサイクリン誘導体であることができる。本化合物は、以下の記載のように、様々な構造を持ち、既知の化合物の修飾に基づくものである。前記化合物を、ミノサイクリン誘導体、またはミノサイクリン類似で、血液脳関門を通る望ましい性質を有するいずれかのミノサイクリン系誘導体に関係するものである。
本発明に従ったいくつかの典型的な化合物は以下である：
Figure 2011527708
化合物３：Ｙ＝ＣＨおよびＮ-Ｙ結合は二重結合；またはＹ＝Ｃ＝Ｏ；またはＹ＝Ｃ（＝Ｏ）-ＣＨ２-である。
他の態様において、本発明は薬学的に許容されるキャリア、および本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明はさらに、神経変性病（例えば、アルツハイマー病、レヴィー小体）であると識別されるか、または著しく危険がある対象における神経変性病の改善（即ち、治療、予防、または安定させる）方法を含有する。その方法は、その必要のある対象に、上記で参照した化合物の治療に効果のある量を含有する化合物を投与することを含む。本発明の一の態様において、化合物は、神経細胞が合成（Ｓ）期または初期成長（Ｇ１）期に入る前に、神経細胞の細胞周期進行を阻害することができる。後期の進行は好ましく、有糸分裂に関連する活性細胞のメカニズムを、予防すべき本明細書で追求される神経死において防止することに関わるためである。しかしながら、本発明はまた特定の治療の組み合わせを考慮して、本化合物ならびに細胞周期の後期に関わる化合物の組み合わせを含むことができる。特に、本化合物は、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、主観的認知障害（ＳＣＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）および神経変性疾患の治療または予防に実用的である。
特定の態様において、本発明は、神経保護剤を同定する方法を含有する。これらの化合物は、特に、中枢神経系の神経細胞、とりわけ脳の機能の死または欠失を予防するであろう。この方法は、
（ａ）テトラサイクリン化合物を合成する工程と；
（ｂ）抗菌活性に関する前記化合物を試験する工程と；
（ｃ）細胞周期阻害（主に以下のようなポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の阻害で試験）に関する前記化合物を試験する工程と；
（ｄ）前記化合物を実質的に抗菌活性がなく、細胞周期阻害活性を示す場合、神経損傷の動物モデルにおいて前記化合物を試験する工程を含む。
特定の態様において、本発明は、テトラサイクリン誘導体で、実質的に抗菌性がなく、またポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼに対してアポトーシス誘導の測定として著しい阻害活性を有し、さらに血液脳関門脳を十分な程度に通過して、脳および周りの組織の細胞に影響を及ぼす化合物を含有する。上記方法は、基本的に、上記工程または抗菌活性、ＰＡＲＰ阻害および血液脳関門脳透過率を試験する工程からなることができる。
図１は本発明に従った化合物の例を示す図である。 図２はまた本発明に従った化合物の例を示す図である。 図３は本発明の例示的な実施形態を実施した、化学発光法によるＰＡＲＰ阻害分析の結果を示す図である。
定義
他に規定しない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者よって一般的に理解される意味である。本明細書に記載したものに類似または均等ないずれかの方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。一般的に、細胞分子生物学および化学の技術に関連して利用される用語はよく知られたものであり、従来技術において一般的に使用されている。特定の実験技術を、特に規定しないが、当業者によく知られ、本明細書にわたって引用および考慮した様々な一般的で特定の参照により記載した従来の方法に従って実施した。明確にする目的で、次の用語を以下に定義する。
本発明の化合物に関して、「抗菌活性」という用語は、本発明の化合物に関して、化合物がミノサイクリンの抗生物質に通常影響される細菌の成長に対して最小の効果であることを意味する。Ｃｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｒｉｂｏｓｏｍａｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，” Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００３，ｐ．３６７５−３６８１，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．１２に記載されたように、テトラサイクリンを二つの群、非定型なテトラサイクリン（例えば、アンヒドロテトラサイクリンおよび６−チアテトラサイクリン）および典型的なテトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリンおよびチアテトラサイクリン）に分類することができる。非定型なテトラサイクリンは、細菌の膜を破壊することによって機能する。また典型的なテトラサイクリンは、リボソーム保護タンパク質（ＲＰＰ）介在抵抗の対象であり、リボソームに結合し、タンパク質合成の伸長段階を阻害する。より詳細には、それらはリボソームのＡ部位へのアミノアシルｔＲＮＡ（ａａ−ｔＲＮＡ）の適応を阻害し、従って伸長ポリペプチドに対する新しいアミノ酸の添加を回避する。本化合物は、抗菌活性を欠如して、この様な活性、即ち細菌リボソームへの最小の結合を最小にして、標準ＭＩＣ分析で測定したように、関連のテトラサイクリン抗生物質抗菌活性の、５０％未満、好ましくは１０％未満であるだろう。ＭＩＣ測定という用語の説明のため、例えば米国特許第６，１４０，０６９号明細書が参照となる。従って、“実質的に抗菌性がない”とは、培養した微生物、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ等を使用した標準の抗菌感性の試験で測定したように、抗菌活性がほとんどまたは全く有さない化合物を意味する。実施例を以下に示す。
“テトラサイクリン誘導体”という用語は、置換テトラサイクリン化合物またはテトラサイクリンに似た環構造の化合物を含有する。同様の４員環構造を含む他の誘導体および類似体をまた含有する（Ｒｏｇａｌｓｋｉ，（１９８４）“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ，”Ｉｎ：Ｔｈｅ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ． Ｈｌａｖｋａ ＪＪ，Ｂｏｏｔｈｅ ＪＨ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．１７９−３０９参照、これらの全ての内容を本明細書において参照として組み込むものとする）。特に、一つは図１の化合物２として示すような構造またはミノサイクリンで開始することができる。
神経保護作用という用語は、神経性の傷害を減少、抑止または改善し、特に疑わしい神経性病の場合に神経性の傷害患った神経組織に対する保護、復活（resuscitation）または再生（revivative）することを意味する。それは、疾患、例えばＡＤ、加齢関連性記憶障害、軽度認知障害、脳血管性痴呆等における神経死の減少または機能欠損を含むことができる。本用語は神経変性病と関連し、生体指標、ＰＥＴ画像等を含む既知の方法によって診断することができる。これらの神経変性病の存在および進行を定める例に関しては、Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｂｙ ＭＲＩ ａｎｄ ＭＲＳ，”ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ，２００６ Ｏｃｔｏｂｅｒ，１９（６）：６５５−６６８を参照できる。前記に記載された通り、神経変性とは、脳の種々の解剖学および機能組織における、ゆっくり進行する神経細胞消失と関連する多くの臨床的且つ病理学的に異質の疾病単位とする。神経変性病は、認知、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、レヴィー小体による認知症および血管性認知症、もしくは運動器系の種々の態様、例えば筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病および運動失調にしばしば影響する。特に、本化合物および方法は、それらが血液脳関門を通るために、脳における神経細胞の保護で使用することが好ましい。
本明細書において使用される“細胞周期の進行”という用語は、細胞の進行を上記細胞周期に渡って、好ましくはＧ０からＧ１またはＧ１からＳまでを意味する。細胞周期の進行を阻害する化合物を、既知の分析によって決定することができる。Ｇ１期停止を生み出す化合物の同定は、Ｔｏｏｇｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．，２００１Ｎｏｖ；２１（６）：４８７−９８に記載される。
“アルキル”という用語は、それ自身または他の置換基の一部にて、他に記載がない場合、直鎖もしくは分岐鎖、環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、完全に飽和、モノまたはポリ不飽和であることができ、ジまたは多価のラジカルを含むことができ、示した炭素原子の数を有する（即ち、Ｃ１−Ｃ１０は炭素１〜１０を意味する）。好ましくは、アルキル鎖は炭素原子１〜４０を含有し、より好ましくは炭素原子１〜１０、さらに好ましくは炭素原子１〜６を含有する。飽和炭化水素ラジカルの例は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルの基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等のホモログおよび異性体を含有するが、これに限定されない。不飽和アルキル基は、一つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−ブタジエニル、２，４−エンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルおよびより高いホモログおよび異性体を含有するが、これに限定されない。“アルキル”という用語は、他に記載がない場合、また以下により詳細に規定したこれらのアルキルの前記誘導体、例えば“ヘテロアルキル”を含有することを意味する。炭化水素基に限定されているアルキル基は“ホモアルキル”として称する。
“置換アルキル”という用語は、上記に規定したアルキル基をいい、置換基１〜８、好ましくは置換基１〜５、より好ましくは置換基１〜３を有し、アルコキシル、置換アルコキシル、シクロアルキル、置換シククロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリロキシ、チオヘテロアリロキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環（“複素環アルキル”）、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、--ＳＯ-アルキル、--ＳＯ-置換アルキル、--ＳＯ-アリール、--ＳＯ-ヘテロアリール、--ＳＯ２-アルキル、--ＳＯ２-置換アルキル、--ＳＯ２-アリール、--ＳＯ３Ｈ、グアニド、および--ＳＯ２-ヘテロアリールを含有する群から選択される。
「アルキレン」という用語は、単独でまたは他の置換基の一部として、上記に規定するようなアルキル基から誘導される多価ラジカルを意味し、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-を例示するが、これらに限定されず、さらに以下に“ヘテロアルキレン”として記載される基のものを含有する。典型的には、アルキレン基は炭素原子１〜２４であり、炭素原子１０以下を有する基が本発明において好ましい。“低級アルキル”、“低級ヘテロアルキレン”または“低級アルキレン”とは、比較的短い鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般的には炭素原子８以下、好ましくは炭素原子６以下、より好ましくは炭素原子３以下である。アルキレン基の例は、-Ｃ（＝Ｏ）-、-ＣＨ２-Ｃ（＝Ｏ）-、-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-＝ＣＨ-、-Ｃ（ＳＨ２）-、-ＣＨ２-Ｃ（ＮＨ２）-等である。低級ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンの場合、基の一部として数えられるヘテロ原子１〜２がある。
本明細書において使用されるように、“アルケニル”という用語は、炭化水素２〜１０、好ましくは炭素原子２〜６の直鎖状または分岐状で、少なくとも一つの二重結合を有するものとする。アルケニル基の例は、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニルまたはヘキサジエニルを含有するが、これらに限定されない。前記基は、アルキル基と関連して記載したようなものに置換することができる。
本明細書において使用されるように、“アルキニル”という用語は、炭化水素２〜１０、好ましくは炭化水素２〜６の直鎖または分岐で、少なくとも三重結合を有するものとする。前記基は記載されたようにアルキル基と関連して記載したようなものに置換することができる。
アルキニル基の例は、アセチレニル、プロピニルまたはブチニルを含有するが、これらに限定されない。
“アルコキシ”、“アルキルアミノ”および“アルキルチオ”（またはチオアルコキシ）の用語を、それらの従来の意味として使用し、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子によって分子の残部に結合した前記アルキル基とする。
“アシル”という用語は、酸素原子を取り除き、即ち-Ｃ（＝Ｏ）Ｒとなるカルボン酸の残基である部位とし、前記Ｒは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
“ヘテロアルキル”という用語は、単独でまたは他の置換基の一部として、他に記載がない場合、安定した直鎖状もしくは分岐状の鎖、環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、記載した数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子からなり、窒素および硫黄の原子は任意に酸価することができ、窒素は任意に４級化することができる。（複数の）ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳｉを、ヘテロアルキル基のいずれかの内部またはアルキル基が分子残基に結合している部位に配置することができる。例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-Ｓｉ（ＣＨ３）３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３、および-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含有するが、これらに限定されない。最大２つのヘテロ原子は、連続的、例えば-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３および-ＣＨ２-Ｏ-Ｓｉ（ＣＨ３）３であることができる。
同様に、“ヘテロアルキレン”という用語は、単独でまたは他の置換基の一部として、上記に規定して例示するように、ヘテロアルキルから誘導される多価ラジカルを意味し、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-および-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-を含有するが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子はまた鎖末端（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）のいずれかまたは両方を占めることができる。更に、アルキレンおよびヘテロアルキレンの結合基に関して、その結合基の配位は、一般式の結合基を記載した方向を意図する。例えば、一般式 -Ｃ（Ｏ）２Ｒ’- は、-Ｃ（Ｏ）２Ｒ’- および- Ｒ’Ｃ（Ｏ）２ -の両方を示す。
“シクロアルキル”および“ヘテロシクロアルキル”という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、記載しない限り、それぞれ “アルキル”および“ヘテロアルキル”の環状状態を示す。さらに、ヘテロシクロアルキルに関して、ヘテロ原子は、複素環が分子の残基に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等を含有するが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２ピペラジニル等を含有するが、これらに限定されない。
“複素環式アルキル”という用語は、上記に規定するアルキル基を意味し、ヘテロ原子（ヘテロアルキル）を含有し、結合した環を形成する２位置で骨格（即ち、結合した環構造）に結合する。複素環式置換基の定義によって他に限定されない限り、このような複素環基は、置換基１〜５、好ましくは１〜３で任意に、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオキト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-ＳＯ-アルキル、--ＳＯ-置換アルキル、--ＳＯ-アリール、--ＳＯ-ヘテロアリール、--ＳＯ２-アルキル、--ＳＯ２-置換アルキル、--ＳＯ２-アリール、オキソ（＝Ｏ）および--ＳＯ２-ヘテロアリールからなる群から選択される複素環基と任意に置換することができる。このような複素環基は、単環または複数の縮合環を有することができる。好ましくは、複素環は、モルホリノ、ピペリジニル等を含有する。
“アリール”という用語は、他に記載しない限り、ポリ不飽和、通常、芳香族、炭化水素置換基を意味し、共有結合、または一般的基、例えばメチレンまたはエチレン部位が結合で共に結合している単環または複数の環（最大三環）の縮合であることができる。一般的結合基はまたベンゾフェノンの場合、カルボニルである。芳香環は、置換または非置換のフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチルおよびベンゾフェノンを他の物間に含有することができる。特定の実施形態において、アリールは炭素原子１〜２００、炭素原子１〜５０または炭素原子１〜２０を有する。
簡潔に、“アリール”という用語を他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用したとき、上に規定した通り、アリールおよびヘテロアリール環を含有する。従って、“アリールアルキル”という用語は、これらのラジカルを含むものを意味し、前記ラジカルはアリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）にこれらのアルキル基を含んで付着するものであり、前記アルキル基は、炭素原子（例えばメチレン基）を、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）によって置換したものである。
“ヘテロアリール”という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子０〜４を含有するアリール基（または環）であり、窒素および硫黄の原子は任意に酸化され、（複数の）窒素原子は任意に４級化である。ヘテロアリール基は、分子の残留基にヘテロ原子によって結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを含有する。上記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載の許容可能な置換基の群から選択される。
“置換アリール”という用語は、記述されているようなアリールをいい、一つ以上の官能基、例えば低級アルキル、アシル、ハロゲン、アルキルハロ（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、フォスフィド、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、メルカプト、並びに一般的基、例えばメチレンまたはエチレン部位に共有結合または結合して、芳香環に結合する飽和性および不飽和性の環状炭化水素の両方を含有する。結合基は、またカルボニル、例えばシクロヘキシルフェニルケトンであることができる。
“ハロ”または“ハロゲン”という用語は、単独でまたは他の置換基の一部として、他に記載されない限り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子を意味する。さらに、例えば“ハロアルキル”という用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含有することを意味する。例えば、“ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプリピル等を含有するが、これらに限定されないことを意味する。他の用語、例えば“ハロアルコキシ”とは、アルコキシ基を置換したハロゲンとする。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとすることが多いこれらの基を含む）に対する置換基は、-ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ-ＯＲ’、-ＮＲ’Ｒ”、-ＳＲ’、-ハロゲン、-ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-ＣＯ２Ｒ’、-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-ＮＲ’-Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、-ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、-ＮＲ-Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’’’）＝ＮＲ””、-ＮＲ-Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’’’、-Ｓ（Ｏ）Ｒ’、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲＳＯ２Ｒ’、-ＣＮおよび-ＮＯ２から０から（２ｍ’＋１）の範囲内の数で選択される種々の基の一つ以上であることができるが、これらに限定されず、前記ｍ’はこのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル基、アルコキシ基、もしくはチオアルコキシ基またはアリールアルキル基とする。本発明の化合物は一を超えるＲ基を含有する場合、例えばそれぞれのＲ基は、一を超えるこれらの基が存在するとき、それぞれＲ’、Ｒ”およびＲ’’’基であるように独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合しているとき、それらは窒素原子と組み合わせて５−、６−、または７−員環を形成することができる。例えば、-ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含有するが、これらに限定されないことを意味する。上述の置換基から、当業者は、“アルキル”という用語は、水素基以外の他の基、例えばハロアルキル（例えば、-ＣＦ３および-ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）に結合する炭素原子を含有する基を含むことを意味することを解釈するであろう。
アルキルラジカルに記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基を変更して、例えば：ハロゲン、-ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ-ＯＲ’、-ＮＲ’Ｒ”、-ＳＲ’、-ハロゲン、-ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-ＣＯ２Ｒ’、-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-ＮＲ’-Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、-ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、-ＮＲ-Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’’’、-Ｓ（Ｏ）Ｒ’、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲＳＯ２Ｒ’、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｒ’、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、０から芳香環系の開放の原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数で選択される。本発明の化合物が１を超えるＲ基であるとき、例えばそれぞれのＲ基は、一つを超える前記群が存在するとき、それぞれＲ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ””基であるように選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接した原子での二つの置換基を、任意に一般式-Ｔ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＲＲ’）ｑ-Ｕ-の置換基と置換することができ、前記ＴおよびＵは独立して-ＮＲ-、-Ｏ-、-ＣＲＲ’-または単結合であり、ｑは整数０〜３である。またアリールまたはヘテロアリール環に隣接した原子での二つの置換基を、一般式-Ａ-（ＣＨ２）ｒ-Ｂ−の置換基と任意に置換することができ、前記ＡおよびＢは独立して-ＣＲＲ’-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’-または単結合であり、ｒは整数１〜４である。このように形成される新規な環の単結合の一つは、任意に二重結合と置換することができる。またアリールまたはヘテロアリール環に隣接した原子での二つの置換基を、任意に一般式-（ＣＲＲ’）ｓ-Ｘ-（ＣＲ”Ｒ’’’）ｄ-の置換基と置換することができ、前記ｓおよびｄは独立して整数０〜３であり、Ｘは-Ｏ-、-ＮＲ’-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’-である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、水素、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
本明細書において使用されるように、“ヘテロ原子”とは酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含有する。
“部分”という用語は、他の部分に結合する分子のラジカルとする。
“Ｒ”という記号は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および置換または非置換のヘテロ環基から選択される置換基を示す一般的な略称である。
本明細書において使用されるような“反応性官能基”という用語は、オレフィン、アセチレン、アルコール、フェノール、エーテル、オキサイド、ハライド、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、シアン酸塩、イソシアン酸塩、チオシアン酸塩、イソチオシアン酸塩、アミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドラジド、ジアゾ、ジアゾニウム、ニトロ、ニトリル、メルカプタン、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィン酸、アセタール、ケタール、アンハイドライド、スルフェート、スルフェン酸、イソニトリル、アミジン、イミド、イミデート、ニトロン、ヒドロキシルアミン、オキシム、ヒドロキサム酸、チオヒドロキサム酸、アレン、オルトエステル、サルファイト、エナミン、イナミン、尿素、プソイド尿素、セミカルバジド、カルボジイミド、カルバミン酸塩、イミン、アジド、アゾ化合物、アゾキシ化合物およびニトロソ化合物を含有するが、これらに限定されない基とする。反応性官能基はまたバイオコンジュゲート、例えばＮ−ヒドロキシサクシイミドエステル、マレイミド等の調製に使用されるものを含有する。これらの官能基のそれぞれを調製する方法は、当業者によく知られ、特定の目的のためのそれらの応用または改良は、当業者の技術の範囲内である（例えば、Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｋａｒｏ， ｅｄｓ．ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９８９参照）。
本明細書において使用されるように、“保護基”という用語は、特定の反応条件下に基づいて実質的に安定である官能基の一部とするが、異なった反応条件下に基づいて基質から切断される。保護基はまた本発明の化合物の、芳香環成分の直接的な酸化に関与するように選択することができる。実用的な保護基の例に関して、例えばＧｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照する。
Figure 2011527708
“薬学的に許容可能な塩”という用語は、比較的毒性のない酸または塩基と調製される活性化合物の塩を含有し、本明細書に記載した化合物で発見される特定の置換基に異存する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有するとき、塩基添加塩をこのような化合物の中性の形態と十分な量の所望の塩基を、非水（ｎｅａｔ）または適切な不活性の溶媒のいずれかにて接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な塩基性添加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウム塩または類似の塩を含有する。本発明の化合物が比較的塩基の官能基を有する場合、酸性添加塩をこの様な化合物の中性の形態と十分な量の所望の酸を、非水または適切な不活性溶媒のいずれかにて接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な酸性添加塩は、無機の酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭化酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等、並びに比較的毒性のない有機塩、例えば酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パルミチン酸等から誘導されるものを含有する。またアミノ酸の塩、例えばアルギン塩等、および有機酸の塩、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸等を含有する（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １−１９参照）。本発明の特定の化合物は、化合物が塩基性または酸性の添加塩のいずれか内で変換することを許容する塩基性および酸性の官能基を含有する。
“薬学的に許容可能な”賦形剤とは、ヒトおよび／または動物の使用に適していて、適度な利点／危険性の比率で釣り合う過度な副作用（例えば、毒性、炎症、およびアレルギー性反応）もないものである。
“安全且つ有効な量”とは、適度な利点／危険性の比率で釣り合う過度な副作用（例えば、毒性、炎症またはアレルギー性反応）なしに、所望の治療反応を得るために十分である成分の量とする。
いくつかの実施形態において、“治療の有効量”とは、所望の治療反応を得るために十分な成分のための安全且つ有効な量で、例えば神経変性、記憶喪失、または痴呆の予防または治療（改善）するために効果的な量とする。
特定の安全且つ有効量または治療の有効量は、処理される特定の状態、患者の体調、治療される哺乳類の種類、治療の継続、（もしあれば）併用療法の性質、使用される特定の処方、および化合物またはその誘導体の構造のような要素によって変化するであろう。
“経口製剤”とは、化合物を口から摂取する処方である化合物の製剤である。
本明細書に使用したように、“治療”という用語は、損傷、病状、状態、症状（例えば、認識機能）の治療または改善で、成功のいずれかの兆候をいい、いずれかの客観的または主観的なパラメーター、例えば寛解；緩解；症状の減少または症状、損傷、病状もしくは患者に比較的耐えられる状態の減弱；病状もしくは状態の頻度または持続を減少；いくつかの場合、病状または状態の発病の予防を含む。症状の改善は、例えば、健康診断の結果を含有するいずれかの客観的または主観的な要素に基づくことができる。
概説
本発明は、化学修飾したテトラサイクリンコア化合物、例えばミノサイクリンに基づく化合物で、（ａ）血液脳関門の浸透、（ｂ）低い抗菌活性、および（ｃ）細胞周期進行、特に神経細胞の細胞周期進行を阻害することができるものの組み合わせを示すものを投与することにより、老年性記憶障害（ＡＡＭＩ）、無症候性脳梗塞（ＳＣＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ），アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管障害（ＣＶＤ）および関連する変性の神経学的状態の治療的な処理または予防する組成物および方法に関する。これら化合物の全ては、経口投薬、プロドラッグ、注射、吸入可能な溶液、粉末マトリックスまたは一つ以上の薬剤の組み合わせのいずれかで投与されるとき、初期の細胞周期または一般的に単一もしくは一つ以上の分裂刺激することができる薬剤と組み合わせのいずれかで、神経細胞の細胞周期進行を阻害することができる。
上記のように、提案を、ミノサイクリンを神経変性病で使用する技術で見出した。しかしながら、本発明は抗菌性化合物で患者に投与することは、短期または長期のいずれかの治療投与のために、患者に害をもたらすか、生み出すおそれがある好ましくない抗菌活性を与えるであろうという認識を含む。ミノサイクリンの９−ヒドロキシル化およびＮ−脱メチル化はヒトにおいて報告されたが、限定された範囲内のみであった（ＨＪ Ｎｅｌｉｓ， ＡＰ Ｄｅ Ｌｅｅｎｈｅｅｒ − Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ， １９８２ − ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）。Ｃ４位置におけるエピマー化はまた、ほとんどのテトラサイクリン抗生物質で報告され、代謝経路よりはむしろ分解産物として一般的に考慮された（ＥＧ Ｒｅｍｍｅｒｓ， ＧＭ Ｓｉｅｇｅｒ， ＡＰ ＤｏｅｒｓｃｈｕＫ - Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９６３ − Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． １９６３ Ａｕｇ；５２：７５２−６． Ｓｏｍｅ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ Ｏｎ Ｔｈｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｃ．４）。
本発明は、化学修飾されたテトラサイクリン骨格、好ましくはミノサイクリンの骨格を利用し、抗菌活性を中和させるか十分に阻害するとともに、血液脳関門の通過する薬剤の性能を妨げることなく神経保護作用特性を保持するか向上させる。
抗菌活性を欠失した化学修飾のテトラサイクリンコア化合物
本化合物は、ミノサイクリンより抗菌活性を有さず、即ち本質的に抗菌活性がないものである。しかしながら、それらは様々な構造のため、神経保護的活性を保持し、血液脳関門を通す能力を保持するため、ミノサイクリンと同様の物理化学特徴を有する。
Figure 2011527708
Ｒ９−Ｒ１０置換化合物
簡単な化学は、ミノサイクリンから、その９−ニトロ誘導体に変換して、それは低い抗菌活性を有することを予期する。還元はこれを９−アミノ類似体にすることができ、それは優れた抗菌活性であることを知られている。さらに環状誘導体に導くことができる修飾、例えば化合物３は、抗菌活性を位置１０で重要なフェノールのＯＨをおおうことによって無効にすべきである。
Figure 2011527708
化合物３は、Ｙ＝-ＣＨ-（化合物３として以下に称す）のとき、（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタハイドロテトラアセノ〔２，１−ｄ〕オキサゾール−１０−カルボキサミドとして称し；Ｙ＝-Ｃ（＝Ｏ）-（化合物３ｂとして以下に称す）のとき、（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシル−２，１１，１３−トリオキソ−２，３，６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−デカヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］オキサゾール−１０−カルボキサミドとして称する。さらに、Ｙ＝-Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ-（以下に化合物３８と称す）のとき、化合物を（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２，１１，１３−トリオキソ−２，３，６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−デカヒドロテトラアセノ〔２，１−ｄ〕モルホリン−１０−カルボキサミドと称する。
化合物３を一般式Ａによってさらに示すことができる：
Figure 2011527708
一般式Ａのさらに評細な実施形態は、一般式３Ｂである。
Figure 2011527708
上記両方の一般式に関して、
式中、（ａ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ５−１０-アルキル環、Ｃ５−１０アリール環、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、-ＮＲ１ａＲ１ａ、-ＳＲ１ａＲ１ａ、ＯＨ、およびＯＲ１ａＲ１ａからなる群から選択され；
（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＲ１ａＲ１ａ-、-ＣＲ１ａ（ＯＨ）-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｏ-、-ＮＲ１ａ-、および-Ｓ-からなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｃ）Ｙ’は任意に存在し、Ｙ’が存在するとき、ＹおよびＹ’は、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）--Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-，-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）ＮＲ１ａ-および-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-からなる群から選択される構造を共に形成することができ；
（ｄ）結合Ｘ-Ｙ、Ｙ-Ｙ’およびＹ-Ｚは単結合または二重結合であることができ；および
（ｅ）Ｒ１ａはＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される。
同様の４員構造を含む様々な化合物および類似体をまた、本教示に従って調製することができる。概説として、Ｗ．Ｒｏｇａｌｓｋｉ、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ，”を参照し、全ての内容を本明細書において参照として組み込む。基本的なテトラサイクリン構造を構成することができるか、またはできない他の修飾を、Ｍｉｔｓｃｈｅｒ ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ６，Ｍｉａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７８）に概説した。Ｍｉｔｓｃｈｅｒによると、テトラサイクリン環系の位置５〜９の置換基を、抗菌特性の完全な欠失もなく修飾することができる。しかしながら位置１〜４および１０〜１２で置換基の、基本的な環系または置換に対する変化は、一般的に実質的に抗菌活性がわずかまたは効果的に全くなくテトラサイクリンを合成することを導いた。例は、一般的に非抗菌性のテトラサイクリンである４−デジメチルアミノテトラサイクリンである（さらなる詳細は米国特許第６，９１４，０５７号明細書参照）。
本発明の特定の化合物は、水和した形態を含有する非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、複数の結晶性または非結晶性の形態にて存在することができる。一般的に全ての物理的形状は、本発明によって考えられる使用と同等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
本発明の特定の化合物は、非対称な炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は本発明の範囲内に包含する。
本発明の化合物は、単一の異性体（例えば鏡像異性体、シス−トランス、位置、ジアステレオマー）、または異性体の混合物として調製することができる。好ましい実施形態において、化合物を実質的に単一の異性体として調製した。実質的に異性体的に純粋化合物の異性体を調製する方法が、当業者に既知である。例えば、鏡像異性的に富んだ混合物および純エナンチオマーの化合物を、キラル中心で立体化学を不変のままにするか、またはその完全な反転を生じるかのいずれかである反応と組み合わせて、鏡像異性的に純粋である合成中間体を使用して調製することができる。また最終生成物または合成経路による中間体を単一の立体異性体で決定することができる。反転または特定の立体中心を不変のままにする技術、および立体異性体の混合物を決定するものは当業者によく知られ、方法を選択し、適切にすることは当業者の能力の範囲内である。一般的に、Ｆｕｒｎｉｓｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５ＴＨ-ＥＤ．，Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，ｐｐ．８０９−８１６；ａｎｄ Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２３：１２８（１９９０）を参照する。
本発明の化合物は、また原子同位体の不自然な比率を、そのような化合物を構成する一つ以上の原子において含有することができる。例えば、化合物を放射性同位体、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）等で放射性同位元素を使って識別することができる。本発明の化合物の全ての同位体の変化を、放射性があるまたはないにせよ、本発明の範囲内で包含することを意図する。
合成
一般的な合成方法を以下に概略する。これらを図式１１および図式１２に例示する。他の合成方法は、比較的単純な化合物で開始して使用することができる。例えば、Ｃｈａｒｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ Ｄｉｖｅｒｓｅ ６−Ｄｅｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８：３９５３９８（２００５）には、種々のＤ環の前駆体を使用した方法を記載する。この作業をまた米国特許出願公開第２００５／０２８２７８７号明細書に記載する。この方法は、テトラサイクリンのモジュラー合成およびその様々な類似体を、高度に官能基化されたキラルのエノンによって提供し、それは、テトラサイクリンコアのＤ環となるであろう分子と、テトラサイクリンコアのＡおよびＢ環になる。これら二つの中間体の結合は、Ｃ環の形成、好ましくはエナンチオ選択性の方法によって生じる。この手法はまた環系内にヘテロ環を組み合わせることを可能とする。特に、これら二つの断片の結合は、様々な求核付加反応およびエノンと付加環化反応を含有する。それらに記載の化合物は、優位な抗菌活性を有し、欠失させるために本教示に従って抗菌活性を修飾すべきであることを意図する。
さらに、１９９８年１１月１０日にＳｕが発行した米国特許第５，８３４，４５０号明細書名称“９−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｎｏ）−ａｌｐｈａ−６−ｄｅｏｘｙ−５−ｏｘｙ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ａｓ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ”は、本教示に従って適用することができる９−置換テトラサイクリン抗生物質の合成方法を開示する。
本合成方法の例を、以下 “図式１１”に記載し、図式１１に示す化合物２から開始する。
Figure 2011527708
化合物２は一般的に図式１に示し、位置Ｒ７、Ｒ６およびＲ４で置換基を有し、一般式Ａの用語を使用する。前記置換基に適切な基を置換することによって、一つは一般式Ａに規定する化合物を得ることができる。９−１０環を除くミノサイクリンの置換基を有する様々な化合物は、市販の９−アミノミノサイクリンから開始して、本明細書に記載されたように、調製することができる。
図式１１に示すように、化合物２をＨ２ＳＯ４、ＨＮＯ３で、１時間０℃で処理する。これを次にＨ２、Ｐｄ／Ｃを４０ｐｓｉ室温において処理する。化合物３７から３ｂを形成するために、反応は、室温において５分間ＣＯＣｌ２、ＴＨＦを使用する。化合物３７から３ａにおいて、反応は、室温でＨＣＨＯ、ＮａＢＨ４およびＭｅＯＨを１０分間使用する。
図式１１において、化合物３７を２（Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、１時間、０℃）から得て、その後ＭｅＯＨの置換アルデヒドで適切に処理し、続いて水素化ホウ素ナトリウムと室温で１０分間の間にわたって添加し、クロマトグラフィー後に化合物３ｂを提供する。
また、ＴＨＦ内でホスゲンとの室温で５分間の化合物３７の処理は、化合物３ａの精製後にもたらすであろう。
Figure 2011527708
図式１２において、化合物３８は、化合物３７（９−アミノサイクリン、市販または化合物２から図式１１に示したように得られる）からＣＨＣｌ３においてブロモ酢酸クロリドおよびＤＩＥＡで化合物３７を処理することによって得られる。ＨＰＬＣによる生じた粗化合物３８の精製はＴＦＡ塩を生じ、その後そのＨＣｌ塩に、１ＭＨＣｌ／ジオキサン、続いて親油性化に溶解することによって変換する。これは化合物３８をＨＣｌ塩として得る。
化合物２は、一般的に、位置Ｒ７、Ｒ６およびＲ４の置換基を有し、一般式Ａの用語を使用して、図式１で示す。前記置換基に適切な基を置換することによって、一つは一般式Ａに規定した化合物Ａを得ることができる。
体外スクリーニング
上記の様に設計および調製した候補化合物を、最初に体外において試験して、（ａ）抗菌効果および（ｂ）細胞周期進行の阻害を決定することができる。抗菌効果のように、この試験は、比較的容易であり、化合物に対する様々な微生物の感度を、抗菌性があると知られる参照ミノサイクリン化合物と比較することを含む。上記のように、ミノサイクリン化合物の細菌効果は既知であり、細菌増殖の阻害の簡単な観測に加えて明確に測定することができる。即ち、一つは、アミノアシルｔＲＮＡのリボソーム受容体（Ａ）部位への結合を防止する際に、候補化合物の効果を測定することができる。ひとつはまた相互作用を設計する計算法を使用することができる。抗菌作用（および抗感染薬）の効果を除外するために、一つは以下の生物：グラム陰性菌（淋菌、インフルエンザ菌、赤痢菌属、ペスト菌、ブルセラ属、コレラ菌）；グラム陽性菌（肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌）；マイコプラズマ（肺炎マイコプラズマ、マイコプラズマファーメンタンス〔インコグニタス株を含む〕、マイコプラズマペネトランス）；その他（炭疽菌〔アンスラックス〕、クロストリジウム、クラミジア属、アクチノマイセス属、エントアメーバ属、梅毒トレポネーマ〔梅毒〕、熱帯熱マラリア原虫〔マラリア〕、およびボレリア属〔ライム〕種）に対して検査することができる。
細胞周期進行のように、体外および体内の試験を、例えば“ＤＲＦ ３１８８ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｍｉ−ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎａｌｏｇ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｏｌｉｄｅ： ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＭＣＦ ７ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ，” ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ， ２００４； ４： ２６に記載する。前述の様に、蛍光関連細胞選別分析を、候補化合物（５μＭ）または参照化合物（５μＭ）で２４時間処理したＭＣＦ７細胞で実施した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒは、細胞周期進行を測定する際に蛍光活性化細胞選別分析用の取り扱い説明書を、名称“Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｄｕａｌ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｎ Ａ２ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ＤＮＡ Ｃｏｎｔｅｎｔ”でまた発行する。ＭＡＰキナーゼ活性の測定を使用することができ、即ち候補化合物は神経細胞周期の進行を阻害するためにＭＡＰキナーゼを阻害すべきである。この様な分析を、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“ＭＡＰ Ｋｉｎａｓｅ-Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ＳＨＲ Ｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９８；３２：４７３−４８１に記載する。記載されるように、神経細胞溶解物を溶解緩衝液にて調製し、溶解物をアガロースに結合した抗ＥＲＫ２抗体と免疫沈降した。免疫沈降を電気泳動させ、Ｐ３２摂取に対して分析した。さらに実験プロトコルは、Ａｌｅｓｓｉ ＤＲ， Ｃｕｅｎｄａ Ａ，Ｃｏｈｅｎ Ｐ，Ｄｕｄｌｅｙ ＤＴ，Ｓａｌｔｉｅｌ ＡＲ．“ＰＤ９８０５９ ｉｓ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ”．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，１９９５；２７０：２７４８９−２７４９４から入手することができる。
本化合物を評価するために使用することができる他の体外分析は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）の阻害である。ＰＡＲＰ−１分析を、本明細書において細胞周期に影響するパラメーターの測定の例として使用することができる。Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ，１０，１０７４（２００２）に報告されるように、核内に配置されるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＤＮＡ鎖切断によって、遺伝毒性ストレス反応に間に活性化され、受容体タンパク質のポリＡＤＰリボシル化活性を触媒する。前記受容体タンパク質は、染色体構造の修飾、ＤＮＡ合成、ＤＮＡ修復、転写および細胞周期制御で関連するものを含有する。ＰＡＲＰ−１の酵素活性が、ミトコンドリア酵素で、部分的に媒介した細胞酸化ストレスの介在によって誘導し、ＰＡＲＰ−１はミノサイクリンおよび他のテトラサイクリン誘導体によって直接阻害することがまた知られる。前記薬剤は、皮質の神経細胞の培養を使用することによって評価し、ＰＡＲＰ−１活性を遺伝毒性物質Ｎ‐メチル‐Ｎ′‐ニトロ‐Ｎ‐ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）または３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）によって誘導する。Ａｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１ ａｔ ｎａｎｏｍｏｌａｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ，”Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００６Ｊｕｎｅ２０；１０３（２５）：９６８５−９６９０を参照する。酸化および／または遺伝毒性ストレスから生じるような広範囲のＰＡＲＰ−１活性は、さらにＮＡＤ＋減少に結合したメカニズムによる神経細胞の死、およびミトコンドリアからのアポトーシス誘導因子の放出を導く。正常なミトコンドリアのエネルギー代謝の回復は、多くの神経系疾患の発症に重要である可能性があるさらなる最近の証拠がある。Ｃａｓｔａｌｄｏ ｅｔ ａｌ， “Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｓｏｄｉｕｍ／ｃａｌｃｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅｒ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００９ Ｊａｎ １２； ８７ （１）：５８−７９を参照。またＰＡＲＰ−１の阻害は、神経細胞のエネルギー代謝、ミトコンドリアのカルシウム循環、計画された細胞周期、およびアポトーシスを維持するために観測され、従って多少の神経細胞の損傷を減少するために重要であるらしい。Ｋｌａｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ，“Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｉｎ ｐｏｌｙ （ＡＤＰ ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００３Ｄｅｃ１０（２４）：２６６９−７８を参照。最後に、ＰＡＲＰ−１分析用の数々の分析が知られていて、このような分析用の成分が市販されている。例えば、Ｔｒｅｖｉｇｅｎは、“標準”ＰＡＲＰ精製を５０％純度で、９５％を超える精製した高比活性（ＨＳＡ）酵素を提供する。標準ＰＡＲＰ酵素は、リボシル化されたタンパク質のウェスタンブロット分析およびＰＡＲＰ活性分析で陽性対照として実用的である。市販のＰＡＲＰ分析キットは、９６ウェルプレート内においてヒストンタンパク質へのビオチニル化されたポリＡＤＰリボースの結合を測定する。この分析は、ＰＡＲＰ阻害剤のスクリーニング、細胞および組織の抽出物からＰＡＲＰ活性の測定、およびアポトーシスを受ける細胞におけるＰＡＲＰ活性の欠失を可能とした。Ｔｒｅｖｉｇｅｎ’ｓ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ９６−ｗｅｌｌ ＰＡＲＰ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔｓは、ヒストンタンパク質へのビオチニル化されたポリＡＤＰリボースの結合を９６ウェルストリップ形式において測定した。前記分析は、細胞抽出物における、ＰＡＲＰ阻害剤のスクリーニングおよびＰＡＲＰの活性の測定に理想的である。比色分析形式（４６７７−０９６−Ｋ、４６７６−０９６−Ｋ）は、ＰＡＲＰの活性の１０ｍ単位／ウェルまで感度までを測定する一方、化学発光法形式（４６７６−０９６−Ｋ、４６７５−０９６−Ｋ）は、ＰＡＲＰの活性の２．５ｍ単位／ウェルまで感度を測定する。一つはＰＡＲＰ切断の阻害を測定して、本化合物を試験することができる。
細胞分析
本化合物は、さらに数々の細胞に基づく分析によって特徴付けることができる。以下に記載の分析を、また使用して、候補化合物の初期効果を決定することができる。
グルタミン酸塩の問題
グルタミン酸塩誘導の神経毒性は、慢性神経系疾患および急性神経損傷において重要な要因である。これらの疾患において、神経学的結果に著しく起因するグルタミン酸塩の異常な放出がある。放出されたグルタミン酸塩は、ＮＭＤＡサブタイプのグルタミンサン受容体の過度な活性の原因となり、Ｃａ２＋の異常な流入、その後の神経細胞の死を導く。いくつかのキナーゼ経路は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）およびｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の経路を主に含有し、グルタミン酸塩誘導のアポトーシスで関連し、過重負担細胞内Ｃａ２＋の下流シグナルの原因であることを示した。分析は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．“Ｎｏｖｅｌ Ｄｉｍｅｒｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｂｉｓ（７）−ｔａｃｒｉｎｅ， ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ， Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２８０（１８）（２００５）に記載された様に実施し、候補化合物をそれらの能力がアポトーシスを誘導されるグルタミン酸塩を阻害することを評価することができる。
ミクログリア増殖
分析は、Ｍａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｉｃｒｏｇｌｉａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｉｓ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｆｒｏｍ ＮＡＤＰＨ Ｏｘｉｄａｓｅ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，１７６：１０４６−１０５２に記載されたように実施することができる。ＩＬ−１およびＴＮＦ−αは、様々なＣＮＡの病状において感染、外傷または神経細胞の損害に対応するミクログリアによって放出される二つのサイトカインである。ＩＬ−１およびＴＮＦがミクログリアの増殖を活性化することができることを以前報告した。本分析において、候補化合物が好ましくない炎症活性の原因でないこと、刺激の存在下において炎症活性を防止することを、ミクログリア増殖の欠失によって示すことができる。
酸化ストレス
分析を、Ｂｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｔｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ： ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｖｓ． ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ，”Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ．２００６；２０：２５１−２５８に記載される様に実施することができる。前記分析において、候補化合物を、それらの性能が、黒質（ＳＮ）におけるドーパミン系（ＤＡ）神経細胞の選択的な変性の阻害または上昇しないことを試験した。多くの証拠は、ＤＡ神経変性に寄与する主な炎症源および酸化ストレスとしてミクログリアを同定した。疾患、例えばパーキンソン病において、病状にて、ミクログリアが過度に活性化され、制御されて、ＤＡ神経毒性の開始またはＤＡ細胞死の増幅のいずれかを、反応性ミクログロリアスを介して生じることが既知である。簡潔には、ミクログリアからの細胞外スーパーオキシド（Ｏ２−）産出は、２−（４−ロドフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−二硫酸フェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、モノナトリウム塩、ＷＳＴ−１の還元を阻害することができるスーパーオキシドディスミューターゼ（ＳＯＤ）によって決定される。本化合物はスーパーオキシドの最小の産出の原因になるかに基づいて選択される。
神経保護分析：虚血性脳梗塞；脊髄損傷
細胞障害をかたどる数々の細胞に基づく分析をまた実施することができる。Ｗｉｄｅｎｆａｌｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｍｍａｔｕｒｅ ａｎｄ Ａｄｕｌｔ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ａｆｔｅｒ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｉｎｊｕｒｙ ｏｒ Ｋａｉｎｉｃ Ａｃｉｄ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｍａｙ １５，２００１，２１（１０）：３４５７−３４７５は、本化合物を試験することで使用できる分析を記載する。彼らの研究において、損傷を、体重低下、横断面および興奮毒性カイニン酸輸送を含有する成体ラットで負わせ；新生ラットにおいて、部分的な横断面を実施した。成体脊髄における発現パターンの調節を、そのＰＮＳ（中枢神経系）および新生仔の骨髄のものと比較した。成体ラットの骨髄の機械的損傷後、ＮＧＦおよびＧＤＮＦのｍＲＮＡの上方調節が、損傷に隣接した髄膜細胞において発症していた。ＢＤＮＦおよびｐ７５のｍＲＮＡが、神経細胞において上昇していて、ＧＤＮＦｍＲＮＡは、損傷に隣接した星状膠細胞において上昇していて、ＧＦＲ−１および不完全なＴｒｋＢｍＲＮＡが変性した白質の星状膠細胞において上昇していた。従って、一つは、本化合物の一つの効果を、負傷後上方調節して示した因子の一つを上方調節で測定するか、または単純に負傷した細胞への化合物の効果を、Ｂｌｅｓｃｈ Ａ， Ｕｙ ＨＳ，Ｇｒｉｌｌ ＲＪ，Ｃｈｅｎｇ ＪＧ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ＰＨ，Ｔｕｓｚｙｎｓｋｉ ＭＨ （１９９９）“Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｃｏｓｐｉｎａｌ ａｘｏｎ ｇｒｏｗｔｈ ａｆｔｅｒ ａｄｕｌｔ ＣＮＳ ｉｎｊｕｒｙ”．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９：３５５６−３５６６の様に測定することができる。
虚血性脳梗塞において、神経保護作用を提供する本化合物の分析を実施することができる。Ｇｌａｄｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｏｗａｒｄ ｗｉｓｄｏｍ ｆｒｏｍ ｆａｉｌｕｒｅ： ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｓｔｒｏｋｅ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，”Ｓｔｒｏｋｅ，２００２Ａｕｇ；３３（８）：２１２３−３６に記載される様に、前臨床試験における治療の効果の評価する好ましい分析が、梗塞面積に加えて、運動、感覚または認知症害の機能測定における利点の実証を必要とすべきである。適切な分析の状態を、Ｈａｒａ Ｈ，Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ ＲＭ，Ｇａｇｌｉａｒｄｉｎｉ Ｖ，Ａｙａｔａ Ｃ，Ｆｉｎｋ Ｋ， Ｈｕａｎｇ Ｚ，Ｓｈｉｍｉｚｕ−Ｓａｓａｍａｔａ Ｍ，Ｙｕａｎ Ｊ，Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ ＭＡ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ｂｅｔａ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ａｎｄ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ，”Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１９９７；９４：２００７-２０１２に記載する。本化合物を、神経保護剤として発作に使用したとき、血栓溶解剤と同時に投与することができることを予測した。
生体内テスト
好ましくは、候補化合物が、実質的に抗菌活性を全く有さないことを検出して、細胞周期進行の阻害を有する（細胞内のＤＮＡ変化の実際の測定、または生化学事象を誘導する細胞周期の測定のいずれかによって）、（例えば、それは進行から次の有糸分裂期に連絡する細胞の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％を防止する）および／または上記細胞検出において良好な性能を有すると、それを動物モデルにおいて試験した。
血液脳関門の侵入を、以下の実施例６に記載した分析を使用して評価することができ；従来技術において既知の他の方法がまた適している。
神経損傷を、従来技術において既知の神経損傷の動物モデルの数々のいずれかを使用することによって試験することができる。例えば、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，”Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，Ｊａｎｕａｒｙ９，２００７，ｖｏｌ．１０４，ｎｏ．２，ｐｐ：４０３−４０９は、プレセニリン（ＰＳｓ）が成体大脳皮質にて選択的に不活性化するコンディショナルノックアウトマウスを記載する。前記マウスは、シナプス欠失、神経細胞死、星細胞腫およびタウの過剰リン酸化を含有するＡＤ神経病理学の特質によって特徴付けられ、加齢に関連して、進行した神経変性を発症する（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， ｉｂｉｄの図２を参照）。前記コンディショナル変異マウスにおいて、ＰＳ発現の不活性化は４週齢に起こり、神経変性は４ヶ月齢に明確になる。９ヶ月齢までに、皮質の神経細胞２４％、皮質体積３５％を消失する。神経変性は、記憶喪失、シナプス可塑性障害、ＮＭＤＡ受容体媒介シナプス反応の減少、およびｃＡＭＰ応答因子（ＣＲＥ）に依存した遺伝子発現（例えば、ＢＤＮＦ、ｃ−ｆｏｓ）の減少が先に起こり、前記分子消失がその後の神経変性を媒介することを示唆する。ＡＤのマウスモデルにおいて、コンディショナルＰＳノックアウトマウスは、ＡＤの主な性質、すなわち神経変性および認知症を再現するＡＤ遺伝子の遺伝子操作から誘導される唯一の変異マウスである。
Ｖａｎ Ｄｅｒ Ｐｕｔｔｅｎによる米国特許第６，５０４，０８０号明細書、１月７日２００３年刊行、名称“Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”は、神経変性障害、特にレヴィー病状と関連のある障害の治療用の可能性のある治療薬を試験する動物モデルを記載する。前記方法は、（マウス）Ｔｈｙ−１調節塩基配列の制御に基づき、ヒトα−シヌクレインＡ５３Ｔおよびヒトα−シヌクレインの野生型トランス遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを使用する。
処方
本処方の化合物、即ち本来塩基性である一般式Ａ、３Ａおよび３Ｂは、様々な無機および有機の酸と様々な塩を形成することができる。本来塩基性である一般式Ａ、３Ａおよび３Ｂのこれら化合物の薬学的に許容される酸添加塩の調製に使用することができる酸は、毒性の無い酸添加塩、即ち薬学的に許容される陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン・スルホン酸塩、p-トルエンスルホ酸塩、および、パモ酸[すなわち1,1'-メチレン-ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）]塩類を形成するものである。前記塩は哺乳類への投与に薬学的に許容される必要があるが、一般式Ａ、３Ａおよび３Ｂの化合物を、薬学的に許容されない塩として反応混合物から最初に単離して、アルカリ性試薬と処理によって最終物を元の遊離塩基化合物に後者を簡単に変換し、その後後者の遊離塩基を薬学的に許容される塩に変換することが実施においてしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸添加塩は、実質的に等量の選択される無機または有機の酸と塩基化合物を、水性溶媒媒体または適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノールの存在下において処理することによって容易に調製することができる。慎重に溶剤を蒸発させることによって、所望の固体塩を容易に得た。
本来酸性である一般式Ａ、３Ａおよび３Ｂの化合物は、様々な塩基性塩を形成することができる。本来酸性である一般式Ａ、３Ａおよび３Ｂのそれら化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用することができる化学塩基は、非毒性の塩基性塩とこのような化合物を形成するものである。この様な非毒性の塩基性塩は、前記薬学的に許容される陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、アルカリ土類金属陽イオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性のアミン添加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミニン）および低級アルカノアンモニウムおよび薬学的に許容な有機アミンの塩基性塩を含有するが、これらに限定されない。本来酸性である一般式Ａ、３Ａおよび３Ｂの化合物の薬学的に許容な塩基添加塩を、薬学的に許容な陽イオンと従来の方法によって形成することができる。従って、前記塩を一般式Ａ、３Ａおよび３Ｂの化合物と、好ましい薬学的に許容される陽イオンの水性溶液を処理し、生じた溶液を蒸発乾燥、好ましくは減圧下で蒸発させることによって容易に調製することができる。また、一般式Ａ，３Ａおよび３Ｂの化合物の低級アルキルアルコール溶液を、好ましい金属のアルコキシドと混合して、その後溶液を蒸発乾燥することができる。
化合物の中性の形態を、塩基もしくは酸を、塩と接触させ、親化合物を従来の方法によって分離することによって再生することが好ましい。化合物の親形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度において様々な塩形態が異なるが、他の点では塩は本発明の目的のために化合物の親形態において同等である。
投与
本化合物を、様々な方法によって送達することができる。いくつかの実施形態において、化合物を経口によって与える。他の実施形態において、化合物を経口処方によって与える。さらなる実施形態において、化合物は経口浸透性の薬物送達装置または経皮的にパッチによって送達する。経皮的な送達および処方は、Ｇａｌｅ， ｅｔ ａｌ．による米国特許４，９０４，４７５号明細書、２月２７日１９９０年刊行、名称“Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ａｌｔｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．”に記載されたように実施することができる。従って、本化合物は、経口、静脈、経皮的、吸入、鼻腔内および他の経路からの投与が、技術において既知である。
一の実施形態において、本明細書に開示の化合物を、（例えば、一般式Ａ、３Ａまたは３Ｂ）に記載のような化合物に基づくミノサイクリンを１から６００ｍｇ／日の投与する工程を含む処方計画における神経変性障害の治療として使用することができ、前記組成物は単独または薬学的に許容なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、上述の経路のいずれかによって投与することができ、投与は単独または複数の服用物として実施することができる。この薬剤をミノサイクリン骨格から誘導することが好ましいが、テトラサイクリン系の化合物を含む全化合物の骨格から生成することができる。この薬剤は抗菌活性をほとんどまたは全く有さなく、血液脳関門を通過し、抗炎症性であるだろう。それは神経細胞周期の進行を阻害するであろう。
本発明の新規な治療薬剤は、様々な異なった服用形態で有利に投与することができ、即ちそれらを様々な薬学的に許容な不活性キャリアと錠剤、カプセル、皮膚パッチ、ロズンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉剤、スプレー、クリーム、塗剤、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態で組み合わせることができる。前記キャリアは、固形希釈剤もしくは充填剤、無菌の水性媒体および様々な非毒性の有機溶媒等を含有する。さらに、経口の医薬組成物は、適度に甘くしおよび／または風味をつけることや、または長時間（放出時間）にわたって生体利用効率を延長させるように製造することができる。一般的に、本発明の治療に効果的な化合物は、例えば約５．０重量％から約７０重量％までの範囲の濃度レベルで、前記服用形態で形成する。
経口投与に関しては、様々な賦形剤、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウムおよびグリシンを、様々な崩壊剤、例えば澱粉（好ましくは、とうもろこし、ジャガイモまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩と、粒状性結合剤、例えばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアと共に使用することができる。さらに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、錠剤化の目的にしばしば非常に有効的である。類似の種類の固形組成物をまたゼラチンカプセルの充填剤として使用することができ；この点について、好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールを含有する。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましいとき、活性原料を様々な甘味料または香味料、着色剤または染料、および所望であればエマルジョン剤および／または懸濁剤ならびに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび様々なそれらの組合せのような希釈剤と共に組み合わせることができる。化合物をまた酸添加塩、例えば第四級アンモニウム塩として処方することができる。この塩は一般的に化合物と無機または有機の酸と接触させることによって形成する。化合物を経口によって与えるとき、それらが投与服用量の約１５％を超、より好ましくは約２０％を超える生体利用効率を有することが一般的に好ましい。
非経口投与（腹膜内、皮下、静脈、経皮、皮内または筋肉注射を含有）に関して、ゴマもしくはピーナッツオイルまたは水性のプロピレングリコールのいずれか内の本発明の療法化合物の溶液を使用することができる。水溶液を必要であれば適切に中和し（好ましくはｐＨ８未満または３．５〜７．５）、液体希釈剤を最初に等張状態にすべきである。これらの水性溶液は、静脈注射の目的に適切である。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下の注射の目的に適切である。無菌状態に基づくこれら全ての溶液の調製は、当業者によく知られる通常の製薬技術によって容易に達成される。非経口の適応に関して、適切な調製の例は、溶液、好ましくは油性または水性の溶液並びに懸濁液、エマルジョンまたは坐薬を含むインプラントを含有する。医薬化合物は、無菌の形態において、複数または単独の服用形式、例えば流動体キャリアに分散されたもの、例えば注射可能薬物で一般的に使用される無菌の生理的食塩水または５％食塩ブドウ糖溶液等を処方することができる。好ましくは、化合物は高い親油性を有しているため、血液脳関門を通過することができる。
臨床適用
多くの神経系疾患および網膜疾患の共通の性質は、アポトーシスとして、またはプログラム細胞死としても知られている細胞自殺工程の不適切な活性である工程を生じる神経変性である。神経細胞アポトーシスは、神経系の成長の本質的特長であり、成長時に生成される全神経細胞の半分が成熟前に死亡し、成熟した神経細胞の生存率はそれらの使用および電気的活性に依存しているためである。
適切に制御されたアポトーシスが、正常な神経系の成長および機能の基本的特徴であるとともに、数々の研究がまた神経変性疾患、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷を含有する多種多様な神経病学的疾患にて、化学的または生物学的な毒素にさらした後に発生することを示した。網膜神経疾患は、またこれら様々な要因によって影響する。
現在のデータは、神経変性疾患に関連する分子構造が、正常な神経細胞アポトーシスを成長時に制御するものと同様であることを示した。正常および病態の両方におけるアポトーシスの調節は、カスパーゼ、Ｂｃｌ−２タンパク質、アポトーシス誘発因子、エンドヌクレアーゼＧ、ｐ３８および他の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ、ＪＮＫ、サイクリン依存性キナーゼ、ｐ５３およびその関連タンパク質、グリセルアルデヒド-３-リン酸デヒドロゲナーゼ、ならびに誘導性の酸化窒素シンターゼを含有する多数の分子によって調節される。
特定される多くのプロアポトーシス分子があると同時に、特定される数々の抗アポトーシス分子およびシグナル伝達経路、即ち神経細胞生存を促進する分子および経路があった。神経細胞のアポトーシスの阻害、神経細胞の生存の促進は、数々の内因性の神経細胞タンパク質によるものである。神経細胞のアポトーシスは、また神経細胞の電気的活性によって阻害される。
ＰＩ−３Ｋ／Ａｋｔ経路は、これらの生存促進性経路において最も研究されているが、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路もまた研究され、重要な神経細胞生存経路として特徴付けられている。神経成長因子、インスリン様成長因子−１、脳由来神経栄養因子の生存促進性効果は、ＰＩ−３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性に依存していることを中枢および抹消のニューロンの両方で示した。ＰＩ−３Ｋ／Ａｋｔの生存促進経路は、前記および他の分子によって活性化すると、Ｂｃｌ−２およびＪＮＫ等を含有する生存促進性タンパク質を直接標的化および不活性化するとともに、他の生存促進タンパク質を他の間接的な方法によって不活性化する。ＰＩ−３Ｋ／Ａｋｔの様に、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路もまた、神経細胞生存率を生存促進因子の直接的な不活性化を含有する複数のメカニズムによって促進する。
従って、多くの神経系疾患および網膜疾患に関与する最終の共通経路が存在し、前記最終の共通経路は、生存促進性の誘導によって減衰や、排除することができる多くの証拠が存在する。さらに前記最終の共通経路が最初のニューロン障害に関係なく、即ち生存促進経路が開始するかいなかに関係ない多くの証拠が存在し、低酸素または無酸素（虚血性脳卒中、塞栓、脈管痴呆、冠動脈バイパスグラフト認知低下）、機械的ストレス（外傷性脳損傷、脊髄損傷）、異常なタンパク質発現（ハンチントン病）、自己免疫（多発性硬化症）、酸化ストレス（アルツハイマー病）、眼圧（緑内障）、グルコース毒性およびインスリン欠乏等のためである。
本発明の化合物は、神経保護作用および網膜保護作用に、とても広範囲の疾患において、生存促進経路の活性化、およびアポトーシス促進性経路の減弱または排除によって影響を及ぼすことが知られている分子と構造的に関連する。この分子のクラスをＹｏｎｇ ｅｔ ａｌ “Ｔｈｅ Ｐｒｏｍｉｓｅ ｏｆ Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ” ｉｎ ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒ． ｉｓｓｕｅ ＃２０４， Ｖｏｌ． ３， ｐｐ． ７６４−５１の一部に要約し、虚血性および出血性の脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症脊髄粉砕損傷ならびに筋萎縮性側索硬化症の、生体外および動物モデルの両方において神経作用があることを示す。臨床研究からのデータは、前記クラスの分子がアルツハイマー病および急性脳卒中において保護作用があることを、刊行物Ｌｏｅｂ ｅｔ ａｌによる“Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ ａｎｄ Ｒｉｆａｍｐｉｎ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”；Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ Ｓｏｃ．，２００４；２：３８１−３８７およびＬａｍｐｌ ｅｔ ａｌによる“Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｓｔｒｏｋｅ： ａｎ ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｅｖａｌｕａｔｏｒ−ｂｌｉｎｄｅｄ ｓｔｕｄｙ”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ；２００７；６９；ｐｐ．１４０４−１４１０に要約して示した。Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ（Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｋｔ ａｎｄ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ’ｓ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ ｔｏ Ｄｒｉｖｅ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｉｎｊｕｒｙ；Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．，２００５；２０（１）ｐｐ．２９９−３１５）に記載するように、分子的研究は、神経保護作用分子の前記クラスが、カスパーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼおよび誘導型一酸化窒素シンターゼの産出および生存促進効果を他の分子の間で阻害し、強い生存促進効果をＰＩ−３８／ａｋｔ経路の誘導によって促進することを示す。
前記分子が、正常および病態の両方において作用することが知られるメカニズムによって、疾患のこの様な広範囲なアレイで効果的なことが、神経学で現れる二つの基本的な考えを支持し、即ちａ）最終の共通生存促進経路が、神経病理学で生じる幅広い疾患、および神経細胞の細胞周期と密接な関係がある神経変性で存在し、ｂ）これらの疾患に対する新規治療方法は、病理傷害の開始に関係なく、神経細胞の細胞周期の阻害による前記病理学的作用に部分的に対処する生存促進神経保護作用経路を活性化することによって達成することができる。
本化合物が、既知の臨床研究技術から生体内の有効性をヒトにおいて有することを決定することができる。臨床研究を生体指標、例えばａｐｏＥ４欠損アルツハイマー患者に限定する試験と組み合わせることができる。典型的な臨床試験設計を、ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに概説した。例えば、軽度から中度のアルツハイマー病の患者を伴う患者におけるｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂの現在の研究は、抗体治療（βアミロイドに対する抗体）と流通している小分子との間の違いを十分に考慮して、本発明に従った化合物の研究で修正することができる。本化合物がβアミロイドの形成を防止するであろうということが期待されている。
本発明の化合物を、有機合成の当業者に知られた数々の方法によって調製することができる。本発明の化合物を、以下に記載の方法を使用して、合成有機化学の従来技術において知られる合成方法とともに、または当業者に認識されるようなそれの変形によって合成することができる。好ましい方法は、以下に記載されたものを含むが、これに限定されない。この反応を、実施される変換で使用および適切な試薬ならびに材料に、適切な溶媒において実施する。
実施例1：化合物３８の合成
Figure 2011527708
 ９−アミノミノサイクリンＨＣｌ（３７、５０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を混合物ＣＨＣｌ３（１２ｍＬ、安定したアミレン）で溶解し、生じた溶液をＤＩＥＡ（０．５２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）で処理し、氷浴内で冷却した。ブロモアセチルクロリド（０．９１ｍＬ、１．１ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を一滴ずつ加え、生じた反応混合物を４時間、室温で撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、多少の不純物を有する主要な生産物として化合物２を示した。反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥した。ＣＨＣｌ３および水相の両方のＬＣ−ＭＳ分析は、化合物３８への主な変換を示した。ＣＨＣｌ３層を濃縮し、生じた残留物を４ｍＬのＤＭＳＯ内に溶解した。ＨＰＬＣによる粗生成物の精製は、標的生成物７２ｍｇを黄色固体（ＴＦＡ塩）として提供した。生成物をそのＨＣＬ塩に、１ＭＨＣｌ／ジオキサンに溶解して変換した、次に凍結乾燥して、ＨＣｌ塩として３８を提供する。ＬＣ／ＭＳ分析ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：化合物３ｂの合成
Figure 2011527708
 １００ｍＬ丸底フラスコに９−アミノサイクリンＨＣｌ（３７．２ｇ、２５４ｎｍでＨＰＬＣによって８０％純粋）、次にジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＤＭＳＯ４ｍＬ内のＣＤＩ（５００ｍｇ、１．０ｅｑ）で１時間処理した。生じた暗褐色反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、３ｂの予想質量により出発原料および主な生成物の消失を示した。反応混合物を減圧乾燥して、蒸発乾固し、それを４ｍＬＤＭＳＯに溶解し、その後逆相予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡバッファー／アセトニトリル、６０分間以上５０ｍＬ／分）によって精製した茶色がかった／黒いオイルを得た。３ｂを含有する得られた混合物の留分を、凍結乾燥して、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸バッファー、６０分間以上５０ｍＬ／分によって再度クロマトグラフィーを行った。精製した留分を組み合わせて、凍結乾燥した後、２８０ｍｇの精製３ｂ＞９５％をギ酸塩として得た。その結果として、成分を１Ｍ ＨＣｌジオキサン５ｍＬに溶解し、その後凍結乾燥して、白でない固体（２３０ｇ）として３ｂＨＣｌ塩を生じた。ＬＣ／ＭＳ分析ｍ／ｚ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：化合物３ａの合成
Figure 2011527708
 ５０ｍＬ丸底フラスコに９−アミノサイクリンＨＣｌ（３７，２３０ｍｇ）を加え、次にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびオルトギ酸トリエチル（８０ｅｑ）を添加した。生じた反応混合物を５０℃まで加熱した。１時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は出発原料を完全に消費を示し、主要なピークが生成物の予想質量に一致した。溶媒を減圧で乾燥させ、ＤＭＳＯ３ｍＬに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡバッファー／アセトニトリル、５０ｍＬ／分６０分間以上）によって精製した黄色いオイルを生じた。精製した留分を組み合わせて凍結乾燥して、３ａのＴＦＡ塩を白でない固体を生じた。その物質を１Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン５ｍＬに溶解し凍結乾燥して、その後白でない固体（７６ｍｇ）として３ａのＨＣｌ塩を生じた。ＬＣ／ＭＳ分析ｍ／ｚ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：抗菌感受性の試験
抗菌感受性（阻害ゾーン）試験を、外部の分析研究所によって実施した。抗菌活性を評価するＫｉｒｂｙ−Ｂａｕｅｒまたはディスク拡散法は、確立された文献からの方法であり、標準のプロトコールにいくつかの修正をして使用した：１）黄色ブドウ球菌および大腸菌をミューラーヒントン培養液内で成長させ、３０〜３５℃で１８〜２４時間培養し、２）試料を注射用蒸留水または精製水で希釈して、３０μｇ／ｍＬの濃度を達成し、３倍で播種し、および３）テストプレートは、ミューラーヒントン寒天を使用して調製し、３０〜３５℃で約２４時間インキュベートしてから使用した。
テスト試料の周りの阻害ゾーンの直径（存在する場合）を、目盛りつきのキャリパーを使用して測定した。表１に示すように、化合物３ｂおよび３８は、抗菌活性をこの分析にて示した（即ち、実質的に抗菌性がない）。３ａは、多少の活性を黄色ブドウ球菌に対して有する（平均的ゾーン24.45mm）。
Figure 2011527708
実施例５：ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害の分析
本発明の典型的な化合物は、ＰＡＲＰ分析を使用して細胞周期進行で阻害活性を分析した。この分析を、通常の化学発光法ＰＡＲＰ阻害プロトコールを使用する外部の分析研究所によって行った。本分析において利用した通常のコントロールに加えて、ミノサイクリン３０μｇの通常溶液を、テスト化合物で内在陽性のコントロールとして使用し、コントロールサンプルは３倍で播種した。
図３に示すように、化合物３ａおよび３８は、ミノサイクリンと同様にＰＡＲＰ阻害剤活性を示した。図３は、ミノサイクリン、３ｂ（ＮＳＮ１８８５）および３８（ＮＳＮ１９２０３）に対して、１０，１００および１０００μＭの阻害剤濃度で、ＰＡＲＰ阻害のデータを示す。データを、ＴｒｅｖｉｇｅｎからのＨＴ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｃｈｅｍｉｌｉｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ＰＡＲＰ ＡｓｓａｙキットとＨｉｓｔｏｎｅ−ｃｏａｔｅｄ Ｓｔｒｉｐ Ｗｅｌｌｓを使用して得た。
実施例６：静脈の血液脳関門（ＢＢＢ）透過性分析
プロトコール
マウスにおける化合物３８および３ｂの静脈血液脳関門（ＢＢＢ）透過性分析を、外部の分析研究所によって通常のプロトコールを使用して評価した。ＣＤ−１マウスを３８または３ｂ（１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３）で尾静脈注射して、血漿および脳のサンプルを３０、６０、１８０分の時間間隔で収集した。脳（ｎｇ／ｇ組織）、血漿における３８および３ｂの濃度、および各々の時点での脳の濃度の比率を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に従うサンプルから、テスト化合物のアセトニトリル沈殿によって決定した。
テスト化合物で動物を処理後、血漿試料を心穿刺によって収集した。血液アリコート（３００〜４００μＬ）をリチウムヘパリンコートされたチューブで収集し、その後氷上で保持し、２，５００×ｇ、１５分間、４℃、収集の１時間以内に遠心した。その後血漿を採取し、さらに処理するまで−２０℃で氷冷して保持した。
血液のサンプリング後すぐに、マウスの首を切り、全脳を素早く取り除き、冷たい生理食塩水（０．９％ＮａＣＬ、ｇ／ｍＬ）で濯ぎ、表面脈管構造を切り、乾燥ガーゼでふき取ったものを秤量し、収集の１時間以内に更に処理するまで氷上にて保持した。それぞれの脳を、冷たいリン酸緩衝生理食塩水１．５ｍＬ、ｐＨ７．４、１０秒間氷上で、ＰＯＷＥＲＧＥＮ１２５ホモジナイザーを使用して均一化にした。その後それぞれの試料を、さらなる処理を行うまで−２０℃で保存した。
上記のように収集した脳均等質を、等量の冷却した２６％（ｇ／ｍＬ）中性デキストラン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ−１３９０から、平均ＭＷ６５，０００〜８５，０００）溶液を加えて処理し、最終デキストラン濃度１３％を得た。均等質を、５４００×ｇ、１５分間、４℃で遠心した。その後上清を、アセトニトリル沈殿を使用して処理し、ＨＰＬＣ−ＭＳによって分析した。脳の較正曲線を、特定の濃度でのテスト化合物を伴う対象動物から内標準法の薬物がない脳均等質によって生成した。内標準法の脳均等質試料を、同じ方法を使用して未知のものとともに処理した。処理した脳試料を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで氷結（−２０℃）にて保管した。
上記のように収集した血漿試料を、上記の脳均等質の上清として処理して、分析した。
処理後、全サンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を使用して分析した。ＨＰＬＣ分析は、Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ８０ ＨＰＬＣカラム（２×５０ｍｍ、４μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐａｒｔ Ｎｏ．００Ｂ−４３３７−Ｂ０）を用い、第一の移動層は１３．３ｍＭギ酸アンモニウム／水中の６．７ｍＭギ酸、第二の移動層は６ｍＭギ酸アンモニウム／水中の３ｍＭギ酸／ＣＨ３ＣＮ（１／９、ｖ／ｖ）を使用した。ＭＳ／ＭＳ分析を、選択された反応モニタリング、陽イオンモード、毛細血管温度３２５℃および毛細血管電圧４．０ｋＶを使用して、ＴＳＱ ＱＵＡＮＴＵＭで実施した。ピーク面積を記録し、未知の脳サンプルにおいてテスト化合物の濃度を、それぞれの較正曲線を使用して決定した。
結果
脳における３０、６０および１８０分後の化合物３ｂの濃度は、６．７ｎｇ／ｇ（ＳＥ０．２）、５．８ｎｇ／ｇ（ＳＥ０．５）および“計量の限界未満”に一致する。３０、６０および１８０分での血漿濃度は、９７ｎｇ／ｍＬ（ＳＥ１０）、２７ｎｇ／ｍＬ（ＳＥ２）および４ｎｇ／ｍＬ（ＳＥ１）に一致する。３０、６０および１８０分後の、３ｂの脳と血漿の濃度の算出した比率は、０．０７（ＳＥ０．０１）、０２２（ＳＥ＝０．０２）およびＮＣ（算出不可能）と一致する。
従って、化合物３ｂが許容可能な血液脳関門の透過を生体内にて示すことを明らかにした。
実施例７：安定性試験
本発明の化合物は、溶液および／または粉末の形態において安定である。安定性を種々の溶液（例えば、脱イオン水、Ｋ２ＨＰＯ４でｐＨ７．４に調整された脱イオン水、ＮａＯＨでｐＨ９に調整された脱イオン水、食塩水またはＰＢＳ）において試験した。化合物を種々の時間および種々の温度にて分解に関して試験した。一例として、化合物３ｂが脱イオン水、食塩水およびＰＢＳにおいて、ｐＨ約３から７．５で安定性があることを見出した。
結論
上記明細書は、発明を例証および例示することを意味し、発明の範囲を制限するとして解釈されるべきではなく、添付した請求項の厳密および均等の範囲によって規定される。本明細書に記載のあらゆる特許文献または刊行物は、特許文献または刊行物がその日付と関連する当業者のレベルの指標であり、正確に記載できないがその分野の研究者によって理解されるであろう発明の詳細を伝えることを意図する。前記特許文献または刊行物を、それぞれを詳細および個々に引用するような同じ範囲を、必要に応じて引用した方法または材料を記載し、可能にするような目的で本明細書に組み込むものとする。

Claims (30)

  1. 実質的に抗菌性がない化合物の治療有効量を含有する神経保護作用組成物において、前記化合物は下記の一般式である神経保護作用組成物：
    Figure 2011527708
     （式中、（ａ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基、Ｃ１−１０アルキニル基、Ｃ５−１０アルキル環、Ｃ５−１０アリール環、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、-ＮＲ１ａＲ１ａ、-ＳＲ１ａＲ１ａ、ＯＨおよびＯＲ１ａＲ１ａからなる群から選択され；
    （ｂ）Ｘ、ＹおよびＺは、-ＣＲ１ａＲ１ａ-、-ＣＲ１ａ（ＯＨ）-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｏ-、-ＮＲ１ａ-および-Ｓ-からなる群からそれぞれ単独に選択され；
    （ｃ）Ｙ’は任意に存在し、Ｙ’が存在するとき、ＹおよびＹ’は、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）--Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）ＮＲ１ａ-および-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-からなる群から選択される構造を共に形成し；
    （ｄ）結合Ｘ-Ｙ、Ｙ-Ｙ’およびＹ-Ｚは単結合または二重結合であることができ；
    （ｅ）Ｒ１ａはＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される。）。
  2. Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、さらにＨ、ＯＨおよびＣ１−１０アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は０−３のアミン基またはヒドロキシル基と置換される、請求項１に記載の神経保護作用組成物。
  3. Ｘはアミノ、ＹはＣ＝Ｏ、ＺはＯである、請求項１に記載の神経保護作用組成物。
  4. Ｒ６はさらにＨおよびＣ１−１０アルキル基からなる群から選択される、請求項１に記載の神経保護作用組成物。
  5. -Ｘ〜Ｙ-Ｙ’〜Ｚ-は、-Ｎ＝ＣＨ-Ｏ-、-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-および-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-ＣＨ２-Ｏ-からなる群から選択される一般式によって規定される、請求項１に記載の神経保護作用組成物。
  6. Ｒ７は-ＮＲ１ａＲ１ａである、請求項５に記載の神経保護作用組成物。
  7. Ｒ４は-ＮＲ１ａＲ１ａである、請求項５に記載の神経保護作用組成物。
  8. 化合物はＲ４でエピマーである、請求項６に記載の神経保護作用組成物。
  9. Ｒ６はＨ、ＯＨおよびＣ１−１０アルキル基である、請求項８に記載の神経保護作用組成物。
  10. Ｒ６はＨ、ＯＨおよびＣ１−１０アルキル基である、請求項５に記載の神経保護作用組成物。
  11. Ｒ７は-ＮＲ１ａＲ１ａである、請求項２に記載の神経保護作用組成物。
  12. Ｒ７は-Ｎ-（ＣＨ３）２である、請求項１１に記載の神経保護作用組成物。
  13. Ｘは-Ｎ＝、Ｙは-ＣＨ-およびＺは-Ｏ-である、請求項１１に記載の神経保護作用組成物。
  14. Ｘは-ＮＨ-、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）-およびＺは-Ｏ-である、請求項１１に記載の神経保護作用組成物。
  15. Ｘは-ＮＨ-、Ｙ-Ｙ’は-Ｃ（＝Ｏ）-ＣＨ２およびＺは-Ｏ-である、請求項１１に記載の神経保護作用組成物。
  16. Ｒ４およびＲ７は-Ｎ（ＣＨ３）２-およびＲ６はＨである、請求項１に記載の神経保護作用組成物。
  17. 神経変性疾患を改善する方法において、それを必要とする対象に、一般式Ａに記載の化合物の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含む方法：
    Figure 2011527708
     （式中、（ａ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基、Ｃ１−１０アルキニル基、Ｃ５−１０アルキル環、Ｃ５−１０アリール環、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、-ＮＲ１ａＲ１ａ、-ＳＲ１ａＲ１ａ、ＯＨおよびＯＲ１ａＲ１ａからなる群から選択され；
    （ｂ）Ｘ、ＹおよびＺは、-ＣＲ１ａＲ１ａ-、-ＣＲ１ａ（ＯＨ）-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｏ-、-ＮＲ１ａ-および-Ｓ-からなる群からそれぞれ単独に選択され；
    （ｃ）Ｙ’は任意に存在し、Ｙ’が存在するとき、ＹおよびＹ’は、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）--Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）ＮＲ１ａ-および-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-からなる群から選択される構造を共に形成し；
    （ｄ）結合Ｘ-Ｙ、Ｙ-Ｙ’およびＹ-Ｚは、単結合または二重結合であることができ；そして
    （ｅ）Ｒ１ａはＨおよびＣ１−１０アルキル基からなる群から独立して選択される。）。
  18. 神経変性疾患を改善する方法において、それを必要とする対象に、請求項１７に記載の化合物の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含有し、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、さらにＨ、ＯＨおよびＣ１−１０アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は０−３のアミン基またはヒドロキシル基と置換される方法。
  19. Ｘは-ＮＨ-、Ｙ-Ｙ’は-Ｃ（＝Ｏ）-ＣＨ２-およびＺは-Ｏ-である、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｒ４およびＲ７は-Ｎ-（ＣＨ３）２およびＲ６はＨである、請求項１９に記載の方法。
  21. 神経変性疾患は、脳の疾患である、請求項１７に記載の方法。
  22. 神経変性疾患は、アルツハイマー病である、請求項２１に記載の方法。
  23. アセチルサルチル酸、初期の相細胞周期の進行を阻害するあらゆるサリチル酸塩、シロリムス、初期の細胞周期の進行を阻害するあらゆるシロリムス誘導体、フラボピリドール、シクロピロックス、パウロン、インデイルビン、ファスカプリシン、オロモウシン、ロスコビチン、アラグステロールＡ、バルプロエート、Ｎ（３−クロロ７−インドリル）−１，４−ベンゼンスルホンアミド、ファルネシル転移酵素抑制剤、例えばＲ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２、ならびにナトリウム酪酸塩からなる群から選択される第二の薬剤の投与をさらに含有する、請求項１７に記載の方法。
  24. 老年性記憶障害（ＡＡＭＩ）、無症候性脳梗塞（ＳＣＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ），アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管障害（ＣＶＤ）および関連する変性の神経学的状態を治療または予防する方法において、
    （ｉ）以下に規定するような、一般式Ａに規定する化合物の治療有効量と、
    （ｉｉ）細胞周期の進行を、細胞周期の一つ以上のいずれかの期間にて阻害することができる少なくとも一つの第二の薬剤との投与を含む方法：
    Figure 2011527708
     （式中、（ａ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ５−１０アルキル環、Ｃ５−１０アリール環、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、-ＮＲ１ａＲ１ａ、-ＳＲ１ａＲ１ａ、ＯＨおよびＯＲ１ａＲ１ａからなる群から選択され；
    （ｂ）Ｘ、ＹおよびＺは、-ＣＲ１ａＲ１ａ-、-ＣＲ１ａ（ＯＨ）-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｏ-、-ＮＲ１ａ-および-Ｓ-からなる群からそれぞれ単独に選択され；
    （ｃ）Ｙ’は任意に存在し、Ｙ’が存在するとき、ＹおよびＹ’は-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）--Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）ＮＲ１ａ-および-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-からなる群から選択される構造を共に形成し；
    （ｄ）結合Ｘ-Ｙ、Ｙ-Ｙ’およびＹ-Ｚは単結合または二重結合であることができ；
    （ｅ）Ｒ１ａはＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される。）。
  25. 以下に規定する一般式Ａに記載の化合物と、活性化したＰＡＲＰ−１酵素との接触を含有するＰＡＲＰ−１毒性を阻害する方法：
    Figure 2011527708
     （式中、（ａ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基、Ｃ１−１０アルキニル基、Ｃ５−１０アルキル環、Ｃ５−１０アリール環、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、-ＮＲ１ａＲ１ａ、-ＳＲ１ａＲ１ａ、ＯＨおよびＯＲ１ａＲ１ａからなる群から選択され；
    （ｂ）Ｘ、ＹおよびＺは、-ＣＲ１ａＲ１ａ-、-ＣＲ１ａ（ＯＨ）-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｏ-、-ＮＲ１ａ-および-Ｓ-からなる群からそれぞれ独立して選択され；
    （ｃ）Ｙ’は任意に存在し、Ｙ’が存在するとき、ＹおよびＹ’は-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）--Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）ＮＲ１ａ-および-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-からなる群から選択される構造を共に形成し；
    （ｄ）結合Ｘ-Ｙ、Ｙ-Ｙ’およびＹ-Ｚは単結合または二重結合であることができ；そして
    （ｅ）Ｒ１ａはＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される。）。
  26. 神経保護剤の識別方法において、
    （ａ）以下の一般式に記載のテトラサイクリン化合物の合成工程と、
    Figure 2011527708
     （式中、（ｉ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ５−１０−アルキル環、Ｃ５−１０アリール環、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ-ＮＲ１ａＲ１ａ、-ＳＲ１ａＲ１ａ、ＯＨおよびＯＲ１ａＲ１ａからなる群から選択され；
    （ｉｉ）Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ単独に、-ＣＲ１ａＲ１ａ-、-ＣＲ１ａ（ＯＨ）-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｏ-、-ＮＲ１ａ-および-Ｓ-からなる群から選択され；
    （ｉｉｉ）Ｙ’は任意に存在し、Ｙ’が存在する場合、ＹおよびＹ’は-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｏ-、-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）ＮＲ１ａ-および-Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｃ（Ｒ１ａＲ１ａ）Ｓ-からなる群から選択される構造を共に形成し、
    （ｉｖ）結合Ｘ-Ｙ、Ｙ-Ｙ’、Ｙ-Ｚは単結合または二重結合であることができ、
    （ｖ）Ｒ１ａはＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される。）、
    （ｂ）前記化合物の抗菌活性に関する試験工程と、
    （ｃ）前記化合物の細胞周期阻害に関する試験工程と、
    （ｄ）前記化合物が実質的に抗菌活性を示さず、細胞周期阻害活性を示す場合、神経損傷の動物モデルにおける前記化合物の試験工程と
    を含有する方法。
  27. 一般式に記載の非抗菌性化合物、その塩およびエステル：
    Figure 2011527708
     Ｙは低級アルキレン基および低級ヘテロアルキレン基からなる群から選択され；
    Ｒ１ａはＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択され；
    ＮおよびＹの間の結合は、単結合または二重結合であることができる。
  28. 薬学的に許容される賦形剤である、請求項２７に記載の化合物。
  29. 請求項２７に記載の化合物の経口処方を含有する組成物。
  30. 神経変性疾患を改善する方法において、それを必要とする対象に、一般式Ａに記載の化合物の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含む方法：
    Figure 2011527708
     Ｘは低級アルキレン基および低級ヘテロアルキレン基からなる群から独立して選択され、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−１０アルキル基、分岐したＣ１−１０アルキル基および分岐したＣ１−１０アルキル基からなる群から独立して選択され、ＮおよびＸの間の結合は単結合または二重結合であることができる。
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