PL172282B1 - S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172282B1
PL172282B1 PL92310717A PL31071792A PL172282B1 PL 172282 B1 PL172282 B1 PL 172282B1 PL 92310717 A PL92310717 A PL 92310717A PL 31071792 A PL31071792 A PL 31071792A PL 172282 B1 PL172282 B1 PL 172282B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
formula
amino
methylpropyl
Prior art date
Application number
PL92310717A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph J Hlavka
Phaik-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J Lee
Adma A Ross
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL172282(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL172282B1 publication Critical patent/PL172282B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amin o - 6 - d e metylo-6-deoksytetracyklin o wzorze 13, w którym X oznacza chloro- wiec lub grupe o wzo r ze NR1 R2, którym R1 oznacza wodór, grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa lub 1 -metylopropylowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa lab 1 -metykroropylowa, 2-metyl opropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, przy czym gdy R oznacza wodór, wtedy R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-mety lopropylowa lob 1,1-dimetyloetylowa, a gdy R1 oznacza grupe metylowa lub etylowa, wtedy R oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1- mety loetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropytowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 oznacza grupe n-propylowa, wtedy R oznacza grupe n-propylowa, 1-metylo- etylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 oznacza grupe 1 -metyloetylowa, wtedy R2 oznacza grupe n-butylowa, 1-me tylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 oznacza grupe n-butylowa, wtedy R oznacza grupe n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropyl owa, a gdy R1 oznacza grupe 1 -metylopropylowa, wtedy R2 oznacza grupe 2-metylopropylowa, R jest wybrany sposród grup w wzorach R4 /CH2 /nCO- albo R4 /CH2 A 1 SO2, w których n=0-4, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupe o wzorze R4 /CH2 /nCO-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany sposród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana sposród grup takich jak grupa C1 -C6 -aBatoammowa o lancuchu prostym lub rozgalezio- nym, cykl opropyl aminowa, cyklob u ty lo am i n owa, benzyloaminowa lub fenyl oaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana sposród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilo wa, 1-pirolibwa, 1-/1,2,3-triazolilowa/ lub 4-/1,2,4-triazolilowa/, podstawiona grupa C3- 6 cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi sposród talach jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1 - 3 acyl owa, podstawiona grupa C6-10-arylowa z pod stawnikami wybranymi sposród takich jak halogen, grupa C1 -4 -alkoksylowa, trihalogeno/C1 -3 /alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa. C1 -4 - alkoksykabonylo wa,C1 -3 alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa a-ammo/C1 - 4/alkilowa, wybra- na sposród grup takich jak grupa aminometylowa W ZÓR 13 P L 172282 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania nowych [4S-/4,12ao/]-4-/dimetyloamino/-7-(podstawionych)-9-(podstawionych) amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12, 12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidów, określanych w dalszej części niniejszego opisu jako 7-(podstawione)-9-(podstawione amino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, które wykazują w szerokim zakresie aktywność antybiotyczną wobec różnych organizmów, w tym organizmów opornych na tetracykliny, i które są użytecznej ako antybiotyki.
Począwszy od roku 1947 zsyntetyzowano i opisano szereg rozmaitych antybiotyków tetracyklinowych z przeznaczeniem do leczenia chorób zakaźnych u człowieka i zwierząt. Tetracykliny hamują syntezę białek przez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, zapobiegając wiązaniu aminoacylo-RNA [Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, tom 78, 317-392, Springer - Verlag /1985/]. Wśród wielu klinicznie ważnych drobnoustrojów pojawiła się oporność na tetracykliny, co ogranicza przydatność tych antybiotyków. Występują dwa zasadnicze mechanizmy oporności bakteryjnej na tetracykliny: a/ energozależny wypływ antybiotyku, za pośrednictwem białek znajdujących się w błonie cytoplazmatycznej, który zapobiega wewnątrzkomórkowej akumulacji tetracykliny [S.B. Levy i in., Antimicrob. Agents Chemotherapy, 33, 1373-1374 /1989/], oraz b/ ochronne działanie rybosomów za pośrednictwem białka cytoplazmatycznego, z jego wzajemnym oddziaływaniem z rybosomem tak, że tetracyklina nie wiąże się dłużej lub nie hamuje syntezy białka [A.A. Salyers, B.S. Speers i N.B. Shoe-maker, Mol. Microbiol., 4, 151-156 /1990/]. Wypływowy mechanizm oporności zakodowany jest przez determinanty oporności oznaczone tetA-tetL. Występują one powszechnie w licznych bakteriach gramoujemnych /geny oporności klasy A-E/, takich jak Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus oraz Aeromonas, a również w bakteriach gramododatnich /geny oporności klasy K i L/, takich jak Staphylococcus, Bacillus oraz Streptococcus. Mechanizm oporności oparty na ochronnym działaniu rybosomów zakodowany jest przez determinanty oporności oznaczone TetM, N i O, i powszechnie występuje w Staphylococcus, Streptococcus, Camphylobacter, Gardnerelia, Haemophilus i Mycoplasma [A.A. Salyers, B.S. Speers i N.B. Shoe-maker, Mol. Microbiol., 4, 151-156 /1990/].
Szczególnie użytecznym związkiem typu tetracykliny jest 7-/dimetyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina, znana jako minocyklina (patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3148212 (RE 26253) i 3226436, omówione poniżej). Jednakże, szczepy, w których występuje mechanizm tetB /wypływ w przypadku bakterii gramoujemnych/, ale nie tetK /wypływ w przypadku Staphylococcus/, są oporne na minocyklinę. Także, że szczepy zawierające tetM /ochronne działanie rybosomów/ są oporne na minocyklinę. Niniejszy wynalazek dotyczy syntezy nowych związków typu tetracykliny, które przejawiają wyraźną in vitro i in vivo aktywność w stosunku do szczepów wrażliwych na tetracyklinę i minocyklinę, oraz niektórych szczepów opornych na tetracyklinę i minocyklinę, to znaczy tych szczepów, w których występują determinanty oporności tetM /ochronne działanie rybosomów/.
Duggar w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2482053 ujawnia wytwarzanie metodą fermentacyjną Aureomycyny K o wzorze 1, która wykazuje aktywność przeci wbakteryjną.
172 282
Growich i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3007965 ujawniają polepszenie fermentacyjnego sposobu wytwarzania związku o wzorze 1. Żaden z tych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, wytwarzania 6-demetylo-6-deoksytetracyklin.
Beereboom i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3043875 ujawniają pochodne tetracykliny o wzorach 2 i 3, w których R oznacza H lub CH3, R1 oznacza H, a w przypadku gdy R oznacza CH3, wtedy oznacza OH, R2 oznacza H i N/CH3/2, X 1 Y oznaczają halogen, Z oznacza H 1 halogen, a B oznacza brom, chlor i jod, które wykazują aktywność przcciwbakteryjną. W opisie tym nie pokazuje się, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/aminowego jak i mono/niskoalkilo/aminowego /przy Y lub Z/, a także funkcji aminowej /przy B/.
Boothe i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3148212, ponowna rejestracja RE 26253, oraz Petisi i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3226436, ujawniają pochodne tetracykliny o wzorze 4, w którym R oznacza wodór lub grupę metylową, a Rii R2 oznaczają wodór, grupę mono/niskoalkilo/aminową lub di/niskoalkilo/aminową, z tym, że Rii R2 nie mogą oba oznaczać wodoru, które są użyteczne przy leczeniu zakażeń bakteryjnych. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia funkcji 9-aminowej /przy R2/.
Blackwood i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3200149 ujawniają pochodne tetracykliny o wzorach 5 i 6 oraz produkty ich redukcji, w których to wzorach Y może oznaczać wodór lub grupę hydroksylową, X może oznaczać wodór, chlor, jod lub brom, Xi może oznaczać wodór, grupę aminową i niższą grupę alkanoiloaminową, X2 może oznaczać wodór lub grupę nitrową, a Z oznacza chlor lub fluor, które wykazują aktywność w stosunku do drobnoustrojów. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy di/niskoalkilo/aminowej /przy X/, jak i innej grupy funkcyjnej z azotem /przy Xi/ do rdzenia 6-demetylo-6-deoksytetracykliny.
Petisi i in., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3338963 ujawniają związki typu tetracykliny o wzorze 7, w którym Ri i R2 oznaczają wodór, grupę nitrową, aminową, formyloaminową, acetyloaminową, p-/dihydroksyborylo/-benzoiloaminową, p-/aminobenzenosulfonylo/aminową, chlor, brom lub grupę diazoniową, z tym że Ri i R2 nie mogą oba oznaczać wodoru, oraz, że w przypadku, gdy Ri oznacza chlor lub brom, wtedy R2 nie może oznaczać wodoru i na odwrót, R3 oznacza wodór lub grupę metylową, a R4 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, które posiadają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy di/niskoalkilo/aminowej jak i grupy mono/niskoalkilo/aminowej jako podstawników przy Ri, jak i podstawników aminowych (przy R2).
Bitha i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3341585 ujawniają związki typu tetracykliny o wzorze 8, w którym R5 oznacza wodór, grupę α-hydroksylową lub β-hydroksylową, R6 oznacza grupę α-metylową lub β-metylową, a R7 i R9 każdy oznacza wodór, grupę mono/niskoalkilo/aminową lub di/niskoalkilo/aminową, z tym, że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru, oraz, że w przypadku, gdy R5 oznacza wodór, wtedy R6 oznacza grupę α-metylową. W korzystnym sposobie realizacji, we wzorze ogólnym 8 R5 oznacza grupę α-hydroksyłową lub β-hydroksylową, R6 oznacza grupę α-metylową lub β-metylową, R7 oznacza grupę di/niskoalkilo/aminową i R9 oznacza wodór, które posiadają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/aminowego lub mono/niskoalkilo/aminowego /przy R7/ jak i podstawników aminowych /przy R9/.
Shu w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3360557 ujawnia 9-hydroksytetracykliny o wzorze 9, w którym Ri oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R2 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R3 oznacza wodór lub grupę metylową, R2 i R3 razem oznaczają grupę metylenową i R4 oznacza wodór, halogen, grupę nitrową, aminową, mono/niskoalkilo/aminową lub di/niskoalkilo/aminową, co do których stwierdzono wykazywanie aktywności przeciwbakteryjnej. Ten opis patentowy ograniczony jest do 9-hydroksytetracyklin i nie pokazuje, ani nie sugeruje, związków obecnie zastrzeganych.
172 282
Zambrano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3360561 ujawnia sposób wytwarzania 9-nitroteracyklin o wzorze 10, w którym R5 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, Rń oznacza wodór lub grupę metylową, R1 i Ró razem oznaczają grupę metylenową, R7 oznacza wodór, chlor lub grupę nitrową a R9 oznacza wodór lub grupę nitrową, z tym, że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/aminowego lub mono/niskoalkilo/aminowego /przy R7/jak i funkcji aminowej /przy R9/.
Martell i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3518306 ujawniają 7- i/lub 9-/N-nitrozoalkiloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny o wzorze 11, które in vivo wykazują aktywność przeciwbakteryjną. Ten patent nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy di/niskoalkilo/aminowej lub mono/niskoalkiloaminowej/jako podstawnika/przy C-7/ jak i funkcji aminowej /przy C-9/.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5021407 ujawniono sposób pokonania oporności u bakterii opornych na tetracyklinę. Sposób ten obejmuje zastosowanie związku stanowiącego środek blokujący łącznie z antybiotykiem typu tetracykliny. Jednakże ten opis patentowy nie ujawnia nowych związków typu tetracykliny, które by same z siebie wykazywały aktywność wobec organizmów opornych.
W sumie, żaden z powyższych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, nowych związków według niniejszego zgłoszenia. Oprócz tego, żaden z powyższych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, nowych związków typu tetracykliny wykazujących aktywność wobec szczepów opornych na tetracyklinę i minocyklinę, jak również szczepów, które normalnie są wrażliwe na tetracykliny.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych 7-/podstawionych/-9-/podstawionych amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin o wzorze 13, wykazujących podwyższoną in vitro i in vivo aktywność przeciwbakteryjną wobec szczepów opornych na tetracyklinę, a także wysoki poziom aktywności wobec szczepów zazwyczaj wrażliwych na tetracyklinę.
We wzorze 13 X oznacza grupę o wzorze NRKlub halogen, przy czym halogen jest wybrany spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu, i w przypadku gdy X oznacza NRJR2, a R1 oznacza wodór, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową, agdyR ’ oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową,
1- metyloetylową, n-butylową 1^n^(^t^ylk^^ioip^y'kw^ą lub 2-m'etyyooj^ioop^ylow^;^, 1 a gdy R1 oznacza grupę n-propylową, wtedy R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 metylopropylową 'ub 2-metylopropy'ową, a gdy R1 oznacza grupę 1-metyloetylową wtedy r2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę n-butylową, wtedy R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową, lub 2-mety'opropylową, a gdy R1 oznacza grupę 1 -metylopropylową, wtedy r2 oznacza grupę 2-metylopropylową, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R4/CH2/nCO- 'ub R/CH2/nSO2-, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2nCO-, a n oznacza 0, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grupy takich jak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-/1,2,3/-triazoiilowalub 4-/1,2,4-triazoli'owa/, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylową,
2- metylopropylowa lub 1, 1-dimetyloetylowa, grupa C3-6-cykloalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylową, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6 -cykloalkilową /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C1-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub Crń-acylową/, grupa C6-10-arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-i0-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, tr^i^^a'^o^^,^<^y/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, i72 282
Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-ar!kilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa α-amino/Cl-4/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa kadboksy/G-^/ alkiłoaminowa taka jak kwas aminooctowy, kwas α-aminomaslowy lub kwas α-aminopropionowy i ich izomery optyczne, grupa C7-9-aralkiloaminowa, takajak grupa fenyloglicylowa, grupaCi.;-alk.oksykarl^c^i^^llo:^imin;^^^to^i^^ta^^i<^omCi4-alkilowa, podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, grupa α-hydroksy/Cl-3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-i-metyloetylowa lub α-hydroksypropylowa, grupa α-merkapto/Cl-3 /alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa merkaptometylowa, α-merkaptoetylowa, α-merkapto-1 -metyloetylowa lub α-merkaptopropylowa, grupa halogeno/Ci-3/alkilowa, takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 1,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym, lub pirydynowym, o wzorze 14 lub i5, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub i7, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]-pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze i8, i9 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Cl--/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkiłowa wybrana spośród grup takich jak grupa 1 -fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydaz.ynylowa, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-cyklopr<^f^p^dco-^:^-^-^bcd^.s(^^i-pipenaz.ynylowa, 2dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa acylowa lub hałogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, taka jak grupa cyklopropylokarbonylowa, cyklobutylokarbonylowa, cyklopentylokarbonylowa, cykloheksylokarbonylowa, /2,3-dimetylocyklo-propylo/karbonyłowa./i^-dimetylocyklopropylo/karbonyłowa,/2-etylocyklopropylo/karbonylowa, /2-metylocyklopentylo/karbonylowa lub /3-etylocyklobutylo/karbonylowa, grupa Có-i/aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-10-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa Ci-4-alkilobenzoilowa, takajak grupa 4-toluoilowa, 2-toluoilowa lub 4-/i-metylo-etylo/benzoilowa, albo /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takiejak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i4 lub i5, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranyłowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrdy^y^i^toti^in^dowa, tienylową, benzotienylowa io
I72 282 lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze I6 lub i7, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, I9 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Cn-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Cć-arylowa, podstawiona grupa C-,-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cn-alkoksylowa, trihalogeno/CI-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cn-alkoksykarbonylowa, Ci3-alki!oaminowa lub karboksylowa, grupa Cj-ę-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, i -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolinynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triaz.ynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-I-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-I-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-I-piperazynylowa- 2dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C n-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo aliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa [podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci-3-alkilowa, halogen, grupa C6-i<o-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, a-naftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa Cć-io-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylową, trihaaogeno/ Ci3-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C M-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa halogeno-/Ci3-/alkilowa taka jak grupa bromoctylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trlchlorometylowα. 2-fluoroetylowa, 2^-difluoroetylowa,
2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze I4 lub i5, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2- pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, grupa Cn-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C--aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cn-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci—/ -alkiloaminowa, grupa C7-io-aralkiloksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, i-fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci --alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa Cć-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa), grupa RaRbamino/C l-Aalkoksylową, w której RaRb oznacza grupę Cn-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i -metyloetylową, n-butylowa, i -metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub i,i -dimetyloetylowa, albo ROc oznacza grupę o wzorze/CH 2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci3-/-alkilowa /o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci3-alkilowa/, O lub S, albo grupa RaRb aminoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cn-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak
172 282 grapa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub
2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CEk/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C 1-3-/-alkilowa /o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C13-/lkilowa, O lub S, i w przypadku, gdy R oznacza grapę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, grupa C1-4 -alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup t/kich jak metylowa, etylowa, n-propylowa,
1- metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1 -dimetyloetylowa, grapa C3----ykloaakilowa wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6-cy^loial^iiowa /podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C1-3-aakiiowa, cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa, grupa C--10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grapa C—o-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/C1-3-/ alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4--akoksykarbonylowa, CI--alklloaminowa lub karboksylowa/, grupa Cę-raraakilowa, takajak gmpa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowalubfenylopropylowa, grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, tr^^hlor^a^etylowa, C--6--ykloalkiiokarbonylowa, C--1o-aroilowa, wybrana spośród gmp takich jak gmpa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem gmpa C--io-aroilowa, takajak gmpa pentafluorobenzoilowa,
4-chlorobonzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-dif'luorobonzollowa, C14-alkilobenzoilowa, takajak gmpa 4-toluoilowa, 2-toluoilowalub 4-/1-metylootylo/benzoilowa, /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetr/hydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grnpa imidazolilowa, pirazolilową, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiaizolilow/, 3-alkilo-3H-imid/zo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci atomu tlenu, o wzorze 18,19 lub 20/w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, gr/pa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C--arylowa, podstawiona grupa C--arylowa/ podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C14-alkoksylowa, trihalogeno-/C13-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C14-alkoksykarbonylowa, C13-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa Cę-ę-aralkilowa wybrana spośród gr/p takich jak grupa benzylowa, 1-fenylootylowa,
2- fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takij/ky-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimid/zolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub C13-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-pipor/zynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-plporazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C1-4-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C--aryloksylowa wybrana spośród grap takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C 1-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C13/alkiloaminowa/, grupa Cę-m-aralkiloksylowa, t/kajak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fonylootyloksylowa,
172 282 grupa C1-3-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio, propylotio lub allilotio, grupa C6-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Cl-3/alkiloaminowz/, grupa Cć- arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-8-aralkilotio, taka jak grupa benzylotio, 1 -fenyloetylotio lub 2-fenyloetylotio, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetraiydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenaoolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzimidazolilowa, oksaoolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tizzklilkwz, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowz lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Cń-arylowa, podstawiona grupa Cń-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ct-4-alkoksyl owa, t^^^^a'^^^]^<^j/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, /CWalkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Cl-3-alkilotiopirydaoynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa 2,3-diokso1 -piperaz.oyylowal 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo-2-3-diokso-1-piperaoynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa C1-6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, 1,1 -dimetyloetylowa, n-pentylowa, 2-metylobutylowa, 1,1 -dimetylopropylowa,
2,2-dimetylopropylowa, 3-metylobutylowa, n-heksylowa, 1-metylopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 3-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3dimetylobutylowa lub 1 -metylo-1-etylopropyloaminowa, grupa C2-5-aoacykloalkilowa, takajak grupa azyrydynylowa, azetydynylowa, pirolidynylowa, piperydynylowa, morfolinylowa lub 2-metylkpirolidynylowa, grupa karboksy/C^alkiloaminowa, taka jak kwas aminooctowy, kwas α-aminopropionowy, kwas α-aminomasłowy i ich izomery optyczne, grupa α-hydroksy/C1-3/-alkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1-metyloetylowa lub α-hydroksypropylowa, grupa halogeno/C ©-alkilowa, takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, C6-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-i0-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenooilowa, 4-chlorobonzkilkwa, 3-brkmobenzoilkwa, 3,4-diflukrobenzkilowa,
172 282
Ci-4-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluoilowa, 2-toluoilowa lub 4-/1-metyloetylo/benzoilowa, albo /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20, /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C 1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-a^lowa, podstawiona grupa C6-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci ^-alkoksylową, trihalogeno/C i-3/-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-dioksoi-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cykloprtop^y<^o^^--^i(ń^i^(o-1-piperazynylowa, 2-dioksomo^ohnylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Ci-4-alkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alhloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub propoksykarbonyloammowa, grupa Ci-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa alliloksykarbonylowa albo grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Ra^amino/Ci-zt/alkilowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa lub 2-meiy<opropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/11, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C l^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci ^-alkilowa, O lub S, albo grupa RaRb-aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę CM-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub Ż-metylopropylowa, albo Rn oznacza grupę o wzorze /CH2/11, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3-/alknowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Ci^-alkilowa lub wodór, O lub t S, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4/CH2/11SO2-, a n oznacza O, wtedy r4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-ó-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/i-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, i-Zi^-ttiazolilowa/ lub 4-/1,2,4-triazolilowa/, grupa Cn-alkilowa o łańcuchu prostym lub i4 i72 282 rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
1- metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylową, 2-metylopropylowa, lub i,i-dimetyloetylowa, grupa C3-6-cykloalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylową, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3_6-cykloalkilowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub Ci-3-acylowa/, grupa Có- 10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-w-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihaaogeno/Ci-3alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, i-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowalubfenyl opropylowa, grupa halogeno/Ci-3/alkilowa, takajak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa,
2- fluoroetylowa, 2,2-difluoroetyiowa, 2,,2,,^^-t^iiΊŁ^coIrłc^t^llO’'^^l, 2-chloroetyyowa, 2, tylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, takajak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i 4 lub i5, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa. indolilowa, 2-pirolidynylowa,
3- pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub i7, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze i8, i9 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-ary lowa/podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihaaogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-arałkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takr^ajak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub C1-3 -alkiłotiopirydazynylowa, ałbo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-ipipeIrazy^r^^^lι:^t^^^,z^^-mctt/lt^^^,3-diokίśO^1-pip«er^ί^zy^nn^llt'wia^-cy/kloproJP^lι^^-^^-^rill0^s^o-1-plperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa RaRb-amino/Ci4/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/„, w którym n oznacza 2-ó, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-3-/alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH lub grupę o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa, O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 2-ó, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci3/-alkilowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci3-alkilowa, O lub S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4 /CH2/nSO2-, a n oznacza i-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, grupa Ci-4-alki172 282
Iowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, grupa C14-karboksyalkilowa, grupa C3-6-cykloalkilowa, wybrana spośród podstawników takich jak grupa C3-6-cykloalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylową, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa /podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C13-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub grupa Cj-3-acylowa, grupa C6-io-arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, a-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-io-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C14-alkoksylową, trihalogeno/Cl3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa C14-alkoksylową, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C6-aryyoksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-3-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C13/alkiloaminowa/, grupa C7-io-araH^ili^]^i^;ylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1-fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupaRaRb-amino/C14/alkoksylowa, wktórej RaRb oznacza grupę C14-alkilową o łańcuchu lub rozgaaęzionym, wybraną spośród grnp ttadch jak grnpa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowalub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C13/-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C13-alkilowa, O lub S, albo grupa R^aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C14-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub Ż-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzore /CH2A, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C13/-alkilowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1 ^-alkilowa, O lub S, grupa C13-alkilotio wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio lub n-propylotio, grupa C6-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C13-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C13/alkiłoammowa/, grupa C7-8-aralkilotio, takajak grupa benzylotio, 1 -fenyloetylotio lub 2-fenyloetylotio, grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2 - pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo oięcioc/łonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2θ /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1 ^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Cć-arylowa, podstawiona grupa C6-aryłowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C14-alkoksylowa, trihalogeno/Cl-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, CM-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczło1ć
172 282 nowy pierścień aromatyczny zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Ci3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1 -piperazynylowa-4-etylo-2,3diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropy lo-2-diokso-1 piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa Ci6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i -metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, i, i -dimetyloetylowa,
2- metylobut.ylowa, 1,1-di metylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylobutylowa, n-heksylowa, i -metylopentylowa, i, i -dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetylobutylowa lub 1-metylo-l-et.ylopropyloaminowa, grupa hαlogeno/Ci--/alkilowα. taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa,
2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-chloroetylowa, 2,2-dichloroetylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, Cć-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Cć-io-aroilowa, taka jak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa Ci.4-alkilcbenzoilowa, taka jak grupa 4-toluoilowa, 2-toluoilowa lub 4-/1metyloetylo/benzoilowa, albo /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa.
3- pirolidynylowa, 2-pii^rolin^d<o^va, t<2l^tra^^ch^ofuraa^n/^wa, furanytowa, benzofuranyyowa, tctrahydrottenylowa. tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilcwa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w których to wzorach S jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Cć-arylowa, podstawiona grupa Cć-arylowa/podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, tr^^^al^^^n^^^i-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-αralkilowα. wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, i -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa,
4- etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa- 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa CM-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarabonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alliloksykarbonylowa lub butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R5 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub i -metyloetylowa, grupa Cć-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub
172 282 β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilow/, taka jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub solonazolllowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3-H-imidazo[4,5-^bl-pirydylowa lub pirydyloimid/zolilow'/, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w których to wzorach Ajest wybrany spośród podstawników takichjak wodór, grupa C14-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Cń-arylowa. podstawiona grupa C-irydowa. /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C14-/lkoksylowa, trihalo/C13/-/lkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylow/, C13-/lkilo/minowa lub karboksylowa/, grupa Cę-ę-aralkilowa, wybrana spośród grup t/kich j/k grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich j/k N, O, S lub Se, taka j/k grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub C13-/lkilotiopiryd/zynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie j/k N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, t/kajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-otylo-2,3-diokso-1pip^ra;^;ynylow/, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piporazynylow/, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piper/zynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -/CH2nCOOR7, w którym N ozn/cza 0 - 4, a R7jest wybr/ny spośród podstawników takichjak wodór, grupa C13-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich j/k grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-motylootylową, albo grupa C—o-arylowa, wybrana spośród grup takichjak grupa fenylowa, a-n/ftylowa, β-n/ftylowa, R6 jest wybr/ny spośród podstawników takichjak wodór, grupa C13-alkilow/ o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup t/kichjak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylową, grupa C—o-arylowa, wybrana spośród grup takichjak grupa fenylowa, a-n/ftylowa lub β-naftylowa, grupa Cę.ę-aralkilowa, taka j/k grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, t/kaj/k pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki j/k N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, t/kaj/k grup/ pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylow/, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub solonazolilow/, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, t/kaj/k grup/ imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, bonzoks/zolilow/, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimid/zolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie j/k N, O, S lub Se i przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w których to wzorach A jest wybr/ny spośród podstawników takich j/k wodór, grup/ C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C(,-/rylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich j/k halogen, grupa C14-alkoksylowa, trihalogeno/C13/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C14-/lkoksyk/rbonylowa, C13-/lkiloammowa lub karboksylowa/, grupa Cę-ę-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, taka j/k γ-butyrol/kt/m, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-/minoimi18
172 282 dazolidynkn, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Cl-3-alkilotiopirydzoynylkH wa, albo soościocołonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso1 -piperazyny'owa, 4-ety 1o-2,3-dlokso-1 -piperazyny towa, 4-mety 1 o-2,3-diokso-1 -piperazyny Iowa, 4-cyklopropylo-2-dikkso-1-piporazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowz, albo grupa o wzorze -/CH2/11COOR7, w którym n oznacza 0-4, a r7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cl-3-alkilowz o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, albo grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, a-naftylowa lub β-naftylowa, z tym, że r5 i r6 nie mogą oba oznaczać wodoru, albo R5 i r6 razem oznaczają -/CH2/2W/CH2/2-, w którym to wzorze W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa o wzorze /CH2A1, w którym n oznacza 0-1, -NH, grupa -N/C©a'kilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa -N/C1--/alkoksylowa, tlen, siarka lub podstawione związki pokrewne, wybrane z grupy obejmującej /L lub D/-prolinę, ester etylowy /L lub D/-proliny, morfolinę, pirolidynę lub piperydynę. Wynalazek obejmuje także swym zakresem farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne, albo kompleksy z metalami, nowych związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 13, w którym X oznacza grnpę o NR*R2 lub haaogen, przy' czym haaogen jest w^y^i^^n^ spośród bromu, chloru fluoru lub jodu, w przypadku, gdy X oznacza nR'r2, a r‘ oznacza wodór, wtedy r2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metylkotylową, n-butylową, 1metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1-dimetylootylkwą, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy r2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopykpylową, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R-/CH2/nCO- lub Rj/CH2/nSO2-, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R-/CH2nCO-, a n oznacza 0, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, bonzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, mknometylobenzylkaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa,
1-pirolilowa, 1-/1,2,3-tyiazolilowz/ lub 4-/1,2,4-tyiazolilowz/, grupa Cro-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa C3-6-cykloalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylową, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa /podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C1-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa, grupa Cń-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-lo-ayylowa/podstawienie wybrane spośród podstawników takich, jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/C©alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-—alkoOsykarbonylowc, C|-3--ill^il<o.^c^nin<owa lub karboksylowa/, grupa α-amlno/Cl-4-alkllowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy/CW alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, α-aminomz>łowego lub α-zminopyopionowego i ich izomerów optycznych, grupa C7-9-zyalkiloaminowa, takajak grupa fenyloglicylowa, grupa C1-4-alkoksykarbonyloamino-podstawiona C1-4-alkilowa, podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, grupa α-hydroksy/C ©alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 -moty]ootylowa albo α-hydroksypropylowa, grupa halogeno/C©alkilowa, taka jak grupa bromoetylowa, fluoyomotylowa, difluoromotylowa, tnfluorometylowa, 2-fluoroetylkwa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-tnfluoyootylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem
172 282 benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metylomdolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1(5 lub 17, takajak grupa imidazohlowa, piraa.ohiowm. benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa. benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo [4,5-bjpirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa 1 -fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Cio-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-pIperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropy lo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, takajak grupa cyklopropylokarbony lowa, cyklobutylokarbonylowa, cyklopentylokarbonylowa, cykloheksylokarbonylowa, /2,3dimetylocyklopropylo/karbonylowa, /1,2-dimetylocyklopropylo/karbonylowa, /2-etylocyklopropylo/karbonylowa, /2-metylocyklopentylo/karbonylowa lub /3-etylocyklo-butylo/karbonylowa, grupa Có-n/aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-10-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa, takajak grupa 4-toluoilowa, 2-metylotoluoilowa lub 4-/1-metyloetylo/benzoilowa, albo /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa,
3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Cr4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/Cl-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub C1-3 -alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony,
I72 282 zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-dioksoi -piperazynylowa, 4-me ty 1o-2,3dio k so-1 -piperazynylowa, 4cyklopro py 1o-2c1 iok s o-1 piperazynylowa- 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C iW-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo ahloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa [podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci-3-alkilowa, halogen, grupa Có-io-arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa podstawiona grupa Có-10-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihaaogeno/Ci-^-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa halogeno/Ci3/-alkilowa taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trifluorometylowa, 2-fluoroetylowa,
2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i4 lub i5, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, C-plrolldynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirołinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa], grupa Ci4-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa Có-aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich halogen, grupa Cl-4-a-ki-owa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci3/-alkiloaminowa, grupa C7-l0-aralki]oksylowa, takajak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci-4-alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowaZ, grupa RaRb amino/C l--/a-koksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, all^ct RaRb oznacza grapę o wzorze /CH22n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci3/-alkilowa/o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci3-alkilowa/, O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub
2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2A,, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci3/-alkilowa /o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cl-3-a-kllowa/, O lub S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza i-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Ci-3-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa etylo/i-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, i-/1,C,3-triazolilowa/ lub 4-/1,C,4-triazolilowa/, Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-10-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkoksylowa, trihalogeno/Cl-3/a-kllo172 282 wa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, Ci-ralkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chlcroacctylowa. trichloroacetylowa, C--6-cykloalkilokαrbonylowa, Cć-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Cć-io-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobcnzcilowa, Cl-4-alkllobcnzoilcwa. takajak grupa 4-toluilcwa, 2-toluilowa, 4-/1-metyloetylo/benzoilowa lub /heterocyklo/-karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa. tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrίαlydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa albo pięcioczloncwy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1ć lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazoliłowa, indαzolilowa. tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazclllowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2o /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Cć-arylowa, podstawiona grupa C--arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonyyowa. CM-alkiloaminowalub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa,
2-fenyloetylowa/, lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcicczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub C i-3 -alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2.3-diokso-1-pipcrazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklcpropylo-2-diokso-1-piperazynylcwa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinowa, grupa CM-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksykwalub tert-butoksylowa, grupa RaRbamino-/CM/alkoksylowa, w której Rk oznacza grupę Cn-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i -metylopropylową lub 2-metylopropylowa, lub RaR “oznacza grupę o wzorze /CH2n w którym n oznacza 2 - 6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2 - w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB/ w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa CM-alkilowa/ - O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i -metyloetylowa, n-butylowa, i -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo ROc oznacza grupę o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa), O lub S, grupa Cć-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3-alkllcamicnowa, grupa Ci-3-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio, propylotio lub allilotio, grupa Cć-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa,
172 282 di/C13-alkiloaminowa, grupa C6-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich j/k grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników t/kich jak halogen, grupa Ci-4-/lkoksylowa, trihalogeno/C13//ikilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C14-alkoksykarbonylowa, Cn-alkiloamionowa lub karboksylowa), grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki j/k N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, t/kaj/k grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, S-pirolidynylowa, 2-piroilnyiowa, tetrahydrofuranyktwa, fur/nylowa, benzofuranylowa, tetr^a^h^t^hro^ii^^n/lowa, tienylową, benzotienylowa lub selen/zolilow/, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, t/kajak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoks/zolilowa, indazoHlowa, tiazolilowa, benzoti/^olilowa, 3-alkllo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyiowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników t/kich jak wodór, grupa C14-/lkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-/rylowa, podstawiona grupa C—irylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników t/kich jak halogen, grupa C14-alkoksylowa, trihalogeno/C13/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C14-/lkoksykarbonylowa, Cn-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa Cę-ę-aralkilowa, wybrana spośród gr/p /kich j/k grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka j/k γ-butyrol/ktam, γ-butyrolakton, imidatolidynon lub N-aminoimid/zolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, t/kich jak N, O, S lub Se, t/kajak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub C13-/lkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie j/k N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piporazynylowa,
4-otylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotlomorfohnyiow/, grupa hydroksylowa, grupa α-hydroksy-(Cl-3)-/ikliowa, wybrana spośród grup t/kich jak grupa hydroksymetylowa, a-hydroksyetylowa lub a-hydroksy-1 -metyloetylowa lub a-hydroksypropylowa, grupa halogeno/Cl3/aikllowa, taka jak grupa bromomctylow'/, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometyiow/, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichloromotylowa,
2-fluorootyiowa, 2,2-diiluoroetylowa, 2,2,2-trif]uoromotylow/, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich j/k grupa acetylowa, propionylowa, chioro/cotylow/, trifluoroacetylowa, C3-6-cykioalkilokarbonyiowa, C6-i0-aroilowa, wybrana spośród grup t/kich j/k grupa benzoi^wą lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C—o-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chiorobenzoilow/, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C14-/lkilobenzoilowa, takaj/k grupa 4-toluoilowa, 2-toluonow/ lub grupa 4-/1-motyloetyio/benzoilow/, albo grupa /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki j/k N, O, S lub Se, ewentu/lnte skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-piroHdynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub soion/zolliowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie j/k grupa imid/zohlowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazohlowa, 3-alkilo3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C14-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-/rylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spo172 282 śród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihi^li^ige/o/(C1-:^/^ll^ilowa, /itrowa, ami/owa, cyja/owa, Cl-4-alkoksykarbonylowa, lub karboksylowa), grupa C7a^-anrai^iiiouia, wybra/a spośród grup takichjak grupa be/zylowa, 1 -fenyloetylowa2- fenyloetylowa lub fenylopropylowa, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takichjak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-tri^yn^lowa, pirymidynylową. lub Ci^-alknotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-eiy<a-2,3-diokso-1-piperazynylowo, 4-metylo2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfohnylowa, grupa CM-alkoksyTarbonyloaminowm, wybrany spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbony©aminowa, aKiloksykarbonylo-aminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub propoksykarbonyloaininowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 /CH2/nSO2-, a n oznacza O, wtedy r4 jest wybrany spośród grup takichjak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrany spośród grup takichjak grupa Ci-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/i-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-/i,2,3-tri^^<^li^^'^^ lub
4-/1,2,4-triazonlowa/, grupa Ci ^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylową, grupa C6-io-arylowa, wybrana spośród grup takichjak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-io-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci^-alkoksylowa, trihalogeno (Ci^alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, /Ci-ralkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-piro<idyny<owa,
3- pirolidynylowa, r-pirołinolow a, p^i^ralinyroflnar^y^'kn^\'’a,furanydywy benrofuranylown, tetrrhydr^t^^i^i^^ylowa, tienylową, benzotienylowa lub selefozoli<owo, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajok grupa imidazohlowa, pirazoinową, benzoimidazolilowa, oksazolKowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazohlowa, benzotiazolKowa, 3-olkilo-3H-imldozo[4,5-b]plrada<owo lub pirydy^imidazohlowa, albo al^cioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podsiawlono grupa C6 -a^lowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, irihalogeno/Cl-3-olki<awo, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-a<koksykorbofa<owa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takichjak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub feny<oaroaylowy/, takiajak γ-buiyroloktam, γ-buiyro<akton, lmldyzo<idanon lub N-ammolmldazolldanon, albo sześcioczłonowa pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takichjak N, O, S lub Se, takajak grupa pi^^'d^'lowa, pirydazynylową, alrozyfy<ową, sym-triazynylowa, osym-iriozanalowa, pirymidynylową, lub Cl-/-olkilotlopifydozanylowo, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-i-plperazynylawa, 4^ι©-2,3diokso-1 -aiaerazyna<owa, 4-metylo-2,3-diokso- i -piperazynylowa, 4-cyklopropala-2-dlokso-1 piperazynylowa, 2-dloksomofro<ifalowo lub 2-dlaksotiomorfollny<owa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 /CH2/11SO2-, o n oznacza 1-4, wtedy r4 jest wybrany spośród
172 282 podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-oirolilowa, 171,2,3-triazoHlowa lub 4-/1,2,4-triazolilowa/, grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, grupa C6-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, a-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-io-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, CM-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C1-4- alkoksylową, takajak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C6-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/alkiloaminowa, grupa CTio-aralkoksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1-fenyloetyloksylowa łub Ż-fenyloetyloksylowa, grupa Ci-4-karboksyalkjlowa, R5 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, a-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, 1- fenyloetylowa, 2- fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylona, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrdtydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pi^^i^ohlową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imida/0[4,5-b]pirydylowa lub oiryd^loimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylową, trihalo/Cl-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci^-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takichjak benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenylo-etylowa lub fenylopropylowa, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, oirydazynyl0wą, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, oirymidynylową, lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-I-piperazynylowa, 4-et.ylo-2,3~<Ciokso---pφerazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-oipera/ynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa; 2 dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -/CH2ACOOR7, w którym n oznacza 0-4, a r7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, albo grupa Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, a-naftylowa lub β-naftylowa, R jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa,
172 282 grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa, taka jak grupa benzylowa, i -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i4 lub i5, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, C-piro-idynylowa, 3-pirolidynylowa, C-plrollny-owa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrorienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub i7, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alki-o-3H-lmldazo[4,5-b]pirydy-owa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se i przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze i8, i9 lub 20 (w których to wzorach Ajest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkiłowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkoksylową, trihalogeno)Cl3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci4-alkoksykarbonylowa, Ci3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-arałkilowa, wybrana spośród grup takich jak benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa,pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Cra-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa
2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diok^^^ i -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa. 2-dioksomorfolinylowa lub 2dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -(CH2)nCOOR7, w którym n oznacza 0-4, a r7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, albo grupa Có-10-arylowa. wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa α-naftylowa lub β-naftylowa, z tym, że R51 R6 nie mogą oba oznaczać wodoru, albo R51 R6 razem oznaczają -/CH2/2W/CH2/2-, w którym to wzorze W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 0-1, -NH, grupa -N/Ci-3/alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa -N/Ci-zt/alkoksylowa, tlem siarka lub podstawione związki pokrewne wybrane z grupy obejmującej /L lub D/-prolinę, ester etylowy /L lub D/-proliny, morfolinę, pirolidynę lub piperydynę, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne 1 nieorganiczne oraz kompleksy z metalami.
Szczególnie korzystnymi związkami są te związki o wzorze 13, w którym X oznacza grupę o wzorze NR*R2 lub halogen, przy czym halogen jest wybrany spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu, i w przypadku gdy X oznacza NkR, a Ri oznacza wodór, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub ij-dimetyloetylową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R4/CH2/nCO - lub r4 /CH2/nSO2-, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza O, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci^-alkiloammowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cykl obutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, mo^olinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1 -/1,2,3triazolilowa/ lub 4-/1 ,C,4-tr1azol1lowa/, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub
172 282 rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metylootylowa, grupa C3-6-cykloalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylową, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa (podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C1-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa, grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-lo-zrylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno- /C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-alkoksykaybonylkwa,
Cl-3-alklioaminowa lub karboksylowa), grupa α-amino/Cl-4-alkίlowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, a-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa kcrboksy/C2-—alkiioaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, a-aminomasłowego lub α-aminopropionowego i ich izomerów optycznych, grupa C7-9-acalkiioaminowa, taka jak grupa fenyloglicylowa, grupa Cl--1-alkoO.sykHrbonyloamlno-po<dstawionH-Cl-dkiltowa, podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, grupa α-hydroOsy/C©alkiiowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, a-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 - metyloetylowa albo α-hydroksypropylowa, grupa halogeno /Cl-:3alkiiowa, taka jak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, Ukajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajaO grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoOsazolllowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-al0llo-3H-lmldazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cl.4-alkii0wa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Ce-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cl-4-alkoksylowa, trihalogeno/Cl-:3alkiiowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-alkoksykarbonylowc, C l-3-alkiioaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aI·alkilową, wybrana spośród grup takich jak grupa 1-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidczolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową, lub C l-3-alkiiotiopirydίc:ynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piper;^:zynylowa, 4-etylo-2,3-dio0so-1-plperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperczynylowa, 2-dio0somorfolinylowa lub 2-dio0sotiomorfollnylowa, grupa acylowa lub halogenocylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C-a-cykl0alkilokarbonylowc, taka jak grupa cy0lopropylo0arbonylowa, cy0lobutylokarbonylowa, cyklopentylokarbonylowa, cykloheksyloOarbonylowa, /2,3-dimetylocy0lopropylo/0arbonylowa, /1,2-dimetylocyOl0pIΌpyl0/karbonylowa, /2-etylocyklopropylo/karbonylowa, /2-metylocy0lopontylo/karbonylowa lub /3-etylocy0lobutylo/karbonylowa, grupa C6-lo-aroilowc, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-10-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobonzoilowa, grupa Cl-4-alkSiobenzoilowa, takajak grupa 4-toluoilowa, 2-metylotoluoilowa lub 4-/1-metylo-etylo/benzoilowa, albo heteracy^/karbonylow^ ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcio172 282 członowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierajacy jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierajacy dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazohlowa, benzoksazolilowa, indazohlowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierajacy jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołaczony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2θ (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa /CM/alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C--arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-Valkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-a.lkoksykarbonylowa, Cl-3-alkiioaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aaalkiiowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, i-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierajacy od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asymtriazynylowa, pirymidynylowa lub Ci-3-alkiiotiopiiyd<^ynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierajacy jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołaczony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-i -piperazynylowa,
4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-i-piperazynylowa- 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Ci-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo aliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa [podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Cl-3-alkiiowa, halogen, grupa C—o-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa C—o-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-- -alkoksylowa, tπhalogeno/Cl-3-alkiiowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cla-alkoksykarbonylowa, Ci-^-^H^iil^i^im^(3wa lub karboksylowa-,grupa halogeno/Cl-3-alkiiowa taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierajacy jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolUowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa], grupa Cl-4-alkokkylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tertbutoksylowa, grupa C--aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Cl-3/lkiioaImnowa, grupa C7-io-aralkiloksylowa, takajak grupa benzyloksylowa, i-fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Cia-ałkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa-, grupa RaRb amino/Cl-3alkk0kylowa, w której RaRb oznacza grupę Cla-alkiiowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaR“ oznacza grupę o wzorze /CEkin, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników
172 282 takich jak grupa -N/C 1-3/- alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cro-alkilowa), O lub S, albo grupa RaRb aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C1-4--akUowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-3-ałkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci..3-ak iłowa),
O lub S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R7CH2/11 CO-, a n oznacza i-4, wtedy R4jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Ci-3-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 - metyloetylowa, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1 -/1,2,3triazolilowa/ lub 4-/1,2,4-triazolilowa), Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-io-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkoksylowa, irihalogeno/Cl-3/a-k1lowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4 -alkoksykarbonylowa, C1-3 -alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, Có-D-aroilowa, wybrana spośród takich grup jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-lo-aroilowa, taka jak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, Ci4-alkilobenzoilowa, takajak grupa 4-toluilowa, 2-toluilowa, 4-/1-metyloetylo/benzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne, takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, hazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach Ajest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkoksylowa, trihalogeno/Cl-3/alkίlowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ciralkoksykaibonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub kaiboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, i-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynan lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Ci3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-etydo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub C-dioksotiomorfol1nylowa, grupa Ci-4-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa RaRb
172 282 /mino-/Cl4//lkoksyiow/, w której RaRb oznacza grupę CM-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybr/ną spośród grup t/kich j/k grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, lub RaRb ozn/cza grupę o wzorze /CH 2/n-, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2- w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C13/alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C13-alkilowa) - O lub S, albo grupa R/R* aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C1- 4- alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup t/kich j/k grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2metylopropylowa, albo Rk ozn/cza grupę o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybr/ny spośród podstawników takich jak grupa -N/C13/alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich j/k wodór lub grupa C1-3-alkilowa/, O lub S, grupa C6-a^loksylowa, wybrana spośród grup takich j/k grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich j/k halogen, grupa Cia-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C13/alkiloaminowa, grupa Cl-3-/lkiiotio, wybrana spośród grup t/kich j/k grupa metylotio, etylotio, propylotio lub allilotio, grupa C6-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-M-alkIlowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C13/alkiloaminowa, grupa C6-/rylosulfonyiow/, wybrana spośród grup t/kich j/k grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich j/k halogen, grupa CM-alkoksylowa, trl^^loj^en(^,/C13//lkilow/, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-aikoksyk/rbonyiowa, C13-alkilo/minowa lub karboksylowa), grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki j/k N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, t/kajak grupa piroinowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydIΌfuranylow/, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylową, bonzotienylowa lub selen/zolnow/, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentu/inlo skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, t/kaj/k grup/ imidazolilowa, pir/zolUową, benzoimidazohlowa, oksazolilowa, benzoksazol lilowa, indazolilowa, ti/zolilow/, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, /lbo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie j/k N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybr/ny spośród podstawników takich j/k wodór, grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-/rylowa, podstawiona grupa Có-airdowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich j/k halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno/Cl3/alkiiowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-/lkoksykarbonylowa, CM-alkIlo/mInowa lub karboksylowa, grupa Cę-ę-ar/lkilowa, wybr/na spośród grup takich j/k grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2 - fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyrol/kt/m, γ-butyroi/kton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takaj/k grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub C^-alkIlotiopIrydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, t/kaj/k grupa 2,3-diokso-1-pipor/zynylow/, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piporazynylow/, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa a-hydroksy/C13/alkilowa, wybr/na spośród grup t/kich j/k grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyotyiowa lub a-hydroksy-1 -metylootyiowa lub a-hydroksypropylowa, grupa halogono/Cl-.-/alkilowa, t/kajak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trinuorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-dlfluorootylow/,
2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub h/logenoacy30
172 282 lowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, C3-6-aroilowa, wybrana spośród takich grup jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-10-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa, takajak grupa 4-toluilowa, 2-toluilowa lub grupa 4-/1 metyloetylo/benzoilowa, albo grupa /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne, takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazohlową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takichjak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arykowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/Cι-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takichjak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa- 2 - fenyloetylowa lub fenylopropylowa, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takichjak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo-2,3diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C1-4-alkoksykarbonyloaminowa, wybrany spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub propoksykarbonyloammowa, 1 w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 /CH2/11SO2-, a n oznacza 0, wtedy r4 jest wybrany spośród grup takichjak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrany spośród grup takich jak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takichjak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-/1,2,3-triaaotliowv/lub 4-/1,2,4-triazolilowa/, grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n -propylowa lub 1-metyloetylową, grupa Có-o-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-10-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4alkoksylowa, trihaogeno/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C14-alkoksykarbonylowa, /C13-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierście172 282 niem benzenowym lub priydynowym, o wzorze 1ć lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, bcnzoksazolilowa. indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazc[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Cć-arylowa, podstawiona grupa Cć-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylową, trihalogeno/Ci-3/αlkilowa. nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, i -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-αminoimidazclidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową, lub Ci3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa 2,3-diokso-1-piperazyriylo\va, 4-etylo-2,3-diokso-ipiperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropy 1ο2—1 iok so-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolirnylowa, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R- /CH2/nSO2-, a n oznacza 1-4, wtedy R jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowα. dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową. dietyloaminowa, etylo/i -metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, i -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1 -/1,2,3-triazohlowa/ lub 4-/1,2,4-triazolilowa/, grupa Ci3alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub i -metyloetylowa, grupa RK^mino/Ci-i/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci- 4 - alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i -metyloetylowa, n-butylowa, i -metylopropylowa lub 2-metyloetylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-ć, albo grupę o wzorze j/CH7/W/CH7/2- w którym W jest wybrany spośród podstawników takich j^ grupa -N/Ci-3/alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa), O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cn-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i -metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2A1, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH//2W/CH///-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci^-alkilowa), O lub S, R5 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propy!owa lub i -metyloetylowa, grupa Cć-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa. takajak grupa benzylowa, i-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowych lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotlenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 1ć lub 17, taka jak grupa imidazclilowα. pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilcwa, tiazdilowa, benzotiazolilowa, 3-al32
172 282 kilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4- alkoksylową, tyihalo/Cl-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-alkoksykaybonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-ayalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2- fenyloetylowa lub fonylopyopylowa), taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminkimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający odjednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-tyizzynylowa, pirymidynylową lub Cl-3-alkilotikpirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa
2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-ety’lo-2,3-dioktso^1 -piporazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa 4-cyklopropylo-2-diokso-1-plpoyzζynylowa 2-dioksomorfoliny'owa lub
2-dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -/CH2/nCOOR/, w którym n oznacza 0-4, a R7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metylketylowa, albo grupa C6-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylkwa, β-naftylowa, r6 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa C6-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilową, taka jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-motyloindolilowa, indolilowa, 2-piyolldynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, totrzhydrofuranylkwa, furanylowa, benzofuranylowa, tetr^l^^<^^r^1^^^i^^lowa, tienylową, benzotionylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, bonzokszzolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidzzo [4,5-b]plyydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, i przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci- 4- alkilowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-zyylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, tyihalogeno/Cl-3/alkllowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci.4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-ayalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2 - fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyyklaktkn, imldazklidynkn lub N-aminoimidazolidynon, albo szościoczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylow'a, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, taicie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso- 1 -piperazynylowa, 4-otylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-motylo-2,3-dlokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopyopylo -2-diokso-i-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksktiomolyΌlinylowa, albo grupa o wzorze -/cH2/nCOOR7 , w którym n oznacza 0-4, a r7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, albo grupa C6-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa,
172 282 a-naftylowa lub β-naftylowa, z tym, że R5 i r6 nie mogą oba oznaczać wodoru, albo R5 i r6 razem oznaczają -/CH2/2W/CH2/2-, w którym to wzorze W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa o wzorze /CHż/n, w którym n oznacza 0-1, -NH, grupa -N/Ci-3/alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa -N/Ci-|/alkoksylowa, tlen, siarka lub podstawione związki pokrewne, wybrane z grupy obejmującej /L lub D/-prolinę, ester etylowy /L lub D/-proliny, morfolinę, pirolidynę lub piperydynę, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami.
grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, Ż-metylopropylową lub 1,1-dimetyloetylową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R4/CH2/nCO - lub r4 /CO2/nSO2- i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 /CH2ACO-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa Ci6-alkiloaminowa, cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa,morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -oirolilowa, 171,2,3-tria/otliotva/lub4-/-,2,3-triazo-ilowa/, grupa Ci-2-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa C6-i)-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, a-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C© D-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, tr^^^al^^^i^<^^^i-3-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa karboksy/C2-4/-alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, a-aminomasłowego lub α-aminooropionowego i ich izomerów optycznych, grupa a-hydroksy/Ci-3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, a-hydroksyetylowa lub a-hydroksy-1 -metyloetylowa albo a-hydroksypropylowa, grupa hakogcno/ZCM/alkilowa, takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, Z-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub .pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa oirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, Ż-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-oirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub sclena/oli-owa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazo-i-ową, benzoimidazolnowa, oksa/0-ilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolnowa, benzotia/oli-owa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazohlowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach Ajest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci 4-alkilowao łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-aryl0wa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trrhalogeno/Cl-3/a-kilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-i-alkoksykarbonylowa, Ci^-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takajak γ-butyrolakton, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo s/eścioc/łonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa
172 282 pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową, lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa- 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Ci4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa butaoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupa alliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci3-alkilowa, halogen, grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa Có-D-ar^^owa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkoksylowa, trihalogeno-/Cl-3/alk1lowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa halogeno/Ci-3/alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa,
2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, grupa C1-4-alkoksylową, takajak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub t.ert-butoksylowa, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C 1-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di-/Ci3/alkiloammowa, grupa C7-io-ar^H^^l^^ylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci4-alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub C6-i0-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa) grupa RaRbamino/Ci4/alkoksylowa, w której RaR° oznacza grupę Ci4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa), O lub S, albo grupa RaRbammooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci3/-alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa), O lub S, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4/CH2/„CO-, a n oznacza 1-4, wtedy Rjest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Ci-2-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa lub etylowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci6-alkiloammowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-/1,2,3-triazolilowa/ lub 4-/i,2,4-triazolilowa/, grupa Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-10-arylowa (podstawienie wybra172 282 ne spośród podstawników t/kich jak halogen, grupa Cl4-/ikoksyiową, trihalogeno/Cl3-/ikilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C14-alkoksyk/rbonylowa, CL-alkilo/minowa lub karboksylowa), grupa acyloksylowa lub halogonoacyioksylow/, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chioroacotyiow/, trichloro/cetylowa, C3-6-cykio/lkilokarbonylowa, Có-io-aaoiiowa, wybrana spośród takich grup j/k grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-i0-/roilowa, takaj/k grupa pont/fluorobenzoilow/, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa Ci-4-alkilobenzonowa, t/kajak grupa 4-toluilowa, 2-toluilowa, 4-/1-metyloetylo/benzoilowa lub /heterocyklo/-karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne, takie j/k pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie j/k grupa piroldow/, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynyiow/, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetr/lydro-tenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selen/zolilow/, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie j/k grupr imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-/lkiio-3H-lmidazo[4,5-b]plrydyiow/ lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, z/wierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybr/ny spośród podstawników takich jak wodór, grupr C14-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-/rylowa, podstawiona grupa Ci,-/rylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich j/k halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/C13/alkilow/, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, C13-/lkiloaminowa lub karboksylowa), grupa Cę-ę-ar/lkilowa, wybrana spośród takich grup j/k grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylow//, trkie j/k γ-butyrolakt/m, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimid/zolidynon albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, z/wierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową, lub C^-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, t/k/j/k grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-otylo-2,3-diokso-1-plpor/zynylowa, 4-metylo-2,3-diokso---piporazynyl(-wa-4-cyklopIΌpy]o-2-diokso-1-piporazynylowr, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Cl-4-aikoksyiow/, t/kaj/k grup/ alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylow/lub tert-butoksylowa, grupr RaRb/mino/Cl4/alkoksyiowa, w której RaRb oznacza grupę C14-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybram^spośród grup takich j/k grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metylopropylową, lub RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybr/ny spośród podstawników takich jak grupa -N/Cl3//lkiiowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich j/k wodór lub grupa C13-alkilow/), O lub S, grupa a-hydroksy/C13/-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, a-hydroksy metylowa lub a-hydroksy-1 -metyloetylowa albo a-hydroksypropylowa, grupa h/logeno/Cl-3//lkliow/, taka j/k grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chioromotylow/, dichlorometylowa, trichlorometylowr-2-fluoroetylowa,
2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-t^^^uo^^metylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa C1-4alkoksykarbonylo/minowa wybrana spośród grup takich jak grup/ tertbutoksykarbonylo/minowa, alliloksyk/rbonylo/minowa, metoksykarbonylorminowa, etoksykarboryloaminowa lub propoksykarbonyloaminowa, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nSO2-, anoznaczaO, wtedy r4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa C16-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cyklopropyloaminowa, cyklobutylorminowa, benzyloammowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, otylo/1-motyiootyio/amlnowa, monometylobenzyloaminow/,
172 282 piaefydynalowo) mo^allny<owo, 1-imidazolilowa, 1-pirohlowa, 1-/1,2,3-iroazoh<owy/ lub 4/l,2,4-iriozalilowa/, grupa Ci-2-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa lub etylowa, grupa C6-io-arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-noetalowo lub β-nofiy<owo, podstawiona grupa C6-i0-o^<owo (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkoksa<ową, iriha-ogena/Cl-3/olkilowo, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-o<koksykarbonylowa, CM-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa heterocykliczna, taka jak aięciaczłonowa pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heieroaiam, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metalolndo<ilowo, indoblowa, 2-plro<ldynylawa, 3-plro<idyny<owo, 2^^llnalowa, teirahydroruranyiowa, ruronylowa, benzofuranalowo, ieirahydro)ienylowo, tlenalową, befzoiienalowo lub selenazolilowa, albo aięciaczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, taka jak grupa imidazoinowa, alrozolllowa, benzoimidazolilowa, aksozolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, befzoiiazo<ilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pi^^t^^loimid^^olilowa, albo pięcioczłofowa pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se lub oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach Ajest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cl-4-olki<owo o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-oi71owo (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cl-4-a<koksa<owa, triha-ogeno/Cl-3/o<kllowy, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, Cl-3-alki<oomifowo lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, i-fenyloetylowa, 2-fena<aeialawo lub feny<aafoaalowa/, takajak γ-baiarolaktom, γ-baiyro<aktof, imldazo<idafan lub N-omifoimidozolidanof, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa plrydalowy, pirydazynylową, pirazynylową, sym-iriazyny<owa, asam-triyzynylowa, pirymidynylową, lub Ci^-alknotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-eiylo-2,3-diokso-i-alaerazynalowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-alperazyfy<owa- 4-cykłop^^]^^^^(^-2-d^(^l^:^(^-1-piperazynylowa, 2dlaksomarfoliny<owa lub 2-dloksotlomorfo<lnylowo, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 /CHŻ/nSOj-, a n oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Ci ^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grup metylowej lub etylowej, R5 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetydowa, grupa Cfmo-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-nafiy<owo, grupa C7-9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenalopropylowa, grupa heterocykliczna takajak alęcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indohlowa, 2-piro<ldanylowa, 3-pirolidynalowa, 2-pirolinylowa, teirahydrofuranylowo, furanalowo, benzorarony<owo, ieirahydrotienylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolKowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak gropa imidiaOinowa, pirazohiowai, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazoldowa, tiazolilowa, benzotiazohlowa, 3-alki<o-3H-imidazo[4,5-b]pifady<owa lub aifydyloimidazoli<owa, albo pięcioczłofowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se lub oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, iriha-o/Ci-3/alkllowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykar172 282 bonylowa, Ci-3-alkiloaminowalub karboksylowa), grupa C7-9-a^^H^i^owa, wybrana spośród grup takich jak benzylowa, i -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową, lub C i -3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze (CH/)nCOORj. w którym n oznacza o-4, a r7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub i -metyloetylowa, albo grupa Cć-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, r6 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa Cć-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenytoetytowa lub eenytopropytowal grupa heterocykiiczna takajak pięcćoczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa. tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1ć lub
17, takajak grupa imidazclllowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se i przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze
18, 19 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-alkilowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Cć-arylowa, podstawiona grupa Cć-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkllcwa. nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazclldynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylową, pirazynylową, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylową lub Ci3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcicczlonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2.3-di(tkso-i-piperazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1-piperazynylowa- 4-cyklopropy lo-2-diokso-i-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -/CH2/nCOOR7 -, w którym n oznacza o-4, a R7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkifowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, albo grupa Cć-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, z tym, ze R5 i Rć nie mogą oba oznaczać wodoru, albo r5 i Rć razem oznaczają -/CH2/2W/CH///-, w którym to wzorze W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza o-1, -NH, grupa -N/Ci-3/alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa -N/CM/alkoksylowa, tlen, siarka lub podstawione związki pokrewne wybrane z grupy obejmującej /L lub D/-prolinę, eter etylowy
172 282 /L lub D/-proliny, morfolinę, pirolidynę lub piperydynę, a także ich farnua^coogicznie dopuszczalne sole organicznie i nieorganiczne albo kompleksy z metalami.
Związkami budzącymi szczególne zainteresowanie są związki o wzorze 13, w którym X oznacza grupę o wzorze NR*r2 lub halogen, przy czym halogen jest wybrany spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu, i w przypadku, gdy X oznacza grupę o wzorze NR k, a R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R2 oznacza grupę metalową lub etylową, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R4/CH2/nCO- lub Rj/CH2/nSO2-, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 0, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takichjak grupa Ci-2-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jako grupa pirolilowz, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, totrzhydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tienylową, benzotionylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17 (w których to wzorach 14, 15,16 i 17 Z lub Z' oznaczają N, O lub S), taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilową, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzokszzolilowz, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-]pirydylowa lub piyydyloimidazolllowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O lub S oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników tańchjak wodór, grupa Ci-2-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupa C6-arylowa), taka jak γ-butyrolaktam, γ-butylolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, grupa Cialkoksykarbonylowz, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, grupa propoksylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupa alllloksykaybonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci-2-alkilowa, grupa C6-i0-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa C6-i0-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa), grupa halogeno/Ci-3/alkilowa takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylkwa, tnfluoromc.t^''owa, chlorometylowa, dichlorometylkwa, tyichlorometylowa, 2-fluoyoetylkwa, 2,2-difluoyootylowa, 2,2,2-tyifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa Ci-4-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub teyt-^bl^t^(0^^^sylowz, grupa C6-ayyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa C1-4-alkilowa), grupa C7-io-aryloksylowa, takajak grupa benzyloksylowa, 1 -fenylootyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci-4-alkilowa), grupa RaRbamino /Ci-i/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cm-z'kilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takichjak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-motylopropylowa, n-butylowa, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takichjak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -motylopropylowa lub 2-metylopropylowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takichjak grupa Ci-2-alkilowa, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takichjak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, otylo/1-metylootylo/aminowa, monomotylobonzyloamlnowa, pipoyydynolowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1-pirolilowa lub 1-/1,2,3-triazolilowa), grupa C6-lo-ayylowa, wybrana spośród grup takichjak
172 282 grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-10-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkoksylowa, nitrowa, aminowa, Ci4-alkoksykarbonylowa, acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa lub chloroacetylowa, grupa Ci-4-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tertbutoksylowa, grupa RaRbamino/Ci4/alkoksylowa, w której RTU oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH7n, w którym n oznacza 2-ó, albo grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3-alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB, (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci4-alkilowa), O lub S, albo grupa RaRb-aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C 1-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, alboRaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/,,, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/ 2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci3/-alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB, (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa), O albo S, grupa halogeno/Ci-3/alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa,
2,2,2-trifluorometylowa, 2-b^^^oe^^lowa lub 2-jodoetylowa, grupa (Ci4-alkoksykarbonyloaminiowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyłoaminowa lub propoksykarbonyloaminowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4/CH2/11SO2-, a n oznacza O, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa Ci-2-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-io-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkoksylowa, grupa nitrowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa), grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, C-pirolmylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylową, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub 17 (w których to wzorach 14, 15, 16 i 11 Z lub Z' oznaczaj N, O lub S), takajak grapa imidaaolliowa, piraaoHiowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, mdazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5;b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa., 1 w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/11SO2-, a n oznacza 1-4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Ci2-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, R5 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, R jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, z tym, ze r5 i R6 nie mogą oba oznaczać wodoru, albo R5 i R6 razem oznaczają grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa o wzorze /CH2A1, w którym n oznacza 0-1, -NH, grupa -N/CW-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa -N/Cl-4/alkoasylowa, tlen, siarka lub podstawione związki pokrewne, wybrane z grupy obejmującej (L lub D)-prolinę, ester etylowy (L lub D)-proliny, morfolinę, pirolidynę lub piperydynę, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne 1 nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
172 282
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze 13, w którym wszystkie podstawniki omówiono wyżej, otrzymuje się przez reakcję związków o wzorze 12, w którym X i R mają wyżej podane znaczenia, z aminą pierwszorzędową lub drugorzędową o wzorze HNR5Ró, w którym R5i Ró mają wyżej podane znaczenia w obecności formaldehydu.
Przekształcanie związków o wzorze 12 w związki o wzorze 13 ma na celu poprawienie rozpuszczalności w wodzie.
Transformacja ta jest wyjątkowo ważna dla przygotowywania leku i biodostępności związków.
Omówienie w dalszej części opisu załączonych schematów daje ogólny pogląd na możliwości reakcji zachodzących w tej grupie związków.
Wyjściowe 7-/podstawione aminoZ-ó-demetylo-ó-deoksytetra-cykliny opisane wzorem 21, w którym X ozncza NR'R2, a R1 = R2 (wzór 23a) oraz X oznacza NHR f (wzór 21b), albo ich sole, wytwarza się metodami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki, włączając w to sposoby opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 322ó43ó i 351830ó.
Wyjściowe 7-/podstawione aminoZ-ó-demetylo-ó-deoksytetracykliny opisane wzorem 21, w którym X oznacza NR'r2, a R1* r2 (wzór 1c), wytwarza się sposobem według Schematu 1.
Zgodnie ze Schematem 1, 7-/monoalkiloamino/-6-demetyΊo-ó-deoksyict.racyk]inę o wzorze 21b, w którym X oznacza NHR1, poddaje się alkilowaniu redukcyjnemu przy użyciu aldehydu, w wyniku czego otrzymuje się niesymetryczną pochodną dialkiloaminową o wzorze 21c.
Zgodnie ze Schematem 2, 7/-podstawioną aminoZ-ó-demetylo-ó-deoksytetracyklinę, lub jej sole, o wzorze 21 a lub 21c, poddaje się działaniu: a/ azotanu metalu, takiego jak wapń, potas lub sód i mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas nadoctowy, albo b/ kwasu azotowego i mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas nadoctowy, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 7-/podstawioną amino/-9-nitro-ó-demetylo-ó-deoksytetracyklinę o wzorze 22.
W celu wytworzenia 9-/amino/-7-/podstawionych amino/Tr-demetydo-ó-deoksytetracyklin o wzorze 25, związek o wzorze 24 lub jego sole, oddaje się działaniu wodoru w kwaśnym rozpuszczalniku alkoholowym, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak: ^jakikolwiek katalizator osadzony na nośniku, taki jak 0,5-23% pallad na węglu, 0,5-25% pallad na barze, 0,5-25% platyna na węglu lub 0,5-25% rod na węglu; b/ jakikolwiek podatny na redukcję katalizator osadzony na nośniku, taki jak nikiel Raney’a lub tlenek platyny lub c/jednorodny katalizator hydrogenacji, taki jak chlorek tris/trtfenylofosfina/rodu/l/, w wyniku czego otrzymuje się 9-amino-7-/podstawioną amino/-ó-demetylo-ó-deoksytetracyklinę, o wzorze 25.
Alternatywnie, 9-/amino/-7-/podstawione amino/-ó-demetylo-ó-deoksytetracykliny/ o wzorze 23 wytwarza się za pomocą: a reakcji z udziałem dihydratu chlorku cynawego, jak to opisał R.B. Woodward [Org. Syn., Coll. Vol. 3,453 (1955)]; b/ reakcji z udziałem rozpuszczalnego siarczku metalu korzystnie siarczku sodu, w środowisku rozpuszczalników organicznych, jak to opisał G.R. Robertson [Org. Syn., Coll. Vol. 1, 52 (1941)]; c/ reakcji z udziałem metalu aktywnego w kwasie mineralnym, takiego jak żelazo, cyna lub cynk w rozcieńczonym kwasie solnym; d/ reakcji z udziałem aktywnych połączeń metali, takich jak miedź-cynk, cyna-rtęć lub amalgamat glinu w rozcieńczonym kwasie, albo e/ hydrogenacji transferowej przy użyciu mrówczanu trietyloamoniowego i katalizatora osadzonego na nośniku, jak to opisali I.D.Entwistle i in. [J. Chem. Soc., Perkin 1, 443 (1977)].
Korzystnie, 9-/amino/-7-/podstawione amino/-ó-demetylo-ó-deoksytetracykliny o wzorze 23 otrzymuje się w postaci soli nieorganicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan.
Zgodnie ze Schematem 3, 9-/amino/-7-/podstawioną amino/-ó-demetylo-ó-deoksytetracyklinę o wzorze 23, lub jej sole, poddaje się reakcji z chlorkiem acylu, bezwodnikiem acylu, mieszanym bezwodnikiem acylu, chlorkiem sulfonylu lub bezwodnikiem sulfonylu w obecności odpowiedniego środka usuwającego produkty kwaśne, w środowisku rozmaitych rozpuszczalników, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 9-/acylo lub sulfonyloamino/7-/podstawioną amino^-ó-demetylo-ó-deoksytetracyklinę o wzorze 24a. Środek usuwający pro172 282 dukty kwaśne wybiera się spośród takich związków, jak wodorowęglan sodowy, octan sodowy, pirydyna, trietyloamina, N,O-bt//rrimetylosililo/acetamid, N,O-bts/trimetylosililo/trifluoroacetamid lub zasadowa żywica jonowymienna. Rozpuszczalnik wybiera się spośród takich rozpuszczalników jak mieszanina wody i tetrahydrofuranu, N-metylopirolidon,
1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, heksametylofosforamid, 1,3-dimetylo-3,4,5,6teerrahydro2/iH/-pirymidynon lub 1,2-dimetoksyetan.
Alternatywnie, zgodnie ze Schematem 3, 9-/acyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 12a, otrzymaną z wykorzystaniem metod opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3239499, względnie 9-/sulfonyloamino/ć-demetylo-ć deoksytetracykhnę o wzorze 12b, wytworzoną z wykorzystaniem sposobów postępowania opisanych w niniejszym opisie patentowym, poddaje się reakcji ze środkiem halogenującym, takim jak brom, N-bromoacetamid, N-bromosukcynoimid, chlorek jodu, chlorek benzylotrimetyloamoniowy, skompleksowany z chlorkiem jodu lub N-jodosukcynoimid, w wyniku czego otrzymuje się 9-/acylo lub sulfonyloamino/-7-halogeno-ć-demetylo-ć-deoksytetracyklinę o wzorze 24b.
Podobnie, związek o wzorze 12a lub 12b można poddać reakcji: a/ z azotanem metalu, takiego jak wapń, potas lub sód, oraz mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy lub trifluorcmetanosuIfonowy. albo b/ z kwasem azotowym oraz mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy, trifluorometanosulfonowy lub nadoctowy, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 9-/acylo- lub sulfonyloamino/-7-nitro-ć-demetylo-ć-deoksytetracyklinę o wzorze 24c.
Zgodnie ze Schematem 4, 9-/acylo- lub sulfonyloamino/-7-nitro-6-demetylo-ć-deoksytetracyklinę o wzorze 2ćc poddaje się selektywnemu N-alkilowaniu przy użyciu aldehydów lub ketonów, w obecności kwasu i wodoru, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 7,9-di/podstawioną amino/-ć-demetylo-ć-deoksytetracyklinę o wzorze 24d, z wykorzystaniem metod znanych fachowcem w tej dziedzinie techniki (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 322ć43ć i 35183oć).
Zgodnie ze Schematem 5, związki 24a, 24b, 24c i 24d oddaje się selektywnemu N-alkilowaniu w obecności formaldehydu i albo aminy pierwszorzędowej, takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy glicyny, (L lub D)lizyna, (L lub D)alanina, albo podstawione związki z tej grupy; albo aminy drugorzędowej, takiej jak morfolina, pirolldyna. piperydyna lub podstawione związki z tej grupy, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednie addukty typu zasady Mannicha o wzorze 25, lub pożądany związek pośredni, albo wykazujące aktywność biologiczną 7-/podstawione/-9-/pcdstawione amino/-ć-demetylo-ć-deoksytetracykliny. Do wchodzących w grę równoważników należą takie jak podstawiona morfolina, pirolidyna lub piperydyna, w których to ugrupowaniach podstawniki dobiera się tak, aby zapewnić żądany wzrost rozpuszczalności bez szkodliwego wpływu na aktywność przeciwbakteryjną.
7-/Podstawione/-9-/podstawione aminoZ-ć-demetylo-ć-deoksytetracykliny można otrzymać w postaci kompleksów z metalami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan, oraz soli kompleksowych, a także soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich adduktów typu zasady Mannicha, z zastosowaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki [Richard C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 411-415 (1989)]. Korzystnie, 7-/podstawione/-9-/podstawione amino/-ć-demetylo-ć-deoksytetracykliny otrzymuje się w postaci soli nieorganicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan, lub w postaci soli organicznych, takich jak octan, benzoesan, cytrynian, sole z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. We wszystkich przypadkach, utworzenie soli zachodzi z udziałem grupy C/4/-dimetyloamincweJ. Sole są korzystne jeśli chodzi o podawanie doustne i pozajelitowe.
Sposoby oceny in vitro aktywności przeciwbakteryjnej.
Najmniejsze stężenie hamujące (MIC), a więc najniższe stężenie antybiotyku hamujące wzrost organizmu testowego określa się z wykorzystaniem metody kolejnych rozcieńczeń w agarze. Używa się przy tym agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) w ilości
172 282 ml na studzienkęi Inokulum stosuje się w ilości 1-5 x 105 CFU/^1, a antybiotyki w zakresie stężeń 32-0,004 gg/ml). MIC określa się po inkubacji płytek w ciągu 18 godzin w temperaturze 35°C w napowietrzanym inkubatorze. Organizmami użytymi w teście są szczepy genetycznie zdefiniowane, wrażliwe na tetracyklinę oraz szczepy oporne, które nie są wrażliwe na tetracyklinę albo w wyniku zapobieżenia wzajemnemu oddziaływaniu antybiotyku i rybosomów bakteryjnych (tetM), albo w rezultacie działania białka błony kodowanego przez tetK, które nadaje oporność na tetracyklinę przez eneygozalożny wypływ antybiotyku z komórki.
System in vitro translacji białka E. coli.
W oparciu o metody literaturowe [J.M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Pracical Approach (red. B.D. Hames i S.J. Higgins), IRL Press, Oxford-Washlngtkn, str. 179-209 (1984)], opracowano bezkomórkowy system in vltyk translacji białka przy użyciu ekstraktów z E. coli szczep MRE 600 (wrażliwy na tetracyklinę) oraz z pochodnej MRE 600 zawierającej determinant tetM.
Antybiotyki wprowadza się, w stężeniu hamującym wzrost, do hodowli E. coli wrażliwych na tetracyklinę w wykładniczej fazie wzrostu. Po upływie 30 minut usuwa się z bakterii nadmiar antybiotyku za pomocą wirowania, po czym drobnoustrój zawiesza się w świeżym podłożu wzrostowym. Śledzi się zdolność bakterii do wznowienia wzrostu. Przemywanie hamowanych komórek łagodzi hamowanie wzrostu wynikające z działania chlorototracykliny, ale nie polimiksyny. Odzwierciedla to odmienne właściwości tych leków dotyczą wiązania się.
Chlorotetracyklina wiąże się w sposób odwracalny z rybosomami bakteryjnymi, podczas gdy polimiksyna pozostaje ściśle związana ze swą strukturą docelową, a mianowicie błoną cytoplazmatyczną, i w dallcym ciągu uniemożllwia wzrost bakterią nawet wtedy, gdy zost;-d usunięty nadmiar utybiotyku.
Ocena in vivo aktywności przeciwbakteryjnoj.
Efekty terapeutyczne działania tetracyklin określa się wobec ostrych, śmiertelnych zakażeń różnymi szczepami gronkowców i E. coli. Myszy samice, szczep CD-1 (Charles River Laboratories), 20 ± 2 g, prowokuje się dootrzewnowym wstrzyknięciem bakterii (zawieszonych w bulionie lub wyciągiem śluzówki żołądka świńskiego) w ilości dostatecznej do zabicia myszy kontrolnych, nie poddanych działaniu leku, w ciągu 24-48 godzin. Środki przeciwbakteryjne, zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru, podaje się podskórnie lub doustnie po upływie 30 minut od zakażenia. W przypadku zaplanowania podawania doustnego, zwierzęta pozbawiono pokarmu na pięć godzin przed zakażeniem i przez 2 godziny po zakażeniu. Dla każdego poziomu dawkowania użyto pięciu myszy. W celu obliczenia średniej dawki terapeutycznej (ED50) zsumowano współczynniki przeżycia 7 dnia z trzech oddzielnych testów.
System in vitro translacji białka E. coli.
W oparciu o metody literaturowe J.M. Pratt, Coupled Transcriptikn-translation in Prokayyotic Cell-free Systems, Transcription and translation, z Practical Approach, (red. B.D. Hames i S.J. Higgins), IRL Press, Oxford-Washington,str. 179-209 (1984), opracowano bezkomórkowy system in vitro translacji białka przy użyciu ekstraktów z E. coli szczep MRE600 (wrażliwy na tetracyklinę) oraz z pochodnej MRE600, zawierającej determinant tetM.
Z wykorzystaniem powyżej opisanych systemów, nowe związki typu tetracykliny według wynalazku będą się pod względem ich zdolności do hamowania in vitro syntezy białka. Mówiąc krótko, każda 101 porcja mieszaniny reakcyjnej zawiera ekstrakt S30 (ekstrakt pełny) otrzymany albo z komórek wrażliwych na tetracyklinę, albo z izogenicznego szczepu opornego na tetracyklinę (tetM), składniki o małej masie cząsteczkowej, potrzebne do transkrypcji i translacji (np. ATP i GTP), mieszaninę 19 aminokwasów (bez metioniny), metioninę znakowaną ^S, matrycę DNA (albo pBR322 albo pUCl 19) oraz albo DMSO (kontrola) albo nowy, poddawany badaniu związek typu tetracykliny (nowy Tc”) rozpuszczony w DMSO.
Mieszany reakcyjne inkubuje się w ciągu 20 minut w temperaturze 37°C. Odmierzanie czasu rozpoczyna się wraz z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego wprowadzanego składnika. Po upływie 30 minut, pobiera się 2,5 1 mieszaniny reakcyjnej i miesza z 0,5 ml 1 N NaOH w celu zniszczenia RNA i tRNA. Dodaje się 2 ml 25% kwasu trichlorooctowego, po czym mieszaninę inkubuje w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Produkt wytrącony kwasem tnchlorooctowym zbiera się na sączkach Whatman GF/C i przemywa 10% roztworem kwasu trichlorooctowego. Następnie sączki suszy się i przeprowadza pomiar zatrzymanej ^^<^^<^^kt^^^n^ści, która
172 282 odpowiada włączeniu do polipeptydów 35S-metioniny, z zastosowaniem standardowych metod scyntylacyjnych dla fazy ciekłej.
% zahamowania (P.I.) syntezy białka oblicza się według wzoru:
p I__zatrzymana radioaktywność w próbce zawierającej nowy TC_ χ ' ~ zatrzymana radioaktywność w mieszaninie kontrolnej zawierającej DMSO
Wyniki badań. Zastrzegane związki wykazują aktywność przeciwbrkteryjną wobec szeregu różnych wrażliwych na tetracyklinę i opornych na tetracyklinę bakterii gramodod/tnich i grrmoujemnych, a zwłaszcza szczepów E. coli, S. aureus i E. frecalis, zawierających determinanty oporności tetM (Tabeli 1).
Jak to wynika z danych zamieszczonych w Tabeli 1, związki wytwarzane sposobem według wyn/l/zku można stosować do zapobiegania chorobom, lub do zwalczania ważnych chorób spotykanych w medycynie weterynaryjnej, trkich j/k zapalenie sutka, biegunka, zakażenie dróg moczowych, z/k/zenir skóry, zakażenia ucha, zakażeni/ ran ltp.
Wykaz związków
Oznaczenie literowe Nazwa
FFF [4S-/4«, 12a C(/]-4,7-Bis/dimetyloamino/-9-[[/dimetyloamino/acetylo]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-N-/1 pirolidynylometylo/-2-naftacenokarboksyamid
GGG [4S-/4<x 12a c</]-4,7-Bis/dimetyloamino/-9-[[/dimetyloamino/acetylo]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrok^^ 1,11 -diokso-N-/4morfolinylometylo/-2-naftacenokarboksyamid
HHH [4S-/4o., 12a o/]-4,7-Bis/dimetyloammo/-9-[[/dimetyloamino/acetylo]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,110,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-N-/1piperydynylometylo-2-naftacenokarboksyamid
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjna
FFF GGG HHH
C. coli UBMS 88-1 TetB 0,25 0,25 0,25
C. coli J3272 sens. NT NT NT
C. coli MC4100 Tet sens. 0,06 0,06 0,12
C. coli MC4100 TetB 0,25 0,25 0,25
C. coli PRP1 TetA 2 1 2
C. coli J3272 1 1 0,5
C. coli UBMS 89-1 TetM 0,12 0,12 0,25
C. coli UBMS 89-2 Tet sens. 0,25 0,25 0,25
C. coli J2175 0,25 0,25 0,25
C. coli BAJ9003 0,015 0,03 0,03
C. coli UBMS 90-4 TetM 0,12 0,25 0,25
C. coli UBMS 90-5 0,25 0,25 0,25
C. coli nr 311 /MP/ 0,25 0,25 0,25
C coli ATCC 25922 0,12 0,12 0,25
C. coli J3272 TetD 0,12 0,12 0,12
172 282
W przypadku użycia omawianych związków jako środków przeciwbakteryjnych, można je łączyć z jednym, lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak np. rozpuszczalniki, rozcieńczalniki itp. Można je podawać doustnie, w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki do dyspergowania, granulki lub zawiesiny, zawierające np. od około 0,05 do 5% środka zawieszającego, syropy zawierające np. od około 10 do 50% cukru i eliksiry, zawierające np. od około Ż0 do 50% etanolu, itp., albo pozajelitowo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszającego w ośrodku izotonicznym. Tego rodzaju preparaty farmaceutyczne mogą zawierać np. od około 25 do 90% składnika czynnego, częściej od około 5% do 60% wag. składnika czynnego w połączeniu z nośnikiem.
Związek, w skutecznej ilości od 2,0 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała, należy podawać 1-5 razy dziennie w sposób typowy, jeśli chodzi o drogę podawania, włączając w to (ale bez ograniczania się tylko do tego) podawanie doustne, pozajelitowe (włącznie z wstrzyknięciami lub wlewami podskórnymi, dożylnymi, domięśniowymi i domostkowymi), miejscowe lub doodbytnicze, jako preparaty w postaci dawek jednostkowych, zawierające zwykłe, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zarobki. Należy rozumieć jednakże, że konkretna wielkość dawek i częstotliwość dawkowania będą się zmieniać dla każdego poszczególnego pacjenta i będą zależeć od szeregu rozmaitych czynników, w tym od aktywności konkretnego użytego związku, stabilności metabolicznej i długości czasu działania tego związku, wieku pacjenta, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, odżywienia, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości poszczególnego stanu i rodzaju gospodarza poddawanego leczeniu.
Związki czynne wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie jak i dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do nośników stałych należy skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, podczas gdy do nośników ciekłych należą: woda jałowa, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, olej arachidowy i olej sezamowy, odpowiednie do charakteru składnika czynnego i konkretnego pożądanego sposobu podawania. Korzystnie, można włączyć tu adiuwanty zwykle używane przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, takie jak środki zapachowe, barwniki, środki konserwujące i pr^^t^iciwutleniaeze, takie jak np. witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi środkami farmaceutycznymi, z punktu widzenia łatwości otrzymania i podawania, są środki stałe, a zwłaszcza tabletki i kapsułki z wypełnieniem twardym lub miękkim. Korzystnie, związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się doustnie.
Omawiane związki czynne można także podawać drogą pozajelitową lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków czynnych, w postaci wolnej zasady lub farmakołogicznie dopuszczalnej soli, można sporządzić w wodzie, stosownie wymieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloce-u-oza. Zawiesiny można sporządzić także w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty ze zawierają środek konserwujący, zabezpieczający je przed wzrostem drobnoustrojów.
Do postaci farmaceutycznych odpowiednich do wstrzykiwania należą jałowe wodne roztwory i zawiesiny, jak również jałowe proszki przeznaczone do sporządzenia na poczekaniu jałowych roztworów lub zawiesin nadających się do wstrzykiwania. We wszystkich przypadkach lek musi być w postaci jałowej i musi być płynny w takim zakresie w jakim istnieje możliwość jego łatwego wstrzykiwania. Musi on być stabilny w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczony przed zanieczyszczającym działaniem drobnoustrojów, takich jak bakterie czy grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub ośrodek dyspergujący, zawierający, na przykład, wodę, etanol, pohol (taki jak gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), ich odpowiednie mieszaniny oraz olej roślinny.
172 282
Wynalazek opisany jest bardziej szczegółowo w następujących konkretnych przykładach.
Przykład I
Ogólny sposób postępowania przy wytwarzaniu związków typu zasady Mannicha.
Mieszaninę o,5 g produktu [4δ-(4α, 12a)]-4,7-Bis/dlmetyloamino/-9-[[dimetylcamino/acetylo]amino]-i,4, 4a, 5, 5a,ć, 11, 12a-oktahydro-3,l0,12,i2a-tetrahydroksy-1,i i-diokso2-naftacenokarboksyamidu, 3 ml alkohlu tert-butylowego, o,55 ml 37% formaldehydu i o,55 ml pirolidyny, morfoliny lub piperydyny miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3o minut po czym ogrzewa w temperaturze 10o°C w ciągu 15 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i uciera z mieszaniną eteru dietylowego i heksanu. Utworzony osad zbiera się, przemywa eterem dietylowym i heksanem i suszy, w wyniku czego otrzymuje się pożądany związek.
Sposobem tym wytwarza się związki następujące:
Przykład II [4S -(4α, 12aa)] -4,7-bis/dimetyloamino/-9- [[dimetyloamlncacetylo] amino]- 1,4,4a,5,5a, ć,ii,i 2a-oktahydro-3, i 0,12,12a-tetrahyd ^roksy -i, ii -dloks()-N-/piIΌlidynylometylo/-2-naftαcenokarboksyamid.
MS (FAB): ć41 (M+H)
Przykład III [4S-(4α.12acz)]-4,7-bis/dimetyloammo/-9-[[dimetyloaminoacetylo]ammo]~i.4,4a,5.5a, ć,ii,i 2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -dlokso-N-/morf(tlidynylometylc/-2-naftacenokarboksyamid.
MA (FAB): ć57 (M+H)
Przykład IV [4S-(4a,12aa]]-4,7-bts/dimetyloammo/-9-[[dimetyloaminoacetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6. 11,12a-oktahydro-3,10.12,12a-tetrahy droksy-i, 11 -dickso-N-/pirolidynylometylo/-2-naftacenokarboksyamid.
MS (FAB): ć55 (M+H)
Przykład V [7S-(7a.10aa)]-N-[9-/Aminokarbonylo/-4,7-bis-/dlmetyloamino/-5, 5a, ć, 11, 12a-oktahydro-i, 8-ioa, 11 -tetrahydroosy-li, i2-di(-kso-2-naftacenylo]-i-azetydynoacetamid.
Mieszaninę o,2o g dichlorowodorku [4Sl(4a.i2aa)]l9-[(bromoacetylo)amino]-4,7bis/dimetyloamino/-1,4,4a, 5,5a, ć, 11,12a-oktahydrr>-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1, ΙΙ-Ι^sol2lnaftacenokarboksyamidu. o,5o g azetydyny i 5 ml DMPU miesza się w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej w ciągu 3o minut. Nadmiar azetydyny usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńcza niewielką objętością alkoholu metylowego. Otrzymany tak rozcieńczony roztwór reakcyjny wkrapla się do i 00 ml eteru dietylowego zawierającego 1 ml 1M roztworu HCi w eterze dietylowym i io ml alkoholu izopropylowego. Utworzony osad zbiera się i suszy w wyniku czego otrzymuje się o,12ć g żądanego produktu.
MS (FAB): m/z 57o (M+H).
172 282
WZÓR 5
WZÓR 7
WZÓR 8
172 282
WZÓR 10
MO(R)N
WZÓR 13
WZÓR 18 o
Z = W, O, S lub Se
WZÓR 14 WZÓR 15
O,
I
A
WZÓR 19
Z lub Z’ = W, O, S lub Se
A
WZÓR 16 WZÓR 17
WZÓR 20
172 282
WZÓR 21 c
WZÓR 21 b
SCHEMAT 1
WZÓR 21
WZÓR 21 a gdy X=-'M(R1)2 WZÓR 21c gdy X=MR1R2
V
OH O OH O O WZÓR 22
V
X WiCHU,
OH O OH O O WZÓR 23
SCHEMAT 2
172 282
WZÓR 12a gdy R=acyl WZÓR 12
WZÓR 12b gdy R=sulfonyl
SCHEMAT 3
WZÓR 24c WZÓR 24d
SCHEMAT4
172 282
WZÓR 24 WZÓR 25
WZÓR 24a gdy X=MR1[R (R1=R2 lub R^R2)
WZÓR 24b gdy X=toatog®ro
WZÓR 24c gdy Y°NO2
WZÓR 24d gdy X=MHR3(Rs=R1 lub R2)
SCHEMAT 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-o0dstawionych-amino-6-demetylo-6deoksytetracyklin o wzorze 13, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę o wzorze NR1!^2, którym R1 oznacza wodór, grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową lub 1-metylopropylową, R~oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową lub 1-metylopropylową, Ż-metylopropylową lub 1,1-dimetyloetylową, przy czym gdy R1 oznacza wodór, wtedy RŻ oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową,
    1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1, 1-dimet.y loetylową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1- metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R ‘oznacza grupę n-propylową, wtedy Rż oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę J-metyloetylową. wtedy Rż oznacza grupę n-butylową^ 1^n^e:ty'k^]3irc^j)y/l(^^ą lub 2-metylopoopylową, a gdy R oznacza grupę n-butylową, wtedy Rż oznacza grupę n-butylową, 1-metylooropyl0wą lub 2metyloorooylową, a gdy Roznacza grupę 1 -metylopropylową, wtedy Rż oznacza grupę 2-metylopropylową; t
    Rjest wybrany spośród grup w wzorach R4/CH2/nCO- albo R4/CH2/nSO2, w których n=0-4, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 0, wtedy R jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa CrCó-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa,morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-/1,2,3-triazoHiowayiub 4-/1,2,4-triazJolilowa/, podstawiona grupa C3-6cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1-3acylowa; podstawiona grupa Có-w-arylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Cl-4-alk0ksylowa, trihalogeno /C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, C1-3alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa a-amino/C1-4'alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa ammometylowa, a-aminoetylowa, a-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy/C2-4/-alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aminomasłowego lub kwasu a-aminopropionowego i ich izomerów optycznych; grupa C7-9-aralkiloaminowa; grupa CM-alkoksykarbonyloaminopodstawiona/CMalkilowa, grupa α-hydroksy/CW-ałkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, a -hydroksyetylowa lub a-hydroksy-1 -metyloetylową albo α-hydroksypropylowa; grupa a-merkapto7C1-3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa merkaptometylowa, a-merkaptoetylowa, a-merkapto-1 -metyloetylową lub a-merkaptopropylowa, grupa halogeno/C1-3/alkilowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, Có-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich
    172 282 jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C- io-aroilowa, C i -4-alkilobenzoilowa lub /^t^tt^enocyklo/^i^ur^co^nylowa, z grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa Ci-z^-aak^i^l^i^j^l^i^i^l^i^i^^^lowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub alliloksykarbonylowa, podstawiona grupa winylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, halogen^CtCi-i^j-^Ukil, podstawiona grupa C-io-arylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ciat-aakoksylowa, trihalogeno/Ci--'alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa;
    grupa Ci4-alkoksylowa, grupa Cć-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/alkiloaminowa; grupa C7-io-aralkoksylowa; grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa Ci-4-alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa Cć-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowaZ; grupa RaRbamino/Ci-4/ulkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i -metyloetylowa, n-butylowa, i -metylopropylowa albo 2metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH22W/CH2/2-, w którym W wybrany jest spośród podstawników takich, jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i -metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci3-alkilowa;
    a gdy R oznacza grupę o wzorze R/CH2//CO-, a n oznacza 1 -4, wtedy R 4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa; podstawiona grupa C3--^--c^l^l(^!^ll^i^iowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci-3-acylowa; podstawiona grupa C--io-arylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Cl-4-alkoksylowa, trihalogeno/C^:3alkiiowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-aakoksykarbonylowa, Cl-3-alkiioaminowa lub karboksylowa; grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C--6-aykloalkilokarbonylowa, C--io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C--io-aroilowa, grupa CM-aakilobenzoilowa lub /reterocyklo/karbonylowa, w której grupa heterocykliczna ma znaczenie określone powyżej;
    grupa Ci---alkoksy lowa, grupa Cć-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, grupa Ci-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, dołowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/alkiloaminowa; grupa C7-io-aralkiloksylowa, grupa Ci-3-alkilotio lub allilotio; grupa Cć-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci---alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3-alkiloaminowa/; grupa Cć-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-alkoksylową. trihaaogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cn-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa C7-8-aralkilotio; grupa heterocykliczna, jak określone powyżej; grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa Ci6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, w których grupa alkilowa wybrana spośród grup takich jak metylowa, etylowa, n-propylowa, i -metyloetylowa, n-butylowa, i -metylopropylowa, 2-mety4
    172 282 lopropylowa, 1,1 - dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, 1,1 -dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylopropylowa, n-heksylowa, 1-metylopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 2,2dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetylobutylowa lub
    1-metylo-1-etylopiOpyloaminowa; grupa CUs-azacykloalkilowa, grupa karboksy/CoYalkiloaminowa, z grupą karboksyalkilową wybraną spośród kwasu aminooctowego, kwasu a-aminopropionowego, kwasu α-aminom/dowego i ich izomerów optycznych; grupa a-hydroksy /Ci3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, a-hydroksyetylowa lub a-hydroksy-1 -metyloetylowa, albo α-hydroksypropylowa; grupa halogeno/Ci-3/alkilowa; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, grupa C--1o-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-io-aroilowa, grupa Ci4-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej; grupa Ci4-alkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takichjak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa alliloksykarbonylowa lub grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; grupa AaRb amino/CjUalkoksylowa, w której R:iRh oznacza grupę Ci4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa,1-metylopropylowa lub 2metylopropylowa, albo RaR° oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylo- propylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C|-3alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa;
    a gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nSO2-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci6-alldloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa; dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminową, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-/ 1,2,3-triazolliowa/lub4-/1,2,4-tri/zolilowa/; podstawiona grupą C3-6-cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Cn-acylowa; halogeno /C1-3'alkilowa; grupa heterocykliczna, j/k określona powyżej, grupa RaRbamino/C14/-alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C14-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybr/ną spośród grup takich j/k grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m ozn/cza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W-/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników t/kich jak grupa -N/C13/alilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybr/ny spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa; albo grupa R/C aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C 1-4-al kilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybraną spośród grup t/kich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylow/, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb' oznacza grupę o wzorze /CH^/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybr/ny spośród podstawników takich j/k grupa -N/C1-3/1Ikilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybr/ny spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cu-alkilowa, a gdy R oznacza r4/CH2nSO2-, a n ozn/cza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C13-acylowa; gru172 282 pa Ci4-alkoksylowa, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupaCi-3-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/alkiloaminowa; grupa C7_ioaralkiloksylowa; grupa RaRb amino(Ci4)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropyłowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; albo grupa RaRb aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3alkilowa; grupa Ci-3-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio lub n-propylotio, grupa Có-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-3-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/alkiloaminowa/; grupa C7-8-aralkilotio, grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa hydroksylowa; grupa merkapto; grupa Ci-6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa,
  2. 2-metylopropylowa, 1,1 -dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, 1,1 -dimetylopropylowa, 2,2dimetylopropylowa, 3-metylobutylowa, n-heksylowa, i-metylopentylowa, i,i -dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, i,2-dimetylobutylowa, i,3-dimetylobutylowa lub 1 -metylo-i-etylopropyloaminowa, grupa halogeno/Ci-3/alkilowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C.3-6-cykloalkilokarbonylowa, Có-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilową lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-io-aroilowa, grupa Ci-4-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną jak określona powyżej, grupa Ci-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alliloksykarbonyłowa lub butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R5 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-ar;flkilowa, grupa heterocykliczna taka jak określono wyżej, albo grupa o wzorze -/CH2/11COOR7, w którym n oznacza 0-4, a R7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa n-propylowa, lub 1 -metyloetylowa, albo grupa Cć-w-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, a R6 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub i-metyloetylowa, grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa, grupa heterocykliczna taka jak określono wyżej, albo grupa o wzorze -/CH2/nCOOR7, w którym n oznacza 0-4, a r7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa n-propylowa, lub i-metyloetylowa, albo grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, z tym, że r5 i r6 nie mogą oba oznaczać wodoru, albo r5 i R6 razem oznaczają grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w której W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa o wzorze /CH2/q, przy czym q oznacza 0-i, -NH, grupa
    172 282
    -N/Ci-3/alkilowa, grupa -N/C 1-4/alkoksylowa, tlen, siarka lub podstawione związki pokrewne, wybrane z grupy obejmującej /L lub D/-prolinę, ester etylowy /L lub D/-proliny, morfolinę, pirolidynę lub piperydynę, oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli organicznych i nieorganicznych albo kompleksów z metalami, znamienny tym, że 9-/podstawioną amino/-7/halogeno lub podstawioną amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 12, w którym X i R mają wyżej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z aminą Pierwszorzędową lub drugorzędową o wzorze HNR5R6, w którym R* 1 R“ mają wyżej podane znaczenia, w obecności formaldehydu.
PL92310717A 1991-10-04 1992-10-02 S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL PL172282B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172282B1 true PL172282B1 (pl) 1997-08-29

Family

ID=25092264

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92310717A PL172282B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92296143A PL173311B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310718A PL175957B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310719A PL176333B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92296143A PL173311B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310718A PL175957B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310719A PL176333B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (pl)
JP (1) JP3186863B2 (pl)
KR (1) KR100269072B1 (pl)
CN (1) CN1048240C (pl)
AT (1) ATE211128T1 (pl)
AU (1) AU654049B2 (pl)
BR (1) BR1100853A (pl)
CA (1) CA2079692C (pl)
CL (1) CL2004001623A1 (pl)
CZ (2) CZ284209B6 (pl)
DE (4) DE69232302D1 (pl)
DK (1) DK0536515T3 (pl)
ES (1) ES2168254T3 (pl)
FI (1) FI114911B (pl)
HK (1) HK1011348A1 (pl)
HU (2) HU219973B (pl)
IL (3) IL119590A (pl)
LU (1) LU91279I2 (pl)
MX (1) MX9205532A (pl)
NL (1) NL300244I2 (pl)
NO (3) NO301472B1 (pl)
NZ (1) NZ244585A (pl)
PL (4) PL172282B1 (pl)
PT (1) PT536515E (pl)
SG (1) SG52361A1 (pl)
SK (2) SK280837B6 (pl)
TW (1) TW275616B (pl)
ZA (1) ZA927607B (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
WO1995022529A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
DK1240133T3 (da) 1999-09-14 2006-08-21 Tufts College Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede tetracycliner med overgangsmetalbaserede kemiske metoder
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
JP2004505012A (ja) 2000-03-31 2004-02-19 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ ７−および９−カルバメート、尿素、チオ尿素、チオカルバメート、およびヘテロアリール−アミノ置換テトラサイクリン化合物
DE60102815D1 (de) * 2000-05-15 2004-05-19 Paratek Pharm Innc 7-substituierte kondensierte ring-tetrazyclin- verbindungen
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US6846939B2 (en) * 2000-07-07 2005-01-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-substituted minocycline compounds
IL157860A0 (en) 2001-03-13 2004-03-28 Paratek Pharm Innc 7,9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
DE60235083D1 (de) * 2001-04-24 2010-03-04 Paratek Pharm Innc Substituierte tetracyclin-verbindungen zur behandlung von malaria
EP1408987B1 (en) 2001-07-13 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311798A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EA200802365A1 (ru) * 2002-03-08 2009-08-28 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
WO2005009943A2 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
KR101336462B1 (ko) 2004-05-21 2013-12-04 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
JP2009507793A (ja) * 2005-08-31 2009-02-26 ワイス グリシルサイクリンの９−アミノカルボニル置換誘導体
CA2652346A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
DK2225253T3 (da) 2007-11-29 2012-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phosphonsyrederivater og deres anvendelse som p2y12- receptorantagonister
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TW202216656A (zh) 2008-05-23 2022-05-01 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
ES2558512T3 (es) * 2008-08-08 2016-02-04 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina sustituida con C7-fluoro
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
CN102459153A (zh) 2009-05-08 2012-05-16 四相制药公司 四环素类化合物
CN105622496B (zh) 2009-08-28 2019-03-05 四相制药公司 四环素类化合物
ES2715551T3 (es) 2010-05-12 2019-06-04 The Medicines Company San Diego Llc Composiciones de tetraciclina
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
PT2890673T (pt) 2012-08-31 2019-02-19 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compostos de tetraciclina
WO2015071299A2 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
US10961190B2 (en) 2016-10-19 2021-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
DE69232302T4 (de) 2003-02-13
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
HUT63145A (en) 1993-07-28
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
KR930007894A (ko) 1993-05-20
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
SK298492A3 (en) 1995-03-08
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
CZ284159B6 (cs) 1998-08-12
TW275616B (pl) 1996-05-11
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
PT536515E (pt) 2002-05-31
CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
BR1100853A (pt) 1999-12-07
ES2168254T3 (es) 2002-06-16
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
PL296143A1 (en) 1993-05-31
HU219973B (hu) 2001-10-28
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
MX9205532A (es) 1993-04-01
CN1072172A (zh) 1993-05-19
EP0536515B1 (en) 2001-12-19
HU211172A9 (en) 1995-11-28
FI924454A (fi) 1993-04-05
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
AU654049B2 (en) 1994-10-20
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
NO301472B1 (no) 1997-11-03
PL173311B1 (pl) 1998-02-27
SK114999A3 (en) 2000-07-11
NZ244585A (en) 1995-07-26
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
IL119590A (en) 1999-03-12
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
CN1048240C (zh) 2000-01-12
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03
PL175957B1 (pl) 1999-03-31
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
AU2618392A (en) 1993-04-08
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
ZA927607B (en) 1993-04-13
NO923857L (no) 1993-04-05
CA2079692C (en) 2004-06-08
IL103320A0 (en) 1993-03-15
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
NO923857D0 (no) 1992-10-02
IL103320A (en) 1998-12-06
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
SG52361A1 (en) 1998-09-28
SK280837B6 (sk) 2000-08-14
IL119590A0 (en) 1997-02-18
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
PL176333B1 (pl) 1999-05-31
LU91279I2 (fr) 2006-12-11
FI114911B (fi) 2005-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172282B1 (pl) S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類
US8106225B2 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
JP5093953B2 (ja) 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法
KR100261528B1 (ko) 신규한9-아미노-7-(치환아미노)-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린 및 그의 생성 방법
US7812008B2 (en) 9-substituted tetracyclines
PL173904B1 (pl) Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
KR101164262B1 (ko) 테트라시클린의 옥사졸 유도체
WO2003079983A2 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries