CZ309397A3 - 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny a způsoby jejich výroby - Google Patents

7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny a způsoby jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ309397A3
CZ309397A3 CZ973093A CZ309397A CZ309397A3 CZ 309397 A3 CZ309397 A3 CZ 309397A3 CZ 973093 A CZ973093 A CZ 973093A CZ 309397 A CZ309397 A CZ 309397A CZ 309397 A3 CZ309397 A3 CZ 309397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
amino
alkyl
carbon atoms
substituted
Prior art date
Application number
CZ973093A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ284209B6 (cs
Inventor
Joseph J. Hlavka
Phaid-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J. Lee
Adma A. Ross
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ309397(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ309397A3 publication Critical patent/CZ309397A3/cs
Publication of CZ284209B6 publication Critical patent/CZ284209B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Description

Vynález se týká nových 7-nitro-9-substituovaný amino-6demethyl-6-deoxytetracyklinů, které slouží jako meziprof dukty pro výrobu [4S-(4α,12aa)]-4-(dimethylamino)-7-(substituovaný) -9-(substituovaný amino)-1,4,4a,5,5a,6,11, “ 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacenkarboxamidů, jež jsou v dalším textu také označovány názvem 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl6- deoxytetracykliny. Posledně uvedené sloučeniny vykazují antibiotickou účinnost proti širokému spektru organismů, včetně organismů, které jsou resistentní vůči tetracyklinům. Dále se vynález týká nových způsobů výroby výše uvedených
7- nitroderivátů.
Dosavadní stav techniky
Od roku 1947 byla syntetizována různá tetračyklinová antibiotika a popsána jejich užitečnost při léčení infekčních chorob lidí a zvířat. Tetracykliny inhibují syntézu proteinů tím, že se vážou k podjednotce 30S bakteriálního ribosomu a tím zabraňují vazbě aminoacyl RNA (Chopra, Handbooet of Expe* rimental Pharmacology, sv. 78, str. 317 až 392, SpringerVerlag, 1985). U mnoha z klinického hlediska důležitých mikroorganismů se vyvinula rezistence k tetracyklinům, což omezuje použitelnost těchto antibiotik. Existují dva hlavní mechanismy bakteriální rezistence vůči tetracyklinům:
a) výtok antibiotika, který je závislý na energii a který je zprostředkovaný proteiny umístěnými v cytoplasmové membráně, což zabraňuje intracelulární akumulaci tetracyklinu
- 2 • · · · (W.B.Levy a další , Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, st. 1373 až 1374, (1989); a
b) ribosomální ochrana zprostředkovaná cytoplasmovýra proteinem, který interaguje s ribosomem tak, že se již tetracyklin neváže a neinhibuje synthézu proteinu. (A. A. Salyers, B.S. Speers a N. B. Shoemaker ,· Mol. Microbiol-, 4:151 až 156, 1990).
Mechanismus rezistence výtokem je kódován determinanty rezistence, označenými jako tetA-tetL. Ty jsou obvyklé v mnoha Gram-negativních bakteriích (geny rezistence třídy Ji až E), jako jsou Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophi^us a Aeromonas a v Gram-pozitivních bakteriích (geny rezistence třídy K až L) , jako jsou Staphylococcus, Bacillus a Strep.tococcus. Mechanismus rezistence prostřednictvím ribosomální ochrany je kódován determinantami rezistence označenými jako tetM, N a O, které jsou obvyklé u mikroorganismů Staphylocóccus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilvs a Mycoplasma (A. A. Salyers, B. S. Speers a N. B. Shoemake^, Mol. Microbiol,, 4:151 až 156, 1990).
Obzvláště užitečnou tetracyklinovou sloučeninou je 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin, který je znám pod označením minocyklin (viz US patenty č. 3 148 212 ,
RE 26 253 a 3 226 436, jejichž diskuse je uvedena dále).
Avšak kmeny vykazující mechanismus tetB (výtok v Gram-negativních bakteriích), ale nikoliv mechanijsmus tetK (výtok u Staphylococcus) jsou rezistentní vůči minocyklinu. Také kmeny vykazující tetM (ribosomální ochranu) jsou rezistentní vůči minocyklinu. Tento vynález popisuje synthézu nových tetracyklinových sloučenin, které mají významnou účinnost in vitro a in vivo proti kmenům, které jsou susceptibilní vůči tetracyklinu a minocyklinu a proti některým kmenům, které jsou rezistentní vůči tetracyklinu a minocyklinu, tíj. vůči kmenům,
- 3 fy/ * * *» · * ·· · * • · * · · · · • * * · · » « • · · · · · φ ρι # • · ® · ♦ « r » * ·-» «· »· které vykazují determinanty· rezistence tetM (ribosomální ochrana).
Duggar popisuje v US patentu č. 2 482 055 fermentační (R) výrobu Aureomycinu' (I), který vykazuje antibakteriální aktivitu. Growich a další uvádějí v US patentu č. 3 007 965 .
V .
zlepšení fermentační výroby sloučeniny I. žádný z těchto patent^ se nezmiňuje ani nenavrhuje použití 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů.
(I)
Beereboom a další uvádějí v US patentu č. 3 043 875 tetracyklinové deriváty obecných vzorců II a III, kde
R představuje vodík nebo methylskupinu;
R^ představuje vodík a pokud R přestavuje methylskupinu, také hydroxyskupinu;
R2 představuje vodík a dimethylaminoskupinu;
X a Y přestavují halogeny;
Z představuje vodík a halogen a
B představuje brom, chlor nebo jód, které vykazují antibakteriální účinnost. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje zavedení ani di(nižší alkyl)amino nebo mono (nižší alkyl) aminosubstituentu (do zbytku Y nebo Z) ani aminové funkční skupiny (do zbytku B).
I * c r r
- 4 Boothe a další v US patentu Č. 3 148 212, který byl znovu vydán pod označením RE 26 253 a Petisi a další v US patentu č. 3 226 436 popisují tetracyklinové deriváty obecného vzorce IV, kde
R představuje vodík nebo methylskupinu a
R^a R2 představuje vždy vodík, mono(nižší alkyl)amino nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, přičemž oba symboly R^ a R2 nemohou současně představovat atomy vodíku, jakožto látky, které jsou užitečné pro léčení bakteriálních infekcí. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje zavedení 9-aminové. funkční skupiny (do zbytku R2).
(IV)
Blackwood a další v US patentu č. 3 200 149 popisují tetracyklinové deriváty obecných vzorců V a VI a produkty jejich redukce, kde
Y představuje vodík nebo hydroxyskupinu,
X přestavuje vodík, chlor, jód nebo bróm, představuje vodík aminoskupinu nebo nižší alkanoylaminjoskupinu,
X2 představuje vodík nebo nitroskupinu a
Z představuje chlor nebo fluor, jakožto sloučeniny vykazující antimikrobiální účinnost.
Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje ani zavedení di(nižší alkyl)aminoskupiny (do zbytku X) ani další dusíkaté funkční skupiny (do zbytku xp 6-demethyl-6-deoxytetr.acyklinového jádra.
o
řř ř
- 5 • * 4 · · 4 > » ·
• « ·
• · · · ř t • · * » 4 4 • · 9 · 4 » • 4 »««« 4 · a· « 4 9 · • · · · t> Petisi a další v US patentu Č. 3 338 963 uvádějí tetraz cyklinove sloucniny obecného vzorce VII, kde
R^ a R2 představuje vždy vodík, nitroskupinu, aminoskupinu, formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, p-(dihydroxyboryl)benzoylaminoskupinu, p-(aminobenzensulfonyl)ami* noskupinu, chlor, bróm nebo diazoniovou skupinu, přičemž oba symboly R^ a R2 nepředstavují najednou atomy
- vodíku a když R1 představuje chlor nebo brom, tak R2 nepředstavuje vodík a naopak,
R^ představuje vodík nebo methylskupinu a R^ představuje vodík nebo hydroxyskupinu, jakožto sloučeniny se širokým spektrem anibakteriální účinnosti. Nikde však v tomto patentu nejsou uvedeny nebo navrženy sloučeniny vykazující kombinaci substituentů spadající do rozsahu tohoto vynálezu.
Bitha a další v US patentu č. 3 341 585 popisují tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce VIII, kde
Rg představuje atom vodíku,Xrhydroxyskupinu nebo /3-hydroxy skupinu, s
Rg představuje dí-methylskupinu nebo ^-methylskupinu a
R? a Rg představuje vždy atom vodíku, mono(nižší alkyl)aminoskupinu nebo di(nižšíalkyl)aminoskupinu, přičemž R7 a Rg současně nepředstavují atomy vodíku, přičemž když Rg představuje atom vodíku, potom Rg znamená Λ-methylskupinu. V přednostním provedení v obecném vzorci VIII Rg představuje Ar hydroxyskupinu nebo ^-hydroxy* » r r ι · e t > * f> i ř -* - ft
- 6 skupinu, Rg představuje íí-methylskupinu nebo ^-methylskupinu, R7 představuje di(nižší alkyl)aminoskupinu a Rg představuje atom vodíku. Tyto sloučeniny vykazují údajně široké spektrum antibakteriální účinnosti. Nikde v tomto patentu se neuvádí, ani nenavrhuje ani zavádění di(nižší alkyl)aminoskupiny nebo mono(nižší alkyl)aminoskupiny (do zbytku R^) , ani aminových substituentů (do zbytku Rg).
(VIII)
Shu v US patentu č. 3 360 557 popisuje 9-hydroxytetr;acykliny obecného vzorce IX, kde
R^ představuje atom vodík nebo hydroxyskupinu,
R2 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
Rg představuje atom vodíku nebo methylskupinu nebo Rg a Rg představují, dohromady methylenskupinu a
R^ představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono (nižší alkyl) aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, jakožto sloučeniny vykazující antibakteriální účinnost. Tento patent je omezen na 9-hydroxytetracykliny a nikde neuvádí ani nenavrhuje sloučeniny podle tohoto vynálezu.
(IX)
Zambrano v US patentu č. 3 360 561 popisuje způsob výroby 9-nitrotetracyklinů obecného vzroce X, kde ř ř ř
- 7 r r r * » * 4 * » » P P
I · P P *
I · · • · * · R5
R, představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, představuje atom vodíku: nebo hydroxyskupinu, představuje atom vodíku nebo methylskupinu nebo
R^ a Rg dohromady představují methylenskupinu, představuje atom vodíku, atom chloru nebo nitroskupinu a
Rg představuje atom vodíku.nebo nitroskupinu, přičemž R? a Rg současně nepředstavují atomy vodíku.
Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje ani zavádění di(nižší alkyl)aminosubstituentu nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do zbytku R^) ani aminové funkční sku-
,NH.
(X)
Martell a další v US patentu č. 3 518 306 popisují 7- a/nebo 9-(N-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce XI, které vykazují antibakteriální účinnost in vivo. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje ani zavádění di(nižší alkyl)aminoskubstituentu nebo mono(nižší alkyl)aminoskubstituentu (do polohy C-7) ani aminové funkční skupiny (do polohy C—9).
(XI)
V US patentu č. 5 021 407 je popsán způsob překonávání rezistence bakterií, které jsou rezistentní vůči tetracyklinu, r r ř ř
- 8 » · · * r r ♦ 9 <
• r <
f <
» · * <
• · * *
Tento způsob spočívá v použití sloučeniny, která působí jako blokovací činidlo, ve spojení s antibiotikem tetracyklinového typu. Tento patent neuvádí nové tetracyklinové sloučeniny, které by samy vykazovaly účinnost proti rezistentním organismům.
•r 37Lze tedy shrnout, že žádný z patentům které náleží do dosavadního stavu techniky nenavrhuje ani neuvádí výsledné 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethy 1-6-deoxytetracykliny. Nejsou v nich zmíněny či navrženy ani 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny a způsoby jejich výroby, které jsou předmětem tohot vynálezu.
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu jsou tedy předmětem tohoto vynálezu 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetra· cykliny obecného vzorce B
(B), kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahr-
» *
rtf nujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, l-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) nebo 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cykloproyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, 1-fenylethylskupinu, 2-fenylethylskupinu a fenylpropylskupinu; α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, α-aminoethyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího • r zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny a-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je fenylglycyl; alkoxykarbonylamino-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, α-hydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; a-merkaptoalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího merkaptomethyl, α-merkaptoethyl, α-merkapto-l-methylethyl a a-merkaptopropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem nebo kde Z představuje atom dusíku, kyslíku, síry nebo selenu, jako je pyrrolyl, N-methylindolyl, indolyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, tetra hydrofuryl, furyl, benzofuryl, tetrahydrothienyl, thienyl, benzothienyl nebo selenazolyl, ř ρ p » p *
pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
/ kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku, síry nebo selenu, jako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, 3-alkyl-3Himidazo[4,5-b]pyridyl nebo pyridylimidazolyl, pětičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatomem, vzorce
CV ' CC/ Gk' CAy neb° kde A představuje vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 atomy uhlíku; substituovanou arylskupinu se 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy • · * # · · · · «· e • · · · · * » r • * · · · r · f • · · · · · 9 9*9 • · » ♦ · · « uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu)i aralkylskupinu obsahující 7 až 9 atomů uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu, 1-fenylethylskupinu,
2-fenylethylskupinu a fenylpropylskupinu;
jako je gam^a-butyrolaktam, gamn^i-butyrolakton, imidazolidinon nebo N-aminoimidazolidinon;
šestičlenné aromatické kruhy s 1 až 3 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy, jako je pyridyl,· pyridazinyl, pyrazinyl, s-triazinyl, nesymetrický triazinyl, pyrimidinyl nebo alkylthiopyridazinyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo šestičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými nebo selenovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatomem, jako je 2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-cyklopropyl2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfolinyl nebo 2-dioxothiomorfolinyl; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, jako je cyklopropylkarbonyl , cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl cyklohexylkarbonyl, (2,3-dimethylcyklopropyl)karbonyl, (1,2-dimethylcyklopropyl)karbonyl, (2-ethylcyklopropyl)karbonyl, (2-methylcyklopentyl)karbonyl nebo (3-ethylcyklobutyl)karbonyl, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentafluori • «
benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 3-brombenzoyl nebo 3,4-difluorbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je 4-toluoyl, 2-toluoyl nebo 4-(l-methylethyl)benzoyl nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, difluormethyl, triflúormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatorném, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
/6 vi*bL, jbfrQtyc# /20 TWb ' ΐΫ'2-Z. se>?c&/0**>5$ j/e5 /Má-ýC %9
kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen, jako je pyrrolyl, N-methylindolyl, indolyl, 2-pyrrolidinyl,
3-pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, tetrahydrofuryl, furyl, benzofuryl, tetrahydrothienyl, thienyl, benzothienyl nebo selenazolyl];
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je allyloxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy nebo terc.butoxy; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxy skup inu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethy1, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n’, kde n* znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaR^minoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl,
1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl, nebč RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde w představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,l-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cykloproyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentafluorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 3-brombenzoyl nebo 3,4-difluorbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je
4-toluoyl, 2-toluoyl nebo 4-(1-methylethyl)benzoyl, nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu uvedená výše;
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je allyloxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy nebo terč.butoxy; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, jako je benzyloxy, 1-fenylethyloxy nebo 2-fenylethyloxy; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v níž jsou
- 17 substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylamino s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxy); aralkylthioskupinu se 7 až 8 atomy uhlíku, jako je benzylthio, 1-fenylethylthio nebo 2-fenylethylthio; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; merkaptoskupinu; mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z přímých nebo rozvětvených alkylových zbytků, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl,
1,3-dimethylbutyl, 1-methyl-l-ethylpropyl; azacykloalkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, jako je aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl nebo 2-methylpyrrolidinyl; karboxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, která je zvolena ze souboru zahrnujícího zbytky kyseliny aminooctové, kyseliny α-aminopropionové, kyseliny a-aminomáselné a jejich optické isomery; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, dif luormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze
souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentafluorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 3-brombenzoyl nebo 3,4-difluorbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je 4-toluoyl, 2-toluoyl nebo 4-(1-methylethyl)benzoyl, nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R^ uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, allyloxykarbonyl a butoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde w představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až_^ atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaR^iminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', lede n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2«, kde W představuje přímou nebo r r * .- 19
9 9 · · 9 9 Γ * ί» · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 Γ
9 9 9 9 9 9 • fc 9 9 9 9 9 9 rozvět^ vénou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Cz skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4'(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4'představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamíno, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, l-imidazolyl,
1- pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylprópyl,
2- methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícíh alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy
1t • tr
uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl,
2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n’ znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde w Představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaR^arainoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebíT rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry;
- 21 mm ρ ρ a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4'představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propy1,1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, kterou je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, nebo fenylpropyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je allyloxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy nebo terc.butoxy; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenoxyskupina nebo substituovaná fenoxyskupina (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, ja)$o je benzyloxy, l-fenylethyloxy nebo 2-fenylethyloxy;
tt f 9 » » 9 ff re » » · e » + t r » · » r · r r r » · · · f f » ♦ re» » · » ** e e ·» e *
RaRnaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy lovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; nebo RaRb-aminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio a n-propylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkylthioskupinu se 7 až 8 atomy uhlíku, jako je benzylthio, 1-fenylethylthio nebo 2-fenylethylthio; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; merkaptoskupinu; mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z přímých nebo rozvětvených alkylových zbytků, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpěnty1, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl a 1-methyl-l-ethylpropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je brommethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethyl; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou r r r 4 * f r r 4 • · • · i· ř 4 r ř r 4 4 f r • 4 r · • * 4 4 * rr ♦ 4 ř r • 4 4 9
4 Λ 4 * aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentafluorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 3-brombenzoyl nebo 3,4difluorbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je 4-toluoyl, 2-toluoyl nebo 4-(1-methylethyl)benzoyl, nebo (heterocykl)karbony lskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, přímou nebo rozvětvenou propoxykarbonylskupinu, allyloxykarbonylskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou butoxykarbonylskupinu;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce /
kde
R5 a Rť představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujíL čího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1fenylethyl, 2-fenylethyl a fenylpropyl, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedeného u definice heterocyklické skupiny ve významu R4; nebo skupinu obecného vzorce
-(CH2)nCOOR7, kde n představuje číslo s hodnotou 0 až 4 a R7 představuje substituent zvolený ze r r rft r - r 9990 r r r 9 » · e 9 9 r &
* ř » · /·-·**♦ r^-r » r * * · » r » r r * * - i» * re t>
souboru zahrnujícího vodík; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, a- naftyl a β-naftyl;
přičemž R5 a R6 současně nepředstavují atomy vodíku; nebo
R5 a R6 dohromady představují skupinu obecného vzorce
-(CH2)2w’(CH2)2”r kde w’ představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu (CH2)n„, v níž n představuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu p přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo D)prolin, ethyl(L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako přednostní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy řrr t · » » r · ···♦ rr 9 · · * · · · r · * · · 9 9 9 9 9 9 9-9 ( r 9 9 9 9 · · r r - »· 9· 9 9 « uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) nebo 4-(1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, o-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, α-aminoethyl, α-aminopropyl a o-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny a-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylamino-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde ♦ * r * substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxyl-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou u první definice vzorce B; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, • ·
Γ Γ popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce nebo kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen];
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β- naf tylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, l-methylethyl, n-butyl, l-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n*, kde n* znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde w představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo
Ρ ·
Γ Γ • · ρ r r r • 9 9 9 f .* • » * ρ » ρ Γ “ ρ • » β * * » * * - ρ alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaR^aminoxyskupinu, kde Ra a R*5 mají význam uvedený bezprostředně výše;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, a 1-methylethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-(1-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4(1,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskuskupinu); acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s l až 4
- 29 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklické skupina ve významu R4 uvedená u první definice obecného vzorce B; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kdes Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a díalkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a díalkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbop nyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy lu, alkylamino s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxy); heterocyklickou skupinu zvolanou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; a-hydroxy+alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhliku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy1-methylethyl a α-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu • o * ···· · · · * r- «»· · · » · · ··· · • (· * ·· · ·· » · f * · · · * · · · s 1 až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovem zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklické skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4'(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4'představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl (1-methylethyl) amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a l-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy
C ·~ uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4' představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dímethylamíno, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, l-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 • r r ♦ · · * er * * · · * * · • * r tt · · · • · e e · · · · • » * ·
I“ ·
9 » atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nítroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
Q má význam uvedený u první definice obecného vzorce B;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává obzvláštní přednost, je možno uvést 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazo• · o • · · » · · · • · · * • r • * lyl) nebo 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethy 1 ; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až atomy uhlíku); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, α-aminoethyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny a-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylamino-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou u první definice obecného vzorce B; acylovou
• » f r * f 9 * * · skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
nebo
kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen];
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β- naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený u přednostních sloučenin obecného vzorce B; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a l-methylethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy Uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl- (l-methylethyl) aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4- 36 « »
» · r · * » r · f- · r r r r e c t * r t» (1,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskuskupinu); acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trichloracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklické skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propyl thio a allyl thio; arylthioskupinu se 6 atomy * * ΡΡ • · · · • · · · uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s l až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, kařboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylů, alkylamino s 1 až 3 atomy uhlíku a kařboxy); heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s l až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
h
B j
I to * r to to to • Γ » • toto to to r * • to *
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4'(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4'představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s l až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4' představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu r c
K r«“ • · · ř * C Γ • · · · · r • · · · · r • · > e · · * rf * • · · r · »· « * * * · zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu? disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl,
1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; RaRb-aminoalkoxy- skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam;
Q má význam uvedený u první definice obecného vzorce B;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako sloučeniny podle vynálezu, jimž se dává největší přednost, je možno uvést 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituo vanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atom uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylI »· r r r · · · · · ř · !» » ···· · f · f - » · · ♦ * ♦ ♦ · * e r · r - * · · · e · ř e · · · * · # · aminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl) amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) nebo 4-(l,2,4-triazolyl); alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny α-aminomáselné a zbytek kyseliny a-aminopropionové a jejich optické isomery; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou u první definice obecného vzorce B; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru rre ♦··· ·γ » • r f ···· · r · r r e « · ♦ 9» · · •fc 9 • ř r 9 9 · 9 9
- 41 - ·* ·· ·· ·*' · zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
nebo
kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selen];
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); aralkyloxyskupinu se 7 a 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku • 0 r 0
0000
0 0. 9 9 9 0 9 f r • r · · · » * 9 t 0 r 9 0 β · 0 0 9 9 0 r . r
0 0 9· » · • · Γ - * » W * 9 0 0 v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený u přednostních sloučenin obecného vzorce B; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-(1-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, l-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4(1,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskuskupinu); acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trichloracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru
99 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 ? r 9 9 9 9 9 9 r 9 ♦ .-· 9 9 9 9 » . » r ·»· · 9 9 9 9 9 9 *
9* 9 9 » »
- 43 - ·· zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a α-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4'(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo o, potom
R4'představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, l-imidazolyl,
1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru » ř r # « e • * · « • · · · · · · · · f· *
• » • « zahrnujícího methyl a ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4?
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4’ představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku? alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl;
Q má význam uvedený u první definice obecného vzorce B;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Jako zvláště zajímavé sloučeniny podle vynálezu je možno uvést 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku? alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; arylskupinu se 6 až atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, kyslíkovým nebo sírovým heteroatorném a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem nebo kde Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry;
pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
2' // nebo kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku kyslíku nebo síry, pětičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatorném, vzorce
kde A představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 atomy uhlíku;
alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu [v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku)]; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu a substituovanou fenoxyskupinu (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku); aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu (v níž jsou substituenty » » 4 * i r ř * * * 9 f r 9 · e » * f * r · · · * * · * * r • f f » · * *
- ·· .......
zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl a n-butyl; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2methylpropyl;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylamlnoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl a l-(l,2,3-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naf ty lskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku); acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl a chloracetyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxy- 49 kyslíkovým nebo sírovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem
Ó — 0' z z kde Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry? a pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
/ kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku nebo síry?
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4’ představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl?
Q představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce ·· 4 « · · · « · · · · · · • · · 4 · · · · * skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1- methylpropyl a 2-methylpropyl; nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n’, kde n’ znamená čísle 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2”, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4'(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4' představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnuj ícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku); nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým,
I (
• 9 • 999
R5 /
• * r # 9 9 · ·· * r ···* «· φ, •9 re* * ···· ··· * • * · ♦ ♦ · « • · ee · » · · '99 » ch2n
kde
R5 a R6 představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl;
přičemž R5 a R6 současně nepředstavují atomy vodíku; nebo
R5 a R6 dohromady představují skupinu obecného vzorce
-(CH2)2 W'(ch2)2”· kde w' Představuj e substituent zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu (CH2)nn, v níž n představuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo D)prolin, ethyl(L nebo D)prolínat, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby 7-nitro-9substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů definovaných výše obecného vzorce B, kde Q představuje atom vodíku a R má význam uvedený u první definice obecného vzorce B, priozmz ty Co /kteréžto/ sloučeniny odpovídají obecnému vzorci frrr
kde R má výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se 9-(acyl nebo sulf ony lamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce
kde R má výše uvedený význam, nechá reagovat s dusičnanem kovu a silnou kyselinou.
Jako příklady vhodných dusičnanů kovů pro výše uvedený způsob výroby je možno uvést dusičnan vápenatý, dusičnan draselný a dusičnan sodný. Jako příklady vhodných silných kyselin je možno uvést kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu methansulfonovou nebo kyselinu trifluormethansulfonovou.
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce B, kde Q představuje atom vodíku a R má význam uvedený u první definice obecného vzorce B, sloučeniny odpovídají obecnému vzorci • · · ·
kde R má výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se 9-(acyl nebo sulfonylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce
kde R má výše uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou dusičnou a silnou kyselinou.
Jako příklady vhodných silných kyselin, který lze použít při nitraci kyselinou dusičnou, je možno uvést kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu methansulfonovou, trifluormethynsulfonovou a kyselinu chloristou.
Konverzi 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů na antibioticky účinné 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny je například možno provést způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu.
f ► · » >·
Podle tohoto reakčního schématu se výchozí 9-(acyl- nebo sulf ony lamino) -7-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklin selektivně N-alkyluje aldehydem nebo ketonem za přítomnosti kyseliny a vodíku na odpovídající 7,9-di(substituovaný amino )-6-demethyl-6-deoxytetracyklin. Reakce se provádí způsobem, který je o sobě znám v tomto oboru, například podle US patentů č. 3 226 436 a 3 518 306.
7-Nitro-9- (substituovaný amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny se mohou získávat jako kovové komplexy s hliníkem, vápníkem, železem, hořčíkem, manganem a jako komplexní soli; soli s anorganickými a organickými kyselinami a odpovídající adukty typu Mannichových bází, za použití způsobů známých v tomto oboru (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411 až 415, 1989). Přednostně se 7-nitro-9-(substituovaný amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny získávají ve formě anorganických solí, jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodikové, jodovodíkové, fosforečné, dusičné nebo sírové, nebo ve formě solí s organickými kyselinami, jako jsou soli kyseliny octové, benzoové, citrónové, cysteinu a jiných aminokyselin, fumarové, glykolové, maleinové, jantarové, vinné, alkylsulfonové, nebo arylI.
I.
* * #
• · r • » r • · · r • r » -» r sulfonové. Ve všech těchto přpadech se sůl tvoří na dimethylaminoskupině uhlíku C-4.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4S- (4α, 12aa)) -4- (dimethylamino) -9- (formy lamino) 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1, ll-dioxo-2-naftacenkarboxamidmonohydrochlorid
K roztoku 1,06 g (4S-(4a,12aa))-9-amino-4-dimethylamino1,2,3,4,5a,6,11,11a,12,12a-dodekahydro-10,12aa-dihydroxy-1,3,11,12-tetraoxo-2-naftacenkarboxamidu připraveného způsobem popsaným kyseliny mravenčí, který acetanhydridu. Směs se 5 lázeň odstaví a reakční směs se 55 minut míchá. Směs se přidá ke 400 ml diethyletheru a výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 1,1 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 458 (M+H) v ut, parenru c. j zjy íss v ou mx má teplotu O^C, se přidá 2,4 ml minut míchá, notom se chladicí
Tento postup představuje modifikaci postupu popsaného v US patentu č. 3 239 499.
Příklad 2 (4S- (4α, 12aa)) -4- (dimethylamino) -9-(formylamino) 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy7-nitro-l, ll-dioxo-2-naf tacenkarboxamidsulfát
Φ Γ Γ
Κ dobře míchanému roztoku 0,278 g produktu z příkladu 1 v 10 ml kyseliny sírové o teplotě O^C se přidá 0,3 ml 10% kyseliny dusičné v kyselině sírové. Reakční směs se 20 minut v
míchá při o£c a potom se nalije do 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,26 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 503 (M+H)
Příklad 3 (4S-(4α,12aa))-4-(dimethylamino)-9-(formylamino)7-((1-methylethyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacenkarboxamidsulfát
Roztok 2,0 g produktu z příkladu 2 (sůl 1 : 2), 0,5 ml acetonu, 0,5 ml 0,5N kyseliny sírové a 10 ml 2-methoxyethanolu se třepe pod tlakem 240 kPa vodíku za přítomnosti oxidu platiny po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se za vakua zkoncentruje na poloviční objem a nalije do diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,135 g požadovaného produktu.
»««« »ř • F
9 99 * · r • · r • · » r » » * r
9 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 9

Claims (9)

1. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino , diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) nebo 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cykloproyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkyl- 57
PPPf f 9 9
9 » r · • e · *· e r skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,-fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku!; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, ^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu^; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, 1-fenylethylskupinu, 2-fenylethylskupinu a fenylpropylskupinu; α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, α-aminoethyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku,zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny a-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylamino-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy1-methylethyl a a-hydroxypropyl; a-merkaptoalkylskupinu s l až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího merkaptomethyl, α-merkaptoethyl, α-merkapto-1-methy1ethyl a α-merkaptopropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené * » * ί» Γ r- r • · · · • # * · ··· · • · · «« « · · l-methylethyl a o-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklické skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, allyloxykarbonyl a butoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, l-methylethyl, n-butyl, l-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n’ znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB.^kde B znamená vodík nebo. , alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku)/~atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, • · · « « · ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n'/ n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2> kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB.^kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nébo atom síry;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4’(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4'představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl (1-methylethyl) amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl,
1- pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazoíyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl,
2- methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku f 4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku^; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftyl» » * to skupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu)»; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n’ znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB, {kde B^zname^á^ vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku)', /átom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2-methylpropyl, nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n’, kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB (kde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), atom kyslíku nebo atom síry;
• · » · » · • · · a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4’představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl,1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, ^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuT; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, fyv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícíhg halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu^» aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, kterou je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, nebo fenylpropyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenoxyskupina nebo substiutovaná fenoxyskupina, ^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a díalkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků)-; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; RaRbaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; nebo RaRb-aminoxy9 * · · » * »99 · * ♦ » „999 9 9 » · « · · ·
9· · » · skupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio a n-propylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu, 4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytkůf'; aralkylthioskupinu se 7 až 8 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; merkaptoskupinu; mononebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z přímých nebo rozvětvených alkylových zbytků, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylbutyl,
1,1-dimethylpropy1, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, l,3-dimethylbutyl a 1-methyl-l-ethylpropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, přímou nebo rozvětvenou propoxykarbonylskupinu,
- 69 allyloxykarbonylskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou butoxykarbonylskupinu;
představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce ch2n
R6, kde
R5 a R představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu si až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujít čího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylT skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souborq zahrnujícího fenyl, o-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedeného u definice heterocyklieké skupiny ve významu R4; nebp skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR7, kde n představuje číslo s hodnotou 0 až 4 a R7 představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, anaftyl a β-naftyl;
přičemž R5 a R6 současně nepředstavují atomy vodíku; nebo
R5 a R6 dohromady představují skupinu obecného vzorce
-(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu (CH2)n«, v níž n představuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo D)prolin, ethyl(L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
2. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl6-deoxytetracykliny obecného vzorce B podle nároku 1, kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) nebo 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl ·* ·
99 9 a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, <v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupínu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuf; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíky #v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupínu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinw>7 α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, α-aminoethyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny a-aminomáselné a zbytek kyseliny α-arainopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylamino-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroyl• · » * skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu/fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího/alkylskupinu s 1 až 3
Sř» ------ ----- ----------- ------ I atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce nebo kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selenj;
4 » * r r r
- 73 4 4 ·
4 4 · • 4 4· • 4 4 · alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou f enoxy skup inu;#v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků?1; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu, ^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina a- a β- naftylskupina#; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOBy^kde B znamená^vodBc nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku>/^to^kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, a 1-methylethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové část s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoi r r • r * ♦ * · • p p · • · p p r • p P
P P P *
P » skupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-(1-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidinyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4(1,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskuskupinuT’; acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklické skupina ve významu R4 uvedená v nároku 1; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, ^fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 i*
9 9
9 99 9
- 75 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu,níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků); arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylů, alkylamino s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyl? heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxyl-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocykl ický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ř r » *♦* v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino ;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4'(CH2)nS02-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4'představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl,
1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinuý; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
• » · 9 · · · » * · Ρ 0 · *··
0 9·· 0 9 · ,« ·· -· ··
- 77 a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4' představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, l-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,Mv níž jsou'Substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu)”; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinuffv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků1)’; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
e * · * «· · • r · 7 ♦ e . · r
9 9 ♦ 1» <
e 9 » » »
Q má význam uvedený v nároku 1;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
3. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl6-deoxytetracykliny obecného vzorce B podle nároku 1, kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) nebo 4-(l,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, tv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku^; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku^4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až
9 9 r
4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu>; α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího aminomethyl, α-aminoethyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny a-aminomáselné a zbytek kyseliny α-aminopropionové a jejich optické isomery; aralkylaminoskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; alkoxykarbonylamino-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1; acylovou skupinu nebo halogenacylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je benzoylskupina nebo naftoylskupina, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, kde heterocykl má význam uvedený výše; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu^v níž jsou substituenty
- 80 cTu, zvoleny ze souboru zahrnujícího/alkylskupinu s 1 až 3
---- he-------------— ....... — atomy uhlíku, halogen, arylskupinu se 6 až 10 atomy } uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo | β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku ^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskuinuT; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, eterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího ětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, yslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce nebo kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selený*,* alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku? aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a díalkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků^? aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substitttt • · · » * · ··· • » * Β « « « » · · · · tuovanou vinyloxyskupinu(4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β- naftylskupinafj RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený v nároku 2; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího diroethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-(1-raethylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4(1,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,=fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nítroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskuskupinuf? acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl propionyl, chloracetyl, trichloracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu^fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytkůRaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, propylthio a allylthio; arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylthioskupinu a substituovanou fenylthioskupinu,4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, thiolovou skupinu, amino, kařboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytkůf! arylsulfonylskupinu se 6 atomy uhlíku, kterou je fenylsulfonylskupina nebo substituovaná fenylsulfonylskupina^^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylů, alkylamino s 1 až 3 atomy • to · · to · »··· ··· · * B · f · * « « uhlíku a karboxyl heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru uvedeného výše; hydroxykupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy1-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; acylskupinu nebo halogenacylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trifluoracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze soubory zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocyklický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklická skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonylamino, a1lyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylaraino a propoxykarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4'(CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4'představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl (1-methylethyl) amino, monomethyl* · · # 9 9 ft 0 · 9 9 9 9 9 9 • 99 0999 99 9
9 0 9 0 9 » 9 9 9 9 * e 9 9 f · I» 9 9 · ··· · * * * · * » · · · benzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu!*; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4' představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl) ; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl; RaRb-aminoalkoxy- skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo
RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam;
Q má význam uvedený v nároku 1;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
4. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl6-deoxytetracykliny obecného vzorce B podle nároku 1, kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl(l-methylethyl) amino, monome thy lbenzy lamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) nebo 4-(l,2,4-triazolyl); alkyl- skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naf ty lskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxy• · · φ • · · · · ·
9 r r r f 9 · » · • r p ( ·> p * · » 9 * r pp< ρ ρ p · «·· 9 vrýt,· lovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu); karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové skupině 2 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, zbytek kyseliny α-aminomáselné a zbytek kyseliny a-aminopropionové a jejich optické isomery; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, a- hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu/4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnu ji. cí hoj alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, haloIjen, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku/ £v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylarainoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu^? halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým nebo selenovým heteroatomem, popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce
O nebo , kde Z představuje dusík, kyslík, síru nebo selení-;
- τί alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se $ atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytkůT; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu/^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, a- a β-naftylskupinafj RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají význam uvedený v nároku 2; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše;
a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl r 9 ·· ···» a 2-methylpropyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-(1-methylethyl)aminoskupinu, monomethylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-iraidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) a 4(1,2,4-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, 4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskuskupinu); acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl, chloracetyl, trichloracetyl, cykloalkylkarbonyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogensubstituovanou aroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo (heterocykl)karbonylskupinu, jejíž heterocykl ický zbytek je zvolen ze stejného souboru jako heterocyklické skupina ve významu R4 uvedená výše; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají bezprostředně výše uvedený význam; a-hydroxyalkylskupinv s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, a-hydroxy-l-methylethyl a a-hydroxypropyl; halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíky v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4' (CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4'představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dímethylamíno, diethylamino, ethyl(1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, l-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku^v níž jso^ substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminoskupinu r r
1* <s 1 až 3 atomy uhlíku a karboxyskupinu^í nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skupin uvedených ve významu heterocyklické skupiny pro substituent R4;
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4' představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl;
Q má význam uvedený v nároku 1;
a jejich farmakologický vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
5. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B podle nároku 1, kde
R představuje skupinu obecného vzorce R4(CH2)nCO-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku^; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, r ř ř e »· ·♦·· r r r r kyslíkovým nebo sírovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem nebo kde Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry;
pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku nebo síry, pětičlenné nasycené kruhy s 1 nebo 2 dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a připojeným pendantním kyslíkovým heteroatomem, vzorce
A • · · · e ř · ·
P » · ·
Ρ P 9 · · » · ·
P · 9 r r r i“ r r »
P < Ρ Γ * r ( p r r ř r ' r r * kde A představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 atomy uhlíku;
alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený propoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený butoxykarbonyl nebo allyl oxykarbonyl; vinylskupinu nebo substituovanou vinylskupinu, fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnu, jícího halogen, alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kterou je fenylskupina, • α-naftylskupina nebo β-naftylskupina, substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,4-v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku>H alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu a substituovanou fenoxyskupinu, fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen *
a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku!; aralkyloxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku; vinyloxyskupinu nebo substituovanou vinyloxyskupinu, fv níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl a n-butyl; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl a 2methylpropyl;
4 * 4 r <
r r rr 44
4 4 1
- 93 e ·· · a když n představuje číslo 1 až 4, potom
R4 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; aminoskupinu; monosubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího přímou a rozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, ethyl (1-methylethyl) amino, monome thy lbenzy lamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl a l-(1,2,3-triazolyl); arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku^v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku?=? acyloxyskupinu nebo halogenacyloxyskupinu, kde acylový zbytek je zvolen ze souboru zahrnujícího acetyl, propionyl a chloracetyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; kde Ra a Rb představuje vždy přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1- methylpropyl a 2-methylpropyl; nebo RaRb představuje skupinu vzorce (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 nebo vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje přímou nebo rozvětvenou -N-alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NH, -NOB,fkde B znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku >,/atom kyslíku nebo atom síry; nebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb mají význam uvedený bezprostředně výše; halogenalkyl9 · » 0 • e · • e · 0 e » 0000 skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylamino, allyloxykarbonylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R dále představuje skupinu obecného vzorce R4 (CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n znamená číslo 0, potom
R4’ představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kterou je methyl nebo ethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,
4v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku)-? nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné aromatické nebo nasycené kruhy s jedním dusíkovým, kyslíkovým nebo sírovým heteroatomem a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem nebo kde Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry; a r r • 9 « pětičlenné aromatické kruhy se dvěma dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými heteroatomy a popřípadě s anelovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem vzorce kde Z a Z1 představuje nezávisle vždy atom dusíku, kyslíku nebo síry;
a když n znamená číslo 1 až 4, potom
R4’ představuje zbytek ze souboru zahrnujícího atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce /
kde
R5 a R6 představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnují čího methyl, ethyl, n-propyl a 1-methylethyl;
i- r přičemž R5 a R6 současně nepředstavují atomy vodíku; nebo
R5 a R6 dohromady představují skupinu obecného vzorce
-(CH2)2W’(CH2)2-, kde w’ představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu (CH2)nii, v níž n představuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo D)prolin, ethyl(L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli nebo komplexy s kovy.
6. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklin podle nároku 1, kterým je [4S-(4a,12aa)]4- (dimethylamino)-9-(f ormylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-nitro-l, ll-dioxo-2naftacenkarboxamidsulfát.
7. Způsob výroby 7-nitro-9-substituovaný amino-6demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1 obecného vzorce B, kde Q představuje atom vodíku a R má význam uvedený v nároku 1, kteréžto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci »*·· 9 9 · 9 » · kde R má výše uvedený význam, vyznačuj ící se t í m , že se 9-(acyl nebo sulfonylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce kde R má výše uvedený význam, nechá reagovat s dusičnanem kovu a silnou kyselinou.
8. Způsob výroby 7-nitro-9-substituovaný amino-6demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1 obecného vzorce B, kde Q představuje atom vodíku a R má význam uvedený **. ** v** / » * pricami tyto v nároku 1, Jkfceréžt-o/sloučeniny odpovídají obecnému vzorci kde R má výše uvedený význam, vyznačuj ící se t í m , že se 9-(acyl nebo sulfonylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce
OH r r r
9 9 • 999
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9*99 999 9
9 9 9 · 9
9 9 9 » · · · kde R má výše uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou dusičnou a silnou kyselinou.
Vyloučeno z ΗΓ P41-r9r2=če
Γ Γ r c r r r r r c c r rr rr p « t e e p · * » f r rr» · er» r e · ř r
9 9 Ρ Ρ Γ /-tootaca-/ /yáeev vynálezu:-7-Nitro 9 ouboti-feuovanÝ amino-fi-/ / demethvl-G-deoxvtetraovltlinv a apůaobv / /-4eÁich - výroby /
7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce B, kde R je skupina R4(CH2)nCO- nebo R4' (CH2)nSO2-, kde n představuje číslo 0 až 4 a substituenty R4 a R4,mají význam,uvedený v nárocích a Q je vodík nebo skupina vzorce CH2(R5,R6), kde R5a R6 mají význam uvedený v nárocích. Způsoby výroby těchto sloučenin nitrací příslušných meziproduktů do polohy 7 za použití dusičnanu kovu nebo kyseliny dusičné za přítomnosti silné kyseliny.
CZ973093A 1991-10-04 1992-09-30 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny a způsoby jejich výroby CZ284209B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ309397A3 true CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
CZ284209B6 CZ284209B6 (cs) 1998-09-16

Family

ID=25092264

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973093A CZ284209B6 (cs) 1991-10-04 1992-09-30 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny a způsoby jejich výroby
CS922984A CZ284159B6 (cs) 1991-10-04 1992-09-30 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu s farmaceutické prostředky na jejich bázi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922984A CZ284159B6 (cs) 1991-10-04 1992-09-30 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu s farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (cs)
JP (1) JP3186863B2 (cs)
KR (1) KR100269072B1 (cs)
CN (1) CN1048240C (cs)
AT (1) ATE211128T1 (cs)
AU (1) AU654049B2 (cs)
BR (1) BR1100853A (cs)
CA (1) CA2079692C (cs)
CL (1) CL2004001623A1 (cs)
CZ (2) CZ284209B6 (cs)
DE (4) DE69232302D1 (cs)
DK (1) DK0536515T3 (cs)
ES (1) ES2168254T3 (cs)
FI (1) FI114911B (cs)
HK (1) HK1011348A1 (cs)
HU (2) HU219973B (cs)
IL (3) IL103320A (cs)
LU (1) LU91279I2 (cs)
MX (1) MX9205532A (cs)
NL (1) NL300244I1 (cs)
NO (3) NO301472B1 (cs)
NZ (1) NZ244585A (cs)
PL (4) PL175957B1 (cs)
PT (1) PT536515E (cs)
SG (1) SG52361A1 (cs)
SK (2) SK280837B6 (cs)
TW (1) TW275616B (cs)
ZA (1) ZA927607B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU1279095A (en) * 1994-02-17 1995-09-04 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
CN102336680A (zh) 1999-09-14 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6818634B2 (en) * 2000-03-31 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
CA2409063A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Mark L. Nelson 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CA2415178C (en) * 2000-07-07 2010-05-25 Trustees Of Tufts College 9-substituted minocycline compounds
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP2301914A1 (en) 2001-03-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9-Substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP1399414B1 (en) * 2001-04-24 2010-01-13 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2329828A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of ischaemia
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
US7056902B2 (en) 2002-01-08 2006-06-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
WO2003075857A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
CN101786991A (zh) 2003-07-09 2010-07-28 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
CA2767912C (en) 2004-05-21 2015-08-11 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
RU2008108215A (ru) * 2005-08-31 2009-10-10 Вайет (Us) 9-аминокарбонилзамещенные производные глицилциклинов
JP2009543544A (ja) 2006-05-15 2009-12-10 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を調節する方法
RU2483072C2 (ru) 2007-11-29 2013-05-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TW202216656A (zh) 2008-05-23 2022-05-01 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
RS54485B1 (en) * 2008-08-08 2016-06-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. C7-FLUORO SUBSTITUTED TETRACYCLINE UNITS
US9073829B2 (en) 2009-04-30 2015-07-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
CN102459153A (zh) 2009-05-08 2012-05-16 四相制药公司 四环素类化合物
CN102596898B (zh) 2009-08-28 2016-01-27 四相制药公司 四环素类化合物
SG185513A1 (en) 2010-05-12 2012-12-28 Rempex Pharmaceuticals Inc Tetracycline compositions
CN103635456B (zh) * 2011-07-26 2016-03-09 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
WO2014036502A2 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
WO2015071299A2 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
MA46567A (fr) 2016-10-19 2019-08-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Formes cristallines de l'éravacycline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
NO923857L (no) 1993-04-05
TW275616B (cs) 1996-05-11
SK280837B6 (sk) 2000-08-14
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
FI114911B (fi) 2005-01-31
IL119590A (en) 1999-03-12
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
PL175957B1 (pl) 1999-03-31
ES2168254T3 (es) 2002-06-16
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
CN1048240C (zh) 2000-01-12
HU219973B (hu) 2001-10-28
KR930007894A (ko) 1993-05-20
PT536515E (pt) 2002-05-31
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
FI924454A (fi) 1993-04-05
CN1072172A (zh) 1993-05-19
BR1100853A (pt) 1999-12-07
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
SG52361A1 (en) 1998-09-28
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
MX9205532A (es) 1993-04-01
CA2079692C (en) 2004-06-08
SK298492A3 (en) 1995-03-08
LU91279I2 (fr) 2006-12-11
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
AU2618392A (en) 1993-04-08
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
PL296143A1 (en) 1993-05-31
NO923857D0 (no) 1992-10-02
IL103320A (en) 1998-12-06
NZ244585A (en) 1995-07-26
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
DE69232302T4 (de) 2003-02-13
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
HUT63145A (en) 1993-07-28
ZA927607B (en) 1993-04-13
IL103320A0 (en) 1993-03-15
AU654049B2 (en) 1994-10-20
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
SK114999A3 (en) 2000-07-11
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
EP0536515B1 (en) 2001-12-19
IL119590A0 (en) 1997-02-18
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
CZ284159B6 (cs) 1998-08-12
PL176333B1 (pl) 1999-05-31
NO301472B1 (no) 1997-11-03
PL173311B1 (pl) 1998-02-27
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
PL172282B1 (pl) 1997-08-29
HU211172A9 (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ309397A3 (cs) 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny a způsoby jejich výroby
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CA2103861C (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-(substituted amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CA2183565A1 (en) 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
AU673366B2 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-{(substituted glycyl) amido}-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU693013B2 (en) Novel tetracycline derivatives
US5466684A (en) 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU680616B2 (en) 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
CZ285015B6 (cs) 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby
USRE40183E1 (en) 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HU212267B (en) Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120930