HU219973B - Eljárás 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált-amino)-6-demetil-6-dezoxi- tetraciklin-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált-amino)-6-demetil-6-dezoxi- tetraciklin-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219973B
HU219973B HU9203110A HU9203110A HU219973B HU 219973 B HU219973 B HU 219973B HU 9203110 A HU9203110 A HU 9203110A HU 9203110 A HU9203110 A HU 9203110A HU 219973 B HU219973 B HU 219973B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
tendon
methylpropyl
group
dimethylamino
Prior art date
Application number
HU9203110A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63145A (en
HU9203110D0 (en
Inventor
Yakov Gluzman
Joseph John Hlavka
Ving J. Lee
Adma A. Ross
Phaik-Eng Sum
Original Assignee
American Cyanamid Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU219973(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Co. filed Critical American Cyanamid Co.
Publication of HU9203110D0 publication Critical patent/HU9203110D0/hu
Publication of HUT63145A publication Critical patent/HUT63145A/hu
Priority to HU9502946A priority Critical patent/HU225521B1/hu
Publication of HU219973B publication Critical patent/HU219973B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek,továbbá gyógyászatilag megfelelő szerves vagy szervetlen sóielőállítására, e képletben X, R, R5, R6 és R9 jelentésében különféleegyenes láncú, heterociklusos és aromás csoportok állnak. A találmánytárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazógyógyászati készítmények és ezek előállítására szolgáló eljárás is. Atalálmány szerinti vegyületek antibiotikus hatást mutatnak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetil-amino)-7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő szerves vagy szervetlen sói előállítására, e vegyületeket a továbbiakban 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékoknak nevezzük.
A találmány tárgyához tartozik e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is.
A találmány szerinti vegyületek antibiotikus hatást mutatnak a mikroorganizmusok számos fajtájával szemben; ezek közül különösen jelentős a tetraciklinnel szemben rezisztens törzsek elleni hatás. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket antibiotikus hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jelöljük.
1947 óta számos tetraciklinantibiotikumot szintetizáltak és írtak le. E vegyületeket humán fertőző betegségek kezelésére, továbbá állatgyógyászatban alkalmazzák. A tetraciklinszármazékok megakadályozzák a fehérjeszintézist oly módon, hogy e vegyületek a baktériumok riboszómájában lévő 30S alegységhez kapcsolódnak és ily módon megakadályozzák ezen alegységnek az RNA amino-acil-csoportjához való kötődését [Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, 78. kötet, 317-392. oldal, Springer kiadó, (1985)]. Az évek során számos, klinikai szempontból fontos mikroorganizmus a tetraciklinszármazékokkal szemben rezisztenciát fejlesztett ki, ami ezen antibiotikumok alkalmazásának lehetőségét korlátozza. A baktériumoknak a tetraciklinszármazékokkal szemben mutatott rezisztenciájának kétféle mechanizmusát különböztetjük meg:
a) a citoplazmamembránban lévő fehéqék, az antibiotikumok (energiától függő) kiáramlását idézik elő és ez megakadályozza, hogy a tetraciklinszármazékok a sejten belül felhalmozódjanak [Levy, S. B. és munkatársai: Antimicrob. Agents Chemotherapy 33,1373-1374 (1989)];
b) eszerint egy citoplazmaprotein védelmet nyújt a riboszómának, ami megakadályozza, hogy a tetraciklin a riboszómához kötődjön, és a fehérjék szintézisét inhibitálja [Salyers A. B., Speers B. S. és Shoemaker Ν. B.: Mól. Microbiol, 4:151-156 (1990)]. A rezisztenciánál jelentkező kiáramlási mechanizmust a tetA-tetL jelzésű rezisztenciadetermináns kódolja. A rezisztenciadetermináns számos Gram-negatív baktériumnál megtalálható (ezeket a rezisztenciagének A-E csoportjának nevezzük). Ezek közül említjük meg az Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus és Aeromonas baktériumokat, továbbá megtalálhatók ezek a Gram-pozitív baktériumoknál (K és L rezisztenciagén-csoportok), ezek közül említjük meg a Staphylococcust, a Bacillust és Streptococcust. A b) mechanizmusnál említett riboszómavédelmet a TetM, N és O jelzésű rezisztenciadeterminánsok kódolják, e rezisztenciadetermináns a Staphylococcusnál, Streptococcusnál, Campylobactemél, Gardnerellanál, Haemophilusnál és Mycoplasmanál található meg; [Salyers A. A., Speers B. S., Shoemaker Ν. B.: Mól. Microbiol, 4:151-156 (1990)].
Különösen előnyös hatású tetraciklinszármazék a Ί(dimetil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin, amelyet minociklin néven ismernek (lásd a 3 148 212 és 3 226 436 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket, valamint a 26 253 számú RE bejelentést). Azonban azok a törzsek, amelyekben tetB mechanizmus található (a Gram-negatív baktériumoknál észlelt kiáramlás), de amelyeknél a tetK nincs jelen (a Staphylococcusnál észlelt kiáramlás), a minociklinnel szemben rezisztenciát mutatnak. Azok a törzsek is, amelyekben tetM rész található (a riboszómavédelem), a minociklinnel szemben rezisztensek. A találmány szerinti eljárás segítségével olyan új tetraciklinszármazékokat állíthatunk elő, amelyek in vitro és in vivő körülmények között hatásosak a tetraciklinnel és minociklinnel szemben érzékeny, illetőleg rezisztens törzsek ellen, vagyis olyan törzsek ellen, amelyek a tetM rezisztenciadeterminánst hordozzák (riboszómavédelem).
A 2 482 055 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a (XI) általános képletű Aureomycin® előállítását, e műveletet fermentáció segítségével végzik. A 3 007 965 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Growich és munkatársai) a fermentálást új megoldással végzik. Egyik szabadalmi leírás sem említi a 6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat.
A 3 043 875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Beereboom és munkatársai) (XII) és (XIII) általános képletű tetraciklinszármazékokat imák le; e képletekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Rj jelentése hidrogénatom és abban az esetben, ha R jelentése metilcsoport, R! jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy N(CH3)2; X és Y jelentése halogénatom; Z jelentése hidrogénatom, halogénatom és B jelentése bróm-, klór- vagy jódatom; e vegyületeknek antibakteriális hatása van. Ez a szabadalmi leírás nem ismerteti, és nem is utal arra, hogy az Y vagy Z helyében di(rövid szénláncú alkil)-amino- vagy mono(rövid szénláncú alkil)-amino-szubsztituensek állhatnának, sem arra nem utal, hogy a B helyzetben aminocsoport lehet jelen.
A 3 148 212 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Boothe és munkatársai) (amelyet RE 26 253 számon adtak újra ki), továbbá a 3 226 436 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Petisi és munkatársai) (XIV) általános képletű tetraciklinszármazékokat ismertetnek, e képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R, és R2 hidrogénatom, mono(rövid szénláncú alkil)-amino- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, azzal a feltétellel, hogy Rj és R2 nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot; e vegyületek eredményesen alkalmazhatók baktériumos fertőzésekkel szemben. Ez a szabadalmi leírás nem ismerteti a 9-aminocsoport jelenlétét az R2 helyzetben, nem is utal ilyen vegyületre.
A 3 200 149 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Blackwood és munkatársai) (XV) és (XVI) általános képletű tetraciklinszármazékokat ismer2
HU 219 973 Β tét. Ezenkívül olyan redukciós termékeket írnak le, amelyekben Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, X jelentése hidrogénatom, klór-, jód- vagy brómatom, X, jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, X2 jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport és Z jelentése klórvagy fluoratom; e vegyületek antibakteriális hatást mutatnak. E szabadalmi leírás nem ír le olyan vegyületeket, ahol az X helyzetben di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport és az X[ helyében nitrogéntartalmú csoport lenne a 6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-gyűrűn.
A 3 338 963 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Petisi és munkatársai) (XVII) általános képletű tetraciklinszármazékokat ismertet. E képletben R, és R2 jelentése hidrogénatom, nitro-, amino-, formil-amino-, acetil-amino-, p-(dihidroxi-boril)-benzoil-amino-, p-(amino-benzolszulfonil)-amino-csoport, klór- vagy brómatom vagy diazóniumcsoport, azzal a feltétellel, hogy R! és R2 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom és azzal a további feltétellel, hogyha R! jelentése klóratom vagy brómatom, R2 nem lehet hidrogénatom és fordítva, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; e vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatást mutatnak. Ez a szabadalmi leírás azonban nem ismertet olyan vegyületeket, amelyek az R[ helyében di(rövid szénláncú alkil)-amino- vagy mono(rövid szénláncú alkil)-amino-szubsztituenst és az R2 helyzetben aminoszubsztituenst hordoznának.
A 3 341 585 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Bitha és munkatársai) olyan (XVIII) általános képletű tetraciklinszármazékokat ismertet, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, α-hidroxi- vagy β-hidroxicsoport, R$ jelentése α-metil- vagy β-metil-, és R7 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom, mono(rövid szénláncú alkil)-amino- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, azzal a feltétellel, hogy R7 és Rg nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot és azzal a további feltétellel, hogyha R5 jelentése hidrogénatom, akkor lejelentése a-metilcsoport.
A (XVIII) általános képletű vegyületek egy kedvező megoldása szerint R5 jelentése α-hidroxi- vagy βhidroxicsoport, R^ jelentése α-metil- vagy β-metilcsoport, R7 jelentése di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport és Rg jelentése hidrogénatom; e vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatást mutatnak. E szabadalmi leírás azonban nem ír le olyan vegyületeket, amelyek képletében az R7-es helyén di(rövid szénláncú alkil)-amino- vagy mono(rövid szénláncú alkil)-aminoszubsztituens és egyidejűleg az R9 helyén egy aminoszubsztituens állna.
A 3 360 557 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Shu) (XIX) általános képletű 9-hidroxi-tetraciklin-származékokat ismertet, e képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 és R3 együttes jelentése metiléncsoport, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-, mono(rövid szénláncú alkil)amino- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport; e vegyületek antibakteriális hatást mutatnak. E szabadalmi leírás 9-hidroxi-tetraciklin-származékokra korlátozódik és nem ismertet olyan vegyületeket, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek felelnének meg.
A 3 360 561 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Zambrano) eljárást ismertet a (XX) általános képletű 9-nitro-tetraciklin-származékok előállítására; e képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, R^ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj és lejelentése együttesen metiléncsoport, R7 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy nitrocsoport és Rg jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, azzal a feltétellel, hogy R7 és Rg nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot. E szabadalmi leírás nem ismertet azonban olyan vegyületeket, amelyekben R7 helyében di(rövid szénláncú alkil)-amino- vagy mono(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport és egyidejűleg az Rg helyében egy aminocsoport állna.
A 3 518 306 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Martell és munkatársai) 7- és/vagy 9-(N-nitrozo-alkil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat ismertet. Ε (XXI) általános képletű vegyületek in vivő antibakteriális hatást mutatnak. E szabadalmi leírás azonban nem ír le olyan vegyületeket, amelyek a C-7-es helyzetben di(rövid szénláncú alkil)-amino- vagy mono(rövid szénláncú alkil)-aminoszubsztituenst és egyidejűleg a C-9 helyzetben egy aminocsoportot hordoznának.
Az 5 021 407 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet a baktériumoknak a tetraciklinnel szemben mutatott rezisztenciájának leküzdésére. E megoldás szerint egy blokkolószert alkalmaznak a tetraciklin típusú antibiotikumokkal együtt. E szabadalmi leírás nem ismertet olyan új tetraciklinszármazékokat, amelyek a rezisztens mikroorganizmusok esetében is hatást mutatnának.
A fentieket összefoglalva egyik szabadalmi leírás sem ismerteti a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket. Ezen túlmenően egyik szabadalmi leírás sem ismertet olyan tetraciklinszármazékokat, amelyek a tetraciklinnel és minociklinnel szemben rezisztens törzseknél és tetraciklinnel szemben érzékeny törzseknél eredményesen alkalmazhatók volnának.
A találmány tárgya eljárás új 7-(szubsztituált)-9(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékok előállítására; e vegyületeket az (I) általános képlettel jelölhetjük. A találmány tárgyához tartozik az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. E vegyületeket meleg vérű állatok fertőző betegségeinek kezelésére, továbbá az állatgyógyászatban különböző betegségek gyógyítására alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek in vitro és in vivő körülmények között a tetraciklinnel szemben rezisztens törzseknél jelentős antibiotikus hatást mutatnak, továbbá e vegyületekkel kedvező hatást lehet elérni az egyébként tetraciklinnel szemben érzékeny törzseknél. Az (I) általános képletben
HU 219 973 Β
X jelentése halogénatom vagy -NR‘R2 általános képletű csoport; az esetben, ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoport, az esetben, ha R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, akkor R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport;
az esetben, ha R1 jelentése n-propilcsoport, akkor R2 jelentése η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metilpropil- vagy 2-metil-propil-csoport; az esetben, ha R1 jelentése 1-metil-etil-csoport, akkor R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport;
az esetben, ha R1 jelentése n-butilcsoport, akkor R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport, az esetben ha R1 jelentése 1-metil-propil-csoport, akkor R2 jelentése 2-metil-propil-csoport;
R jelentése R4(CH2)nCO- általános képletű csoport, ahol ha n értéke 0, akkor R4 jelentése trihalogén-( 1-3 szénatomos-alkil)-csoport, vinilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként halogénatom, trifluor-metil-csoport,
1-7 szénatomos alkoxicsoport,
1-7 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, di(l-7)-szénatomos-alkil-aminocsoport lehet jelen,
1- 7 szénatomos alkoxicsoport,
2- 7 szénatomos alkenil-oxi-csoport,
1-7 szénatomos alkilcsoport, amely az alfa-szénatomon halogénatommal vagy mono- vagy dialkil-amino-csoporttal van szubsztituálva, etoxi-karbonil-csoport, furanilcsoport, tienilcsoport, és ha az R4 (CH2)nCO- általános képletű csoportban n értéke 1-től 4-ig teijedő természetes szám, akkor
R4 jelentése hidroxilcsoport,
1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,
1-7 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, aminocsoport, fenil-(l-3-szénatomos-alkoxi)-csoport,
1-8 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport,
3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, karboxi-(l-7 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport,
-imidazolilcsoport,
N atomon keresztül kapcsolódó telített,
4-7 tagú heterociklusos csoport, amely egy további heteroatomot tartalmazhat, amely heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehet;
R jelenthet továbbá egy R4’(CH2)„SO2- általános képletű csoportot, ahol ha n értéke 0, akkor R4’ jelentése adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, tienilcsoport,
2-7 szénatomos alkanoil-amido- és 1-7 szénatomos alkilcsoportokkal helyettesített tiazolilcsoport, és ha n értéke 1—4-ig terjedő természetes szám, akkor R4’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 /
R9 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-N általános R6 képletű csoport, ahol R5 és R6 együttes jelentése
3-6 szénatomos alkiléncsoport.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése NR'R2, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R9 jelentése hidrogénatom, valamely (3) általános képletű 9-amino-7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékot - a képletben X jelentése a fenti - az R csoport bevitelére alkalmas aktivált karbonsav- vagy szulfonsavszármazékkal savmegkötő szerben oldószeres közegben acilezünk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében X jelentése halogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, és R9 jelentése hidrogénatom - valamely (14) általános képletű 9(acil- vagy szulfonil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklint - a képletben R jelentése a fenti -, valamely halogénezőszerrel kezelünk, vagy
c) az (I) általános képlet alá eső (II) általános képletű vegyületek előállítására bármely R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben X és R jelentése a tárgyi körben megadott egy, az -NR5R6 csoport - a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - bevitelére alkalmas aminvegyülettel reagáltatjuk, formaldehid jelenlétében, majd bármely fenti eljárással kapott vegyületet kívánt esetben utólagos átalakításnak vetjük alá, így
- R helyén nitrocsoportot tartalmazó szubsztituenst redukálással aminocsoportot tartalmazó szubsztituenssé vagy reduktív alkilezéssel valamely tárgyi kör szerinti mono- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmazó szubsztituenssé alakítunk,
- R helyén acetil-oxi-csoportot tartalmazó szubsztituenst kénsavas kezeléssel hidroxicsoportot tartalmazó szubsztituenssé alakítunk,
- R helyén halogénatomot tartalmazó szubsztituensben a halogénatomot valamely tárgyi kör szerinti
HU 219 973 Β mono- vagy dialkil-amino-csoporttá vagy azetidinocsoporttá alakítjuk,
- R helyén észterezett karboxicsoportot tartalmazó szubsztituensben hidrogénezéssel az észterszármazékból a megfelelő, karboxicsoportot tartalmazó szubsztituenssé alakítjuk, és kívánt esetben bármelyik fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Az új (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítását a következők szerint részletezzük.
A kiindulási anyagként alkalmazott (1) általános képletű 7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat - a képletben X jelentése NR’R2 és R1 jelentése=R2 (la) és X jelentése=NHR1 (lb), továbbá a vegyületek sóit ismert módon állíthatjuk elő (3 226 436 és 3 518 306 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).
Azokat az (le) általános képlettel jelölt 7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat, amelyekben X jelentése NR*R2 és R'=R2 (le), az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlat szerint egy (1) általános képletű 7-(monoalkil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklint, amely képletben X jelentése NHR1, [azaz egy (lb) általános képletű vegyületet], reduktív alkilezésnek vetünk alá egy aldehid jelenlétében, így (le) általános képletű nem szimmetrikus dialkil-amino-származékot kapunk.
A 2. reakcióvázlat szerint valamely (la) vagy (le) általános képletű 7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklint vagy e vegyület sóját
a) valamely fém-nitrátsóval kezelünk egy erős sav jelenlétében; nitrátsóként szerepelhet kalcium-, káliumvagy nátriumsó; erős savként használhatunk kénsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat vagy perklórsavat, vagy
b) salétromsavval és egy erős savval kezeljük; erős savként szerepelhet kénsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav vagy perklórsav;
ily módon a megfelelő 7-(szubsztituált amino)-9nitro-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat kapjuk, amelyeket a (2) képlettel jelölünk.
A (3) általános képletű 9-(amino)-7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet vagy e vegyület sóját hidrogénnel kezeljük, savas alkoholos oldószeres közegben, valamely megfelelő katalizátor jelenlétében; katalizátorként alkalmazhatunk:
a) hordozós katalizátort, így például 0,5-23% palládiumot tartalmazó aktív szenet, 0,5-25% palládiumot tartalmazó báriumot, 0,5-25% platinát tartalmazó aktív szenet vagy 0,5-25% rádiumot tartalmazó aktív szenet;
b) bármely redukálható hordozós katalizátort, így például Raney-nikkelt vagy platina-oxidot; vagy
c) valamely homogén hidrogénezőkatalizátort, így például trisz(trifenil-foszfm)-ródium(I)-kloridot;
ily módon a (3) általános képletű 9-amino-7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat kapjuk.
Másik megoldásként a (3) általános képletű 9(amino)-7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (2) általános képletű vegyületek kezelésére
a) ón-klorid-dihidrátot alkalmazunk [Woodward, R. B., Org. Syn. Coll. 3. kötet, 453 (1955)];
b) vagy oldható fém-szulfidot, célszerűen nátriumszulfidot alkoholos közegben alkalmazunk [Robertson G. R„ Org. Syn., Coll. 1. kötet, 52 (1941)];
c) vagy szervetlen savas közegben aktív fémmel való kezelést végzünk; aktív fémként használhatunk vasat, ónt vagy cinket híg sósavas oldatban;
d) vagy pedig aktív fémpárt használunk; alkalmazhatunk réz-cinket, ón-higanyt vagy alumínium-amalgámot híg savas oldatban;
e) vagy transzfer hidrogénezést végzünk hangyasav-trietil-ammóniummal valamely hordozós katalizátor jelenlétében [Entwistle I. D. és munkatársai, J. Chem. Soc., Perkin 1,443 (1977)].
A (3) általános képletű 9-(amino)-7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat szervetlen sóik formájában állítjuk elő, szervetlen sóként szerepelhet sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforsav, salétromsav vagy kénsav sója.
A 3. reakcióvázlat szerint - a) eljárás - valamely (3) általános képletű 9-(amino)-7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékot vagy e vegyület sóját savkloriddal, savanidriddel, vegyes savanhidriddel, szulfonil-kloriddal vagy szulfonilanhidriddel kezeljük megfelelő savmegkötő anyag jelenlétében, különböző oldószereket alkalmazva; így a megfelelő (4) általános képletű 9-(acil- vagy szulfonil-amino)-7(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklinszármazékokat kapjuk. Savmegkötő szerként alkalmazhatunk nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-acetátot, piridint, trietil-amint, N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, N,0-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot vagy valamely bázikus ioncserélő gyantát. Oldószerként használhatunk víz-tetrahidrofuránt, N-metil-pirrolidont, l,3-dimetil-2-imidazolidont, hexametil-foszforamidot, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont vagy 1,2-dimetoxi-etánt.
Másik megoldás szerint - b) eljárás - mint, ahogy azt a 3. reakcióvázlaton szemléltetjük, valamely (5a) általános képletű 9-(acil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklint - ahol X jelentése hidrogénatom - (e vegyületet a 3 239 499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítják elő) vagy valamely (5b) általános képletű 9-(szulfonil-amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklint - ahol X jelentése hidrogénatom (e vegyületet a jelen leírásban ismertetett megoldással állítjuk elő) valamely halogénezőszerrel kezelünk; halogénezőszerként alkalmazhatunk brómot, N-brám-acetamidot, N-bróm-szukcinimidet, jód-monokloridot, benzil-trimetil-ammónium-kloridot, j ód-monoklorid-komplexet vagy N-jód-szukcinimidet; ily módon (6) általános képletű 9-(acil- vagy szulfonil-amino)-7-halogén6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékot kapunk. Az (5a) és (5b) általános képletű vegyületek megfelelnek a (14) általános képletnek.
HU 219 973 Β
A 4. reakcióvázlat szerint - c) eljárás - a (4), (6) vagy (8) általános képletű vegyületeket szelektív Nalkilezésnek vetjük alá formaldehid és valamely megfelelő amin vagy e vegyület szubsztituált származékának jelenlétében. A művelethez morfolint, pirrolidint, piperidint vagy e vegyületek szubsztituált származékait is alkalmazhatjuk, ily módon a megfelelő Mannich-bázis adduktot vagy a megfelelő intermediert vagy a biológiailag hatásos 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékot kapjuk. Megfelelő ekvivalensként előállíthatunk a szubsztituált morfolin-, pirrolidin- vagy piperidinszármazékokat, ahol a szubsztituenseket úgy választjuk meg, hogy fokozzák a végtermék oldékonyságát anélkül, hogy az antibakteriális hatást kedvezőtlenül befolyásolnák.
A 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat előállíthatjuk szervetlen és szerves sók alakjában és megfelelő Mannich-bázis adduktumként. E származékok előállítását ismert módon végezzük [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH kiadó, 411-415, (1989)]. A 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált amino)-6demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat előnyösen szervetlen sók formájában állítjuk elő. A sók közül megemlítjük a sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforsavval, salétromsavval képzett sókat, továbbá a szulfátsót; a szerves sók közül megemlítjük az acetátot, benzoátot, citrátot, ciszteint és egyéb, aminosavakkal képzett sókat, továbbá a fúmarátot, glikolátot, maleátot, szukcinátot, tartarátot, az alkil-szulfonátokat és az aril-szulfonátokat. Minden esetben a sóképződés C(4)-dimetil-amino-csoporton következik be. Az így előállított sókat előnyösen orális és parenterális készítményekhez használjuk.
Biológiai hatás vizsgálata
In vitro antibakteriális hatás vizsgálata (I-V. táblázatok)
A minimális inhibitorkoncentrációt (MIC), azaz azt az antibiotikumkoncentráció-értéket, amely a vizsgálati mikroorganizmus növekedését gátolja, agarhígítási módszerrel vizsgáljuk; vizsgálati helyenként 0,1 ml Muller-Hinton II agarat (Baltimore Biological Laboratories) használunk. Az inokulum szintje 1-5χ 105 CFU/ml, az antibiotikum koncentrációja 32-0,004 pg/ml. A minimális inhibitorkoncentráció (MIC) meghatározását inkubálás után végezzük; a lemezeket 18 óra hosszat 355 °C hőmérsékletű inkubátorban tartjuk levegő bevezetése közben. A vizsgálatokhoz olyan mikroorganizmusokat alkalmazunk, amelyek genetikailag definiáltak, részben tetraciklinre érzékenyek, a törzsek másik része tetraciklinre érzéketlen, ily módon megakadályozzák az antibiotikumot, hogy az a baktérium riboszómájával (tetM) kapcsolatba lépjen, vagy a rezisztens tetK bekódolás révén a tetraciklinellenálló képességet képviselő membránprotein megakadályozza, hogy az antibiotikum a sejthez kapcsolódjon.
E. coli in vitro proteinrendszerben (VI táblázat)
E. coli MRE 600-as (tetraciklinnel szemben rezisztens) törzset alkalmazunk in vitro, sejtmentes, proteinátalakító rendszerben; irodalmi módszerek segítségével az MRE 600-as törzsnek olyan származékát tenyésztjük ki, amely tetM végcsoportot tartalmaz [Pratt J. M., Coupled Transcription-translation in Prokaiyotic Cellfree Systems, Transcription and Translations, a Practical Approach, [Hames B. D. és Higgins S. J. kiadók, 179-209. oldal, IRL Press, Oxford-Washington, 1984].
A vizsgált antibiotikumokat növekedést inhibitáló koncentrációban adjuk a tetraciklinre érzékeny E. coli exponenciálisan növekedő tenyészeteihez. 30 perc eltelte után a felesleges antibiotikumot eltávolítjuk, ebből a célból a baktériumtenyészetet centrifugáljuk, és a tenyészetet friss táptalajba újraszuszpendáljuk. A baktériumok ismételt növekedési képességét ellenőrizzük. Az inhibitált sejteket mosva mérsékeljük a mikroorganizmus szaporodásának inhibitálását, ami klór-tetraciklin hozzáadása nyomán lép fel. Nem tapasztaljuk ezt azonban polimixin esetében. Ez arra utal, hogy a gyógyszerhatóanyagok eltérő módon kötődnek. A klór-tetraciklin reverzibilis módon kötődik a baktériumok riboszómájához, ezzel szemben a polimixin szorosan kötve marad a célmikroorganizmushoz annak citoplazmamembránján, ennek következtében a baktérium szaporodása akkor is akadályozva van, ha a felesleges mennyiségű antibiotikumot mosással a rendszerből eltávolítjuk.
In vivő antibakteriális értékelés (VII. táblázat)
A tetraciklinek terápiás hatását akut letális infekció esetében határozzuk meg. Erre a célra különböző Staphylococcus E. coli törzset alkalmazunk. A vizsgálathoz CD-1 (Charles River Laboratories) 20±2 g testtömegű nőstény egereket használunk. Az állatokat erőlevesben vagy disznónyálkában szuszpendált baktériummal kezeljük intraperitoneális injekciót beadva. A beadott baktérium mennyisége elegendő ahhoz, hogy a kontrollállatokat 24-48 óra alatt elpusztítsa. 30 perccel az injekció beadása után orálisan vagy szubkután módon antibakteriális anyagot adunk be a kísérleti állatoknak. Az antibakteriális anyagot 0,5 ml, 0,2%-os vizes agaraidat formájában adjuk be. Abban az esetben, ha az orális kezelést választjuk, 5 órával az injekció beadása előtt, az állatoktól megvonjuk az eledelt, és csak 2 órával az injekció beadása után kapnak ismét táplálékot. Minden egyes dózisértékkel 5-5 állatot kezelünk. Hetedik nap eltelte után állapítjuk meg a túlélési százalékot. Három kísérleti sorozat eredményének összevonása alapján állapítjuk meg az átlagos hatásos dózist (ED50).
E. coli alkalmazása in vitro proteinátalakítási rendszerben (Vili. táblázat)
In vitro körülmények között sejtmentes, proteinátalakító rendszert állítunk elő irodalmi módszerek szerint. Az eljáráshoz tetraciklinnel szemben érzékeny MRE 600-as E. coli törzset, valamint tetM determinánst hordozó MRE 600 derivátot használunk [Pratt J. M., Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translations, a Practical Approach, Hames B. D. és Higgins S. J. kiadók, 179-209. oldal, IRL Press, Oxford-Washington, 1984].
Fenti módon in vitro körülmények között ellenőrizzük a találmány szerinti eljárással előállított új tetraciklinszármazékok proteinszintézist inhibitáló képességét.
HU 219 973 Β
A vizsgálati oldat minden egyes 10 μΐ része S30 extraktumot tartalmaz, amelyet vagy tetraciklire nézve szenzitív sejtekből, vagy pedig tetraciklinre nézve rezisztens tetM-tartalmú izogén törzsekből készítünk; a transzkripció és átírás számára lényeges, hogy alacsony molekula- 5 súlyú komponensek legyenek jelen (ATP és GTP), aminosav elegye (metionin kivételével), 35S jelzett metionin, DNA-templát (vagy pBR322 vagy pUC119) és DMSO (kontrollként) vagy pedig a vizsgált új tetraciklinszármazék (ezt „új TC” kifejezéssel jelöljük); e komponenseket dimetil-szulfoxidban oldjuk (DMSO).
A vizsgálati elegyet 20 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, a vizsgálat kezdeti időpontját jelenti az S30 extraktum hozzáadásának pillanata; azaz az utolsó beadagolt komponens. 30 perc eltelte után 2,5 μΐ reakcióelegyet kiveszünk és ehhez 0,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, ily módon az RNA-t és tRNA-t elpusztítjuk. Ezt követően 2 ml 25%-os triklór-ecetsavoldatot adunk az elegyhez, majd az egészet 15 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A triklór-ecetsav hatására keletkező csapadékot Whatman GF/C szűrőpapíron elkülönítjük, majd 10%-os triklór-ecetsav-oldattal mossuk. A szűrőt megszárítjuk, majd az azon visszatar10 tott radioaktivitást, amely 35S-metioninnek a polipeptidben való beépülését jelzi, szokásos folyékony szcintillációs módszerrel méljük.
A fehérjeszintézis inhibitálását %-ban (P. I.) az alábbiak szerint számítjuk ki:
Az új TC - vegyületeket tartalmazó minta radioaktivitása A DMSO kontrollminta radioaktivitása
Vizsgálati eredmények
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek antibakteriális hatást mutatnak számos tetraciklinnel szemben érzékeny és Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben, ezen törzsek közül említjük meg az E. coli törzset, S. aureus és E. faecalist, amelyek a tetM rezisztenciadeterminánst tartalmazzák (I. táblázat). Igen kedvező hatást mutat a 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin, az I. és IV. táblázat tanulsága szerint igen jó in vitro hatást mutat olyan tetraciklinnel szemben rezisztens törzseknél, amelyek tetM rezisztenciadeterminánst tartalmaznak (ezek közül említjük meg az S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 és 90-2, továbbá E. coli UBMS 89-1 és 90-4 jelzésű törzseket). Az új vegyületek hatása a minociklinnek érzékeny törzsekkel szembeni hatásához hasonlítható.
A 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6dezoxitetracilin kedvező hatást mutat olyan minociklinnel szemben érzékeny törzseknél, amelyek között klinikai forrásból újonnan izolált baktériumok is szerepelnek (V. táblázat). A Proteus spp. törzs kivételével a 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin hatása kedvezőbb, mint a minociklinnek egyéb elkülönített törzsekkel szemben mutatott hatása.
A tetraciklinre nézve érzékeny MRE 600-as törzséből nyert sejtmentes extraktummal irányítjuk a proteinszintézist, ezt a folyamatot inhibitálja a tetraciklin, minociklin, továbbá a találmány szerinti 7-dimetilamino-9-(formil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származék (lásd a VI. táblázatot). A tetM-et tartalmazó MRE 600-as törzsből nyert sejtmentes tenyészet esetében a fehérjeszintézis rezisztens tetraciklinnel és minociklinnel szemben; ezt mutatja az, hogy a fehétjeszintézis 50%-os inhibitálásához mintegy 5-ször annyi antibiotikumot kellett felhasználni, mint az MR 600-as törzsből készült extraktum esetében (lásd a VI. táblázatot). Ezzel szemben a 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származék eredményesen inhibitálja a proteinszintézist, mind az MRE 600 mind a tetM részt tartalmazó MRE 600-as törzsekből készült extraktumok esetében. A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származék a proteinszintézist a riboszómaszinten inhibitálja. A 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származék képessége, hogy a baktériumnövekedést inhibitálja, csaknem bizonyosan összefügg a bakteriális szintézis irányított inhibitálásával. Ha így van, akkor várható, mint egyéb tetraciklinek esetében is, hogy az érzékeny baktériumoknál bakteriosztatikus hatás fog fellépni.
A 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklin-származék reverzibilis módon kötődik céljához (a riboszómához), ezt igazolja az a körülmény, hogy a bakteriális növekedés újra folytatódik, ha a táptalajból eltávolítjuk mosással a vegyületet. Ebből következtetünk arra, hogy a 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származék bakteriális növekedést inhibitáló képessége közvetlenül annak tudható be, hogy ez a vegyület a riboszóma szintjén inhibitálja a fehérjeszintézist.
A találmány szerinti 7-(dimetil-amino)-9-(fomrilamino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származéknak tetraciklinnel szemben érzékeny és tetraciklinnel szemben rezisztens tetM-t hordozó mikroorganizmusoknál jelentkező fokozott hatása szintén kimutatható in vivő körülmények között olyan állatoknál, amelyeket S. aureus UBMS 90-1 és 90-2 törzsekkel fertőztünk. A 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklin-származék által mutatott ED50-érték (VII. táblázat) kisebb, mint a minociklinnél mért ED50es adat.
A 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklin-származék kedvező hatását in vitro vizsgálatokban igazoltuk izogén törzsekkel szemben, amely törzsekbe a tetM részt (rezisztens determinánst) klónoztuk (lásd az I-IV. táblázatot); a VI. táblázat mutatja be a tetM riboszómák által inhibitált fehérjeszintézist; az in vivő hatást vizsgáltuk olyan kísérleti fertőzésekkel szemben, ahol a fertőzést tetraciklinnel szemben rezisztens törzsekkel végeztük. A tetraciklinnel szembe7
HU 219 973 Β ni rezisztencia oka a rezisztens determináns, mint például tetM jelenléte (lásd a VII. táblázatot).
Mint az I-V. táblázatokból látható, a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek eredményesen alkalmazhatók jelentős állati betegségek kezelésére, ezek közül említjük meg a tőgygyulladást, a diarrheat, a húgyutak fertőzését, a bőr, a fül fertőzését, továbbá a sebek fertőzéseit stb.
A vizsgálatokhoz használt vegyületeket az alábbi betűkkel jelöljük. A táblázatokban ezek a betűjelzések szerepelnek.
Betű Vegyület neve
A 7-(dimetil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklin
B 9-(acetil-amino)-7-(dimetil-amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklin
C 7-(dietil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
D 7-(dietil-amino)-9-(formil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
E 9-(acetil-amino)-7-(dietil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-diszulfát
F 9-(acetil-amino)-7-(dietil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
G 9-(formil-amino)-7-jód-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-szulfát
H 9-(acetil-amino)-7-jód-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-szulfát
I 7-(dimetil-amino)-9-[(trifluor-acetil)-amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-szulfát
J 7-(dimetil-amino)-9-[[(fenil-metoxi)-acetil]-amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
K 9-[[(acetil-oxi)-acetil]-amino]-7-(dimetil-amino)-6demetil-6-dezoxitetraciklin
L 7-(dimetil-amino)-9-[(hidroxi-acetil)-amino]-6demetil-6-dezoxitetraciklin
M 9-[(amino-acetil)-amino]-7-(dimetil-amino)-6demetil-6-dezoxitetraciklin-mono(trifluor-acetát)
N [7S-(7a,10aa)]-[[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro-l,8,10a,lltetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino-oxoecetsav-etil-észter
O 7-(dimetil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-hidroklorid (minociklin-hidroklorid)
P 9-(benzoil-amino)-7-(dimetil-amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklin
Q 7-(dimetil-amino)-9-[(4-metoxi-benzoil)-amino]-6demetil-6-dezoxitetraciklin
R 7-(dimetil-amino)-9-[(2-metil-bezoil)-amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
S 7-(dimetil-amino)-9-[(2-fluor-benzoil)-amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
T 7-(dimetil-amino)-9-[(pentafluor-benzoil)-amino]6-demetil-6-dezoxitetraciklin U 7-(dimetil-amino)-[[3-(trifluor-metil)-benzoil]amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin V 7-(dimetil-amino)-9-[(4-nitro-benzoil)-amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
W 7-(dimetil-amino)-9-[[(4-dimetil-amino)-benzoil]amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
X 9-[(4-amino-benzoil)-amino]-7-(dimetil-amino)-6 demetil-6-dezoxitetraciklin-szulfát
Y 7-(dimetil-amino)-9-[(2-furanil-karbonil)-amino] 6-demetil-6-dezoxitetraciklin
Z 7-(dimetil-amino)-9-[(2-tienil-karbonil)-amino]-6 demetil-6-dezoxitetraciklin
AA 7-(dimetil-amino)-9-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil] amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
BB 7-(dimetil-amino)-9-[(3-nitro-fenil)-szulfonil] amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
CC 7-(dimetil-amino)-9-[(fenil-szulfonil)-amino]-6 demetil-6-dezoxitetraciklin
DD 7-(dimetil-amino)-9-[(2-tienil-szuIfonil)-amino]-6· demetil-6-dezoxitetraciklin
EE9-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-7-(dimetil amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin
FF 7-(dimetil-amino)-9-[(metil-szulfonil)-amino]-6 demetil-6-dezoxitetraciklin
GG 9-[[[(2-acetil-amino)-4-metil-5-tiazolil]-szulfonil] amino]-7-(dimetil-amino)-6-demetil-6-dezoxi· tetraciklin
HH [7S-(7a, 10aa)-[9-(amino-karbonil)-4,7-bisz(dime til-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro 1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil] karbaminsav-metil-észter
II 7-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil] amino]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-szulfát
TC tetraciklin-hidroklorid
JJ [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2 naftacén-karboxamid-diszulfát
KK [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil-amino]-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2 naftacén-karboxamid-dihidroklorid
LL [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2 naftacén-karboxamid
MM [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino) 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahid roxi-9- [ [(metil-amino)-acetil]-amino]-1,11 -dioxo2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
NN [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro 1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]4-morfolin-acetamid-dihidroklorid
OO [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[(etilamino)-acetil]-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naft acén-karboxamid-dihidroklorid
PP [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[(butil· amino)-acetil[-amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
QQ [4S-(4a,12aa)]-9-[[(ciklopropil-amino)-acetil]-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2 naftacén-karboxamid-dihidroklorid
HU 219 973 Β
RR [4S-(4a,12aa)]-9-[[(dietil-amino)-acetil]-amino]4,7-bisz(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid
SS [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-l-pirrolidin-acetamid-dihidroklorid
TT [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(2metil-propil)-amino]-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid
UU [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5 a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-1 -piperidin-acetamid-dihidroklorid
W [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-1 H-imidazol-1 -acetamid-dihidroklorid
WW [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[(propil-amino)-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
XX [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[2-(dimetil-amino)-l-oxo-propil]-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi- 1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid
YY [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5 a,-6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[2-(metil-amino)-l-oxo-propil]-amino]1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
ZZ [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[4-(dimetil-amino)-1 -oxo-butil]-amino]-1,4,4a,5,5 a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12 a-tetrahidroxi- 1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid
AAA [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]alfa-metil-1 -pirrolidin-acetamid-dihidroklorid
BBB [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9[[(hexil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid
CCC [4S-(4a,12aa)]-9-[[(butil-metil-amino)-acetil]-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid
DDD [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,-6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[(pentil-amino)-acetil]amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
EEE [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-9-[[[(fenil-metil)-amino]-acetil]amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
FFF [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-N(l-pirrolidinil-metil)-2-naftacén-karboxamid
GGG [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-N(4-morfolinil-metil)-2-naftacén-karboxamid
HHH [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-N(1 -piperidinil-metil)-2-naftacén-karboxamid
III [4S-(4a,12aa)]-9-[(bróm-acetil)-amino]-4,7bisz(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
JJJ [4S-(4a, 12aa)]-9- [(2-bróm-1 -oxo-propil)-amino]4,7-bisz(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
KKK [7S-(7a,10aa)]-N-[2-[[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,l 2-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino]-2-oxo-etil]-glicin
LLL [7S-(7a,10aa)]-N-[2-[[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-l -azetidin-acetamid
MMM [4S-(4a,12aa)]-9-[[(ciklobutil-amino)-acetil]amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid
HU 219 973 Β σ3 ν3
ÖJÖ va
N ’>
va
-C <D
C3
X>
*ü
N
CÖ á § «Q 4-» *§ £ '1
N «2
Ό
O s
o
Ό *33
N va ε
*$0
3.
u
S 0,12 0,06 0,25 1 0,06 0,06 - - - 0,03 0,12 0,25
HH 0,25 0,03 - 0,25 0,03 tn ©* ÍN íN <0,015 0,03 0,25
O ÍN <0,015 ÍN <0,15 0,06 - - <0,015 <0,015 0,03
Z íN m cn >32 ÍN - 00 ÍN m >32 0,25 IN Ν'
2 - - ÍN 0,5 in ©’ >32 1 >32 >32 in © - -
Ν' N 00 ÍN - 1 >32 >32 1 >32 «η ©’ in ©' sű
0,25 0,12 0,25 0,06 |- 0,03 ÍN fO ÍN m ÍN m <0,015 <0,015 0,5
—J Ν' ÍN Ν' <N 0,5 ÍN N Ν' 0,06 0,5 Ν’
- *€» 00 Ν' SO ND ÍN m 00 in ο
£ - 0,25 - in © 0,12 © ÍN ΓΛ ÍN m 0,12 0,12 ÍN
O - <0,015 Ν' V» ©* 0,03 so ÍN m ÍN m ND 0,03 0,06
th 0,5 0,25 ÍN in © 0,12 ÍN ÍN Ν' <0,015 0,12 ÍN
tn Ν' V) θ' OO ÍN in ©” Ν' 00 tű <0,015 «η ©' OO
Q 0,25 0,12 in θ' 0,12 0,06 ÍN N Ν' <0,015 ©~ ND
u 0,12 0,03 in cT 0,12 0,03 0,25 - - <0,015 m ©* 0,12
CQ 0,12 <0,06 ND ND ND Ν' ND i 0,12 0,12 ND
< 0,06 0,015 0,06 0,03 <0,15 ÍN Ν' 00 <0,015 <0,015 © o”
Mikroorganizmus S. aureus UBMS 88-5 (tetM) 5. aureus UBMS 88-4 szenzitív S. aureus UBMS 90-1 (tetM) S. aureus UBMS 90-2 (tetM) Sí aureus UBMS 90-3 szenzitív M 2 « 3 5! a Q 1 r · 00 Co 00 S. aureus ÍVES 2943 (meth. resistant) S. aureus ÍVES 1983 (meth. resistant S. aureus ATCC 29213 szenzitív Sí aureus Smith szenzitív S. haemoiyticus AVAH 88-3
HU 219 973 B
1. táblázat (folytatás)
MIC (pg/ml) Vizsgált vegyület 0,12 ί*Ί O θ' 0,25 ND 0,12 0,25 0,12
P HH 1_____. ÍN 0,25 ű Z Ν’ tP ÍN
o 0,5 00 m © m o” 0,25
z íN m ÍN m >32 L....... >32 >32 íN m Λ ÍN
S 0,25 0,25 ÍN ín (N ÍN ÍN
kJ rp ÍN <N Λ >32 >32 >32 ÍN ί*Ί
0,25 0,06 \© rp - 00 •t
<N >32 >32 ÍN Γ*Ί Λ >32 ÍN <*)
- oo >32 (N m ÍN <*> ÍN cn ÍN fO
X ÍN 0,25 >128 >128 128 s©
o s© 0,25 L >32 - - - in θ'
u- Tp 0,25 >32 ÍN Tt ÍN ΓΟ N*
ω i© 2,0 >32 >32 ÍN >32 ÍN í*>
Q - 0,12 >32 Γ 0,5 ND >n © m θ'
u in θ' 0,06 0,25 - 0,5 0,25
CŰ n θ' 0,12 >128 íN ND ND ÍN
< 0,12 wi s © VI ÍN cn í 0,12 0,12 0,12 0,06
Mikroorganizmus E.faecalis 12201 E. faecalis ATCC 29212 CO 1® gS δ 7 Ctj 00 E. coli UBMS 88-2 szenzitív E. coli UBMS 89-1 (tetM) E. coli UBMS 89-2 szenzitív E. coli ATCC 25922
HU 219 973 Β
I
I &
I
-Q \3
σ Tt ÍN <0,015 0,06 Tt Tt <0,15 <0,15 0,03 Tt 0,5 00 0,5 NO •n © 0,25
<c
N Tt Tt ÍN ÍN ÍN ÍN ο ÍN OO 00 00 CN CN ÍN íN CN
rc CC rc rc (C rc rc rc
Λ Λ Λ Λ Λ
•Λ
<N 00 ÍN ÍN ÍN ÍN © (N ÍN CN 00 ÍN ÍN ÍN (N ÍN
rc rC rc rc rc rc rc rc rc rc rc
Λ Λ A Λ Λ Λ Λ Λ Λ
<C
X NO 00 00 íN íN © 00 ÍN oo ÍN ÍN CN íN íN
rc rc rc rc rc rc rc rc
Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ
£ NO 00 00 NO 00 00 ÍN Tt NO NO 00 ÍN ÍN ÍN ÍN ÍN
^4 f-4 »—1 rc rc rc rc rc
Λ Λ Λ Λ Λ
•Λ
v> CN
«3 ÍN ©’ Tt Tt 00 © © Tt Tt Tt ÍN CN íN CN ÍN
rc rc rc rc rc
g Λ Λ Λ Λ Λ
~Sto o
>
υ fiO
2 a νγ V) íN
> □ © ©* ÍN íN íN ÍN
rc rc rc rc rc
Λ Λ Λ Λ1 ΛΙ
{_ Tt ÍN CN Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt CN ÍN p CN CN
rc rc rc rc
Λ Λ Λ A
CO Tt 00 oo Tt wc θ' Tt Tt Tt ÍN ÍN Q CN CN
rc rc z rc rc
Λ Λ Λ A
ÍN
,—i
Qé OO ÍN Tt Tt 00 ©’ 00 oo ÍN ÍN ÍN Q ÍN ÍN
rc % rc rc
Λ Λ A
o 00 00 Tt ND 00 no Tt 00 00 OO CN íN Q ÍN CN
,—I rc rc JZ rc rc
Λ Λ Λ A
«η
ÍN —
Tt Tt 00 NO 00 ©* r*S Tt 00 Tt ÍN ÍN ÍN ÍN
rc rc rc rc
Λ Λ Λ A
tA 3 •Si ÍN -3 szenzitív -7 (tetK) (meth. (meth. 13 szenzitív zitív -, iH 88-3 ÍN 1—H íN (tetB) szenzitív (tetM) szenzitív
1 © 1 © 1 © 1 00 CC Tt rc 00 ÍN Os c <u TN. Os ÍN r-4 CN ^4 IN CN
os Os OS 00 OS Os <N N ’ticus A1 1 1 1 1 ΓΛ
ikroorg JBMS JBMS JBMS UBMS VÉS 2 VÉS 1 u u H < Λ 1 C/3 12201 ATCC MS88 MS88 MS 89 Os 00 ζ/3 s CC 25'
2 t-M .6Q 43 (9 ffl (9 19 H
3 § § 3 5*2 3 ti 5S c' 3 § OU1 «λ 3 -««* 3 Í3 !□ <
ÍU 5 Q íj ·»» ,W1
k. 2» K k. k. κ Λ !k
s 3 3 3 3 te 3 3 3 J3 .Ct 3 5 s>
3 3 3 3 β '53 β ’53 3 3 -Sí % % 3
cd cd fej co Γ · ω C<5 u fej Ε cd cd cd fej fej fej fej fej fej fej
HU 219 973 B
III. táblázat
9-(Szulfonil-amino)-7-(szubsztituált)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékok antibakteriális hatásának vizsgálata
o Tj- re © © CM CM <o © VI 0,06 CM - i-X © © VI <0,015 0,06 00 •n ©” so 0,5 so νγ © S‘0
o «η Q
o SO CM CM CM CM CM © CM £ i-H CM CM CM CM CM
H re re ΠΊ re re re re re
A Λ Λ Λ Λ
«Λ Ά © CM re CM SO
u. CM CM <N ©^ i-H ©. P Q © Q
b © ©“ © © © 00 SO SO ©* ©* © 00 CM z CM CM
cm CM «Ο CM CM m CM so
W CM © rH Q Q © Q
ω © © ©- © © 1—| ©~ H ©“ ©* & ©“ CM CM 2 CM CM
o re m re re
3 Λ Λ Λ Λ
ε ?» 00 o
3.
*->
O •e 00
5 izs
> Ue re •ΖΊ
o •n CM CM © © Q CM Q
Q ©*“ © VH ©* ©* CM Tt tJ- © © CM © CM 00 % sO Tt
r<l
tr>
m so SO
U © © © Q O Q
υ θ' © ’T Tj- ’T © tJ- rf X © SO oo 2 so CM
VI
CM Ό VI CM
ffl Q © CM Q s—t Q
CO 1-4 CM ©* © •d· 00 <o ©“ © CM Tt z SO CM
re rH
Λ
CM CM CM SO CM CM CM
< Ή i-H UD © »—1 Q rH
< © o © o” ©* CM 00 © © CM 7· © so 00 ’d- SO Tt
i—«
/—X
C c
c3 ¢9
> > >
5Λ CZJ
<U aj
t/J i S' ö u (meth. n g re 1 tív J>
anizmu -4 szei -1 (tét. s CM -3 szei s (meth 13 sze zitív 00 00 se 212 (tetB) szenzi § s szenzi
00 o 88- 1 00 00 90- © Os 90- 88- 943 00 Os 292 c <u N $ Os CM 1 CM 1 1 CM 1 rcc 25922
Mikre UBMS UBMS UBMS UBMS UBMS UBMS ÍVES 2 ÍVES 1 atcc: Smith s < 3 .3 is 12201 is ATCC BMS 88 BMS 88 BMS 89 BMS 89
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 0 fc X* 3 Xst 3 S3 <d
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 •x* 'X
X* X»
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 a ,3 3 3 3 3 3
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 % 3 3 3 3 3
có »3 faj faj ^5 ^5 faj faj faj faj faj faj
HU 219 973 Β
IA. táblázat
9-(Acil-amino)-7-(szubsztituált)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékok antibakteriális hatásának vizsgálata
JJ KK LL MM NN OO PP
E.coliUBMS 88-1 TetB 0,25 0,25 0,25 1 >32 1 0,5
E. coli J3272 Tét sens. 0,25 0,12 0,12 1 >32 1 0,5
E. coli MC4100 Tét sens. NT NT NT NT NT NT NT
E. coli MC4100 TetB 0,25 0,25 0,25 1 >32 1 0,5
E. coli PRP1 TetA 2 1 1 16 >32 2 1
E. coli J3272 TetC 1 1 0,5 8 >32 2 0,5
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,25 0,12 0,12 1 32 1 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,5
E. coli J2175 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. coli BAJ9003 0,03 0,03 NG 0,25 0,5 0,12 0,12
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,25 0,25 0,25 CONT CONT 0,5 0,25
E. coli UBMS 90-5 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,5
E. coli #311 (MP) 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. coli ATCC 25922 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. coli J3272 TetD 0,12 0,12 0,06 0,05 32 0,5 0,25
S. mariescens FPOR 8733 4 2 2 16 >32 8 2
X. maltophilia NEMC 87210 0,5 0,25 0,25 8 32 2 0,5
Ps. acruginosa ATCC 27853 8 4 4 16 >32 16 16
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,06 0,06 <0,015 0,5 0,5 0,5 0,12
S. aureus UBMS 88-4 0,25 0,12 0,06 0,5 2 1 0,25
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,25 0,25 0,12 0,5 4 1 0,5
S. aureus UBMS 88-7 TetK 1 0,25 0,5 16 32 8 2
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,25 0,25 0,12 1 4 1 0,5
S. aureus UBMS 90-3 0,12 0,03 0,06 0,5 2 0,5 0,25
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,12 0,12 0,5 2 0,5 0,5
S. aureus ÍVES 2943 2 1 1 32 >32 8 2
S. aureus ROSE (MP) 2 1 1 32 >32 8 2
S. aureus SMITH (MP) 0,12 0,06 0,06 0,5 2 0,5 0,12
S. aureus ÍVES 1983 2 1 1 16 >32 8 2
S. aureus ATCC 29213 0,03 á0,015 0,06 1 2 1 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,25 0,12 0,12 1 32 1 0,25
Enterococcus 12201 0,12 0,12 0,06 0,25 2 0,25 0,12
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,06 0,06 0,25 2 0,25 0,12
NG=nincs növekedés. CONT=fertőzött. NT=nem lett vizsgálva.
IA. táblázat (folytatás)
9-(Acil-amino)-7-(szubsztituált)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékok antibakteriális hatásának vizsgálata
QQ RR SS TT uu VV ww
E. coli UBMS 88-1 TetB 4 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli J3272 Tét sens. 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli MC4100 Tét sens. NT NT NT NT NT NT NT
HU 219 973 Β
IA. táblázat (folytatás)
QQ RR SS TT UU VV WW
E. coli MC4100 TetB 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli PRP1 TetA 32 2 0,5 2 1 >32 1
E. coli J3272 TetC 8 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E.coliUBMS 89-1 TetM 1 0,25 0,12 0,25 0,12 >32 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli J2175 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli BAJ9003 0,25 0,06 <0,015 0,06 0,06 1 0,06
E. coli UBMS 90-4 TetM 2 0,5 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli UBMS 90-5 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E.coli #311 (MP) 2 0,5 0,12 0,5 0,25 >32 0,25
E. coli ATCC 25922 2 0,5 0,25 0,5 0,25 >32 0,25
E. coli J3272 TetD 2 0,25 0,12 0,12 0,25 >32 0,12
S. mariescens FPOR 8733 >32 4 2 4 4 >32 2
X. maltophilia NEMC 87210 2 0,25 0,5 0,5 0,12 >32 0,5
Ps. aeruginosa ATCC 27853 >32 32 16 16 32 >32 8
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,06 0,03 0,03 0,06 4 0,06
S. aureus UBMS 88-4 0,5 0,25 0,12 0,25 0,25 8 0,25
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 32 0,25
S. aureus UBMS 88-7 TetK 4 0,5 0,5 2 0,25 32 1
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,5 0,25 0,12 0,25 0,25 32 0,12
S. aureus UBMS 90-3 0,5 0,25 0,12 0,12 0,12 4 0,12
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,5 0,25 0,12 0,25 0,12 16 0,25
S. aureus ÍVES 2943 16 1 1 2 0,25 >32 2
S. aureus ROSE (MP) 16 1 1 2 0,5 >32 2
S. aureus SMITH (MP) 0,25 0,25 0,12 0,12 0,12 4 0,12
S. aureus ÍVES 1983 8 0,25 0,5 2 0,5 >32 2
S. aureus ATCC 29213 0,5 0,12 0,12 0,25 0,12 8 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 0,5 0,25 0,5 0,12 >32 0,25
Enterococcus 12201 0,5 0,12 0,12 0,25 0,12 4 0,12
E. faecalis ATCC 29212 0,25 0,12 0,12 0,25 0,06 4 0,25
IA. táblázat (folytatás)
9-(Acil-amino)-7-(szubsztituált)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékok antibakteriális hatásának vizsgálata
XX YY ZZ AAA BBB CCC DDD
E. coli UBMS 88-1 TetB 0,5 0,5 >32 0,5 0,5 1 0,5
E. coli J3272 sens. 0,5 0,5 NT NT NT NT NT
E. coli MC4100 Tét sens. NT NT 2 0,12 0,25 0,25 0,12
E. coli MC4100 TetB 1 0,5 >32 0,5 0,5 2 0,5
E. coli PRP1 TetA 1 2 >32 0,5 0,5 2 1
E. coli J3272 TetC 1 1 32 0,5 0,5 1 0,5
E.coli UBMS 89-1 TetM 0,12 0,5 32 0,12 0,25 0,25 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli J2175 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
HU 219 973 Β
1A. táblázat (folytatás)
XX YY ZZ AAA BBB CCC DDD
E. coli BAJ9003 0,06 0,06 1 0,06 0,06 0,12 0,12
E. coli UBMS 90 4 TetM 0,5 0,5 16 0,5 0,25 1 0,5
E. coli UBMS 90-5 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli #311 (MP) 0,5 0,5 16 0,25 0,5 1 0,5
E. coli ATCC 25922 0,5 0,5 8 0,25 0,12 1 0,5
E. coli J3272 TetD 0,25 0,25 4 0,12 0,12 0,5 0,25
S. mariescens FPOR 8733 4 8 >32 4 4 16 8
X. maltophilia NEMC 87210 0,5 4 32 0,5 4 0,25 0,5
Ps. acruginosa ATCC 27853 32 16 >32 >32 16 >32 32
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,12 1 0,12 0,06 0,12 0,25
S. aureus UBMS 88-4 0,25 0,5 2 0,25 0,25 0,5 0,5
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,25 0,5 8 0,25 0,5 0,5 0,5
S. aureus UBMS 88-7 TetK 1 4 16 0,5 2 1 2
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,25 0,25 8 0,5 0,25 1 1
S. aureus UBMS 90-3 0,25 0,12 2 0,25 0,06 0,25 0,5
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,25 4 0,25 0,25 0,25 0,5
S. aureus ÍVES 2943 1 8 >32 0,5 4 1 4
S. aureus ROSE (MP) 1 8 >32 2 16 2 4
S. aureus SMITH (MP) 0,25 0,25 2 0,25 0,12 0,5 0,25
S. aureus ÍVES 1983 1 4 >32 0,5 4 1 4
S. aureus ATCC 29213 0,25 0,5 2 0,25 0,25 0,5 1
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,5 0,5 8 0,5 0,5 0,5 0,5
Enterococcus 12201 0,12 0,25 8 0,12 0,25 0,25 0,25
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,12 4 0,12 0,12 0,12 0,25
IA. táblázat (folytatás)
9-(Acil-amino)-7-(szubsztituált)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékok antibakteriális hatásának vizsgálata
EEE FFF GGG HHH III
E. coliUBHS 88-1 TetB 2 0,25 0,25 0,25 >32
E. coli J3272 sens. NT NT NT NT 16
E. coli MC4100 Tét sens. 0,5 0,06 0,06 0,12 NT
E. coli MC4100 TetB 4 0,25 0,25 0,25 >32
E. coli PRP1 TetA 4 2 1 2 >32
E. coli J3272 TetC 2 1 1 0,5 >32
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,5 0,12 0,12 0,25 4
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 4 0,25 0,25 0,25 32
E. coli J2175 4 0,25 0,25 0,25 32
E. coli BAJ9003 0,25 >0,015 0,03 0,03 0,25
HU 219 973 Β
IA. táblázat (folytatás)
EEE FFF GGG HHH III
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,5 0,12 0,25 0,25 -
E. coli UBMS 90-5 0,5 0,25 0,25 0,25 16
E.coli #311 (MP) 0,5 0,25 0,25 0,25 8
E. coli ATCC 25922 0,5 0,12 0,12 0,25 16
E. coli J3272 TetD 0,5 0,12 0,12 0,12 32
S. mariescens FPOR 8733 4 4 4 4 >32
X. maltophilia NEMC 87210 1 0,25 0,5 0,5 4
Ps. acruginosa ATCC 27853 32 8 8 8 >32
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,25 0,25 0,25 0,12
S. aureus UBMS 88-4 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,5 0,12 0,12 0,25 1
S. aureus UBMS 88-7 TetK 2 1 1 0,5 2
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,5 0,12 0,25 0,25 1
S. aureus UBMS 90-3 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5
S. aureus ÍVES 2943 2 2 2 2 4
S. aureus ROSE (MP) 8 2 2 2 8
S. aureus SMITH (MP) 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5
S. aureus ÍVES 1983 2 2 2 2 4
S. aureus ATCC 29213 0,5 0,12 0,25 0,25 0,5
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 0,25 0,5 0,5 2
Enterococcus 12201 0,25 0,12 0,12 0,12 1
E. faecalis ATCC 29212 0,25 0,06 0,06 0,06 0,5
IA. táblázat (folytatás)
9-(Acil-amino)-7-(szubsztituált)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékok antibakteriális hatásának vizsgálata
JJJ KKK LLL MMM
E. coli UBHS 88-1 TetB >32 >32 0,5 0,5
E. coli J3272 sens. >32 >32 0,25 0,06
E. coli MC4100 Tét sens. NT 32 NT NT
E. coli MC4100 TetB >32 >32 0,5 0,25
E. coli PRP1 TetA >32 >32 1 4
E. coli J3272 TetC >32 >32 0,5 0,5
E. coli UBMS 89-1 TetM 32 >32 0,25 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. >32 >32 0,5 0,5
E. coli J2175 >32 >32 0,25 0,25
E. coli BAJ9003 4 16 0,06 0,03
E. coli UBMS 90-4 TetM >32 >32 0,25 0,25
HU 219 973 Β
IA. táblázat (folytatás)
JJJ KKK LLL MMM
E. coli UBMS 90-5 >32 >32 0,25 0,5
E. coli #311 (MP) >32 >32 0,25 0,25
E. coli ATCC 25922 >32 >32 0,25 0,25
E. coli J3272 TetD >32 >32 0,12 0,12
S. mariescens FPOR 8733 >32 >32 2 8
X. maltophilia NEMC 87210 16 >32 1 0,5
Ps. acruginosa ATCC 27853 >32 >32 8 32
S. aureus NEMC 8769/89-4 4 32 0,12 0,5
S. aureus UBMS 88-4 8 32 0,25 0,25
S. aureua UBMS 88-5 TetM 8 >32 0,25 0,25
S. aureus UBMS 88-7 TetK 16 >32 2 4
S. aureus UBMS 90-1 TetM 16 >32 0,25 0,5
S. aureus UBMS 90-3 2 16 0,12 0,12
S. aureus UBMS 90-2 TetM 8 32 0,25 0,25
S. aureus ÍVES 2943 32 >32 2 4
S. aureus ROSE (MP) >32 >32 2 8
S. aureus SMITH (MP) 4 16 0,25 0,25
S. aureus ÍVES 1983 32 >32 2 4
S. aureus ATCC 29213 4 32 0,25 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 16 >32 0,25 0,24
Enterococcus 12201 16 >32 0,25 0,24
E. faecalis ATCC 29212 16 16 0,25 0,25
IV. táblázat
Tetraciklinre nézve érzékeny és (tetM) rezisztens mikroorganizmusok suszcptibilitása
MIC (pg/ml)
Mikroorganizmus A O TC
E. coli UBMS 88-2 szenzitív 0,12 0,5 ND
E. coli UBMS 90-4 (tetM) 1 64 64
S. aureus UBMS 88-4 szenzitív <0,015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 88-5 (tetM) 0,03 2 32
S. aureus UBMS 90-3 szenzitív <0,015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 90-1 (tetM) 0,12 4 32
N. gonorrhoeae IL—611 szenzitív 0,06 0,5 ND
N. gonorrhoeae 6418 (tetM) 1 >32 >32
E. faecalis UBMS 90-6 (tetM) 0,12 8 32
E. faecalis UBMS 90-7 (tetM) 0,5 8 32
HU 219 973 Β
V. táblázat
A és O vegyületek in vitro hatása klinikai izolátumokkal szemben
MIC (ug/ml)+
Mikroorganizmus Vizsgálat száma Vizsgált vegyület Vizsgált tartomány mic50 MIC*,
Neisseria gonorrhoeae (9) A 0 0,015-1,00 0,03->32,00 0,03 0,25 1,00 >32,00
Haemophilus influenzáé (18) A 0 <0,008-0,06 0,06-0,25 0,06 0,12 0,06 0,25
Enterococcus faecalis (14) A 0 <0,015-2,00 <0,015-16,00 0,12 4,00 1,00 16,00
Enterococcus faecium (11) A 0 <0,015-2,00 <0,015-16,00 0,06 8,00 2,00 16,00
Escherichia coli (10) A 0,06->32,00 0,25 >32,00
0 0,12->32,00 0,25 16,00
Klebsiella pneumoniae (10) A 0 0,25->32,00 1,00->32,00 0,50 1,00 0,50 4,00
Proteus spp. indole + (9) A 0 0,50->32,00 1,00->32,00 2,00 16,00 >32,00 >32,00
Bacteroides spp. (15) A O <0,15-4,00 <0,15-16,00 0,25 1,00 2,00 4,00
+MIC5()=a vizsgált törzs SO%-os inhibíciójához szükséges minimális koncentráció. MIC90=a vizsgált törzs 90%-os inhibíciójához szükséges minimális koncentráció.
V. táblázat (folytatás)
A KK jelzésű antibiotikum és az összehasonlításhoz használt antibiotikumok in vitro hatása a klinikai és mezőgazdasági izolátumokkal szemben
MIC (pg/ml)
Mikroorganizmus Vizsgált vegyület száma KK O TC
Staphylococcus aureus, methicillinresistant [15] 0,12-2 0,06-4 0,25->64
Staphylococcus aureus, methicillinsusceptible [15] 0,12-0,25 0,03-0,12 0,12-1
Staphylococcus Coagulase-negative, methicillin-susceptible [16] 0,12-8 0,03-1 0,12->64
Enterococcus faecalis [10] 0,015-0,12 0,03-16 0,12-64
Enterococcus faecium [10] 0,03-0,12 0,03-16 0,12-64
Enterococcus spp. V ancomycin-resistant [8] 0,015-0,06 0,03-16 0,12->64
Streptococcus pyogenes [10] 0,06-0,12 0,03-2 0,12-16
Streptococcus agalactiae [10] 0,06-0,25 0,12-16 0,25-64
Streptococcus pneumoniae [10] 0,03-0,25 0,06-0,5 0,12-2
Listeria monocytogenes [8] 0,06-0,12 0,015-0,03 0,12-0,5
Escherichia coli (Clinical) [30] 0,12-4 0,25-32 0,5->64
Escherichia coli (Agricultural) [15] 0,12-4 1-16 2->64
Shigella spp. [14] 0,06-0,5 0,25-8 0,25->64
Klebsiella pneumoniae [10] 0,25-8 0,5-8 0,5->64
HU 219 973 Β
V. táblázat (folytatás)
MIC (pg/ml)
Mikroorganizmus Vizsgált vegyület száma KK O TC
Klebsiella oxytoca [10] 0,5-1 0,5-4 0,5-1
Citrobacter freundii [10] 0,25-8 0,03-32 0,5-16
Citrobacter diversus [10] 0,25-1 0,25-4 0,5-4
Salmonella spp. (Clinical) [11] 0,25-0,5 0,5-16 0,5->64
Salmonella scolerasuis (Agricultural) [15] 0,5-16 2->64 l->64
Serratia mercescens [10] 2-8 1-8 8->64
Enterobacter cloacae [10] 0,5-1 0,25-4 0,5-2
Enterobacter aerogenes [10] 0,5-1 0,5-1 0,5-1
Providencia spp. [13] 2-8 4->64 l->64
Proteus mirabilis [26] 1-32 1-32 0,5-64
Proteus vulgáris [18] 0,5-4 0,5-16 0,25-64
Morganella morganii [16] 0,5-4 0,25-32 0,25->64
Pseudomonas acruginosa [10] 1-16 1-16 2-32
Xanthomonas maltophilia [10] 0,5-2 0,12-1 8-16
Moraxella catarrhalis [18] 0,06-0,12 0,03-0,12 0,06-0,5
Neisseria gonorrhoeae [14] 0,25-1 0,5-64 l->64
Haemophilus influenzáé [15] 0,5-2 0,5-2 1-32
Pasturella multocida (Agricultural & Clinical) [17] 0,03-0,25 0,015-4 0,06-16
Bordetella bronchiseptica (Agricultural) [10] 0,12 0,06-0,12 0,12-0,25
Bacteroides fragilis [11] 0,06-0,2 <0,008-16 0,25->64
Bacteroides fragilis group [10] 0,06 2 <0,008-4 0,25-32
Bactroides spp. [9] 0,03-1 0,03-16 0,25->64
Clostridium difificile [12] 0,03 0,015-16 0,12-32
Clostridium perfnngens [16] 0,03-1 <0,008-16 0,015-16
Clostridium spp. [9] 0,015-0,12 <0,008-16 0,015-64
Anaerobic Gram (+) Cocci [15] 0,015-0,06 0,05-8 4->64
VI. táblázat
Fehérjeszintézis inhibitálása sejtmentes E. coli riboszómák és tetraciklinek segítségével
IC50 (pg/ml)’
Antibiotikum IC-szenzitív gazda TetM gazda
Tetraciklin 0,6 2,0
O vegyület 0,4 2,0
A vegyület <0,3 0,4
* A fehérjeszintézis 50%-os gátlásához szükséges antibiotikumkoncentráció a gyógyszermentes kontrolihoz viszonyítva.
HU 219 973 Β
VII. táblázat
Az A és O jelzésű vegyületek védőhatása in vivő tetM determinánst tartalmazó Staphylococcusokkal szemben (fertőzött egereken)
Mikroorganizmus Vegyület ED50 (mg/kg)·
S. aureus UBMS 90-1 A 0 0,22 1,7
S. aureus UBMS 90-2 A 0 0,49 3,0
* 50%-os védőhatást mutató dózis, fertőzött egereknél, egyetlen szubkután beadott dózis esetében.
VII. táblázat (folytatás)
Védőhatás vizsgálata in vitro körülmények között egereken
Mikroorganizmus Az antibiotikum beadásának módja JJ KK LL PP RR SS TT
S. aureus SMITH (sens.) orális 9,6 8-16 4-8 >16 8-16 8-16 8-16
S. aureus SMITH (sens.) intravénás 0,61 0,68 0,25-0,5 1-2 - 1-2 1-2
S. aureus SMITH (sens.) szubkután 0,66 - - - - - -
Excherichia coli UBMS 90-4 (TetM intravénás - 2,49 - - - - -
Mikroorganizmus Az antibiotikum beadásának módja BBB ww XX YY AAA DDD EEE
S. aureus SMITH (sens.) orális 4-8 >16 8-16 >16 >16 8-16 8-16
S. aureus SMITH (sens.) intravénás 1,8 0,82 0,5-1 0,5-1 - - -
S. aureus SMITH (sens.) szubkután - - - - - - -
Excherichia coli UBMS 90-4 (TetM intravénás - - - - - - -
Vili. táblázat
Tetraciklinszármazékok érzékenységének in vitro vizsgálata (fehérjetranszkripció)
Mikroorganizmus Vizsgált vegyületkoncentráció Inhibíció (%)
Wild type S30 TetM S30
KK 1,0 mg/ml 92 95
0,5 mg/ml 90 96
0,25 mg/ml 89 93
0,12 mg/ml 84 93
0,06 mg/ml 82 89
0,03 mg/ml 81 75
MM 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 98 97
0,06 mg/ml 95 92
OO 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 94 87
QQ 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 92 85
HU 219 973 Β
VIII. táblázat (folytatás)
Mikroorganizmus Vizsgált vegyületkoncentráció Inhibíció (%)
Wild type S30 TetM S30
RR 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 97
0,06 mg/ml 93 90
W 1,0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 93 92
0,06 mg/ml 91 79
ww 1,0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 99 97
0,06 mg/ml 93 88
XX 1,0 mg/ml 98 97
0,2 mg/ml 96 89
0,06 mg/ml 85 78
Minociklin 1,0 mg/ml 98 68
0,2 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket antibakteriális szerekhez alkalmazzuk, ezeket egy vagy több gyógyászatilag alkalmas segédanyaggal elegyíthetjük. A segédanyagok közül megemlítjük az oldószereket, hígítószereket; az előállított készítményeket beadhatjuk orálisan, tabletta, kapszu- 35 la, diszpergálható por, granulátum vagy szuszpenzió formájában; a szuszpenziók mintegy 0,05-5% szuszpendálószert, a szirupok mintegy 10-50% cukrot, az elixírium például mintegy 20-50% etanolt tartalmaz; ezen túlmenően készíthetünk injekciós célra szánt oldatokat, 40 szuszpenziókat; ez esetben a szuszpenzió mintegy 0,05-5% szuszpendálószert tartalmaz izotóniás közegben. Az ily módon előállított gyógyászati készítmények mintegy 25-90% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag mellett alkalmazott vivőanyag mennyisége általá- 45 bán mintegy 5-60 tömeg% között van.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből 2,0 mg/testtömeg-kg-100,0 mg/testtömeg-kg hatásos mennyiséget adunk be naponta 1-5 alkalommal.
A beadás módja lehet orális, parenterális (megemlítjük 50 a szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intrastemális injekciót vagy infúziót), a helyi vagy rektális kezelést; a dózisegységek a hatóanyag mellett szokásos módon nemtoxikus gyógyászatilag megfelelő segédanyagot, adjuvánst, vivőanyagot is tartalmaznak. Meg kívánjuk 55 azonban jegyezni, hogy az adott esetben alkalmazandó dózis értéke, a beadás gyakorisága függ a kezelt betegtől, továbbá számos egyéb faktortól, ezek közül a tényezők közül említjük meg példaként az alkalmazott vegyület speciális hatását, a metabolitok stabilitását, a ha- 60 tás időtartamát, a kezelt páciens korát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét, étrendjét, a beadás módját és időpontját, a kiválasztás gyorsaságát, az alkalmazott gyógyszer-kombinációkat, az adott betegség súlyosságát és a már alkalmazott terápiát.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk orálisan vagy intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Az alkalmazandó szilárd vivőanyag közül említjük meg a keményítőt, laktózt, dikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt, szacharózt és kaolint; a folyékony vivőanyagok közül említjük meg a steril vizet, polietilénglikolokat, nemionos felületaktív anyagokat, étolajat, így például kukoricaolajat, földimogyoró-olajat, szezámolajat. A komponenseket attól függően választjuk meg, hogy mely hatóanyagot alkalmazzuk és milyen beadásra szántuk a készítményt.
A gyógyászati készítmények előállításához alkalmazhatunk adjuvánsokat is, ezek közül említjük meg az ízanyagokat, színezőanyagokat, konzerválószereket, antioxidánsokat, így például az E-vitamint, aszkorbinsavat, BHT-t és a BHA-t.
A beadás egyszerű módja miatt különösen előnyösek a szilárd gyógyászati készítmények, ezek közül említjük meg a tablettákat, a szilárd- és lágyzselatin kapszulákat. Célszerű a készítményeket orális úton beadni.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat adhatjuk parenterálisan vagy intraperitoneálisan is. A hatóanyagokból készíthetünk oldatot vagy szuszpenziót, erre a célra felhasználhatjuk a vegyületeket sza22
HU 219 973 Β bad bázis vagy gyógyászatilag megfelelő só formájában. A hatóanyagot előnyösen elkeverhetjük valamely felületaktív anyaggal, így például hidroxi-propil-cellulózzal. Ezenkívül készíthetünk diszperziókat, erre a célra glicerint, folyékony polietilénglikolokat vagy ezeknek olajjal készült elegyét használhatjuk. A szokásos körülmények között tárolva ezen készítményeket célszerű, ha a készítményekhez a mikroorganizmusok növekedésének megelőzésére konzerválószert adunk.
Az injekciós célra szánt gyógyászati készítmények közül megemlítjük a steril vízzel készült oldatokat vagy diszperziókat, továbbá a steril porokat, amelyeket közvetlen a felhasználás előtt alakítunk át steril injekciós oldatokká vagy diszperziókká. Minden esetben az előállított készítménynek sterilnek kell lenni, és kellően folyékonynak ahhoz, hogy a fecskendőbe könnyen fel lehessen szívni. A készítményeknek stabilnak kell lenni az előállítás és a tárolás körülményei között. A készítményeket védeni kell külső bakteriális szennyezéssel szemben. Vivőanyagként alkalmazhatunk egy oldószert vagy diszpergálószert, így például vizet, etanolt, valamely poliolt, így például glicerint, propilénglikolt vagy folyékony polietilénglikolt; vagy ezek elegyét vagy növényi olajat.
A találmány szerinti megoldást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példák szemléltetik.
Az 1., 2., 5., 6. és 9-11. példákban kiindulási vegyületek előállítását mutatjuk be.
1. példa [4S-(4a.,12aa.)]-4, 7-bisz(Dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-nitr o-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát (1:11)
0,444 g [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrokloridot (a 3 226 436 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállítva) 15 ml kénsavban feloldunk. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 0,101 g nátrium-nitrátot adunk. Az oldatot hűtés közben 45 percig tovább keverjük, majd az oldathoz 500 ml dietil-étert csepegtetünk. A keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában.
MS (FAB): m/z 503 (M+H) és 601 (M+H2SO4+H).
2. példa [4S-(4(t, 12aa)]-9-Amino-4,7-bisz(Dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamidszulfát (1:1)
2,0 g 1. példa szerint előállított vegyületet 20 ml 2metoxi-etanolhoz adunk, majd az elegyet 10 percig keverjük és leszűijük. A szűrletet nyomásálló edénybe visszük, az edénybe 1,0 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet és 5 ml 2 n kénsavat adunk. Az elegyet 6,8 103 Pa nyomás alatt 1 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűijük, a szűrletet vákuumban fele térfogatra betöményítjük. Az oldatot ezután 100 ml dietil-éterbe öntjük, a keletkező szilárd terméket elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd tennék formájában.
MS (FAB): m/z473 (M+H).
3. példa [4S-(4a,12aa)]-9-(Acetil-amino)-4,7-bisz(Dimetilamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid
0,468 g 2. példa szerint előállított vegyületet 5 ml vízben feloldunk, az oldathoz keverés közben 0,50 g nátrium-acetátot és 0,2 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 10 percig keveijük, majd az oldathoz 0,2 ml tömény ammóniumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd 0,5 ml koncentrált kénsavval kezeljük. Ezután a reakcióelegyet 4 rész n-butilalkohollal extraháljuk, majd a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml metil-alkohollal eldörzsöljük, a szuszpenziót leszűijük, a szerves fázist vákuumban betöményítjük; így 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 515 (M+H).
4. példa [4S-(4a,12aa.)]-4, 7-bisz(Dimetil-amino)1,4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[(trifluor-acetil)-amino]-2naftacén-karboxamid-szulfát
0,20 g 2. példa szerinti vegyületet 3,0 ml trifluorecetsavanhidriddel elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keveijük. A reakcióelegy folyékony részét dekantáljuk a szilárd anyagról; a szilárd anyagot szárítjuk, 10 ml metil-alkoholban feloldjuk, majd 20 percig kevertetjük. Ezután az elegyet 100 ml dietil-éterhez öntjük. A szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk; így 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 569 (M+H).
5. példa [4S-(4a.,12aa.)]-7-(Dietil-amino)-4-(dimetil-amino)-l, 4,4a, 5,5a, 6,1 l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfát (1:2)
0,660 g [4S-(4a,12aa)]-7-(dietil-amino)-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrokloridot (a vegyületet a 3 226 436 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő) 15 ml kénsavban feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 0,151 g nátrium-nitrátot adunk. Az elegyet hűtés közben keveijük, majd az elegyhez 500 ml dietil-étert csepegtetünk. A keletkező szilárd terméket elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk; így 0,8 g cím szerinti terméket kapunk szilárd anyag formájában.
MS (FAB): m/z 531 (M+H) és 629 (M+H2SO4+H).
HU 219 973 Β
6. példa [4S-(4a,12aa)]-9-Amino-7-(dietil-amino)-4-(dimetil-amino)-l ,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l ,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát (1:2)
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő; kiindulási anyagként az 5. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. 0,82 g-ból kiindulva 0,65 g szilárd terméket kapunk.
Ή-NMR (CD3S°CD3): δ=4,25 (s, 1H, 4-H) és 7,27 (s, 1H, 8-H).
MS (FAB): m/z 501 (M+H) és 599 (M+H2SO4+H).
7. példa [4S-(4<j.,12aa.)]-9-(Acetil-amino)-7-(dietil-amino)4-(dimetil-amino)-l, 4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát (1:2)
0,16 g 6. példa szerint előállított vegyületet 0,6 ml vízben feloldunk, az oldathoz 0,125 g nátrium-acetátot adunk. Az elegyet 5 percig keveijük, majd az elegyhez 0,05 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 15 percig keveijük, majd 0,025 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá; a keverést további 5 percig folytatjuk. Az elegyet 0,125 ml kénsavval megsavanyítjuk, majd n-butil-alkohollal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metil-alkoholban feloldjuk és dietil-étert adunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk; így 0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 543 (M+H) és 641 (M+H2SO4+H).
8. példa [4S-(4a,12aa)]-9-(Acetil-amino)-7-(dietil-amino)4-(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a, 6,1 l,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l ,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid
0,25 g 7. példa szerint előállított vegyületet 10 ml vízben feloldunk, az oldatot nátrium-acetáttal 6-os pHra beállítjuk. Az elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves extraktumokat nátrium-acetáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük; a kapott szilárd anyagot dietil-éter/hexán elegyével eldörzsöljük, így 0,090 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 543 (M+H).
9. példa [4S-(4a,12aa.)]-4-(Dimetil-amino)-7-(etil-metilamino)-l,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidroklorid
0,460 g [4S-(4a,72aa)]-4-(dimetil-amino)-7-(etilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrokloridot (a 3 226 436 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállítva) 0,5 ml 97%-os hangyasavval és 0,75 ml 40%-os vizes formaldehiddel elegyítjük, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet fele térfogatra betöményítjük, és dietil-éterhez öntjük.
A keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk.
10. példa [4S-(4a.,12aa.)]-4-(Dimetil-amino)-7-(etiTmetilamino)-l ,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l,ll-dioxo-2naftacén-karboxamid-szulfát
A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 0,460 g 14. példa szerinti vegyületet alkalmazunk, ezt 15 ml kénsavval és 0,101 g nátrium-nitráttal kezeljük. így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
77. példa [4S-(4a,12aa)]-9-Amino-4-(dimetil-amino)-7-(etilmetil-amino)-l ,4,4a, 5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 1,0 g 15. példa szerinti vegyületet alkalmazunk. Ezt 20 ml 2-metoxi-etanollal, 1,0 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szénnel és 5 ml 2 n kénsavval kezeljük; így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
72. példa [4S-(4a.,12aa)]-9-(Acetil-amino)-4-(dimetil-amino)-l,4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamidszulfát
3,2 g [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetil-amino)l,2,3,4,4a,5,5a,6,ll,lla,12,12a-dodekahidro-10,12aadihidroxi-1,3,11,12-tetraoxo-2-naftacén-karboxamidot (a 3 239 499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállítva) 50 ml vízben oldunk, az oldathoz 2,5 g nátrium-acetátnak 12 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, és keverés közben 1 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 0,5 ml ammónium-hidroxid hozzáadása után 5 percig tovább keverjük. 2,5 ml kénsav hozzáadása után a reakcióelegyet nbutil-alkohollal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot metanolban feloldjuk, majd az oldatot 500 ml dietil-éterhez csepegtetjük. A keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk, így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 472 (M+H) és 570 (M+H2SO4+H).
13. példa [4S-(4<x, 12aa)]-4, 7-bisz(DimetiI-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(metoxi-acetil)-amino]-l,l-dioxo-2-naftacén-karboxamid
0,055 g 2. példa szerinti vegyületet 0,200 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 1 ml metil-pirrolidont elegyítünk. A kapott oldathoz keverés közben 0,011 g metoxi-acetil-kloridnak 0,5 ml acetonitrillel készült
HU 219 973 Β oldatát adjuk. 5 perc eltelte után a szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet 50 ml terc-butil-metil-éterrel meghígítjuk. A keletkezett szilárd terméket elkülönítjük, majd szárítjuk, így 0,040 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 545 (M+H).
14. példa [4S-(4a.,12aa.)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-(ciklopropil-karbonil-amino)-l ,4,4a, 5,5a, 6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 1 l-dioxo-2naftacén-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 23. példában leírtak szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 0,055 g 2. példa szerinti vegyületet alkalmazunk, ezt 0,20 g nátriumhidrogén-karbonáttal, 1,0 ml N-metil-pirrolidonnal, 0,010 g ciklopropán-karbonsav-kloriddal és 0,5 ml acetonitrillel kezeljük. így 0,030 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
15. példa [4S-(4a.,12aa.)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-(klóracetil-amino)-l, 4,4a, 5,5 a, 6,1 l,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 0,055 g 2. példa szerinti vegyületet alkalmazunk, ezt 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonáttal, 1 ml N-metil-pirrolidonnal, 0,013 g klór-acetil-kloriddal és 0,5 ml acetonitrillel kezeljük. így 0,035 g cím szerinti vegyületet kapunk.
16. példa [4S-(4a.,12aa)]-9-[(4-Bré>m-l-oxo-butil)-amino]4,7-bisz(Dimetil-amino)-l, 4,4a, 5,5 a, 6,1 l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 0,055 g 2. példa szerinti vegyületet alkalmazunk. Ezt 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonáttal, 1 ml N-metil-pirrolidonnal, 0,025 g 4-bróm-vajsav-kloriddal és 0,5 ml acetonitrillel kezeljük. így 0,050 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB):m/z 622 (M+H).
17. példa [4S-(4a,12aa)]-4, 7-bisz (Dim etil-amino)1,4,4a, 5,5a,6,ll, 12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-9-[(l-oxo-2-propenil)-amino]2-naftacén-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 0,055 g 2. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk. Ezt 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonáttal, 1,0 ml N-metil-pirrolidonnal, 0,011 g akrilsav-kloriddal és 0,5 ml acetonitrillel kezeljük. így 0,040 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB):m/z 513 (M+H).
18. példa [4S-(4a,12aa.)]-9-[[(Acetil-oxi)-acetil]-amino]4,7-bisz(Dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2naftacén-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 0,055 g 2. példa szerinti vegyületet alkalmazunk. Ezt 0,20 g nátriumhidrogén-karbonáttal, 1,0 ml N-metil-pirrolidonnal, 0,013 g acetoxi-acetil-kloriddal és 0,5 ml acetonitrillel kezeljük. így 0,040 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB): m/z 573 (M+H).
19. példa [4S-(4a,12aa.)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-(feniltio-acetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 0,110 g 2. példa szerinti vegyületet, 0,40 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 4,0 ml N-metil-pirrolidont, 0,035 g fenil-tio-acetilkloridot és 0,5 ml acetonitrilt alkalmazunk. így 0,075 g cím szerinti vegyületet kapunk.
20. példa [4S-(4a,12aa.)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9(piruvil-amino)-l, 4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő; kiindulási anyagként 0,110 g 2. példa szerinti vegyületet, 0,40 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 1,0 ml N-metil-pirrolidont, 0,018 g piruvil-kloridot és 0,5 ml acetonitrilt alkalmazunk. így 0,060 g cím szerinti vegyületet kapunk.
21. példa [4S-(4a.,12aa.)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-(etoxikarbonil-acetil-amino)-l, 4,4a, 5,5 a, 6,11,12 aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2naftacén-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 0,055 g 2. példa szerinti vegyületet, 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 1,0 ml N-metil-pirrolidont, 0,013 g etil-malonilkloridot és 0,5 ml acetonitrilt alkalmazunk. így 0,035 g cím szerinti vegyületet kapunk.
22. példa [4S-(4a,12art)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-(4bróm-fenil-acetil-amino)-l, 4,4a, 5,5 a, 6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l ,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxam id
A 13. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,055 g 2. példa szerinti vegyületet, 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 1,0 ml N-metil-pirrolidont, 0,018 g 4-bróm-fenil-acetil-kloridot és 0,5 ml acetonitrilt alkalmazunk. így 0,040 g cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 219 973 Β
23. példa [4S-(4<x,12aa)]-9-(Benzoil-amino)-4,7-bisz(Dimetil-amino)-l,4,4a, 5,5 a, 6, ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
0,066 g 2. példa szerinti vegyületet 0,085 g nátrium-acetáttal és 3 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, az oldathoz erélyes keverés közben 0,015 ml benzoil-kloridot és 0,25 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat kevertetjük. A szerves fázist dekantáljuk, teli- 10 tett nátrium-kloriddal mossuk, vízmentesítjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk, ehhez savval mosott diatómaföldet, továbbá hexán: etil-acetát :2-metoxi-etanol: víz (50:50:17:6) elegyet alkalmazunk. így 0,030 g cím szerinti vegyületet 15 kapunk narancssárga színű termék formájában.
MS (FAB): m/z 577 (M+H).
Ή-NMR (MHz, DMSO-d6): δ=2,45 [s, 6H, C(4)„(CH3)2], 2,57 [s, 6-H, C(7)n(CH3)2], 7,5-7,6 (m, 3H, benzoil), 7,86 (s, 1H, H-8), 7,96 (d, J=7 Hz, 2H, 5 benzoil).
24-31. példák (lásd az I. táblázatot)
E vegyületek előállításánál a 23. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként [4S-(4a,12aa)]9-amino-4,7-bisz(Dimetil-amino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfátot (a 2. példa szerinti vegyület) alkalmazunk. Az előállított 24-31. példa szerinti vegyületeket az I. táblázat foglalja össze.
I. táblázat
Példa száma Savklorid Kapott tennék Spektrum
24. 4-Metoxi-benzoil- klorid [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(4-metoxibenzoil)-amino]-l ,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid MS (FAB): tn/z 607 (M+H); •H-NMR (DMSO-dé): δ=2,45 [s, 6H, C(4)nMe2], 2,57 [s, 6H, C(T) NMeJ, 7,06 (d, J=9 Hz, 4-metoxi-benzoil 2H-ja), 7,84 (s, 1H, H-8), 7,97 (d, J=9 Hz, 4-metoxi-benzoil 2H-ja)
25. 2-Metil-benzoil- klorid [4S-(4a, 12aa)]-4,7 -bisz(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(2-metilbenzoil)-amino]-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid MS (FAB): m/z 591 (M+H); •H-NMR (d6-DMSO): δ=2,52 [m, 12H, C(4)„Me2 & C(7)„Me2], 7,25-7,56 (m, 4H, 2-metil-benzoilból), 7,98 (s, 1H, H-8)
26. 2-Fluor-benzoil- klorid [4S-(4a, 12aa) 1 -4,7-bisz(dimetilamino)-9-[(2-fluor-benzoil)-amino]1,4,4a,5,5a,6,1 1,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid MS (FAB): 595 m/z (M+H); •H-NMR (d6-DMSO): 8=2,47-2,51 [m, 6H, C(4)„Me2], 2,57 [széles s, 6H, C(7)„Me2], 7,39 (m, 2H, 2-fluor-benzoilból), 7,63 (m, 1H, 2fluor-benzoilból), (m, 1H, 2-fluorbenzoilból), 8,24 (s, 1H, H-8)
27. Pentafluor-benzoil- klorid [4S-(4a,12a)l-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(pentafluorbenzoil)-amino]-l ,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid MS (FAB): m/z 667 (M+H); •H-NMR (dé-DMSO): 8=2,5 [m, 12H, C(4)„Me2 & C(7)„Me2], 8,08 (s, 1H, H-8)
28. 3-Trifluor-metil- benzoil-klorid [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)- l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- [[3-(trifluor-metil)-benzoil]-amino]-2- naftacén-kaiboxamid MS (FAB): m/z 645 (M+H); Ή-NMR (d6-DMSO): 8=2,50 [m, 6H, C(4)„Me2], 2,57 [m, 6H, C(7)NMe2], 7,85 (m, 3-trifluor-metil-benzoil 2H-ja), 7,99 (m, 3-trifluor-metil-benzoil lH-ja), 8,28 (3-trifluor-metil-benzoil lH-ja), 8,31-8,42 (m, 2H),
29. 2-Furoil-klorid [4S-(4a, 12aa) 1 -4,7-bisz(dimetil- amino)-9-[(2-furanil-karbonil)-amino]- l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2- naftacén-karboxamid MS (FAB): m/z 567 (M+H); •H-NMR (d6-DMSO): 8=2,47 [m, 6H, C(4)„Me2], 2,56 [s, 6H, C(7)NMe2], 6,73 (s, furanil lH-ja), 7,31 (s, fiiranil lH-ja), 7,95 (s, furanil lH-ja), 8,00 (s, 1H, H-8)
HU 219 973 Β
I. táblázat (folytatás)
Példa száma Savklorid Kapott tennék Spektrum
30. 2-Tiofén-karbonil- klorid [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)- l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- [(2-tienil-karbonil)-amino]-2-naftacén- karboxamid MS(FAB): m/z 583 (M+H); Ή-NMR (d6-DMSO): 0=2,49 [m, 6H, C(4)„Me2], 2,56 [s, 6H, C(7)„MeJ, 7,21 (m, tienil lH-ja), 7,70 (s, 1H, H-8), 7,85 (m, tienil lH-ja), 8,01 (m, tienil lH-ja)
31. 4-Nitro-benzoil- klorid [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(4-nitrobenzoil)-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid MS(FAB): m/z 622 (M+H); Ή-NMR (d6-DMSO): 6=2,50 [m, 6H, C(4)nMe2], 2,57 [s, 6H, C(7), NMe2], 7,76 (s, 1H, H-8), 8,20 (d, J=9 Hz, 4nitro-benzoil), 8,36 (d, J=9 Hz, 4-nitrobenzoil)
32. példa [4S-(4v.,12v.)]-9-[(4-Amino-benzoil)-amino]-4,7bisz(dimetil-amino)-l, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát
0,030 g 31. példa szerint előállított vegyületet 0,010 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet, 1,5 ml 2-metoxi-etanolt és 0,175 ml 2 n kénsavat elegyítünk nyomásálló edényben, az elegyet 6,8 103 Pa nyomás alatt 40 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a szerves fázist benzol hozzáadásával ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 0,5 ml 2-metoxi-etanolban feloldjuk, dietil-éter hozzáadásával a cím szerinti vegyületet lecsapjuk, a keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük; így 0,018 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 592 (M+H).
33. példa [4S-(4a., 12aa)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-[[(4-dimetil-amino)-benzoil]-amino]-l, 4,4a, 5,5 a, 6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2naftacén-karboxamid
0,065 g 31. példa szerinti vegyületet, 2,0 ml 2metoxi-etanolt, 0,025 g 10% palládiumtartalmú aktív szenet, 0,4 ml 2 n kénsavat és 0,3 ml 37%-os vizes formaldehidet elegyítünk nyomásálló edényben, az elegyet 6,8 · 103 Pa nyomás alatt 50 percig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a szerves fázist heptán hozzáadásával ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 1,0 ml 2metoxi-etanolban feloldjuk, dietil-éter hozzáadásával a cím szerinti vegyületet lecsapjuk, így 0,085 g cím szerinti vegyületet kapunk szulfátsó formájában. A kapott sót 0,5 ml víz és 6 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk, majd az elegyhez 0,10 g nátrium-acetátot adunk, A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot etilacetát/heptán eleggyel eldörzsöljük; így 0,035 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában.
MS (FAB): m/z 620 (M+H);
•H-NMR (d6-DMSO): 8=2,50 [m, 6H, C(4)nMe2], 2,57 [s, 6H, C(7)nMe2], 3,33 (s, 6H, 4-dimetil-amino20 benzoil NMe2-je), 7,76 (s, 1H, H-8), 8,20 (d, J=9 Hz, 4dimetil-amino-benzoil 2H-ja), 8,37 (d, J=9 Hz, 4-dimetil-amino-benzoil 2H-ja).
34. példa [7S-(7a,10a.)]-[2-[[9-(Amino-karbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-l 0,12-dioxo-2-naftacenil]amino]-2-oxo-etil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etilészter
0,850 g 2. példa szerinti vegyületet (diszulfát formájában), 0,680 g nátrium-acetátnak 25 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát és 5 ml vizet elegyítünk, az elegyet 25 °C hőmérsékleten 5 percig kevertetjük. Ezután az oldathoz 0,359 g (szukcinimil-oxi-karbonil)metil-karbaminsav-terc-butil-észtert adunk, az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban betöményítve 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 630 (M+H).
35. példa [4S-(4a.,12aa.)]-9-[(Amino-acetil)-amino]-4,7bisz(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid-mono(trifluor-acetát)
0,030 g 34. példa szerinti vegyületet 1,0 ml trifluorecetsavban oldunk. Az oldatot 24 °C hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszat, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot metil-alkohollal eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot elkülönítve 0,024 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 530 (M+H).
36. példa [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2naftacén-karboxamid-szulfát
0,030 g 35. példa szerinti vegyületet, 0,020 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet, 0,5 ml 37%-os formaldehidoldatot, 1,5 ml 2-metoxi-etanolt és 0,175 ml 2 n kénsavat nyomásálló edényben elegyítünk, az ele27
HU 219 973 Β gyet 6,8 IO3 Pa nyomás alatt 40 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a szerves fázist benzollal ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot 0,5 ml 2-metoxi-etanolban feloldjuk, dietil-éter hozzáadásával a cím szerinti vegyületet lecsapjuk, a keletkezett csapadékot elkülönítve 0,025 g cím szerinti vegyületet kapunk.
37. példa [4S-(4a,12aa.)]-4, 7-bísz(Dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktah idro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-9-[(fenil-szulfonil)-amino]-2naftacén-karboxamid
0,30 g 2. példa szerint előállított vegyületet, 0,40 g nátrium-acetátnak 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és 1,5 ml vizet 10 percig argongáz bevezetése közben kevertetünk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd 0,125 ml benzolszulfonil-kloriddal és 0,60 g nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat erélyesen kevertetjük. Ezután a szerves fázist dekantáljuk és heptán hozzáadásával ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk, a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk, ehhez diatómaföldet és hexán:etil-acetát:2-metoxi-etanol: víz (35:65:15:5 arányú) elegyét alkalmazzuk. így 0,036 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, szilárd termék formájában.
MS (FAB): m/z 613 (M+H).
•H-NMR (CDC13): 0=2,44 [széles s, 6H, C(4)nMe2], 2,55 [s, 6H, C(7)-NMe2], 7,38-7,45 (m, 2H, m-H’ benzolszulfonilból), 7,52-7,56 (m, 1H, p-H benzolszulfonilból), 7,58 (s, 1H, H-8), 7,78 (d, J=7 Hz, 2H, o-H’ benzolszulfonilból).
38-43. példák (II. táblázat)
A 37. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4,7-bisz(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfát (a 2. példa szerinti vegyület), továbbá a megfelelő alkil-, aril- vagy heteroaril-szulfonil-klorid-származékot alkalmazva állítjuk elő a 38-43. példában felsorolt vegyületeket (lásd a II. táblázatot).
II. táblázat
Példa száma Savklorid Kapott termék Spektrum
38. 4-Klór- benzolszulfonil- klorid [4S-(4a,12aa)]-9-[[(4-klór-fenil)szulfonil]-amino]-4,7-bisz(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2naflacén-karboxamid MS (FAB): m/z 622 (M+H); •H-NMR (d6-DMSO): δ=2,48 [m, 12H, C(4)„Me2 & C(7)„Me2], 7,16 (s, 1H, H-8), 7,62 (d, J=9 Hz, 4-klórbenzolszulfonil 2H-ja), 7,75 (d, J=9 Hz, 4-klór-benzolszulfonil 2H-ja)
39. 3-Nitro- benzolszulfonil- klorid [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(3-nitrofenil)-szulfonil]-ammo]-1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid MS (FAB): m/z 658 (M+H); Ή-NMR (d6-DMSO): 8=2,44-2,45 [m, 12H, C(4)„Me2 & C(7)„Me2], 7,51-7,62 (m, 3-nitro-benzolszulfonil 3H-ja), 7,74-7,78 (m, 3-nitrobenzolszulfonil lH-ja), 7,75 (s, 1H, H-8)
40. 4-Nítro- benzolszulfonil- klorid [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[(4-nitrofenil)-szulfonil]-amino]-l, 11 -dioxo-2naftacén-karboxamid MS (FAB): m/z 658 (M+H); •H-NMR (CDClj): δ=2,46 [s, 6H, C(4)NMe2], 2,58 [s, 6H, C(7)nMe2], 7,59 (s, 1H, H-8), 7,96 (d, J=9 Hz, 4nitro-benzolszulfonil 2H-ja), 8,25 (d, J=9 Hz, 4-nitro-benzolszulfonil 2H-ja)
41. 2-Tiofénszulfonil- klorid [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahídroxi-1,11 -dioxo-9[(2-tienil-szulfonil)-amino]-2-naftacénkarboxamid MS (FAB): m/z 619 (M+H); •H-NMR (d6-DMSO): 8=2,50 [m, 6H, C(4)„Me2], 2,54 [s, 6H, C(7)NMe2], 7,14 (m, tienil lH-ja), 7,20 (m, tienil 1Hja), 7,91 (s 1H, H-8).
42. 2-Acetamido-4- metil-5-tiazol- szulfonil-klorid [4S-(4a 12aa)]-9-[[(2-(acetil-amino)-4metil-5-tiazolil]-szulfonil]-amino]-4,7bisz(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5 a, 6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11dioxo-2-naftacén-karboxamid MS(FAB): m/z 691 (M+H). •H-NMR(CDClj): 8=2,21 (s, 3H, tiazoil HjCCONH), 2,40 (s, 3H, tiazol HjC), 2,54 [s, 6H, C(4)„Me2], 2,57 [s, 6H, C(7)„Me2], 7,65 [s, 6H, C(7)„Me2], 7,65 (s, 1H, H-8)
43. Etánszulfonil- klorid [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)9-[(etil-szulfonil)-amino)1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2naflacén-karboxamid MS (FAB): m/z 565 (M+H). 1H-NMR (CDClj): 8=0,88 (t, 3H, CH3CH2SO2), 2,4-2,6 [m, 12H, C(4) NMe2 & C(7)nMe2], 3,34 (q, 2H, CH3CH2SO2), 7,61 (s, 1H-H8)
HU 219 973 Β
44. példa [4S-(4a,12aa)]-4, 7-bisz(Dimetil-amino)1,4,4 a, 5,5 a, 6, ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidr oxi-9-[(metánszulfonil)-amino]-1,1 l-dioxo-2naftacén-karboxamid
0,30 g 2. példa szerinti vegyületet 0,40 g nátriumacetátnak 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és
1,5 ml vizet elegyítünk. Az elegyet szobahőmérsékleten argongáz bevezetése közben 10 percig kevertetjük. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, ezt nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd 0,10 ml metánszulfonil-kloridot és 0,60 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat erélyesen kevertetjük. A szerves fázist ezután dekantáljuk, majd heptán hozzáadásával ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, az oldatot szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatografáljuk, ehhez diatómaföldet és hexán:etil-acetát:2-metoxi-etanol:víz (35:65:15:5) elegyét alkalmazzuk. így 0,016 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga termék formájában. MS(FAB): m/z 551 (M+H).
45. példa [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-[(metánszulfonil)-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-N-(pirrolidinil-metil)-2-naftacén-karboxamid
0,30 g 44. példa szerinti vegyületet 1,2 ekvivalens mennyiségű 30%-os vizes formaldehidnek 6,0 ml 2metoxi-etanollal készült oldatában feloldunk. Az oldatot 5,0 ekvivalens mennyiségű pirrolidinnel kezeljük. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat erélyesen kevertetjük. A keletkező kristályos szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk; így 0,250 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 634 (M+H).
46. példa [4S-(4a,12aa.)]-4, 7-bisz(Dimetil-amino)1,4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[fenil-metoxi)-acetil]-amino] -2-naftacén-karboxamid
A 13. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,055 g 2. példa szerint előállított vegyületet, 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 1,0 ml Nmetil-pirrolidint, 0,018 g benzil-oxi-acetil-kloridot és 0,5 ml acetonitrilt alkalmazunk. így 0,060 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
MS(FAB): m/z 622 (M+H).
47. példa [7S-(7a,10a.)]-[[9-(Amino-karbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidrol,8,10a,ll-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]amino]-oxo-ecetsav-etil-észter
A 13. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,055 g 2. példa szerinti vegyületet, 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 1,0 ml N-metil-pirrolidont, 0,015 g etil-oxalil-kloridot és 0,5 ml acetonitrilt alkalmazunk. így 0,030 g cím szerinti vegyülethez jutunk. MS (FAB): m/z 574 (M+H).
48. példa [4S-(4a.,12aa)]-4, 7-bisz(Dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktah idro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-[(hidroxi-acetil)-amino]-l,l 1 -dioxo2-naftacén-karboxamid
0,048 g 18. példa szerinti vegyületet 0,6 ml koncentrált kénsavval elegyítünk, az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az elegyet dietil-éterhez öntjük. A keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük. A kapott sót 10 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, ehhez 0,250 g nátrium-acetátot adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot kromatografáljuk, ehhez poli(sztirol-vinil-benzol)-kopolimerrel töltött oszlopot, valamint víz:acetonitril 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,018 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, szilárd termék formájában. MS (FAB): m/z 532 (M+H).
49. példa [4S-(4a,12aa)]-9-(Acetil-amino)-4-(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5 a, 6,1 l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfát 1,06 g [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetil-amino) l,2,3,4,4a,5,5a,6,ll,12,12a-dodekahidro-10,12aa-dihidroxi-1,3,11,12-tetraoxo-2-naftacén-karboxamidot (3 239 499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállítva) 50 ml ecetsavban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 2,4 ml ecetsavanhidridet adunk. 5 perc eltelte után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 500 ml dietil-éterhez öntjük. A képződő szilárd anyagot elkülönítjük. A kapott szilárd terméket dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 472 (M+H).
50. példa [4S-(4a,12aa)]-4-(Dimetil-amino)-9-(acetil-amino)-l, 4,4a, 5,5 a, 6,1 l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-jód-l ,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfát
0,278 g 49. példa szerinti vegyületet 10 ml kénsavban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben részletekben 0,1344 g N-jód-szukcinimidet adagolunk hozzá. Ezután az elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig kevertetjük, majd 400 ml dietiléterhez öntjük. A keletkező csapadékot elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában.
MS (FAB): m/z 598 (M+H) és 696 (M+H2SO4+H).
57. példa [7S-(7a,10o.)]-[9-(Amino-karbonil)-4,7-bisz(dimetil amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a,12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]karbaminsav-metil-észter
0,60 g 2. példa szerint előállított vegyületet 2 ml 1metil-2-pirrolidinonnal elegyítünk, az elegyhez szobahőmérsékleten 0,60 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk.
HU 219 973 Β
Ezután az elegyet 5 percig kevertetjük, majd 0,12 ml klór-hangyasav-metil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd leszűrjük, és 200 ml terc-butil-metil-éterhez adjuk. A keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk, így 0,370 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 531 (M+H).
H-NMR (de-DMSO): 8=2,6 [s, 12H, C(4)nMe2 és C(7)„Me2], 3,7 (m, 3H, O-CH3), 7,8 (s, 1H, H-3), 8,7 (s, 1H, aromás NH), 9,1 (d, 2H, CONH2).
52. példa [7S-(7a.,10a)]-[9-(Amino-karbonil)-4,7-bisz(dimetil amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-l 0,12-dioxo-2-naftacenil]karbaminsav-(2-dietil-amino)-etil-észter Az 51. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,443 g 2. példa szerinti vegyületet, 2 ml 1metil-2-pirrolidont, 0,165 g klór-karbonsav-p-dietilamino-etil-észter-hidrokloridot és 0,443 g nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. így 0,350 g cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR (dg-DMSO): 8=1,2 [m, 6H, -N(CH2CH3)2],
2.5 [s, 6H, C(7)nMe2], 2,7 [s, 6H, C(4)nMe2], 3,4 (m, 2H, OCH2CH2N), 3,51 [m, 4H, -N(CH2CH3)2], 4,0 (m, 2H, -OCH2CH2N), 6,8 (s, 1H, H-3), 9, 0 (d, 2H, CONH2).
53. példa [7S-(7a,10a.)]-[9-(Amino-karbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-l 0,12-dioxo-2-naftacenil] karbaminsav-etenil-észter
Az 51. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,189 g 2. példa szerinti vegyületet, 1 ml 1metil-2-pirrolidont, 0,75 ml acetonitrilt, 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,037 g klór-hangyasavvinil-észtert alkalmazunk. így 0,133 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 548 (M+H).
H-NMR (d6-DMSO+TFA): 8=4,35 (s, 1H, H-7),
4.6 (d, 1H, CH=CH2cisz), 4,9 (d, 1H, CH=CH2, transz), 7,2 (m, 2H, -O-CH=CH2), 8,1 (s, 1H, H-3), 9,6 & 9,1 (s, 2H, CONH2), 9,61 (s, H, aromás NH).
54. példa [7S-(7a.,10a)]-[9-(Amino-karbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)-5,5 a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidrol,8,10a,l 1-tetrahidroxi-l 0,12-dioxo-2-naftacenil]karbaminsav-2-propenil-észter
Az 51. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,213 g 2. példa szerint előállított vegyületet, 1 ml l-metil-2-pirrolidont, 0,75 ml acetonitrilt, 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,054 g klórhangyasav-allil-észtert alkalmazunk. így 0,143 g cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR (d6-DMSO+TFA): 8=4,65 (d, 2H, =CHCH2), 5,25 (d, 1H, CH=CH2cisz), 5,4 (d, 1H, CH=CH2transz), 6,0 (m, 1H, CH2=CH-CH2), 8,1 (s, 1H, H-3), 9,1 (s, 1H, aromás NH), 9,6 & 9,0 (s, 2H, CONH2).
55. példa
Dimetil-amino-acetil-klorid-hidroklorid g porrá tört és vákuumban 45-50 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat szárított N,N-dimetil-glicin-hidrokloridot és 13,85 ml tionil-kloridot elegyítünk, az elegyet igen lassan homokfürdő alkalmazásával 78 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 óra hosszat. Az elegyhez ezután toluolt adunk, és a folyadék feleslegét pipettával eltávolítjuk. Ezt a lépést többször megismételjük. Ezt követően a szilárd anyagot Buchner-tölcsérbe átvisszük, metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban 50 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat szárítjuk. így 14,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
56. példa [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-l, 4,4 a, 5,5 a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
6,68 g 9-amino-4,7-bisz(dimetil-amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklinnek 120 ml DMPU és acetonitrillel készült elegyét 6,57 g nátrium-karbonáthoz adjuk. Az elegyet ezután 5 percig kevertetjük, majd 2,83 g 55. példa szerinti vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat kevertetjük, leszűijük, a szűrletet lassan metilénklorid/dietil-éter (1200 ml/400 ml) elegyéhez adjuk. A keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, 250 ml metanolban feloldjuk, az oldatot lassan 1600 ml metilén-kloridhoz adjuk. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 5,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 558 (M+H).
57. példa [4S-(4a,12aa)]-9-[(Klór-acetil)-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)-l, 4,4 a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-dihidroklorid
0,334 g 9-amino-4,7-bisz(dimetil-amino)-6-demetil6-dezoxitetraciklin-szulfátot, 6 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2-(lH)-pirimidinont (DMPU) és 2 ml acetonitrilt elegyítünk, a képződött oldathoz 0,318 g nátriumkarbonátot adunk. Az elegyet ezután 5 percig kevertetjük, majd 0,068 g klór-ecetsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig tovább kevertetjük, leszűijük, a szűrletet 100 ml dietil-éterhez csepegtetjük (a dietiléter 1 ml dietil-éterrel készült 1 mólos sósavoldatot tartalmaz). A kapott szilárd anyagot elkülönítjük, majd szárítjuk, így 0,340 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS(FAB): 549 m/z (M+H).
58. példa [4S-(4a,12aa)]-9-[Bróm-acetil)-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)-l, 4,4 a, 5,5a,6,ll, 12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l l-dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
Az 57. példában leírtak szerint járunk el kiindulási anyagként 0,668 g 9-amino-4,7-bisz(dimetil-amino)-6demetil-6-dezoxitetraciklin-szulfátot, 6 ml DMPU-t,
HU 219 973 Β ml acetonitrilt, 0,636 g nátrium-karbonátot és 0,215 g bróm-acetil-kloridot alkalmazunk. 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
59. példa [4S-(4a.,12afx)]-9-[Bróm-acetil)-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)-l,4,4a, 5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid (szabad bázis)
0,20 g 60. példa szerinti vegyületet 3 ml 1,3-dimetil-2-imidazolidénonban oldunk, az oldathoz 0,30 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük, majd leszűrjük. A szűrletet 15 ml dietil-éterhez adjuk, majd a keletkezett csapadékot elkülönítve 0,150 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában.
60. példa [4S-(4a.,12aa.)]-9-[Bröm-acetil)-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid-monohidrobromid
5,01 g 9-amino-4,7-bisz(dimetil-amino)-6-demetil6-dezoxitetraciklint 100 ml DMPU és 25 ml acetonitril elegyében feloldunk, az oldathoz 5,0 g nátrium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet argongáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 5 percig kevertetjük, majd az elegyhez 3,03 bróm-acetil-bromidot adunk. A keverést további 1 óra hosszat folytatjuk. A keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, a szűrletet lassan izopropilalkohol/dietil-éter 200 ml/750 ml térfogatú elegyéhez adjuk. A képződött sárga színű anyagot elkülönítjük, izopropanollal és dietil-éterrel mossuk, így 5,77 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 593 (M+H).
61. példa [4S-(4<x,12aa)]-9-[(2-Bróm-l-oxo-propil)-amino]4,7-bisz(dimetil-amino)-l, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
Az 57. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,00 g 9-amino-4,7-bisz(dimetil-amino)-6demetil-6-dezoxitetraciklint, 1,0 g nátrium-karbonátot és 0,648 g 2-bróm-propionsav-bromidot alkalmazunk, ily módon 0,981 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB):m/z 607 (M+H).
62. példa [4S-(4a,12aa.)]-9-[(4-Bróm-l-oxo-butil)-amino]4,7-bisz(dimetil-amino)-l,4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
Az 57. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,34 g 9-amino-4,7-bisz(dimetil-amino)-6demetil-6-dezoxitetraciklin-szulfátot, 1,3 g nátrium-karbonátot, 24 ml DMPU-t, 8 ml acetonitrilt és 0,389 g 4bróm-butiril-kloridot alkalmazva. így 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk.
63. példa (4S-(4a.,12aa)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil/-amino]-1,4,4a, 5,5a,6,ll, 12a-oktahidro-3,10,12,12a-íetrahidroxi-l,l 1 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
0,15 g 58. példa szerinti vegyületet 4 ml DMPU-ban feloldunk, az oldathoz 0,85 g dimetil-amint (40%-os vizes oldat) adunk. A reakcióelegyet 20 percig keveijük, majd vákuumban betöményítjük, így a felesleges mennyiségű dimetil-amint eltávolítjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet 70 ml izopropil-alkohol/dietil-éter 1:1 arányú elegyéhez csepegtetjük. Ehhez az oldathoz 1 ml 1 n sósav/dietil-étert adunk. A keletkező csapadékot elkülönítjük, izopropil-alkohollal, majd dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, így 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 558 (M+H).
64. példa [4S-(4a.,12aa.)]-4, 7-bisz(Dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[(metil-amino)-acetil]-amino]-l,ll-dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid (331,256)
0,1258 g 58. példa szerint előállított vegyületet, ml 40%-os vizes metil-amint és 5 ml metil-alkoholt argongáz alatt elegyítünk. Az elegyet argongáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. A felesleges mennyiségű metil-amint vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kis mennyiségű metil-alkohollal meghígítjuk. A meghígított reakcióelegyet 100 ml, 1 ml n dietil-éterrel készült sósavoldatot és 10 ml izopropil-alkoholt tartalmazó dietil-éterhez csepegtetjük. A keletkező szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk, így 0,106 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 544 (M+H).
A 64. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a 65-84. példákban ismertetett vegyületeket.
Példa száma Termék neve Kiindulási vegyületet bemutató példa száma Reagens Reakcióidő (óra) MS (FAB) m/z
65. [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(Aminokarbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidrol,8,10a,l l-tetrahidroxi-10,12dioxo-2-naftacenil]-4-morfolinoacetamid-dihidroklorid 58. morfolin 0,5 600 (M+H)
HU 219 973 Β
Táblázat (folytatás)
Példa száma Termék neve Kiindulási vegyületet bemutató példa száma Reagens Reakcióidő (óra) MS (FAB) m/z
66. [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-9-[[(etil-amino)-acetil]amino]-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamiddihidroklorid 58. etil-amin (70%-os vizes oldat) 2 558 (M+H)
67. [4S-(4a,12aa)]-9-[[(Ciklopropil- amino)-acetil]-amino]-4,7- bisz(dimetil-amino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11- dioxo-2-naftacén-karboxamid- dihidroklorid 58. ciklopropil-amin 2 570 (M+H)
68. [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-9-[[(butil-amino)-acetil]amino]-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamiddihidroklorid 58. butil-amin 2 586 (M+H)
69. [4S-(4a,12aa)]-9-[[(Dietil-amino)acetil]-amino]-4,7-bisz(dimetilamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamiddihidroklorid 58. dietil-amin 2 586 (M+H)
70. [7S-(7a, 10aa)-N-[9-(Aminokarbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12dioxo-2-naftacenil]-1 -pirrolidinacetamid-dihidroklorid 58. pirrolidin 0,5 584 (M+H)
71. [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi9-[[[(2-metil-propil)-amino]-acetil]amino]-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamid-dihidroklorid 58. izobutil-amin 2 586 (M+H)
72. [7S-(7a,10aa)-N-[9-(Aminokarbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidrol,8,10a,l l-tetrahidroxi-10,12dioxo-2-naftacenil]-1 -piperidinacetamid-dihidroklorid 58. imidazol 1 598 (M+H)
73. [7S-(7a, 10aa)-N-(9-(Aminokarbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)5,5a,6,6a,7,10,10a,l 2-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12dioxo-2-naftacenil]-1 H-imidazol-1 acetamid-dihidroklorid 58. imidazol 1 579 (M+H)
74. [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxil,ll-dioxo-9-[[(propil-amino)acetil]-amino]-2-naftacénkarboxamid-dihidroklorid 58. propil-amin 0,75 570 (M+H)
HU 219 973 Β
Táblázat (folytatás)
Példa száma Termék neve Kiindulási vegyületet bemutató példa száma Reagens Reakcióidő (óra) MS (FAB) m/z
75. [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamiddiszulfát 58. dimetil-amin 0,5 558 (M+H)
76. [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]amino]-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid 58. dimetil-amin 0,5 558 (M+H)
77. [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-9-[[(hexil-amino)-acetil]amino]-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamiddihidroklorid 58. n-hexil-amin 2 614 (M+H)
78. [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bisz(Dimetil- amino)-9-[[2-(dimetil-amino)-l- oxo-propil]-amino]- 1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll- dioxo-2-naftacén-karboxamid- dihidroklorid 61. dimetil-amin (40%-os vizes oldatban) 2,5 572 (M+H)
79. [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi9-[[2-(metil-amino)-l-oxo-propil]amino]-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamid-dihidroklorid 61. metil-amin (40%-os vizes oldatban) 2 558 (M+H)
80. [7S-(7a,10a]-N-(9-Amino- karbonil)-4,7-bisz(dimetil-amino)- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro- 1,8,10a,l 1-tetrahidroxi- 10,12-dioxo-2-naftacenil]-alfa- metil-l-pirrolidin- acetamid-dihidroklorid 61. pirrolidin 1 598 (M+H)
81. [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(Dimetil- amino)-9-[[4-(dimetil-amino)-l- oxo-butil]-amino]- l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11- dioxo-2-naftacén-karboxamid- dihidroklorid 62. dimetil-amin (40%-os vizes oldatban) 2 586 (M+H)
82. [4S-(4a,12aa)]-9-[[(Butil-metil- amino)-acetil]-amino]-4,7- bisz(dimetil-amino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11- dioxo-2-naftacén-karboxamid- dihidroklorid 58. N-metil-butil-amin 2 600 (M+H)
HU 219 973 Β
Táblázat (folytatás)
Példa száma Termék neve Kiindulási vegyületet bemutató példa száma Reagens Reakcióidő (óra) MS (FAB) m/z
83. [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,11 -dioxo-9-[[(pentil-amino)acetil]-amino]-2-naftacénkarboxamid-dihidroklorid 58. amil-amin 2 600 (M+H)
84. [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(Dimetilamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,11 -dioxo-9-[[[(fenil-metil)amino]-acetil]-amino]-2-naftacénkarboxamid-dihidroklorid 58. benzil-amin 1 620 (M+H)
85. példa [7S-(7a, 10atx)]-N-[2-[[9-(Amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,1 Oa, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]amino]-2-oxo-etil]-glicin-fenil-metil-észter 0,30 g benzil-glicin-hidrogén-kloridot 3 ml 1,3-dimetil-2-imidazolidinonban feloldunk, ehhez az oldathoz 0,60 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 15 percig keveqük, majd leszűqük. A szűrlethez 0,20 g 59. példa szerinti vegyületet adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveqük, majd dietil-éterhez adjuk. A keletkező szilárd anyagot elkülönítjük.
86. példa [7S-(7a., 10aa.)]-N-[2-[[9-(Amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]amino]-2-oxo-etil]-glicin
0,1 g 85. példa szerint előállított vegyületet 10 ml monometil-etilénglikolban feloldunk, az oldatot Parrféle rázóedényben katalitikus redukciónak vetjük alá, ehhez 0,10 g 10%-os palládiumot tartalmazó aktív szenet alkalmazunk. A hidrogénezést 6,8 -103 Pa nyomáson 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet betöményítjük; így 0,050 g cím szerinti vegyületet kapunk.
CI-MS: m/z 588 (M+H).
Mannich-bázis előállítása
0,5 g 76. példa szerinti vegyületet, 3 ml terc-butilalkoholt, 0,55 ml 37%-os formaldehidet és 0,55 ml pirrolidint, morfolint vagy piperidint elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveqük, majd ezt követően 15 percig 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és dietil-éterrel és hexánnal kezeljük. A keletkező szilárd anyagot elkülönítjük, dietil-éterrel és hexánnal mossuk, majd szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
87. példa [4S-(4a., 12aa)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a, 5,5 a, 6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-N(l-pirrolidinil-metil)-2-naftacén-karboxamid
88. példa [4S-(4a.,12ao.)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l ,11 -dioxo-N(4-morfolinil-metil)-2-naftacén-karboxamid
89. példa [4S-(4a,12aa.)]-4,7-bisz(Dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11-dioxo-N(1 -piperidiniTmetil)-2-naftacén-karboxamid 89. példa [7S-(7a,10aa)]-N-[2-[9-(Amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5 a, 6,6a, 7,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]1-azetidin-acetamid
A 64. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,20 g 58. példa szerint előállított vegyületet, 0,50 g azetidint és 5 ml DMPU-t alkalmazunk; ily módon 0,126 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): m/z 570 (M+H).
91. példa [4S-(4a.,12aa)]-9-[[Ciklobutil-amino)-acetil]-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, ll-dioxo-2naftacén-karboxamid-hidroklorid
0,200 g 9-(bróm-acetil-amino)-7-dimetil-amino-6demetil-6-dezoxitetraciklint 2 ml l,3-demetil-2-imidazolidinonban feloldunk, az oldathoz 0,1 ml ciklobutilamint adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 45 percig keveqük, majd az oldathoz 50 ml dietil-étert adunk. Olajos fázis képződik, a dietil-éteres fázist dekantáljuk, a visszamaradó olajat 5 ml 0,1 n metanolos
HU 219 973 Β sósavoldatban feloldjuk. A kapott oldatot 50 ml dietiléterhez adjuk, ily módon 0,050 g szilárd termékhez jutunk.
MS (FAB); m/z 584 (M+H).

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1- imidazolilcsoport,
N atomon keresztül kapcsolódó telített,
4- 7 tagú heterociklusos csoport, amely egy további heteroatomot tartalmazhat, amely heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehet;
R jelenthet továbbá egy R4’(CH2)nSO2- általános képletű csoportot, ahol ha n értéke 0, akkor R4’ jelentése adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, tienilcsoport,
2- 7 szénatomos alkanoil-amido- és 1-7 szénatomos alkilcsoportokkal helyettesített tiazolilcsoport, és ha n értéke 1—4-ig teijedő természetes szám, akkor R4’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 /
R9 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-N általános R6 képletű csoport, ahol R5 és R6 együttes jelentése
3-6 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése -NR’R2, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R9 jelentése hidrogénatom, valamely (3) általános képletű 9-amino-7-(szubsztituált amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékot - a képletben X jelentése a fenti - az R csoport bevitelére alkalmas aktivált karbonsav- vagy szulfonsavszámiazékkal savmegkötő szer jelenlétében oldószeres közegben acilezünk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése halogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és R9 jelentése hidrogénatom, valamely (14) általános képletű 9(acil- vagy szulfonil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklint - a képletben R jelentése a fenti -, valamely halogénezőszerrel kezelünk, vagy
c) az (I) általános képlet alá eső (II) általános képletű vegyületek előállítására bármely, R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
- a képletben X és R jelentése a tárgyi körben megadott - egy, az -NR5R6 csoport - a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - bevitelére alkalmas aminvegyülettel reagáltatjuk, formaldehid jelenlétében, majd bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben utólagos átalakításnak vetjük alá, így
- R helyén nitrocsoportot tartalmazó tárgyi kör szerinti szubsztituenst redukálással aminocsoportot vagy
HU 219 973 Β reduktív alkilezéssel valamely tárgyi kör szerinti mono- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmazó szubsztituenssé alakítunk,
R helyén acetil-oxi-csoportot tartalmazó tárgyi kör szerinti szubsztituenst kénsavas kezeléssel hidroxi- 5 csoportot tartalmazó tárgyi kör szerinti szubsztituenssé alakítunk,
R helyén halogénatomot tartalmazó tárgyi kör szerinti szubsztituensben a halogénatomot valamely tárgyi kör szerinti mono- vagy dialkil-amino-csoporttal vagy azetidincsoporttal helyettesítjük,
R helyén észterezett karboxicsoportot tartalmazó szubsztituenst hidrogénezéssel az észterszármazékból a megfelelő, karboxicsoportot tartalmazó szubsztituenssé alakítjuk, és kívánt esetben bármelyik fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
1-8 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport,
3- 8 szénatomos-cikloalkil-amino-csoport, karboxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport,
1-7 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, aminocsoport, fenil-( 1 - 3-szénatomos-alkoxi)-csoport,
1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,
1-7 szénatomos alkilcsoport, amely az alfa-szénatomon halogénatommal vagy mono- vagy dialkil-amino-csoporttal van szubsztituálva, etoxi-karbonil-csoport, furanilcsoport, tienilcsoport, és ha az R4 (CH2)nCO- általános képletű csoportban n értéke 1-től 4-ig teijedő természetes szám, akkor
R4 jelentése hidroxilcsoport,
1- 7 szénatomos alkoxicsoport
2- 7 szénatomos alkenil-oxi-csoport,
1-7 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, di(l -7) szénatomos-alkil-amino-csoport lehet jelen,
1-7 szénatomos alkoxicsoport,
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezek sóinak előállítására, ahol a képletben
X jelentése halogénatom vagy NR'R2 általános képletű csoport;
az esetben, ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoport, az esetben, ha R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, akkor R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport;
az esetben, ha R1 jelentése n-propilcsoport, akkor R2 jelentése η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metilpropil- vagy 2-metil-propil-csoport; az esetben, ha R1 jelentése 1-metil-etil-csoport, akkor R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport;
az esetben, ha R1 jelentése n-butilcsoport, akkor R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport, az esetben ha R1 jelentése 1-metil-propil-csoport, akkor R2 jelentése 2-metil-propil-csoport;
R jelentése R4(CH2)nCO- általános képletű csoport, ahol ha n értéke 0, akkor
R4 jelentése trihalogén-(l-3 szénatomos-alkil)-csoport, vinilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensként halogénatom, trifluor-metil-csoport,
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy a vegyületek gyógyászatilag megfelelő szerves és szervetlen 10 sóit, a képletekben X, R, R5, és R6 és R9 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU9203110A 1991-10-04 1992-09-30 Eljárás 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált-amino)-6-demetil-6-dezoxi- tetraciklin-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU219973B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9502946A HU225521B1 (en) 1991-10-04 1995-10-10 Process for producing 7-nitro-9-(substituted amino) 6-demethyl-desoxytetracycline derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203110D0 HU9203110D0 (en) 1992-12-28
HUT63145A HUT63145A (en) 1993-07-28
HU219973B true HU219973B (hu) 2001-10-28

Family

ID=25092264

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203110A HU219973B (hu) 1991-10-04 1992-09-30 Eljárás 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált-amino)-6-demetil-6-dezoxi- tetraciklin-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU95P/P00116P HU211172A9 (en) 1991-10-04 1995-04-28 Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00116P HU211172A9 (en) 1991-10-04 1995-04-28 Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (hu)
JP (1) JP3186863B2 (hu)
KR (1) KR100269072B1 (hu)
CN (1) CN1048240C (hu)
AT (1) ATE211128T1 (hu)
AU (1) AU654049B2 (hu)
BR (1) BR1100853A (hu)
CA (1) CA2079692C (hu)
CL (1) CL2004001623A1 (hu)
CZ (2) CZ284209B6 (hu)
DE (4) DE69232302T4 (hu)
DK (1) DK0536515T3 (hu)
ES (1) ES2168254T3 (hu)
FI (1) FI114911B (hu)
HK (1) HK1011348A1 (hu)
HU (2) HU219973B (hu)
IL (3) IL119590A (hu)
LU (1) LU91279I2 (hu)
MX (1) MX9205532A (hu)
NL (1) NL300244I1 (hu)
NO (3) NO301472B1 (hu)
NZ (1) NZ244585A (hu)
PL (4) PL175957B1 (hu)
PT (1) PT536515E (hu)
SG (1) SG52361A1 (hu)
SK (2) SK280837B6 (hu)
TW (1) TW275616B (hu)
ZA (1) ZA927607B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CA2183565A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Wei-Guo Su 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
DK1240133T3 (da) 1999-09-14 2006-08-21 Tufts College Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede tetracycliner med overgangsmetalbaserede kemiske metoder
US6818634B2 (en) * 2000-03-31 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
EP1286954B1 (en) * 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
HU229577B1 (en) * 2000-07-07 2014-02-28 Tufts College 9-substituted minocycline derivatives
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP2298732A1 (en) 2001-03-13 2011-03-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9-Substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
DE60235083D1 (de) * 2001-04-24 2010-03-04 Paratek Pharm Innc Substituierte tetracyclin-verbindungen zur behandlung von malaria
EP2327409A1 (en) 2001-07-13 2011-06-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compound having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP1474380A4 (en) 2002-01-08 2007-04-18 Paratek Pharm Innc 4-DESDIMETHYL AMINO TETRA CYCLINE COMPOUNDS
CN1649582A (zh) * 2002-03-08 2005-08-03 帕拉特克药品公司 氨基－甲基取代的四环素类化合物
AU2004259659B2 (en) 2003-07-09 2011-11-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
KR101336462B1 (ko) 2004-05-21 2013-12-04 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
JP2009507793A (ja) * 2005-08-31 2009-02-26 ワイス グリシルサイクリンの９−アミノカルボニル置換誘導体
WO2007133797A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
AU2008331163B2 (en) 2007-11-29 2014-01-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phosphonic acid derivates and their use as P2Y12 receptor antagonists
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TW202021946A (zh) 2008-05-23 2020-06-16 美商派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
SI2682387T1 (sl) * 2008-08-08 2016-01-29 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. C7-fluoro substituirane tetraciklinske spojine
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
DK2427425T3 (en) 2009-05-08 2017-06-12 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
CA2772386C (en) 2009-08-28 2017-09-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
WO2011143503A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compositions
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
MX364400B (es) 2012-08-31 2019-04-24 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compuestos de tetraciclina.
WO2015071299A2 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
ES2978198T3 (es) 2016-10-19 2024-09-06 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de eravaciclina

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
ES2168254T3 (es) 2002-06-16
CZ284159B6 (cs) 1998-08-12
CN1072172A (zh) 1993-05-19
KR930007894A (ko) 1993-05-20
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
MX9205532A (es) 1993-04-01
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
CA2079692C (en) 2004-06-08
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
PL173311B1 (pl) 1998-02-27
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
ZA927607B (en) 1993-04-13
IL103320A (en) 1998-12-06
HUT63145A (en) 1993-07-28
FI114911B (fi) 2005-01-31
PL172282B1 (pl) 1997-08-29
AU654049B2 (en) 1994-10-20
AU2618392A (en) 1993-04-08
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
SK298492A3 (en) 1995-03-08
PL175957B1 (pl) 1999-03-31
IL119590A (en) 1999-03-12
PL176333B1 (pl) 1999-05-31
FI924454A (fi) 1993-04-05
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03
CN1048240C (zh) 2000-01-12
SK280837B6 (sk) 2000-08-14
CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
BR1100853A (pt) 1999-12-07
NO923857D0 (no) 1992-10-02
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
SK114999A3 (en) 2000-07-11
PT536515E (pt) 2002-05-31
IL119590A0 (en) 1997-02-18
LU91279I2 (fr) 2006-12-11
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
IL103320A0 (en) 1993-03-15
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
NO301472B1 (no) 1997-11-03
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
NO923857L (no) 1993-04-05
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
NZ244585A (en) 1995-07-26
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
PL296143A1 (en) 1993-05-31
TW275616B (hu) 1996-05-11
HU211172A9 (en) 1995-11-28
SG52361A1 (en) 1998-09-28
EP0536515B1 (en) 2001-12-19
DE69232302T4 (de) 2003-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219973B (hu) Eljárás 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált-amino)-6-demetil-6-dezoxi- tetraciklin-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
BRPI0720569A2 (pt) Compostos de tetraciclina substituídos
US7365087B2 (en) Oxazole derivatives of tetracyclines
USRE40183E1 (en) 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
MXPA06006542A (en) Oxazole derivatives of tetracyclines
HU212267B (en) Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DRH9 Withdrawal of annulment decision