CZ284159B6 - 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu s farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu s farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ284159B6
CZ284159B6 CS922984A CS298492A CZ284159B6 CZ 284159 B6 CZ284159 B6 CZ 284159B6 CS 922984 A CS922984 A CS 922984A CS 298492 A CS298492 A CS 298492A CZ 284159 B6 CZ284159 B6 CZ 284159B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
group
dimethylamino
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CS922984A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph J. Hlavka
Phaid-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J. Lee
Adma A. Ross
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ284159(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ298492A3 publication Critical patent/CZ298492A3/cs
Publication of CZ284159B6 publication Critical patent/CZ284159B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

Nové 7-subst.-9-(subst.amino)-6-demethyl-6-de- -oxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I a II, kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v popisu, které vykazují účinnost proti širokému spektru mikroorganismů, včetně mikroorganismů resistentních vůči tetracyklinům. Řešení se také týká meziproduktů vhodných pro výrobu těchto sloučenin a způsobů výroby těchto sloučenin.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových [4S-(4a,12aa)]-4-(dimethylamino)7-(substituovaný)-9-(substituovaný amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidů, které jsou v dalším textu označovány názvem 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny. Tyto sloučeniny vykazují antibiotickou účinnost proti širokému spektru organismů, včetně organismů, které jsou rezistentní vůči tetracyklinům. Z tohoto důvodu jsou tyto látky užitečné jako antibiotika. Dále se vynález týká nových způsobů a meziproduktů pro výrobu výše uvedených sloučenin a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Od roku 1947 byla syntetizována různá tetracyklinová antibiotika a popsána jejich užitečnost při léčení infekčních chorob lidí a zvířat. Tetracykliny inhibují syntézu proteinů tím, že se vážou k podjednotce 30S bakteriálního ribosomu a tím zabraňují vazbě aminoacyl RNA (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, sv. 78, str. 317 až 392, Springer-Verlag, 1985). U mnoha z klinického hlediska důležitých mikroorganismů se vyvinula rezistence k tetracyklinům, což omezuje použitelnost těchto antibiotik. Existují dva hlavní mechanismy bakteriální rezistence vůči tetracyklinům:
a) výtok antibiotika, který je závislý na energii a který je zprostředkovaný proteiny umístěnými v cytoplasmové membráně, což zabraňuje intracelulámí akumulaci tetracyklinu (W.B.Levy a další, Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, str. 1373 až 1374, (1989); a
b) ribosomální ochrana zprostředkovaná cytoplasmovým proteinem, který interaguje s ribosomem tak, že se již tetracyklin neváže a neinhibuje synthézu proteinu. (A. A. Salyers, B.S. Speers aN. B. Shoemaker. Mol. Microbiol., 4:151 až. 156, 1990).
Mechanismus rezistence výtokem je kódován determinanty rezistence, označenými jako tetAtetL. Ty jsou obvyklé v mnoha Gram-negativních bakteriích (geny rezistence třídy A až E), jako jsou Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus a Aeromonas a v Gram-pozitivních bakteriích (geny rezistence třídy K až L), jako jsou Staphylococcus, Bacillus a Streptococcus. Mechanismus rezistence prostřednictvím ribosomální ochrany je kódován determinantami rezistence označenými jako tetM, N a O, které jsou obvyklé u mikroorganismů Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus a Mycoplasma (A. A. Salyers, B. S. Speers aN. B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4:151 až 156, 1990).
Obzvláště užitečnou tetracyklinovou sloučeninou je 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin, který je znám pod označením minocyklin (viz US patenty č. 3 148 212, RE 26 253 a 3 226 436, jejichž diskuse je uvedena dále). Avšak kmeny vykazující mechanismus tetB (výtok v Gram-negativních bakteriích), ale nikoliv mechanismus tetK (výtok u Staphylococcus) jsou rezistentní vůči minocyklinu. Také kmeny vykazující tetM (ribosomální ochranu) jsou rezistentní vůči minocyklinu. Tento vynález popisuje synthézu nových tetracyklinových sloučenin, které mají významnou účinnost in vitro a in vivo proti kmenům, které jsou susceptibilní vůči tetracyklinu a minocyklinu a proti některým kmenům, které jsou rezistentní vůči tetracyklinu a minocyklinu, tj. vůči kmenům, které vykazují determinanty rezistence tetM (ribosomální ochrana).
- I CZ 284159 B6
Duggar popisuje v US patentu č. 2 482 055 fermentační výrobu Aureomycinu(R) (I), který vykazuje antibakteriální aktivitu. Growich a další uvádějí v US patentu č. 3 007 965 zlepšení fermentační výroby sloučeniny obecného vzorce I. Žádný z těchto patentových spisů se nezmiňuje ani nenavrhuje použití 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů.
Beereboom a další uvádějí v US patentu č. 3 043 875 tetracyklinové deriváty obecných vzorců II a III, kde
R představuje vodík nebo methylskupinu;
R, představuje vodík a pokud R představuje methylskupinu, také hydroxyskupinu;
R2 představuje vodík a dimethylaminoskupinu;
XaY představují halogeny;
Z představuje vodík a halogen a
B představuje brom, chlor nebo jód, které vykazují antibakteriální účinnost. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje zavedení ani di(nižší alkyljamino nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do zbytku Y nebo Z), ani aminové funkční skupiny (do zbytku B).
Boothe a další v US patentu č. 3 148 212, který byl znovu vydán pod označením RE 26 253 a Petisi a další v US patentu č. 3 226 436 popisují tetracyklinové deriváty obecného vzorce IV, kde
R představuje vodík nebo methylskupinu a
Ri a R2 představuje vždy vodík, mono(nižší alkyljamino nebo di(nižší alkyljaminoskupinu, přičemž oba symboly R! a R2 nemohou současně představovat atomy vodíku, jakožto látky, které jsou užitečné pro léčení bakteriálních infekcí. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje zavedení 9-aminové funkční skupiny (do zbytku R2).
(IV)
Blackwood a další v US patentu č. 3 200 149 popisují tetracyklinové deriváty obecných vzorců
V a VI a produkty jejich redukce, kde
Y představuje vodík nebo hydroxyskupinu,
X přestavuje vodík, chlor, jód nebo bróm,
X; představuje vodík aminoskupinu nebo nižší alkanoylaminoskupinu.
X2 představuje vodík nebo nitroskupinu a
Z představuje chlor nebo fluor.
jakožto sloučeniny vykazující antimikrobiální účinnost. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje ani zavedení di(nižší alkyl)aminoskupiny (do zbytku X) ani další dusíkaté funkční skupiny (do zbytku X;) 6-demethyl-6-deoxytetracyklinového jádra.
(V) (VI)
Petisi a další v US patentu č. 3 338 963 uvádějí tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce VII, kde
Ri a R2 představuje vždy vodík, nitroskupinu, aminoskupinu, formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, p-(dihydroxyboryl)benzoylaminoskupinu, p-(aminobenzensulfonyl)aminoskupinu, chlor, bróm nebo diazoniovou skupinu, přičemž oba symboly Ri a R2 nepředstavují najednou atomy vodíku a když Rt představuje chlor nebo brom, tak R2 nepředstavuje vodík a naopak,
Rj představuje vodík nebo methylskupinu a
- J CZ 284159 B6
R4 představuje vodík nebo hydroxyskupinu, jakožto sloučeniny se širokým spektrem antibakteriální účinnosti. Nikde však v tomto patentu nejsou uvedeny nebo navrženy sloučeniny vykazující kombinaci substituentů spadající do rozsahu tohoto vynálezu.
(VII)
Bitha a další v US patentu č. 3 341 585 popisují tetracyklínové sloučeniny obecného vzorce VIII, kde
R5 představuje atom vodíku, α-hydroxyskupinu nebo β-hydroxyskupinu,
R« představuje cc-methylskupinu nebo β-methylskupinu a
R7 a R9 představuje vždy atom vodíku, mono(nižší alkyl)aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, přičemž R7 a R9 současně nepředstavují atomy vodíku, přičemž když R5 představuje atom vodíku, potom R^ znamená α-methylskupinu. V přednostním provedení v obecném vzorci VIII R5 představuje a -hydroxyskupinu nebo β-hydroxyskupinu, Ró představuje α-methylskupinu nebo β-methylskupinu, R7 představuje di(nižší alkyl)aminoskupinu a R9 představuje atom vodíku. Tyto sloučeniny vykazují údajně široké spektrum antibakteriální účinnosti. Nikde v tomto patentu se neuvádí, ani nenavrhuje ani zavádění di(nižší alkyl)aminoskupiny nebo mono(nižší alkyl)aminoskupiny (do zbytku R7), ani aminových substituentů (do zbytku R9).
( VIII)
Shu v US patentu č. 3 360 557 popisuje 9-hydroxytetracykliny obecného vzorce IX, kde
Ri představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R2 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
-4CZ 284159 B6
R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu nebo
R2 a R3 představují dohromady methylenskupinu a
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono(nižší alkyljaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, jakožto sloučeniny vykazující antibakteriální účinnost. Tento patent je omezen na 9-hydroxytetracykliny a nikde neuvádí ani nenavrhuje sloučeniny podle tohoto vynálezu.
(ix)
Zambrano v US patentu č. 3 360 561 popisuje způsob výroby 9-nitrotetracyklinů obecného vzorce X, kde
R3 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
Ri představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
Ré představuje atom vodíku nebo methylskupinu nebo
Ri a Rů dohromady představují methylenskupinu,
R7 představuje atom vodíku, atom chloru nebo nitroskupinu a
R9 představuje atom vodíku nebo nitroskupinu, přičemž R7 a R9 současně nepředstavují atomy vodíku.
Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje ani zavádění di(nižší alkyl)aminosubstituentu nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do zbytku R7) ani aminové funkční skupiny do zbytku R9.
(X) Martell a další v US patentu č. 3 518 306 popisují 7- a/nebo 9-(N-nitrosoalkylamino)-6demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce XI, které vykazují antibakteriální účinnost in vivo. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje ani zaváděni di(nižší alkyl)amino
- 5 CZ 284159 B6 substituentu nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do polohy C-7) ani aminové funkční skupiny (do polohy C-9).
(XI)
V US patentu č. 5 021 407 je popsán způsob překonávání rezistence bakterií, které jsou rezistentní vůči tetracyklinu. Tento způsob spočívá v použití sloučeniny, která působí jako blokovací činidlo, ve spojení s antibiotikem tetracyklinového typu. Tento patentový spis neuvádí nové tetracyklinové sloučeniny, které by samy vykazovaly účinnost proti rezistentním organismům.
Lze tedy shrnout, že žádný z patentových spisů, které náležejí do dosavadního stavu techniky, nenavrhuje ani neuvádí nové sloučeniny podle tohoto vynálezu. Kromě toho, v žádném z těchto patentových spisů nejsou uvedeny ani navrženy nové tetracyklinové sloučeniny, které by vykazovaly účinnost proti kmenům s rezistencí vůči tetracyklinu a minocyklinu, jakož i proti kmenům, které jsou vůči tetracyklinům normálně susceptibilní.
Podstata wnálezu
Předmětem vynálezu jsou nové 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, které vykazují antibakteriální účinnost a lze jich proto použít pro léčení infekčních chorob teplokrevných živočichů. Tyto sloučeniny vykazují zvýšenou antibiotickou účinnost in vitro a in vivo proti kmenům, které jsou rezistentní vůči tetracyklinům a vykazují také vysokou úroveň účinnosti proti kmenům, které jsou vůči tetracyklinům normálně citlivé. Kromě sloučenin obecného vzorce A, jako takových, jsou předmětem vynálezu také sloučeniny vzorce A pro použití jako léčiva, způsoby a meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce A a farmaceutické prostředky na bázi sloučenin obecného vzorce A.
Podle prvního aspektu jsou tedy předmětem tohoto vynálezu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A
(A), kde
X představuje aminoskupinu, skupinu ΝΚ'Κ2, kde R1 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-buty Iskupinu, 1-methylpropylskupinu;
přičemž když R1 představuje vodík, potom
-6CZ 284159 B6
R2 představuje methyl skupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropyiskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu, když R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, potom
R? představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1- methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když R| představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když R[ představuje 1-methylethylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Ri představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když R| představuje 1-methylpropylskupinu, potom
R2 představuje 2-methylpropylskupinu;
a dále X představuje halogen zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod;
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3triazolyl) nebo 4-(1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-mefhylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, 1-fenylethylskupinu, 2-fenyl
-7CZ 284159 B6 ethylskupinu a fenylpropylskupinu; α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, a-aminoethyl, α-aminopropyl a a-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny α-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je fenylglycyl; alkoxykarbonylaminosubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; a-merkaptoalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího merkaptomethyl, a-merkaptoethyl, α-merkapto-l-methylethyl a a-merkaptopropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2,2difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem nebo (Jí ' kde Z představuje atom dusíku, kyslíku, síry nebo selenu, jako je pyrrolyl, Nmethylindolyl, indolyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, tetrahydrofuryl, fůry 1. benzofuryl, tetrahydrothienyl, thienyl, benzothienyl nebo selenazolyl, pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku, síry nebo selenu, jako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl nebo pyridylimidazolyl, pětičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatomem, vzorce
-8CZ 284159 B6 kde A představuje vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 atomy uhlíku; substituovanou arylskupinu se 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); aralkylskupinu obsahující 7 až 9 atomů uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu, 1-fenylethylskupinu, 2-fenylethylskupinu a fenylpropylskupinu;
jako je gama-butyrolaktam, gama-butyrolakton, imidazolidinon nebo N-aminoimidazolidinon;
šestičlenné aromatické kruhy s 1 až 3 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy, jako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, s-triazínyl, nesymetrický triazinyl, pyrimidinyl nebo alkylthiopyridazinyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo šestičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatomem, jako je 2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-ethyl-2,3-dioxo-lpiperazinyl, 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-cyklopropyl-2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfblinyl nebo 2-dioxothiomorfolinyl; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl. trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, jako je cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, (2,3-dimethylcyklopropyl)karbonyl, (1,2-dimethylcyklopropyl)karbonyl, (2-ethylcyklopropyl)karbonyl, (2-methylcyklopentyi)karbonyl nebo (3-ethylcyklobutyl)karbonyl, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentafluorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 3-brombenzoyl nebo 3,4—difluorbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je 4-toluoyl, 2-toluoyl nebo 4-(l-methylethyl)benzoyl nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2.2-difluorethyl, 2,2,2trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
-9CZ 284159 B6 — ζί 1 kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen, jako je pyrrolyl, N-methylindolyl, índolyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, tetrahydrofuryl, furyl, benzofuryl, tetrahydrothienyl, thienyl, benzothienyl nebo selenazolyl];
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je allyloxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy nebo terc.butoxy; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methvlpropyl a 1,1-dimethylethyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -íCH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl. n-butyl. 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-nafitylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alky laminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroy lskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentafluorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl,
3-brombenzoyl nebo 3,4-difluorbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkylovém zbytku, jako je 4-toluoyl, 2-toluoyl nebo 4-(l-methylethyl)benzoyl, nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše;
- 10CZ 284159 B6 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je allyloxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy nebo terc.butoxy; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, jako je benzyloxy, 1-fenylethyloxy nebo 2-fenylethyloxy; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, aikylamino s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxy); aralkylthioskupinu se 7 až 8 atomy uhlíku, jako je benzylthio, 1-fenylethylthio nebo 2-fenylethylthio; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; merkaptoskupinu; mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z přímých nebo rozvětvených alkylových zbytků, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1— dimethylethyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 1,2dimethylbutyi, 1,3-dimethylbutyl, 1-methyl-1-ethylpropyk azacykloalkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, jako je aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl nebo 2-methylpyrrolidinyl; karboxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, která je zvolena ze souboru zahrnujícího zbytky kyseliny aminooctové, kyseliny α-aminopropionové, kyseliny α-aminomáselné a jejich optické isomery; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl. dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl; propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentafluorbenzoyl, 4chlorbenzoyk 3-brombenzoyl nebo 3,4—difluorbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je 4-toluoyl, 2-toluoyl nebo 4-( 1-methylethyl )benzoy 1. nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxy karbony lam i no, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyI s přímým nebo rozvětveným řetězcem, allyloxykarbonyl a butoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo
-11CZ 284159 B6 rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, npropyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n’ znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH^nWtCH^r-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyljamino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, 1—(1,2,3—triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-nafiylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru . zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n’ znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)„', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry;
- 12CZ 284159 B6 a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, kterou je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, nebo fenylpropyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je allyloxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy nebo terc.butoxy; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenoxyskupina nebo substituovaná fenoxyskupina (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, jako je benzyloxy, 1-fenylethyloxy nebo 2fenylethyloxy; RaRbaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; nebo RaRb-aminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio a n-propylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkylthioskupinu se 7 až 8 atomy uhlíku, jako je benzylthio, 1-fenylethylthio nebo 2-fenylethylthio; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; merkaptoskupinu; mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z přímých nebo rozvětvených alkylových zbytků, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl a 1-methyl-l-ethylpropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2,2difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentafluorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 3-brombenzoyl nebo 3,4-difluorbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je 4-toIuoyl, 2-toluoyl nebo 4(l-methylethyl)benzoyl, nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, přímou nebo rozvětvenou propoxykarbonylskupinu, allyloxykarbonylskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou butoxykarbonylskupinu;
- 13 CZ 284159 B6
Q představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce
R5 /
ch2n \ R6 , kde
R5aR6 představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, ct-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1- fenylethyl, 2-fenylethyl a fenylpropyl, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedeného u definice heterocyklické skupiny ve významu R4; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR7, kde n představuje číslo s hodnotou 0 až 4 a R7 představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1- methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
přičemž R5 a R6 současně nepředstavují atomy vodíku; nebo
R5 a R6 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(dUhWXCFh)?- kde W' představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu (CH2)n-, v níž n představuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo Djprolin, ethyl(L nebo Djprolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu NR!R2, kde R1 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu a R2 má význam uvedený u první definice obecného vzorce A;
přičemž když R1 představuje vodík, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, l-methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu. a když R1 představuje methyl nebo ethylskupinu,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl;
a dále X představuje halogen zvolený ze souboru zahrnujícího brom,chlor, fluor a jod;
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-,
- 14CZ 284159 B6 kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3triazolyl) nebo 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl; 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s l až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s I až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu. kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, a-aminoethyl, α-aminopropyl a a-aminobutyl; karboxyalk} [aminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny a-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylamino-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, a-hydroxyethyl, a-hydroxy-1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou u první definice obecného vzorce A; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo nafitoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkyibenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-nafiylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu. kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
- 15 CZ 284159 B6 ó .... 0 z Z kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen];
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β- naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n, kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CHjjiWCCHz)?-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, a 1-methylethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu. diethylaminoskupinu, ethyl-(l-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroy[skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená u první definice obecného vzorce A; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu. kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou
- 16CZ 284159 B6 ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylamino s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxy); heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, ahydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkyikarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, 1—(1,2,3—triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se-6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu. α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
- 17CZ 284159 B6
R4 představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu. benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
Q má význam uvedený u první definice obecného vzorce A;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává obzvláštní přednost, je možno uvést 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, kde
X má význam uvedený výše u přednostních sloučenin obecného vzorce A;
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-.
kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3triazolyl) nebo 4-(1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, anaftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu. aminoskupinu, kyanoskupinu. alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku,
- 18CZ 284159 B6 alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, a-aminoethyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny α-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylamino-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a ahydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou u první definice obecného vzorce A; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkyibenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-náftylskupina nebo βnaftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu. alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem. popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce nebo kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen];
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený výše u přednostních sloučenin obecného vzorce A; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
- 19CZ 284159 B6 a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-l-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); acyloxy skup inu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trichloracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu. karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio. ethylthio. propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylamino s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxy); heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného, výše; hydroxykupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, ahydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího
-20CZ 284159 B6 terc.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a feny lam inoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyi(l— methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, 1—(1,2,3—triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s l až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyljamino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, l—( 1,2,3—triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; RaRb-aminoalkoxy- skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam;
Q má význam uvedený u první definice obecného vzorce A;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako sloučeniny podle vynálezu, j imž se dává největší přednost je možno uvést 7-substituovaný9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, kde
X má význam uvedený výše u přednostních sloučenin obecného vzorce A;
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
-21 CZ 284159 B6
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino. monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3triazolyl) nebo 4-(l,2,4-triazolyl); alkyl- skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny α-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou u první definice obecného vzorce A; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonvl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce nebo kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen];
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialky laminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený u přednostních sloučenin
-22CZ 284159 B6 obecného vzorce A; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2methylpropyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstítuovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-(l-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2.3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkvlskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl. trichloracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, ahydroxy-1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstítuovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyDamino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl. 1—(1,2,3—triazolyl) a 4—< 1,2,4—triazolyl); alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxy
-23CZ 284159 B6 karbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl;
Q má význam uvedený u první definice obecného vzorce A;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako zvláště zajímavé sloučeniny podle vynálezu je možno uvést 7-substituovaný-9substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu vzorce NR^2, kde každý ze symbolů R1 a R2 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, nebo X představuje atom halogenu zvoleného ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod;
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, kyslíkovým nebo sirovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem nebo kde Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry;
pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce nebo kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku nebo síry,
- 24 CZ 284159 B6 pětičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatomem, vzorce
kde A představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 atomy uhlíku;
alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku)]; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu a substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl a n-butyl; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2methylpropyl;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu- zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, l-pyrrolyl a 1—(1,2,3—triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku); acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl a chloracetyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRbaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methyl
-25CZ 284159 B6 propyl a 2-methylpropyl; nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylamino. allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxvkarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSOr-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, kyslíkovým nebo sírovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem nebo kde Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry; a pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku nebo síry;
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce
R5 /
CH.N \
Ró ,
-26CZ 284159 B6 kde
R5 a R6 představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl;
přičemž R3 a R6 současně nepředstavují atomy vodíku; nebo
R3 a R6 dohromady představují skupinu obecného vzorce -fCHJaWfCH?):»-, kde W' představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu (CH2)n·, v níž n představuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxyskupinu s laž4 atomy uhlíku, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo D)prolin, ethyl(L nebo Djprolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Do rozsahu předloženého vynálezu spadají také 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6deoxytetracykliny obecného vzorce B, které slouží jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce A. Předmětem vynálezu jsou tedy také 7-nitro-9-substituovaný amino-6demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B
(B), kde R, a Q mají význam uvedený u první definice obecného vzorce A, přičemž když R představuje skupinu vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0, zahrnuje soubor, z něhož je volena přímá nebo rozvětvená alkylskupina s l až 4 atomy uhlíku ve významu Ra a Rb v RaRbaminoalkoxyskupině, jež je uvedena jako význam symbolu R4, navíc 1,1-dimethylethylskupinu; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy, jako meziprodukty pro výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6deoxytetracyklinů obecného vzorce A.
Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce B je možno uvést 7-nitro-9-substituovaný amino6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde R, a Q mají význam uvedený u přednostních sloučenin obecného vzorce A; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako obzvláště přednostní sloučeniny obecného vzorce B je možno uvést 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde R, a Q mají význam uvedený u obzvláště přednostních sloučenin obecného vzorce A; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako sloučeniny obecného vzorce B, jimž se dává největší přednost je možno uvést 7-nitro-9substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde R, a Q mají
-27CZ 284159 B6 význam uvedený u sloučenin obecného vzorce A, jimž se dává největší přednost; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako zvláště zajímavé sloučeniny obecného vzorce B, je možno uvést 7-nitro-9substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde Q má význam uvedený u zvláště zajímavých sloučenin obecného vzorce AaRmá význam uvedený u zvláště zajímavých sloučenin obecného vzorce A, přičemž však, když R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n znamená číslo 0 a R4 představuje substituovanou vinylskupinu, zahrnuje soubor substituentů substituované vinylskupiny navíc atom halogenu; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno snadno připravovat podle následujících reakčních schémat.
Výchozí 7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny popsané obecným vzorcem 1, kde X představuje skupinu NRlR2 a R1 je totožný s R2 (sloučeniny vzorce la) a kde X představuje skupinu obecného vzorce NHR1 (sloučeniny vzorce lb) a jejich soli, je možno připravovat způsoby, které jsou známé odborníkům v tomto oboru, jako jsou způsoby popsané v US patentech č. 3 226 436 a 3 518 306.
H(CH,),
< 'O] 1 H* Z 1
ks J
OH 0 OH 0 0
1a. x NR1!?2, r’-R2
1b. x NHR1
1c. x • NR1R2, R 1 R2
Výchozí 7-(subst.amino)-6-demethyI-6-deoxytetracykliny popsané obecným vzorcem 1, kde X představuje skupinu obecného vzorce NR^2 a R1 není totožný s R2 (sloučeniny vzorce lc) se připravují podle schématu I.
-28CZ 284159 B6
Podle reakčního schématu I se 7-(monoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce lb, kde X představuje skupinu obecného vzorce NHR1, reduktivně alkyluje pomocí aldehydu za vzniku nesymetrické dialkylaminosloučeniny obecného vzorce lc.
Podle reakčního schématu II se na 7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin nebo jeho soli obecného vzorce la nebo lc působí
a) dusičnanem kovu, jako dusičnanem vápenatým, draselným, nebo sodným a silnou kyselinou, například kyselinou sírovou, kyselinou trifluoroctovou. kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou chloristou nebo
b) kyselinou dusičnou a silnou kyselinou, jako je kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina chloristá, za vzniku odpovídajícího 7-(subst.amino)-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu vzorce 2.
9-(amino)-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce 3 se vyrábějí působením vodíku v kyselém alkoholickém rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce 2 nebo její sůl, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například
a) jakýkoliv nosičovy katalyzátor, například 0,5 až 23% palladium na uhlí, 0,5 až 25% palladium na baryu, 0,5 až 25% platina na uhlí nebo 0,5 až 25% rhodium na uhlí;
b) jakýkoliv redukovatelný nosičovy katalyzátor, jako je Raneyův nikl a oxid platiny; nebo
c) homogenní hydrogenační katalyzátor, jako je chlorid, tris(trifenylfosfin)rhodný;
za vzniku 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 3.
9-(amino)-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce 3 se alternativně mohou získat působením
-29CZ 284159 B6
a) dihydrátu chloridu cínatého, způsobem popsaným v R.B. Woodward, Org. Syn., Coll. sv. 3, 453 (1955);
b) rozpustného sulfidu kovu, přednostně sulfidu sodného v alkoholickém rozpouštědle, způsobem popsaným v G. R. Robertson Org. Syn. Coll. sv. 1, 52 (1941);
c) reaktivního kovu v minerální kyselině, jako železa, cínu nebo zinku ve zředěné kyselině chlorovodíkové;
d) párem reaktivních kovů, jako párem měď - zinek, cín - rtuť nebo hliníkovým amalgamem ve zředěné kyselině, nebo
e) přenosovou hydrogenací za použití triethylamoniumformiátu a nosičového katalyzátoru, způsobem popsaným v I.D. Entwistle a další., J. Chem. Soc., Perkin 1, 443 (1977).
9-(amino)-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce 3 se přednostně získávají ve formě svých solí s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina sírová.
Reakční schéma III
5a R = acyl
5b R = sulfonyl
Podle reakčního schématu III se na 9-(amino)-7-(subst.amino}-6-demethyl-6-deoxytetracykliny nebo jejich soli obecného vzorce 3 působí acylchloridem, acylanhydridem, směsným acylanhydridem, sulfonylchloridem nebo sulfonylanhydridem za přítomnosti vhodné látky zachycující kyseliny, v různých rozpouštědlech, za vzniku odpovídajících 9-(acyl nebo sulfonylamino)-7-(subst.amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce 4. Jako látky zachycující kyseliny přicházejí v úvahu hydrogen uhličitan sodný, octan sodný, pyridin, triethylamin. N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid nebo bázická ionexová pryskyřice. Rozpouštědla se volí ze souboru zahrnujícího směs vody a tetrahydrofuranu. N-methylpyrrolidon, l,3-dimethyl-2-imadazolidinon, hexamethylfosforamid. 1,3dimethyl-3,4.5.6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinon nebo 1,2-dimethoxyethan.
-30CZ 284159 B6
Alternativně se podle reakčního schématu III působí na 9-(acylamino)-6-demethyl-6deoxytetracyklin obecného vzorce 5a (který se připraví způsobem popsaným v US patentu č. 3 239 499) nebo na 9-(sulfonylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 5b (který se připraví způsoby uvedenými v popisu tohoto vynálezu) halogenačním činidlem, jako je brom, N-bromacetamid, N-bromsukcinimid, jodmonochlorid, benzyltrimethylamoniumchloridový komplex s jodmonochloridem nebo N-jodsukcinimid, za vzniku odpovídajícího 9-(acyl nebo sulfonylamino)-7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 6.
Podobně se může na sloučeniny obecného vzorce 5a nebo 5b působit
a) dusičnanem kovu, jako dusičnanem vápenatým, draselným, nebo sodným a silnou kyselinou, například kyselinou sírovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou trifluormethansulfonovou nebo
b) kyselinou dusičnou a silnou kyselinou, jako je kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová nebo kyselina chloristá, za vzniku odpovídajícího 9-(acyl nebo sulfonylamino)-7-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 7.
Reakční schéma IV
RNH
Podle reakčního schématu IV se 9-(acyl nebo sulfonylamino)-7-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 7 selektivně N-alkyluje aldehydem nebo ketonem za přítomnosti kyseliny a vodíku na odpovídající 7,9-di(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 8, způsobem známým v tomto oboru ( viz například US patenty č. 3 226 436 a 3 518 306).
Reakční schéma V
X = NR^2 (R1 = R2 nebo R1 * R2)
X = halogen
Y = NO2
X = NHR3 ( R3 = R* nebo R2)
-31 CZ 284159 B6
Podle reakčního schématu V se sloučeniny obecného vzorce 4, 6, 7 nebo 8 selektivně N-alkylují za přítomnosti formaldehydu a bud’ primárního aminu, jako je methylamin, ethylamin, benzylamin, methylglycinát, (L nebo D)lysin, (L nebo D)alanin, nebo jejich substituovaných kongenerů; nebo sekundárního aminu, jako je morfolin, pyrrolidin, piperidin nebo jejich substituované kongenery, za vzniku odpovídajícího aduktu typu Mannichovy báze obecného vzorce 9, 10, 11 nebo 12 nebo požadovaného meziproduktu nebo biologicky aktivního 7(subst.)-9-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu. Jako ekvivalenty přicházejí v úvahu sloučeniny s morfolinovými, pyrrolidinovými nebo piperidinovými zbytky, které jsou substituovány tak, aby zvolené substituenty zajišťovaly požadovaný narůst rozpustnosti, aniž by nepříznivě ovlivňovaly antibakteriální účinnost.
7-(subst.)-9-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny se mohou získávat jako kovové komplexy s hliníkem, vápníkem, železem, hořčíkem, manganem a jako komplexní soli; soli s anorganickými a organickými kyselinami a odpovídající adukty typu Mannichových bází, za použití způsobů známých v tomto oboru (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411 až 415, 1989). Přednostně se 7-(subst.)-9-(subst. amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny získávají ve formě anorganických solí, jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, dusičné nebo sírové, nebo ve formě solí s organickými kyselinami, jako jsou soli kyseliny octové, benzoové, citrónové, cysteinu a jiných aminokyselin, fumarové, glykolové, maleinové, jantarové, vinné, alkylsulfonové nebo arylsulfonové. Ve všech těchto případech se sůl tvoří na dimethylaminoskupině uhlíku C-4. Solím se dává přednost při orálním nebo parenterálním podávání.
Biologická účinnost
Způsoby vy hodnocování antibakteriální účinnosti in vitro (tabulky I až V )
Minimální inhibiční koncentrace (MIC), tj. nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst zkušebního mikroorganismu, se stanovuje zřeďovací metodou na agaru za použití 0,1 ml agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) na jamku. Používá se koncentrace inokula 1 až 5 x 10’ CFU/ml a rozmezí koncentrace antibiotika 32 až 0,004 pg/ml. MIC se stanovuje po 18-hodinové inkubaci při 35 °C v inkubátoru s nuceným oběhem vzduchu. Jako zkušebních mikroorganismů se použije geneticky definovaných kmenů, které jsou necitlivé vůči tetracyklinu, bud’ z toho důvodu, že zabraňují antibiotiku působit na bakteriální ribosomy (tetM), nebo v důsledku tetK. kódovaného membránového proteinu, který uděluje rezistenci vůči tetracyklinu tím, že dochází k, na energii závislému, výtoku antibiotika z buňky.
E. coli in vitro proteinový translační systém (tabulka VI)
Na základě metod popsaných v literatuře /J.M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B.D. Hames a S.J. Higgins, eds.) str. 179 až 209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984/ byl vyvinut in vitro proteinový translační systém, neobsahující buňky, za použití extraktu z buněk E. coli kmene MRE 600 (tetracyklin-sensitivní) a derivátu kmene MRE 600 obsahujícího determinant tetM.
Antibiotika se přidávají k exponenciálně rostoucím kulturám tetracyklin-susceptibilního kmene E.coli v koncentracích inhibujících růst. Po 30 minutách se nadbytek antibiotika odstraní z bakterií odstředěním a mikroorganismus se resuspenduje v čerstvém růstovém médiu. Sleduje se schopnost bakterií obnovit růst. Promytí bakterií odstraňuje inhibici růstu, která je způsobena chlortetracyklinem, ale nikoliv inhibici růstu způsobenou polymyxinem. Tato skutečnost odráží různou charakteristiku vazby těchto léčiv. Chlortetracyklin se váže reversibilně k bakteriálním ribosomům, zatímco polymyxin zůstává těsně spojen se svým cílem, cytoplasmovou membránou, a pokračuje v bránění růstu bakteriím i po odstranění nadbytku antibiotika.
- 32 CZ 284159 B6
Vyhodnocení antibakteriální účinnosti in vivo (tabulka VII)
Terapeutické účinky tetracyklinů se stanovují proti akutním lethálním infekcím způsobeným různými kmeny Staphylococcus a E. coli. Samice myší kmene CD-1 (Charles River Laboratories) o hmotnosti 20 ± 2 g se provokují intraperitoneální injekcí dostatečného množství bakterií (suspendovaných v živné půdě nebo v mucinu vepře), že u neléčených kontrolních zvířat dojde v průběhu 24 až 48 hodin k úhynu. Antibakteriální činidla obsahují 0,5 ml 0,2% vodného agaru a podávají se subkutánně nebo orálně 30 minut po infikaci. Když se použije orálního způsobu podávání, odepře se zvířatům potrava 5 hodin před a 2 hodin po infikaci. Při každé úrovni dávkování se léčí 5 myší. Pro výpočet střední (mediánové) účinné dávky (ED50) se použije hodnot poměru přežití po 7 dnech ze tří separátních zkoušek.
E. coli in vitro proteinový translační systém (tabulka VIII)
Na základě metod popsaných v literatuře /J.M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B.D. Hames a S.J. Higgins, eds.) str. 179 až 209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984/ byl vyvinut in vitro proteinový translační systém, neobsahující buňky, za použití extraktu z buněk E. coli kmene MRE 600 (tetracyklin-sensitivní) a derivátu kmene MRE 600 obsahujícího determinant tetM.
Za použití shora popsaných systémů se nové tetracyklínové sloučeniny podle tohoto vynálezu zkoušejí na svou schopnost inhibovat synthézu proteinu in vitro. Každý vzorek o objemu 10 μΐ obsahuje extrakt S30 (úplný extrakt) vyrobený buď z tetracyklinsensitivního kmene buněk, nebo isogenického tetracyklin-resistentního (tetM) kmene, nízkomolekulámí složky potřebné pro transskripci a translaci (tj. ATP a GTP), směs 19 aminokyselin (bez methioninu, ’’S - značený methionin, DNA-templát (buď pBR322, nebo pUC119), a buď dimethylsulfoxid (kontrolní pokus), nebo novou zkoušenou tetracyklinovou sloučeninu (nový Tc), rozpuštěnou v dimethylsulfoxidu (DMSO).
Reakční vzorky se inkubují po dobu 20 minut při 37 °C. Odečítání času se zahajuje s přídavkem extraktu S30. Po 30 minutách se odebere 2,5 μΐ reakčního vzorku a smíchá s 0,5 ml IN hydroxidu sodného, za účelem rozložení RNA a tRNA. Přidají se 2 ml 25% kyseliny trichloroctové a směs se po dobu 15 minut inkubuje při teplotě místnosti. Látka vysrážená působením kyseliny trichloroctové se oddělí na filtru Whatman GF/C a promyje roztokem 10% kyseliny trichloroctové. Filtry se usuší a zachycená radioaktivita, která představuje 35S methionin zavedený do polypeptidu, se spočítá za použití standardních kapalných scintilačních metod.
Vypočítá se procento inhibice (P.I.) synthézy proteinu podle následujícího vzorce
Radioaktivita zachycená ze vzorku s novým Tc
P.I. = 100-/---------------------------;----------------------/ x 100
Radioaktivita zachycená z kontr. vzorku s DMSO
Výsledky zkoušení
Nárokované sloučeniny vykazují antibakteriální účinnost proti širokému spektru tetracyklinsensitivních a resistentních Gram-positivních a Gram-negativních bakterií, zejména proti kmenům E. coli, S. aureus a E. faecalis, obsahujícím determinanty resistence tetM (tabulka I). Pozoruhodný je zvláště 7-(dimethylamino)-9-(formylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin (viz tabulky I a IV), který vykazuje in vitro dobrou účinnost proti tetracyklin-resistentním kmenům obsahujícím determinant resistence tetM (jako je S. aureus UBMS 88-5, S. aureus
- jj
UBMS 90-1 a 90-2, E. coli UBMS 89-1 a 90-4) a je zároveň stejně účinný jako minocyklin proti susceptibilním kmenům.
7-(dimethylamino)-9-(formylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin vykazuje dobrou účinnost proti minocyklin-susceptibilním kmenům včetně různých bakterií, které byly nedávno izolovány z klinických zdrojů (tabulka V). S výjimkou Próteus spp. je 7-(dimethylamino)-9(formylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin účinnější než mynocyklin proti jiným isolátům.
Synthéza proteinu řízená extrakty neobsahujícími buňky z tetracyklin-susceptibilního kmene MRE 600 je inhibována tetracyklinem, minocyklinem a 7-(dimethylamino}-9-(formylamino)6-demethyl-6-deoxytetracyklinem podle tohoto vynálezu (tabulka VI). Synthéza proteinu, řízená extrakty neobsahujícími buňky z kmene MRE 600 (tetM), je resistentní vůči tetracyklinu a minocyklinu, poněvadž 50% inhibice synthézy proteinu vyžaduje přídavek přibližně 5—ti násobku antibiotika navíc, ve srovnání s extrakty připravenými z kmene MRE 600 (tabulka VI). Naproti tomu však 7-(dimethylamino)-(9-formylamino)-6—demethyl-6-deoxytetracyklin účinně inhibuje synthézu proteinu v extraktech připravených buď z MRE 600, nebo MRE 600 (tetM) (tabulka VI). Předložené důkazy ukazují, že 7-(dimethylamino)-9-(formylamino)-6-demethyl-
6- deoxytetracyklin je inhibitorem synthézy proteinu na úrovni ribosomů. Schopnost 7(dimethylamino)-9-(formylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu inhibovat bakteriální růst téměř jistě odráží řízenou inhibici bakteriální syntézy. Je-li tomu tak, potom lze očekávat, že bude, podobně jako jiné tetracykliny, vykazovat bakteriostatický účinek proti susceptibilním bakteriím.
7- (dimethylamino)-9-(fbrmylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin se reversibilně váže ke svému cíli (tj. k ribosomů), poněvadž růst bakterií se obnoví, když se sloučenina z kultury odstraní vymytím mikroorganismu. Zdá se tedy, že schopnost 7-(dímethylamino)-9-(formylamino)-6—demethyl-6-deoxytetracyklinu inhibovat bakteriální růst, je přímým důsledkem jeho schopností inhibovat synthézu proteinu na úrovni ribosomů.
Zvýšená účinnost (tabulka VII) 7-(dimethylamino)-9-(formylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu proti tetracyklin-susceptibilním a tetracyklin-resistentním mikroorganismům (tetM) je také demonstrována in vivo na zvířatech infikovaných S. aureus UBMS 90-1 a 90-2. Hodnoty ED50 (tabulka VII), získané v případě 7-(dimethylamino)-9-(formylamino)-6-demethyl-6deoxytetracyklinu, jsou nižší než hodnoty získané u minocyklinu.
Zlepšená účinnost 7-(dimethylamino)-9-(formylamino)-6—demethyl-6-deoxytetracyklinu je demonstrována aktivitou in vitro proti isogenním kmenům, do nichž byly klonovány determinanty resistence, jako je tetM (tabulky I až IV); inhibici synthézy proteinu ribosomy tetM (tabulka VI); a aktivitou in vivo proti experimentálním infekcím způsobeným kmeny, které jsou resistentní vůči tetracvklinům, díky přítomnosti determinantu resistence, jako je tetM (tabulka VII).
Jak je zřejmé z tabulek I až V, sloučenin podle vynálezu se může používat pro prevenci a léčbu důležitých veterinárních chorob, jako je mastitis, diarrhea, infekce močového traktu, infekce kůže, ušní infekce, infekce poranění apod.
Označení sloučenin v tabulkách symbol název
A 7-(dimethylamino)-9-(formylamino)-6-demethyl-6—deoxytetracyklin
B 9-( acetylamino)-7-(dimethy lamino )-6-demethyl-6—deoxytetracyklin
-34CZ 284159 B6
C 7-(diethylamino)-9-(formylamino)-6-demethyI-6-deoxytetracyklin
D 7-(diethylamino)-9-(formylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklindisulfát
E 9-(acetylamino)-7-(diethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklindisulfát
F 9-(acetylamino)-7-(diethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
G 9-(formyIamino)-7-jod-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfát
H 9-(acetylamino)-7-jod-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfát
I 7-(dimethylamino)-9-((trifluoracetyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfát
J 7-(dimethylamino)-9-(((fenylmethoxy)acetyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
K 9-(((acetyloxy)acetyl)amino)-7-(dimethylamino)-6-dimethyl-6-deoxytetracyklin
L 7-(dimethylamino)-9-((hydroxyacetyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
M 9-((aminoacetyl)amino)-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinmono(trifluoracetát)
N ethylester(7S-(7alfa,l0aalfa))-((9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,
Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)oxooctové ky seliny
O 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid(minocyklinhydrochlorid)
P 9-(benzoylamino)-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
Q 7-(dimethylamino)-9-((4-methoxybenzoyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
R 7-(dimethylamino)-9-((2-methylbenzoyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykIin
S 7-(dimethylamino)-9-((2-fluorbenzoyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
T 7-(dimethylamino)-9-((pentafluorbenzoyl)aniino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin (J 7-(dimethylamino)-9-((3-(trifluormethyl)benzoyl)amino)-6-demethyl-6deoxytetracyklin
V 7-(dimethylamino)-9-((4-nitrobenzoyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
W 7-(dimethylamino)-9-(((4~dimethylamino)benzoyl)amino)-6-demethyl-6deoxytetracyklin
X 9-((4-aminobenzoyl)amino}-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfát
Y 7-(dimethylamino)-9-((2-furanylkarbonyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
Z 7-(dimethylamino}-9-((2-thienylkarbonyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
- 35 CZ 284159 B6
AA 7-(dimethylamino)-9-(((4-nitrofenyl)sulfonyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
BB 7-(dimethylamino)-9-((3-nitrofenyl)sulfonyl ))amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
CC 7-(dimethylamino)-9-((fenylsulfonyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
DD 7-(dimethylamino)-9-((2-thienylsulfonyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
EE 9-(((4-chlorfenyl)sulfonyl)amino)-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
FF 7-(dimethylamino)-9-((methylsulfonyl)amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
GG 9-((((2-acetylamino)-4-methyl-5-thiazolyl)sulfonyl)amino)-7-(dimethylamino}-6- demethyl-6-deoxytetracyklin
HH methylester (7S-(7alfa,l0aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)- 5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)karbamové kyseliny
II 7-(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)-6-demethyl-6- deoxytetracyklinsulfát
TC tetracyklinhydrochlorid
JJ (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino}- 1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxam idd i su lfát
KK (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)- 1,4,4a,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxam idd i hydroc h lor id
LL (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylaniino)acetyl)amino)- 1,4,4a,5.5a,6.11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
MM (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11.12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-(((methylamino)acetyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid
NN (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)- 5,5a,6,6a, 7,10,1 Oa, 12-oktahydro^l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)~ 4-morfolinacetamiddihydrochlorid
00 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((ethylamino)acetyl)amino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid
PP (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-(((butylamino)acetyl)amino)- l,4,4a,5,5a.6.1 l,12a-oktahydro-3,I0,12,l2a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2- naftacenkarboxamiddihydrochlorid
QQ (4S-(4alfa,12aalfa))-9(((cyklopropylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)- 1,4,4a,5.5a.6.11,12a-oktahydro-3.10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacen-
-36CZ 284159 B6 karboxamiddihydrochlorid
RR (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(((diethylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)1,4,4a,5,5a.6.11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid
SS (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5 a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftaceny 1)1-pyrrolidinacetamiddihydrochlorid
TT (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((((2-methylpropyl)amino)acetyl)amino)-l. 1 l-dioxo-2naftacenkarboxam idd ihydroch lorid
UU (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7,bis(dimethylamino)-,
5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)1 —p iperidinacetam idd ihydroch lorid
VV (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbony l)-4,7-bis(dimethyiamino)5,5a,6,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)1 H-im idazol-1 -acetam idd ihydroch lorid
WW (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethyiamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-(((propy lamino)acetyl)amino)-2naftacenkarboxamiddihydrochlorid
XX (4S-(4alfa. 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-((2-(dimethylamino)-l-oxopropyl)amino-1,4.4a. 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 dioxo-2naftacenkarboxam idd ihydroch lorid
YY (4S-(4alfa. 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((2-methylamino)-l-oxopropyl)amino)-l. 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamiddihydrochlorid
ZZ (4S-(4alfa,12aalfa)-4,7-bis(dimethylamino)-9-((4-(dimethylamino)-l-oxobutyl)amino-1,4,4a.5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidd ihydrochlorid
AAA (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5a,6,7,10.10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)alfamethy 1-1 -pyrrol id inacetam idd ihydroch lorid
BBB (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((hexy lamino)acetyl)amino)1,4,4a,5,5a,6.11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2naftacenkarboxamiddihydrochlorid
CCC (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(((butylmethylamino)acetylamino)-4,7-bis(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6.11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2naftacenkarboxamiddihydrochlorid
DDD (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,—4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-(((pentylamino)acetyl)amino}-2naftacenkarboxamiddihydrochlorid
-37CZ 284159 B6
EEE (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-((((fenylmethyl)amino)acetyl)amino)-2naftacenkarboxamiddihydrochlorid
FFF (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo-N- (1 -pyrrol id i ny lmethy l)-2-naftacenkarboxam id
GGG (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-((((dimethylamino)acetyl)amino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo-N(4-morfolinylmethyl)-2-naftacenkarboxamid
HHH (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)- 1,4.4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-N(l-piperidinylmethyl)-2-naftacenkarboxamid
III (4S(4alfa,12aalfa))-9-((bromacetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l ,1 l-dioxo-2naftacenkarboxamiddihydrochlorid
JJJ (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((2-brom-l-oxopropyl)-amino)-4,7-bis(dimethylamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidhydrobromid
K.K.K (7S-(7alfa, 10aalfa)-N-(2-((-9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)- 5,5a.6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftaceny 1)amino)-2-oxoethyl)glycin
LLL (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)- 5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)1-azetidinacetamid
MMM (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(((cyklobutylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2naftacenkarboxamid
- 38 CZ 284159 B6
Antibakteriální účinnost 9-(acylamino)-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů
n s© <Z“j x© XO — © n © O θ' θ' ©* © θ' — — — © — CM — O <N LJ ~ ΓΊ —· ©“ © © θ' θ' © Z © © ©
© ©Λ VI © ©” — — ©λ © VI ©Λ © VI ©Λ ©Λ *ΖΊ θ' ΟΟ •ζγ © V© θ'
xrj
00 η η η η η η η η η η
m 0*Ί ©* Γ*Ί Γ*Ί m m Γ*Ί m
Λ «ΖΊ ιζτ Λ Λ Λ Λ
«ζ·> η η η η η
θ' Λ m Λ Λ θ' — — ο θ' η η η η
«ΖΊ
η η η θ’ © Ο ’ΤΓ η η η η η
m m m cn
Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ
x
O
X
X
< Ο οί Ο
•ΖΊ η η η ι/Ί
η V“) ·“ — η 00 ΟΟ ΟΟ χ© χ©
—~ θ’ ·—« θ' ©” ο η η © © η η θ' η η η — —
·— m m ·—· —
Λ Λ
κι Γ*Ί ο υη
—* υη ©_ Ο © ο_ οι «Λ
© ^Γ θ' ©” χ© η η Ζ © © χο Ο η __ __ ©
© _. Γ*) Γ*Ί Γ*Ί
V Λ
»Ζ“> η un η »τ>
«ΖΊ η ν> ·— — η η Γ*Ί Λ
ο © η θ' ο” η η ©* VI θ’ η ©' η Γ*Ί τΤ η Γ*Ί -d*
>ΖΊ
ΙΖΊ «ζγ —— »ζ^ ©^
τΓ θ' 00 η θ' 00 ο Ο_ θ’ 00 ο η η η η η η
— © ΗΊ ΓΊ Γ*ϊ ΠΊ Γ*Ί
VI Λ Λ Λ
tn n no n ’Ί ζ. ® © © © ©* © n *r
<s
Z
©** Z v> ·Ζ~, ©* O n m n r-> un — ©^ iz', — © n o* o* o” o* θ' o — n o _ _ _ _ η η Λ η_ — ° Q Q Q Q - 2 ιζ, - κ qq ο Ο Z Z Z ττ rr z Ο © Ζ ο ο 2! w Z Ζη
ζ·“·». Σ -W Z—S ‘(Λ α υ (Ζ) Σ Σ </> C Ο (Ζ) 21 έ
α5
V) τΤ — η r-·
00 οό © © © 00
00 ΟΟ Os as as 00
V3 V5 V2 V) z: Ví
Σ Σ Σ Σ Σ Σ
ca ω 00 ČC a
ζ> Σ2 22
<Ζ) V) C/5 t/1 ¢/) <7)
3 3 3 3 3 3
<υ <υ Χ> 4> <υ t>
L·. u
3 3 3 3 3 3
¢5 eo 05 ¢3 05
ví cZ <ζ5 ζΛ (Z)
— — — —co <3 ©, © ©^ <D©^
N Ο ’Τ (N Ó Φ θ' θ' θ' Ί- θ'«
VI VI VIVI
V>
UO νγ CM © ο © ©
οο
νγ ο η η d (Ί οο οο ο© cm cm cm cm cm co co co co co co co co
Λ Λ Λ Λ Λ ’Τ η οο cm CO νγ
Ν ri Cl d C1
Γη γί fů
ΑΛΑ η η οο cm cm cm cm co co Γη η m η Λ A A Λ Α
CM co Λ οο \Ο οο — <ζγ
CM CM θ' — co co Α Λ οο γμ οο ΓΟ ri co Α
CM co Α η co
Λ
CM CO Λ
CM CO Λ
ΟΟ
ζΛ -Ο τ
Λ
Ο α
CM νγ CM — θ' τΤ ι/γ rL ’Ώ' θ' © ττ ττ ττ
CM CO Λ
CM CM co co Λ Λ
CM CM co co Λ Λ
Ξ
J3
τ θ' (Λ Ο
C c >ο ο •ζη </η νη © — — cd — — — Ο — — — — CM
CO
Λ tj· τΤ ττ cm η ττ Tj- TJ· — rř
οο
ΟΟ οο
CM co Λ cm CO Α
CM co
AÍ
CM co
ΛΙ
Tf rr rt CM CM Q ΓΟ ΓΟ Α Λ
ΓΜ ΓΜ ro ro Α Λ οο
00 00 η co Α
ΓΜ CO Α
CM co Α
ΓΜ co Λ μο cn
-t rr - ookoooó'— -τ οο ττ ri cm η η τι — co co -» ro co
A Α Α Λ
Tabulka II
y]
Σ y?
<
Σ ν μ <s> G α> C/2 S Σ & α ο ζΛ 2 «5
s S
Ύ — ΓΜ co Γ-;
οο 00 © © ό οο
00 00 ο θ' σ* 00
y) y: y? y) y? ζΛ
Σ Σ Σ Σ Σ Σ
/•Τι 22 X X a X
5 χ Ώ Ώ Ζ
ςη ίΛ ίΛ ίΛ ίΛ {Λ
2 5 3 3 3 3
<υ 1) 1> 1) <υ Χ>
ba Um U. U b. U
3 5 3 3 3 3
C3 co ¢0 C0 CO CO
ίΛ Ο
ζΛ -υ ίΛ D ÍM *č7> c CO
.3 *£ <υ oó
α> ζΛ /—-s 00
£ co c/i —
co Ό σ' co 00 σ> CM θ' CM C 0Λ < > <
ΓΜ *” (J j: ίΛ ©
ζΛ y? O w 3 CM
ω -U r— o CM
> > H < 3 CD C/3
</) C/i <Z) (/) o
3 3 3 3 E CO
<υ Ο D CJ
U. U. 1— O <u
3 3 3 3 CO ,c0
<0 C0 CO CO -C <Z-
Ο U r<
ίΛ
Η
Ο
C0
.—s .3
s <Λ c Σ ίΛ c
s 0) co OJ o y:
—· CM — (N
oó oó © cr
00 00 00 00
co co co y:
Σ Σ Σ Σ
X X X X
2 Z Z z
CM CM σ* </Ί
CM
Ο υ <
co ©^ θ' CM
»n uo V»
o —· —
© © O_ o_ ©^ V> uo uo </C
CM © © CM — θ' o- θ' 00 © 43 © Ό © ©
VI VI VI —
CM CM jq CM CM o o” o” o o* —
O ©_ Q
©* CM CM Z CM CM
CO CO CO CO
Λ Λ Λ Λ
Tabulka lil
o '2
ι/Ί un un tn cm cm © (© — ©'o' CM
Ό· O· m co ©~ <O θ' θ' CM
O ττ rf ττ ©
VI
CM νγ ~ O O rf rr oo . Cl Cl CM Ό < — — vn — O < <O © <© cT o CM
Σ y: z <
(75
ς ΙΛ c υ y: /—S ’Σλ c <υ CO S' O w ’?Λ 1) k. x: v Z
s o 4—< 2 <w 3
<n 1 'T 1 1 CM » CO 1 CO
00 OO © © © oo Ό*
00 00 o ©v O 00 O>
7Ί CO co co CM
Σ Σ Σ Σ Σ Σ CO f τΊ
a a a 22 a a LU
D 2 2 □ Σ2 D
</5 co (Λ 5Λ (Λ c/> C/)
2 2 2 2 2 2 2
1) x> 1> 1> <L> 1> U
u k_ k. k_ k. k« k.
2 2 2 2 2 2 2
CO 03 03 03 03 <3
(N ©* ri oo co sO
O_ ©* \©
Ό w*j © ri ©* © 2*
Tt z Ό CM írt
'75 1> L. (A G CO
*s £ D co 00 00 X CM
co oo o\ CM O CM c <υ CO < > < CM O* CM
CO u _C w Ά 2 © CM O o
W > u E Q CM H <
< co ζΛ Ά
(/){/> <75 O 2X L2
2 2 2 E co 2
<υ <L> OJ CJ CJ
k. u. L_ <u u
2 2 2 CO co 2
co CO c0 x: <+z Č4
zzzzzzz^z
Cl. m <r> — wi o- o o Z o” —
ι/Ί 04 tO Ό uo wo
IO 04 Ό Ol 04 Ό Ol 04 ΟΊ
O O θ' a> o O cT O o” <D Ol
WO Ό 04 Ό Ό
T ‘Λ “ O4~ cT O O* θ' Ó Ol ó* θ' O* O) Ol θ' Ol cT ©
θ' 00 04 \O to «Λ n Ti
O — — 00 — O θ' 00 00 θ' oo — co Λ
04 Z r>
CO m
A Λ
04 ro co A A
04 co co
A
Ol co A
ĚUO Z O O Ol
CO A co A
04 Ol Ol co co co co
A A wo
O* 04
t η τ ci o η η o n ri
CO co CO co
A A A
Ol CO
_____________________________________JJ___________K.K.__________LL__________MM__________NN__________OO__________PP Enterococcus 12201 0,12 0,12 0,06 0,25 2 0,25 0,12
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,06 0,06 0,25 2 0,25 0,12
> O
0 2
C/5 /— O .= D ΚΛ
u £ Z5
'>> B o
£2 «·< X
O z s
'«o O o
>N
il d II
Z
□ o X
Z Ό z
> m UĎ (N (N H θ' cd Z >
> TI CT Λ
CM cd —
CM Z CM m cr
Λ Λ
MT «ΖΊ IZ7 W> O Ifi <r, (N CM (Μ CM ·Ο CM CM
C5 O θ' θ' O* o θ'
TI CM CT rr Λ Λ
ΤΙ CT Λ
ΤΙ CT Λ (Μ CT Λ νγ Η νγ □ θ' θ' Ζ θ' — h τ τ τ Η ο θ' Ζ θ' Τ4 cn
G0 θ' θ'
Tj Ζι η Ό (Μ (Μ — O o o o Cl Ο Μ θ'
CM TI TI CM TI TI CM TI ’Τ
CT CT CT CT cr ΓΤ CT CT
A A A A A A A A
«Λ Ό pq wt ΤΙ^ «ζγ νγ to to ι/-> ν> ιζϊ — θ' θ' C5 θ' θ' θ' θ' θ' Ο* θ' 'Ο* v-i
Ο \ο m ο*
«ΖΊ wr »T TJ VD —— «ΖΊ UT TJ T TJ
CM TJ X TI »n TJ — TJ TJ o TI TJ TJ
cd cd Z θ' o* O cd ©* θ' θ' cd cd cd o* O TI
VI
ΓΤ un ο θ' \© ο* . *τ so ví υη'sO
Η τί θ_ υη ΙΖΊ ιτ τι τιΟ
- Z - CJ - Ο - - Ο Ο - Ο Ο Ο Ο (ΜΟ
ΓΤ
Η
CM Ζ τι ΤΙ 00 στ ιτ>
(Ν CM ΤΙ θ' CM
ΤΙ CM TI TI
TI τι τι ti cd m cr
A A
ct rr ΓΟΟ o
X X <Λ c <u (/) oooooooooo o o o o o
UQUUOCJOUQU U U U U <L>
ι/Ί
ΓΊ CM θ' θ' —
CM CM
— — CM
O ©* ©* CM
CM
CM ©“ CM tn ir> CN CM θ' θ'
CM Kj — CM θ' o* v> H θ'Z ri — U-i θ' θ' —
CM ic <n ά ir> — ti φ θ' ©Γ © <Z> ©* >
> 0© CM CM CM © CM m m rj — e*>
A cm rr cm oo cm rr γώ en m
Λ Λ A
O c_ o > rl{j — O CM CM — <n cm
CM — θ' CM CM θ' — ·/“) V>
CM CM \o © oo ©“ ri θ' ©*
CD CD ffl tn H © z
CM ·/>«/> ©* ©* © o- i/-; va Ό m CM^ CM CM CM θ' o- θ' θ' © , ri cm o
Η — Ι/Ί T, IT: — V) C O »n θ' z θ' © ©* ©* ©* ©* θ' © ©*
<
CO □ -Ω cú H ς σ ?
1) H <U H <υ H ,1>
•Ό· ι/Ί Γ- — ri
00 00 οό © © © Tj-
00 OO oo θ' cr o* θ'
72 72 72 72 72 72 CM
Σ Σ Σ Σ Σ Σ 72 r»i
ca 02 □2 CD CD CD
X X X □ □
«Λ v> on ίΛ ζΛ -ji C/5
3 3 3 3 3 3 3
U U D υ 1> u 1)
k_ k. 1» k_ k. u
3 3 3 3 25 3 5
C3 CO co CO 3 3 Λ
<*>
I 00 oo X < X > <
V)
U
O
72 W 72 72 72 72 72 72 72 72 72
CM
OOOQQOOOOOO
CJUUOCJOUUUUU
VY VY CM
VY n ri —
θ' θ' ©* ©
ri VY VY VY VY
VY — n n MY VY CM CM VY
O CM © ©* © © O* o θ' © CM
ΓΎ
A
CM CM — CM r*1 m
Λ \o
CM ’Τ CM
ΓΥ
A
CM HY Λ
CM
CM CM 00 00 Tf C*Y
A
VY ri o*
VY CM VY VY CM — θ' o o o' l/X <C ΙΛ IC Cl X o o* o* ©* τ
Cl VY VY νΊ — CM CM
O* CM ©* © o — m vy vy vy
CM CM CM <o o* o* —
Tabulka ΙΑ - (pokračování) m m r-
i UBMS 90-5 n _ CM £· o Σ ri 2Γ . r) i J3272 l etí) 00 * O •jí c 1) u zi
m 5t <
O O o O
c-> o u o CZ
ώ d d ž X
©
CM ΓΟΟ m
Γη
1 Σ Σ
© 00 Σ5 L- a> H
O \© VY Γ- — CY
Γ- oó oó ΟΟ © ©
ΟΟ 00 00 00 o O
X X X X X
Σ Σ Σ
© © © ©
Z ΣΣ ΣΣ Ξ) D rj
jí Ji Ji jí jí jí
□ □ □ 3 3 3
x> X) <u X> 1)
u. k« Lm
3 3 3 3 3 3
ca ca ca ca ca ca
x x x x x x x x. x x x x x
Tabulka ΙΑ - (pokračování)
Antibakteriální účinnost 9-(acylamino)-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinú
EEE FFF GGG HHH III
E. coli UBMS 88-1 TetB 2 0,25 0,25 0,25 >32
E. coli J3272 sens. NT NT NT NT 16
E. coli MC4100 Tet sens. 0,5 0,06 0,06 0,12 NT
E. coli MC4100 TetB 4 0,25 0,25 0,25 >32
E. coli PRP1 TetA 4 2 1 2 >32
E. coli J3272 TetC 2 1 1 0,5 >32
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,5 0,12 0,12 0,25 4
E. coli UBMS 89-2 Tet Sens. 4 0,25 0,25 0,25 32
E. coli J2175 4 0,25 0,25 0,25 32
E. coli BAJ9003 0,25 >0,015 0,03 0,03 0,25
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,5 0,12 0,25 0,25 —
E. coli UBMS 90-5 0,5 0,25 0,25 0,25 16
E. coli #311 (MP) 0,5 0,25 0,25 0,25 8
E. coli ATCC 25922 0,5 0,12 0,12 0,25 16
E. coli J3272 TetD 0,5 0,12 0,12 0,12 32
S. mariescens FPOR 8733 4 4 4 4 >32
X. maltophilia NEMC 87210 1 0,25 0,5 0,5 4
Ps. Acruginosa ATCC 27853 32 8 8 8 >32
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,25 0,25 0,25 0,12
S. aureus UBMS 88-4 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,5 0,12 0,12 0,25 1
S. aureus UBMS 88-7 TetK 2 1 1 0,5 2
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,5 0,12 0,25 0,25 1
S. aureus UBMS 90-3 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5
S. aureus IVES 2943 2 2 2 2 4
S. aureus ROSE (MP) 8 2 2 2 8
S. aureus SMITH (MP) 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5
S. aureus IVES 1983 2 2 2 2 4
S. aureus ATCC 29213 0,5 0,12 0,25 0,25 0,5
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 0,25 0,5 0,5 2
Enterococcus 12201 0,25 0,12 0,12 0,12 1
E. faecalis ATCC 29212 0,25 0,06 0,06 0,06 0,5
Tabulka IA - (pokračování)
Antibakteriální účinnost 9-(acylamino)-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinú
JJJ KKK LLL MMM
E. coli UBMS 88-1 TetB >32 ' >32 0,5 0,5
E. coli J3272 sens. >32 >32 0,25 0,06
E. coli MC4100 Tet sens. NT 32 NT NT
E. coli MC4100 TetB >32 >32 0,5 0,25
E. coli PRP1 TetA >32 >32 1 4
E. coli J3272 TetC >32 >32 0,5 0,5
E. coli UBMS 89-1 TetM 32 >32 0,25 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tet Sens. >32 >32 0,5 0,5
E. coli J2175 >32 >32 0,25 0,25
E. coli BAJ9003 4 16 0,06 0.03
E. coli UBMS 90-4 TetM >32 >32 0,25 0,25
E. coli UBMS 90-5 >32 >32 0,25 0,5
-46CZ 284159 B6
Tabulka IA - (pokračování)
JJJ KKK LLL MMM
E. coli #311 (MP) >32 >32 0,25 0,25
E. coli ATCC 25922 >32 >32 0,25 0,25
E. coli J3272 TetD >32 >32 0,12 0,12
S. mariescens FPOR 8733 >32 >32 2 8
X. maltophilia NEMC 87210 16 >32 1 0,5
Ps. Acruginosa ATCC 27853 >32 >32 8 32
S. aureus NEMC 8769/89-4 4 32 0,12 0,5
S. aureus UBMS 88-4 8 32 0,25 0,25
S. aureus UBMS 88-5 TetM 8 >32 0,25 0,25
S. aureus UBMS 88-7 TetK 16 >32 2 4
S. aureus UBMS 90-1 TetM 16 >32 0,25 0,5
S. aureus UBMS 90-3 2 16 0,12 0,12
S. aureus UBMS 90-2 TetM 8 32 0,25 0,25
S. aureus IVES 2943 32 >32 2 4
S. aureus ROSE (MP) >32 >32 2 8
S. aureus SMITH (MP) 4 16 0,25 0,25
S. aureus IVES 1983 32 >32 2 4
S. aureus ATCC 29213 4 32 0,25 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 16 >32 0,25 0,24
Enterococcus 12201 16 >32 0,25 0,24
E. faecalis ATCC 29212 16 16 0,25 0,25
Tabulka IV
Susceptibilita sensitivních a resistentních (tetM) organismů vůči tetracyklinům
Organismus A MIC ^g/ml) O TC
E. coli UBMS 88-2 (Sensit.) 0,12 0,5 ND
E. coli UBMS 90-4 (tetM) 1 64 64
S. aureus UBMS 88-4 (Sensit.) <0,015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 88-5 (tetM) 0,03 2 32
S. aureus UBMS 90-3 (Sensit.) <0.015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 90-1 (tetM) 0,12 4 32
N. gonorrhoeae IL 611 (Sensit.) 0,06 0,5 ND
N. gonorrhoeae 6418 (tetM) 1 >32 >32
E. faecalis UBMS 90-6 (tetM) 0,12 8 32
E. faecalis UBMS 90-7 (tetM) 0,5 8 32
-47CZ 284159 B6
Tabulka V
Účinnost in vitro sloučenin A a O proti klinickým izolátům
Organismus počet zkoušek antibiotikum MIC ^g/ml)+
rozmezí mic50 MIC90
Neisseria gonorrhoeae (9) A 0,015 - 1,00 0,03 1,00
0 0,03 ->32,00 0,25 >32,00
Haemophilus influenzae (18) A <0,008 - 0,06 0,06 0,06
0 0,06 - 0,25 0,12 0,25
Enterococcus faecalis (14) A <0,015 - 2,00 0,12 1,00
0 <0,015 - 16,00 4,00 16,00
Enterococcus faecium (11) A <0,015 - 2,00 0,06 2,00
0 <0,015 - 16,00 8,00 16,00
Escherichia coli (10) A 0,06 - >32,00 0,25 >32,00
0 0,12 -32,00 0,25 16,00
Klebsiella pneumoniae (10) A 0,25 ->32,00 0,50 0,50
0 1,00 ->32,00 1,00 4,00
Próteus spp. indole + (9) A 0,50 - >32,00 2,00 >32,00
0 1,00 ->32,00 16,00 >32,00
Bacteroides spp. (15) A <0,15 - 4,00 0,25 2,00
0 <0,15 - 16,00 1,00 4,00
+MIC50 ~ minimální koncentrace potřebná pro 50% inhibici zkoušených kmenů
MIC90 = minimální koncentrace potřebná pro 90% inhibice zkoušených kmenů
-48CZ 284159 B6
Tabulka V (pokračování)
Účinnost in vitro sloučeniny KK a srovnávacích antibiotik proti nedávným klinickým a zemědělským izolátům
MIC (pg/ml)
organismus počet zkoušek KK O TC
Staphylococcus aureus, methicillin-resist. (15) 0,12-2 0,06 - 4 0,25 - >64
Staphylococcus aureus, meth ic ill in-suscept. (15) 0,12- 0,25 0,03 -0,12 0,12 - 1
Staphylococcus koaguláza negat. Methicillin-suscept. (16) 0,12-8 0,03- 1 0,12 ->64
Enterococcus faecalis (10) 0,015-0,12 0,03- 16 0,12-64
Enterococcus faecium (10) 0,03-0,12 0,03- 16 0,12- 64
Enterococcus spp. V ancomyc in-resist. (8) 0,015-0,06 0,03- 16 0,12- >64
(10)
Streptococcus pyogenes 0,06- 0,12 0,03- 2 0,12- 16
Streptococcus agaiactiae (10) 0,06- 0,25 0,12- 16 0,25- 64
Streptococcus pneumoniae (10) 0,03- 0,25 0,06- 0,5 0,12-2
Listeria monocytogenes (8) 0,06- 0,12 0,015-0,03 0,12- 0,5
Escherichia coli (klinický) (30) 0,12-4 0,25- 32 0,5- >64
Excherichia coli (zemědělský) (15) 0,12-4 1- 16 2- >64
Shigella spp. (14) 0,06- 0,5 0,25- 8 0,25- >64
Klebsiella pneumoniae (10) 0,25- 8 0,5-8 0,5- >64
Klebsiella oxytoca (10) 0,5- 1 0,5-4 0,5- 1
Citrobacter freundii (10) 0,25- 8 0,03- 32 0,5- 16
Citrobacter diversus (10) 0,25- 1 0,25- 4 0,5-4
Salmonella spp. (klinický) (H) 0,25- 0,5 0,5- 16 0,5- >64
-49CZ 284159 B6
Tabulka V (pokračování)
Účinnost in vitro sloučeniny KK a srovnávacích antibiotik proti nedávným klinickým a zemědělským izolátům
MIC (pg/ml)
organismus počet zkoušek KK O TC
Salmonella cholerasuis (zemědělský) (15) 0,5 - 16 2- >64 1- >64
Serratia mercescens (10) 2-8 1-8 8- >64
Enterobacter cloacae (10) 0,5 - 1 0,25 - 4 0,5 -2
Enterobacter aerogenes (10) 0,5 - 1 0,5- 1 0,5 - 1
Providencia spp. (13) 2-8 4->64 1- >64
Próteus mirabillis (26) 1-32 1-32 0,5 - 64
Próteus vulgaris (18) 0,5 -4 0,5- 16 0,25 - 64
Morganella morganii (16) 0,5 -4 0,25 - 32 0,25 - >64
Pseudomonas aeruginosa (10) 1- 16 1- 16 2-32
Xanthomonas maltophilia (10) 0,5 -2 0,12 - 1 8 - 16
Moraxella catarrhalis (18) 0,06 -0,12 0,03 -0,12 0,06 - 0.5
Neisseria gonorrhoeae (14) 0,25 - 1 0,5- 64 1 ->64
Haemophilus influenzae (15) 0,5 -2 0,5-2 1 -32
Pasturella multocida (zemědělský a klinický) (17) 0,03 -0,25 0,015 -4 0,06 - 16
Bordetella bronchiseptica (zemědělský) (10) 0,12 0,06- 0,12 0,12 -0,25
Bacteroides fragilis (U) 0,06 - 0,2 <0,008 - 16 0,25 ->64
Bacteroides fragilis (skupina) (10) 0,06 - 2 <0,008 - 4 0,25 - 32
Bacteroides spp. (9) 0,03 - 1 0,03- 16 0,25 - >64
Clostridium difficile (12) 0,03 0,015 - 16 0,12 -32
-50CZ 284159 B6
Tabulka V (pokračování)
MIC (gg/ml) organismus počet zkoušek KK O TC
Clostridium perfringens (16) 0,03 - 1 <0,008 - 16 0,015 - 16
Clostridium spp. (9) 0,015-0,12 <0,008 - 16 0,015 -64
Anaerobic Gram (+) Cocci (15) 0,015 -0,06 0,05 -8 4- >64
Tabulka VI
Inhibice synthézy proteinu tetracyklinů řízené ribosomy zE. coli, které neobsahují buňky, pomocí
IC50 (gg/ml)
Antibiotikum TC sensitivní hostitel TetM hostitel
tetracyklin 0,6 2,0
sloučenina O 0,4 2,0
sloučenina A <0,3 0,4
Koncentrace antibiotika potřebná pro inhibici synthézy proteinu o 50 % ve srovnání
s kontrolním pokusem bez léčiva
Tabulka VII
Ochranná účinnost sloučenin A a O u myší infikovaných stafylokoky obsahujícími determinant tetM
Organismus sloučenina ED50 (mg/kg)
S. aureus UBMS 90-1 A 0,22
O 1,7
S. aureus UBMS 90-2 A 0,49
O 3,0
střední (mediánová) účinná dávka, která při jednom subkutánním podání ochrání 50 % infikovaných myší
-51 CZ 284159 B6 rr* r>*J c>
CM
Λ
CA ca \o t oo
CM
I f I
a. Ό '
Λ -1
Ochranná účinnost „in vitro“ u myší
CD X 'Sto £ ’CJ
-2 o
Q ω o
f“ o X 'CO > 'co o CL
X O 5Λ o
CL
Ni
Os
CM OO o* \C c>
— \o © o o
CQ oo
X ·
X
s ΊΞ
CA CA
O r O
c 45 c
X) D
> 3 >
c Λ X CO
•co u. X L-
fa· o S 3 CA £
'CO > 'CO Ό
O CL
X O
CA
CL
c c
c Ά
o c O
c .<5 c
D l:
'3 > = >
C CO X CO
'CO i: x> u.
L. O .5 3 H
Z~*\ /—s z—s
CA CA CA
c c c
© υ o
ca CA CA
X X X
H t— ř—
Σ Σ Σ
ca CA CA
CA CA CA
3 3 3
L> D O
t. k- k.
3 3 5
CO CO CO
ca ca CA
.s
1Ξ u
CA s
CA
Tabulka VIII
Sensitivita transkripce a translace proteinu vůči tetracyklinovým sloučeninám sloučenina % inhibice
Organismus koncentrace divoký typ S30 TetM !
KK 1,0 mg/ml 92 95
0,5 mg/ml 90 96
0,25 mg/ml 89 93
0,12 mg/ml 84 93
0,06 mg/ml 82 89
0,03 mg/ml 81 75
MM 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 98 97
0,06 mg/ml 95 92
OO 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 94 87
QQ 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 92 85
RR 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 97
0,06 mg/ml 93 90
VV 1,0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 93 92
0,06 mg/ml 91 79
ww 1,0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 99 97
0,06 mg/ml 93 88
XX 1,0 mg/ml 98 97
0,2 mg/ml 96 89
0,06 mg/ml 85 78
Minocyklin 1,0 mg/ml 98 68
0,2 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
-53 CZ 284159 B6
Když.se sloučenin podle vynálezu používá jako antibakteriálních činidel, mohou se kombinovat s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou se podávat orálně v takových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, které například obsahují asi 0,05 až 5 % suspensního činidla, sirupů, obsahujících například asi 10 až 50 cukru a elixírů, obsahujících například asi 20 až 50 % ethanolu apod. Také se mohou podávat parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících od asi 0,05 do asi 5 % suspenzního činidla v isotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 25 až asi 90 účinné přísady v kombinaci s nosičem. Častěji je obsah účinné přísady asi 5 až 60 % hmotnostních.
Účinné množství sloučeniny v rozmezí od 2,0 do 100,0 mg/kg tělesné hmotnosti se má podávat jednou až pětkrát denně jakýmkoliv obvyklým způsobem podávání. Jako vhodné způsoby podávání, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést orální podávání, parenterální podávání (včetně subkutánních, intravenosních ,intramuskulámích, intrastemálních injekcí nebo infusí), topické nebo rektální podávání v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují konvenční netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Je samozřejmé, že konkrétní úroveň dávkování a frekvence dávek se může u každého konkrétního pacienta měnit, v závislosti na různých faktorech, jako je účinnost konkrétně použité sloučeniny, její metabolická stabilita a délka účinnosti, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv, ostrost ošetřované choroby apod.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jak orální, tak intravenosní, intramuskulámí a subkutánní cestou. Jako pevné nosiče je možno uvést škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu, a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný, arašídový a sezamový olej podle toho, jakou povahu má účinná přísada a jaká konkrétní metoda podávání byla zvolena. Jako pomocné přísady (adjuvans) kterých se obvykle používá při výrobě farmaceutických přípravků, je možno s výhodou uvést ochucovadla, barvicí přísady, konzervační přísady a antioxidanty, jako je například vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Z hlediska snadnosti výroby a jednoduchého podávání jsou přednostními farmaceutickými přípravky pevné přípravky, zejména tablety, tvrdé kapsle a měkké kapsle s kapalnou náplní. Orálnímu podávání sloučenin podle vynálezu se dává přednost.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky vhodných solí se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává přísada povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylceluióza. Disperze lze také vyrábět v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání se k těmto přípravkům přidávají konzervační přísady, které zabraňují růstu mikroorganismů.
Z farmaceutických forem, které se hodí pro injekční použití, je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, které slouží pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být zvolená forma sterilní a dostatečně tekutá, aby umožňovala snadné podávání injekční stříkačkou. Léková forma musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispersní médium, které například obsahuje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-54CZ 284159 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
K roztoku 0,444 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidhy drochloridu připraveného způsobem popsaným v US patentu č. 3 226 436, v 15 ml kyseliny sírové se za míchání a chlazení ledovou lázní přidá 0,101 g dusičnanu sodného. Směs se za chladu míchá po dobu 45 minut a potom se k ní přikape 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem. a vysuší. Získá se 0,6 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS(FAB): m/z 503 (M+H) a 601 (M+H2SO4+H).
Příklad 2 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Směs 2,0 g produktu z příkladu 1 ve 20 ml 2-methoxyethanolu se míchá po dobu 10 minut a potom se přefiltruje. Filtrát se třepe v tlakové láhvi spolu s 1,0 g 10% palladia na uhlí a 5 ml 2N kyseliny sírové za tlaku 206 kPa vodíku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se za vakua zkoncentruje na poloviční objem. Získaný roztok se nalije do 100 ml diethyletheru, pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 1,6 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS(FAB): m/z 473 (M+H).
Příklad 3 (4S-(4alfa, 12aalfa))—l.7-bis(dimethylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
K míchanému roztoku 3,0 g produktu z příkladu 2, 0,451 g bezvodého octanu sodného a 50 mi 98% kyseliny mravenčí se přikape 7,4 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá 10 minut při 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se nalije do 500 ml diethyletheru a sraženina se oddělí. Pevná látka se promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 2,9 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 501 (M+H).
Příklad 4 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-55 CZ 284159 B6
K roztoku 3,5 g produktu z příkladu 3, ve 150 ml destilované vody se přidá dostatečné množství 0,75N kyseliny sírové pro úpravu hodnoty pH reakční směsi na 3,6. Lyofilizací roztoku se získá 3,6 g požadované soli.
MS(FAB): m/z 501 (M+H).
Příklad 5 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(fbrmylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidmonohydrochlorid
K. roztoku 3,5 g produktu z příkladu 3 ve 150 ml destilované vody se přidá dostatečné množství 0,75N kyseliny chlorovodíkové pro úpravu hodnoty pH reakčního roztoku na 3,6. Vzniklý roztok se lyofilizuje, čímž se získá 3,6 g požadované soli.
MS(FAB): m/z 501 (M+H).
Příklad 6 (4S-(4alfa, 12aalfa) )-9-( acety lamino)-4,7-bis(dimethy lamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
K. míchanému roztoku 0,468 g produktu z příkladu 2 v 5 ml vody se přidá 0,50 g octanu sodného a 0,2 ml acetanhydridu. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 0,2 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční roztok se extrahuje čtyřmi dávkami n-butylalkoholu a vodná vrstva se za vakua zkoncentruje do sucha. Zbytek se trituruje s 20 ml methanolu, přefiltruje a organická vrstva se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,35 g požadovaného produktu.
MS(FAB ): m/z 515 (M+H ).
Příklad 7 (4S-(4alfa, 12aalfa))—l,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-((trifluoracetyl)amino)-2-naftacenkarboxamidsulfát
Směs 0,20 g produktu z příkladu 2 a 3,0 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční kapalina se dekantuje od pevného zbytku. Pevná látka se vysuší, rozpustí v 10 ml methanolu, vzniklý roztok se 20 minut míchá a směs se nalije do 100 ml diethyletheru. Pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,16 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 569 (M+H).
Příklad 8 (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-n it ro—1,11 -d ioxo-2-naftacenkarboxam idsulfát (1:2)
-56CZ 284159 B6
K míchanému a ledem chlazenému roztoku 0,660 g (4S-(4alfa,12aalfa))-7-(diethylamino)-4— (dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidhydrochloridu připraveného způsobem popsaným v US patentu č. 3 226 436, v 15 ml kyseliny sírové se přidá 0,151 g dusičnanu sodného. Směs se za chladu míchá a potom se k ní přikape 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,8 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS(FAB): m/z 531 (M+H) a 629 (M+H2SO4+H).
Příklad 9 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacen.karboxamidsulfát (1:2)
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným z příkladu 2 za použití 0,82 g produktu z příkladu 8. Získá se 0,65 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
'H NMR (CDjSOCD,): delta 4,25(s,lH,4-H) a 7,27(s,lH,8-H).
MS(FAB): m/z 501 (M+H) a 599 (M+H2SO4+H).
Příklad 10 (4S-(4alfa,12aalfa))-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-9-(formylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2)
K roztoku 0,238 g produktu z příkladu 9 v 6 ml kyseliny mravenčí se přidá 0,035 goctanu sodného a 0,75 ml acetanhydridu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do 200 ml diethyletheru. Pevná látka se oddělí a vysuší při 50 °C. Získá se 0,125 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 529 (M+H) a 627 (M+H2SO4+H).
Příklad 11 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a, 5,5a, 6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2)
K. roztoku 0,16 g produktu z příkladu 9 v 0,6 ml vody se přidá 0,125 g octanu sodného. Směs se 5 minut míchá a potom se k ní přidá 0^,05 ml acetanhydridu. Reakční směs se dále 15 minut míchá, přidá se k ní 0,025 ml hydroxidu amonného a v míchání se pokračuje dalších 5 minut. Směs se okyselí 0,125 ml kyseliny sírové, extrahuje n-butanolem a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v methanolu a přidá k diethyletheru. Pevná látka se oddělí a vysuší. Tak se získá 0,10 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 543 (M+H) a 641 (M+ H2SO4+H).
Příklad 12 (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(diethylamino)-4-(dimethy lamino)-9-( formy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11 ,12-oktahydro-3,10,12.12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
-57CZ 284159 B6
K. roztoku 0,2 g produktu z příkladu 10 v 10 ml vody se přidá octan sodný až do dosažení pH 5 až 6. Směs se extrahuje chloroformem. Organické extrakty se vysuší octanem sodným, zkoncentrují za vakua a pevná látka se trituruje se směsí diethylether/hexan. Získá se 0,11 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 529(M+H).
Příklad 13 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino}-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
K roztoku 0,25 g produktu z příkladu 11 v 10 ml vody se přidá octan sodný až do dosažení pH 6. Směs se extrahuje chloroformem. Organické extrakty se vysuší octanem sodným, za vakua zkoncentrují a pevná látka se trituruje se směsí diethylether/hexan. Získá se 0,090 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 543 (M+H).
Příklad 14 (4S-(4alfa, 12aalfa))—1—(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)-l ,4,4a.5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10.12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid
Roztok 0,460 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochloridu, připraveného způsobem popsaným v US patentu č. 3 226 436, v 0,5 ml 97% kyseliny mravenčí a 0,75 ml 40% vodného formaldehydu, se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se zkoncentruje na poloviční objem a nalije do diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethvletherem a vysuší. Získá se 0,30 g požadovaného produktu.
Příklad 15 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)-l,4.4a5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 za použití 0,460 g produktu z příkladu 14. 15 ml kyseliny sírové a 0,101 g dusičnanu sodného. Získá se 0,5 g požadovaného produktu.
Příklad 16 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(amino-4-(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10.12.12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 za použití 1,0 g produktu z příkladu 15, 20 ml 2-methoxyethanolu, 1,0 g 10% palladia na uhlí a 5 ml 2N kyseliny sírové. Získá se 0,8 g požadovaného produktu.
-58 CZ 284159 B6
Příklad 17 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3.10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 za použití produktu z příkladu 16, 0,235 g bezvodého octanu sodného, 25 ml 98% kyseliny mravenčí a 3,7 ml acetanhydridu. Získá se 1,35 g požadovaného produktu.
Příklad 18 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
K. roztoku 3,2 g (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4—dimethylamino-1,2,3,4,4a,5,5a,6,l 1,1 la,1212a-dodekahydro-l 0.12aalfa-dihydroxy-l,3,11,12-tetraoxo-2-naftacenkarboxamidu, připraveného způsobem popsaným v US patentu č. 3 239 499 v 50 ml vody se přidá 2,5 g octanu sodného ve 12 ml vody. Směs se ochladí na 0 °C a za míchání se přidá 1 ml acetanhydridu. Reakční směs se 20 minut míchá, přidá se 0,5 ml hydroxidu amonného a v míchání se 5 minut pokračuje. Potom se přidá 2,5 ml kyseliny sírové, reakční směs se dvakrát extrahuje n-butanolem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a za vakua zkoncentruj í. Zbytek se rozpustí v methanolu a přikape k 500 ml diethyletheru. Pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 2,3 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 472 (M+H) a 570 (M+H2SO4+H).
Příklad 19 (4S-(4alfa,12aalfa))—l-(dimethylamino)-9-(formylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro3,10.12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidmonohydrochlorid
K roztoku 1,06 g (4S-(4alfa.l2aalfa))-9-amino-4-dimethylamino-l,2,3,4,5a,6,l 1,1 la,12,12adodekahydro-10,12aalfa-dihydroxy-l ,3,11,12-tetraoxo-2-naftacenkarboxamidu připraveného způsobem popsaným v US patentu č. 3 239 499 v 50 ml kyseliny mravenčí, která má teplotu 0 °C, se přidá 2,4 ml acetanhydridu. Směs se 5 minut míchá, potom se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se 55 minut míchá. Směs se přidá ke 400 ml diethyletheru a výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem. a vysuší. Získá se 1,1 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 458 (M+H).
Tento postup představuje modifikaci postupu popsaného v US patentu č. 3 239 499.
Příklad 20 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
K. dobře míchanému roztoku 0.278 g produktu z příkladu 19 v 10 ml kyseliny sírové, který má teplotu 0 °C se po částech přidá 0,1344 g N-jodsukcinimidu. Reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a potom se nalije do 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,251 g požadovaného produktu.
- 59CZ 284159 B6
MS(FAB): m/z 584 (M+H).
Příklad 21 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethy lamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
K dobře míchanému roztoku 0,278 g produktu z příkladu 19 v 10 ml kyseliny sírové, o teplotě 0 °C se přidá 0,3 ml 10% kyseliny dusičné v kyselině sírové. Reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a potom se nalije do 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,26 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 503 (M+H).
Příklad 22 (4S-(4alfa,12aalfa)}~4-(dimethylamino)-9-(formylamino)-7-((l-methylethyl)amino)-l,4,4a,5,5a.6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Roztok 0,2 g produktu z příkladu 21 (sůl 1:2), 0,5 ml acetonu, 0,5 ml 0,5N kyseliny sírové a 10 ml 2-methoxyethanolu se třepe pod tlakem 240 kPa vodíku za přítomnosti oxidu platiny po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se za vakua zkoncentruje za poloviční objem a nalije do diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,135 g požadovaného produktu.
Příklad 23 (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((methoxyacetyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
K dobře míchanému roztoku 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,200 g hydrogenuhličitanu sodného a 1 ml N-methylpyrrolidinu se přidá roztok 0,011 g methoxyacetylchloridu v 0,5 ml acetonitrilu. Po 5 minutách se suspenze přefiltruje a filtrát se zředí 50 ml terc.butylmethyletheru. Výsledný pevný produkt se oddělí a vysuší. Získá se 0,040 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 545 (M+H).
Příklad 24 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(cyklopropylkarbonylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11.12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného. 1,0 ml N-methylpyrrolidonu, 0,010 g cyklopropankarbonylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,030 g požadovaného produktu.
-60CZ 284159 B6
Příklad 25 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(chIoracetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-methylpyrrolidonu, 0,013 g chloracetylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,035 g požadovaného produktu.
Příklad 26 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-brom-l-oxobutyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-methylpyrrolidonu,0,025 g 4-brombutyrylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,50 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 622 (M+H).
Příklad 27 (4S-(4alfa, 12aalfa))—l,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-(( 1- oxo-2-propenyl)amino)-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-methylpyrrolidonu, 0,011 g akryloylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,040 g požadovaného produktu
MS(FAB): 513 (M+H).
Příklad 28 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(((acetyloxy)acetyl)amino)-4,7-bis-dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-methylpyrrolidonu, 0,013 g acetoxyacetylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,040 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 573 (M+H).
Příklad 29 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(fenylthioacetylamino)-l ,4,4a,5,5a, 11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,110 g produktu z příkladu 2, 0,40 g hydrogenuhličitanu sodného, 4,0 ml N-methylpyrrolidonu, 0,035 g fenylthioacetylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,075 g požadovaného produktu.
-61 CZ 284159 B6
Příklad 30 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(pyruvylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,110 g produktu z příkladu 2, 0,40 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-methylpyrrolidonu, 0.018 g pyruvylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,060 g požadovaného produktu.
Příklad 31 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(ethoxykarbonylacetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-methylpyrrolidonu. 0,013 ethylmalonylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,035 g požadovaného produktu.
Příklad 32 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(4-bromfenylacetylamino)l ,4,4a,5,5a,6.11.12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-methylpyrrolidonu, 0.018 g 4-bromfenylacetylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,040 g požadovaného produktu.
Příklad 33 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(benzoylamino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6.1 l.I2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid
K intenzivně míchanému roztoku 0,066 g produktu z příkladu 2, 0,085 g octanu sodného a 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,015 ml benzoylchloridu a 0,25 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, organická vrstva se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za vakua. Zbytek se chromatografuje na křemelině promyté kyselinou za použití dvoufázového systému hexan : ethylacetát: 2-methoxyethanol: voda (50 : 50 : 17:6). Ve druhém prázdném objemu se získá 0,030 g požadovaného produktu ve formě oranžové pevné látky.
MS(FAB): m/z 577 (M+H).
'H NMR (d6-DMSO): delta 2,45 (s,6H,C(4)N(CH3)2), 2,57(s,6-H,C,(7)N)CH2)2). 7,5-7,6 (m,3H,benzoyl), 7,86(s, IH,H-8), 7,96(d,J=7Hz,2H,benzoyl).
Příklady 34 a ž 41 (viz tabulka I)
Postupuje se v podstatě způsobem popsaným v příkladu 33 za použití (4S-(4alfa,12aalfa))-9amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfátu (produkt z příkladu 2). Jako produkty se získají sloučeniny uvedené v tabulce 1.
-62 CZ 284159 B6
CO
u. X
O
CL CA
T3
O
b. CL
Tabulka 1
νγ íú
A o
C
Έ JO
X .3
O
E </) 13
x
— NO
'Ί CA
CM j Xi
Γ- r-
•^r •a
rí rf
_g ri
3 Q
“3 s
X z
O CA /—s
Σ o
Q x
1 Ό <o
Ό «>
S E
CA
r* c*i
-cO > O >Q
u.
O CL
X □ _o
CO
3-trilluorinethylbenzoyl- (4S (4alfa,12aalfa))-4,7- MS(FAB): m/z645 (M+H); '11 NMR chlorid bis(dimethylamino)- 1,4,4a,5, (d6 DMSO): delta 2,50(m,6H,
5a,6,11,12a- oktahydro-3,10, C(4)NMe2), 2,57(m,6H,C(7) 'u
O
O\ en xj X O.
£ rí co
-o
O
Σ
O i
<c i
L. Ό
-C
CO
X O i ri o CO* νγ Ά
0>
C
I >> c O X
L. co
T5
Příklad 42 (4S-(4alfa,12,aalfa))-9-((4-aminobenzoyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Směs 0,030 g produktu z příkladu 41, 0,010 g 10% palladia na uhlí, 1,5 ml 2-methoxyethanolu a 0,175 ml 2N kyseliny sírové se v tlakové láhvi třepe za tlaku vodíku 206 kPa po dobu 40 minut. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zkoncentruje za vakua a zbytek se destiluje společně s benzenem. Olejovitý zbytek se rozpustí v 0,5 ml 2-methoxyethanolu, vysráží diethyletherem a pevná látka se oddělí. Získá se 0,018 g požadovaného produktu.
MS(FAB) : m/z 592 (M+H)
Příklad 43 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((4-dimethylamino)benzoyl)amino)-l ,4,4a,5,5a, 6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Směs 0,065 g produktu z příkladu 41; 2,0 ml 2-methoxyethanolu, 0,025 g 10% palladia na uhlí, 0,4 ml 2N kyseliny sírové a 0,3 ml 37% vodného formaldehydu se po dobu 50 minut třepe v tlakové láhvi pod tlakem vodíku 206 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se za vakua zkoncentruje a podrobí společné destilaci s heptanem. Olejovitý zbytek se rozpustí v 1,0 ml 2-methoxyethanolu, a roztok se srazí diethyletherem. Získá se 0,085 g požadovaného produktu ve formě sulfátu. Sulfát požadovaného produktu se rozpustí v 0,5 ml vody a 6 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 0,10 g octanu sodného. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a za vakua zkoncentruje. Zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a heptanu. Získá se 0,035 g požadovaného produktu ve formě volné báze. MS(FAB): m/z 620 (M+H).
'H NMR (d6-DMSO): delta 2,50(m,6H, C(4)NMe2), 2,57(s,6H C(7)NMe2), 3,33(s,6H,NMe2 z
4-dimethylaminobenzoylu), 7,76(s,lH,H-8), 8,20(d,J=9Hz,2H z 4—dimethylaminobenzoylu), 8,37(d,J=9Hz, 2H z 4-dimethylaminobenzoylu).
Příklad 44 l,l-dimethylethylester(7S-(7alfa,10aalfa))-(2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)~ 2-oxoethyl)karbamové kyseliny
Směs 0,850 g produktu z příkladu 2 ( ye formě disulfátu), 0,680 g octanu sodného ve 25 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se 5 minut míchá při 25 °C. K roztoku se přidá 0,359 g terc.butylesteru (sukcinyloxykarbonyl)methylkarbamové kyseliny, směs se 2 hodiny míchá a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,50 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 630 (M+H).
Příklad 45 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((aminoacetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a, 5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidmono(trifluoracetát)
-65 CZ 284159 B6
Roztok 0,030 g produktu z příkladu 44 a 1,0 ml kyseliny trifluoroctové se udržuje 24 hodin při teplotě 24 °C a potom se za vakua zkoncentruje. Zbytek se trituruje s methanolem a pevná látka se oddělí. Získá se 0,024 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 530 (M+H).
Příklad 46 (4S-(4alfa, 12aalfa))—4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Směs 0,030 g produktu z příkladu 45, 0,020 g 10% palladia na uhlí, 0,5 ml 37% formaldehydu, 1,5 ml 2-methoxyethanolu a 0,175 ml 2N kyseliny sírové se v tlakové láhvi po dobu 40 minut třepe za tlaku vodíku 206 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se za vakua zkoncentruje a potom destiluje společně s benzenem. Olejovitý zbytek se rozpustí v 0,5 ml 2-methoxyethanolu, roztok se srazí diethyletherem a sraženina se oddělí. Získá se 0,025 g požadovaného produktu.
Příklad 47 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-((fenyIsulfonyl)amino)-2-naftacenkarboxamid
Směs 0,30 g produktu z příkladu 2; 0,40goctanu sodného v 10 ml tetrahydrofuranu a 1,5 ml vody se 10 minut míchá pod atmosférou argonu. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a přidá se k ní 0,125 ml benzensulfonylchloridu a 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se intenzivně míchá 1,5 hodiny. Organická vrstva se dekantuje a podrobí společné destilaci s heptanem. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, vysuší a za vakua zkoncentruje. Surový produkt se chromatografuje na křemelině za použití směsi hexan : ethylacetát: 2methoxyethanol : voda (35 : 65 : 15 : 5). Získá se 0,036 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.
MS(FAB): m/z 613 (M+H).
'HNMR (CDCh): delta 2,44(bs,6H,C(4)NMe2), 2,55(s,6H,C(7)NMe2, 7,38-7,45(m,2H, m-vodíky z benzensulfonylu), 7,52-7,56(m,lH,p-H z benzensulfonylu), 7,58(s,lH,H-8), 7,78(d,J=7Hz,2H,o-vodíky z benzensulfonylu).
Příklady 48 až 53 (tabulka II)
Postupuje se v podstatě způsobem podrobně popsaným v příkladu 47. Z (4S-(4alfa,12aalfa))-9amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfátu (produkt z příkladu 2) a vhodného alkyl- aryl- nebo heteroarylsulfonylchloridu, se získají sloučeniny podle vynálezu, které jsou souhrnně uvedeny dále.
-66 CZ 284159 B6 _O
Λ
4-clilorbťnzen- (4SJ4alfa, 12aalf’a)))-9- MSíFAB): tn/z622 (M+H); ‘ll NMR _O >* c ,o
σ\ τΤ
T
Ξ S VÍ C ffl <
c Q u.
o N
3 C Q ví
©
o
3,10,12,12a-tetraliydroxy-1,11- 2,4-2,6(m,12H,C(4)NMe2 a dioxo-2-naftacenkarboxamid C(7)NMe2,
3,34(q,2H, CH3CH2SO2),
7,6 l(s, lH,H-8) tri
| O
I 2 .2 'Z *5 .2
Ύ -G
’g o
•S _L
Q
CJ -C -O 4—» -h-
l Q -S
1 CM S S
<—·
S .Έ C u eC O Έ -C <υ u
Tabulka 11 - pokračování
Příklad 54 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-N-( l-pyrrolidinylmethyl)-2-naftacenkarboxamid
K roztoku 0,30 g produktu z příkladu 3 a 1,2 ekvivalentu 30% vodného formaldehydu v 6,0 ml 2-methoxyethanolu se přidá 5,0 ekvivalentu pyrrolidinu. Reakční směs se 1,5 hodiny intenzivně míchá při teplotě místnosti. Krystalická pevná látka se oddělí a vysuší, čímž se získá 0,25 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 584 (M+H).
Příklad 55 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((methansulfonyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Směs 0,30 g produktu z příkladu 2; 0,40goctanu sodného v 10 ml tetrahydrofuranu a 1,5 ml vody se 10 minut míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a k filtrátu se přidá 0,10 ml methansulfonylchloridu a 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se intenzivně míchá 1,5 hodiny. Organická vrstva se dekantuje a podrobí společné destilaci s heptanem. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, vysuší a za vakua zkoncentruje. Surový produkt se chromatografuje na křemelině za použití směsi hexan : ethylacetát: 2-methoxyethanol : voda (35 : 65 : 15:5). Získá se 0,016 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.
MS(FAB): m/z 551 (M+H).
Příklad 56 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-((methansuIfonyl)amino}-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-N-(pyrrolidinylmethyl)-2-naftacenkarboxamid
Na roztok 0,30 g produktu z příkladu 55 a 1,2 ekvivalentu 30% vodného formaldehydu v 6,0 ml 2-methoxyethanolu se působí 5,0 ekvivalentu pyrrolidinu. Reakční směs se 1,5 hodiny intenzivně míchá při teplotě místnosti. Krystalická pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,250 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 634 (M+H).
Příklad 57 (4S-(4alfa, 12aalfa)-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-(((fenylmethoxy)acetyl)amino)-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-methylpyrrolidinu, 0,018 g benzyloxyacetylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,060 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 622 (M+H).
-69CZ 284159 B6
Příklad 58
Ethylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7, ΙΟΙ Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)oxooctové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,055 g produktu z příkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-methylpyrrolidinu, 0,015 g ethyloxalylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získá se 0,030 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 574 (M+H).
Příklad 59 (4S-(4alfa, 12aalfa))—l,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((hydroxyacetyl)amino)-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid
Směs 0,048 g produktu z příkladu 28 a 0,6 ml koncentrované kyseliny sírové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, nalije se do diethyletheru a sražená sůl se oddělí. Sůl se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přidá se 0,250 g octanu sodného a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se za vakua zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci kopolymeru styrenu a vinylbenzenu za použití směsi voda : acetonitril (1 : 1). Získá se 0,018 g požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky.
MS(FAB): m/z 532 (M+H).
Příklad 60 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
K roztoku 1,06 g (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-l,2,3,4,4a,5.5a.6,l 1,1 la12,12a-dodekahydro-l 0,12aalfa-dihydroxy-l ,3,11,12-tetraoxo-2-naftacenkarboxamidu, připraveného způsobem popsaným v US patentu č. 3 239 499 v 50 ml kyseliny octové, který má teplotu 0 °C se přidá 2.4 ml acetanhydridu. Po 5 minutách se nechá reakční směs ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do 500 ml diethyletheru a výsledná sraženina se oddělí. Sraženina se promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 1,1 g požadovaného produktu. MS(FAB): m/z 472 (M+H).
Příklad 61 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-9-(acetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jod-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
K. míchanému roztoku 0,278 g produktu z příkladu 60 v 10 ml kyseliny sírové se po částech přidá 0,1344 g N-jodsukcinimidu. Směs se 20 minut míchá při 0 °C a potom se nalije do 400 ml diethyletheru. Výsledná sraženina se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 1,1 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS(FAB): m/z 598 (M+H) a 696 (M+H2SO4+H).
-70CZ 284159 B6
Příklad 62
Methylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,1 ΟΙ Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)karbamové kyseliny
Ke směsi 0,60 g produktu z příkladu 2 a 2 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu o teplotě místnosti se přidá 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se 5 minut míchá a potom se k ní přidá 0,12 ml methylchlorformiátu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se přefiltruje do 200 ml terc.butylmethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,370 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 531 (M+H).
’H NMR (d6DMSO): delta 2,6(s,12H,C(4)NMe2 a C(7)NMe2), 3,7(m,3H,o-CH3) ,7,8(s,lH,H-3), 8,7(s,lH,aromatický NH),9,l(d,2H,CONH2).
Příklad 63 (2-diethylamino)ethylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 62 za použití 0,443 g produktu vyrobeného z příkladu 2; 2 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu, 0,165 g betadiethylaminoethylchlorkarbonáthydrochloridu a 0,443 g hydrogenuhličitanu sodného. Získá se 0,350 g požadovaného produktu.
*HNMR (d6DMSO): delta 1,2(m,6H,-N(CH2CH3)2), 2,5(s,6H,
C(7)NMe2), 2,7(s,6H,C(4)NMe2), 3,4(m,2H,Č)CH2ČH2N),
3,5lím^H-NÍCIiCHjh), 4,0(m,2H,-OCH2CH2N), 6,8(s,lH,H-3), 9,0(d.2H,CONH2).
Příklad 64
Ethenylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethy lamino)-5,5a,6,6a,7,1 ΟΙ 0a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 62 za použití 0,189 g produktu vyrobeného v příkladu 2, 1 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu, 0,75 ml acetonitrilu, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,037 g vinylchlorformiátu. Získá se 0,133 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 548 (M+H).
‘H NMR (d6DMSO+TFA): delta 4,35(s,lH,H-7) ,4,6(d,lH,
CH=CH2cis), 4,9(d,lH, CH=CH2trans), 7,2(m,2H,-O-CH=CH2), 8,l(s,lH,H-3),9,6 a 9,l(s,2H,CONH2), 9,61(s,H, aromatický NH).
Příklad 65
2-propenylester (7S-(7alfa,10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,7,1010a, 12-oktahydro-l.8,10a, 1 l-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbamové kyseliny
-71 CZ 284159 B6
Sloučenina jmenovaná v nadpise se připraví způsobem popsaným v příkladu 62 za použití 0,213 g produktu vyrobeného v příkladu 2; 1 ml l-methyl-2-pyrolidinonu, 0,75 ml acetonitrilu, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,054 allylchlorformiátu. Získá se 0,143 g požadovaného produktu.
lH NMR (d6DMSO+TFA): delta 4,65(d,2H,=CHCH2), 5,25(d, 1H
CHCFFcis), 5,4(d,lH, CHCHYrans), 6,0(m,lH,CH2=CH-CH2), 8,l(s,lH,H-3), 9, l(s,lH,aromatický NH), 9,6 a 9,0(s,2H,CONH2).
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 66 až 82 se připraví v podstatě stejným postupem jako sloučenina, jejíž způsob přípravy je podrobně popsán v příkladu 23. V příkladu 72 se místo chloridu kyseliny používá odpovídajícího anhydridu.
Příklad 66 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-9-(((4-fluorfenoxy)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a6,11,12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 67 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)-2-thiofenacetamid
Příklad 68 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((diethylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 69 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-l ,4,4a. 5.5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jod-9-((methylthio)acetyl)amino)-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 70 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-1,4,4a.5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12.12a-tetrahydroxy-7-(( l-methylethyl)amino)-l, 1 l-dioxo-9-((3,3,3,-trichlor-l-oxopropyl)amino)-2naftacenkarboxamid
Příklad 71 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino>-9-(( 1,3-dioxo-3-fenylpropyl)amino)-l,4,4a,55a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 12-dioxo-2-naftacenkarboxamid
-72CZ 284159 B6
Příklad 72 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(4-dimethyl-amino)-l-oxobutyl)-l,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a— tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 73 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-(((fenylsulfonyl)acetyl)amino)-2-naftacenkarboxamid
Příklad 74 (7S-(7alfa, 10aalfa)>-N-(9-(aminokarbonyl>-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa-oktahydro1,8,1 Oa, 1 l-tetrahydroxy-4-jod-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-5-methyl-2-furanacetamid
Příklad 75 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-2-thiazolacetamid
Příklad 76 (7S-(7alfa, 1 Oaalfa) )-2-(((9-( aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a, 6,6a, 7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)karbonylbenzoová kyselina
Příklad 77 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethy lamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-3-methy I-2-oxo-limidazolidinacetamid
Příklad 78 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-5,6-dimethylpyrazinkarboxamid
Příklad 79 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethy lamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-3-methyl-3H-imidazo(4,5b)pyridin-2-acetamid
-73 CZ 284159 B6
Příklad 80 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-(((pentaf!uorfenyl)acetyl)amino)-2-naftacenkarboxamid
Příklad 81 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 1 l-tetrahydroxy-4-jod-l O,12-dioxo-2-naftaceny l)-4-ethyl-2,3-dioxo-1piperazinkarboxamid
Příklad 82 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-{aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethy l-amino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-l .8,1 Oa, 1 l-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-4-ethyl-2,3-dioxo-lpiperazinkarboxam id
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 83 až 86 se připraví v podstatě stejným způsobem jako sloučenina, jejíž způsob přípravy je podrobně popsán v příkladu 44.
Příklad 83
1.1- dimethylethylester(7S-(7alfa, 10aalfa))-(2-((9-aminokarbonyl^4,7-bis(dimethylamino)-
5,5a,6,6a,7,10.10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l, 12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-2oxoethyljkarbamové kyseliny
Příklad 84
1, l-dimethylethylester(7S-(2(S*),(7alfa, 10aalfa)))-(2-((9-aminokarbonyl)-4-(diethylamino)7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2naftacenyl)amino)-l-methyl-2-oxoethyl)karbamové kyseliny
Příklad 85
1.1- dimethylethylester(7S-(2(S*),(7alfa,10aalfa)))-(2-((9-aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a.6.6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)am i no)-2-oxo-1 -feny lethy 1 jkarbamové kyše 1 i ny
Příklad 86
1, l-dimethylethylester(7S-(2(S*),(7alfa, 10aalfa)))-(4-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a.6.6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-3-((( 1. l-dimethylethoxy)karbonyl)amino)-4-oxobutanové kyseliny
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 87 až 91 se připraví v podstatě stejným postupem jako sloučenina, jejíž způsob přípravy je podrobně popsán v příkladu 45.
-74CZ 284159 B6
Příklad 87 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((aminoacetyl)amino)-7-(diethylamino)4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 88 (4S-(4alfa,9(S*),12aalfa))-9-((2-amino-l-oxopropyl)amino)-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 89 (4S-(4alfa,9(S*),12aalfa))-9-((aminofenylacetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 90 (7S-(2(S*),7alfa,10aalfa)))-3-amino-4-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,66a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-4-oxobutanová kyselina
Příklad 91 (7S-(2(S*),7alfa, 10aalfa)))-4-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis)dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,1 ΟΙ Oa, 12-oktahydro-l ,8,10,1 Oa-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-3-(dimethy Iamino)-4-oxobutanová kyselina
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 92 až 94 se připraví v podstatě stejným postupem jako sloučenina, jejíž způsob přípravy je podrobně popsán v příkladu 47.
Příklad 92 (4S-(4alfa,12aalfa))—4-(dimethyIamino)-9-(((2,2-dimethylpropyl)sulfonyl)amino)-l,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3.10,12,12a-tetrahydroxy-7-(( l-methylethyl)amino)-l, 11 dioxo-2naftacenkarboxamid
Příklad 93 (7S-(7alfa, 10aalfa))-4-(((9-(aminokarbonyl}-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,10,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)sulfonyl)butanová kyselina
Příklad 94 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-9-(((l,l-dimethylethyl)sulfonyl)amino)-l,4,4a,5,5a6,11.12a-oktahydro-3.10,12,12a-tetrahydroxy-7-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
-75CZ 284159 B6
Příklad 95 (4S-(4alfa, 12aalfa)-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((diethylamino(acetyl)amino}-l ,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsuIfát
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 46 za použití 0,030 g produktu z příkladu 45, 0,020 g 10% palladia na uhlí, 2,5 ekvivalentu acetaldehydu, 1,5 ml 2-methoxyethanolu a 0,175 ml 2N kyseliny sírové. Požadovaný produkt se získá ve formě pevné látky.
Příklad 96
Dimethylaminoacetylchloridhydrochlorid
Směs 15 g Ν,Ν-dimethylglycinhydrochloridu (zpracovaného na prášek a sušeného ve vakuové sušárně při 45 až 50 °C po dobu 24 hodin) a 13,85 ml thionylchloridu se velmi pomalu zahřívá na pískové lázni na 78 °C a udržuje se při této teplotě 1,5 hodiny. Ke směsi se přidá toluen a přebytek kapaliny se odstraní pipetou. Tento stupeň se několikrát opakuje. Pevná látka se potom převede do Biichnerovy nálevky, promyje methylenchloridem a 24 hodin suší za vakua při 50 °C. Získá se 14,2 g požadovaného meziproduktu.
Příklad 97 (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino-l,4,4a,5,5a.
6.11,12a-oktahydro-3.10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid
Ke směsi 6,68 g 9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-6—demethyl-6-deoxytetracyklinu ve 120 ml DMPU a acetonitrilu se přidá 6,57 g uhličitanu sodného. Směs se 5 minut míchá a potom se k ní přidá 2,83 g produktu z příkladu 96. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přefiltruje se a filtrát se pomalu přidá ke směsi methylenchloridu a diethyletheru ( 1 200 ml/400 ml). Pevná látka se oddělí, rozpustí ve 250 ml methanolu a roztok se pomalu přidá do 1 600 ml methylenchloridu. Sraženina se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 5,75 g požadovaného produktu. MS(FAB): m/z 558 (M+H).
Příklad 98 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((chloracetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid
K roztoku 0,334 g 9-amino—4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátu v 6 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimídinonu, (dále DMPU) a 2 ml acetonitrilu, přičemž tento roztok má teplotu místnosti, se přidá 0,318 g uhličitanu sodného. Směs se 5 minut míchá a potom se k ní přidá 0,068 g chloracetylchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá, přefiltruje a filtrát se přikape do 100 ml diethyletheru obsahujícího 1 ml 1M kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,340 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 549 (M+H).
-76CZ 284159 B6
Příklad 99 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((bromacetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 98 za použití 0,668 g 9-amino-4,7bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátu, 6 ml DMPU, 2 ml acetonitrilu, 0,636 g uhličitanu sodného a 0,215 g bromacetylchloridu. Získá se 0,7 g požadovaného produktu. MS(FAB): m/z 593 (M+H).
Příklad 100 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((bromacetyl)amino}-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamid (volná báze)
K. roztoku 0,20 g produktu z příkladu 99 ve 3 ml l,3-dimethyI-2-imidazolidinonu se přidá 0,30 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se přidá do 15 ml diethyletheru a výsledná sraženina se oddělí. Získá se 0,150 g požadovaného produktu ve formě volné báze.
Příklad 101 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((bromacetyl)amino)-4,7-bis-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidmonohydrobromid
K roztoku 5,01 g 9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, 100 ml DMPU a 25 ml acetonitrilu se přidá 5,0 g uhličitanu sodného. Reakční směs se při teplotě místnosti 5 minut míchá pod argonovou atmosférou a potom se k ní přidá 3,03 g bromacetylbromidu. V míchání se pokračuje další hodinu. Pevná látka se oddělí a filtrát se pomalu přidá ke směsi isopropylalkohol/diethylether (200 ml/750 ml). Žlutá pevná látka se oddělí, promyje isopropylalkoholem a diethyletherem. Tak se získá 5,77 g požadovaného meziproduktu. MS(FAB): m/z 593 (M+H).
Příklad 102 (4S-(4alfa,l2aalfa))-9-((2-brom-l-oxopropyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrobromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 98 za použití 1,00 g 9-amino-4,7bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxýtetracyklinu, 1,0 g uhličitanu sodného a 0,648 g 2brompropionylbromidu. Získá se 0,981 g požadovaného produktu.
MS(FAB) m/z 607 (M+H).
Příklad 103 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((4-brom-l-oxobutyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 98 za použití 1,34 g 9-amino-4,7bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátu, 1,3 g uhličitanu sodného, 24 ml
-77CZ 284159 B6
DMPU, 8 ml acetonitrilu a 0,389 g 4—brombutyrylchloridu. Získá se 1,45 g požadovaného produktu.
Příklad 104 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid
K roztoku 0,15 g produktu z příkladu 99 v 4 ml DMPU se přidá 0,85 g dimethylaminu (40% roztok ve vodě). Reakční směs se 20 minut míchá a potom se za vakua zkoncentruje, aby se odstranil přebytek dimethylaminu. Směs se přefiltruje a filtrát se přikape k 70 ml směsi isopropylalkoholu a diethyletheru (1:1). Ke vzniklému roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledná sraženina se oddělí, promyje isopropylalkoholem a diethyletherem a vysuší. Získá se 0,11 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 558 (M+H).
Příklad 105 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-(((methylamino)acetyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid (331,256)
Směs 0,1258 g produktu z příkladu 99, 5 ml 40% roztoku methylaminu ve vodě a 5 ml methanolu se pod argonovou atmosférou 30 minut míchá při teplotě místnosti. Přebytek methylaminu se za vakua odstraní a zbytek se zředí malým objemem methanolu. Zředěný reakční roztok se přikape ke 100 ml diethyletheru, který obsahuje 1 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a 10 ml isopropylalkoholu. Výsledná pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,106 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 544 (M+H).
Sloučeniny z příkladu 106 až 125, které jsou uvedeny v následující tabulce, se připraví v podstatě způsobem, který je podrobně popsán v příkladu 105.
-78CZ 284159 B6
Ό
J2 *» (7S—<7alfa, 10aalťa)) -N-(9-(amiiiokarbonyl 4,7- 99 morfolin 0,5 h 600(M+H) bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 tetrahydroxy- 10,12-dioxo2 natlačenyI) -4- morťolinacetainiddihydíOchlorid
JS cm
Σ o r«Ti
X +
Σ ©
1/Ί
X +
O Γo 3
O >
O >
o
o os c
_3
E
J2 *-5 θ' o
O· o 1
<2 A ó k. Λ
«s o Λ 3
03 c >* E 3
(N = x: I ri
— E jo JS ta: ¢0 S o ri i ,3
CO J= T X *3
(7S-(7alfa,10aalfa)-N-(9-(aminokarbonyl)- 99 pyrrolidin 0,5 h 584(M+H)
4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa,
12-oktahydro 1,8,10a,l I -tetrahydroxy-10,12dioxo-2-naftacenyl)-l-pyrrolidinacetamiddihydrochlorid
CQ
X +
< X δί
co X
O Ό Έ *o c
X ¢0 o θ'
CO* '<0
Q >
N
X “O
O
k.
Q.
OO
ΓΜ e
E
JO >»
O
V)
O* Os >N co
O O
*a jo
X
Z
CL. KJ
X +
Σ s^/
Os <n
3
.3 — Έ
o N JO
X O >%
<v X
9* ·“ O
g L-
’S. X
Os Os Os
Os Os Os
(4S (4alfa,l 2aalf'a))-4,7-bis(dimethylamino)- 99 dimethylamin 0,5 h 558(M+H)
9-((dimethylamino)acetyl)amino) 1,4,4a,5,5a,6, l,l2a-oktahydro-3,10,12,12a -tetrahydroxy-1,11dioxo-2-naftacenkarboxamiddisulfát
ox G
©>· O X® ox © E
© z**\ z—\ .5
xu tT xd »a> 7-
c C Ό G Ό
Ξ .g E > .£ § E > 5 X
E w c G <L) >»
>> > ce > 33 >. > X
-G X Έ -x >, ·* Έ 4J
o υ o -e 2 2 1) o M
£ E N OJ R u S N L |
X 2 E 2 CL 2 Z
o Qs
CM CM
O o m O*' o CN
Tabulka k příkladům 106 až 125 - pokračování
4 U Λ
x 2 rt
O Ό
o 1 uo
X Ό
θ' ©
acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,
6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid
Cl
VY ri
-82CZ 284159 B6
Příklad 126
Fenylmethylester (7S-(7alfa,10aalfa))-N-(2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-2oxoethyl) glycinu
K. 0,30 g benzylglycinhydrochloridu v 3 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu se přidá 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a potom se přefiltruje. K filtrátu se přidá 0.20 g produktu z příkladu 100. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se přidá k diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí.
Příklad 127 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(2-((9-aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10a, 12oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naffacenyl)amino)2-oxoethyl)glycin
Produkt z příkladu 126 (0,1 g) v 10 ml monomethylethylenglykolu se katalyticky redukuje v Parrově třepacím autoklávu za použití 0,10 g 10% palladia na uhlí za tlaku 206 kPa vodíku, po dobu 2 hodin. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 0,050 g požadovaného produktu.
CI-MS: m/z 588(M+H).
Obecný postup pro přípravu Mannichových bází
Směs 0,5 g produktu z příkladu 117; 3 ml terc.butylalkoholu, 0,55 ml 37% formaldehydu a 0,55 ml pyrrolidinu, morfolinu nebo piperidinu se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom 15 minut zahřívá na 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a trituruje se směsí diethyletheru a hexanu. Pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a hexanem a vysuší. Získá se požadovaný produkt.
Shora uvedeným způsobem se připraví sloučeniny z příkladu 128 až 130.
Příklad 128 (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, l l-dioxo-N-( l-pyrrolidinylmethyl)-2naftacenkarboxam id
Příklad 129 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)-l ,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-N-(4-morfolinylmethyl)-2nafitacenkarboxamid
Příklad 130 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4.7-bis(dimethyIamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino}-l,4,4a,5.5a6,11,12a-oktahydro-3.10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-N-( l-piperidinylmethyl)-2nafitacenkarboxamid
-83CZ 284159 B6
Příklad 131 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l O,12-dioxo-2-naftacenyl)-l-azetidinacetamid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 105 za použití 0,20 g produktu z příkladu 99; 0,50 g azetidinu a 5 ml DMPU. Získá se 0,126 g požadovaného produktu. MS(FAB): m/z 570(M+H)
Příklad 132 (4S-(4alfa,12aalfa)-9-(((cyklobutylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochIorid
K. roztoku 0,200 g 9-(bromacetylamino)-7-dimethyiamino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu ve 2 ml l,3-demethyl-2-imidazolidinonu se přidá 0,1 ml cyklobutylaminu. Výsledný roztok se 45 minut míchá při teplotě místnosti potom se přidá do 50 ml diethyletheru. Vytvoří se olejovitá vrstva. Diethyletherová vrstva se dekantuje a olej se rozpustí v 5 ml 0,lN methanolického roztoku chlorovodíku. Výsledný roztok se přidá k 50 ml diethyletheru. Získá se 0,050 g pevné látky.

Claims (18)

  1. MS(FAB): m/z 584 (M+H).
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6—deoxytetracykliny obecného vzorce A (A), kde
    X představuje aminoskupinu, skupinu NR^2, kde R1 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propyl skupinu,. 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu;
    přičemž když R1 představuje vodík, potom
    R2představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu, když R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, potom
    -84CZ 284159 B6
    R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
    když Ri představuje n-propylskupinu, potom
    R2 představuje n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
    když R] představuje 1-methylethylskupinu, potom
    R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
    když Ri představuje n-butylskupinu, potom
    R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
    a když Rt představuje 1-methylpropylskupinu, potom
    R2 představuje 2-methylpropylskupinu;
    a dále X představuje halogen zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod;
    R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO~, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3triazolyl) nebo 4-(1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cykloproyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a βnaftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, 1-fenylethylskupinu, 2-fenylethylskupinu a fenylpropylskupinu; α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, a-aminoethyl, α-aminopropyl a a-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny α-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylamino-substituovanou
    -85CZ 284159 B6 alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; ahydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-1-methylethyl a a-hydroxypropyl; a-merkaptoalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího merkaptomethyl, a-merkaptoethyl, α-merkapto-1-methylethyl a α-merkaptopropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem (A nebo 0 ' 2 kde Z představuje atom dusíku, kyslíku, síry nebo selenu, pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku, síry nebo selenu, pětičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatomem, vzorce kde A představuje vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 atomy uhlíku; substituovanou arylskupinu se 6 atomy uhlíku v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu. kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; aralkylskupinu obsahující 7 až 9 atomů uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu, 1-fenylethylskupinu, 2-fenylethyIskupinu a fenylpropylskupinu;
    šestičlenné aromatické kruhy s 1 až 3 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy nebo šestičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatomem; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího
    -86CZ 284159 B6 acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce (A nebo ' kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB, kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo W představuje atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methyipropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB, kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo W představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    -87CZ 284159 B6 a když n představuje číslo 1 až 4, potom
    R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cykloproyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a βnaftylskupinu; substituovanou aiylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylamino s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxy; aralkylthioskupinu se 7 až 8 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxyskupinu; merkaptoskupinu; mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z přímých nebo rozvětvených alkylových zbytků, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 1-methyl-l-ethylpropyl; azacykloalkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku; karboxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, která je zvolena ze souboru zahrnujícího zbytky kyseliny aminooctové, kyseliny α-aminopropionové, kyseliny α-aminomáselné a jejich optické isomery; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyi se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6
    -88CZ 284159 B6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, allyloxykarbonyl a butoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH^WÍCH?)?-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB, kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo W představuje atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB, kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo W představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, 1—(1,2,3—triazolyl) a 4-( 1,2,4—triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, anafitylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4; RaRb-aminoalkoxyskupinu s I až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku,
    -89CZ 284159 B6 kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n— butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n’, kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB, kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo W představuje atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CHi^W/CH,)^, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB, kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo W představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    a když n znamená číslo I až 4, potom
    R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl,1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu. aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; aralky lskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, kterou je benzyl, 1-fenylethyl, 2fenylethyl, nebo fenylpropyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenoxyskupina nebo substituovaná fenoxyskupina v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; RaRbaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; nebo RaRb-aminoxy skupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio a n-propylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s I až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; aralkylthioskupinu se 7 až 8 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; merkaptoskupinu; mononebo dialkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každém z přímých nebo rozvětvených alkylových zbytků, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 1.2-dimethylbutyl, 1,3— dimethylbutyl a 1-methyl-l-ethylpropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v
    -90CZ 284159 B6 cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl) karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, přímou nebo rozvětvenou propoxykarbonylskupinu, allyloxykarbonylskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou butoxykarbonylskupinu;
    Q představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce
    R5 /
    CH,N \ R6, kde
    R5 a R6 představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedeného u definice heterocyklické skupiny ve významu R4; nebo skupinu obecného vzorce -<CH2)nCOOR7, kde n představuje číslo s hodnotou 0 až 4 a R7 představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
    přičemž R5 a R6 současně nepředstavují atomy vodíku: nebo
    R’ a R6 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W'(CH2)2-, kde W' představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu (CH2)n-, v níž n” představuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo Djprolin, ethyl(L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
    a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
  2. 2. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, podle nároku 1, kde
    X představuje aminoskupinu, skupinu NR^2, kde R1 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu a R2 má význam uvedený v nároku 1;
    přičemž když R1 představuje vodík, potom
    R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu, a
    -91 CZ 284159 B6 když R1 představuje methyl nebo ethylskupinu,
    R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2methylpropyl;
    a dále X představuje halogen zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod;
    R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3triazolyl) nebo 4-{ 1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl; 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu. α-naftylskupinu a β-naflylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, a-aminoethyl. α-aminopropyl a aaminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny α-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylamino-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; ahydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího etyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonvl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího
    -92CZ 284159 B6 alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
    A nebo Cf ' z kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen;
    alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, npropyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n’ znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce (CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB, kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
    a když n představuje číslo I až 4, potom
    R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, a 1-methylethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části š přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-(l-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
    -93 CZ 284159 B6 karboxyskupinu; acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená v nároku 1; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylamino s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxy; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-1methylethyl a α-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
    R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) a 4—< 1,2,4—triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího
    -94CZ 284159 B6 fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R3 4;
    a když n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(lmethylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, l—( 1,2,3—triazolyl) a 4-( 1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    Q má význam uvedený v nároku 1;
    a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
  3. 3. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A podle nároku 1, kde
    X má význam uvedený v nároku 2;
    R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-95CZ 284159 B6 triazolyl) nebo 4-( 1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, anaftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, α-aminoethyl, aaminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině
    2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny α-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminosubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxyl-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se
    3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocvkl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu. v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce (fy nebo ' 1 kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen;
    -96CZ 284159 B6 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený v nároku 2; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
    a když n představuje číslo 1 až 4, potom
    R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-l-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1—(1,2,3—triazolyl) a 4-( 1,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v nížjsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trichloracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu. karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; RaRbaminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rř mají bezprostředně výše uvedený význam; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu, v nížjsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s l až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alky lamino s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxy; heterocyklickou skupinu zvolenou
    -97CZ 284159 B6 ze souboru uvedeného výše; hydroxyskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbony lamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
    R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu. benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
    a když n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, 1—(1,2,3—triazolyl) a 4-( 1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; RaRb-aminoalkoxy- skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam;
    Q má význam uvedený v nároku 1;
    a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
    -98 CZ 284159 B6
  4. 4. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A podle nároku 1, kde
    X má význam uvedený v nároku 2;
    R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3triazolyl) nebo 4-( 1,2,4-triazolyl); alkyl- skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny α-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; halogenalkylskupinu s 1 až 3,atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce nebo ' kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen;
    -99CZ 284159 B6 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina; RaRbaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený v nároku 2; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
    a když n představuje číslo 1 až 4, potom
    R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2methylpropyl: aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-(l-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl. l-(1.2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trichloracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRbaminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, ahydroxy-1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
    R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSO2kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutyl
    - 100CZ 284159 B6 aminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l— methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
    a když n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl;
    Q má význam uvedený v nároku 1;
    a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
  5. 5. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklíny obecného vzor- ce A podle nároku 1, kde
    X představuje aminoskupinu, skupinu vzorce NR*R2, kde každý ze symbolů R1 a R2 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, nebo X představuje atom halogenu zvoleného ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod;
    R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO~, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, kyslíkovým nebo sírovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem (A nebo 0 1 kde Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry;
    - 101 CZ 284159 B6 pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku nebo síry, pětičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatomem, vzorce kde A představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
    nebo arylskupinu se 6 atomy uhlíku;
    alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu a substituovanou fenoxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; RaRbaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; kde Ra a ~Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl a n-butyl; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2methylpropyl;
    a když n představuje číslo 1 až 4, potom
    R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnují
    - 102CZ 284159 B6 čího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, l-pyrrolyl a 1—(1,2,3—triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl a chloracetyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRbaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl; nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(€Η2)^((3Η2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB, kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
    R dále představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nSO2~, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
    R4 představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, anaftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, kyslíkovým nebo sírovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem nebo ' 1 kde Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry; a pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
    -103 CZ 284159 B6 kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku nebo síry;
    a když n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl;
    Q představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce
    R5 /
    CHiN \ R6, kde
    R5 a R6 představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl;
    přičemž R5 a R6 současně nepředstavují atomy vodíku; nebo
    R3 a R6 dohromady představuj í skupinu obecného vzorce
    -(CH2)2W'(CH;)2-, kde W představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu (CH:^-, v níž n představuje číslo s hodnotou 0 až 1,-NH,-N-alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo Djprolin, ethyl(L nebo Djprolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
    a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
  6. 6. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde R, a Q mají význam uvedený v nároku 1, přičemž když R představuje skupinu vzorce R4(CH?)nCO-, kde n představuje číslo 0, zahrnuje soubor, z něhož je volena přímá nebo rozvětvená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu Ra a Rb v RaRbaminoalkoxyskupině, jež je uvedena jako význam symbolu R4, navíc 1,1-dimethylethylskupinu; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy, jako meziprodukty pro výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce A podle nároku 1.
    - 104CZ 284159 B6
  7. 7. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 6 obecného vzorce B, kde R, a Q mají význam uvedený v nároku 2; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy, jako meziprodukty pro výrobu 7substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce A podle nároku 1.
  8. 8. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 6 obecného vzorce B, kde R, a Q mají význam uvedený v nároku 3; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy, jako meziprodukty pro výrobu 7substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce A podle nároku 1.
  9. 9. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 6 obecného vzorce B, kde R, a Q mají význam uvedený v nároku 4; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy, jako meziprodukty pro výrobu 7substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyi-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce A podle nároku 1.
  10. 10. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 6 obecného vzorce B, kde Q má význam uvedený v nároku 5 a R má význam uvedený v nároku 5, přičemž však, když R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n znamená číslo 0 a R4 představuje substituovanou vinylskupinu, zahrnuje soubor substituentů substituované vinylskupiny navíc atom halogenu; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy, jako meziprodukty pro výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce A podle nároku 1.
  11. 11. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(formylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4aIfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethy lamino)-9-( formy lamino)-1 ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidmonohydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-((trifluoracetyl)amino)-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-9-(formylamino)-l,4,4a,5,5a,61 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2);
    (4S-(4alfa,12aalfa)-9-(acetylamino)-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,61 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2);
    (4S-(4alfa,12aalfa))-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-9-(formylamino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 ,dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    - 105 CZ 284159 B6 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(acetylamino)-7-(diethylamino)-4—(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4—(dimethylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12, l2a-tetrahydroxy-7-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethy lamino)~l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((methoxyacety l)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((4-brom-l-oxobutyl)amino}-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3.10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,11 dioxo-9-(( l-oxo-2-propenyl)amino)-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(((acetyloxy)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)l,4,4a,5,5a,6,l 112a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(benzoylamino)-4,7-bis)dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12.12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4.7-bis-(dimethy lamino)-l ,4,4a.5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((4-methoxybenzoyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((2-methylbenzoyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-((2-fluorbenzoyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((pentafluorbenzoyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-((3-(trifluormethyl)benzoyl)amino)-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-((2-furanylkarbonyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l 112a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylam1no)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-((2-thienylkarbonyl)amino)-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a.5,5a,6,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((4-nitrobenzoyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-aminobenzoyl)amino)-4.7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,1112a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa)-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((4-dimethylamino)benzoyl)amino)-l,4,4a,55a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    - 106CZ 284159 B6
    I, 1-dimethylester (7S-(7aIfa,10aalfa))-(2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-2oxoethyl)karbamové kyseliny;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(aminoacetyl)amino)-4,7-bis(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidmono(trifluoracetát);
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-((fenylsulfonyl)amino)-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(((4-chlorfenyl)sulfonyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6-
    II, 12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((3-nitrofenyl)sulfonyl)amino-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-(((4—nitrofenyl)sulfonyl)amino)-l, 11-dioxo—2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-((2-thienylsulfonyl)amino)-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(((2-acetylamino)-4-methyl-5-thiazolylsulfonyl)amino)-4,7-bis(dimethy lamino )-l ,4.4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo2-naftacenkarboxamid:
    (4S-(4alfa,12aalfa))—l,7-bis(dimethylamino)-9-((ethylsulfonyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-(fbrmylamino)-l,4,4a,5a,6,l l,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-N-( l-pyrroIidinylmethyl)-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))—4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10.12,12atetrahydroxy-9-((methansulfony l)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10.12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-(((fenylmethoxy)acetyl)amino)-2-naftacenkarboxamid;
    ethylester(7S-(7alfa, 10aalfa))-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,1 ΟΙ Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)oxooctové kyseliny;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamÍno)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((hydroxyacetyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-(((methylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa)-4-(dimethylamino)-9-(acetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,1 ΟΙ 2,12a-tetrahydroxy-7-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    methylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,1 ΟΙ Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbamové kyseliny;
    - 107CZ 284159 B6 (2-diethylaminoethylester(7S-(7alfa,10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2naftacenyl)karbamové kyseliny;
    ethenylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,1 ΟΙ Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftaceny l)karbamové kyseliny;
    2-propenylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbamové kyseliny;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis)dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,611, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((methoxyacetyl)amino}-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-brom-l-oxobutyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(((acetyloxy)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 112a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(benzoylamino)-4,7-bis)dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-((3-(trifluormethyl)benzoyl)amino)-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-aminobenzoyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,1112a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethy lamino}-9-(((4-dimethylamino)benzoy l)amino) 1,4,4a,55a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid;
    hydrochlorid 1,1-dimethylethy lesteru (7S-(7alfa, 10aalfa))-(2-((9-(aminokarbony 1)-4,7bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa,l 1-tetrahydroxy-10,12-dioxo2-naftacenyl)amino)-2-oxoethyl)karbamové kyseliny;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(aminoacetyl)amino)-4,7-bis-dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ri-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethy lamino)-9-((ethylsulfonyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((methansulfonyl)amino)-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-(((fenylmethoxy)acetyl)amino)-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid;
    - 108 CZ 284159 B6 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((hydroxyacetyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-9-(acetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12-12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    sulfát methylesteru (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)karbamové kyseliny;
    hydrochlorid (2-diethylamino)ethylesteru (7S-(7alfa, 10aalfa)-(9-(aminokarbonyl)-4,7bis)dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2naftacenyl)karbamové kyseliny;
    sulfát ethenylesteru (7S-(7alfa, 1 Oaalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)karbamové kyseliny;
    hydrochlorid 2-propenytesteru (7S-(7alfa,10aalfa))-(9-aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10.1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2naftacenyl)karbamové kyseliny;
    (4S-(4alfa,12aalfa)-4.7-bis(dimethylamino)-9-(((diethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa,l2aalfa)-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((diethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3.10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa}-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((diethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino}-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(chloracetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((chloracetyl)amino)-4,7-bis(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((bromacetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(bromacetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino}-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamid (volná báze);
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((bromacetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidmonohydrobromid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((2-brom-l-oxopropyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrobromid;
    - 109CZ 284159 B6 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((2-brom-l-oxopropyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,611, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrobromid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-(((methylamino)acetyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-4-morfolinacetamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-(((ethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l 112a-oktahydro-3,10.12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((cyklopropylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3.10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((butylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l 112a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((diethylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 112a-oktahydro-3,10.12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethyIamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-l-pyrrolidinacetamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((((2-methylpropyl)amino)acetyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-aminokarbony l)-4,7-bis(dimethy lamino)-5,5a.6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 1 l-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-l-piperidinacetamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 1 l-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-l H-imidazol-l-acetamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))—4.7-bis(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahvdro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-(((propylamiho)acetyl)amino)-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-((dimethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4.7-bis(dimethylamino)-9-(((hexylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l 112a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,l2aalfa))—l,7-bis(dimethylamino)-9-((2-(dimethylamino)-l-oxopropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    -110CZ 284159 B6 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-((2-{methylamino)-l-oxopropyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S-(7aIfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethy lamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12oktahydro-1,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)-alfa-methyl-l-pyrrolidinacetamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-((4-(dimethylamino)-l-oxobutyl)amino)-
    I, 4,4a,5,5a,6,11,12ar-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(((butylmethylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,55a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-(((pentylamino)acetyl)amino)-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-((((fenylmethyl)amino)acetyl)amino)-2-naftacenkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-2-oxoethyl)glycin;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-N-( l-pyrrolidinylmethyl)-2naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6-
    II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-N-(4-morfolinylmethyl)-2-naftacenkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-9-(((dimethylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,611,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-N-( l-piperidinylmethyl)-2-naftacenkarboxamid;
    (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl-4,7-bis(dimethy lamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-l,8,10a,l l-tetrahydroxy-IO,12-dioxo-2-naftacenyl)-l-azetidinacetamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((cyklobutylamino')acetyl)amino)-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid
  12. 12. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklin podle nároku 6, kterým je [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimethy lamino )-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,1 ΟΙ 2,12a-tetrahydroxy-7-nitro-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát, jako meziprodukt pro výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykIinů obecného vzorce A podle nároku I.
    - 111 CZ 284159 B6
  13. 13. Způsob výroby 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1 obecného vzorce A, kde Q představuje atom vodíku a X představuje skupinu obecného vzorce NR^2, přičemž R a R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, přičemž tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci kde R a X mají výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se 9-amino-7(substituovaný amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce kde X má výše uvedený význam, nechá reagovat s odpovídajícím R-substituovaným halogen idem, acylanhydridem, směsným acylanhydridem, sulfonylhalogenidem nebo sulfonylanhydridem za přítomnosti vhodného činidla zachycujícího kyselinu ve vhodném rozpouštědle.
  14. 14. Způsob výroby 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1 obecného vzorce A, kde Q představuje atom vodíku, X představuje halogen a R má význam uvedený v nároku 1, přičemž tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci kde R a X mají výše uvedený význam, vyznačující se sulfonylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce tím, že se 9-(acyl nebo
    -112CZ 284159 B6 kde R má výše uvedený význam, nechá reagovat s halogenačním činidlem.
  15. 15. Způsob výroby 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1 obecného vzorce A, kde Q představuje atom vodíku a X představuje skupinu obecného vzorce NR'R2, přičemž R a R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, přičemž tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci kde R a X mají výše uvedený význam, vyznačující obecného vzorce tím, že se sloučenina kde R má výše uvedený význam, podle nároku 6, nechá reagovat s příslušným aldehydem nebo ketonem s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za přítomnosti kyseliny a vodíku.
  16. 16. Způsob výroby 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1 obecného vzorce A, kde X představuje skupinu obecného vzorce NR^2 nebo atom halogenu, Q představuje skupinu vzorce
    R5 /
    CHtN \
    R6,
    - 113 cz. οο a Rl, R2, R5, R6 a R mají význam uvedený v nároku 1, přičemž tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci kde R, R5, R6 a X mají výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se 9(substituovaný amino)-7-(halogen nebo substituovaný amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce kde R a X mají výše uvedený význam, podle nároku 1, nechá reagovat s příslušným primárním nebo sekundárním aminem za přítomnosti formaldehydu.
  17. 17. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro prevenci, léčení nebo potlačování bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklin podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
CS922984A 1991-10-04 1992-09-30 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu s farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ284159B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ298492A3 CZ298492A3 (en) 1993-05-12
CZ284159B6 true CZ284159B6 (cs) 1998-08-12

Family

ID=25092264

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922984A CZ284159B6 (cs) 1991-10-04 1992-09-30 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu s farmaceutické prostředky na jejich bázi
CZ973093A CZ284209B6 (cs) 1991-10-04 1992-09-30 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny a způsoby jejich výroby

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973093A CZ284209B6 (cs) 1991-10-04 1992-09-30 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny a způsoby jejich výroby

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (cs)
JP (1) JP3186863B2 (cs)
KR (1) KR100269072B1 (cs)
CN (1) CN1048240C (cs)
AT (1) ATE211128T1 (cs)
AU (1) AU654049B2 (cs)
BR (1) BR1100853A (cs)
CA (1) CA2079692C (cs)
CL (1) CL2004001623A1 (cs)
CZ (2) CZ284159B6 (cs)
DE (4) DE69232302D1 (cs)
DK (1) DK0536515T3 (cs)
ES (1) ES2168254T3 (cs)
FI (1) FI114911B (cs)
HU (2) HU219973B (cs)
IL (3) IL103320A (cs)
LU (1) LU91279I2 (cs)
MX (1) MX9205532A (cs)
NL (1) NL300244I2 (cs)
NO (3) NO301472B1 (cs)
NZ (1) NZ244585A (cs)
PL (4) PL176333B1 (cs)
PT (1) PT536515E (cs)
SG (1) SG52361A1 (cs)
SK (2) SK284826B6 (cs)
TW (1) TW275616B (cs)
ZA (1) ZA927607B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
EP0745065A1 (en) * 1994-02-17 1996-12-04 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
PT1240133E (pt) 1999-09-14 2006-07-31 Tufts College Processos para preparar tetraciclinas substituidas com quimicas baseadas em metais de transicao
BR0109725A (pt) * 2000-03-31 2003-02-04 Tufts College Composto de tetraciclina substituìdo, método para tratar um estado responsivo a tetraciclina em um mamìfero, composição farmacêutica, método para sintetizar um composto de tetraciclina 7- ou 9-substituìdo, e, intermediário reativo
AU2001259701A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc 7-substituted fused ring tetracycline compounds
CZ303702B6 (cs) 2000-07-07 2013-03-20 Trustees Of Tufts College Minocyklinové slouceniny
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
DE60135387D1 (de) 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
WO2002085303A2 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP1408987B1 (en) 2001-07-13 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311799A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
KR101014918B1 (ko) * 2002-03-08 2011-02-15 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
EP2295404A3 (en) 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
SI1753713T1 (sl) 2004-05-21 2017-01-31 President And Fellows Of Harvard College Sinteza tetraciklinov in njihovih analogov
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
BRPI0615300A2 (pt) * 2005-08-31 2009-07-14 Wyeth Corp composto; composição farmacêutica; método para a preparação, tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; uso de um composto; e método para a preparação de compostos representados pela fórmula (i)
CA2652346A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
EP2225253B1 (en) 2007-11-29 2012-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TW202021946A (zh) 2008-05-19 2020-06-16 美商派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
SG10201806714PA (en) * 2008-08-08 2018-09-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc C7-fluoro substituted tetracycline compounds
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
EP2427425B1 (en) 2009-05-08 2017-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
PL2470500T3 (pl) * 2009-08-28 2018-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
ES2715551T3 (es) 2010-05-12 2019-06-04 The Medicines Company San Diego Llc Composiciones de tetraciclina
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
NZ705849A (en) 2012-08-31 2018-06-29 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds
US20160143925A1 (en) 2013-11-12 2016-05-26 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
SI3529236T1 (sl) 2016-10-19 2024-08-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Kristalinične oblike eravaciklina

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
PL173311B1 (pl) 1998-02-27
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
SG52361A1 (en) 1998-09-28
MX9205532A (es) 1993-04-01
PL175957B1 (pl) 1999-03-31
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
AU654049B2 (en) 1994-10-20
SK280837B6 (sk) 2000-08-14
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
PL176333B1 (pl) 1999-05-31
HU219973B (hu) 2001-10-28
PL296143A1 (en) 1993-05-31
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
FI924454L (fi) 1993-04-05
IL103320A (en) 1998-12-06
TW275616B (cs) 1996-05-11
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
SK298492A3 (en) 1995-03-08
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
NZ244585A (en) 1995-07-26
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
AU2618392A (en) 1993-04-08
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
ES2168254T3 (es) 2002-06-16
DE69232302T4 (de) 2003-02-13
PT536515E (pt) 2002-05-31
EP0536515B1 (en) 2001-12-19
CA2079692C (en) 2004-06-08
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
HU211172A9 (en) 1995-11-28
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
BR1100853A (pt) 1999-12-07
FI114911B (fi) 2005-01-31
SK114999A3 (en) 2000-07-11
IL103320A0 (en) 1993-03-15
IL119590A0 (en) 1997-02-18
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
HUT63145A (en) 1993-07-28
NO923857D0 (no) 1992-10-02
NO301472B1 (no) 1997-11-03
PL172282B1 (pl) 1997-08-29
NO923857L (no) 1993-04-05
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
KR930007894A (ko) 1993-05-20
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
CN1072172A (zh) 1993-05-19
IL119590A (en) 1999-03-12
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
ZA927607B (en) 1993-04-13
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
LU91279I2 (fr) 2006-12-11
CN1048240C (zh) 2000-01-12
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284159B6 (cs) 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu s farmaceutické prostředky na jejich bázi
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU674524B2 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-(substituted amino)- 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU680616B2 (en) 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines
AU673366B2 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-{(substituted glycyl) amido}-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP3583449B2 (ja) ７−（置換された）−９−［（置換されたグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類
EP0535346B1 (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
KR20080041722A (ko) 글리실사이클린의 9-아미노카르보닐 치환된 유도체
HK1011348B (en) Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120930