NO301472B1 - Nye 7-substituerte-9-substituert amino-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, og preparater derav - Google Patents

Nye 7-substituerte-9-substituert amino-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, og preparater derav Download PDF

Info

Publication number
NO301472B1
NO301472B1 NO923857A NO923857A NO301472B1 NO 301472 B1 NO301472 B1 NO 301472B1 NO 923857 A NO923857 A NO 923857A NO 923857 A NO923857 A NO 923857A NO 301472 B1 NO301472 B1 NO 301472B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
dimethylamino
dioxo
bis
tetrahydroxy
Prior art date
Application number
NO923857A
Other languages
English (en)
Other versions
NO923857L (no
NO923857D0 (no
Inventor
Joseph J Hlavka
Phaik-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J Lee
Adma A Ross
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO301472(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO923857D0 publication Critical patent/NO923857D0/no
Publication of NO923857L publication Critical patent/NO923857L/no
Publication of NO301472B1 publication Critical patent/NO301472B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår nye [4S-(4,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(substituert)-9-(substituert amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacen-karboksamider, herefter betegnet 7-(substituert)-9-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, som oppviser antibiotisk aktivitet mot et bredt spektrum av organismer som omfatter organismer som er resistente overfor tetracykliner og er nyttige som antibiotiske midler. Oppfinnelsen angår også nye 7-(substituert)-9-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklin-mellomprodukter som er nyttige for fremstilling av de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen og nye fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelsene og mellomprodukt-forbindelsene.
En rekke tetracyklin-antibiotika er blitt fremstilt og
beskrevet for behandling av infeksiøse sykdommer hos mennesker og dyr siden 1947. Tetracykliner hemmer protein-syntese ved å bindes til 3OS subenheten av bakterie-ribosomet og hindre bin-ding av aminoacyl RNA (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 78, 317-392, Springer-Verlag, 1985) . Resistens overfor tetracykliner har oppstått blant mange klinisk viktige mikroorganismer som begrenser nytten av disse antibiotika. Det er to hovedmekanismer for bakterie-resistens overfor tetracykliner: a) energiavhengig strømning av antibiotikumet formidlet av proteiner lokalisert i cytoplasma-membranen som hindrer intracellulær akkumulering av tetracyklin (S. B. Levy et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, 1373-1374 (1989); og b) ribosomal beskyttelse formidlet av et cytoplasma-protein som virker sammen med ribosomet slik at tetracyklin ikke lenger bindes eller hemmer protein-syntese (A. A. Salyers, B.S. Speers and N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156, 1990). Resistens-strømningsmekanismen kodes ved resistens determinanter betegnet tetA-tetL. De er vanlige hos mange Gram-negative bakterier (resistens-gener klasse A-E), så som Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus og Aeromonas, og i Gram-positive bakterier (resistens-gener klasse K og L), så som Staphylococcus, Bacillus og
Streptococcus. Den ribosomale resistens-beskyttelses-mekanis-me kodes ved resistens-determinanter betegnet TetM, N og 0 og er vanlig hos Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus og Mycoplasma (A. A. Salyers, B.S. Speers and N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156 1990).
En spesielt nyttig tetracyklin-forbindelse er 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin, kjent som minocyklin (se US 3.148.212, RE 26.253 og 3.226.436 omtalt nedenfor). Stammer med tetB (strømning i gram-negative bakterier) mekanismen, men ikke tetK (strømning i Staphylococcus) er imidlertid resistente overfor minocyklin. Også stammer med tetM (ribosomal beskyttelse) er resistente overfor minocyklin. Foreliggende oppfinnelse angår syntese av nye tetracyklin-forbindelser som oppviser betydningsfull in vitro og in vivo aktivitet mot tetracyklin- og minocyklin-mottagelige stammer og noen tetracyklin- og minocyklin-resistente stammer, dvs. de som som har tetM (ribosomal beskyttelse) resistens-determinanter.
Duggar, US patent 2.482.055 beskriver fremstilling av Aureomycin® (I) som har antibakteriell aktivitet, ved fermen-tering. Growich et al., US patent 3.007.965 beskriver forbe-dring av fermenterings-fremstillingen av I. Ingen av disse patentene beskriver eller antyder 6-demetyl-6-deoksy-tetracykliner.
Beereboom et al., US patent 3.043.875 beskriver tetracyklin-derivater med formlene (II) og (III) hvor R er H eller CH3; R1er H og når R er CH3, OH; R2 er H og N(CH3)2; X og Y er halogen; Z er H og halogen og B er brom, klor og jod, som har antibakteriell aktivitet. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke innføring av både di(lavere alkyl)amino- eller mono(lavere alkyl)amino-substituenter (ved Y eller Z) og en amino-funksjon (ved B).
Boothe et al, US patent 3.148.212, reissue RE26.253, og Petisi et al., US patent 3.22 6.436 beskriver tetracyklin-derivater med formel (IV) hvor R er hydrogen eller metyl, og R^og R2er hydrogen, mono(lavere alkyl)amino eller di(lavere alkyl)amino, med det forbehold at R^^ og R2ikke begge kan være hydrogen, som er nyttige for behandling av bakterie-infeksjoner. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke innføring av en 9-amino-funksjonalitet (ved R2).
Blackwood et al., US-patent 3.200.149beskriver tetracyklin-derivater med formlene (V) og (VI) og reduksjonsprodukter derav hvor Y kan være hydrogen eller hydroksyl, X kan være hydrogen, klor, jod eller brom, X.^ kan være hydrogen, amino og lavere alkanoylamino, X2kan være hydrogen eller nitro og Z er klor eller fluor, som har mikrobiologisk aktivitet. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke innføring av både en di(lavere alkyl)amino-gruppe (ved X) og en annen nitrogen-funksjonalitet (ved X1) på 6-demetyl-6-deoksy-tetracyklin-kj ernen.
Petisi et al., US-patent 3.338.963 beskriver tetracyklin-forbindelser med formel (VII) hvor R^og R2er hydrogen, nitro, amino, formylamino, acetylamino, p-(dihydroksyboryl)-benzoylamino, p-(aminobenzensulfonyl)amino, klor, brom eller diazonium, med det forbehold at R1og R2ikke begge kan være hydrogen, og med det ytterligere forbehold at når R1er klor eller brom, kan R2ikke være hydrogen og vice versa, R3er hydrogen eller metyl, og R4er hydrogen eller hydroksy, som har bred-spektrert antibakteriell aktivitet. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke innføring av både di(lavere alkyl)amino- eller mono(lavere alkyl)amino-substituenter (vedR^) og amino-substituenter (ved R2).
Bitha et al., US-patent 3.341.585 beskriver tetracyklin-forbindelser med formel (VIII) hvor R^er hydrogen, a-hydroksy eller/3-hydroksy, Rg er a-metyl eller /3-metyl og R7og Rg er hver hydrogen, mono(lavere alkyl)amino eller di(lavere alkyl)- amino, med det forbehold at R_ og Rnikke begge kan være hydrogen, og med det ytterligere forbehold at når R5er hydrogen så er R,o, a-metyl. En foretrukket utførelsesform for den generelle formel (VIII) er når R,_ , , , ,, 0 ^ formel v ' er når 5 er a-hydroksy eller / 3-hydroksy, Rg er a-metyl eller /3-metyl, R? er di (lavere alkyl)-amino og Rg er hydrogen, som har bred-spektret antibakteriell aktivitet. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke innføring av både di(lavere alkyl)amino- eller mono(lavere alkyl)amino-substituenter (ved R7) og amino-substituenter (ved<R>9).
Shu, US-patent 3.360.557 beskriver 9-hydroksy-tetracykliner med formel (IX) hvor R^j^ er hydrogen eller hydroksy, R2er hydrogen eller hydroksy, R3er hydrogen eller metyl, R2og R3sammen er metylen og R4er hydrogen, halogen, nitro, amino, mono(lavere alkyl)amino eller di(lavere alkyl)amino, som er funnet å ha antibakteriell aktivitet. Dette patentet er begrenset til 9-hydroksy-tetracykliner og beskriver eller foreslår ikke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Zambrano, US-patent 3.3 60.561, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 9-nitrotetracykliner med formel (X) hvor R5er hydrogen eller hydroksy, R1er hydrogen eller hydroksy, Rg er hydrogen eller metyl, R1og Rg sammen er metylen, R? er hydrogen, klor eller nitro og Ry_ er hydrogen eller nitro med det forbehold at R / og R y ikke begge kan være hydrogen. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke innføring av både en di(lavere alkyl)amino- eller mono(lavere alkyl)amino-substi-tuent (ved R7) og en amino-funksjonalitet (ved Rg).
Martell et al, US-patent 3.518.306 beskriver 7- og/eller 9-(N-nitrosoalkylamino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracykliner med formel (XI) som har in vivo antibakteriell aktivitet. Dette patent beskriver eller foreslår ikke innføring av både en di(lavere alkyl)amino- eller mono(lavere alkyl)amino-substituent (ved C-7) og en amino-funksjonalitet (ved C-9).
I US-patent 5.021.407 beskrives en metode for å overvinne resistensen til tetracyklin-resistente bakterier. Metoden innbefatter anvendelse av en blokkerende forbindelse sammen med et tetracyklin-type antibiotikum. Dette patentet beskriver ikke nye tetracyklin-forbindelser som selv har aktivitet
mot resistente organismer.
Ingen av de ovenstående patenter beskriver eller foreslår således de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Dessuten beskriver eller foreslår ingen av de ovenstående patenter nye tetracyklin-forbindelser som har aktivitet mot tetracyklin- og minocyklin-resistente stammer så vel som mot stammer som normalt er mottagelige overfor tetracykliner.
Foreliggende oppfinnelse angår nye 7-(substituert)-9-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, represen-tert ved formlene I og II, som har antibakteriell aktivitet; metode for behandling av infeksiøse sykdommer hos varmblodige dyr under anvendelse av disse nye forbindelsene; metoder for behandling eller kontroll av sykdommer hos dyr; farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene; nye mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene. Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelsene med formel I og II som har øket in vitro og in vivo antibiotisk aktivitet mot tetracyklin-resistente stammer så vel som et høyt nivå av aktivitet mot stammer som normalt er mottagelige overfor tetracykliner.
I formel I og II er X valgt fra amino, NR 1 R 2eller halogen, hvor halogen er valgt fra brom, klor, fluor eller jod; R<1>er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl og 1-metylpropyl;
R<2>er valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl, slik at
12 1
når X = NR R og R = hydrogen, er
R<2>= metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl;
når R<1>= metyl eller etyl, er
R<2>= metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
når R<1>= n-propyl, er
R<2>= n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
når R<1>= 1-metyletyl, er
R<2>= n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
når R<1>= n-butyl, er
R<2>= n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R<1>= 1-metylpropyl, er
R<2>=2-metylpropyl;
R er valgt fra R4 (CH ) CO- eller R4'(CH ) SO -; og n = 0-4; når R = R (CH_) CO- og n=0er
R valgt fra amino; monosubstituert amino valgt fra lineær eller forgrenet (C1 , — b c)alkylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, benzylamino eller fenylamino; disubstituert amino valgt fra dimetylamino, dietylamino, etyl(1-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) eller 4-(1,2,4-triazolyl); substituert (C■_ i — o^)cykloalkyl (substituenten valgt fra cyano, amino eller (C1_3)acyl); substituert (Cg_10)<a>ryl (substituenten valgt fra halogen, (C1_4)alkoksy, trihalogen-(C1 3)alkyl, nitro, amino, cyano, (C1_4)alkoksykarbonyl, (C1_3)-alkylamino eller karboksy); [(C?_g)aralkyl valgt fra benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl;] a-amino-(C1_4)alkyl valgt fra aminometyl, a-aminoetyl, a-aminopropyl eller a-aminobutyl; karboksy(C2_4)-alkylamino valgt fra aminoeddiksyre, a-aminosmørsyre eller oi-aminopropionsyre og deres optiske isomerer; (C7_g)aralkylamino;
(C1-4)alkoksykarbonylamino-substituert (C1_4)alkyl; a-hydroksyCC^ )alkyl valgt fra hydroksymetyl, a-hydroksyetyl eller a-hydroksy-1-metyletyl eller a-hydroksypropyl; a-merkapto(C1_3)alkyl valgt fra merkaptometyl, a-merkaptoetyl, a-merkapto-1-metyletyl eller a-merkaptopropyl; halogen(C1_3)-alkyl; en heterocyklisk gruppe valgt fra en femleddet aromatisk eller mettet ring med ett N, 0, S eller Se heteroatom, som eventuelt har en benzo- eller pyrido-ring kondensert dertil;
en femleddet aromatisk ring med to N, 0, S eller Se heteroatomer, som eventuelt har en benzo- eller pyridoring kondensert dertil;
en seksleddet aromatisk ring med ett til tre N, 0, S eller Se heteroatorner,
en seksleddet mettet ring med ett eller to N, 0, S eller Se heteroatomer og et i nabostilling bundet 0 heteroatom; acyl eller halogenacyl valgt fra acetyl, propionyl, kloracetyl, trifluoracetyl, (C3_g)cykloalkylkarbonyl, (Cg_10)aroyl valgt fra benzoyl eller naftoyl, halogen-substituert (Cg_10)<ar>oyl, (C1_4)alkylbenzoyl eller (heterocyklyl)karbonyl, idet den heterocykliske gruppen er som definert ovenfor; (C1_4)alkoksykarbonyl valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, lineær eller forgrenet propoksylkarbonyl, lineær eller forgrenet butoksykarbonyl eller allyloksykarbonyl; substituert vinyl [substituenten er valgt fra halogen, halogen(c1_3)alkyl, eller substituert (Cg_10)aryl (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4)alkoksy, trihalogen(0^.3)alkyl, nitro, amino, cyano, (C1_4)alkoksykarbonyl, (C1_3)alkylamino eller karboksy)];
(C1_4)alkoksy; Cg-aryloksy valgt fra fenoksy eller substituert fenoksy (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4)alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C1_3)alkylamino); (C7_ 0) aralkyloksy; vinyloksy eller substituert vinyloksy (substituenten er valgt fra (C1_4)alkyl, cyano, karboksy eller
(C,_ )aryl valgt fra fenyl, a-naftyl eller 6-naftyl); RaR amino(C1_4)alkoksy, hvor RaR er lineær eller forgrenet (C)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R R er (CH2)m, m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2)2- hvor W er valgt fra -N(C1_3)-alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C _)alkyl]; eller R R aminoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (C1_ )alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, ab 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl eller R R er (CH2)m, m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2)2~hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller S;
når R = R4 (CH ) CO- og n=l-4, er
R 4valgt fra amino; substituert (C3 g)cykloalkyl (substituenten er valgt fra cyano, amino eller (C.^ 3)acyl); substituert (Cg_1Q)aryl (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4)alkoksy, trihalogen(C1_3)alkyl, nitro, amino, cyano, (C1_4)alkoksykarbonyl, (C1 3)alkylamino eller karboksy); acyloksy eller halogenacyloksy, valgt fra acetyl, propionyl, kloracetyl, trikloracetyl, (C3_g)cykloalkylkarbonyl, (Cg_1Q)aroyl valgt fra benzoyl eller naftoyl, halogen-substituert (Cg_1Q)aroyl, (C1_4)alkylbenzoyl eller (heterocyklyl)karbonyl, idet den heterocykliske gruppen er som definert ovenfor; (C..)alkoksy; C--aryloksy valgt fra fenoksy eller substituert fenoksy (substituenten er valgt fra halogen, (C^ 4)alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C1_3)alkylamino); (C7_1Q)aralkyloksy; (C^ 3)alkyltio valgt fra metyltio, etyltio, propyltio eller allyltio; Cg-aryltio valgt fra fenyltio eller substituert fenyltio (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4)alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C1_3)-alkylamino); Cg-arylsulfonyl valgt fra fenylsulfonyl eller substituert fenylsulfonyl (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4)alkoksy, trihalogen(c1_3)alkyl, nitro, amino, cyano, (C1_4)alkoksykarbonyl, (C1 3)alkylamino eller karboksy); (C„ / - o)aralkyltio; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor; hydroksy; merkapto; mono- eller di- lineær eller forgrenet (C- 1 - b c)alkylamino valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1- metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl,1,1-dimetyletyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl eller 1-metyl-1-etylpropylamino; (C2_5)azacykloalkyl; karboksy(C2 4)alkylamino valgt fra aminoeddiksyre, a-aminopropionsyre, a-aminosmørsyre og deres optiske isomerer; a-hydroksy (C1_3) alkyl valgt fra hydroksymetyl, a-hydroksyetyl eller a-hydroksy-1-metyletyl eller a-hydroksypropyl; halogen (c1^3)alkyl; acyl eller halogenacyl valgt fra acetyl, propionyl, kloracetyl, trifluoracetyl, (C3_g)cykloalkylkarbonyl, (C_ _n)aroyl valgt fra benzoyl eller naftoyl, halo-D — 1 U
gen-substituert (Cg_1Q)aroyl, (C1_4)alkylbenzoyl eller (heterocyklyl)karbonyl, idet den heterocykliske gruppen er som definert ovenfor; (C1_4)alkoksykarbonylamino valgt fra tert-butoksykarbonylamino, allyloksykarbonylamino, metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino eller propoksykarbonylamino; (c-j__4)alkoksykarbonyl valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, lineær eller forgrenet propoksykarbonyl, allyloksykarbonyl
eller lineær eller forgrenet butoksykarbonyl; R ci R Idamino(C1_4)-alkoksy, hvorR<a>R<b>er lineær eller forgrenet (C1_4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R R er (CH2)m, m=2-6, eller
-(C<H>2)2W(CH2)2- hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller
(<C>1_3)alkyl], 0 eller S; eller R R aminoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (C^ 4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R<a>R<b>er (CH0) , m=2-6, eller - (CH0) „W-(CH„) _-2m 2222 hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller S;
når R = R<4>(CH„) S0_- og n = 0, er
ai z n z
R valgt fra amino; monosubstituert amino valgt fra lineær eller forgrenet (C1 . - b c)alkylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, benzylamino eller fenylamino; disubstituert amino valgt fra dimetylamino, dietylamino, etyl(1-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) eller 4-(1,2,4-triazolyl); substituert (C3_g)cykloalkyl (substituenten er valgt fra cyano, amino eller (Ci_3)acyl; halogen(C...)alkyl; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor; R 3. R Idamino(C..)-alkoksy, hvor RaR Ider lineær eller forgrenet (C^ )alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R R ber (CH2)m, m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2)2- hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C _)alkyl], 0 eller S; eller R 3 R b aminoksy, hvor R cl R fc)er lineær eller forgrenet (C1_4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R R Id er (CH2)m, m=2-6, eller -(CH2)2W-(CH2)2~hvor W er valgt fra -N (C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller
S;
og nar R = R (CH ) SO - og n = 1-4, er
4 i 2 n 2
R valgt fra (C1_4)karboksyalkyl; substituert (C_ J - b,)cykloalkyl (substituenten er valgt fra cyano, amino eller (C1 3)acyl); (C1 4)alkoksy; Cg-aryloksy valgt fra fenoksy eller substituert fenoksy (substituenten er valgt fra halogen, (C1_3)alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C. _)alkylamino);
ab ab (C7 1Q)aralkyloksy; R R amino(^ 4)alkoksy hvor R R er lineær eller forgrenet (C1-4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller RaRb er (CH2)m, m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2)2- hvor W er valgt fra -N(C1 3)-alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C )alkyl], 0 eller S;
eller R R aminoksy hvor R R er lineær eller forgrenet (C1_.)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R R er (CH2)m, m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2)2- hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (^ 3) alkyl], 0 eller S; (c-i__ _)alkyltio valgt fra metyltio, etyltio eller n-propyltio; Cc-aryltio valgt fra fenyltio eller substituert fenyltio (substituenten er valgt fra halogen,
(C1_3)alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C1_3)-alkylamino); (C7_Q)aralkyltio; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor; hydroksy, merkapto; mono- eller di- lineær eller forgrenet (C1 , — b,)alkylamino hvor alkyl er valgt fra
metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl eller 1-metyl-1-etylpropyl; halogen-(C1_3)alkyl; acyl eller halogenacyl valgt fra acetyl, propionyl, kloracetyl, trifluoracetyl; (C3_g)cykloalkylkarbonyl; (C,. _n)aroyl valgt fra benzoyl eller naftoyl; halo-b — 1U
gen-substituert (Cg_1Q)aroyl, (C1_4)alkylbenzoyl, eller (heterocyklyl)karbonyl, idet den heterocykliske gruppen er som definert ovenfor; (C1_4)alkoksykarbonyl valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, lineær eller forgrenet propoksykarbonyl, allyloksykarbonyl eller lineær eller forgrenet butoksykarbonyl;
R er valgt fra hydrogen; lineær eller forgrenet (C1_3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; (Cg_10)<a>ryl valgt fra fenyl, a-naftyl eller S-naftyl; (C7_g)aralkyl; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor;
eller -(CH2)nCOOR 7 hvor n=0-4og R 7er valgt fra hydrogen, lineær eller forgrenet (C^3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller1-metyletyl; eller (Cg_1Q)aryl valgt fra fenyl, a-naftyl, S-naftyl;
R er valgt fra hydrogen; lineær eller forgrenet (C1_3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; (Cg_10)aryl valgt fra fenyl, a-naftyl eller S-naftyl; (C„ )aralkyl; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor; eller -(CH„) COOR7 '
ni zn
hvor n=0-4 og R er valgt fra hydrogen, lineær eller forgrenet (C^ 3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller (Cg_10)aryl valgt fra fenyl, a-naftyl eller S-naftyl;
med det forbehold at R 5 og R 6ikke begge kan være hydrogen; eller R 5 og R 6 sammen er -(CH2)2W(CH2) -, hvor W er valgt fra (CH2)g og q=0-l, -NH, -N(<C>1_3)alkyl, -N(C1_4)alkoksy, oksygen,
svovel eller substituerte kongener valgt fra (L eller D) prolin, etyl(L eller D)prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin;
og farmakologisk godtagbare organiske og uorganiske salter eller metallkomplekser.
Foretrukne forbindelser er forbindelser ifølge de ovenstående formler I og II hvor X er valgt fra amino, NR 1 R 2 eller halogen, hvor halogen er valgt fra brom, klor, fluor eller jod;
12 1
når X = NR R og R = metyl eller etyl, er
2
R = metyl eller etyl,
R er valgt fra R<4>(CH„) CO- eller R<4>'(CH0) S0_-;
J 2 n 2 n 2
når R = R4(CH ) CO- og n=0er
R 4valgt fra substituert (Cg_-j_Q) aryl (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4) alkoksy, nitro, amino eller
( C]__ 2) alkoksykarbonyl) ;
(C^ 4)alkoksykarbonyl valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, lineær eller forgrenet propoksylkarbonyl, lineær eller forgrenet butoksykarbonyl eller allyloksykarbonyl; substituert (Cg ^gjaryl (substituenten er valgt fra halogen,4)alkoksy, (C^ 4)alkoksykarbonyl, halogen-(C1 3)alkyl, (C1_4)alkoksy); Cg-aryloksy valgt fra fenoksy eller substituert fenoksy (substituenten er valgt fra halogen og (C1_4)alkyl); (C7_1Q)aralkyloksy; vinyloksy eller substituert vinyloksy (substituenten er valgt fra (C. „)alkyl);
ab ab ~
R R amino(C1-4)alkoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (C__.)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-ab ab*"
butyl; eller R R aminoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (C^ 4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
når R = R4(CH_) CO- og n=l-4, er
4 2 n
R valgt fra amino; monosubstituert amino valgt fra lineær eller forgrenet (C1 . — b,) alkylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, benzylamino eller fenylamino; disubstituert amino valgt fra dimetylamino, dietylamino, etyl(1-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl eller 1-(1,2,3-triazolyl); substituert (Cg_1Q)aryl
(substituenten er valgt fra halogen, (C14)alkoksy, nitro, amino, (C1_4)alkoksykarbonyl); acyloksy eller halogenacyloksy, valgt fra acetyl, propionyl eller kloracetyl; (C1_4)alkoksy; RaRbamino(C1_4)alkoksy, hvor RaRb er lineær eller forgrenet (C1_4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl, eller R<a>R<b>er (CH2)m, m=2-6eller -(CH2)2W(CH2) - hvor W er valgt fra -N(C 3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller S; eller R<a>R<b>aminoksy hvor R<a>R<b>er lineær eller forgrenet (C^^) alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R<a>R<b>er (CH2) , m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2) - hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller S; halogen(C1_3)alkyl; (C1 4)alkoksykarbonylamino valgt fra tert-butoksykarbonyl-amino, allyloksykarbonylamino, metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino eller propoksykarbonylamino;
når R = R 4 '(CH0) S0„- og n = 0, er
4 ' n
R valgt fra substituert (C^ .n)aryl (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4)alkoksy, nitro, (C1_4)alkoksykarbonyl);
R<5>er valgt fra hydrogen; lineær eller forgrenet (C1_3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl;
R<6>er valgt fra hydrogen; lineær eller forgrenet (C^^) alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl;
med det forbehold at R 5 og R 6ikke begge kan være hydrogen; eller R<5>og R6 sammen er -(CH2)2W(CH2)2-, hvor W er valgt fra (CH2)g og q=0-l, -NH, -N (C^)alkyl, -N (Cx_4) alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte kongener valgt fra (L eller D) prolin, etyl(L eller D)prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin;
og farmakologisk godtagbare organiske og uorganiske salter eller metallkomplekser.
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjemaer.
Utgangsforbindelsene 7-(substituert amino)-6-demetyl-6-
1 2 deoksytetracyklinene beskrevet i formel 1, hvor X = NR R og R<1>=R<2>(la) og X=NHR<1>(lb) eller salter derav fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området, innbefattet de som er beskrevet i US-patenter 3.226.436 og 3.518.306.
Utgangsforbindelsene 7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinene beskrevet i formel 1 hvor X=NR<1>R<2>ogR<1>=R<2>(lc) fremstilles i henhold til Skjema 1.
I henhold til Skjema 1 alkyleres 7-(monoalkylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin, lb, hvor X=NHR<1>, reduktivt med et aldehyd for å gi usymmetrisk dialkylamino,lc.
I henhold til Skjema II behandles et 7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin eller dets salter, la ellerlc, med a) et metallnitratsalt; så som kalsium, kalium eller natrium; og en sterk syre; så som svovelsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller perklorsyre eller b) salpetersyre og en sterk syre; så som svovelsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller perklorsyre;
for å danne det tilsvarende 7-(sbustituert amino)-9-nitro-6-demetyl-6-deoksytetracyklin 2.
For å fremstille 9-(amino)-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, 3., behandles forbindelse 2 eller dens salter med hydrogen i et surt, alkoholisk opp-løsningsmiddel, i nærvær av en egnet katalysator som f.eks.
a) en hvilken som helst katalysator på bærer; så som 0,5-23% palladium-på-karbon, 0,5-25% palladium-på-barium, 0,5-25%
platina-på-karbon eller 0,5-25% rhodium-på-karbon;
b) en hvilken som helst reduserbar katalysator på bærer, så som Raneynikkel eller platinaoksyd; eller c) en homogen hydrogeneringskatalysator; så som tris-(tri- fenylfosfin)rhodium(I)klorid;
for å oppnå 9-amino-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklinet 3_.
Alternativt oppnås 9-(amino)-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, 3. ved behandling med: a) tinn(II)klorid-dihydrat som beskrevet av R. B. Woodward, Org. Syn., Coll. Vol. 3, 453 (1955); b) et oppløselig metallsulfid, fortrinnsvis natriumsulfid, i alkoholiske oppløsningsmidler som beskrevet av G. R. Robertson, Org. Syn. Coll. Vol. 1, 52 (1941); c) et aktivt metall i mineralsyre, så som jern, tinn eller sink i fortynnet saltsyre; d) aktive metall-par; så som kobber-sink, tinn-kvikksølv eller aluminium-amalgam i fortynnet syre; eller d) overførings-hydrogenering under anvendelse av trietyl-ammoniumformiat og en katalysator på bærer som beskrevet av I. D. Entwistle et al., J. Chem. Soc., Perkin 1, 443 (1977).
Fortrinnsvis oppnås 9-(amino)-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinene 3_ som uorganiske salter, som f.eks. fra saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre eller svovelsyre.
Skjema III
I henhold til skjema III behandles et 9-(amino)-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklin eller et salt derav, 3_, med et acylklorid, acylanhydrid, blandet acylanhydrid, sulfonylklorid eller sulfonylanhydrid i nærvær av en egnet syre-fjerner i forskjellige oppløsningsmidler for å danne de tilsvarende 9-(acyl eller sulfonylamino)-7-(substituert amino) -6-demetyl-6-deoksytetracykliner 4.. Syre-f jerneren er valgt fra natriumbikarbonat, natriumacetat, pyridin, tri-etylamin, N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimetyl-silyl)trifluoracetamid eller en basisk ionebytter-harpiks. Oppløsningsmidlene er valgt fra vann-tetrahydrofuran, N-metylpyrrolidon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, heksametylfosfor-amid, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon eller1,2-dimetoksyetan.
Alternativt kan, i henhold til Skjema III, et 9-(acyl-amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin, 5a, , fremstilt ved metodene beskrevet i US-patent 3.239.499 eller et 9-(sulfonyl-amino) -6-demetyl-6-deoksy-tetracyklin, 5b, fremstilt ved metodene beskrevet ifølge foreliggende oppfinnelse, behandles med et halogeneringsmiddel så som brom, N-bromacetamid, N-bromsuccinimid, jodmonoklorid, benzyltrimetylammoniumklorid jodmonoklorid-kompleks eller N-jodsuccinimid for å gi det tilsvarende 9-(acyl eller sulfonylamino)-7-halogen-6-demetyl-6-deoksytetracyklin, 6..
Tilsvarende kan en forbindelse 5a eller 5b behandles med
a) et metallnitrat så som kalsium, kalium eller natrium; og en sterk syre så som svovelsyre, trifluoreddiksyre, metansulf onsyre eller trifluormetansulfonsyre; eller b) salpetersyre og en sterk syre så som svovelsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre eller perklorsyre for å gi det tilsvarende 9-(acyl eller sulfonyl amino)-7-nitro-6-demetyl-6-deoksytetracyklin, 7.
I henhold til Skjema IV N-alkyleres 9-(acyl eller sulfonyl amino)-7-nitro-6-demetyl-6-deoksytetracyklinet 7 selektivt med aldehyder eller ketoner i nærvær av syre og hydrogen til det tilsvarende 7,9-di(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin, 8., ved metoder kjent av fagfolk på området (U.S. patenter 3.226.436 og 3.518.306).
4 X=NR<1>!*<2>(R<1>= R<2>eller R<1>* R<2>)
6. X = halogen
7 Y = N02
8 X = NHR3 (R3 = R1 eller R2)
I henhold til Skjema V N-alkyleres forbindelsene 4, 6, 7. eller 8. selektivt i nærvær av formaldehyd og enten et primært amin så som metylamin, etylamin, benzylamin, metylglycinat, (L eller D)lysin, (L eller D)alanin eller deres substituerte kongener; eller et sekundært amin så som morfolin, pyrrolidin, piperidin eller deres substituerte kongener for å gi det tilsvarende Mannich base-addukt, 9, 10., 11 eller 12., eller det ønskede mellomprodukt eller biologisk aktive 7-(substituert)-9-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracykliner. Ekvivalenter som kan komme i betraktning omfatter de substituerte morfolin-, pyrrolidin- eller piperidin-grupper hvor substi-tuentene er valgt for å gi den nødvendige økning i løselighet uten på skadelig måte å påvirke den antibakterielle aktiviteten .
De 7-(substituerte)-9-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinene kan oppnås som metallkomplekser så som med aluminium, kalsium, jern, magnesium, mangan og komplekse salter, uorganiske og organiske salter og tilsvarende Mannich base addukter under anvendelse av fremgangsmåter kjent innen teknikken (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Fortrinnsvis oppnås 7-(substituert)-9-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklinene som uorganiske salter så som med saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre eller svovelsyre; eller som organiske salter så som acetat, benzoat, citrat, cystein eller med andre aminosyrer, fumarat, glykolat, maleat, succinat, tartrat, alkylsulfonat eller arylsulfonat. I alle tilfeller skjer saltdannelsen ved C(4)-dimetyl-aminogruppen. Saltene er foretrukne for oral og parenteral administrering.
Biologisk aktivitet
Metoder for in vitro antibakteriell evaluering
(Tabeller I-V)
Minimum hemmende konsentrasjon (MIC), den laveste konsentrasjon av antibiotika som hemmer veksten av test-organismen, bestemmes ved agar-fortynnings-metoden under anvendelse av 0,1 ml Muller-Hinton II agar (Baltimore Biological Laboratories) pr. brønn. Et podestoff-nivå på 1-5 x IO<5>CFU/ml, og et område av antibiotika-konsentrasjon (32-0,004/xg/ml) anvendes.
MIC bestemmes efter at platene er inkubert i 18 timer ved
3 5°C i en "forced air" inkubator. Test-organismene omfatter genetisk definerte stammer som er sensitive overfor tetracyklin og resistente stammer som er insensitive overfor tetracyklin, enten ved å hindre antibiotikumet fra å virke med bakterie-ribosomer (tetM) eller ved et tetK kodet membran-protein som gir tetracyklin-resistens ved energi-avhengig strømning av antibiotikum fra cellen.
E. coli in vitro protein translasion- system (Tabell VI)
Et in vitro, cellefritt protein-translasjonssystem er blitt utviklet under anvendelse av ekstrakter fra E. coli stammen MRE 600 (tetracyklin-sensitiv) og et derivat av MRE 600 inneholdende tetM-determinanten, basert på metoder fra litteraturen [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B.D. Hames and S.J. Higgins, ed.), sider 179-209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984] .
Antibiotika settes til eksponensielt voksende kulturer av tetracyklin-mottagelig E. coli i vekst-hemmende konsentra-sjoner. Efter 3 0 minutter blir overskudd av antibiotika fjernet fra bakteriene ved sentrifugering, og organismen blir resuspendert i nytt vekstmedium. Bakterienes evne til å gjenoppta veksten kontrolleres. Vasking av hemmede celler demper vekst-hemning som skyldes klortetracyklin, men ikke den som forårsakes av polymyxin. Dette reflekterer de forskjellige bindings-karakteristika til legemidlet. Klortetracyklin bindes reversibelt til bakterie-ribosomer, mens polymyxin forblir fast forbundet med sitt mål, cytoplasma-membranen, og fortsetter å hindre bakterie-vekst selv når overskudd av antibiotikum er fjernet.
In vivo antibakteriell evaluering (Tabell VII)
Den terapeutiske virkningen av tetracyklinene bestemmes mot akutte dødelige infeksjoner med forskjellige stafylokokk-og E.coli-stammer. Hunnmus, stamme CD-1 (Charles River Laboratories), 20 ± 2 gram påvirkes med en intraperitoneal injeksjon av bakterier (suspendert i kraft eller svine-mucin) tilstrekkelig til å ta livet av ubehandlede kontroller innen 24-48 timer. Antibakterielle midler, i 0,5 ml 0,2% vandig agar, administreres subkutant eller oralt 3 0 minutter efter infiseringen. Når det anvendes oral dosering, får dyrene ikke mat 5 timer før og 2 timer efter infiseringen. Fem mus behandles på hvert dosenivå. 7 dagers overlevelses-forhold fra 3 separate tester samles for beregning av middels effektiv dose (ED5Q).
E. coli in vitro protein translasions- system Tabell VIII)
Et in vitro, cellefritt, protein translasjonssystem er blitt utviklet under anvendelse av ekstrakter fra E. coli stammen MRE600 (tetracyklin-sensitiv) og et derivat av MRE600 inneholdende tetM-determinanten, basert på metoder fra litteraturen [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B. D. Hames and S. J. Higgins, ed.), s. 179-209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984].
Ved å anvende systemene beskrevet ovenfor testes de nye tetracyklin-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på deres evne til å hemme protein-syntese in vitro. Hver 10 yil reaksjon inneholder S3 0 ekstrakt (hel ekstrakt) fremstilt enten fra tetracyklin-sensitive celler eller en isogen tetracyklin-resistent (tetM) stamme, lav-molekylvekt komponenter som er nødvendige for transkripsjon og translasjon (dvs. ATP og GTP), en blanding av 19 aminosyrer (ikke metionin),<35>S merket metionin, DNA templat (enten pBR322 eller pUC119) og enten DMSO (kontroll) eller den nye tetracyklin-forbindelsen som skal testes ("Nytt Tc") oppløst i DMSO.
Reaksjonene inkuberes i 20 minutter ved 3 7°C. Tid-tagningen begynner ved tilsetningen av S30-ekstrakt, den siste komponenten som tilsetttes. Efter 30 minutter fjernes 2,5 y. 1 av reaksjonen og blandes med 0,5 ml IN NaOH for å ødelegge RNA og tRNA. To ml 25% trikloreddiksyre tilsettes, og blandingen inkuberes ved romtemperatur i 15 minutter. Det trikloreddik syre-utfelte materiale oppsamles på Whatman GF/C filtere og vaskes med en oppløsning av 10% trikloreddiksyre. Filtrene tørres og radioaktiviteten som var tilbake, som representerer innføring av 3 5S-metionin i polypeptidene, telles under anvendelse av standard væske-scintillasjons-metoder.
Prosent hemning (P.I.) av protein-syntese bestemmes som:
Test- resultater
De nye forbindelsene oppviser antibakteriell aktivitet mot et spekter av tetracyklin-sensitive og -resistente gram-positive og gramnegative bakterier, særlig stammer av E. coli, S. aureus og E. faecalis, inneholdende tetM resistens determinanter (Tabell I). Bemerkelsesverdig er 7-(dimetylamino)-9-(formyl-amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin, som vist i tabellene I og IV, som har god in vitro aktivitet mot tetracyklin-resistente stammer inneholdende tetM resistens-determinanten (så som S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 og 90-2, E. coli UBMS 89-1 og 90-4) og er like effektiv som minocyklin overfor mottagelige stammer.
7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksytetra-cyklin viser effektiv virkning mot monocyklin-mottagelige stammer innbefattet en rekke nylig isolerte bakterier fra kliniske kilder (Tabell V). Bortsett fra mot noen Proteus spp., er aktiviteten til 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin overlegen i forhold til minocyklin mot andre isolater.
Protein-syntese, i cellefrie ekstrakter fra den tetracyklin-mottagelige stammen MRE-600, hemmes av tetracyklin, minocyklin og 7-(dimetylamino)-9-formylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinet ifølgé oppfinnelsen (Tabell 6). Protein-syntese, i cellefrie ekstrakter fra stammen MRE 600 (tetM) er resistent overfor tetracyklin og minocyklin, eftersom 50% hemning av protein-syntese krevet tilsetning av ca. 5 ganger mer antibiotika enn ekstrakter fremstilt fra stammen MRE 600
(Tabell VI). I motsetning til dette hemmet 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin effektivt proteinsyntese i ekstrakter fremstilt fra enten MRE 600 eller MRE 600 (tetM) (Tabell VI). Det fremlagte bevis indikerer at 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklin er inhibitor for proteinsyntese på ribosom-nivå. Evnen til 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksytetra-cyklin til å hemme bakterievekst reflekterer nesten sikkert styrt hemning av bakterie-syntese. Dersom dette er tilfellet, er den ventet, på samme måte som andre tetracykliner, å oppvi-se bakteriostatisk virkning mot mottagelige bakterier.
7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksytetra-cyklin bindes reversibelt til sitt mål (ribosomet) eftersom bakterievekst fortsatte når forbindelsen var fjernet fra kulturen ved vasking av organismen. Evnen til 7-(dimetylamino) -9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin til å hemme bakterievekst synes derfor å være en direkte konsekvens av dens evne til å hemme proteinsyntese på ribosom-nivå.
Den forsterkede virkningen (Tabell VII) av 7-(dimetylamino) -9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklin mot tetracyklin-mottagelige og -resistente organismer (tetM) demonstreres også in vivo hos dyr infisert med S. aureus UBMS 90-1 og 90-2. ED5Q-verdiene (Tabell VII) oppnådd for 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin er lavere enn de for minocyklin.
Den forbedrede effektiviteten til 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin demonstreres ved in vitro aktivitet mot isogene stammer til hvilke resistens-determinanter, så som tetM, ble klonet (Tabell I-IV); hemning av proteinsyntese ved tetM ribosomer (Tabell VI); og in vivo aktivitet mot eksperimentelle infeksjoner forårsaket av stammer resistente overfor tetracyklinene, forårsaket av tilstede-værelse av resistens-determinanter, så som tetM (Tabell VII).
Som vist i tabellene I-V, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å hindre eller kontrollere viktige sykdommer hos dyr, så som mastitt, diarré, urinveis-infeksjoner, hud-infeksjoner, øre-infeksjoner, sår-infeksjoner o.l.
Når forbindelsene anvendes som antibakterielle midler, kan de blandes med én eller flere farmasøytisk godtagbare bærere, f.eks. oppløsningsmidler, fortynningsmidler o.l., og kan administreres oralt i slike former som tabletter, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler eller suspensjoner inneholdende f.eks. fra ca. 0,05 til 5% suspenderingsmiddel, siruper inneholdende f.eks. fra ca. 10-50% sukker og eliksirer inneholdende f.eks. fra ca. 2 0 til 50% etanol, og lignende, og parenteralt i form av sterile injiserbare oppløsninger eller suspensjoner inneholdende fra ca. 0,05 til 5% suspensjons-middel i et isotonisk medium. Slike farmasøytiske preparater kan f.eks. inneholde fra ca. 25 til ca. 90% aktiv bestanddel sammen med bæreren, mer vanlig mellom 5% og 60% efter vekt.
En effektiv mengde av forbindelsen fra 2,0 mg/kg kroppsvekt til 100,0 mg/kg kroppsvekt administreres 1 til 5 ganger pr. dag via en hvilken som helst typisk administreringsvei som omfatter, men ikke er begrenset til, oral, parenteral (omfat-tende subkutan, intravenøs, intramuskulær, intrasternal injeksjons- eller infusjons-teknikk), topisk eller rektal, i enhetsdose-formuleringer inneholdende vanlige ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare bærere, tilsetningsmidler og hjel-pemidler. Imidlertid vil det forstås at det spesifikke dosenivå og hyppigheten av doseringen for en spesiell pasient vil variere, og vil være avhengig av en rekke faktorer som omfatter aktiviteten til den spesielle forbindelse som anvendes, den metabolske stabiliteten og virkningsvarigheten av forbindelsen, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, metode og tid for administreringen, utskillelseshastighet, legemiddel-sammensetning, alvorlighetsgraden av den spesielle sykdom og den som får behandlingen.
De aktive forbindelsene kan administreres oralt så vel som intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Faste bærere omfatter stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose og kaolin, mens flytende bærere omfatter sterilt vann, polyetylenglykoler, ikke-ioniske overflateaktive midler og spiselige oljer så som mais-, jordnøtt- og sesam-olje, efter hva som passer i forhold til typen av den aktive bestanddel og den spesielle administreringsmetode som ønskes. Tilsetningsstoffer som vanligvis anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater kan fordelaktig innføres, så som smaksstoffer, farvestoffer, konserveringsmidler og anti-oksydasjons-midler, f.eks. vitamin E, askorbinsyre, BHT og
BHA.
Foretrukne farmasøytiske preparater når det gjelder enkel fremstilling og administrering er faste preparater, spesielt
tabletter og fast-fylte eller væske-fylte kapsler. Oral administrering av forbindelsene foretrekkes.
De aktive forbindelsene kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Oppløsninger eller suspensjoner av de aktive forbindelser som fri base eller et farmakologisk godtagbart salt kan fremstilles i vann hensikts-messig blandet med et overflateaktivt middel så som hydroksypropyl-cellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Under ordinære betingelser for lagring og anvendelse inneholder preparatene konserveringsmidler for å hindre vekst av mikroorganismer.
Farmasøytiske former som er egnet for injisering omfatter sterile vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for ekstemporan fremstilling av sterile injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og må være flytende i den grad at den lett kan anvendes i sprøyter. Den må være stabil under fremstillings-og lagrings-betingelser og må være konservert mot forurensende påvirkning av mikroorganismer så som bakterier og sopp. Bæreren kan være et oppløsningsmiddel eller dispergerings-middel inneholdende f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol), egnede blandinger derav og vegetabilsk olje.
Oppfinnelsen er mer detaljert beskrevet i de følgende eksempler som ikke skal betraktes som begrensende for oppfinnelsen .
Eksempel 1
T4S-( 4a, 12aa) 1- 4, 7- bis( dimetylamino)- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksv- 9- nitro- l, ll- diokso- 2-naftacenkarboksamid- sulfat ( 1:1)
Til en omrørt, isbad-avkjølt oppløsning av 0,444 g [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.226.436, oppløst i 15 ml svovelsyre settes 0,101 g natriumnitrat. Blandingen omrøres kaldt i 45 minutter, fulgt av dråpevis tilsetning til 500 ml dietyleter. Det resulterende faste stoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørres for å gi 0,6 g av det ønskede produkt som et fast stoff.
MS (FAB): m/z 503 (M+H) og 601 (M+H2S04+H).
Eksempel 2
[ 4S-( 4a. 12aal- 9- amino- 4, 7- bis( dimetylamino)-1, 4. 4a. 5. 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3. 10, 12, 12a- tetrahvdroksy- l. 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat ( 1:1)
En blanding av 2,0 g av produktet fra Eksempel 1 i 20 ml 2-metoksyetanol omrøres i 10 minutter og filtreres. Filtratet rystes i et trykk-kar, med 1,0 g 10% palladium-på-karbon og 2N svovelsyre, under 30 lb hydrogentrykk, i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres i vakuum til halvt volum. Oppløsningen helles i 100 ml dietyleter, det faste stoffet oppsamles, vaskes med dietyleter og tørres for å gi 1,6 g av det ønskede produkt som et fast stoff.
MS(FAB): m/z 473(M+H).
Eksempel 3
[ 4S-( 4a, 12aa) l- 4, 7- bis ( dimetylamino) - 9- ( f ormylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahvdroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid
Til en omrørt 0°C oppløsning av 3,0 g av produktet fra Eksempel 2, 0,451 g vannfritt natriumacetat og 50 ml 98%
maursyre settes dråpevis 7,4 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonen omrøres ved 0°C i 10 minutter, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Blandingen helles i 500 ml dietyleter, og det utfelte stoffet oppsamles. Det faste stoffet vaskes med
dietyleter og tørres for å gi 2,9 g av det ønskede produkt. MS(FAB): m/z 501 (M+H).
Eksempel 4
[ 4S-( 4a. 12aa) 1 - 4, 7- bis( dimetylamino)- 9-( formylamino)-1, 4, 4a. 5. 5a, 6. 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
Til en oppløsning av 3,5 g av produktet fra Eksempel 3 i 150 ml destillert vann settes tilstrekkelig 0,75N svovelsyre til å bringe reaksjons-oppløsningen til pH 3,6. Oppløsningen lyofiliseres for å gi 3,6 g av det ønskede salt.
MS(FAB): m/z 501 (M+H).
Eksempel 5
f4S-( 4a. 12aa1 - 4, 7- bis( dimetylamino)- 9-( formylamino)-1, 4, 4a. 5, 5a. 6. 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- monohydroklorid
Til en oppløsning av 3,5 g av produktet fra Eksempel 3 i 150 ml destillert vann settes tilstrekkelig 0,75M saltsyre til å bringe reaksjonsoppløsningen til pH 3,6. Oppløsningen lyofiliseres for å gi 3,6 g av det ønskede salt.
MS(FAB): m/z 501 (M+H).
Eksempel 6
[ 4S- ( 4a. 12aal - 9- ( acetylamino) - 4 . 7- bis ( dimetylamino) - 1, 4, 4a. 5. 5a. 6, 11, 12a- oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid
Til en omrørt oppløsning av 0,468 g av produktet fra Eksempel 2'i 5 ml vann settes 0,50 g natriumacetat og 0,2 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter fulgt av tilsetning av 0,2 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Efter omrøring 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonen behandlet med 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsoppløsningen ekstraheres med 4 porsjoner n-butylalkohol, og det vandige lag konsentreres i vakuum til tørrhet. Residuet utgnis med 20 ml metylalkohol, filtreres, og det organiske lag konsentreres i vakuum for å gi 0,3 5 g av det ønskede produkt.
MS (FAB): m/z 515 (M+H).
Eksempel 7
f4S- ( 4a. 12aa1 - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 1, 4 , 4a, 5 , 5a. 6 . 11, 12a-oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1. ll- diokso- 9- F( trifluor-acetvl) aminol- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
En blanding av 0,2 0 g av produktet fra Eksempel 2 og 3,0 ml trifluoreddiksyreanhydrid omrøres ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjons-væsken dekanteres fra det faste residuum. Det faste stoffet tørres, oppløses i 10 ml metylalkohol, omrøres i 20 minutter, og blandingen helles i 100 ml dietyleter. Det faste stoffet oppsamles og tørres for å gi 0,16 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 569 (M+H).
Eksempel 8
[ 4S- ( 4a, 12aa) 1- 7- ( dietvlamino) - 4- ( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 9-nitro- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat ( 1:2)
Til en omrørt, isavkjølt oppløsning av 0,660 g [4S-(4a,12aa)]-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.226.43 6, oppløst i 15 ml svovelsyre settes 0,151 g natriumnitrat. Blandingen omrøres kaldt, fulgt av dråpevis tilsetning til 500 ml dietyleter.
Det resulterende, faste stoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørres for å gi 0,8 g av det ønskede produkt som et fast stoff.
MS(FAB): m/z 531 (M+H) og 629 (M+H2S04+H).
Eksempel 9
f4S-( 4a, 12aa)]- 9- amino- 7-( dietvlamino)- 4-( dimetylamino)-1, 4 , 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat ( 1:2)
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2, under anvendelse av 0,82 g av produktet fra Eksempel 8, for å gi 0,65 g av det ønskede produkt som et fast stoff .
<1>H NMR (CD3SOCD3): 5 4,25 (s, 1H, 4-H) og 7,27 (s, 1H, 8-H). MS(FAB): m/z 501 (M+H) og 599 (M+H2S04+H).
Eksempel 10
f4S-( 4a, 12aa) 1- 7-( dietvlamino)- 4-( dimetlamino)- 9-( formvl-amino)- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11. 12a- oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat ( 1:2)
Til en oppløsning av 0,238 g av produktet fra Eksempel 9 i 6 ml maursyre settes 0,035 g natriumacetat og 0,75 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer og helles derefter i 200 ml dietyleter. Det faste stoffet oppsamles og tørres ved 50°C for å gi 0,125 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 529 (M+H) og 627 (M+H2S04+H).
Eksempel 11
f4S- ( 4a, 12aa) 1 - 9- ( acetvlamino) - 7- ( dietvlamino) - 4- ( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat ( 1:2)
Til en oppløsning av 0,16 g av produktet fra Eksempel 9 i 0,6 ml vann settes 0,125 g natriumacetat. Efter omrøring i 5 minutter tilsettes 0,05 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonen omrøres i 15 minutter, 0,025 ml ammoniumhydroksyd tilsettes og omrøring fortsettes i ytterligere 5 minutter. Blandingen surgjøres med 0,125 ml svovelsyre, ekstraheres med n-butylalkohol og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i metylalkohol og settes til dietyleter. Det faste stoffet oppsamles og tørres for å gi 0,10 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 543 (M+H) og 641 (M+H2S04+H).
Eksempel 12
T4S- ( 4a, 12aa) 1- 7 - ( dietvlamino) - 4- ( dimetylamino) - 9 - ( formylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid
En oppløsning av 0,2 g av produktet fra Eksempel 10 i 10 ml vann behandles med natriumacetat for å få pH 5-6. Blandingen ekstraheres med kloroform. De organiske ekstrakter tørres med natriumacetat, konsentreres i vakuum, og det faste stoffet utgnis med dietyleter/heksan for å gi 0,11 g av det ønskede
produkt.
MS(FAB): m/z 529 (M+H).
Eksempel 13
T4S- ( 4a, 12aa) 1 - 9- ( acetylamino) - 7- ( dietylamino) - 4- ( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetra-hydroksv- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid
En oppløsning av 0,25 g av produktet fra Eksempel 11 i 10 ml vann ble behandlet med natriumacetat for å oppnå pH 6. Blandingen ekstraheres med kloroform. De organiske ekstrakter tørres med natriumacetat, konsentreres i vakuum, og det faste stoffet utgnies med dietyleter/heksan for å gi 0,090 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 543 (M+H).
Eksempel 14
f4S-( 4a, 12aa) 1 - 4-( dimetylamino)- 7-( etvlmetvlamino)-1. 4, 4a, 5, 5a, 6. 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- hvdroklorid
En oppløsning av 0,460 g [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrooksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid, frmstilt ved fremgangsmåten beskrevet i US patent 3.226.436, i 0,5 ml 97% maursyre og 0,75 ml 40% vandig formaldehyd oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, konsentreres til 1/2 volum og helles i dietyleter. Det resulterende faste stoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørres for å gi 0,3 0 g av det ønskede produkt.
Eksempel 15
[ 4S-[ 4a, 12aa) 1 - 4-( dimetylamino)- 7-( etylmetylamino)-1. 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 9-nitro- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge
Eksempel 8 under anvendelse av 0,46 0 g av produktet fra Eksempel 14, 15 ml svovelsyre og 0.101 g natriumnitrat for å gi 0,5 g av det ønskede produkt.
Eksempel 16
T4S- ( 4a, 12ao?) ] - 9- amino- 4- ( dimetvlamiol - 7- ( etylmetvlamino) - 1, 4, 4a, 5 , 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12. 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2- naf tacenkarboksamid- sulfat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2, under anvendelse av 1,0 g av produktet fra Eksempel 15, 20 ml 2-metoksyetanol, 1,0 g 10% palladium-på-karbon og5ml 2N svovelsyre for å gi 0,8 g av det ønskede produkt.
Eksempel 17
T4S- ( 4a, 12aa?) 1 - 4- ( dimetylamino) - 7- ( etylmetvlamino) - 9- formylamino)- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1 , ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 3, under anvendelse av 1,5 g av produktet fra Eksempel 16, 0,235 g vannfritt natriumacetat, 25 ml 98% maursyre og 3,7 ml eddiksyreanhydrid for å gi 1,35 g av det ønskede produkt .
Eksempel 18
T4S-( 4a, 12aa) 1- 9-( acetylamino)- 4-( dimetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
Til en oppløsning av 3,2 g [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-dimetylamino-1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,lia,12,12a-dodekahydro-10,12aa-dihydroksy-l,3,11,12-tetraokso-2-naftacenkarboksamid, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i US patent 3.23 9.4 99, i 50 ml vann settes en oppløsning av 2,5 g natriumacetat i 12 ml vann. Blandingen avkjøles til 0°C, og 1 ml eddiksyreanhydrid tilsettes under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 minutter, 0,5 ml ammoniumhydroksyd tilsettes og det omrøres i 5 minutter. 2,5 ml svovelsyre tilsettes, reaksjonen ekstraheres to ganger med n-butylalkohol, og de samlede organiske lag vaskes med vann og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i metylalkohol og settes dråpevis til 500 ml dietyleter. Det faste stoffet oppsamles og tørres for å gi 2,3 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 472 (M+H) og 570 (M+H2S04+H).
Eksempel 19
T4S-( 4a, 12aa1 - 4-( dimetylamino)- 9-( formylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2- naf tacenkarboksamid- monohydroklorid
Til en 0°C oppløsning av 1,06 g [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-dimetylamino-1,2,3,4,5a,6,11,lia,12,12a-dodekahydro-10,12aa-dihydroksy-1,3,11,12-tetraokso-2-naftacenkarboksamid, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i US patent 3.239.499, i 50 ml maursyre, settes 2,4 ml eddiksyreanhydrid. Efter omrøring i 5 minutter fjernes kjølebadet, og reaksjonsblandingen om-røres i 55 minutter. Blandingen settes til 400 ml dietyleter. Det resulterende faste stoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørres for å gi 1,1 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 458 (M+H).
Denne metoden er en modifikasjon av US patent 3.239.499.
Eksempel 2 0
f4S-( 4a, 12aa) 1 - 4-( dimetylamino)- 9-( formylamino) - 1, 4, 4a, 5. 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 7-iod- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
Til en godt omrørt, 0°C oppløsning av 0,278 g av produk tet fra Eksempel 19 i 10 ml svovelsyre settes, i porsjoner, 0,1344 g N-jodsuccinimid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 20 minutter og helles derefter i 500 ml dietyleter. Det resulterende faste stoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørres for å gi 0,251 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 584 (M+H).
Eksempel 21
r4S-( 4o?, 12aof) l- 4 - ( dimetylamino) - 9 - ( f ormylamino) - 1. 4, 4a. 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahvdro- 3 , 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 7-nitro- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
Til en godt omrørt, 0°C oppløsning av 0,278 g av produktet fra Eksempel 19 i 10 ml svovelsyre settes 0,3 ml 10% salpetersyre i svovelsyre. Reaksjonen omrøres ved 0°C i 20 minutter og helles derefter i 500 ml dietyleter. Det resulterende faste stoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørres for å gi 0,26 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 503 (M+H).
Eksempel 22
f4S- ( 4af, 12ao?) 1 - 4- ( dimetylamino) - 9- ( f ormylamino) - 7- [ ( 1- metyletyl) amino]- 1, 4, 4a. 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, 11- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
En oppløsning av 0,2 g av produktet fra Eksempel 21 (1:2 salt), 0,5 ml aceton, 0,5 ml 0,5N svovelsyre og 10 ml 2-metoksyetanol rystes under 35 lb hydrogen, i nærvær av platina-oksyd, i 2 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, filtratet konsentreres i vakuum til halvt volum og helles i dietyleter. Det resulterende faste stoff oppsamles og tørres for å gi 0,135 g av det ønskede produkt.
Eksempel 23
[ 4S- ( 4of, 12ao;) 1 - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 9-\( metoksyacetyl) amino]-1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid
Til en godt omrørt oppløsning av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,200 g natriumbikarbonat og 1 ml N-metylpyrrolidon settes en oppløsning av 0,011 g metoksyacetylklorid i 0,5 ml acetonitril. Efter 5 minutter filtreres suspensjo-nen, og filtratet fortynnes med 50 ml tert-butyl-metyleter. Det resulterende faste stoff oppsamles og tørres for å gi 0,04 0 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 545 (M+H).
Eksempel 24
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 4, 7- bis( dimetylamino)- 9-( cvklopropylkarbonyl-amino)- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11. 12a- oktahydro- 3, 10 , 12. 12a- tetrahydroksy- 1 . 11- diokso- 2- naftacenkarboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23, under anvendelse av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,20 g natriumbikarbonat, 1,0 ml N-metylpyrrolidon, 0,010 g cyklopropankarbonylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,030 g av det ønskede produkt.
Eksempel 25
T4S-( 4g, 12aa) 1- 4, 7- bis( dimetylamino)- 9-( kloracetylamino)-1. 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2 - naf tacenkarboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23, under anvendelse av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,20 g natriumbikarbonat, 1 ml N-metylpyrrolidon,0,013 g kloracetylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,035
g av det ønskede produkt.
Eksempel 26
[ 4S- ( 4a, 12aa) 1 - 9- [ ( 4- brom- l- oksobutvl) aminol - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1 , ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23, under anvendelse av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,20 g natriumbikarbonat, 1 ml N-metylpyrrolidon, 0,025 g 4-brombutyrylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,050 g av det ønskede produkt.
MS (FAB): m/z 622 (M+H).
Eksempel 27
[ 4S- ( 4a, 12ao?) 1 - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 1, 4 , 4a, 5 , 5a, 6 , 11, 12a-oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetrahvdroksy- l, ll- diokso- 9- C( l- okso- 2-propenvl) aminol- 2- naftacenkarboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23 under anvendelse av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,20 g natriumbikarbonat, 1,0 ml N-metylpyrrolidon, 0,011 g akryloylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,040 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): 513 (M+H).
Eksempel 28
f4S-( 4a, 12aa) 1- 9- \ f( acetyloksy) acetvllaminol - 4, 7- bis-( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a. 6, 11, 12a- oktahvdro- 3. 10, 12. 12a- tetrahydroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23 under anvendelse av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,20 g natriumbikarbonat, 1,0 ml N-metyl pyrrolidon, 0,013 g acetoksyacetylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,04 0 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 573 (M+H).
Eksempel 2 9
[ 4S-( 4a, 12aa) 1- 4, 7- bis( dimetylamino)- 9-[ fenvltioacetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2 - naf tacenkarboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23 under anvendelse av 0,110 g av produktet fra Eksempel 2, 0,40 g natriumbikarbonat, 4,0 ml N-metylpyrrolidon, 0,035 g fenyltioacetylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,075 g av det ønskede produkt.
Eksempel 3 0
T4S-( 4a, 12aa)]- 4, 7- bis( dimetylamino)- 9-( pyruvylamino)-1, 4, 4a. 5. 5a, 6, 11, 12a- oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2 - naf tacenkarboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23, under anvendelse av 0,110 g av produktet fra Eksempel 2, 0,40 g natriumbikarbonat, 1,0 ml N-metylpyrrolidon, 0,018 g pyruvylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,060 g av det ønskede produkt.
Eksempel 31
F4S-( 4a. 12aa) 1- 4, 7- bis( dimetylamino)- 9-( etoksykarbonvlacetyl-amino)- 1. 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1 , ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23, under anvendelse av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,20 g natriumbikarbonat, 1,0 ml N-metyl pyrrolidon, 0,013 g etylmalonylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,03 5 g av det ønskede produkt.
Eksempel 32
T4S-( 4a, 12aa) 1 - 4, 7- bis( dimetylamino)- 9-( 4- bromfenylacetyl-amino)- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1 . ll- diokso- 2- naftacen- karboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23, under anvendelse av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,2 0 g natriumbikarbonat, 1,0 ml N-metylpyrrolidon, 0,018 g 4-bromfenylacetylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,040 g av det ønskede produkt.
Eksempel 3 3
T4S-( 4a, 12aa) 1 - 9-( benzoylamino)- 4, 7- bis( dimetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2 - naf tacenkarboksamid
Til en kraftig omrørt oppløsning av 0,066 g av produktet fra Eksempel 2, 0,085 g natriumacetat og 3 ml tetrahydrofuran settes 0,015 ml benzoylklorid og 0,25 ml vann. Reaksjonen omrøres i 1 time. Det organiske lag dekanteres, vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på syre-vasket diatoméjord under anvendelse av et to-fase system av heksan:etylacetat:2-metoksyetanol-.vann (50:50:17:6) for i andre volum å gi 0,030 g av det ønskede produkt som et oransje, fast stoff.
MS(FAB): m/z 577 (M+H)
<X>H NMR (dg-DMSO): 5 2,45 (s,6H,C(4)N(CH3)2), 2,57 (s,6H, C(7)N(CH3) ), 7,5-7,6 (m,3H,benzoyl), 7,86 (s,lH,H-8), 7,96 (d,J=7Hz,2H, benzoyl).
Eksempler 34- 41 ( Tabell I)
Ved hovedsakelig å følge fremgangsmåten beskrevet detaljert i Eksempel 33 ovenfor, under anvendelse av [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2 -naf tacenkarboksamid-sulfat (produktet fra Eksempel 2), fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen angitt nedenfor i Eksemplene 34-41.
Eksempel 42
[ 4S - ( 4a, 12aof) 1 - 9- [ ( 4- aminobenzoyl) aminol - 4 , 7- bis- dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetra-hvdroksv- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
En blanding av 0,030 g av produktet fra Eksempel 41, 0,010 g 10% palladium-på-kull, 1,5 ml 2-metoksyetanol og 0,175 ml 2N svovelsyre, i en trykk-kolbe, rystes under 3 0 lb hydrogentrykk i 40 minutter. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres i vakuum og sam-destilleres med benzen. Det oljeaktige residuum oppløses i 0,5 ml 2-metoksyetanol, utfelles med dietyleter, og det faste stoffet oppsamles for å gi 0,018 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 592 (M+H).
Eksempel 43
[ 4S- ( 4o?, 12aa) 1 - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 9- I" T ( 4- dimetylamino) - benzoyl] aminol- 1, 4. 4a, 5, 5a. 6, 11, 12a- oktahvdro- 3. 10, 12, 12a-tetrahvdroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid
En blanding av 0,065 g produkt fra Eksempel 41, 2,0 ml 2-metoksyetanol, 0,025 g 10% palladium-på-kull, 0,4 ml 2N svovelsyre og 0,3 ml 37% vandig formaldehyd, i en trykk-kolbe, rystes under 3 0 lb hydrogentrykk i 50 minutter. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres i vakuum og sam-destilleres med heptan. Det oljeaktige residuum oppløses i 1,0 ml 2-metoksyetanol, og utfelles med dietyleter for å gi 0,085 g av det ønskede produkt som sulfat-saltet. Sulfat-saltet oppløses i 0,5 ml vann og 6 ml tetrahydrofuran, fulgt av tilsetning av 0,10 g natriumacetat. Det organiske lag vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet utgnis med etylacetat/heptan for å gi 0,035 g av det ønskede produkt som den frie base.
MS(FAB): m/z 620 (M+H)
■"■H NMR (d^b -DMSO) : 6 2,50 (m,6H,C(4)NMe Z„) , 2,57
(s,6H,C(7)NMe2), 3,33 (s,6H,NMe2 av 4-dimetylaminobenzoyl), 7,76 (s,lH,H-8), 8,20(d,J=9Hz,2H av 4-dimetylaminobenzoyl), 8,37 (d,J=9Hz,2H av 4-dimetylaminobenzoyl).
Eksempel 44
f7S- ( 7a, lOaof) ] - f2- [ [ 9- ( aminokarbonyl) - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12- oktahydro- 1, 8, 10a, 11- tetrahvdroksv-10, 12- diokso- 2- naftacenyl] aminol- 2- oksoetyllkarbaminsyre- 1, 1-dimetyletylester
En blanding av 0,850 g av produktet fra Eksempel 2 (som disulfatet), 0,680 g natriumacetat i 25 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann omrøres ved 25°C i 5 minutter. Oppløsningen behandles med 0,359 g (succinimyloksykarbonyl)metyl-karbaminsyre-tert-butyl-ester, omrøres i 2 timer og ekstraheres med kloroform. Det organiske laget konsentreres i vakuum for å gi 0,50 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 630 (M+H).
Eksempel 45
T4S-( 4a, 12aa) 1 - 9-[( aminoacetyl) aminol- 4, 7- bis- dimetvlamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2- naf tacenkarboksamid- mono ( trifluoracetat)
En oppløsning av 0,030 g av produktet fra Eksempel 44 og 1,0 ml trifluoreddiksyre blir holdt ved 24°C i 24 timer, fulgt av konsentrering i vakuum. Residuet utgnis med metylalkohol, og det faste stoffet oppsamles for å gi 0,024 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 530 (M+H).
Eksempel 4 6
T4S-( 4a, 12aa) 1 - 4, 7- bis( dimetylamino)- 9- I" f( dimetylamino)-acetyl] amino]- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a-tetrahydroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
En blanding av 0,030 g av produktet fra Eksempel 45, 0,020 g 10% palladium-på-kull, 0,5 ml 37% formaldehyd, 1,5 ml 2-metoksyetanol og 0,175 ml 2N svovelsyre, i en trykk-kolbe, rystes under 3 0 lb hydrogentrykk i 4 0 minutter. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres i vakuum og sam-destilleres med benzen. Det oljeaktige residuum oppløses i 0,5 ml 2-metoksyetanol, utfelles med dietyleter, og det utfelte stoffet oppsamles for å gi 0,025 g av det ønskede produkt.
Eksempel 4 7
[ 4S-( 4a, 12aa) 1- 4, 7- bis( dimetylamino)- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6. 11, 12a-oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll- diokso- 9- \ ( fenyl-sulf onyl) amino]- 2- naftacenkarboksamid
En blanding av 0,30 g av produktet fra Eksempel 2, 0,40 g natriumacetat i 10 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml vann omrøres i 10 minutter under argon. Det organiske lag fraskilles, tørres over vannfritt natriumsulfat og behandles med 0,125 ml benzen-sulfonylklorid og 0,60 g natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig i 1,5 timer. Det organiske laget dekanteres og sam-destilleres med heptan. Residuet oppløses i etylacetat, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på diatoméjord under anvendelse av heksan:etylacetat:2-metoksyetanol:vann (35:65:15:5) for å gi 0,03 6 g av det ønskede produkt som et gult, fast stoff. MS(FAB): m/z 613 (M+H).
<1>H-NMR (CDC13): <5 2,44 (bs,6H,C(4)NMe2), 2,55 (s,6H,C(7)NMe2, 7,38-7,45 (m,2H,m-H fra benzensulfonyl), 7,52-7,56 (m,lH,p-H fra benzensulfonyl), 7,58 (s,lH,H-8), 7,78 (d,J=7Hz,2H,o-H fra
benzensulfonyl).
Eksempler 48- 53 ( Tabell II)
Ved hovedsakelig å følge metoden beskrevet detaljert i Eksempel 47 ovenfor, under anvendelse av [4S-(4a, 12aa) ]-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulfat (produkt fra Eksempel 2) og det passende alkyl, aryl eller heteroarylsulfonyl-klorid, fremstilles forbindelsene angitt i Eksempel 48-53 nedenfor.
Eksempel 54
T4S- ( 4a, 12aa) 1 - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 9- ( f ormylamino) - 1, 4, 4a, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, 11-diokso- N-( 1- pvrrolidinylmetyl)- 2- naftacen- karboksamid
En oppløsning av 0,3 0 g av produktet fra Eksempel 3 og 1,2 ekvivalenter av 3 0% vandig formaldehyd i 6,0 ml 2-metoksyetanol behandles med 5,0 ekvivalenter pyrrolidin. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig ved romtemperatur i 1,5 timer. Det krystallinske, faste stoff oppsamles og tørres for å gi 0,25 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 584 (M+H).
Eksempel 55
T4S-( 4a. 12aa) 1- 4, 7- bis( dimetylamino)- 1, 4, 4a, 5, 5a. 6. 11, 12a-oktahydro- 3, 10. 12, 12a- tetrahydroksv- 9- r( metansulfonvl) aminol-1. ll- diokso- 2- naftacen- karboksamid
En blanding av 0,30 g av produktet fra Eksempel 2, 0,40 g natriumacetat i 10 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml vann omrøres i 10 minutter ved romtemperatur under argon. Det organiske laget fraskilles, tørres over natriumsulfat, filtreres og behandles med 0,10 ml metansulfonylklorid og 0,60 g natriumbikarbonat. Reaksjonen omrøres kraftig i 1,5 timer. Det organiske lag dekanteres fra og destilleres sammen med heptan. Residuet oppløses i etylacetat, tørres og konsentreres i vakuum. Råproduktet kromatograferes på diatoméjord under anvendelse av heksan:etylacetat:2-metoksyetanol:vann (35:65:15:5) for å gi 0,016 g av det ønskede produkt som et gult, fast stoff.
MS(FAB): m/z 551 (M+H).
Eksempel 56
T4S- ( 4a, 12aa) 1 - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 9- [ ( metansulf onyl) aminol - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, 11-diokso- N-( pyrrolidinylmetyl)- 2- naftacenkarboksamid
En oppløsning av 0,3 0 g av produktet fra Eksempel 55 og 1,2 ekvivalenter 3 0% vandig formaldehyd i 6,0 ml 2-metoksyetanol behandles med 5,0 ekvivalenter pyrrolidin. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig ved romtemperatur i 1,5 timer. Det krystallinske, faste stoff oppsamles og tørres for å gi 0,250 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 634 (M+H).
Eksempel 57
f4S- ( 4a, 12aa) 1 - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 1, 4 , 4a, 5 , 5a, 6 , 11, 12a-oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, ll- diokso- 9- [ \ ( fenyl-metoksy) acetvll aminol - 2- naftacen- karboksamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23, under anvendelse av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,20 g natriumbikarbonat, 1,0 ml N-metyl-pyrrolidin, 0,018 g benzyloksyacetylklorid og 0,5 ml acetonitril for å gi 0,060 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 622 (M+H).
Eksempel 58
[ 7S- ( 7a, lOaof) 1 - \ [ 9- ( aminokarbonyl) - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12- oktahydro- 1, 8, 10a, 11- tetrahydroksy-10. 12- diokso- 2- naftacenyllaminol- okso- eddiksvre- etvlester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23, under anvendelse av 0,055 g av produktet fra Eksempel 2, 0,20 g natriumbikarbonat, 1,0 ml N-metylpyrrolidon, 0,015 g etyloksalylklorid og 0,5 ml acetonitril
for å gi 0,03 0 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 574 (M+H)
Eksempel 59
[ 4S-( 4a, 12aa) 1- 4, 7- bis( dimetylamino)- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-oktahvdro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 9-\( hydroksyacetyl) aminol-1, ll- diokso- 2- naftacen- karboksamid
En blanding av 0,048 g av produktet fra Eksempel 28 og 0. 6 ml konsentrert svovelsyre omrøres ved romtemperatur i 2 timer, helles i dietyleter og det utfelte salt oppsamles. Saltet oppløses i 10 ml tetrahydrofuran, 0,250 g natriumacetat tilsettes, og blandingen omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på en poly(styren-vinylbenzen)-kopolymer kolonne med vann:acetonitril (1:1) for å gi 0,018 g av det ønskede produkt som et lysgult, fast stoff.
MS(FAB): m/z 532 (M+H).
Eksempel 60
[ 4S- ( 4a, 12aa) 1 - 9- ( acetvlamino) - 4- ( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- sulfat
Til en 0°C oppløsning av 1,06 g [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,lia,12,12a-dodekahydro-10 ,12aa-dihydroksy-l,3,11,12-tetraokso-2-naftacenkarboksamid, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i US patent 3.239.499, i 50 ml eddiksyre settes 2,4 ml eddiksyreanhydrid. Efter 5 minutter får reaksjonen oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i 500 ml dietyleter, og det resulterende utfelte stoff oppsamles. Det utfelte stoffet vaskes med dietyleter og tørres for å gi 1,1 g av det ønskede produkt .
MS(FAB): m/z 472 (M+H).
Eksempel 61
f4S- ( 4a. 12aa) 1 - 4- ( dimetylamino) - 9- ( acetylami. no) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 7-iod- 1, ll- diokso- 2- naftacen- karboksamid- sulfat
Til en omrørt 0°C oppløsning av 0,278 g av produktet fra Eksempel 60 i 10 ml svovelsyre settes porsjonsvis 0,1344 g N-jodsuccinimid. Efter omrøring ved 0°C i 20 minutter helles reaksjonsblandingen i 400 ml dietyleter. Det resulterende utfelte stoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørres for å gi 1,1 g av det ønskede produkt som et fast stoff.
MS (FAB): m/z 598 (M+H) og 696 (M+H2SC>4+H) .
Eksempel 62
[ 7S- ( 7a, lOaa) 1 -[ 9-( aminokarbonvl)- 4, 7- bis( dimetylamino)-5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12- oktahydro- 1, 8, 10a, 11- tetrahydroksv-10, 12- diokso- 2- naftacenyl] karbaminsyre- metylester
Til en blanding av 0,60 g av produktet fra Eksempel 2 i 2 ml 1-metyl-2-pyrrolidinon ved romtemperatur, settes 0,60 g natriumbikarbonat. Blandingen omrøres i 5 minutter, fulgt av tilsetning av 0,12 ml metylklorformiat. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter og filtreres inn i 200 ml t-butyl-metyleter. Det resulterende faste stoff oppsamles og tørres for å gi 0,370 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 531 (M+H).
<1>H NMR (dg-DMSO): 6 2,6 (s,12H,C(4)NMe2og C(7)NMe2), 3,7 (m, 3H,o-CH3), 7,8 (s, 1H, H-3), 8,7 (s, 1H, aromatisk NH), 9,1 (d, 2H, C0NH2).
Eksempel 63
\ 1S - ( 7a, lOaa) 1 - f9-( aminokarbonyl)- 4, 7- bis( dimetylamino)-5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12- oktahydro- 1, 8, 10a, 11- tetrahvdroksy-10, 12- diokso- 2- naftacenyll karbaminsvre-( 2- dietylamino)-etylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 62, under anvendelse av 0,443 g av produktet fra Eksempel 2, 2 ml l-metyl-2-pyrrolidon, 0,165 g S-dietylamino-etyl-klorkarbonat-hydroklorid og 0,443 g natriumbikarbonat for å gi 0,350 g av det ønskede prordukt.
"*"H NMR (dc-DMSO) : 6 1,2 (m, 6H, -N (CH„CH_) _) , 2,5 (s, 6H, C(7)NMe2), 2,7 (s, 6H, C(4)NMe2), 3,4 (m, 2H, OCH2CH2N), 3,51 (m, 4H, -N(CH2CH3)2), 4,0 (m, 2H, -OCH2CH2N), 6,8 (s, 1H, H-3), 9,0 (d, 2H, CONH2).
Eksempel 64
T7S- ( 7a, lOaaf) 1 - [ 9- ( aminokarbonyl) - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 5. 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12- oktahydro- 1, 8, 10a, 11- tetrahvdroksv-10. 12- diokso- 2- naftacenyll karbaminsyre- etenylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 62, under anvendelse av 0,189 g av produktet fra Eksempel 2, 1 ml l-metyl-2-pyrrolidon, 0,75 ml acetonitril, 0,20 g natriumbikarbonat og 0,037 g vinylklorformiat for å gi 0,133 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 548 (M+H)
<1>H NMR (dg-DMSO+TFA): 6 4,35 (s, 1H, H-7), 4,6 (d, 1H, CH=CH2cis), 4,9 (d, 1H, CH=CH2, trans), 7,2 (m, 2H, -0-CH=CH2), 8,1 (s, 1H, H-3), 9,6&9,1 (s, 2H, C0NH2), 9.61 (s, H, aromatisk NH).
Eksempel 65
f7S-( 7a, lOaa) 1 -\ 9 -( aminokarbonyl)- 4, 7- bis( dimetylamino)-5 , 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12- oktahydro- 1, 8, 10a, 11- tetrahvdroksv-10 , 12- diokso- 2- naftacenyllkarbaminsvre- 2- propenvlester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 62, under anvendelse av 0,213 g av produktet fra Eksempel 2, 1 ml l-metyl-2-pyrrolidon, 0,75 ml acetonitril,0,20 g natriumbikarbonat og 0,054 g allylklorformiat for å gi 0,143 g av det ønskede produkt.
<1>H NMR (dg-DMSO+TFA): 6 4,65 (d, 2H, =CHCH2), 5,25 (d, 1H, CH=CH2cis), 5,4 (d, 1H, CH=CH2trans), 6,0 (m, 1H, CH2=CH-CH ), 8,1 (s, 1H, H-3), 9,1 (s, 1H, aromatisk NH), 9,6 & 9,0 (s, 2H, CONH2).
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten beskrevet detaljert i Eksempel 23 ovenfor, fremstilles forbindelsene angitt i Eksemplene 66-82 nedenfor. I Eksempel 72 anvendes det passende anhydrid istedenfor syrekloridet.
Eksempel 66
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(4-fluorfenoksy) acetyl] - amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 7-j od-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 67
[7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5, 5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]-2-tiofen-acetamid.
Eksempel 68
[4S-(4a,12aa)]-9-[[(dietylamino)acetyl]amino]-4, 7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 1 , ll-diokso-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 6 9
[4S-(4a,12aa) ] -4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-7-jod-9-[[(metyltio)acetyl]-amino]-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 70
[4S-(4a,12aa) ] -4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-7 -[(1-metyletyl)amino]-1,11-diokso-9-[(3,3,3-triklor-l-oksopropyl)amino]-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 71
[4S-(4a,12aa) ] -4,7-bis(dimetylamino)-9-[(1,3-diokso-3-fenylpropyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3 ,10,12,12a-tetrahydroksy-1,12-diokso-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 72
[4S-(4a,12aa) ] -4,7-bis(dimetylamino)-9-[4-(dimetylamino)-1-oksobutyl]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 73
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9-[[(fenylsulfonyl)acetyl]amino]-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 74
[7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,lOa-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-4-jod-10,12-diokso-2-naftacenyl]-5-metyl-2-furan-acetamid
Eksempel 75
[7S-(7a,lOaa)]-N- [9-(aminokarbonyl)-4 , 7-bis[dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]-2-tiazol-acetamid.
Eksempel 76
[7S-(7a,lOaa)]-2-[[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]amino]karbonyl]-benzoesyre.
Eksempel 77
[7S-(7a,lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]-3-metyl-2-okso-l-imidazolidin-acetamid.
Eksempel 78
[7S-(7a,lOaa)]-N- [9-(aminokarbonyl)-4, 7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,l2-diokso-2-naftacenyl]-5,6-dimetylpyrazin-karboksamid.
Eksempel 79
[7S-(7a, lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]-3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-acetamid.
Eksempel 8 0
[4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-9-[[(penta-fluorfenyl)acetyl]amino]-2-naftacen-karboksamid
Eksempel 81
[7S-(7a,lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,ll-tetrahydroksy-4-jod-10,12-diokso-2-naftacenyl]-4-etyl-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamid.
Eksempel 82
[7S-(7a, lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]-4-etyl-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamid.
Eksempler 83- 86
Ved hovedsakelig å følge fremgangsmåten beskrevet detaljert i Eksempel 44 ovenfor, fremstilles forbindelsene angitt i Eksemplene 83-86 nedenfor.
Eksempel 83
[7S-(7a,lOaa)]-[2-[[9-aminokarbonyl-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-1,12-diokso-2-naftacenyl]amino]-2-oksoetyl]-karbaminsyre-1,1-dimetyletylester.
Eksempel 84
[7S- [2(S*), (7a,lOaa)]]-[2-[[9-(aminokarbonyl)-4-(dietylamino)-7-(dimetylamino)-5,5a,6, 6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,Il-tet rahydroksy-10 ,12-diokso-2-naftacenyl]amino]-l-metyl-2-oksoetyl] karbaminsyre-1,1-dimetyletylester.
Eksempel 85
[7S-[2(S*) , (7a,lOaa)]]-[2-[[9-(aminokarbonyl)-4, 7-bis(dimetylamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroksy-10, 12-diokso-2-naftacenyl]amino]-2-okso-l-fenyletyl]-karbaminsyre-1,1-dimetyletylester.
Eksempel 8 6
[7S-[2(S*), (7a, lOaa) ] ] -[4-[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]amino]-3-[[(1,1-dimetyl-etoksy)karbonyl}]amino]-4-oksobutansyre-l,1-dimetyletylester.
Eksempler 87- 91
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten beskrevet i detalj i Eksempel 45 ovenfor, fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen angitt i de nedenstående Eksempler 87-91.
Eksempel 87
[4S-(4a,12aa) ] -9-[(aminoacetyl)amino]-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 88
[4S-(4a,9(S*),12aa)]-9- [ (2-amino-l-oksopropyl)amino]-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 89
[4S-(4a,9(S*),12aa)]-9-[(aminofenylacetyl)amino] -4,7-bis(dimetylamino) -1, 4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1, ll-diokso-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 90
[7S- [2 (S*) , 7a, lOaa) ] ] -3-amino-4- [ [9 - (aminokarbonyl) -4, 7-bis-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]amino]-4-oksobutan-syre.
Eksempel 91
[7S-[2(S<*>),7a,lOaa)]]-4-[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10,10a-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]amino]-3-(dimetylamino)-4-oksobutansyre.
Eksempler 92- 94
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten beskrevet detaljert i Eksempel 47 ovenfor, fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen angitt i Eksemplene 92-94 nedenfor.
Eksempel 92
[[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(2,2-dimetylpropyl)-sulfonyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-7-[(1-metyletyl)amino]-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid .
Eksempel 93
[7S-(7a,lOaa)]-4-[[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1, 8,10,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]amino]sulfonyl]butansyre.
Eksempel 94
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(1,1-dimetyletyl)-sulfonyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-
tetrahydroksy-7-jod-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.
Eksempel 95
T4S- ( 4af. 12aa) 1 - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 9- f f ( dietvlamino) acetyl] - aminol- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1 , 11- diokso- 2- naftacen- karboksamid- sulfat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 46, under anvendelse av 0,030 g av produktet fra Eksempel 45, 0,020 g 10% palladium-på-kull, 2,5 ekvivalenter acetaldehyd, 1,5 ml 2-metoksyetanol og 0,175 ml 2N svovelsyre for å gi det ønskede produkt som et fast stoff.
Eksempel 96
Dimetylaminoacetylklorid- hydroklorid
En blanding av 15 g N,N-dimetylglycin-hydroklorid (pulve-risert og tørret i en vakuumovn ved 45-50°C i 24 timer) og 13,85 ml tionylklorid oppvarmes, meget langsomt, i et sand-bad til 78°C og holdes ved denne temperatur i 1 1/2 time. Toluen settes til blandingen, og overskudd av væske fjernes med en pipette. Dette trinn gjentas flere ganger. Det faste stoffet overføres derefter til en Biichner-trakt, vaskes med metylenklorid og tørres under vakuum ved 50°C i 24 timer for å gi 14,2 g av det ønskede mellomprodukt.
Eksempel 97
T4S- ( 4a, 12aa) ] - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 9- f [ ( dimetylamino) - acetyllaminol- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a-tetrahydroksy- 1, 11- diokso- 2- naftacenkarboksamid- dihydroklorid
Til en blanding av 6,68 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin i 120 ml DMPU og acetonitril settes 6,57 g natriumkarbonat. Blandingen omrøres i 5 minut ter, fulgt av tilsetning av 2,83 g av produktet fra Eksempel 96. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time, filtreres, og filtratet settes langsomt til en blanding av metylenklorid/- dietyleter (1200 ml/400 ml). Det faste stoffet oppsamles, oppløses i 250 ml metylalkohol og settes langsomt til 1600 ml metylenklorid. Det utfelte stoffet oppsamles, vaskes med dietyleter og tørres for å gi 5,75 g av det ønskede produkt. MS(FAB): m/z 558 (M+H).
Eksempel 98
[ 4S-( 4a, 12aa) 1- 9- f( kloracetvl) aminol- 4, 7- bis( dimetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a. 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, ll-diokso- 2 - naftacenkarboksamid- dihvdroklor id
Til en oppløsning av 0,334 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino) -6-demetyl-6-deoksytetracyklin-sulf at , 6 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon, herefter betegnet DMPU, og 2 ml acetonitril ved romtemperatur, settes 0,318 g natriumkarbonat. Blandingen omrøres i 5 minutter, fulgt av tilsetning av 0,068 g kloracetylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 0 minutter, filtreres, og filtratet settes dråpevis til 100 ml dietyleter, inneholdende 1 ml IM saltsyre i dietyleter. Det resulterende faste stoff oppsamles og tørres for å gi 0. 340 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 549 (M+H).
Eksempel 99
[ 4S- ( 4a, 12aa) ] - 9- f ( bromacetyl) aminol - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2- naf tacenkarboksamid- dihvdroklorid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 98, under anvendelse av 0,668 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino) -6 -demetyl-6-deoksytetracyklinsulf at , 6 ml DMPU, 2 ml acetonitril, 0,636 g natriumkarbonat og 0,215 g bromacetyl-klorid. 0,7 g av det ønskede produkt oppnås.
MS(FAB): m/z 593 (M+H).
Eksempel 10 0
[ 4S- ( 4a, 12aa) 1 - 9- f ( bromacetvl) aminol - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2 - naf tacenkarboksamid ( fri base)
Til 0,2 0 g av produktet fra Eksempel 99 i 3 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidenon settes 0,3 0 g natriumbikarbonat. Reaksjonen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter og filteres. Filtratet settes til 15 ml dietyleter, og det resulterende utfelte stoff oppsamles for å gi 0,150 g av det ønskede produkt som den frie base.
Eksempel 101
T4S-( 4a, 12aa) 1- 9-[( bromacetyl) aminol - 4, 7- bis( dimetylamino) - 1, 4. 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll-diokso- 2 - naf tacenkarboksamid- monohydrobromid
Til en oppløsning av 5,01 g 9-amino-4,7-bis-(dimetylamino) -6-demetyl-6-deoksytetracyklin, 100 ml DMPU og 25 ml acetonitril settes 5,0 g natriumkarbonat. Reaksjonsblandingen omrøres under argon ved romtemperatur i 5 minutter, fulgt av tilsetning av 3,03 g bromacetylbromid. Omrøring fortsettes i ytterligere en time. Det faste stoffet oppsamles, og filtratet settes langsomt til isopropylalkohol/dietyleter (200 ml/750 ml). Det gule, faste stoffet oppsamles og vaskes med isopropanol og dietyleter for å gi 5,77 g av det ønskede mellomprodukt.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
Eksempel 102
[ 4S- ( 4a, 12aa) 1- 9- f ( 2- brom- 1- oksopropyl) aminol - 4, 7- bis( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacen- karboksamid- hydrobromid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 98, under anvendelse av 1,00 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino) -6-demetyl-6-deoksytetracyklin, 1,0 g natriumkarbonat og 0,648 g 2-brompropionylbromid for å gi 0,981 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 607 (M+H).
Eksempel 103
[ 4S-( 4a, 12aa) 1- 9- f( 4- brom- l- oksobutyl) aminol - 4, 7- bis( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10 , 12 , 12a- tetrahydroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacen- karboksamid- dihydroklorid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 98, under anvendelse av 1,34 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino) -6-demetyl-6-deoksytetracyklin-sulf at , 1,3 g natriumkarbonat, 24 ml DMPU, 8 ml acetonitril og 0,389 g 4-brombutyrylklorid for å gi 1,4 5 g av det ønskede produkt.
Eksempel 104
[ 4S-( 4a, 12aa) 1- 4, 7- bis( dimetylamino)- 9- f f( dimetylamino)-acetyl1aminol- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a-tetrahydroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- dihydroklorid
Til en oppløsning av 0,15 g av produktet fra Eksempel 99 i 4 ml DMPU settes 0,85 g dimetylamin (40% i vann). Reaksjonsblandingen omrøres i 2 0 minutter, fulgt av konsentrering i vakuum for å fjerne overskudd av dimetylamin. Blandingen filtreres, og filtratet settes dråpevis til 70 ml isopropylalkohol/dietyleter (1:1). Til denne oppløsningen settes 1 ml IM saltsyre/dietyleter. Det resulterende, utfelte stoff oppsamles, vaskes med isopropylalkohol og dietyleter og tørres for å gi 0,11 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 558 (M+H).
Eksempel 105
[ 4S- ( 4a. 12ao?) 1 - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 9- f f( metylamino) acetyl]-aminol - l, ll- diokso- 2- naftacen- karboksamid- dihvdroklorid
( 331. 256)
En blanding av 0,1258 g av produktet fra Eksempel 99, 5 ml 40% metylamin i vann og 5 ml metylalkohol under argon, omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Overskudd av metylamin fjernes i vakuum, og residuet fortynnes med et lite volum metylalkohol. Den fortynnede reaksjonsoppløsningen settes dråpevis til 100 ml dietyleter inneholdende 1 ml IM saltsyre i dietyleter og 10 ml isopropylalkohol. Det resulterende, faste stoff oppsamles og tørres for å gi 0,106 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 544 (M+H).
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten beskrevet detaljert i Eksempel105 ovenfor, fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen angitt nedenfor i Eksemplene 106-125.
Eksempel 126
T7S- ( 7g. lOaa;) 1 - N- \ 2 - \ \ 9- aminokarbonyl) - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 5, 5a, 6, 6a, 7, 10a, 12- oktahydro- 1, 8, 10a, 11- tetrahydroksy- 10, 12-diokso- 2- naf tacenyll aminol - 2- oksoetvl] crlycin- f enylmetylester
Til 0,30 g benzylglycin-hydroklorid i 3 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon settes 0,60 g natriumbikarbonat. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter og filtreres. Til filtratet settes 0,20 g av produktet fra Eksempel 100. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og settes derefter til dietyleter. Det resulterende, faste stoff oppsamles.
Eksempel 127
f7S-( 7a, lOaa) 1 - N- \ 2 -[[ 9-( aminokarbonyl)- 4, 7- bis( dimetylamino)-5, 5a, 6, 6a, 7, 10a, 12- oktahydro- 1, 8, 10a, 11- tetrahydroksy- 10 , 12-diokso- 2- naftacenyl] aminol- 2- oksoetvllglycin
0,1 g av produktet fra Eksempel 126 i 10 ml monometyl-etylenglykol reduseres katalytisk, i et Parr rysteapparat, med 0,10 g 10% palladium-på-kull, ved 30 psi hydrogen, i 2 timer. Reaksjonsblandingen filteres, og filtratet konsentreres for å gi 0,050 g av det ønskede produkt.
CI-MS: m/z 588 (M+H).
Generell metode for fremstilling av Mannich- baser
En blanding av 0,5 g av produktet fra Eksempel 117, 3 ml t-butylalkohol, 0,55 ml 3 7% formaldehyd og 0,55 ml pyrrolidin, morfolin eller piperidin omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter, fulgt av oppvarmning ved 100°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og utgnis med dietyleter og heksan. Det faste stoffet oppsamles, vaskes med dietyleter og heksan, og tørres for å gi det ønskede produkt.
På denne måten fremstilles følgende forbindelser: Eksempel 12 8
f4S- ( 4a, 12aof) 1 - 4, 7- bis ( dimetylamino) - 9- f f ( dimetylamino) - acetyl1aminol- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a-tetrahydroksy- 1, 11- diokso- N-( 1- pyrrolidinyl- metyl)- 2- naftacenkarboksamid
Eksempel 12 9
f4S-( 4a, 12aa) 1- 4, 7- bis( dimetylamino)- 9- f f( dimetylamino)-acetyl] aminol- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a-tetrahvdroksy- 1, 11- diokso- N-( 4- morfolinyl- metyl)- 2- naftacenkarboksamid
Eksempel 13 0
f4S- ( 4a, 12aa) ] - 4 , 7- bis ( dimetylamino) - 9- f f ( dimetylamino) - acetyl! aminol- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3. 10, 12, 12a-tetrahydroksy- 1, 11- diokso- N-( 1- piperidinylmetyl)- 2- naftacenkarboksamid
Eksempel 131
T7S-( 7a, lOaa) 1- N-[ 9-( aminokarbonyl)- 4, 7- bis( dimetylamino)-5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12- oktahydro- 1, 8. 10a, 11- tetrahvdroksy-10, 12- diokso- 2- naftacenyll- 1- azetidinacetamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 105 under anvendelse av 0,20 g av produktet fra Eksempel 99, 0,50 g azetidin og 5 ml DMPU for å gi 0,12 6 g av det ønskede produkt.
MS(FAB): m/z 570(M+H).
Eksempel132
[ 4S- ( 4o;, 12aa) 1 - 9- [ f ( cyklobutylamino) acetyl 1 aminol - 4 , 7- bis-( dimetylamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6 , 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a-tetrahvdroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamid- hvdroklorid
Til en oppløsning av 0,200 g 9-(bromacetylamino)-7-dimetylamino-6-demetyl-6-deoksytetracyklin i 2 ml 1,3-demetyl-2-imidazolidinon settes 0,1 ml cyklobutylamin. Den resulterende oppløsning omrøres ved romtemperatur i 45 minutter og settes derefter til 50 ml dietyleter. Et oljeaktig lag dan-nes, og dietyleter-laget dekanteres fra og oljen oppløses i 5 ml 0,1N metanolisk hydrogenklorid. Den resulterende oppløs-ning settes til 50 ml dietyleter, og gir 0,050 g av et fast stoff.
MS(FAB): m/z 584(M+H).

Claims (8)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen :
hvor X er valgt fra amino, NR 1 R 2 eller halogen, hvor halogen er valgt fra brom, klor, fluor eller jod; R<1>er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl og 1-metylpropyl; R<2>er valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl, slik at 12 1 når X = NR R og R = hydrogen, er R<2>= metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl; når R<1>= metyl eller etyl, er R<2>= metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; når R<1>= n-propyl, er R<2>= n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; når R<1>= 1-metyletyl, er R<2>= n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; når R<1>= n-butyl, er R<2>= n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; og når R<1>= 1-metylpropyl, er
2 R = 2-metylpropyl; R er valgt fra R<4>(CH ) CO- eller R<4>'(CH ) SO -; og n = 0-4; når R = R (CH,) CO- og n=0 er R 4 valgt fra amino; monosubstituert amino valgt fra lineær eller forgrenet (C1_g)alkylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, benzylamino eller fenylamino; disubstituert amino valgt fra dimetylamino, dietylamino, etyl(1-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) eller 4-(1,2,4-triazolyl) ; substituert (C3_g)cykloalkyl (substituenten valgt fra cyano, amino eller (<C>1_3)acyl); substituert (Cg 1Q)aryl (substituenten valgt fra halogen, (C]L_4) alkoksy, trihalogen-(C1_3)alkyl, nitro, amino, cyano, (C1-4)alkoksykarbonyl, (C1_3)-alkylamino eller karboksy); [(C7_g)aralkyl valgt fra benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl;] a-amino-(C1_4)alkyl valgt fra aminometyl, a-aminoetyl, a-aminopropyl eller ot-aminobutyl; karboksy(C2_4)-alkylamino valgt fra aminoeddiksyre, a-aminosmørsyre eller a-aminopropionsyre og deres optiske isomerer; (C7_g)aralkylamino; (C1_4)alkoksykarbonylamino-substituert (C1 4)alkyl; a-hydroksy (C1_3) alkyl valgt fra hydroksymetyl, or-hydroksyetyl eller a-hydroksy-1-metyletyl eller a-hydroksypropyl; a-merkapto(C1_3)alkyl valgt fra merkaptometyl, a-merkaptoetyl, a-merkapto- 1-metyletyl eller cx-merkaptopropyl; halogen (C1_3)-alkyl; en heterocyklisk gruppe valgt fra en femleddet aromatisk eller mettet ring med ett N, 0, S eller Se heteroatom, som eventuelt har en benzo- eller pyrido-ring kondensert dertil; en femleddet aromatisk ring med to N, 0, S eller Se heteroatomer, som eventuelt har en benzo- eller pyridoring kondensert dertil; en seksleddet aromatisk ring med ett til tre N, 0, S eller Se heteroatomer, en seksleddet mettet ring med ett eller to N, 0, S eller Se heteroatomer og et i nabostilling bundet 0 heteroatom; acyl eller halogenacyl valgt fra acetyl, propionyl, kloracetyl, trifluoracetyl, (C3_g)cykloalkylkarbonyl, (Cg 1Q)aroyl valgt fra benzoyl eller naftoyl, halogen-substituert (C, _n)aroyl, b - JL U (C1_4)alkylbenzoyl eller (heterocyklyl)karbonyl, idet den heterocykliske gruppen er som definert ovenfor; (C1-4)alkoksykarbonyl valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, lineær eller forgrenet propoksylkarbonyl, lineær eller forgrenet butoksykarbonyl eller allyloksykarbonyl; substituert vinyl [substituenten er valgt fra halogen, halogen(C1_3)alkyl, eller substituert (Cg_10)aryl (substituenten er valgt fra halogen, (C4)alkoksy, trihalogen (C-l.3) alkyl, nitro, amino, cyano, (C1_4) alkoksykarbonyl, (C1_3)alkylamino eller karboksy)]; (C1-4)alkoksy; Cg-aryloksy valgt fra fenoksy eller substituert fenoksy (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4)alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C1_3)alkylamino); (C7_ )aralkyloksy; vinyloksy eller substituert vinyloksy (substituenten er valgt fra (C)alkyl, cyano, karboksy eller (C^ .n)aryl valgt fra fenyl, a-naftyl eller S-naftyl); ab a b R R amino(C1_4)alkoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (C1-4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R<a>R<b>er (CH2) , m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2)2~hvor W er valgt fra -N(C1_3)-alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C)alkyl]; eller R 3. R Id aminoksy, hvor R 3. R Id er lineær eller forgrenet (C1_ )alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl,1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl eller R R er (CH2)m, m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2) - hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller S; når R = R4(CH ) CO- og n=l-4, er R valgt fra amino; substituert (C3_g)cykloalkyl (substituenten er valgt fra cyano, amino eller (C1_3)acyl); substituert (Cg_1Q)<a>ryl (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4)alkoksy, trihalogen(C1_3)alkyl, nitro, amino, cyano, (C1-4)alkoksykarbonyl, (C1_3)alkylamino eller karboksy); acyloksy eller halogenacyloksy, valgt fra acetyl, propionyl, kloracetyl, trikloracetyl, (C■ i , — b )cykloalkylkarbonyl, (C^b —1Q)aroyl valgt fra benzoyl eller naftoyl, halogen-substituert (CV _n)aroyl, (C..)alkylbenzoyl eller (heterocyklyl)karbonyl, D~1U 1 — 4 idet den heterocykliske gruppen er som definert ovenfor; (C-]__4) alkoksy; Cg-aryloksy valgt fra fenoksy eller substituert fenoksy (substituenten er valgt fra halogen, (_4)alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C^_3)alkylamino); (C7_10)aralkyloksy; (C1_3)alkyltio valgt fra metyltio, etyltio, propyltio eller allyltio; C^fa-aryltio valgt fra fenyltio eller substituert fenyltio (substituenten er valgt fra halogen, (C1 )alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C1_3)-alkylamino); Cg-arylsulfonyl valgt fra fenylsulfonyl eller substituert fenylsulfonyl (substituenten er valgt fra halogen, (C1_4)alkoksy, trihalogen(C1_3)alkyl, nitro, amino, cyano, (C1_4)alkoksykarbonyl, (C1_3)alkylamino eller karboksy); (C„ / - oQ)aralkyltio; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor; hydroksy; merkapto; mono- eller di- lineær eller for-grene<t>(C. 1 - b c)alkylamino valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl eller 1-metyl-1-etylpropylamino; (C2 5)azacykloalkyl; karboksy( C^ 4)alkylamino valgt fra aminoeddiksyre, a-aminopropionsyre, a-aminosmørsyre og deres optiske isomerer; a-hydroksy(C^ 3)alkyl valgt fra hydroksymetyl, a-hydroksyetyl eller a-hydroksy-l-metyletyl eller o;-hydroksypropyl; halogen (C±_3)alkyl; acyl eller halogenacyl valgt fra acetyl, propionyl, kloracetyl, trifluoracetyl, (C3_g)cykloalkylkarbonyl, (Cg_1Q)aroyl valgt fra benzoyl eller naftoyl, halogen- substituert (Cg_1Q)aroyl, (C1_4)alkylbenzoyl eller (heterocyklyl)karbonyl, idet den heterocykliske gruppen er som definert ovenfor; (C1_4)alkoksykarbonylamino valgt fra tert-butoksykarbonylamino, allyloksykarbonylamino, metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino eller propoksykarbonylamino; (C±_4)alkoksykarbonyl valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, lineær eller forgrenet propoksykarbonyl, allyloksykarbonyl eller lineær eller forgrenet butoksykarbonyl; R R amino(C..)- ab 14 alkoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (C1 4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R R ber (CH2) , m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2) - hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller S; eller R R aminoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (C1_4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller RaRb er (CH2) , m=2-6, eller -(CH2) W-(CH2)2-hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller S; når R = R4'(CH ) SO - og n = 0, er
4 fz n z R valgt fra amino; monosubstituert amino valgt fra lineær eller forgrenet (C^g) alkylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, benzylamino eller fenylamino; disubstituert amino valgt fra dimetylamino, dietylamino, etyl(1-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) eller 4-(1,2,4-triazolyl); substituert (C3 _, — 6 c) cykloalkyl (substituenten er valgt fra cyano, amino eller (Cx_3)acyl; halogen(c1_3)alkyl; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor; RaRbamino(C. _.) - alkoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (cx_4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R R ber (CH2) , m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2) - hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C. __)alkyl] , 0 eller S; eller R R aminoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (cx_4) alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R R ber (CH2) , m=2-6, eller -(C<H>2)2W-(CH2) - hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller S; og når R = R4'(CH„) SO,- og n = 1-4, er
4 rz n z R valgt fra (cx_4)karboksyalkyl; substituert (C3 g)cykloalkyl (substituenten er valgt fra cyano, amino eller (C1_3)acyl); (C1-4)alkoksy; Cg-aryloksy valgt fra fenoksy eller substituert fenoksy (substituenten er valgt fra halogen, (C13)alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C _ )alkylamino); (C7_1Q)aralkyloksy; RaR amino(C1_4)alkoksy hvor RaR er lineær eller forgrenet (C 4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller RaRb er (CH2) , m=2-6, eller - (CH"2) 2W (CH ) 2~ hvor W er valgt fra -N(C1_3)-alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C±_3)alkyl], 0 eller S; eller R<a>R<b>aminoksy hvor R<a>R<b>er lineær eller forgrenet (C1_ )alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R R er (CH2) , m=2-6, eller -(C<H>2)2W(CH2) - hvor W er valgt fra -N( C 3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C±_3)alkyl], 0 eller S; (C3)alkyltio valgt fra metyltio, etyltio eller n-propyltio; Cg-aryltio valgt fra fenyltio eller substituert fenyltio (substituenten er valgt fra halogen, ( C^ 3)alkyl, nitro, cyano, tiol, amino, karboksy, di(C1_3)-alkylamino); (C„ / — oQ)aralkyltio; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor; hydroksy, merkapto; mono- eller di- lineær eller forgrenet (C^ g)alkylamino hvor alkyl er valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl eller 1-metyl-1-etylpropyl; halogen-(C1_3)alkyl; acyl eller halogenacyl valgt fra acetyl, propionyl, kloracetyl, trifluoracetyl; (C3_g)cykloalkyl- karbonyl; (C, _n)aroyl valgt fra benzoyl eller naftoyl; halo- b — X U gen-substituert (Cg_1Q)<a>royl, (C^_4)alkylbenzoyl, eller (heterocyklyl)karbonyl, idet den heterocykliske gruppen er som definert ovenfor; (C1_4)alkoksykarbonyl valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, lineær eller forgrenet propoksykarbonyl, allyloksykarbonyl eller lineær eller forgrenet butoksykarbonyl; R er valgt fra hydrogen; lineær eller forgrenet (C1_3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; (Cg_1C))<a>ryl valgt fra fenyl, a-naftyl eller S-naftyl; (C7_g)aralkyl; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor; eller -(CH2)nCOOR 7 hvor n=0-4og R<7>er valgt fra hydrogen, lineær eller forgrenet (C1_3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller (Cg_10)aryl valgt fra fenyl, a-naftyl, S-naftyl; R er valgt fra hydrogen; lineær eller forgrenet (C1_3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; (Cg_1Q)<a>ryl valgt fra fenyl, a-naftyl eller S-naftyl; (C„_q)aralkyl; en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor; eller -(CH2)nCOOR7 ' hvor n=0-4 og R7 er valgt fra hydrogen, lineær eller forgrenet (C1_3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller (Cg_1Q)aryl valgt fra fenyl, a-naftyl eller S-naftyl; cg med det forbehold at R og R ikke begge kan være hydrogen;
5 6 eller R og R sammen er -(CH2)2W(CH2) -, hvor W er valgt fra (CH2)g og q=0-l, -NH, -N(C±_3)alkyl, -N(C1_4)alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte kongener valgt fra (L eller D) prolin, etyl(L eller D)prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og farmakologisk godtagbare organiske og uorganiske salter eller metallkomplekser. 2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at X er valgt fra amino, NR 1 R 2 eller halogen, hvor halogen er valgt fra brom, klor, fluor eller jod; 12 1 når X = NR R og R = metyl eller etyl, er R 2=metyl eller etyl, R er valgt fra R4(CH ) CO- eller R4'(CH ) SO,-; når R = R (CH,) CO- og n=0 er 4 n R valgt fra substituert (Cg_x0)aryx (substituenten er valgt fra halogen, (Cx_4) alkoksy, nitro, amino eller (Cx_2) alkoksykarbonyl); (C^_4)alkoksykarbonyl valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, lineær eller forgrenet propoksylkarbonyl, lineær eller forgrenet butoksykarbonyl eller allyloksykarbonyl; substituert { C, nA)aryl (substituenten er valgt fra halogen, (C. b — -L UX- 4)alkoksy, (C^_4)alkoksykarbonyl, halogen-(C )alkyl, (C1_4)alkoksy); Cg-aryloksy valgt fra fenoksy eller substituert fenoksy (substituenten er valgt fra halogen og (C1_4)alkyl); (C7_1Q)aralkyloksy; vinyloksy eller substituert vinyloksy (substituenten er valgt fra (C._,)alkyl); R ci R 3d amino(C1_4)alkoksy, hvor RaR Id er lineær eller forgrenet (C-.)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n- ab ab butyl; eller R R aminoksy, hvor R R er lineær eller forgrenet (C1_4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; når R = R<4>(CH0) CO- og n=l-4, er 4 2 n y R valgt fra amino; monosubstituert amino valgt fra lineær eller forgrenet (Cl , - fa c)alkylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, benzylamino eller fenylamino; disubstituert amino valgt fra dimetylamino, dietylamino, etyl(1-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl eller 1-(1,2,3-triazolyl); substituert (Cg_1Q)<a>ryl (substituenten er valgt fra halogen, (C^_4)alkoksy, nitro, amino, (C1_4)alkoksykarbonyl); acyloksy eller halogenacyloksy, valgt fra acetyl, propionyl eller kloracetyl; (C A)alkoksy; R ci R Id amino(C^ 4)alkoksy, hvor RaR Ider lineær eller forgrenet (C1_4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl, eller R<a>R<b>er (CH_) , m=2-6 eller -(CH0)„W(CH0)n- hvor W er valgt fra 2 m 2 2 2 2 -N(C )alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller O i-v _ T_ (<C>1_3)alkyl], O eller S; eller R R aminoksy hvor R R er lineær eller forgrenet (C1_4)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl eller R<a>R<b>er (CH2)m, m=2-6, eller -(CH2)2W(CH2)2- hvor W er valgt fra -N(C1_3)alkyl, -NH, -NOB [B er valgt fra hydrogen eller (C1_3)alkyl], 0 eller S; halogen(C1_3)alkyl; (C1_4)alkoksykarbonylamino valgt fra tert-butoksykarbonyl-amino, allyloksykarbonylamino, metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino eller propoksykarbonylamino; når R = R<4>'(CH2)nS02- og n = 0, er R 4 ' valgt fra substituert (Cg_1Q)aryl (substituenten er valgt fra halogen, (C^^)alkoksy, nitro, (C1_4)alkoksykarbonyl); R5 er valgt fra hydrogen; lineær eller forgrenet (C1_3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; R ger valgt fra hydrogen; lineær eller forgrenet (C^_3)alkyl valgt fra metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; med det forbehold at R 5 og R 6 ikke begge kan være hydrogen; eller R 5 og R 6" sammen er - (CH2)2W(CH2)2-, hvor W er valgt fra (CH2)g og q=0-l, -NH, -N(C1_3)alkyl, -N(C±_4)alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte kongener valgt fra (L eller D) prolin, etyl(L eller D)prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og farmakologisk godtagbare organiske og uorganiske salter eller metallkomplekser.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at de uorganiske salter omfatter hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, fosfat-, nitrat- eller sulfat-salter.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at de organiske salter omfatter acetat-, benzoat-, citrat-, cystein- eller andre aminosyresalter, fumarat-, glykolat-, maleat-, succinat-, tartrat-, alkylsulfonat- eller arylsulfonat-salter.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at metallkompleksene omfatter aluminium-, kalsium-, jern-, magnesium-, mangan- og komplekssalter.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at den er valgt fra [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-9-[(trifluoracetyl)amino]-2-naftacenkarboksamid-sulfat; [4S- (4a, 12aa) ] -4 ,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[(metoksyacetyl)amino]- 1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-9- [ (4-brom-1-oksobutyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1, 11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, ll-diokso-9-[(l-okso-2-propenyl) amino] -2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-9- [ [ (acetyloksy)acetyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulfat; [4S-(4a,12aa)]-9-(benzoylamino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2 -naf tacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-t(4-metoksybenzoyl)-amino]-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[(2-metylbenzoyl)amino]-1,11-diokso-2-naf tacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[(2-fluorbenzoyl)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[(pentafluorbenzoyl)-amino]-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, ll-diokso-9-[[3-(trif luormetyl) benzoyl] amino] -2-naf tacenkarboksamid; [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[(2-furanylkarbonyl)-amino] -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1, ll-diokso-2 -naf tacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-9-[(2-tienyl-karbonyl) amino] -2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[(4-nitrobenzoyl)amino]-1, ll-diokso-2-naf tacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-9-[(4-aminobenzoyl)amino]-4,7-bis-dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(4-dimetylamino)-benzoyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid; [7S-(7a,lOaa) ] -[2-[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]amino]-2-oksoetyl]karbaminsyre-1,1-dimetyletylester; [4S-(4a,12aa) ] -9-t(aminoacetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2 -naftacenkarboksamid-mono(trifluoracetat); [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-9-[(fenyl-sulf onyl) amino] -2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-9- [ [ (4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[(3-nitrofenyl)-sulfonyl]amino-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-amino]-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9-[(2-tienyl-sulf onyl) amino] -2-naf tacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-9- [ [ (2-(acetylamino)-4-metyl-5-tiazolyl-sulfonyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid ; [4S-(4a,12aa) ] -4,7-bis(dimetylamino)-9-[(etylsulfonyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2 -naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11- diokso-N- (l-pyrrolidinylmetyl)-2-naftacenkarboksamid; [4S- (4a,12sa)] -4,7-bis (dimetylamino) -1,4,43,5,53,6,11,123-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[(metansulfonyl)amino]-1,11-diokso-2-naftacenksrbokssmid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,53,6,11,12s-oktshydro-3,10,12,123-tetrshydroksy-l,ll-diokso-9-[[(fenyl-metoksy)acetyl]amino]-2-naftacenkarboksamid; [7S-(7a,10sa)]-[[9-(sminoksrbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,103,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]amino]oksoeddiksyre-etylester; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,53,6,11,123-oktahydro-3,10,12,12s-tetr3hydroksy-9- [ (hydroksyscetyl) - amino]-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12sa)]-4,7-bis(dimetylsmino)-9-[[(metylsmino)scetyl]-smino]-1,4,43,5,53,6,11,123-oktshydro-3,10,12,123-tetrs-hydroksy-l, ll-diokso-2-nsftscenksrbokssmid-hydroklorid; [7S-(7a,103a)]-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,63,7,10,103,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]karbaminsyre-metylester; [7S-(7a,103a)]-[9-(sminoksrbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5af 6,6a,7,10,103,12-oktshydro-l,8,10s,11-tetrshydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]karbaminsyre-(2-dietylamino)-etylester; [7S-(7a,lOaa)]-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10s,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-nsftacenyl]karbaminsyre-etenylester; [7S-(7a,lOaa)]-[9-(sminoksrbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10s, 12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]karbaminsyre-2-propenylester; [4S- (4a, 12aa) ] -4,7-bis (dimetylamino) -9- [ [ (dimetylamino) - acetyl]amino]-1,4,4a,5,5s,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrshydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulfat; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylsmino)-l,4,4s,5,5s,6,11,12s-oktshydro-3,10,12,12s-tetr3hydroksy-9- [ (metoksyscetyl) amino] - 1, ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-9-[ (4-brom-1-oksobutyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5s, 6,11,12s-oktshydro-3,10,12,123-tetrs- hydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulfat; [4S-(4a,12aa)]-9-[[(acetyloksy)acetyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S- (4a,12aa) ] -9- (benzoylamino) -4,7-bis (dimetylamino) - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2 -naftacenkarboksamid-sulfat; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9-[[3-(tri-fluormetyl)benzoyl]amino]-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-9-[(4-aminobenzoyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(4-dimetylamino)-benzoyl]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid; [7S-(7a,lOaa)]-[2-[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]amino]-2-oksoetyl]karbaminsyre-1,1-dimetyletylester-hydroklorid; [4S- (4a, 12aa) ] -9- [ (aminoacetyl) amino] -4,7-bis-dimetylamino) - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2 -naf tacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[(etylsulfonyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2 -naftacenkarboksamid-hydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[(metansulfonyl)amino]-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulfat; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9- [ [ (fenyl-metoksy)acetyl]amino]-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[(hydroksyacetyl)amino]-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulfat; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)-acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [7S- (7a, lOaa) ] - [9- (aminokarbonyl) -4, 7-bis (dimetylamino) - 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksy - 10,12-diokso-2-naftacenyl] karbaminsyre-metylester-sulfat; [7S-(7a,lOaa)]-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]karbaminsyre-(2-dietylamino)-etylester-hydroklorid; [7S- (7a,10aa)]-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a, - 6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]karbaminsyre-etenylester-sulfat; [7S-(7a,lOaa)]-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10 ,12-diokso-2-naftacenyl] karbaminsyre-2-propenylester-hydroklorid; [4S- (4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(dietylamino)acetyl] - amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulfat; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(dietylamino)acetyl] - amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naf tacenkarboksamid-hydroklorid; [4S- (4a, 12aa) ] -4,7-bis (dimetylamino) -9- [ [ (dietylamino) acetyl] - amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)-acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S- (4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-(kloracetylamino) - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, ll-diokso-2 -naf tacenkarboksamid ; [4S- (4a,12aa)]-9-[(kloracetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2 -naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2 -naf tacenkarboksamid (fri base); [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naf tacenkarboksamid-monohydrobromid; [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-brom-l-oksopropyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydrobromid; [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-brom-l-oksopropyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydrobromid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[(metylamino)acetyl]-amino]-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [7S-(7a,lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naf tacenyl] -4-morfolinacetamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(etylamino)acetyl]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-9-[[(cyklopropylamino)acetyl)amino]-4,7-bis-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(butylamino)acetyl] - amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-9-[[(dietylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 1, 11 -diokso- 2 -naf tacenkarboksamid-dihydroklorid; [7S-(7a,lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10 , 12-diokso-2-naftacenyl]-1-pyrrolidinacetamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(2-metylpropyl)-amino]acetyl]amino]-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid ; [7S-(7a,lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naf tacenyl] -1-piperidinacetamid-dihydroklorid; [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5, 5a, 6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10 ,12-diokso-2-naftacenyl]-lH-imidazol-l-acetamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9-[[(propyl-amino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[dimetylamino)acetyl]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa) ] -4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(heksylamino)acetyl]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[2-(dimetylamino)-1-oksopropyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[2-(me tylamino)-1-oksopropyl]amino]-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid ; [7S-(7a,lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naf tacenyl] -a-metyl-l-pyrrolidinacetamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[4-(dimetylamino)-1-oksobutyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-9-[[(butylmetylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-9-[[(pentyl-amino) acetyl] amino] -2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid,-[4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9-[[[(fenyl- metyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboksamid-dihydroklorid; [7S-(7a,lOaa)]-N- [2-[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6, 6a,7,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl]amino]-2-oksoetyl]glycin; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[ [ (dimetylamino)-acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-N-(1-pyrrolidinylmetyl)-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino) -9-[ [ (dimetylamino)-acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-N-(4-morfolinylmetyl)-2-naftacenkarboksamid; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)-acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-N-(1-piperidinylmetyl)-2-naftacenkarboksamid; [7S-(7a,lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyl-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6, 6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10 ,12-diokso-2-naf tacenyl] -1-azetidinacetamid; og [4S-(4a,12aa)]-9-[[(cyklobutylamino) acetyl]amino] -4, 7-bis-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12 ,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid.
7. Farmasøytisk preparat,karakterisertved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel.
8. Veterinærmedisinsk preparat,karakterisertved at det omfatter en farmakologisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og et farmasøytisk godtagbart bæremiddel .
NO923857A 1991-10-04 1992-10-02 Nye 7-substituerte-9-substituert amino-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, og preparater derav NO301472B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO923857D0 NO923857D0 (no) 1992-10-02
NO923857L NO923857L (no) 1993-04-05
NO301472B1 true NO301472B1 (no) 1997-11-03

Family

ID=25092264

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923857A NO301472B1 (no) 1991-10-04 1992-10-02 Nye 7-substituerte-9-substituert amino-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, og preparater derav
NO2006015C NO2006015I2 (no) 1991-10-04 2006-11-15 Tigecyklin.
NO2017037C NO2017037I2 (no) 1991-10-04 2017-08-01 Tygacil er et antibiotika inneholdende en tetracyklinforbindelse betegnet tigecyklin - Forlenget SPC

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2006015C NO2006015I2 (no) 1991-10-04 2006-11-15 Tigecyklin.
NO2017037C NO2017037I2 (no) 1991-10-04 2017-08-01 Tygacil er et antibiotika inneholdende en tetracyklinforbindelse betegnet tigecyklin - Forlenget SPC

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (no)
JP (1) JP3186863B2 (no)
KR (1) KR100269072B1 (no)
CN (1) CN1048240C (no)
AT (1) ATE211128T1 (no)
AU (1) AU654049B2 (no)
BR (1) BR1100853A (no)
CA (1) CA2079692C (no)
CL (1) CL2004001623A1 (no)
CZ (2) CZ309397A3 (no)
DE (4) DE122006000058I1 (no)
DK (1) DK0536515T3 (no)
ES (1) ES2168254T3 (no)
FI (1) FI114911B (no)
HU (2) HU219973B (no)
IL (3) IL119590A (no)
LU (1) LU91279I2 (no)
MX (1) MX9205532A (no)
NL (1) NL300244I1 (no)
NO (3) NO301472B1 (no)
NZ (1) NZ244585A (no)
PL (4) PL175957B1 (no)
PT (1) PT536515E (no)
SG (1) SG52361A1 (no)
SK (2) SK284826B6 (no)
TW (1) TW275616B (no)
ZA (1) ZA927607B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU1279095A (en) * 1994-02-17 1995-09-04 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
EP1666454B1 (en) 1999-09-14 2011-09-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
BR0109725A (pt) 2000-03-31 2003-02-04 Tufts College Composto de tetraciclina substituìdo, método para tratar um estado responsivo a tetraciclina em um mamìfero, composição farmacêutica, método para sintetizar um composto de tetraciclina 7- ou 9-substituìdo, e, intermediário reativo
EP1286954B1 (en) * 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
KR100674047B1 (ko) 2000-07-07 2007-01-25 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 9-치환된 미노사이클린 화합물
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
IL157860A0 (en) 2001-03-13 2004-03-28 Paratek Pharm Innc 7,9-substituted tetracycline compounds
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
CA2444899C (en) * 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2332547A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311798A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
WO2003075857A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
WO2005009943A2 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
EP1753713B1 (en) 2004-05-21 2016-07-27 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
RU2008108215A (ru) * 2005-08-31 2009-10-10 Вайет (Us) 9-аминокарбонилзамещенные производные глицилциклинов
CA2652347A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
JP4729133B2 (ja) 2007-11-29 2011-07-20 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ホスホン酸誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TW202332671A (zh) 2008-05-19 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
CN105367440A (zh) * 2008-08-08 2016-03-02 四相制药公司 C7-氟取代的四环素化合物
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
CN102459153A (zh) 2009-05-08 2012-05-16 四相制药公司 四环素类化合物
HUE037852T2 (hu) 2009-08-28 2018-09-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetraciklin-vegyületek
EP3135289B1 (en) 2010-05-12 2018-12-12 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compositions
CN103635456B (zh) * 2011-07-26 2016-03-09 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
EA031523B1 (ru) 2012-08-31 2019-01-31 Тетрафейз Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения
WO2015071299A2 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
HRP20240605T1 (hr) 2016-10-19 2024-07-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Kristalni oblici eravaciklina

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
SK280837B6 (sk) 2000-08-14
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
IL103320A (en) 1998-12-06
NO923857L (no) 1993-04-05
IL103320A0 (en) 1993-03-15
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
IL119590A (en) 1999-03-12
CN1048240C (zh) 2000-01-12
PL296143A1 (en) 1993-05-31
CZ284159B6 (cs) 1998-08-12
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
HUT63145A (en) 1993-07-28
ES2168254T3 (es) 2002-06-16
BR1100853A (pt) 1999-12-07
PL175957B1 (pl) 1999-03-31
PT536515E (pt) 2002-05-31
FI924454L (fi) 1993-04-05
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
DE69232302T4 (de) 2003-02-13
PL172282B1 (pl) 1997-08-29
SK114999A3 (en) 2000-07-11
AU2618392A (en) 1993-04-08
LU91279I2 (fr) 2006-12-11
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
IL119590A0 (en) 1997-02-18
AU654049B2 (en) 1994-10-20
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
MX9205532A (es) 1993-04-01
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03
PL173311B1 (pl) 1998-02-27
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
HU211172A9 (en) 1995-11-28
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
HU219973B (hu) 2001-10-28
ZA927607B (en) 1993-04-13
CN1072172A (zh) 1993-05-19
TW275616B (no) 1996-05-11
KR930007894A (ko) 1993-05-20
FI114911B (fi) 2005-01-31
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
SG52361A1 (en) 1998-09-28
NZ244585A (en) 1995-07-26
SK298492A3 (en) 1995-03-08
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
NO923857D0 (no) 1992-10-02
CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
PL176333B1 (pl) 1999-05-31
CA2079692C (en) 2004-06-08
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
EP0536515B1 (en) 2001-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301472B1 (no) Nye 7-substituerte-9-substituert amino-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, og preparater derav
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0535346B1 (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
KR101014918B1 (ko) 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
KR100309539B1 (ko) 신규한-7-(치환)-9-(치환글리실)아미도)-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린및그의중간체및그들의생산방법
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
HK1000319B (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
IL119750A (en) 7-(Substituted)-8-(substituted-9-(substituted amino)-6-demethyl-6-deoxytetracycline intermediates
KR101164262B1 (ko) 테트라시클린의 옥사졸 유도체
USRE40183E1 (en) 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HK1011348B (en) Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HU212267B (en) Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TIGECYKLIN; NAT. REG. NO/DATE: EU106336001/NO 20060524; FIRST REG. NO/DATE: BE , EU106336001 20060424

Spc suppl protection certif: 2006015

Filing date: 20061115

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TIGECYKLIN; NAT. REG. NO/DATE: EU106336001/NO 20060524; FIRST REG. NO/DATE: BE , EU106336001 20060424

Spc suppl protection certif: 2006015

Filing date: 20061115

Extension date: 20171002

MK1K Patent expired
SPCE Application to extend a supplementary protection certificate (spc)

Free format text: PRODUCT NAME: TYGACIL ER ET ANTIBIOTIKA INNEHOLDENDE EN TETRACYKLINFORBINDELSE BETEGNET TIGECYKLIN; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU106336001 20060524; FIRST REG. NO/DATE: BE , EU106336001 20060424

Spc suppl protection certif: 2017037

Filing date: 20170801

SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TIGECYKLIN; NAT. REG. NO/DATE: EU106336001/NO 20060524; FIRST REG. NO/DATE: EU106336001 20060424

Spc suppl protection certif: 2006015

Effective date: 20171002

SPCH Extension of a supplementary protection certificate (spc) granted

Free format text: PRODUCT NAME: TYGACIL ER ET ANTIBIOTIKA INNEHOLDENDE EN TETRACYKLINFORBINDELSE BETEGNET TIGECYKLIN; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU106336001 20060524; FIRST REG. NO/DATE: BE , EU106336001 20060424

Spc suppl protection certif: 2017037

Filing date: 20170801

SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2017037