JP4848287B2 - テトラサイクリンのオキサゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、テトラサイクリンの新規のオキサゾール誘導体に関し、この誘導体は、抗生物質薬剤として有用であり、そしてテトラサイクリンおよび他の抗生物質に耐性である生物体を含む、広範囲の生物体に対して抗菌活性を示す。本発明はまた、この新規の化合物を作製するために有用な新規のテトラサイクリン中間体に関し、そしてこの新規の化合物および中間体化合物を生成するための新規の方法に関する。
1947年以来、種々のテトラサイクリン抗生物質が、ヒトおよび動物における感染疾患の処置のために合成され、そして記載されてきた。テトラサイクリンは、細菌のリボソームの30Sサブユニットに結合し、アミノアシルRNAの結合を防ぐことによってタンパク質の合成を阻害する(非特許文献1)。テトラサイクリンに対する耐性が、多くの臨床的に重要な微生物の間で現れ、これらの抗生物質の利用を制限する。2つの主要なテトラサイクリンに対する細菌の耐性の機構が存在する:a)細胞質膜中に位置するタンパク質によって媒介される、テトラサイクリンの細胞内の蓄積を防ぐ、抗生物質のエネルギー依存性排出(非特許文献2);ならびに、b)テトラサイクリンがもはや結合しないかまたはタンパク質合成を阻害しないようにリボソームと相互作用する、細胞質タンパク質によって媒介される、リボソーム防御(非特許文献3)。この耐性の排出機構は、tetA−tetLと命名された耐性決定基によってコードされる。これらは、多くのグラム陰性細菌(耐性遺伝子クラスA〜E)(例えば、Enterobacteriaceae、Pseudomonas、HaemophilusおよびAeromonas)、ならびに、グラム陽性細菌(耐性遺伝子クラスKおよびL)(例えば、Staphylococcus、BacillusおよびStreptococcus)に共通している。この耐性のリボソーム防御機構は、TetM、tetNおよびtetOと命名された耐性決定基によってコードされ、そしてStaphylococcus、Streptococcus、Campylobacter、Gardnerella、HaemophilusおよびMycoplasmaに共通している(非特許文献3)。
本発明に従って、式(I);
Xが、水素、アミノ、NR11R12、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され;
A”が、以下の群:
R11およびR12は、各々、独立に、Hまたは1〜12個の炭素原子のアルキルであるか、または
R11およびR12は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
Yが、水素、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され;
Rが、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニル、−CH2NR1R2、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された7〜16個の炭素原子のアラルキル、必要に応じて置換された7〜13個の炭素原子のアロイル、SR3、必要に応じて置換された5〜6個の環原子のヘテロアリール、ならびに、必要に応じて置換された5〜6個の環原子のヘテロアリールカルボニルから選択され、このヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、同じでも異なっていてもよい1〜4個のヘテロ原子を含み、このヘテロアリールカルボニルは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、同じでも異なっていてもよい1〜4個のヘテロ原子を含み;
R1およびR2は、各々、独立に、Hまたは1〜12個の炭素原子のアルキルであるか、または
R1およびR2は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
R3が、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換されたCH2−アリール、必要に応じて置換された7〜16個の炭素原子のアラルキル、アロイル、必要に応じて置換されたCH2(CO)OCH2アリール、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子の−CH2−アルケニル、および必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子の−CH2−アルキニルであり;
但し、XがNR1R2であり、そしてR1が水素である場合、R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチルエチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、または1,1−ジメチルエチルであり;そしてR1がメチルまたはエチルである場合、R2は、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、n−プロピル、1−メチルプロピル、または2−メチルプロピルである。
基としてかまたは基の一部としての、用語、アルキルは、1〜12個の炭素原子の直鎖状のまたは分枝状のアルキル部分を意味し、それらの炭素はハロゲン、アミノ、シアノ、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル、1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換されたアリール、フェ二ル、ヒドロキシル、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、NH−1〜12個の炭素原子のアルキル、N−3〜6個の炭素原子のシクロアルキル、NH−(1〜12個の炭素原子のアルキル)−必要に応じて置換されたアリール、および3〜8員環のヘテロシクリルの群から選択された1〜3個の置換基で必要に応じて独立に置換され得る。本発明のいくつかの実施形態において、アルキルは、1〜6個の炭素原子の部分である。本発明の他の実施形態において、アルキルは、1〜3個の炭素原子の部分である。他の実施形態において、アルキルは、4〜7環員のヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル)によって置換される。
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(2,2−ジフェニルビニル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
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(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−[(プロピルアミノ)メチル]−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−[(ブチルアミノ)メチル]−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−[(プロピルアミノ)メチル]−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、および
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
から選択される化合物を含む。
(7aS,8S,11aS)−8−(ジメチルアミノ)−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−9,11a,13−トリヒドロキシ−11,12−ジオキソ−7,7a,8,11,11a,12−ヘキサヒドロナフタセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−tert−ブチル−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,l3−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(3−フルオロフェニル)−9,11a,13−トリヒドロキシ−11,12−ジオキソ−7,7a,8,11,11a,12−ヘキサヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(4−シアノフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(5−tert−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(2,4,5−トリエトキシフェニル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(4−tert−ブチルフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、および
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[4−(ヘキシルオキシ)フェニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
から選択される化合物を含む。
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−チエン−3−イル−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(2−フリル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
{5−[(6aR,7aS,8S,11aS)−10−(アミノカルボニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−2−イル]−2−フリル}メチルアセテート、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−ピリジン−4−イル−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、および
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−ピリジン−3−イル−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
から選択される化合物を含む。
Xが、水素、アミノ、NR1R2、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され;
R1およびR2は、各々、独立に、Hまたは1〜12個の炭素原子のアルキルであるか、または
R1およびR2は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
Yが、水素、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され;
このプロセスは、
a.以下の式
Xが、水素、アミノ、NR1R2、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され;
R1およびR2は、各々、独立に、Hまたは1〜12個の炭素原子のアルキルであるか、または
R1およびR2は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
Yが、水素、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され;
このプロセスは、
a.以下の式
c.上記9−(2−クロロメチルカルボニルアミノ)置換−6−デメチル−6−デオキシテトラサイクリンをアミンR1R2NHと反応させ、以下の式
Xが、水素、アミノ、NR1R2、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され;
R1およびR2は、各々、独立に、Hまたは1〜12個の炭素原子のアルキルであるか、または
R1およびR2は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
Yが、水素、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され;
この化合物、または薬学的に受容可能な塩は:
a.以下の式
Xが、水素、アミノ、NR1R2、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され;
R1およびR2は、各々、独立に、Hまたは1〜12個の炭素原子のアルキルであるか、または
必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
Yが、水素、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され;
この化合物、または薬学的に受容可能な塩は:
a.以下の式
c.上記9−(2−クロロメチルカルボニルアミノ)置換−6−デメチル−6−デオキシテトラサイクリンをアミンR1R2NHと反応させ、以下の式
本発明の新規化合物は、以下のスキームIに従って容易に調製され得る。
(インビトロでの抗菌性評価のための方法)
(最低阻害濃度(MIC))
抗菌感受性試験。上記抗生物質のインビトロでの活性が、National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)(1)によって推奨されるようなブロス微量希釈法(broth microdilution method)によって決定される。Mueller−Hinton IIブロス(MHBII)(BBL Cockeysville,MD)は、この試験手順において使用される培地である。各抗菌剤の系列希釈を含むマイクロタイタープレートが、各生物体、100μlの最終体積中で、適切な密度を与える(105CFU/ml)。これらのプレートは、35℃で、18〜22時間周囲の空気中でインキュベートする。全ての単離物についての最低阻害濃度は、裸眼で検出されるほどの、その生物体の増殖を完全に阻害する抗菌剤の最低濃度として規定される。
(実施例1)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(2,2−ジフェニルビニル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((7aS,8S,11aS)−8−(ジメチルアミノ)−9,11a,13−トリヒドロキシ−2−(2−メチル−l−プロペニル)−11,12−ジオキソ−7,7a,8,11,11a,12−ヘキサヒドロナフタセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((7aS,8S,11aS)−8−(ジメチルアミノ)−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−9,11a,13−トリヒドロキシ−11,12−ジオキソ−7,7a,8,11,11a,12−ヘキサヒドロナフタセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−tert−ブチル−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 270.4(M+2H);
HRMS:C28H34N4O7・HClに対する計算値574.2194;実測値(ESI−)、537.23462。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 287(M+2H);
HRMS:C31H32N4O7・HClに対する計算値608.2038;実測値(ESI−)、571.21905。
((7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(3−フルオロフェニル)−9,11a,13−トリヒドロキシ−11,12−ジオキソ−7,7a,8,11,11a,12−ヘキサヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−(4−シアノフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 301.8(M+2H);
HRMS:C32H35N5O7・HClに対する計算値637.2303;実測値(ESI−)、600.24521。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(2,2−ジフェ二ルビニル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 331.3(M+2H);
HRMS:C38H36N4O7・HClに対する計算値696.2351;実測値(ESI−)、659.24957。
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−(5−tert−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 304(M+2H);
HRMS:C31H31FN4O8・HClに対する計算値642.1893;実測値(ESI−)、605.20519。
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 302.1(M+2H);
HRMS:C31H30N4O9・HClに対する計算値638.1780;実測値(ESI+)、603.20953。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(2,4,5−トリエトキシフェニル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−チエン−3−イル−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 283.4(M+2H);
HRMS:C28H28N4O7S・HClに対する計算値600.1445;実測値(ESI−)、563.15992。
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(2−フリル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
({5−[(6aR,7aS,8S,11aS)−10−(アミノカルボニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−2−イル]−2−フリル}メチルアセテート)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[(E)−2−(2−フリル)エテニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 288.3(M+2H);
HRMS:C30H30N4O8・HClに対する計算値610.1830;実測値(ESI−)、573.1985。
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 283.6(M+2H);
HRMS:C27H27N5O7S・HClに対する計算値601.1398;実測値(ESI+)、566.16973。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−[(E)−2−フェニルエテニル]−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 293.3(M+2H);
HRMS:C32H32N4O7・HClに対する計算値620.2038;実測値(ESI+)、585.2329。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−[(E)−2−(4−メトキシフェニル)エテニル]−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 308.3(M+2H);
HRMS:C33H34N4O8・HClに対する計算値650.2143;実測値(ESI+)、615.24413。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−[(E)−2−(3−メトキシフェニル)エテニル]−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 308.3(M+2H);
HRMS:C33H34N4O8・HClに対する計算値650.2143;実測値(ESI+)、615.24419。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−[(E)−2−(2−メトキシフェニル)エテニル]−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 308.3(M+2H);
HRMS:C33H34N4O8・HClに対する計算値650.2143;実測値(ESI+)、615.24408。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 302.3(M+2H);
HRMS:C32H31FN4O7・HClに対する計算値638.1944;実測値(ESI+)、603.22476。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)エテニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 302.3(M+2H);
HRMS:C32H31FN4O7・HClに対する計算値638.1944;実測値(ESI+)、603.22469。
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−(4−tert−ブチルフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 308.3(M+2H);
HRMS:C34H38N4O7・HClに対する計算値650.2507;実測値(ESI+)、615.28057。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[4−(ヘキシルオキシ)フェニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 330.4(M+2H);
HRMS:C36H42N4O8・HClに対する計算値694.2769;実測値(ESI+)、659.30693。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−ピリジン−4−イル−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−ピリジン−3−イル−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 280.7(M+2H);
HRMS:C29H29N5O7・HClに対する計算値595.1834;実測値(ESI+)、560.21353。
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−(クロロメチル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 270.7(M+2H);
HRMS:C27H33N5O7・HClに対する計算値575.2147;実測値(ESI+)、540.24506。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 283.9(M+2H);
HRMS:C29H35N5O7・HClに対する計算値601.2303;実測値(ESI+)、566.26066。
(実施例38)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−[(プロピルアミノ)メチル]−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
(実施例39)
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−[(ブチルアミノ)メチル]−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 284.8(M+2H);
MS(ESI)m/z 305.2(M+ACN+2H);
HRMS:C29H37N5O7・HClに対する計算値603.2460;実測値(ESI+)、568.27616。
(実施例40)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−[(プロピルアミノ)メチル]−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI)m/z 277.7(M+2H);
HRMS:C28H35N5O7・HClに対する計算値589.2303;実測値(ESI+)、554.2604。
(実施例41)
((6aR,7aS,8S,11aS)−2−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
MS(ESI+)m/z 284.9((M+2H)2+);
MS(ESI+)m/z 146.3((M’+H)+);
HRMS:C29H37N5O7・HClに対する計算値603.2460;実測値(ESI−)、566.26087。
(実施例42)
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−チオキソ−2,3,6,6a,7,7a,8,11,11a,13−デカヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
HRMS:C24H26N4O7S・H2SO4に対する計算値612.1196;実測値(ESI+)、515.15934。
(手順C)
(実施例43)
(ベンジル{[(6aR,7aS,8S,11aS)−10−(アミノカルボニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−2−イル]チオ}アセテート)
MS(ESI)m/z 332.1(M+2H);
HRMS:C33H34N4O9S・HClに対する計算値698.1813;実測値(ESI+)、663.2115。
((6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[(4−フルオロベンジル)チオ]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド)
HRMS:C31H31FN4O7S・HClに対する計算値658.1664;実測値(ESI+)、623.19689。
(実施例45)
([4S−(4α,4aα,5aα,12aα)]−4,7−ビス(ジメチルアミノ)−9−[2−(1,1−ジメチルエチルアミノ)アセチルアミノ]−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−3,10,12,12a−テトラヒドロキシ−1,11−ジオキソ−2−ナフタセンカルボキサミド.(モノHCl);(遊離塩基))
([4S−(4α,4aα,5aα,12aα)]−4,7−ビス(ジメチルアミノ)−9−[(ジメチアミノ)アセチルアミノ]−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−3,10,12,12a−テトラヒドロキシ−1,11−ジオキソ−2−ナフタセンカルボキサミド)
([4S−(4α,4aα,5aα,12aα)]−4,7−ビス(ジメチルアミノ)−9−[[(n−ブチルアミノ)アセチル]アミノ]−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−3,10,12,12a−テトラヒドロキシ−1,11−ジオキソ−2−ナフタセンカルボキサミド)
([4S−(4α,4aα,5aα,12aα)]−4,7−ビス(ジメチルアミノ)−9−[[(プロピルアミノ)アセチル]アミノ]−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−3,10,12,12a−テトラヒドロキシ−1,11−ジオキソ−2−ナフタセンカルボキサミド)
([4S−(4α,4aα,5aα,12aα)]−4,7−ビス(ジメチルアミノ)−9−[(クロロアセチル)アミノ]−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−3,10,12,12a−テトラヒドロキシ−1,11−ジオキソ−2−ナフタセンカルボキサミド)
Claims (24)
- 式(I)の化合物;
Xが、水素、アミノ、NR11R12、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され;
A”が、以下の群から選択される部分であり:
R11およびR12は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
Yが、水素、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され;
Rが、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された2〜6個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニル、−CH2NR1R2、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された7〜16個の炭素原子のアラルキル、必要に応じて置換された7〜13個の炭素原子のアロイル、SR3、必要に応じて置換された5〜6個の環原子のヘテロアリール、ならびに、必要に応じて置換された5〜6個の環原子のヘテロアリールカルボニルから選択され、該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、同じでも異なっていてもよい1〜4個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリールカルボニルは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、同じでも異なっていてもよい1〜4個のヘテロ原子を含み;
R1およびR2は、各々、独立に、Hまたは1〜12個の炭素原子のアルキルであるか、または
R1およびR2は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
R3が、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換されたCH2−アリール、必要に応じて置換された7〜16個の炭素原子のアラルキル、アロイル、必要に応じて置換されたCH2(CO)OCH2アリール、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子の−CH2−アルケニル、および必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子の−CH2−アルキニルであり、
但し、XがNR1R2であり、そしてR1が水素である場合、R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチルエチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、または1,1−ジメチルエチルであり;そしてR1がメチルまたはエチルである場合、R2は、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、n−プロピル、1−メチルプロピル、または2−メチルプロピルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - Rが、必要に応じて1〜3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 式(I)のRが、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、およびヘテロシクリルによって置換されるアルキルの群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- Rが、ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- Rが、1〜12個の炭素原子のS−アルキル、必要に応じて置換されたS−CH2−アリール、および必要に応じて置換されたS−CH2(CO)OCH2アリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- YがHである、請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが−NMe2である、請求項1〜請求項12のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の群:
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(2,2−ジフェニルビニル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(7aS,8S,11aS)−8−(ジメチルアミノ)−9,11a,13−トリヒドロキシ−2−(2−メチル−l−プロペニル)−11,12−ジオキソ−7,7a,8,
11,11a,12−ヘキサヒドロナフタセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−tert−ブチル−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[(E)−2−(2−フリル)エテニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−[(E)−2−フェニルエテニル]−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−[(E)−2−(4−メトキシフェニル)エテニル]−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−[(E)−2−(3−メトキシフェニル)エテニル]−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−[(E)−2−(2−メトキシフェニル)エテニル]−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)エテニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(クロロメチル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−[(プロピルアミノ)メチル]−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−[(ブチルアミノ)メチル]−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−[(プロピルアミノ)メチル]−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、および
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 以下の群:
(7aS,8S,11aS)−8−(ジメチルアミノ)−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−9,11a,13−トリヒドロキシ−11,12−ジオキソ−7,7a,8,11,11a,12−ヘキサヒドロナフタセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−tert−ブチル−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,l3−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(3−フルオロフェニル)−9,11a,13−トリヒドロキシ−11,12−ジオキソ−7,7a,8,11,11a,12−ヘキサヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(4−シアノフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(5−tert−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(2,4,5−トリエトキシフェニル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(4−tert−ブチルフェニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、および
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−[4−(ヘキシルオキシ)フェニル]−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 以下の群:
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−チエン−3−イル−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−2−(2−フリル)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
{5−[(6aR,7aS,8S,11aS)−10−(アミノカルボニル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−2−イル]−2−フリル}メチルアセテート、
(6aR,7aS,8S,11aS)−2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−ピリジン−4−イル−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、および
(6aR,7aS,8S,11aS)−5,8−ビス(ジメチルアミノ)−9,11a,12−トリヒドロキシ−11,13−ジオキソ−2−ピリジン−3−イル−6,6a,7,7a,8,11,11a,13−オクタヒドロテトラセノ[2,1−d][1,3]オキサゾール−10−カルボキサミド、
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 薬学的に受容可能なキャリアと一緒に、請求項1〜請求項16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
- 温血動物における細菌感染の処置または制御のための組成物であって、該組成物は、薬理学的有効量の請求項1〜請求項16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
- 以下の式の化合物
Xが、水素、アミノ、NR11R12、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され;
R1およびR2は、各々、独立に、Hまたは1〜12個の炭素原子のアルキルであるか、または
R1およびR2は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
R11およびR12は、各々、独立に、Hまたは1〜12個の炭素原子のアルキルであるか、または
R11およびR12は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の飽和炭化水素環を形成し;
Yが、水素、必要に応じて置換された1〜12個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された6個、10個または14個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された2〜12個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され;
該製法は、
a.以下の式
非プロトン性溶媒中の2−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
b.該クロロ化合物をアミンR1R2NHと反応させ、以下の式
c.該置換アミンを酸を用いて加水分解し、以下の式
d.該化合物またはその薬学的に受容可能な塩を単離する工程、
を包含する、製法。 - XがN(CH3)2である、請求項19に記載の製法。
- 前記アミンR1R2NHがt−ブチルアミンである、請求項19または請求項20に記載の製法。
- 前記非プロトン性溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミドである、請求項19〜請求項21のいずれか1項に記載の製法。
- [4S−(4α,4aα,5aα,12aα)]−4,7−ビス(ジメチルアミノ)−9−[2−(1,1−ジメチルエチルアミノ)アセチルアミノ]−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−3,10,12,12a−テトラヒドロキシ−1,11−ジオキソ−2−ナフタセンカルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩が、調製される、請求項19〜請求項22のいずれか1項に記載の製法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を調製するための製法であって、該製法は、
a).以下の式
非プロトン性溶媒中の2−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
ここで、該変数は、請求項1に記載されたとおりである、工程;または、
b.以下の式
ここで、該変数は請求項1に記載されたとおりであるクロロ化合物をアミンR1R2NHと反応させ、以下の式
c)請求項1に記載の式Iの塩基性化合物を薬学的に受容可能な塩に変換するか、もしくは該薬学的に受容可能な塩を式Iの塩基性化合物に変換する、工程
を包含する、製法。
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