PL173311B1 - Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin - Google Patents

Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Info

Publication number
PL173311B1
PL173311B1 PL92296143A PL29614392A PL173311B1 PL 173311 B1 PL173311 B1 PL 173311B1 PL 92296143 A PL92296143 A PL 92296143A PL 29614392 A PL29614392 A PL 29614392A PL 173311 B1 PL173311 B1 PL 173311B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
alkyl
amino
methylpropyl
Prior art date
Application number
PL92296143A
Other languages
English (en)
Other versions
PL296143A1 (en
Inventor
Joseph J. Hlavka
Phaik-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J. Lee
Adma A. Ross
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL173311(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL296143A1 publication Critical patent/PL296143A1/xx
Publication of PL173311B1 publication Critical patent/PL173311B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania nowych [4S-(4,i2aa)]-4-(dimetyloamino)-7-(podstawionych)-9-(podstawionych amino)-i,4,4a,5,5a,6,ii,i2a-oktahydro3,10 ,-12, 12 a-tetrahydroksy-i,ii-diokso-2-naftacenokarboksyamidów, określanych w dalszej części niniejszego opisu jako 7-(podstawione) -9-(podstawione amino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, które wykazują w szerokim zakresie aktywność antybiotyczną wobec różnych organizmów, w tym organizmów opornych na tetracykliny, i które są użyteczne jako antybiotyki.
Począwszy od roku i947 zsyntetyzowano i opisano szereg rozmaitych antybiotyków tetracyklinowych z przeznaczeniem do leczenia chorób zakaźnych u człowieka i zwierząt. Tetracykliny hamują syntezę białek przez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, zapobiegając wiązaniu aminoacylo-RNA [Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, tom 78, 3i7-392, Springer-Verlag (i985)]. Wśród wielu klinicznie ważnych
173 311 drobnoustrojów pojawiła się oporność na tetracykliny, co ogranicza przydatność tych antybiotyków. Występują dwa zasadnicze mechanizmy oporności bakteryjnej na tetracykliny: a) energozależny wypływ antybiotyku, za pośrednictwem białek znajdujących się w błonie cytoplazmatycznej, który zapobiega wewnątrzkomórkowej akumulacji tetracykliny [S.B. Levy i in., Antimicrob. Agents Chemotherapy, 33, 1373 - 1374 (1989)], oraz b) ochronne działanie rybosomów za pośrednictwem białka cytoplazmatycznego, z jego wzajemnym oddziaływaniem z rybosomem tak, że tetracyklina nie wiąże się dłużej lub nie hamuje syntezy białka [A.A. Salyers, B.S. Speers i N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4, 151-156 (1990)]. Wypływowy mechanizm oporności zakodowany jest przez determinanty oporności oznaczone tetA-tetL. Występują one powszechnie w licznych bakteriach gramoujemnych (geny oporności klasy A-E), takich jak Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus oraz Aeromonas, a również w bakteriach gramododatnich (geny oporności klasy K i L), takich jak Staphylococcus, Bacillus oraz Streptococcus. Mechanizm oporności oparty na ochronnym działaniu rybosomów zakodowany jest przez determinanty oporności oznaczone TetM, N i O, i powszechnie występuje w Staphylo- coccus, Streptococcus, Camphylobacter, Gardnerella, Haemophilus i Mycoplasma [A.A. Salyers, B.S. Speers i N.B. Shoemaker, Microbiol., 4, 151-156 (1990)].
Szczególnie użytecznym związkiem typu tetracykliny jest 7-/dimetyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina, znanajako minocyklina (patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3148212, RE 26253 i 3226436, omówione poniżej). Jednakże, szczepy, w których występuje mechanizm tetB (wypływ w przypadku bakterii gramoujemnych), ale nie tetK (wypływ w przypadku Staphylococcus), są oporne na minocyklinę. Także szczepy zawierające tetM (ochronne działanie rybosomów) są oporne na minocyklinę. Niniejszy wynalazek dotyczy syntezy nowych związków typu tetracykliny, które przejawiają wyraźną in vitro, i in vivo aktywność w stosunku do szczepów wrażliwych na tetracyklinę i minocyklinę, oraz niektórych szczepów opornych na tetracyklinę i minocyklinę, to znaczy tych szczepów, w których występują determinanty oporności tetM (ochronne działanie rybosomów).
Duggar w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2482053 ujawnia wytwarzanie metodą fermentacyjną Aureomycyny® o wzorze 1, która wykazuje aktywność przeciwbakteryjną.
Growich i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3007965 ujawniają polepszenie fermentacyjnego sposobu wytwarzania związku o wzorze 1. Żaden z tych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, wytwarzania 6-demetylo-6-deoksytetracyklin.
Beereboom i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3043875 ujawniają pochodne tetracykliny o wzorach 2 i 3, w których R oznacza H lub CH3, R1 oznacza H, a w przypadku gdy R oznacza CH3, wtedy oznacza OH, R2 oznacza H i N/CH3/2, X i Y oznaczają halogen, Z oznacza H i halogen, a B oznacza brom, chlor i jod, które wykazują aktywność przeciwbakteryjną. W opisie tym nie pokazuje się, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/aminowego jak i mono/niskoalkilo/aminowego /przy Y lab Z/, a także funkcji aminowej /przy B/.
Boothe i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3148212, ponowna rejestracja RE 26253, oraz Petisi i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3226436, ujawniają pochodne tetracykliny o wzorze 4, w którym R oznacza wodór lub grupę metylową, a Rn R2 oznaczają wodór, grupę mono/niskoalkilo/aminową lub di/niskoalkilo/aminową, z tym, że R1 i R2 nie mogą oba oznaczać wodoru, które są użyteczne przy leczeniu zakażeń bakteryjnych. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia funkcji 9-aminowej /przy R2/.
Blackwood i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3200149 ujawniają pochodne tetracykliny o wzorach 5 i 6 oraz produkty ich redukcji, w których to wzorach Y może oznaczać wodór lub grupę hydroksylową, X może oznaczać wodór, chlor, jod lub brom, X1 może oznaczać wodór, grupę aminową i niższą grupę alkanoiloaminową, X2 może oznaczać wodór lub grupę nitrową, a Z oznacza chlor lub fluor, które wykazują aktywność w stosunku do drobnoustrojów. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy di/niskoalkilo/aminowej /przy X/, jak i innej grupy funkcyjnej z azotem (przy Xi) do rdzenia 6-demetylo-6-deoksytetracykliny.
173 311
Petisi i in., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3338963, ujawniają związki typu tetracykliny o wzorze 7, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, grupę nitrową, aminową, formyloaminową, acetyloaminową, p-/dihydroksyborylo/-benzoiloaminową, p/aminobenzenosulfonylo/aminową, chlor, brom lub grupę diazoniową, z tym, że R1 i R2 nie mogą oba oznaczać wodoru, oraz, że w przypadku, gdy R1 oznacza chlor lub brom, wtedy R2 nie może oznaczać wodoru i na odwrót, R 3 oznacza wodór lub grupę metylową, a R4 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, które posiadają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy di/niskoalkilo/aminowej jak i grupy mono/mskoalkilo/aminowej jako podstawników przy R1, jak i podstawników aminowych /przy R2/.
Bitha i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3341585 ujawniają związki typu tetracykliny o wzorze 8, w którym R5 oznacza wodór, grupę α-hydroksylową lub β-hydroksylową, R6 oznacza grupę α-metylowąlub β-metylową, aR7 i R9 każdy oznacza wodór, grupę mono/niskoalkilo/-aminową lub di/niskoalkilo/aminową, z tym, że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru, oraz, że w przypadku, gdy R5 oznacza wodór, wtedy R6 oznacza grupę α-metylową. W korzystnym sposobie realizacji, we wzorze ogólnym 8 R5 oznacza grupę α-hydroksylową lub β-hydroksylową, R6 oznacza grupę α-metylową lub β-metylową, R7 oznacza grupę di/niskoalkilo/aminową i R9 oznacza wodór, które posiadają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/aminowego lub mono/niskoalkilo/aminowego /przy R7/ jak i podstawników aminowych /przy R9/.
Shu w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3360557 ujawnia 9-hydroksytetracykliny o wzorze 9, w którym R1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R2 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R3 oznacza wodór lub grupę metylową, R2 i R3 razem oznaczają grupę metylenową i R4 oznacza wodór, halogen, grupę nitrową, aminową mono/niskoalkilo/aminową lub di/niskoalkilo/aminową, co do których stwierdzono wykazywanie aktywności przeciwbakteryjnej. Ten opis patentowy ograniczony jest do 9-hydroksytetracyklin i nie pokazuje, ani nie sugeruje, związków obecnie zastrzeganych.
Zambrano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3360561 ujawnia sposób wytwarzania 9-nitrotetracyklin o wzorze 10, w którym R5 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R6 oznacza wodór lub grupę metylową, R1 i R6 razem oznaczają grupę metylenową, R7 oznacza wodór, chlor lub grupę nitrową a R9 oznacza wodór lub grupę nitrową, z tym, że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/aminowego lub mono/niskoalkilo/aminowego /przy R7/jak i funkcji aminowej /przy R9/.
Martell i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3518306 ujawniają 7- i/lub 9-/N-nitrozalkiloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny o wzorze 11, które in vivo wykazują aktywność przeciwbakteryjną. Ten patent nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy di/niskoalkilo/-aminowej lub mono/niskoalkiioaminowej/jako podstawnika przy C-7/ jak i funkcji aminowej /przy C-9/.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5021407 ujawniono sposób pokonania oporności u bakterii opornych na tetracyklinę. Sposób ten obejmuje zastosowanie związku stanowiącego środek blokujący łącznie z antybiotykiem typu tetracykliny. Jednakże ten opis patentowy nie ujawnia nowych związków typu tetracykliny, które by same z siebie wykazywały aktywność wobec organizmów opornych.
W sumie, żaden z powyższych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, nowych związków według niniejszego zgłoszenia. Oprócz tego, żaden z powyższych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, nowych związków typu tetracykliny wykazujących aktywność wobec szczepów opornych na tetracyklinę i minocyklinę, jak również szczepów, które normalnie są wrażliwe na tetracykliny.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych 7-/podstawionych/-9-/podstawionych amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin o wzorze 12, wykazujących podwyższoną in vitro i in vivo aktywność przeciwbakteryjną wobec szczepów opornych na tetracyklinę, a także wysoki poziom aktywności wobec szczepów zazwyczaj wrażliwych na tetracyklinę.
173 311
Związki o wzorze 12 można przekształcić w związek o wzorze 13 o tych samych cechach farmakologicznych.
We wzorze 12, X oznacza grupę o wzorze NR^2 i w przypadku gdy R1 oznacza wodór, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloet.ylową, n-butylową, 1metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1-dimetyloetylową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy r2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy Rł oznacza grupę n-propylową, wtedy R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub
2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę 1 -metyloetylową, wtedy r2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę n-butylową, wtedy r2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę 1--metylopropylową, wtedy r2 oznacza grupę 2-metylopropyłową, Rjest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R4(CH2)nCO- lub R4 (CH2)nSO2-, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a n oznacza 0 wtedy R4jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa C1-6alkiioaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takichjak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1-metyloetylo)aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-(1,2,3)-triazolilowa lub 4-(1,2,4-triazolilowa), grupa C1-4alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, grupa C3-6cykloalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-,cykloalkilowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C^alkilowa, cyjanowa, aminowa łub C1-3acylowa, grupa C6-10arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-10arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cnalkoksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4alkoksykarbonylowa, C1-3alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa a-amino(C1-4) alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-amino propylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy/C2-4/alkiloaminowa taka jak kwas aminooctowy, kwas α-aminomasłowy lub kwas α-aminopropionowy i ich izomery optyczne, grupa C7-9-aralkiloaminowa, taka jak grupa fenyloglicylowa, grupa C1-4-alkoksykarbonyloamino-podstawiona CM-alkilowa, podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, grupa a-hydiOksy/Cityalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1-metyloetylowa lub α-hydroksypropylowa, grupa α-merkapto/Cl-3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa merkaptometylowa, α-merkaptoetylowa, α-merkapto-1 metyloetylowa lub α-merkaptopropylowa, grupa halogeno/C1-3/alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 1,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S, lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo [4,5-b]-pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w
173 311 których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cb4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa 1 -fenyloetyIowa lub fenylopropylowa/, takajakγ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asymtriazynylowa, pirymidynylowa lub C13- alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6cykloalkilokarbonylowa, taka jak grupa cyklopropylokarbonylowa, cyklobutylokarbonylowa, cyklopentylokarbonylowa, cykloheksylokarbonylowa, /2,3-dimetylocyklopropylo/karbonylowa, /1,2-dimetylocyklopropylo/karbonylowa, /2-etylocyklopropylo/karbonylowa, 2-metylocyklopentylo/karbonylowa lub /3-etylocyklobutylo/karbonylowa, grupa Có-u/aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có- 10-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa, takajak grupa4-toluoilowa, 2-toluoilowa lub 4-/1 -metylo-etylo/benzoilowa, albo /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowwym, o wzorze 1ó lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 łub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/Cb3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cb4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-l-piperazynylowa,
4- etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa-2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C1-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo aliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa [podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C1-3-alkilowa, halogen, grupa Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa Có-10-arylowa /podstawienie wybrane spośród
173 311 podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/CM-aUkiowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-alko0sykarbonylowa, C1-3-ankio;umnowa lub karboksylowa/, grupa halogeno/C1-:3/^]kki(^’wa taka jak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa,
2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa], grupa CMalkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C6aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C^-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(C1-3)alkiloaminowa, grupa C7-10aralkiloksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C1.4 alkilowa, cyjanowa, karboksylowa, lub grupa C6-10arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa), grupa RaRbamino(C1_4)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cb4alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa,
1- metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C1-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C)-,alkilowa), 0 lub S, albo RaRbaminoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci4alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C1-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3alkilowa, 0 lub S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a n oznacza 1-4 wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa aminowa, grupa C14alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa-1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, grupa C3-6cykloalkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6cykloalkilowa (podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C1-3alkilowa, cyjanowa, aminowa lub C^acylowa, grupa C6-1oarylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-1oarylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CMalkoksylowa, trihalogeno (C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CMalkoksykarbonylowa, C1-3alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9aralkilowa, taka jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa,
2- fenyloetylowa lub febylnyropylowa, grupa acyloklylowa lub hal ogeogacyloylolowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, prooiocklowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C3-6cykloalkilokrabonylywa, C6-1oaroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilon lub nrftyilowα, podstawiona halogenem grupa C6.lorayilowr, takajak grupa pectafleorobecιzoiloua, 4-chlyyybeczyilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, Cl-4-alkilobenzoiloua, takajak grupa 4-toluoilowa, 2-toluilowa lub 4-(1-metylyetylo)beczoilowa, (heterocyklo)krrbocwIowi, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa piyolilouα, N-metkloicdolilywa, indolilowa, 2-pirolidycylowa, 3-pirolidycklowa, 2-pirolmylowa, tetra173 311 hydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub i7, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilową, 3-alkilo3H-imid[4,5-b]pirydylowalubpirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci atomu tlenu, o wzorze i8, i9 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4alkoksylowa, trihalogeno (Ci-3-alkilowa, nitrowa aminowa, cyjanowa, Ci-4alkoksykarbonylowa, Ci_3alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taki jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Ci-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa,
4-etylo-2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-i-pIperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-i-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Ci-4alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa Có-aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa. Ci-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(Ci-3)-alkiloaminowa), grupa Cz-io-aralkiloksylowa, takajak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa C1--alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio, propylotio lub allilotio, grupa Có-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(Ci-3)-alkiloaminowa), grupa Có-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C 1—--lkoksyk.arbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-8-aralkilotio, taka jak grupa benzylotio, i-fenyloetylotio lub 2fenyloetylotio, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i4 lub i5, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub seleazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub i7, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze i 8, i9 lub 2o /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, /Ci-4/alkoksykarbonylowa, Ci-4-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimi12
173 311 dazolidynon lub albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub grupa Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa
2.3- diokso-1 -piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa Ci_6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, 1,1 -dimetyloetylowa, n-pentylowa, 2-metylobutylowa, 1,1 -dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylobutylowa, n-heksylowa, 1 -metylopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 3-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa,
1.3- dimetylobutylowalub 1-metylo-1-etylopropyloamiinowa, grupa C2-5-azacykloalkilowa, taka jak grupa azyrydynylowa, azetydynylowa, pirolidynylowa, piperydynylowa, morfolinylowa lub
2- metylopirolldyyylowa, grupa karboksy/C2-4/alkiloaminowa, taka jak kwas aminooctowy, kwas α-aminopropionowy, - kwas α-aminomasłowy i ich izomery optyczne, grupa α-hydroksy/Ci-3/-alkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub a-hydroksy-1 -metyloetylowa lub α-hydroksypropylowa, grupa halogeno /Ci-3/-alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cyk-oalkilokarbonylowa, C6-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-io-aroilowa, taka jak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa, 3,4-difluorobenzoilowa, Ci-4-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluoilowa, 2-toluoilowa lub 4-/1 -metyloetylo/benzoilowa, albo /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S, lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa,
3- pirolidynylowa, 2-prroimylowa, terahyydrofuranylowa, fuaanylowa, benzofuarnylowa, teraahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenrzolilowr, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowr, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20, /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jako halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa,trihalogeno/Ci-3/-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-αrrlkilowα wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidrzolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-I-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-l-piperazyrylowr, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa
173 311 lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C1-4-alkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub propoksykarbonyloaminowa, grupa C1-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa alliloksykarbonylowa albo grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa RaRbamino /C1-4/alkilowa, w której RaRb oznacza grupę Cu4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-melylopiOpylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C1-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa, 0 lub S, albo grupa RaRb-aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cw-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRB oznacza grupę o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-3/alkilowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa C1-3-alkilowa lub wodór, 0 lub , S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4 /CH2/nSO2-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa C16-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1 -/1,2,3tnazolilowa/ lub 4-/1,2,4-triazolilowa/, grupa C^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
1- metyloetyIowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, lub 1,1-dimetyloetylowa, grupa C3--cykloalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C--6-cykloalkilowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C1-3-alknowa, cyjanowa, aminowa lub Ci^-acylowa/, grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-10-arylowa /j^oi^i^l^t^^wienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cr-t-aakoksylowa, tr^ha.ogeno/<C1-^/ałkiio^a, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1--^-^H^c^^^^\^l^:^u^l^(^i^;ylowa, C1-3-aUdio£amnowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-iMalkliowa, takajak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa halogeno/C1.yaH'kiowa, taka jak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa,
2- fluoroetylowa, 2,,^^-^ifdl^<o^ro^t^t^Ilo^;^i, 2,2,2-triffuoroetylowa, 2^t^lhlo^r^xi1^t^łtowa, 2,2-dichloroetylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taka jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofńranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo3H-imidazo[4,5-]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cb4-alkilowa o łańcuchu prostym lub
173 311 rozgałęzionym, grupa C--arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/C--3/-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C--4-alkoksykarbonylowa, C—-alkiloammowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, --fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub ©—-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa 2,3-diokso---piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso---piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso- - -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso- - -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupaRaRbamino/Cl-4/aIkoksyIowa, w której RaRb oznacza grupę C—-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2 metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/1, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C—/alkilowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH lub grupęo wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C—-alkilowa, O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C—-alkilową wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaR° oznacza grupę o wzorze /CH2n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/ 2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C—/alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C—-alkilowa. O lub S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze r4 (CH2)nSO2-, a n oznacza --4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa aminowa, grupa C-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, grupa C1-4-kaabbksy<ńldlowa, grupa C-.—cykloalkilowa, wybrana spośród podstawników takich jak grupa C-^-cyldoaHdlowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C-^-cyJdoaKkilowa /podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C1-:3--^h^iil^’wa, cyjanowa, aminowa lub grupa C 1-3-acylowa, grupa C—o-arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C--w-arylowa /pods ta wienie wybrane spośród podstawników takich j ak halogen, grupa C1 ^-aUkoksylowa, trihalogeno/Cl-:3/ll'kiowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-aHoksykarbonylowa, C1-3-aHki loaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9--a-r!lkiowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa C 1-4--7akoksylo’w'a, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub tert-buti^^ksylowa, grupa C--aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-^-£^H^i^<^iwa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C^3/lkiioaminowa/, grupa C7-1o-aralkiloksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1-fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa RlR0-amino/Cl-44/lkkksylowa, w której RaRb oznacza grupę C-makUow-ą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
--metyloetylowa, n-butylowa, --metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/1, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C^3alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-aaikiowa, O lub S, albo grupa RaRb-aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę CM-ahdiową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1173 311 metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-3/alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa, O lub S, grupa C1-3-alkilotio wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio lub n-propylotio, grupa C6-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-3-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/CKi/alkilo aminowa/, grupa C7-8-aralkilotio, takajak grupa benzylotio, 1-fenyloetylotio lub 2-fenyloetylotio, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolydynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takiejak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksalilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa,trihalogeno/C1-3/-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2 -fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa-4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa C1-6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, 1,1 -dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, 1,1 -dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylobutylowa, 1 -heksylowa 1 -metylopentylowa,
1,1-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3dimetylobutylowa lub 1-metylo-1-etylopropyloaminowa, grupa halogeno /C1-3/alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-chloroetylowa, 2,2-dichloroetylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C^-cykloalkilokarbonylowa. C6-i0-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawniona halogenem grupa C6-10-aroilowa, taka jak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa,
3- bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C14-alkilobenzoilowa, taka jak grupa
4- toluoiiowa, 2-toluoilowa lub 4-/1-metyloetylo/benzoilowa, albo /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-piro16
173 311 linylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 /w których to wzorach S jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jako halogen, grupa Cv4-alkoksylowa, trihalogeno/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, Cro-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilów a, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynndowa, pirymidynylowa lub Cb3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Ch-talkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alliloksykarbonylowa lub butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. W związku o wzorze 13 wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenia a dodatkowo R5 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, 1 -fenyloctylowat, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S łub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1ó lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa benzotiazolilowa, 3-alkilo-3-H-imidazo[4,5-b]-pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C14-alkoksylowa, trihalo/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ga-alkoksykarbonylowa, Cro-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, taki jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylo173 311 wa, 4-cyklopropylo-2-diokso-I-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -/CHL/nCOOR7, w którym N oznacza o-4, a R7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub
1- metyloeeylowa, albo grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, r6 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkIlowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub i-metyloetylowa, grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa, taka jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i4 lub i5, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa,
2- pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i ó lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowabenzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]-pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se i przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze i8, i9 lub 2o /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający odjednego do trzech heteroatomów, takich jakN, O, S lub Se, takajak grupapirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Ci-^alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-i~piperazyiiylowa,
4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,34diokso- i-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-i-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -(CtDnCOOR7, w którym n oznacza o-4, a r7 jest wybrany wśród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, albo grupa Có-ioarylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, z tym, że R5 i Ró nie mogą oba oznaczać wodoru, albo Ri Ró razem oznaczają -/CH2/2W/CH2/2-, w którym to wzorze W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa o wzorze /CH2n, w którym n oznacza o-i, -NH, grupa -N/Ci-^alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa -N(Ci-4)alkoksylowa, tlen, siarka lub podstawione związki pokrewne, wybrane z grupy obejmującej /L lub D/-prolinę, ester etylowy /L lub D/-proliny, morfolinę, pirolidynę lub piperydynę. Wynalazek obejmuje także swym zakresem farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne, albo kompleksy z metalami, nowych, związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze i2, w którym X oznacza grupę o wzorze NR1r2 i w przypadku, gdy R1 oznacza wodór, wtedy r2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-metyloetylową, n-butylową, i-metylopropylową, 2-metylopropylową lub i,i-dimetyloetylową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R“ oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-metyloetylową, n-butylową, i-metylopropylową lub 2-metylopropylową, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze r4/CH2/bCO- lub r4 /CH^2/t^1sO2-, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze
173 311
R4/CH2/nCO-, a c oznacza O, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawioca grupa aminowa wybrana spośród grup trkichjak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklooropylormicowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminoua lub yenyloαminowa, dwupodstywiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminon, dietyloamicywa, etylo/l-metyloetylo/amicoua, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -piyolilouα, 1-/1,2,3-triazolilowy/ lub 4-/1,2,4-triazolilowr/, grupa C1 ^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylową, grupa C3..6-eykloalkilowa. wybrana spośród grup takichjak grupa cyklopropklour, ckklybutyloua, cyklopectyloua lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C 3-6-cykloalkilogr /podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C1 ^-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa, grupa C6-1o-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowy lub β-caftklywa, podstawiona grupa C(61o-arkloua, /podstawienie wybrane spośród podstawników takich, jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihrlogeno/C1-3/rlkiloua, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbocylowa, Cl-3-ylkiloyminowa lub karboksylowa/, grupa a-amico/Ci-4-alkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetklyga, α-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy/C2-4/rlkiloaminowa, wybrana spośród kwasu amicooctowego, α-aminomasłowego lub α-amicopropionowego i ich izomerów optycznych, grupa C7-9-αralkiloyminowa, taka jak grupa fenylyglicylywα, grupa Cl-4-alkyksykarbonyloymino-podstawiona Cw-alkilowa, podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, grupa α-hydroksy/Cl-3/ylkilywa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowy lub α-hydroksy-1 -metylyetylyua albo α-hydroksypropylowa, grupa halogeco/C1-3/alkilowa, taka jak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, diyluorometklowa, tiifluorometylowa, 2-yluoroetyloua,
2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-tyifluoroetylowα, 2-bromoetyloua lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonouy pierścień aromatyczcy lub nasycony zawierający jedec heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa oiroliloua, N-metyloindolilowa, indolilowy, 2-oiaolidynylowa, 3-pirolidknylowa, 2-pirotetrrhydrofurynylowa, furynylowa, benzoyurαnyloua, tetrahydrotienylowa, decylowa, beczotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, taka jak grupa imidazolilowa piyazolilowa, beczyimidazolilowa, oksrzolilowy, benzoksyzolilowa, indrzolilowa, tiazylilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub piaydyloimidrzolilowa, albo pięcioczłonouy pierścień, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-ylkoksylowα, tyihalogeno/C1-3/alkilowa, nitrowa, amicowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-ayalkiloua, wybrana spośród grup takich jak grupa ^fenyloetylowa lub fecylopro0ylogr/, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolaktoc, imidazolidycon lub N-aminoimidrzohdycyc, albo sześcioczłonouy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirkdαzynyloua, pirαzynylowy, sym-triazynklywa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub CM-alkilotiopirydazynylowa, albo sześciyczłocowk pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa 2,3-diokso-1-piperazycylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-pipeyazynylowy, 4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4cyklyoropyly-2 -diokso-1-piperrzynylouy 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolicyloua, ρι^ίι icwIowi lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propiocwIowi, chloroacetklowa, trifluoroycetylowa, C3-6-cykloαlkilokrrbocylowa, taka jak grupa cyklooropylokarbonylowa, cyklobutylokarbonylowy, cyklopentylokarbonylowa, cykloheksylokαrbycyloua, (2,3-dimetylocyklopropylo)-karbonylowa,
173 311 /1,2-dimetylocyklopropylo/karbonylowa, /2-etylocykklpropylo/krrborylowa, /2-metylocyklopentylo/karbonylowa lub /3-etylocyklobutylo/karborylowa, grupa C6-io/aroilowa, wybrana 'spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-io-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-ch-orobenzoi-owa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa Ci-4-alkilobenzoilowa, takajak grupa 4-toluoilowa, 2-metylotoluoilowa lub 4-/1-metylo-etylo/benzoilowa, albo /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa benzotirzolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]-pirydylowa lub pirydyloimidazo-i-owa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Cl--/a-kilowr, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidrzolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający odjednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, rsym-triazynylowr, pirymidynylowa lub Cl.3-alkilotiopirydrzynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grup^^-diokso-i-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Ci-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo aliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grypa winylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci-3-alkilowa, halogen, grupa C6-io-nylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub - β-naOtylowr, podstawiona grupa C6io-arylowa, /podstawienie wybrane spośród podstawników takich, jak halogen, grupa Ci4-alkoksylowa, trihak^j^i^i^(^./Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa,- Cl-4-alkok,sykarborylo\va, Cl---rlkiloαminowa lub karboksylowa/, grupa hr-ogeno-/Cl-3/a-ki-owa takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa,'2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa/, grupa Ci-4-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tetrt-butoksylowa, grupa C6-aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(Cl--)αlkiloaminowr, grupa C7-io-aralkiloksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstaw20
173 311 ników takich jak grupa C1-4-alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupaC6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, lub β-naftylowa), grupa RaRbamino(C1-.4)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C1-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-3/alkilowa, /o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOb, /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa/, O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C1-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
1-metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/11, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1 ©alkilowa, /o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB/ w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa/, O lub S, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy R4jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cb3-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-/1,2,3--riazolliowa/lub4-/1,2,4-triazolilowa/, grupa C6-i0-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-10-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/C1 ©alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C14-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, C6--0aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-10-aroilowa, taka jak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa,
3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, C1-4-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluilowa, 2-toluilowa, 4-/1-metyloetylo/benzoilowa lub/heterocyklo/-karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20/w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takichjak. wodór, grupa C1-4alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa Cć-arylowa/podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, lrihalogeno/Cl-3/alkflowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takichjak N, O, S lub Se, takie
173 311 jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C--3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso---piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso- -piperazynylowa, 4-imety lo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylowa-2-diokso-1 piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C-4-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa RaRbamino-/C- ©alkoksylowa, w której RaR” oznacza grupę C--4-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, --metylopropylowa, lub 2-metylopropylowa lub RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/1 - w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C-.:-/alkilowa /o łańcuchu prostymlub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C—-alkilowa/, O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C--4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, --metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo Rir4 oznacza grupę o wzorze /CH2n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C--3/alkilowa /o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB/ w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C—-alkilowa/, O lub S, grupa C6-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C----alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, d^C-jt/alkiloaminowa, grupa C-.3-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio, propylotio lub allilotio, grupa C6-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C--4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C--3/alkiloaminowa, grupa C6-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C--4-alkoksylowa, trihalogeno/C--3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C--3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -4 lub -5, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze - 6 lub -7, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze -8, -9 lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C--4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C--4-alkoksylowa, trihalogeno'C—/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C--3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, sym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C--3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony
173 311 heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa α-hydroksy/Cl-3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, αhydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 -metyloetylowa lub α-hydroksypropylowa, grupa halogeno/C13/alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa,
2.2- difluoroetylowa, 2,2,2-tri-fluorometylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, C6-10-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-i0-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa, takajak grupa 4-toluoilowa, 2-toluoilowalub grupa 4-/1-metyloetylo/benzoilowa, albo grupa /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20/w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/Cl-3/a-ki-owa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1.3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa
2.3- ^i<^l^i^«^^^l.-piperaj^^n^^^'^^, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa,
4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C1-4-alkoksykarbonyloaminowa, wybrany spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyjoaminowa lub propoksykarbonyloaminowa, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze r4 /CH2nSO2-, a n oznacza O, wtedy r4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrany spośród grup takich jak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa,morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-/1,2,3-triazo!liowid lub4-/1,2,4-triazolilowa/, grupa C--3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa C6-10-arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6--o-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno/Cl-3/a-kilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa,
173 311
C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, 'N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylową, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1ó lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19, lub 20 /w których to wzorach Ajest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C14-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa, podstawiona grupa C(,-arylowa/podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C13-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso1-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylową, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/ClŁ/nSCN-, a n oznacza 1-4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa Cbó-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-/1,2,3-t.rri^oliiowa/lub4-/1,2,4-triaxolilowa/, grupa Cro-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-10-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ca-alkoksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C1-4-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C1-3/alkiloaminowa, grupa Cz-io-aralkoksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyłoksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupaC1-4-karboksyalkilowa, atakże ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami.
Szczególnie korzystnymi związkami są te związki o wzorze 12, w których X oznacza grupę o wzorze nr’r2 i w przypadku gdy R1 oznacza wodór, wtedy R, oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, w-metylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2 metylopropylową, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R 4(CH2)nCO- lub R4 (CH2)nSO2- i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R\CH2)nCO-, 'a n oznacza 0, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona
173 311 grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grapa Ci-mlkiioaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo( i -metyloetylo)aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, i-imidazolilowa, i-pirohlowa, i-(i,2,3-triazolilowa) lub 4-(i,2,4-triazolilowa), grupa Ci~3-ulkilowu o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub i-metyloetylowa, grupa C--6-cykloalkilowu wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa/podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa Ci-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub Ci-3-acylowa, grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-io-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich, jak halogen, grupa Ci-ł-alkoksylowa, trihalogeno/Cl--/alkllowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Cio-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa a-amino/Ci-4-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy/C2-4/alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, α-aminomasłowego lub α-aminopropionowego i ich izomerów optycznych, grupa C7-9-aralkiloaminowa, takajak grupa fenyloglicylowa, grupa Ci-4-alkoksykarbonyloamino-podstawiona Ci-4-alkilowa, podstawienie wybrane spośród grap takich jak grapa fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, grupa a-hydroksy/Cl--/ulkilowa, wybrana spośród grap takich jak grapa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 -metyloetylowa albo α-hydroksypropylowa, grupa halogeno/Cis/alkilowa, takajak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, 2-fluoroetylowu, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze I4 lub 15, takajak grapa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub I7, taka jak grupa imidαzolilowu, pirazolilowa, benzoimiduzolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 34ulkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, I9 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grapa Có-arylowa, (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grapa Ci-4-alkoksylowa, trihUlogeno/Cl--/-alkllowα, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa,Ci-3-alkiloaminowalub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa i-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyroluktum, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grapa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, usym-triuzynylowu, pirymidynylowa lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grapa 2,3-diokso-ipiperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-l-piperazynyIowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grap takich jak grapa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa C3-ó-cykloalkilokarbonylowa, takajak grupa cyklopropylokarbonylowa, cyklobutylokarbonylowa, cyklopentylokarbonylowa, cykloheksylokarbonylowa, (2,3-dimetylocyklopropylo)-karbonylowa, /1,2-dimetylocyklopropylo/karbonylowa, 2/-etylocyklopropylo/kurbonylowα, /2-metylocyklopentylo/karbonylowa lub /3-etylocyklobutylo/karbonylowa, grapa Có-i c/aroilowa, wybrana spo173 311 śród grup takichjak grupa beczoilowa lub naytoilowr, podstawiona halogenem grupa C6-1o-aroilowa, taka jak grupa pentyfluorobeczoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromybenzoilowa lub
3,4-diy^uorobenzoilowa, grupa C^4-alkilobeczoilouα, taka jak grupa 4-toluoilywa, 2-metylotoluoiloua lub 4-71-metyloetylo/benzoilowa, albo /heteyocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jedec heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowy, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-piyolidynylowa, 3-pirylidynylowa, 2-pirolicylowa, tetrαhydyoyuranklowa, furanylowa, beczoyurynylowa, tetrahydrotienylouα, tienylowa, benzotienyloua lub selenazolilowa, albo pięcioczłocowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidrzolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, beczoksazolilowa, indazolilowa, tiyzoliloga, benzotirzolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydylyimidazolilowa, albo pięcioczłocowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19, lub 2O /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takichjak grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-raylowa, podstawiona grupa C6-arylowa, /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4αlkyksylowa, trihalogeno/C1.3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-ylkoksykarbonylowa, C^3-alkiloyminowy lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowy, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub yenkloprooylywr/, takie jak γ-butyrolaktam, Y-butyrolaktoc, imidazolidycon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłocowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takichjak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynyloua, pirazynylowa, sym-triyzynylowy, asym-triazycwIowi, pirymidycylowa lub C1-3-alkilotiopirydαzknyloua, albo sześcioczłonowy pierścień casycony, zawierający jedec lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlecu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperαzynklowa, 4-cyklopropylo-2-diykso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolicylowa lub 2-dioksotiomoryolicylowa, grupa CM-alkoksykarbocylowa, wybrana spośród grup takichjrk grupa metoksykarbonylowy, etoksykaabonylowa, propoksykarbocklowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbocylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęziocym, albo rliloksykrrbocylowa, grupa winylowa lub podstawioca grupa winylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa CM-alkilowa, halogen, grupa C6-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-ΜΠ^^η, podstawiona grupa C6-1o-αrylowy /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-ylkoksylowy, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, citrowa, aminowa, cyjanowa, Cc4-alkoksykarbonylowα, C1-3-alkiloamicowa lub karboksylowa/, grupa halogeno/C1-3/alkilowa taka jak grupa bromometylowa, fluorometylywa, difluorometylowa, trifluorometyloua, chlorometkloga, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-yluoroetklowa, 2,2-difluoroetklowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowy lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowk pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metkloindolilowa, indolilowy, 2-pirolidynklowa, 3-pirolidynyloua, 2-pirolinylowa, tetryhkdrofurrnylowa, furαcylowy, benzofuranylowy, tetrahydrotienklowy, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa), grupa C1-4-alkoksyloua, taka jak grupa allilyksylowy, metoksylowa, etoksylowa, c-procoksylowa, c-butoksylowa lub tert-butoksyloua, grupa C6-aryloksylowy wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowr lub podstawioca grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, holowa, aminowa, karboksylowa, di/Cl-3/alkiloaminywα, grupa C7-1o-aralkiloksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1 -fecyloetyloksylowa lub 2-yecyloetyloksklour, grupa wicyloksylowr lub podstawiona grupa uinyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich j ak grupa Cl.4-ylkilowy, cyjanowa, karboksylowa lub grupa C6.lo-αaylowy, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α^Ι^^π lub β-ΜΑ^η), gaucaRaRbamino (Cc4)-alkoksylowa,
173 311 w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa,
-metylopropylowa, 2-metylopropylowa- albo R/Rb oznacza grapę o wzorze /CfL/n- w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci^/alkilowa/ o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci^-alkilowa/, O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo Rk oznacza grupę o wzorze /CH2/11, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci^alkilowa/ o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci^-alkilowa/, O lub S, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cm-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1 metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-(1,2,3-triazolilowa) lub4-(1,2,4-triazolilowa), grupaC6-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-io-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich, jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihnogeno^Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-j-alkoksykarbonylowa, C1-3alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C--6-aykloalkilokarbonylowa, C6-ioraroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-io-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowr, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-di0luorobenzoilowa, C 1-4-alkilobenzo.ilowa, takajak grupa 4-toluilowa, 2-toluilowa, 4-/1 -metyloetylo/benzoilowa lub /heteroayklo/-karbonylowr, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolldynylowr, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrrhydrofuranylowr, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indrzolllowr, tiazolilowa, benzotirzolilowa, 3ralkilo-3Hrimldazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazohlowr, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19, lub 2o /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-j--ill^il(^'wa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa, /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1--^--^H^i^l^i^l^łowa, tnhalogenoaZ1-3aH<^iii^'wa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1--^-^H^(^ks^karbonylowa, C1-3-aakiioa]mnowa lub karboksylowa/, grupa C7-^-aaUdlowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asymtriazynylowa, pirymidynylowa lub Cl-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pier173 311 ścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso---piperazynylowa, 4-etylo2,3-dioks.o---piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso---piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso---piperazynylowa-2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C-4-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa RaRbamino-/C-.4/alkoksylowa, w której R:‘r4 oznacza grupę C--4-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metylopropylowa, lub 2-metylopropylowa lub R‘‘Rb oznacza grupę o wzorze O©- w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C--3/alkilowa /o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C—-alkilowa/, O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C-.4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, --metylopropylową lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/1, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C—/alkilowa/ o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C—-alkilowa/, O lub S, grupa C6-aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C--3/alkiloaminowa, grupa C—-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio, propylotio lub allilotio, grupa C6-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio /podstawienie wybrane spośród podstawników takich, jak halogen, grupa C-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, 0^01-.-/01^10110^^, grupa C6-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno/C-.-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C-.3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -4 lub -5, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2 -pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -6 lub -7, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze -8, -9, lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C--4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa, /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno/C--3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C--3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C--3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa 2,3-diokso---piperazynylowa, 4-et.ylo-2,3-diok.so--piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso- - -piperazynylowa, 4-cykłopropylo-2-diokso- - -piperazy28
173 311 nylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa α-Ι^η^γ/^ ©alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, αhydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 -metyloetylowa lub α-hydroksypropylowa, grupa halogeno/C1©alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C-s-cykloalkilokarbonylowa, C6-10-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-10-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa, takajak grupa4-toluoilowa, 2-toluoilowa lub grupa 4-/1-metyloetylo/benzoilowa albo grupa /heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19, lub 20 /w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa, /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno/C i©alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich j ak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Cl-3-alkllotfopfrydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-di okso-1 -piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa,
4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C1-4-alkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub propoksykarbonyloaminowa, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4 /CH2nSO2-, a n oznacza O, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrany spośród grup takich jak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-/1,2,3-triazolifowa/lub4-/1,2,4-lπazolflowa/, grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-10-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cb4-alkoksylowa, trihalogeno/C1-3-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, /C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se,
173 311 ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindoli-owa, indolilowa, 2-piro-idynylowa, 3-pirolidyny-owa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19, lub 20 /w których to wzorach Ajest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa, /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno/Cl-3/a-kilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa/, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa/, takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze r4 /CH^2/nSO2-, a n oznacza 1-4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takichjak wodór, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-/1,2,3-triazolilowa/ lub 4-/1,2,4-triazolilowa/ grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa RaRbamino-/C1-4/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C1-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2 metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze/CH2/n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2-, w którym jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-3/alkilowa/o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym/, -NH, grupa o wzorze -NOB /w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa/, O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C1-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2 - 6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(CM)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa), O lub S, R jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grapa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7 -9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o
173 311 wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1ó lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa. albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach Ajest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalo(C1_3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ca-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowalub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający odjednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Cro-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -(CH2)nCOOR7, w którym N oznacza 0 - 4, a R7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, albo grupa C6I,o-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, R6 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1,3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, grupa Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa, taka jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 1ó lub
17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se i przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze
18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C14-alkoksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, tak^ijak. grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asymtriazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy,
173 311 dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-etylo-2,3diokso- i -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso- i -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso- i piperazynylowa, 2-dioksomor^olinylowa, 2-d.ioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -(CH2)iXC^ÓOR7 , w którym n oznacza o - 4, a r7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1 ^-aakśiowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, albo grupa Có-w-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, z tym, że R5 i R6 nie mogą oba oznaczać wodoru, albo Rs i R6 razem oznaczają -(CHikW/CHcb-, w którym to wzorze W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza o - i, -NH, grupa -N(C^3-alkiiowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa -N(Cl-4-alkoksylowa, tlen, siarka lub podstawione związki pokrewne, wybrane z grupy obejmującej (L lub D)-prolinę, ester etylowy (L lub D)-proliny, morfolinę, pirolidynę lub piperydynę, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami.
Najkorzystniejszymi związkami są te zwłaszcza związki o wzorze i2, w których X jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, grupa o wzorze MR^R2 lub halogen, przy czym halogen wybrany jest spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu, i w przypadku gdy X oznacza NR1R2 a R1 oznacza wodór, wtedy r2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową,
-mety loety Iową, n-butylową, 11-nety lopropy Iową, 2-metylopropplową lub 1 J-dimetyloety Iową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-metylpetylpwą, n-butylową, i-metylopropylową lub 2-metylopropylpwą, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R4(CH2)nCO- lub R4 (CR^SO— i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4(CH2)„CO-, a n oznacza o, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jed-podstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa C1.6alkiloaminowagoupacySlppropyloaminowa, cySlpbutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1-metylpetylp)aminρwa, monometylobenzylpaminpwa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazplilpwa, 1-pirolilowa, 1-(1,2^-tria/omowa lub 4-(1,2^-triazolilowa), grupa C 1-:^--1^^^(^'wa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa Có-w-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-1o-arylowa /podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cl-4-alkpksylpwa, trihalogenp/C^3-al(kiowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-alkoksykarbonylρwa, C^3--lkiloaminowa lub karboksylowa), grupa karboksy(C--4))-d(kioaminpwa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, α-aminpmasłowego lub α-aminopropionowegp i ich izomerów optycznych, grupa α-hydrpksy(Cl-3-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α%!άπ^ν-1metyloetylowa albo α-hydopksypropylowa, grupa halpgeno(Cl-3-alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluprpmetylowa, dinuorometylowa, trifluprpmetylpwa, chlprpmetylowa, dichlprometylpwa, trich(prometylpwa, 2-fluorpetylpwa, 2,2-dif(uoroetylpwa, 2,2,2-trifluprpetylowa, 2-boomoetylpwa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcipczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i 4 lub i5, takajak grupa pirρlilpwa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłpnpwy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub i7, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazplilpwa, indazplilpwa, tiazplilpwa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazp(4 ^-blpirydylowa lub pirydyloimidazplilpwa, albo pięcipczłρnpwy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze i8, i9 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-aUkiowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podsta32
173 311 wiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno-(C--3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C—-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyrolakton, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C—-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-ł-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso- - -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso- - -piperazynylowa- 4-cyklopropylo-2-diokso---piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa butaoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupa alliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C-i-alkilowa, halogen, grupa C6--o-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa C6-K)-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno-(C--3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C--4-alkoksykarbonylowa, C—-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupahalogeno(C--3)alkilowa, takajak grupabromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -4 lub -5, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolodynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, grupa C-4-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C6-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C--4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di-(C--3)alkiloaminowa, grupa C7-io-aralkoksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C^-alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub C6--o-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa), grupaRaRbamino(C-.4)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C--4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C—)alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH,’ grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C—-alkilowa), O lub S, albo grupa RaRb-aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C--4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, m-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C—)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C--3-alkilowa), O lub S, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R-(CH2)nCO-, a n oznacza --4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C-.2-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa lub etylowa, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa C-.6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takichjak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1-metyloetylo)aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-(1,2,3-triazolilowa) lub4-(1,2,4-triazolilowa), grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-w-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, Có-w-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C610-aroilowa, taka jak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, CM-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluilowa, 2-toluilowa, 4-(1-metyloetylo)benzoilowa lub (heterocyklo)karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazohlowa, benzotiazolilowa, 3-alkflo-3H-fmidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takichjak wodór, grupa C1-4-aHkiowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkIloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2 -fenyloetylowa lub fenylopropylowa) takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takichjak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony', zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2'3-diokso1 -piperazynylow a, 4-metylo-2'3-dlokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Cb4-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa RaRb amino-(C^4)alkoksγlowa' w której RaRb oznacza grupę C1-4-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takichjak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metylopropylowa, lub RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n-, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takichjak grupa -N(C1-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB, (w którym B jest wybrany spośród podstawników takichjak wodór lub grupa Cw-alkilowa), O lub S, grupa a-hydroksy(C1-3)alkIlowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksymetylowa lub α-hydroksy-1 -metyloetylowa albo αhydroksypropylowa, grupa halogeno(C13)alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, triiluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa-2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluorometylowa' 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa C1-4-alkoksykarbonyloaminowa wybrana spośród grup takichjak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloamino34
173 311 wa, etyksykαrbonkloaml] grupę o wzorze r4 (CH2) nowa lub propoksykaabonyloaminowa, i w przypadku gdy R oznacza nSO2-, a n oznacza O, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jedcopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa C1..6-alkiloaminoua o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cyklopropyloaminowa, cyklobutkloaminowa, beczyloαminowy lub fenyloaminowa, dwupodstawioca grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminon, dietyloaminowa, etylo(1-metyloetklo)-aminowa, mocometylobenzyloamicowa, piperkdycylywa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowy, 1 -pirolilowa, 1-(1,2,3-triyzolilowa) lub 4-(1,2,4-triazolilowa), grupa C1-2-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa lub etylowa, grupa C6-1o-yrylowy wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-^Α^η lub β-naftkloua, podstawiona grupa C6-Kraaylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cκ.1-ylkok.sylowα, trihylogeno(Cκ3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowy, 2-pirolidknkloua,
3-pirolidynylowa, 2-pirolinkloua, tetrahydroyurαnylowy, furanylowa, benzoyuranylowy, tetrahydaotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenαzolilowy, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidrzylilowa, oksαzolilowr, benzo'ksazolilywa, indazolilowa, tiazoliloua, benzotiazylilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyioimidazoliloua, albo oięcioczłonouy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2O (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawcików takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa ί^-ηγ^η, podstawiona grupa C6-yaylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-alkoksykarbonylour, C1-3-αlklloammoua lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidrzolidycon lub N-aminoimldrzolidycon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, oirazycyloua, sym-trlyzynyloua, asym-triazycylowa, pirkmidycylowa lub C1-3-alkilotiopirydrzynylowa, albo sześcioczłocowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa 2,3-diokso-1-plperr.zynylowy, 4-etylo-2,3-diokso-1pioerazynylouα, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazknylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -ciperazycylowa, 2-dioksomor^olinylowa lub 2-dioksomoryolinylowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 (CH2)nSO2-, a n oznacza 1-4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cl-2-ylkllowα o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami.
Związkami budzącymi szczególne zainteresowanie są związki o wzorze 12, w którym X jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, grupa o wzorze NR!R2 lub halogen, przy czym halogen jest wybrany spośród bromu chloru, fluoru lub jodu, i w przypadku, gdy X oznacza grupę o wzorze NR’r2, a R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R2 oznacza grupę metylową lub etylową, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R4(CH2)nCO- lub R4 (CHofiSO/-, i w przypadku gdy R ozcacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a c oznacza O, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Cc2-ylkllowα o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jakN, O, lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metylyindolllowy, indolilowa, 2-clrolidynylowy, 3-pirolidynklowy, 2-pirolinylowa, tetrrhydroyurrnylowa, furmylowa,
173 311 benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17 (w których to wzorach 14, 15,16 i 17 Z lub Z' oznaczająN, O lub S), takajak grupa lmidrzolilowr, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, pirazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, berzotirzolilowa, 3-alkilo-3H-imidαzo[4,5-rpilydylowalub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O lub S oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupa C6-rrylowr), takajak Y-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-rminoimidαzolidynon, grupa Cl-4-rlkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, grupa propoksylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa buto- ksykarbonyłowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupa alliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ci ^-alkilowa, grupa C6lorarylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-nrftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa C6-iorarylowr (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa), grupa halogeno^i^-alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowr, 2-fluoroetylowr, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa Cia-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C6-rryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkilowa), grupa C7rlo-rryloksylowa, takajak grupa benzyloksylowa, 1-fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa Ci-2-alkilowa), grupa RrRbamino(Clr-)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylową, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, albo grupa RORbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2 metylopropylowa, i w przypadku, gdy - R oznacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a n oznacza 14, wtedy R' jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-2-alkilowa, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa aminowa, jednopodstrwionr grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Cl-6-alkllormlnowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa ayklopropylorminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo-(1-metyloetylo)aminowa, morometylobcrzylormirowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, i-pirolilowa lub 1-(1,2,3-triazolilowa), grupa C6-lorαrylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-nrftylowr lub e-naftylowa, podstawiona grupa C6-io-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cla-rlkoksylowr, nitrowa, aminowa, Cla-alkoksykrrbonylowa, acyloksylowa, lubbalogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa lub cbloroaaetylowa, grupa Cia-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa RaR.bamino(Cia)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa,
1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo Rk oznacza grupę o wzorze (CHjln, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(Ci-3-alkilowa) o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB, (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cia-alkilowa), O lub S, albo grupa RaRb- aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa
173 311 metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2metylopropylowa, albo RaR.*5 oznacza grupę o wzorze (CH-)n, w którym n oznacza 2 - ó, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C1-))alkiiowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-£dlklowa), O albo S, grupa halogenoCCb^alkilowa, takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa (Ch-^-aH^k^ł^s^s^l^i^i^l^c^i^^^lioaiminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa,metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub propoksykarbonyloaminowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4 (CH-)nSO--, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa (Cl-;^-£^ll^iil^1wa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa Có-w-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-w-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa G-r-łkoksylowa, grupa nitrowa, C1-4--akoksykarbonylowa), grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrottenylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1 ó lub 17, (w których to wzorach 14, 15, 1ó i 17 Z lub Z oznaczają N, O lub S), taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]-pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH-)nSO--, a n oznacza 1 - 4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa ^---ΙΜΙο’λί, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami.
Związki użyteczne jako związki pośrednie przy wytwarzaniu związków o wzorze 12 to związki o wzorze 20, które można przekształcić w związek o wzorze 22, w których Y oznacza NO2, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R4(CH-)nCO- lub R4 (CH-)nSO2-, 1 w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a n oznacza O, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grupy takich jak grupa Cbó-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo( 1 -metyloetylo)aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-(1,2,3)-triazolilowa lub
4-(1,2,4-triazolilowa), grupa G-i-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa,
1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, grupa C^-cykloalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C1-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa), grupa C6-10arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-10-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C14-alkoksylowa, trihalogeno(C1 ©alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4alkoksykarbonylowa, Cm-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa α-amino(Cl..4)alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowa
173 311 lub α-aminobutylowa, grupa karboksy(C2-4)-alkiloaminowa takajak kwas aminooctowy, kwas α-aminomasłowy lub kwas α-aminopropionowy i ich izomery optyczne, grupa C7-9-aralkiloaminowa, takajak grupa fenyloglicylowa, grupa C14-alkoksykarbony IoiLmino-podstawionHC1 -4-al kilowa, podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, grupa α-hydroksy(Cl-3)alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksyli -metyloetylowa lub α-hydroksypropylowa, grupa a-merkapto(C1-3)alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa merkaptometylowa, α-merkaptoetylowa, α-merkapto-1-metyloetylowa lub α-merkaptopropylowa, grupa halogeno(C13)alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 1,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa,
3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo|4,5-b]-pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C 1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cl..4-alkoktylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-3-alkoksykarbonylowa, Cu-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa 1 -fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokto-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C 3-6-cykloalkilokarbonylowa, taka jak grupa cykłopropylokarbonylowa, cyklobutylokarbonylowa, cyklopentylokarbonylowa, cykloheksylokarbonylowa, (2,3-dimetylocyklopropylojkarbonylowa, (1,2-dimetyiocyklopropylo)karbonylowa, (2-etylocyklopropylo)karbonylowa, (2-metylocyklopentylo)karbonylowa lub (3-etylocyklobutylo)karbonylowa, grupa C6-10-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-10-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa CM-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluoilowa, 2-toluoilowa lub 4-(1-metyloetylo)benzoilowa, albo (heterocyklo)karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilo38
173 311 wa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze -8, -9 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa C^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno(C--3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C--3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, --fenyloetylowa,
2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C--3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso---piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso---piperaz.ynylowa, 4-metylo2,3-diokso- - -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-l-piperazynylowa- 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa C--4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo aliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa [podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C--3-alkilowa, halogen, grupa C64o-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa C6--oarylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C--4-alkoksylowa, trihalogeno/C--3-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C--4-alkoksykarbonylowa, C--3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa halogeno-(C--3)alkilowa, takajak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowalub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -4 lub -5, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa,benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa), grupa C-4-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C6-aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(C--3)alkiloaminowa, grupa C7--o-aralkiloksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak grupa C--4-alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa C6--o-arylowa, wybrana spośród takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa), grupa RaRbamino (C--4)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C--4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2), w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C—)-alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C-_3-alkilowa), O lub S, albo grupa RaRb aminoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub
2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2- w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C--3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym) -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa, O lub S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa aminowa, grupa Cu-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa-1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1'1-dimetyloetylowa, grupa C3-6-cykloalkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa (podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C1-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa, grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-1o-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, Curalkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, C6-lo-aroilowa' wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-lo-aroilowa' taka jak grupa pentafluorobenzoilowa, 4chlorobenzoilowa' 3-bromobenzoilowalub 3'4-difluorobenzoilowa, C1-4-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluoilowa, 2-toluoilowa lub 4-(1-metyloetylo)benzoilowa, (heterocyklo)karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa' N-metyloindolflowa' indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, telrahγdrotienylowa' tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzoliazolflowa' 3-alkilo-3H-imid[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci atomu tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno(C1-3-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C14-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taki jak Y-buty^ol:^^l^1^^^m, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidγnon' albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Cl--alkflotfopirydazynylowa' albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Cl-4-alkoksylowa' takajak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C6aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(C1-3)-alkiloaminowa), grupa C7-10aralkiloksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, 1-fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa C1-3-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio, propylotio lub allilotiO' grupa C6-arylotiO' wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C^-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, - tiolowa, aminowa, karboksylowa,
173 311 di(C1-3)alkiloaminowa), grupa Ce-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-8-aralkilotio, takajak grupa benzylotio, 1-fenyloetylotio lub 2-fenyloety-otio, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa,
2- pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub seleazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N; O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazohlowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazoli-owa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cl-4-a-koksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, (CM)alkoksykarbonylowa, CM-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub CMalkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-pi'perazynylowa,
4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa CM-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylowa, 1,1 dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, 1,1-dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylobutylowa, n-heksylowa, 1 -metylopentylowa, 1,1 -dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa,
3- metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetylobutylowa lub 1-metylo-1-etylopropyloaminowa, grupa C2-5-azacykloalkilowa, takajak grupa azyrydynylowa, azetydynylowa, pirolidynylowa, piperydynylowa, morfolinylowa lub 2-metylopirolidynylowa, grupa karbokty(C2-4)alkiloaminowa, taka jak kwas aminooctowy, kwas α-aminopropionowy, kwas α-aminomasłowy i ich izomery optyczne, grupa α-hydroksy(Cl-3)-alkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 -metyloetylowa lub α-hydroksypropylowa, grupa ha-ogeno(Cl-3)alkilowa, takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, C<6-10-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-10-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa,
3-bromobenzoilowa, 3,4-difluorobenzoilowa, CM-alkilobenzoilowa, takajak grupa4-toluilowa, 2-ioluilowa lub 4-(1-metyloetylo)benzoilowa, albo (heterocyklo)karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furany173 311 lowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo [4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2o, (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, trihailogi^no(^i.3)-alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cia-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takichjak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Cia-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Cia-alkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub propoksykarbonyloaminowa, grupa Cia-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takichjak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa alliloksykarbonylowa albo grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa RaRbamino(Cia)alkilowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2 - 6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(Ci-3)alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takichjak wodór lub grupa Cia-alkilowa, O lub S, albo grupa RaRb-aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo R/r' oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(Ci-3)alkilowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takichjak grupa Cia-alkilowa lub wodór, O lub S, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4 (CH2)nSO2-, a n oznacza o, wtedy r4 jest wybrany spośród grup takichjak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub Oenyloαminowα, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1-metyloetylo)aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-(1,2,3-triazolilowa) lub 4-(1,2,4-trirzolilowa), grupa Cia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, lub 1,1 -dimetyloetylowa, grupa C3-6-cykloalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6-aykloalkilowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Cia-alkilowa, cyjanowa, ami42
173 311 nowa lub grupa C6- 10-aaylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-cyftyloga lub β-caftylowa, podstawiona grupa C6-1o-aaylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cc4-alkoksylowy, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-ylkoksykyrbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, 1-yenyloetylowa, 2-yenyloetklowa lub yenklopropylowa, grupa halogeno(C1-3)alkllowy, takajak grupa baomoetylowy, fluorometklowa, difluorometylowa, tiifluoiometylowa, chlorymetylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-dlfluoroetylowy, 2,2,2-trifluoroetylowy, 2-chloroetylowa, 2,2-dichloroetyloua, 2,2,2-trichloroetylowa, 2-bromoetylowy lub 2-jodoetklowa, grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, takajak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, taka jak grupa pirolilowa, N-metkloindolllowy, indolilowa, 2-cirolldycylowa, 3-pirolidynylowa, 2-piyolinylowa, tetrrhydrofurαnylowy, furanyloua, benzofuranylowa, tetrahydrytienylowa, decylowa, beczotienylywa lub selenazolilowa, albo cięcioczłycowy pierścień ryomytycznk, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazoliloua, benzoimidrzolilowa, oksazolilowa, beczoksazolilowa, icdazolilowa, tlazoliloua, beczotirzoliloua, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-]cirydylowα lub Cirydylyimidazoliloua, albo pięcioczłonowy pierścień casycony, zawierający jedec lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2O (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arklowα, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkyksylowy, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, Cl-3-alkiloaminowy lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenyloprycylowa), taka jak γ-butyrolyktαm, γ-butyrylaktyn, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień ryomytkcznk, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa piyydylowa, piykdazycylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, αsym-trirzycylowa, pirkmidynylowa lub Cc3-alkilytiocirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-l-piperazynylowy,
4-etylo-2,3-diokso-1 -ciperrzynylowα, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa RlRb-amicy(C1-4)alkoksklowa, w której ROR1 oznacza grupę C1-4-ylkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metylyetylyua, n-butylowa, 1-metylocropylyua lub 2-metylocropylowa, albo R^ ozcacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2 - 6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C1-3)-ylkllowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH lub grupę o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa, O lub S, albo grupa RaRb aminooksylowa, w której RIrI oznacza grupę C1-4-alkilową wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2 metylocrocylowa, albo RaR° oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C1-3)alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa, O lub S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze r4 (CH2)nSO2-, a n oznacza 1 - 4, wtedy r4 jest wybaacy spośród podstawników takich jak wodór, grupa aminowa, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęziocym wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, c-crycylouα, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylypropylowa, 2-metylopaopylowa lub 1,1 -dimetyloetylowa, grupa C1-4-karboksyalkilowa, grupa C3-6-cykloalklloua, wybrana spośród podstawników takich jak grupa C3-6-cykloylkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa ckklycaopylowa, cyklobutylowy, cyklocentklowa lub cykloheksylowa, podstawiona gru173 311 pa C 3-ó-cykloalkilowa (podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa Ci-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub grupa Ci~3-αcylowa, grupa Có-io-arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-io-urylowα (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci.4-alkoksylowa, trihulogeno(Cl-3)αlkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cia-alkoksykarbonylowa, Cl-34alkiloαminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, i-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grapa Cia-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa Có-aryl loksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-3-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(Ci-3)alkiloaminowa), grupa C7-io-aralkiloksylowa, takajak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa RaRb-urnino(Cł4)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
1- metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grapę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2 - ó, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Cifoalkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cia-alkilowa, O lub S, albo grupa RaRb aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo Rir° oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(C^hW^^^-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N^i^alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cia-alkilowa, O lub S, grupa Ci-3-alkilotio wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio lub n-propylotio, grupa Có-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cl-3-alkilowu, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, d^Cifoalkiloaminowa), grupa C7-8-αrulkllotio, taka jak grupa benzylotio, 1fenyloetylotio lub 2-fenyloetylotio, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa,
2- pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksalilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden łub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa C ó-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, trihalogeno(Ci-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa (Cl-4-ulkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-αrulkilowu, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyroluktum, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Cl-3-alkilotiopiryduzynylowα, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu,
173 311 takajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa-4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-cyklopropyIo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa C1-6-alkiioaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa,
1- metylopropylowa, 2-metylopropylowa, 1,1-dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, 1,1-dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylobutylowa, n-heksylowa, 1-metylopentylowa,
1,1-dimetylobuty’lowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylow'a, 1,3dimetylobutylowa lub 1-metylo-1-etylopropyloaminowa, grupa halogeno(C1-3)alkilowa, taka jak grupabromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-chloroetylowa, 2,2-dichloroetylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, G-ó-cykloalkilokarbonylowa, C--l0Γarollowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-10-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa,
3- bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa, takajak grupa
4- toluoilowa, 2-tolu2ilowa iub a-ll-mi^i^^lc^e^^hl^obt^n^i^^bc^^o, afto (aetorocyklojkakbonalboa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloiadolilowa, indolilowa, 2-pirolidyaylowa, 3-pirolidyaylowa, 2-piroliaylowa, tetraCydrofuraaylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetraCydrotieaylowa, tienylowa, benzotienylowa lub sbleaazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, beazoimidazolilowa, oksazolilowa, bbazoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, beazotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20, (w których to wzorach S jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno(C1.3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, CD-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidyaoa lub N-aminoimidazolldyaoa, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C^--alkllotiopirydazyaylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-l‘-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-plpbrazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub
2- dioksotiomorfolinylowa, grupa CMalkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alliloksykarbonylowa lub butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. W związku o wzorze 22 wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenia a dodatkowo R5 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C-D-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze
173 311
-4 lub -5, takajak grupapirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -6 lub -7, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3-H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze -8, -9 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalo(C—)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C—-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7_9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, taki jak N, O, S lub Se, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C-_3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-dio^s^^2-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-di^^s<^-l·piperazynyłowa, 4-metylo-2,3-diokso- - -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso- - -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -(CH)2)nCOOR7, w którym N oznacza 0 - 4, a r7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C —-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, albo grupa C6-i0-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C—-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa mptylowa, etylowa, n-propylowa lub --metyloetylowa, grupa C6--0-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, grupa C7-9-aralkilowa, takajak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -4 lub -5, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze -6 lub -7, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se i przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze -8, -9 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich j ak wodór, grupa C1 -4-alkilowa, o kuicuchu pi^<^i^tt^im łub rozgiOłęzżony m, grupa (—-iaylowa, piodstawiona grupa (C^^-^ll^A^ia (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno(C—)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C—-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C—-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony
173 311 heteroatom w postaci tlenu, taka jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokto-1piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioktptiomorfolinylowa, albo grupa o wzorze -(CH2)nCOOR7, w którym n oznacza 0 - 4, a R7 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, albo grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, z tym, że R5 i R5 nie mogą oba oznaczać wodoru, albo R5 i r6 razem oznaczają -(CH2)2W(CH2)2-, w którym to wzorze W jest wybrany spośród podstawników takichjak grupa o wzorze (CH2L, w którym n oznacza 0-1, -NH, grupa -N(Ci-3)alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa -N(Cb4)alkoksylowa, tlen, siarka lub podstawione związki pokrewne, wybrane z grupy obejmującej (L lub D)-prolinę, ester etylowy (D lub L)-proliny, morfolinę, pirolidynę lub piperydynę, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Korzystnymi związkami pośrednimi są te związki objęte wzorem 21, w którym Y oznacza N02, R jest wybrany spośród grup tak.i<^lajak grupa o wzorze R4(CH2)nCO- lub r4 (CH2)r,S02-, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a n oznacza 0, wtedy R jest wybrany spośród podstawników takichjak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takichjak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takichjak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1-metyloetylo)aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-(1,2,3-triazolliowa))ub4-(1,2,3-triazolilowa), grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takichjak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, grupa C 3-6-cykloalkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa (podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C1-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa, grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takichjak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-i0-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich, jak halogen, grupa Cl-4-alkoktylowa, trihalogeno(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, CM-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa α-amino(Cl-4)alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy(C2-4)alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, α-aminomasłowego lub α-aminopropionowego i ich izomerów optycznych, grupa C7-9-aralkiloaminowa, taka jak grupa fenyloglicylowa, grupa CM-alkoksykarbonyloamino-podstawiona CM-alkilowa, podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, grupa α-hydroksy (C1-3alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 -metyloetylowa albo α-hydroksypropylowa, grupa halogeno/C _3)alkilowa, takajak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-piroliny-owa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b] pirydylowa lub pirydyloimidazoli-owa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór), grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym,
173 311 grupa C 6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C14-alkoksylowa, trihalogeno (C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, Cl---alkiloamlnowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa 1 -fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asymtriazynylowa, pirymidynylowalub Cl--alkflolfopfrydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piperaz.ynylowa, 4-etylo-2,3diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso^ 1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dfoksotiomorfolfnyklwa' grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa' takajak grupa cyklopropylo karbonylowa, cyklobutylokarbonylowa, cyklopentylokarbonylowa, cykloheksylokarbonylowa, (2,3-dimetylocyklopropylo)karbonylowa, (1,2-dimetylocyklopropylo)karbonylowa, (2-etylocyklopropylo^arbonylowa, (2-metylocyklopentylojkarbonylowa lub (3-etylocyklobutylo)karbonylowa, grupa (C6-i0)aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-10-aroilowa, taka jak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa, takajak grupa 4-toluoilowa, 2-metylotoluoilowa lub 4-(1-metyloetylo)benzoilowa, albo (hetero^yklo)karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa' tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pfrazolilowa' benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa' benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-iimd;a:o[4,5-t)]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, lrlhalogeno(Cl-3)alkllowa' nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C^-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takie jak γ- butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2'3-diokso-1-plperazynylowa' 4-etylo-2'3-diokso1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-lpiperazynylowa-2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolfnylowa' grupa C1 ---alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo aliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa [podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C1-3-alkilowa, halogen, grupa Ce-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa C 6-10-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno(Cl--)alkllowa, nitrowa,
173 311 aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Cia-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa halogeno(Cia)alkilowa takajak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa,
2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa], grupa Ciaalkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C6aryloksylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(Cia)alkiloaminowa, grupa C7-ioaralkiloksylowa, takajak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Ciaalkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa C6-ioarylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa), grupa RaR amino(Cia)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ciaalkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa,
2- metylopropylowa, albo RaR” oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(Ci-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ciaalkilowa), O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ciaalkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2 - 6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(Cia)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym) -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ciaalkilowa, O lub S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cia-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ciaalkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub ferylorminowr, dwupodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1-metyloetylo)-aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1 -(1,2,3triazolilowa) lub 4-(1,2,4-triazolilowa), C6-ioarylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-ioarylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen,grupa Ciaalkoksylowa, tribalogeno(Cla)alkilowα, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cia-alkoksykarbonylowa, Cia-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, cbloroacetylowr, trichloroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, C6-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-io-aroilowa, taka jak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-ahlorobenzoilowa,
3- bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, Cia-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluilowa, 2-toluilowa, 4-( 1 -metyloetylo)benzoilowa lub (heterocyklo)karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub
173 311
Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze ió lub 17, takie jak grupa imlduzolilowa, piruzolilowu. benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, induzolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ci-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, trihalogeno(Ci-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4ulkoksykurbonylowa, Cn-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa) , takie j ak γ-butyroluktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający odjednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-l-piperazynylowa,
4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso- i -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-^-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Cia-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowu, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa RaRbamino(Cia)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metylopropylowa, lub RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n-, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(Ci-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cia-alkilowa) - O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo R2Rb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza
2- ó, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(Ci-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cla-ulkilowa), O lub S, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(Cia)alkiloaminowa, grupa Cia-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio, propylotio albo allilotio, grupa Có-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C ta-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(Ci-3)alkiloaminowa, grupa Có-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, trihalogeno(Ci-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowu, indolilowa, 2-pirolidynylowa,
3- pirolidynylowa, 2-pirollnylowu, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 34alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy,
173 311 takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2O (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-aaklowa, podstawiona grupa C6-yryloua (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trlhylogeno(C1-3)alkllowα, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykaybonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-yrylkilowy, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidrzolidycon, albo sześcioczłonowy pierścień yromαtyczcy, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirkdrzynyloua, ciyazynylowy, sym-trirzynylowy ysym-trlazynylour, piaymidynylowa lub Cl-3-alkllotiociyydrzynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycocy, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-pipeayzynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1Ciperazynylowα, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cykloprocylo-2-diokso-1 -clcerrzycylowa, 2-dioksomorfolinklowa lub 2-dioksotiomorfolinyloua, grupa hydroksylowa, grupa a-hydroksy(C1-3alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetklowa, a-hydroksyetkloua lub α-hydroksy-1-metyloetylowa lub α-hydrokskcrocylowα, grupa halogeno(C1-3)alkilowa, takajak grupa bromometylyua, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluoaometyloua, chlorometylywa, dlchlorymetyloua, taichlorometylouy, 2-fluoaoetylowy, 2,2-dlfluoroetylouα,
2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowy lub 2-jodyetklowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylom, cropiocyloua, chloroacetylowa, trifluoroacetylowy, C3-6-ckklyylkilokyabonylowa, C6-1oraroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilom lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-1o-yryilowa, takajak grupa centrfluyrobenzollowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-baomobeczoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluoilowa, 2-toluoilowa lub grupa
4-(1-metyloetylo)benzoilowa, albo gyupa(heterockklo)krrbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak cięcioczłonouy pierścień rromytyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa plrolilowy, N-metyloindolllowy, indolilouα, 2-clrolidynyloua, 3-pirolidycylowa, 2-plrolinylowy, tetrahydroyuranylowa, furanylowa, benzofuranylowy, tetrahydrotienylowa, tiecylowa, benzotienylouy lub selenαzolilouα, albo cięcioczłocowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidrzolilowa, pirazolilowa, benzoimidrzolilowa, oksazolilowa, beczoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowy, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub clrydyloimidyzolilowa, albo plęcioczłonowk pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 2O (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodóa, grupa C1 ^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylywy, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno(C1-3)alkilom, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbocylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-yenyloetyIowa-2-yenyloetylowa lub yenylopropylowa, takie jak γ-butyrolaktym, γ-butkrolαkton, imidazolidynyn lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień yaomytkczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, plakdαzycylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-taiazynylowa, piakmidynylowa lub C1-3-alkilotioclakdrzynylowa, albo sześcioczłocouy pierścień casycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-ciperazynylouα, 4-etkly-2,3-diokso-1 -piperazynylowa,
4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolicyloua lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Cl-4-alkoksykyrbonkloαminowa, wybrany spośród grup takich jak grupa tert-butoksykαrbonyloamicoua, alliloksykarbonkloaminogα, metoksykarbonyloymlnowa, etoksykaybonyloaminowa lub crocoksykarbonyloaminouα, i w
173 311 przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 (CH-)nSO2-, a n oznacza 0, wtedy r4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrany spośród grup takich jak grupa Cl-6-alklloamiaowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1-metyloetylo)aminowa, moaometylobeazyloamlaowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-(1,2,3-triazolilowa) lub 4-(1,2,4-triazolilowa), grupa C^-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-i0-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeao(Cl-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, (C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-plrolidyaylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tbtraCydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1ó lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4.5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, triCalogeao(Cl-3)alkllowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C 7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takichjak grupa benzylowa, ^fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-amiaoimidazoeidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa, lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-pipbrazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub --dioksotiomorfolinylowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 (CH-)nSO2-, a n oznacza 1-4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa Cl-6-alklloamiaowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takichjak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1-metyloetylo)aminowa, moaometylobeazyeoamiaowa, piperazynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa,
1-pirolilowa, ^^(0,2,3-ti^iazolilowa) lub 4-(1,2,4-triazolilowa), grupa ć-s-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa Có-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-10-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa Cn-alkoksylowa, trihalogeno(Cl.-)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cw-alkoksykarbonylowa, Cl---alklloamiaowa lub karboksylowa), grupa C1-4-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa C1-4-alkilowa, nitrowa,
173 311 cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(C-3)alkiloaminowa, grupa C7--0-aralkoksylowa, takajak grupa benzyloksylowa, --fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa C—karboksyalkilowa, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Szczególnie korzystnymi pośrednimi związkami są te związki o wzorze 2-, w których Y oznacza NO2, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o t wzorze R4 (CH2)nCO- lub r4 (CH2)a,SO2-, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4 (CH2)nCO-, a n oznacza 0, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa C-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etyloG-metyloetylo^minowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa,morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1 -pirolilowa, --(-,2,3-triazolilowa) lub 4-(-,2,4-triazolilowa), grupa C—-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa C3-6-cykloalkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawiona grupa C3.6-cykloalkilowa (podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa C-3-alkilowa, cyjanowa, aminowa lub C-3-acylowa, grupa C6-1o-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6--0-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich, jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno(C-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C--4-alkoksykarbonylowa, C--3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa a-amino(C--4-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy(C2-4)alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, α-aminomasłowego lub α-aminopropionowego i ich izomerów optycznych, grupa C7-9-aralkiloaminowa, taka jak grupa fenyloglicylowa, grupa C-4-alkoksykarbonyloamino-podstawionaCκ4-aIklIowa, podstawienie wybrane spośród grup takich jak grupa fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, grupa a-hydroksy(C-3)alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 -metyloetylowa albo α-hydroksypropylowa, grupa halogeno(C-3)alkilowa, takajak grupa bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa,
2,2,2-trifluoroetylowa, 2 -bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -4 lub -5, taka jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa łub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -6 lub -7, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze -8, -9 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno(C--3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4alkoksykarbonylowa, C-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takich jak grupa 1-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony
173 311 heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cyk-oalkilokaibonylowa, takajak grupa cyklopropylokarbonylowa, cyk-obutylokarbonylowa, cyk-opentylokarbonylowa, cyklohektylokarbonylowa, (2,3-dimetylocyklopropylo)karbonylowa, (1,2-dimetylocyklopropylo)karbonylowa, (2-etylocyklopropylo)karbonylowa, (2-metylocyklopentylo)karbonylowa lub (3-etylocyklobutylo)karbonylowa, grupa (C6-i0)aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-i0-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-ch-orobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, grupa CM-alkilobenzoilowa, takajak grupa 4-toluoilowa, 2-metylotoluoilowa lub 4-(1-metyloetylo)benzoilowa, albo (heterocyk-o)karbony-owa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-piiolidynylowa, 3pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-i^<^^io^^,5-b]^irydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno(Ci-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylówa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Ci-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso- 1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso- 1 piperazynylowa- 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa CM-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo aliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa [podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa CM-alkilowa, halogen, grupa Có-i0-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa, podstawiona grupa C6-10-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno(C^3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, C--3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa halogeno^Mlalkilowa takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub
173 311 selenazolilowa], grupa Ciaalkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa C6-aryloksylowa wybrana spośród grup takichjak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(Ci-3)alkiloaminowa, grupa C7-ioaralkiloksylowa, takajak grupa benzyloksylowa, 1-fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich j ak grupa Ciaalkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa C6-ioarylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa), grupa RaRbamino(Cia)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ciaalkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takichjak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa,
-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2)2W(CH2)2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takicfajak grupa -N(Ci-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ciaalkilowa), O lub S, albo grupa RaRbaminoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ciaalkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2metylopropylowa, albo RaR- oznacza grupę o wzorze (CH2K, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2, w którym W jest wybrany spośród podstawników takichjak grupa -N(Ci-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym) -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa, O lub S, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ciaalkilowa o łańcuchu wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1 -metyloetylowa, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takichjak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(i-metyloetylo) aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, i-imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-(1,2,3-triazolilowa) lub 4-(1,2,4-triazolilowa), C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-ioarylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ciaalkoksylowa, tribalogeno(Cla)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cia-alkoksykarbonylowa, Cia-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C3-6-aykloalkilokarbonylowa, C6-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Ce-io-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, Cia-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluilowa, 2-toluilowa, 4-(i-metyloetylo)benzoilowa lub (heterocyklo/karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrrbydrofurrnylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imid[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci atomu tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Ciaalkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym,
173 311 grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno(Ci-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cia-alkoksykarbonylowa, Cia-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imiduzolidynon lub N-uminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1.3alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-i-piperazynylowa, 4-metylo-2,3diokso-ł-piperuzynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-i4piperazynylowu, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Cia-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa RaRb amino^Cia^koksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metylopropylowa, lub RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n-, w którym n oznacza 2 -ó>, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(Cia)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa
Cia-alkilowa)-, O lub S, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2K, w którym n oznacza 2 - ó, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(Cia)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cia-alkilowa), O lub S, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C jaalkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, difCia^lkiloaminowa, grupa Cia-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio, propylotio lub allilotio, grupa Có-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di(Cia)alkiloaminowa, grupa Có-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, trihalogeno(Cia)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cia-alkoksykarbonylowa, Cia-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowu, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetruhydrotienylo4 wa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1ó lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimiduzolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2Ó (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, trihalogeno(Cia)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cia-alkoksykarbonylowa, Cia-alkiloaminowa lub karboksylowa, grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa
173 311 benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C^3-alkilotfopfrydazγnylowa' albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2'3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa hydroksylowa, grupa α-hydroksγ(C^-)alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, ahydroksyetylowa lub α-hydroksy-1-metyloetylowa lub α-hydroksypropylowa, grupa halogeno(C1 ©alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, lrlfluorometylowa' chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa'
2.2- difluoroetylowa, 2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowalub 2-jodoetylowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C--6-cykloalkilokarbonylowa' C6-10-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-lo-aroilowa' takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoflowa' grupa C 1.4-alkilobenzoilowa, takajak grupa 4-toluoilowa, 2-toluoilowalub grupa 4-(1-metyloetylo)benzollowa' albo grupa (heterocyklo)karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolfdynylowa' 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazoH^-typirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa CM-alkoksylowa, lrihalogeno(Cl--)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, Cbralkiloammowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa-2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, takie jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolfdynon' albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa
2.3- diokso-1 -piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso- 1 -piperazynylowa,
4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa CM-alkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub propoksykarbonyloaminowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4 (CH2)nSO2-, an oznacza O, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa C1-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1-metyloetylo)ammowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylo173 311 wy, morfolinyloua, 1-imidazolilowa, 1-clrolilowa, 1-(1,2,3-trlαzylilowy) lub 4-(1,2,4-triyzolilowy), grupa C1-3-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, c-propylowa lub 1-metyloetylowa, grupa C6-1o-yrylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftyloua lub β-nyftklywy, podstawiona grupa C6-1o-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeco(C1-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1..4-ylkoksykarbonylowa, (Cl-3-alkiloaminoua lub karboksylowa), grupa heterocykliczna takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa cirolilowy, N-metyloindolilowa, indylllowα, 2-cirolidycylowa, 3-pirolidycylowa, 2-cirolinylowy, tetryhydaofuracyloua, fuyanylowy, benzofurynylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotlenylywa lub selenαzolilywa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, ciryzolilowy, benzoimidazolilowa, oksazolilowy, benzoksazolilowa, indαzoliloua, tiazolilowa, benzotiαzylilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowk pierścień nasycony, zawierający jedec lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlecu, o wzorze 18, 19 lub 2O (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Gs-arylowa, podstawiona grupa C6-aryloua (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cl-4-αlkoksylouα, trihylogeco(C1-3)ylkilywa, citrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykaabocylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-yenylyetylowa lub yenylocropylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolaktoc, imidrzolidycoc lub N-aminoimidazolidycon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, takajak grupa cirydyloua, pirydazynylowa, pirazynklowa, sym-triazynylowa, asym-taiazynylowa, cirkmidynylowa, lub Cl-;-alkilotiypirydazycylywa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycocy, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-ciperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1 -clperαzynylowy, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa,
4-cyklopropylo-2-diokso-1 -picerazknylywa, 2-dioksymoryolicylowa lub 2-dioksotiymyrfoliny-; lowa, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze r4 (CH2)nSO^-, y n oznacza 1 - 4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa Cl-6-ylkiloyminywa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cykloprocyloamlcoua, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminoua, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietkloaminowy, etklo(1-metyloetylo)αminowa, monometklobenzyloaminowa, piperydycylouα, morfollnyloua, 1-imidαzoliloua, 1-cirolilowy, 1-(1,2,3-trlazolilowy) lub 4(1,2,4-trlαzolilouα), grupa Cl..3-alkiloga o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, c-propylowa lub 1-metyloetylowy, grupa RaRbamico(C1-4)alkoksylowa, w której ROrI ozcacza grupę C1-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jrk grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylouα, c-butylowa, 1-metylocrockloua lub 2-metylopropylowa, albo RiRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n ozcacza 2 - 6, rlbo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym jest wybrany spośród podstawników takich jrk grupa -N(C1-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jrk wodór lub grupa C ^3-alkiloua), O lub S, albo grupy RaRbaminooksylowa, w której RiRb oznacza grupę C1-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jrk grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylocaocyloua lub 2-metylypropylouα, albo RT oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C1-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzoaze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jrk
173 311 wodór lub grupa C1-3)alkilowa), O lub S, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami.
Najkorzystniejszymi, zwłaszcza, związkami pośrednimi są te związki o wzorze 21, w których Y oznacza NO2, R jest wybrany spośród grup takichjak grupa o wzorze R(CH-)nCOlub R4 (CH2)nSO2- i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R (CH-)nCO-, a n oznacza O, wtedy R jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takichjak grupa C1-6alkiloaminowa, cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takichjak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1metyloetylojaminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-(1,2,3-triazolilowa) lub 4-(1,2,4-triazolilowa), grupa C1-2-alkilowa o -ańcuchu prostym -eb -ozg:aęzionym, wybrana -pośród grupy obytow^' -lb meJylosaeJj grnpa C6-1o-arylowa, wybrana spośród grup takichjak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa Có-10-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trlCalogeno(Cl-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa karboksy(C2-4)alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, α-amiaomasłowego lub α-amiaoproplonowego i ich izomerów optycznych, grupa α-hydrokty(Cro)alkilowa, wybrana spośród grup takichjak grupa Cydroktymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-Cydrokty-1 -metyloetylowa albo α-hydroksypropylowa, grupa halogeao(Cl--)alkilowa, takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dicWoromytylowa, trlcClorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloiadolllowa, indolilowa, 2-pirolldyaylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tbtraCydrofuraaylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, beazotienylowa lub selbnazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 1ó lub 17, taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, beazoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, beazotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Sb oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18,19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takichjak wodór, grupa C1-4-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa Có-arylowa, podstawiona grupa Có-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, triCalogeno(Cl-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cro-alkoksykarbonylowa, Cl---alkiloamlaowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa wybrana spośród grup takichjak grupa benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyrolakloa, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidyaoa, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Sc, takajak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C1-3-alkilotiopirydazynylowa, albo szyrcioczłoaowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-pipbrazyaylowa, 4-metylo-2,3-diokso-l-piperazyaylowa- 4-cyklopropylo-2-diokto-1-piperazyaylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Cl-4-alkoksykarboaylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa butaoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupa alliloktykarboaylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Cro-alkilowa, halogen, grupa ^10τΙ^^ι, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa,
173 311 podstawiona grupa C6--0-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno-(Cκ3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa halogeno(C-3)alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylową, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny łub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -4 lub -5, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa,
3- pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, grupa C-4-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tertbutoksylowa, grupa C6-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di-(C-3)alkiloaminowa, grupa C7-i0-aralkoksylowa, takajak grupabenzyloksylowa, --fenyloetyloksylowa lub
2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa C-4-alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub Ce- io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa), grupa RaRbamino(Cl-4)alkoksylowa, w której
RaRb oznacza grupę C-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C-3)alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C-3-alkilowa), O lub S, albo grupa RaRłaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2 - 6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N(C—)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C-3-alkilowa), O lub S, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH>)nCO-, a n oznacza --4, wtedy R4jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa C-2-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa lub etylowa, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa C-6-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo( 1 -metyloetylo)aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, --imidazolilowa, 1-pirolilowa, --(-^A-triazolilowa) lub 4-(-,2,4-triazolilowa), grupa C6.-lo-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-lo-aIylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa C-4-alkoksylowa, trihalogeno(C-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C-4-alkoksykarbonylowa, C-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, C6--0-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C^D-aroilowa, takajak grupa pentafluorobenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa lub 3,4-difluorobenzoilowa, C--4-alkilobenzoilowa, taka jak grupa 4-toluilowa, 2-toluilowa,
4- (ł-metyloetylo)benzoilowa lub (heterocyklo)karbonylowa, ugrupowanie heterocykliczne takie jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze -4 lub -5, takie jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidyny60
173 311 lowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub telenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takie jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazołnowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 20 (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takichjak wodór, grupa Ci-4a]kilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-ary-owa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa CM-alkoksylowa, tiihalogeno(Cl-3)a-kilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, CM-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), takie jak γ-butyrolaktam γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takichjak N, O, S lub Se, takie jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub C--3-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, grupa Ci-4-alkoksylowa, taka jak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa R)Rbamlno(CM)a-koksylowa, w której RaRb oznacza grupę CM-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metylopropylowa, lub 2-metylopropylowa, lub R“Rb oznacza grupę o wzorze (CH2)n- w którym n oznacza 2 - 6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takichjak grupa -N(Ci-3)alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takichjak wodór lub grupa C--3-a]kilowa), O lub S, grupa α-hydroksy(Cl-3)alkilowa, wybrana spośród grup takichjak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksymetylowa lub α-hydroksy-1-metyloetylowa albo α-hydroktypropylowa, grupa halogeno(Cl-3)alki-owa, takajak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichloromety-owa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa Ci-4-alkoksykarbonyloaminowa wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub propoksykarbonyloąminowa, i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4 (CH2LSO2-, a n oznacza O, wtedy r4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Cl-6-a-kiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takichjak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo(1metyloetylo)aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-(1,2,3-triazolilowa) lub 4-(1,2,4-triazolilowa), grupa CM-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa lub etylowa, grupa C6-i0-arylowa wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, podstawiona grupa C6-i0-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takichjak halogen, grupa CM-alkoksylowa, trihalogeno(CM)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, CM-alkoksykarbonylowa, CM-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa heterocykliczna, takajak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcio173 311 członowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa C6-arylowa, podstawiona grupa C6-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, trihalogeno(Ci-3)alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cia-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa), grupa C7-9-aralkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa), taka jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, taka jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, asym-triazynylowa, pirymidynylowa lub Cia-alkilotiopirydazynylowa, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, takajak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa lub 2-dioksotiomorfolinylowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 (CH2)nSO2-, a n oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Związkami budzącymi szczególne zainteresowanie są związki o wzorze 21, w których Y oznacza NO2, R jest wybrany spośród grup takich jak grupa o wzorze R4(CH2)nCO- lub R4 (CH2/SO2-, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4(CH2)nCO-, a n oznacza O, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa Cia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa,
3-plrolidyrylowa, 2-pirolinylowa, tetrαbydrofurαnylowα, furanylowa, benzofuranylowa, tetrabydrotlenylowr, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17 (w których to wzorach 14, 15, 16 i 17 Z lub Z' oznaczają N, O lub S), takajak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzoimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-] pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy, takie jak N, O lub S oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu, o wzorze 18, 19 lub 2o (w których to wzorach A jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupa C6-arylowa), takajak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, grupa Cia-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, grupa propoksylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupa alliloksykarbonylowa, grupa winylowa lub podstawiona grupa winylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak grupa Cia-alkilowa, grupa C6-l0rarylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, βrraftylowa, podstawiona grupa C6-io-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, C 1a-alkoksykarbonylowa), grupa halogeno(Cia)-alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, diablorometylowa, triablorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, 2-bromoe62
173 311 tylowa lub 2-jodoetylowa, grupa Cia-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkilowa), grupa C7- io-aryloksylowa, takaj ak grupa benzyloksylowa, 1 -fenyloetyloksylowa lub 2-fenyloetyloksylowa, grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa (podstawienie wybrane spośród grap takich jak grupa Cia-alkilowa), grupa RaRb;amino(Cia)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R-(CH2)nCO-, a n oznacza i-4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa Cia-alkilowa, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Cia-alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo-(1-metyloetylo)aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa lub i-(i,2,3-triαzolilowu), grupa Có-i (Taryfowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α -naftylowa lub β-nuftylowa, podstawiona grupa Có-io-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, nitrowa, aminowa, Cia-alkoksykarbonylowa, acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa lub chloroacetylowa, grupa Cia-alkoksylowa, takajak grupa alliloksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa lub tert-butoksylowa, grupa RaRbamino(Cia)alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-3alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB, (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cia-alkilowa), O lub S, albo grupa RaRb-aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Cia-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa; n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2 - ó, albo grupę o wzorze -(CH2)2W(CH2)2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Cia)-alkilowa (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), -NH, grupa o wzorze -NOB (w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cia-alkilowa), O albo S, grupa halogeno(Cia)alkilowa, taka jak grupa bromometylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, trichlorometylowa, 2-fluoroetylowa, 2,2-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluorometylowa, 2-bromoetylowa lub 2-jodoetylowa, grupa/Cia-alkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykurbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub ; propoksykarbonyloaminowa, i w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze r4 (CH2)nSO2-, a n oznacza O, wtedy r4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa /C ia-alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej, grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich j ak grupa fenylowa, α-nuftylowu lub β-naftylowa, podstawiona grupa Ci-4-arylowa (podstawienie wybrane spośród podstawników takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, grupa nitrowa, Cia-alkoksykarbonylowa), grupa heterocykliczna taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom, taki jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub i 5, takajak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynyłowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydro173 311 tienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający dwa heteroatomy, takie jak N, O lub S, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, (w których to wzorach 14, 15, 16 i 17 Z lub Z' oznaczają N, O lub S), taka jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa' benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]-pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa^ i w przypadku gdy R oznacza grupę o wzorze R4CH2)nSO2-, a n oznacza 1-4, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór, grupa C1-2-alkilowa, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybrana spośród grupy metylowej lub etylowej a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze 12, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenia otrzymuje się przez reakcję 9-amino-7-(podstawiona amino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny o wzorze 23, w którym X ma wyżej podane znaczenie, z halogenkiem acylu o wzorze R-halogenek, bezwodnikiem acylu o wzorze R-bezwodnik, mieszanym bezwodnikiem acylu o wzorze R-bezwodnik, halogenkiem sulfonylu o wzorze R-halogenek lub bezwodnikiem sulfonylu o wzorze R-bezwodnik, w obecności odpowiedniego środka usuwającego produkty kwaśne, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są związkami nowymi. Z żadnego ze znanych opisów patentowych nie są znane pochodne tetracykliny tak podstawione w pozycjach 7 i 9 jak związki wytwarzane sposobem według wynalazku.
Z opisu US nr 3 338 963 znane są związki, w których grupa -NHCO jest podstawiona wodorem lub metylem, natomiast związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają określone grupy funkcyjne połączone z resztą NHCO. Te grupy funkcyjne obejmują np. podstawione grupy aminowe -CH2N(CH3)2, -CH2NH(n-butyl), -CH2NH(n-propyl) oraz np. hγdroksyalkfl' merkaptoalkil, grupy heterocykliczne, acylowe, alkoksykarbonylowe, podstawione arylowe i alkoksylowe.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, które mają takie grupy funkcyjne połączone z resztą -NHCO w pozycji 9 6-demetylo-6-deoksytetracykliny wykazują wyjątkową aktywność wobec różnych bakterii, w tym zarówno wobec bakterii wrażliwych na tetracyklinę. Związki według opisu US nr 3 338 963, w których przy grupie -NHCO znajduje się H lub alkil nie wykazują takiego zakresu aktywności. Udowadniają to załączone wyniki badań porównawczych przeprowadzonych in vitro na aktywność przeciwbakteryjną związków według przykładów 6,25,26 i 38 z opisu nr 3 338 963 i związków według wynalazku. W tabeli przedstawiono minimalne stężenie hamujące (MIC) wobec bakterii gram dodatnich i gram ujemnych obejmujących i szczepy wrażliwe i oporne na tetracyklinę (zawierające determinanty oporność TetA, TetB, TetC, TetD, TetK i TetM). Przedstawione wyniki potwierdzają wyjątkową aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Tabela A
Aktywność przeciwbakteryjną in vitro
7-(podstawionych)-9-(podstawionychamido)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
wzór 24 Organizm; minimalne stężenie hamujące (MlC) pg/ml
Związek R R1 E coll UBMS 88-1 (TetB) E.coll PRP1 (TetA) E coll J3272 (TetC) E.coll J3272 (Tc-D) E.coll UBMS 90-4 (TetM) E.coll UBMS 89-1 (Te-M) E.coll UBMS 90-5 wrażliwy
KK N(CH3)2 NHCOCH2N(CH3)2 0.25 2 1 0.12 0.25 0.12 0 25
PP N(CH3)2 NHCOCH2NHn-Bu 0.5 1 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5
SS N(CH3)2 NHCOCH2pyrrodinyl 0.25 0.5 0.25 0.12 0 25 0 12 0.25
WW N(CH3)2 NHCOCH2NHn-Pr 0.25 1 0.25 0.12 0.25 0 25 0.25
Przykład 6 H NH2 >32 32 >32 NT 16 4 1
Przykład 25 NHCHO H >128 >128 >128 NT >128 32 64
Przykład 26 H NHCHO 32 >32 >32 NT 1 0.25 0.25
Przykład 38 NH2 NH2 >32 >32 >32 >32 >32 NT 16
173 311
7-(Podstαuione)-9-(podstawione αmico)-6-demetklo-6-deoksytetracykllcy możca otrzymać w postaci kompleksów z metalami, takimi jrk glin, wapń, żelazo, magnez; mangac, oaaz soli kompleksowych, a także soli cieorgyniczcych i orgaciczcych oraz odpowiednich adduktów typu zasady Mycnicha, z zastosowaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki [Richard C. Larock, Comprehensive Orgacic Transformations, VCH Publisheas, 411 - 415 (1989)]. Korzystnie, 7-(codstawione)-9-(podstawioneamicy)-6-demetklo-6-deoksytetracyklicy otrzymuje się w postaci soli nieorganicznych, takich jrk chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan, lub w postaci soli organicznych, takich jak octac, benzoesan, cytrynian, sole z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumarac, glikolan, maleinian, bursztyciac, winian, rlkilosulfociac lub arylosulfonian. We wszystkich przypadkach, utworzenie soli zachodzi z udziałem grupy C(4)-dimetyloαmicogej. Sole są korzystne jeśli chodzi o podawanie doustne i pozajelitowe.
Sposoby oceny in vitro aktywności przeciwbakteryjnej (Tabele 1-5).
Najmniejsze stężenie hamujące (MiC), a więc najniższe stężenie antybiotyku hamujące wzrost organizmu testowego określa się z wykorzystaniem metody kolejnych rozcieńczeń w agarze. Używa się przy tym agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) w ilości 1 ml na studzienkę. Inokulum stosuje się w ilości 1 ~5 x 1O5 CFU/ml, a antybiotyki w zakresie stężeń 32 - O,OO4 μg/ml/. MIC określa się po inkubacji płytek w ciągu 18 godzin w temperaturze 35°C w napowietrzanym inkubatorze. Organizmami użytymi w teście są szczepy genetycznie zdefiniowane, wrażliwe ny tetracyklinę oraz szczepy oporce, które cie są wrażliwe na tetracyklinę albo w wyniku zapobieżenia wzajemnemu oddziaływaniu antybiotyku i rybosomów bakteryjnych (tetM), albo w rezultacie działania białka błony kodowanego przez tetK, które nadaje oporność na tetracyklinę przez energozależny wypływ antybiotyku z komórki.
System in vitro translacji białka E. coli (Tabela 6).
W oparciu o metody literaturowe [J. M. Pratt, Coupled Transcription-tracslatioc ic Prokαryytic Cell-faee Systems, Transcaiptioc and Trrnslation, a Pracical Approach (aed. B. D. Hames i S. J. Higgics), IRL Press, Oχyord-Washingtoc, str. 179 - 2O9 (1984)], opracowano bezkomórkowy system in vitro translacji białka przy użyciu ekstraktów z E. coli szczep MRE 6OO (wrażliwy na tetaacyklinę) oraz z pochodnej mRe 6OO zawierającej determinant tetM.
Antybiotyki wprowadza się, w stężeniu hamującym wzrost, do hodowli E. coli wrażliwych na tetracyklinę w wykładniczej fazie wzrostu. Po upływie 3O minut usuwa się z bakterii nadmiar antybiotyku za pomocą wirowania, po czym drobnoustrój zawiesza się w świeżym podłożu wzrostowym. Siedzi się zdolność bakterii do wznowienia wzrostu. Przemywanie hamowanych komórek łagodzi hamowanie wzrostu wynikające z działania chlorotetrycykliny, ale cie polimiksyny. Odzwieaciedla to odmienne właściwości tych leków dotyczą wiązania się. Chlorotetaacykliny wiąże się w sposób odwaacalny z rybosomami bakteryjnymi, podczas gdy polimiksyna pozostaje ściśle związana ze swą strukturą docelową, a mianowicie błoną cytoplazmatyczną, i w dalszym ciągu uniemożliwia wzaost bakterii, nawet wtedy, gdy został usunięty nadmiar antybiotyku.
Ocena in vivo aktywności przeciwbakteryjnej (Tabela 7).
Efekty terapeutyczne działania tetracyklic określa się wobec ostrych, śmiertelnych zakażeń aóżcymi szczepami gronkowców i E. coli. Myszy samice, szczep CD-I (Charles River Laboratories), 2O ± 2 g, prowokuje się dootrzewnowym wstrzyknięciem bakterii (zawieszonych w bulionie lub wyciągiem śluzówki żołądka świńskiego) w ilości dostatecznej do zabicia myszy kontrolcych, cie poddanych działaniu leku, w ciągu 24 - 48 godzin. Środki crzecigbakteryjne, zawarte w O,5 ml O,2% wodnego agaru, podaje się podskórnie lub doustnie po upływie 3O minut od zakażenia. W przypadku zaplanowania podawania doustnego, zwierzęta pozbawiono pokarmu na pięć godzin przed zakażeniem i pazez 2 godziny po zakażeniu. Dla każdego poziomu dawkowania użyto pięciu myszy. W celu obliczecia średniej dawki terapeutycznej (ED50) zsumowano współczynniki przeżycia 7 dcia z trzech oddzielnych testów.
System in vitro translacji białka E. coli (Tabela 8)
W oparciu o metody literaturowe J. M. Pratt, Coupled Taanscription-tracslytion in Prokyryotic Cell-free Systems, Transcription acd taanslatioc, a Practical Approach, (red. B. D. Hames i S. J. Higgins), IRL Press, Oχyord-Wrshington, sta. 179 - 2O9 (1984), opracowano bezkomó173 311 rkowy system in vitro translacji białka przy użyciu ekstraktów z E. coli szczep MRE600 (wrażliwy na tetracyklinę) oraz z pochodnej MRE600, zawierającej determinant tetM.
Z wykorzystaniem powyżej opisanych systemów, nowe związki typu tetracykliny według wynalazku bada się pod względem ich zdolności do hamowania in vitro syntezy białka. Mówiąc krótko, każda - 0 - porcj a mieszaniny reakcyjnej zawiera ekstrakt S 30 (ekstrakt pełny) otrzymany albo z komórek wrażliwych na tetracyklinę, albo z izogenicznego szczepu opornego na tetracyklinę (tetM), składniki o małej masie cząsteczkowej, potrzebne do transkrypcji i translacji (np. ATP i GTP), mieszaninę -9 aminokwasów (bez metioniny), metioninę znakowaną 35S, matrycę DNA (albo pBR322 albo pUC- -9) oraz albo DMSO (kontrola) albo nowy, poddawany badaniu związek typu tetracykliny (nowy tc) rozpuszczony w DMSO.
Mieszaniny reakcyjne inkubuje się w ciągu 20 minut w temperaturze 37°C. Odmierzanie czasu rozpoczyna się wraz z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego wprowadzanego składnika. Po upływie 30 minut, pobiera się 2,5 - mieszaniny reakcyjnej i miesza z 0,5 ml -N NaOH w celu zniszczenia RNA i tRNA. Dodaje się 2 ml 25% kwasu trichlorooctowego, po czym mieszaninę inkubuje w temperaturze pokojowej w ciągu -5 minut. Produkt wytrącony kwasem trichlorooctowym zbiera się na sączkach Whatman GF/C i przemywa -0% roztworem kwasu trichlorooctowego. Następnie suszy się i przeprowadza pomiar zatrzymanej radioaktywności, która odpowiada włączeniu do polipeptydów 35S-metioniny, z zastosowaniem standardowych metod scyntylacyjnych dla fazy ciekłej.
% zahamowania (P. I.) syntezy białka oblicza się według wzoru:
_zatrzymana radioaktywność w próbce zawierającej nowy TC_ zatrzymana radioaktywność w mieszaninie kontrolnej zawierającej DMSO x 100
Związki według wynalazku przebadano metodą analogiczną jak dla związku omawianego niżej. ,
Wyniki badań. Zastrzegane związki wykazują aktywność przeciwbakteryjną wobec szeregu różnych wrażliwych na tetracyklinę i opornych na tetracyklinę bakterii gramododatnich i gramoujemnych, a zwłaszcza szczepów E. coli, S. aureus i E. faecalis, zawierających determinanty oporności tetM (Tabela A). Godną uwagi jest 7-(dimetyloamino)-9-(formyloamino)-6demetylo-6-deoksytetracyklina, jak to pokazano w Tabelach - i 4, która przejawia dobrą in vitro aktywność wobec szczepów opornych na tetracyklinę, zawierających determinant odporności na tetracyklinę tetM (takich jak S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-- i 90-2, E. coli UBMS 89--. i 90-4), a także, która jest równie skuteczna jak minocyklina w stosunku do szczepów wrażliwych.
7-(Dimetyloamino)-9-(formyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetria:yklinaprzejawiaskuteczną aktywność przeciw szczepom wrażliwym na minocyklinę, włączając w to szereg różnych bakterii ostatnio wyizolowanych ze źródeł klinicznych (Tabela 5). Z wyjątkiem niektórych Proteus spp., 7-(dimetyloamino)-9-(formyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wykazuje aktywność większą od aktywności minocykliny wobec innych izolatów.
Synteza białka, kierowana przez bezkomórkowe ekstrakty ze szczepu MRE-600 wrażliwego na tetracyklinę, ulega zahamowaniu przez tetracyklinę, minocyklinę i 7-(dimetyloamino)9-(formyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę według wynalazku (Tabela 6). Synteza białka, kierowana przez ekstrakty bezkomórkowe ze szczepu MRE 600 (tetM), jest oporna na działanie tetracykliny i minocykliny, gdyż 50% zahamowanie syntezy białka wymagało dodania mniej więcej 5 razy większej ilości antybiotyku niż w przypadku ekstraktów otrzymanych ze szczepu mRE 600 (Tabela 6). Jednakże, w przeciwieństwie do tego, 7-(dimetyloamino)-9-(formylo-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wytwarzana sposobem według wynalazku skutecznie hamowała syntezę w przypadku ekstraktów otrzymywanych zarówno z MRE 600 jak i MRE 600 (tetM) (Tabela 6). Przedstawiony dowód świadczy o tym, że 7-(dimetyloamino)-9-(formyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wytwarzana sposobem według wynalazku jest inhibitorem syntezy białka na poziomie rybosomu. Zdolność 7-(dimetyloamino)-9-(formylo amino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny do hamowania wzrostu bakterii prawie na pewno jest odzwierciedleniem ukierunkowanego hamowania syntezy bakteryjnej. Jeżeli tak, można ocze66
173 311 kiwać, że związek ten, podobnie jak ma to miejsce w przypadku innych tetracyklin, wykazywać będzie działanie bakteriostatyczne wobec bakterii wrażliwych.
7-(Dlmetyloamino)-9-(formyloamiao)-6-demetylo-6-deoktytetracyklina wiąże się ze swą docelową strukturą (rybosomem) w sposób odwracalny, ponieważ wzrost bakterii zostaje wznowiony gdy związek ten zostanie usunięty z hodowli za pomocą przemycia organizmu. Stąd też, zdolność 7-(dimetyloamiao)-9-(formyloamino)-6-demetylo-6-deoktytetracykllny do hamowania wzrostu bakterii wydaje się być prostą konsekwencją jej zdolności do hamowania syntezy białka na poziomie rybosomu.
Wzmożoną aktywność (Tabela 7) 7-(dlmetyloamino)-9-(formyloamiao)-6-demetylo-6deoksytctracykliny wobec organizmów wrażliwych na tetracyklinę i opornych (tetM) wykazano takżc in vivo na zwierzętach zakażonych S. aureus UBMS 90-1 i 90-2. Wartość ED 50 (Tabela 7) uzyskane dla7-(dimetyloamiao)-9-(formyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliay są niższe od wartości otrzymanych w przypadku minocykliny.
Polepszoną skuteczność 7-(dlmetyloamiao)-9-(ίormyloamiao)-6-demet.ylo-6-deoksytetracykliny wykazano przez jej in vitro aktywność wobec szczepów lzogbaiczaych, do których wklonowano determinanty oporności, takie jak tetM (Tabele 1 - 4); przez hamowanie syntezy białka przcz rybosomy tetM (Tabela ó) oraz przez in vivo aktywność przeciw eksperymentalnym zakażeniom szczepami opornymi na tetracykliny, w rezultacie obecności determinantów oporności, takich jak tetM (Tabela 7).
Jak to wynika z danych zamieszczonych w Tabelach 1-5, związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować do zapobiegania chorobom, lub do zwalczania ważnych chorób spotykanych w medycynie weterynaryjnej, takich jak zapalenie sutka, biegunka, zakażenie dróg moczowych, zakażenia skóry, zakażenia ucha, zakażenia ran itd.
Związki nie objęte wzorem 12 według wynalazku a wymienione w wykazie związków oraz tabelach wskazano jako związki porównawcze.
Wykaz związków
Oznaczenie literowe Nazwa
A 7-/dimelyloaeiino/-9-/formyloammo/-6-demelylo-6-deoksyJerracyklina
B 9-/AcelySo;miino/-7-/dimetySoamino/-6-demetySo-6-deoksyJerracykiina
C 7-/djelySoaeiino-~9-70rrmyloammo--6-demelylo-6-deoksyJetracykllna
D Dtsiarczan7-/djelyloemino/-9-/SoenySoemlno/-6-demelySo-6-deoksyJerracykllny
E Dtsiarczan9-IccelySoamlno^7-/djel.yloemlno--6-demelySo-6-deoksyJetracykliny
F 97Λcetyloamino/-7-/djelyloammo/-6-demelylo-6-deoksyJetI·acyklina
G Siarczan 9-/SomlySoelmo/77jSodo-6-demelySo-6-dsoksyJerrccykiπly
H Siarczan9-Iacelyloemlno/77jSodo-6-deeJelylo-6-dskSlyJerIacykllny
I Siarczan7-/dimelySoaeilno/-9[trrifluosoceelySoIemino]-6-demelySo-6-dsoklyJerracykllny
J 7-/DimelySoamino/-9-[[/fenySomeSoksyIacelySoIamino]-6-demelySo-6-deoksyJerIacyklina
K 9-[[/AcelyloksyIacelySo]amino]-7-/dieJelyloamino/-6-demelylo-6-deoksyJerrccyklina
L 7-/DimelySoamino/-9-[C^ydsoksyacelyloIamino]-6-demelySo-6-deoksyJerracyklina
M MonotriieluosoocIan/9-[IeminoacelylcaelTlmoJ77-/dimelySoemlno--6-demelySo-6-bokksytetracykliny
N Etbr- eyek^wy l^w^siu 77S-77O— 10a(/!/J-[[--αemiokar-bonylo/7--/dimelelaemmo/5,5 a,6,6a,7,10,10a, 12-oktaCydIΌ- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-aaftacenylo] amino] oksooctowego
O ChSosawoOockk 7-/dimelyloemlno/--~yemelylo-6-bokklyJerracykiiny /ceSosawoOockk minocykliny/
P --/I:Janooiloemino/77-/dimel.yloemlno----demelel----dsoksyJerracyelma
Q --DiimelySoeilno/-9-[44-meSoksybenoolSoIemlno]-6-demelySo-6-dsoksyJeraackknaa
R --D)imelySoemlno/-9-[22-melySobansoiSoIemino]-6-demetySo-6-dooksyJetrcckeJlaa
S --Di>imelySoemlno/-9-[22-:fluosobansoiloIemino]---demetySo-6-dooksyJetaackklma
T --D>imelySaemlno--9-[rpanIaeluosobansoiSoIemino----demelySo-6-yokksyJetIackkliaa
173 311
U 7-/Dimetylormino/-9-[[/3-/trifluorometylo/benzollo]amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
V 7r/Dimetyloamino/-9-[/4-nltrobenzoilo/rmino]-6-demetyło-6-deoksytetraayklina
W 7-/Dlmetyloamino/-9-[[/4-dimetyloamiro/benzollo]amlno]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
X Siarczan 9-[/4-amlnobenzollo/αmino]r7-/dimetyloαmino/-6-demetylo-6rdeoksytetrαcykliny
Y 7-/Dimetylormino/-9-[/2-furrnylokrrbonylo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetraayklinr
Z 7-/Dimetyloamino/-9-[/2-tienylokarbonylo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
AA 7-/Dlmetyloamlro/-9-[[/4-nitrofenylo/sulfonylo]amino]-6-demetylo-6-deok.sytetracykina
BB 7-/Dimetyloamino/-9-[/3-nltro0enylo/sulfonylo]amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklirα CC 7-/Dimetyloamino/-9-[/fenylosul0onylo/αmino]-6-demetylo-6-deoksytetrrayklina DD 7r/Dlmetyloamino/-9-[/2-tienylosul0onylo/rmino]-6-demetylo-6-deoksytetrrcykllna EE 9r[[/4-Cblorofenylo/sulfonylo]αmlno]-7-/dimetylormino/-6-demetylo-6-deoksytetrar cyklina
FF 7-/Dimetyloamino/-9-[/metylosulfonylo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
GG 9-[[[/2rAaetyloamino/-4-metylo-5-tiazolilo]sul0onylo]amino]-7-/dimetyloamlno/-6r
-demetylo-6-deoksytetracyklina
HH Ester metylowy kwasu [7S-/7tt, 10ao/]-[9-/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7 ,io,ioa, 12-oktahydro- 1,8,ioa, 11 -tetrahydroksy-1 o, 12-diokso-2-naftacenylo]karbaminowy
II Siarczan 7-/dimet.yloamiro/-9-[[/dimetyΊoamlro/acetylo]rmino]-6rdemetylo-6-deok.sytetracykliny
TC Chlorowodorek tetracykliny
JJ Disiarczan [4S-/4O,, nao/MJ-bis/dimetyloamino/^-n/dimetyloamino/acetylofcmino] -1,4-4a,5,5a,6,11,12aroktahydro-3 ,io,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso^-naftaaenokrrboksyrmidu
KK Diablorowodorek [48-/4α, 12αα/]-4,7-bis/dimetyłoamino/-9-[[/dimetyloamino/raetylo] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktrbydro-3 ,io,12,12a-tetrrbydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu
LL [48-/4α, 12aα/]-d,m-Bis/dimerolo9nńno/-9-[[/dimenolraenino/ametylo]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3 ,io,12,12a-tetrαbydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamid
MM Dichlorowodorek ^-/4α, 12ao./]-4,7-bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-Oktahydro-3 JO, 12,12a-tetrahydroksy-9-[[/metyioamino/acetylo]amino]~ 1,11 -diokso-2-naftaaerokarboksyrmldu
NN Dlbydrocblorek [7S/7α, 10acr(|-Nr[minΣumnokrrbonylor-4,7-bisedimetmloamino/5,5a,6,6a,7,io,ioa, 12-oktαbydro-1,8,Ma, 11 -tetrαbydroksy-10,12-diokso-2-raftacenylo]r -4-morfollnoaaetαmidu
OO Dichlorowodorek [48-/4α, 12aα/]-4,7-bis/dimetyloamino/-9-[[/etyloamlno/acetylo]am^no]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3 JO J2,12a-tetr<aiydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu
PP Dichlorowodorek [48-/4α, 12aoc/]-4,7-bis/dimetyloamino/-9-[[/butyloamino/acetylo] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktrbydro-3 ,io,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-na0traenokarboksyamidu
QQ Dichlorowodorek [48-/4α, 12a(u/-9J[/cyklopropylo/acetylopammno]-4,7-bis/diimety'loamino/- 1,4,4a,5,5a,6,11,12α-oktrbydro-3,10J2J2r-tetrrbydroksy-1,11 -diokso-2-naftaaenokrrboksyamidu
RR Dichlorowodorek [48-/4α, 12αα/]-9-[[/dietyloamlno/rcetylo]amino]-4,7-bis/dimetylor amino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12αroktαhydro-3,10J2J2a-tetrabydroksy-1,11 -diokso^-naftacenokarboksyamidu
173 311
SS Dichlorowodorek [7S-/7α, 10αα/]-N-[9-/aminokarbonylo/-4,7-bit/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-1 -pirolidynoacetamidu
TT Dichloiowodoiek [4^-/4α, 12aα/]-4,7-bis/dimetyloaminol-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- [[ [/2-metylopropylo/amino] acetylo] amino]-1,11 -diokto-2-aaftaceaokarboksyamidu
UU Dichlorowodorek [7S-/7α, 10aα/]-N-[9-/amlnokarbonylo/-4,7-bls/dlmetyloamlno/5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-1 -piperydynoacetamidu
VV Dichlorowodorek [7S-/7α, 10aα/]-N-[9-/aminokarbonylo/-4,7-blt/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] -1 H-imidazolo-1 -acetamidu
WW Dichlorowodorek ^-/4α, 12aα/]-4,7-bis/dlmetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokto-9-[[/propyloamlno/acetylo] amino] -2-naftacenokarboksyamidu
XX Dichlorowodorek [48-/4α, 12aα/]-4,7-bls/dlmetyloamino/-9--[2-/dimetyloamino/-1oksopropylo] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3, 10,12, i 2atetrahy droksy-i, 11 -diokto-2-naftacenokarboktyamidu
YY Dichlorowodorek [4S-/4ct, 12aα/]-4,7-bit/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[2-/metyloamino/-1-oksopropylo]amino]-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu
77. Dichlorowodorek ^-/4α, 12aα/]-4,7-bis-/dimetyloamino/-9-[[4-/dimetyloamino/-1oksobutylo] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu
AAADichlorowodorek ^-/7α, 1 Oa-Nl-N-a-ZammobonbonyWd^-bis/dimetaloamino/5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8, i0a, 11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftaceaylo]-α -metylo-1 -pirolidynoacetamidu
BBB Dichlorowodorek ^-/4α, 12aα/]-4,7-bls/dimetyloamino/-9-[[/heksyloamino/acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,i2a-tefrahydroksy-1,11 ^^^-2^1taceaokarboksyamidu
CCC Dichlnrowodorek [4S-/4a, 12aai/]-9-[i^utylometyloamlao/-acetylo]amlao]-4,7bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 1-diokto-2-naftacenokarboktyαmidu
DDD Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[/peatyloamino/acetylo]amino]-2-naftaceaokarboktyamidu
EEE Dichloiowndorek [4,8-/4α, 12aa/]-4,7-bit/dimetyloamiao/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahy droksy-1,1 1-diokso-9-[[[/faylometylo/αmlno]acetylo]amiao]-2nαftacenokarboktyamibu
FFF ^-/4α, 12aα/]4,7-Bit/dimety]oammo/-9-[[/bimetyloαmino/aceeylo]aminoj-1,4,4a,5,5a, 6-11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 1,11 -diokso-iN-ZI -pirolidynylometylo/-2 -aaftacenokarboksyαmld
GGG [4S^/-^<a, 12aa/]-4,7-Bis/dimetyloamnio/-9-[[[/dimetyloamino/acetylo]amino]-1,4,4a, 5, 5a,6,11 , 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydioksy- 1,1i -diokso-N-/4-morfollaylometyln/-2-aaftaceaokarboksyamid
HHH ^-/4α, 12ac-/]l4,7-Bes/dlmstyloaminobl9-e[/dlmstyloameno/acetylolamino]1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetiahydroksy-1,11 -diokso-N-/1 -pipeiydynylometyln/-2-naftacenokarboksyamld
III Dichlorowodorek ^-/4α, 12aα/]-9-[/bromoacetylo/amiao]-4,7-bis/dimetyloamlan/1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 1,11 -diokso-2-nαftaceaokaibnktyamldu
JJJ Bromowodorek [4Ή/4α, 12aα/]-9-[/2-biΌmo-l-oksopropylo/amiao]-4,7-bi$/dimetyO)amb an/-1,4,4a, 5,5 a,6,11, 12a,oktahydro-3,10,12,12a-tetnahydroksy-1,11 -diokso-2-aaftacennkarboksyamidu
173 311
KKK [78-/7α, 10uα/]-N-[2-[[9-/Aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/5,5α,6,6a,7,19,12-oktahydro- 1,8,ioa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylol· aminoj^-oksoetylojglicyna
LLL ^-/7α, 10aα/]-N-[9-/Aminokαrbonylo/-4,7-bis/dlmetyloamino/-5,5a,6,6a,7,10, ioa, 12-oktahydro- 1,8,ioa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-1 -azetydynoacetamid
MMM [4S-/4a, i 2a(a/'j-9-[[/Cyk]obutyloamino/acetylo]amino]-4,7-bis/dimety ^1111110/% ,4,4a, 5,5a,6,łł,12a-oktuhydro-3,10,l2,12a-tetrahydroksy-1,11 -dlokso-2-naftacenokurboksyamid.
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjną 9-/acyloamino/-7-/podstawionych/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
MIC /gg/ml/
Organizm Związek
A B C D E F G H I
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 0,06 0,12 0,12 0,25 4 0,5 1 1 16
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 0,015 <0,06 0,03 0,12 0,5 0,25 <0,015 0,25 8
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 0,06 ND 0,5 0,5 8 2 4 1 16
S aureus UBMS 90-2 /tetM/ 0,03 ND 0,12 0,12 2 0,5 0,5 0,5 16
S aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ <0,015 ND 0,03 0,06 0,5 0,12 0,03 0,12 4
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 2 4 0,25 2 4 2 16 16 2
S aureus IVES 2943 /oporny na metycylinę/ 4 64 1 4 8 2 32 32 ND
S. aureus IVES 1983 /oporny na metycylinę/ 8 ND 1 4 16 4 32 32 4
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ <0,015 0,12 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 ND 0,12 1
S. aureus Smith /wrażliwy/ <0,015 0,12 0,03 0,03 0,5 0,12 0,03 0,12 8
S. haemolyticus AVAH 88-3 0,03 ND 0,12 ND 8 2 0,06 2 0,5
E faecalis 12201 0,12 0,5 0,5 1 16 4 16 2 16
E. faecalis ATCC 29212 <0,015 0,12 0,06 0,12 2,0 0,25 0,25 0,25 8
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ 32 >128 16 >32 >32 >32 >32 >128 32
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ 0,12 2 0,25 0,5 >32 32 1 >128 32
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ 0,12 ND 1 ND 32 4 1 128 32
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ 0,12 ND 0,5 0,5 >32 32 1 16 32
E. coli ATCC 25922 0,06 2 0,25 0,5 32 4 0,5 16 32
J K L M N O HH Π
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 4 0,25 4 1 32 2 0,25 0,12
S aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 2 0,12 4 1 2 <0,015 0,03 0,06
S aureus UBMS 90-1 /tetM/ 4 0,25 8 2 >32 4 1 0,25
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 2 0,06 2 0,5 32 2 0,25 0,06
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,5 0,03 1 0,5 1 <0,015 0,03 0,06
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 2 32 >32 >32 8 0,06 0,5 1
S. aureus IVES 2943 /oporny na metycyklinę/ 4 32 >32 >32 32 1 2 1
S. aureus IVES 1983 /oporny na metycylinę/ 4 32 >32 >32 >32 1 2 1
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,06 <0,015 0,5 0,5 0,25 <0,015 <0,015 0,03
S. aureus Smith/wraż.liwy/ 0,5 <0,015 0,5 1 2 <0,015 0,03 0,12
S. haemolyticus AVAH 88-3 4 0,5 16 1 4 0,03 0,25 0,25
E. faecalis 12201 2 0,25 4 0,25 32 4 2 0,12
E. faecalis ATCC 29212 4 0,06 2 0,25 32 0,5 0,25 0,03
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ >32 16 >32 2 >32 8 16 0,25
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ >32 4 >32 2 >32 0,5 ND ND
E coli UBMS 89-1 /tetM/ >32 1 >32 2 >32 16 4 0,12
E coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ >32 8 >32 2 >32 0,5 4 0,25
E coli ATCC 25922 32 4 32 2 32 0,25 2 0,12
W powyższej tabeli użyto następującego skrótu: ND = me oznaczono
173 311
Tabela 2
Aktywność przeciwbakteryjną 9-/aroiloamino/ i9-/heteroaroiloamino/-7-/podstawionych/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
MIC Ąig/ml/
Organizm Związek
P O R S T U
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 4 8 4 2 4 1
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 4 8 2 2 4 0,5
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 4 8 8 4 4 1
S. aureus UBMS 90-2 /tetM/ 4 8 2 1 2 1
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 1 4 1 1 2 0,5
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 8 16 4 8 4 1
S. aureus IVES 2943 /oporny na metycylinę/ 16 8 4 8 4 1
S. aureus IVES 1983 /oporny na metycylinę/ 8 16 8 4 4 1
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,25 1 0,i2 0,5 1 0,5
S. aureus Smith /wrażliwy/ 1 4 1 1 4 1
S. Haemolyticus AVAH 88-3 4 8 8 4 4 1
E. faecalis 12201 8 8 8 4 4 1
E faecalis ATCC 29212 4 8 2 4 4 1
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ >32 >32 2 >32 >32 >32
E. coli UBMS 88-1 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 >32
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ ND ND ND ND ND >32
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 >32
E. colt ATCC 25922 >32 >32 >32 >32 >32 >32
V W X Y Z O
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 2 32 8 16 8 2
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 2 8 l 4 8 <0,015
S aureus UBMS 90-1/tetM/ 2 16 16 32 4 4
S. aureus UBMS 90-2 /tetM/ 1 8 8 8 4 2
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,5 8 1 2 2 <0,015
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 4 16 8 >32 32 0,06
S. aureus IVES 2943 /oporny na metycylinę/ 4 8 >32 >32 32 4
S. aureus IVES 1983 /oporny na metycylinę/ 8 8 >32 >32 32 4
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,25 2 0,5 0,5 0,5 <0,015
S. aureus Smith /wrażliwy/ 0,5 4 1 2 2 <0,015
S. haemolyticus AVAH 88-3 4 16 8 >32 8 0,03
E. faecalis 12201 4 16 32 32 8 4
E. faecalis ATCC 29212 4 8 8 8 8 0,5
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ >32 >32 >32 >32 >32 8
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 16
E coli UBMS 89-1 /tetM/ >32 >32 >32 >32 >32 16
E. coh UBMS 89-2 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 0,5
E. coh ATCC 25922 >32 >32 >32 >32 >32 0,25
W powyższej tabeli użyto następującego skrótu: ND = nie oznaczono
173 311
Tabela 3
Aktywność przeciwbakteryjna9-/sulfonyloamino/-7-/podstawionych-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
MIC Ąig/ml/
Organizm Związek
AA BB CC DD EE FF GG O
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 0,12 ND 4 0,5 0,12 0,25 16 4
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 0,12 1 0,03 0,5 0,12 0,25 4 0,03
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 0,5 2 4 1 0,25 0,25 32 2
S aureus UBMS 90-2 /tetM/ 0,12 0,5 0,06 0,25 0,12 0,06 4 2
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,06 0,12 4 0,25 0,12 0,12 2 <0,015
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 2 4 4 2 1 8 32 0,06
S. aureus IVES 2943 /meth. resistant/ 4 4 4 4 0,5 16 32 2
S. aureus TVES 1983 /meth. resistant/ 8 8 4 4 1 16 32 1
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,12 0,06 <0,015 0,03 0,03 0,03 0,5 <0,015
S. aureus Smith /wrażliwy/ 0,12 0,25 4 0,03 0,12 0,12 2 <0,015
S haemolyticus AVAH 88-3 2 4 4 2 ND ND ND 0,06
E. faecalis 12201 ND ND ND ND ND ND ND 8
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,12 0,06 0,25 0,06 0,06 1 0,5
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ 16 >32 16 32 >32 8 32 16
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ 8 4 8 8 >32 2 32 0,5
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ 4 ND ND ND ND ND 32 16
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ 16 16 16 16 >32 2 32 0,5
E. coli ATCC 25922 4 2 2 4 >32 2 32 0,5
W powyższej tabeli użyto następujących oznaczeń:
ND = me oznaczono meth. resistant = oporny na metycylinę.
Tabela IA
Aktywność przeciwbakteryjna9-/acyloammo/-7-/podstawionych/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
Organizm Związek
JJ KK LL MM NN OO PP
1 2 3 4 5 6 7 8
E. coli UBMS 88-1 TetB 0,25 0,25 0,25 1 >32 1 0,5
E. coli J3272 Tet sens. 0,25 0,12 0,12 1 >32 1 0,5
E. coli MC4100 Tet sens. NT NT NT NT NT NT NT
E. coli MC4100 TetB 0,25 0,25 0,25 1 >32 1 0,5
E. coli PRP1 TetA 2 1 1 16 >32 2 1
E. coli J3272 TetC 1 1 0,5 8 >32 2 0,5
E. coli UBMS 89-1 Tet 0,25 0,12 0,12 1 32 1 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,5
E. coli J2175 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. coli BAJ9OO3 0,03 0,03 NG 0,25 0,5 '0,12 0,12
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,25 0,25 0,25 CONT CONT 0,5 0,25
E. coli UBMS 90-5 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,5
E. coli nr 311 /MP/ 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. coli ATCC 25922 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. coli J3272 TetD 0,12 0,12 0,06 0,05 32 0,5 0,25
S. mariescens FPOR 8733 4 2 2 16 >32 8 2
X maltophiha NEMC 87210 0,5 0,25 0,25 8 32 2 0,5
Ps. acruginosa ATCC 27853 8 4 4 16 >32 16 16
S aureus NEMC 8769/89-4 0,06 0,06 <0,015 0,5 0,5 0,5 0,12
S aureus UBMS 88-4 0,25 0,12 0,06 0,5 2 1 0,25
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,25 0,25 0,12 0,5 4 1 0,5
S. aureus UBMS 88-7 TetK 1 0,25 0,5 16 32 8 2
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,25 0,25 0,12 1 4 1 0,5
S aureus UBMS 90-3 0,12 0,03 0,06 0,5 2 0,5 0,25
173 311 cd tabeli IA
JJ KK LL MM NN OO PP
S.aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,12 0,12 0,5 2 0,5 0,5
S. aureus IVES 2943 2 1 1 32 >32 8 2
S. aureus ROSĘ /MP/ 2 1 1 32 >32 8 2
S aureus SMITH /MP/ 0,12 0,06 0,06 0,5 2 0,5 0,12
S. aureus IVES 1983 2 1 1 16 >32 8 2
S. aureus ATCC 29213 0,03 <0,015 0,06 1 2 1 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,25 0,12 0,12 1 32 1 0,25
Enterococcus 12201 0,12 0,12 0,06 0,25 2 0,25 0,12
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,06 0,06 0,25 2 0,25 0,12
QQ RR SS TT UU W WW
E. coli UBMS 88-1 TetB 4 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli J3272 Tet sens. 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli MC4100 Tet sens. NT NT NT NT NT NT NT
E. coli MC4100 TetB 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E.coli PRP1 TetA 32 2 0,5 2 1 >32 1
E.coli J3272 TetC 8 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli UBMS 89-1 TetM 1 0,25 0,12 0,25 0,12 >32 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli J2175 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli BAJ9003 0,25 0,06 <0,015 0,06 0,06 1 0,06
E. coli UBMS 90-4 TetM 2 0,5 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E coli UBMS 90-5 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli nr 311 /MP/ 2 0,5 0,12 0,5 0,25 >32 0,25
E. coli ATCC 25922 2 0,5 0,25 0,5 0,25 >32 0,25
E. coli J3272 TetD 2 0,25 0,12 0,12 0,25 >32 0,12
S. mariescens FPOR 8733 >32 4 2 4 4 >32 2
X. maltophilia NEMC 87210 2 0,25 0,5 0,5 0,12 >32 0,5
Ps. aeruginosa ATCC 27853 >32 32 16 16 32 >32 8
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,06 0,03 0,03 0,06 4 0,06
S aureus UBMS 88-4 0,5 0,25 0,12 0,25 0,25 8 0,25
S aureus UBMS 88,5 TetM 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 • 32 0,25
S. aureus UBMS 88-7 TetK 4 0,5 0,5 2 0,25 32 1
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,5 0,25 0,12 0,25 0,25 32 0,12
S. aureus UBMS 90-3 0,5 0,25 0,12 0,12 0,12 4 0,12
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,5 0,25 0,12 0,25 0,12 16 0,25
S. aureus IVES 2943 16 1 1 2 0,25 >32 2
S. aureus ROSĘ /MP/ 16 1 1 2 0,5 >32 2
S. aureus SMITH /MP/ 0,25 0,25 0,12 0,12 0,12 4 0,12
S. aureus IVES 1983 8 0,25 0,5 2 0,5 >32 2
S. aureus ATCC 29213 0,5 0,12 0,12 0,25 0,12 8 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 0,5 0,25 0,5 0,12 >32 0,25
Enterococcus 12201 0,5 0,12 0,12 0,25 0,12 4 0,12
E. faecalis ATCC 29212 0,25 0,12 0,12 0,25 0,06 4 0,25
XX YY zz AAA BBB CCC DDD
E. coli UBMS 88-1 TetB 0,5 0,5 >32 0,5 0,5 1 0,5
E coli J3272 sens. 0,5 0,5 NT NT NT NT NT
E coli MC4100 Tet sens. NT NT 2 0,12 0,25 0,25 0,12
E. coli MC4100 TetB 1 0,5 >32 0,5 0,5 2 0,5
E. coli PRP1 TetA 1 2 >32 0,5 0,5 2 1
E coli J3272 TetC 1 1 32 0,5 0,5 1 0,5
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,12 0,5 32 0,12 0,25 0,25 0,23
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli J2175 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli BAJ9003 0,06 0,06 1 0,06 0,06 0,12 0,12
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,5 0,5 16 0,5 0,25 1 0,5
E. coli UBMS 90-5 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli nr 311/MP/ 0,5 0,5 16 0,25 0,5 1 0,5
173 311 cd tabeli 1A
XX YY zz AAA BBB CCC DDD
E. coli ATCC 25922 E. coli J3272 TetD S. mariescens FDPR 8733 X. maltophilia NEMC 87210 Ps. aeruginosa ATCC 27853 S. aureus NEMC 8769/89-4 S. aureus UBMS 88-4 S. aureus UBMS 88-5 TetM S. aureus UBMS 88-7 TetK S. aureus UBMS 90-1 TetM S. aureus UBMS 90-3 S. aureus UBMS 90-2 TetM S aureus IVES 2943 S. aureus ROSĘ /MP/ S. aureus SMITH /MP/ S. aureus IVES 1983 S. aureus ATCC 29213 S. hemolyticus AVHAH 88-3 Enterococcus 12201 E. faecalis ATCC 29212 0,5 0,25 4 0,5 32 0,12 0,25 0,25 1 0,25 0,25 0,25 1 1 0,25 1 0,25 0,25 0,12 0,12 0,5 0,25 8 4 16 0,12 0,5 0,5 4 0,25 0,12 0,25 8 8 0,25 4 0,5 0,5 0,25 0,12 8 4 >32 32 >32 1 2 8 16 8 2 4 >32 >32 2 >32 2 2 8 4 0,25 0,12 4 0,5 >32 0,12 0,25 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5 2 0,25 0,5 0,25 0,25 0,12 0,12 0,12 0,12 4 4 16 0,06 0,25 0,5 2 0,25 0,06 0,25 4 16 0,12 4 0,25 0,5 0,25 0,12 1 0,5 16 0,25 32 0,12 0,5 0,5 1 1 0,25 0,25 1 2 0,5 1 0,5 0,5 0,25 0,12 0,5 0,12 8 0,5 32 0,25 0,5 0,5 2 1 0,5 0,5 4 4 0,25 4 1 0,5 0,25 0,25
EEE FFF GGG HHH III JJJ KKK LLL MMM
E. coli UBMS 88-1 TetB E coli J3272 sens. E. coli MC4100 Tet sens. E. coli MC4100 TetB E. coli PRP1 TetA E. coli J3272 E. coli UBMS 89-1 TetM E. coli UBMS 89-2 Tet sens. E. coliJ2175 E. coli BAJ9003 E. coli UBMS 90-4 TetM E coli UBMS 90-5 E. coli nr 311/MP/ E. coli ATCC 25922 E. coli J3272 TetD S. mariescens FPOR 8733 X maltophilia NEMC 87210 Ps. aeruginosa ATCC 27853 S. aureus NEMC 8769/89-4 S. aureus UBMS 88-4 S. aureus UBMS 88-5 TetM S. aureus UBMS 88-7 TetK S. aureus UBMS 90-1 TetM S. aureus UBMS 90-3 S. aureus UBMS 90-2 TetM S. aureus IVES 2943 S. aureus ROSĘ /MP/ S. aureus SMITH /MP/ S. aureus IVES 1983 S. aureus ATCC 29213 S. hemolyticus AVHAH 88-3 Enterococcus 12201 E. faecalis ATCC 29212 2 NT 0,5 4 4 2 0,5 4 4 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 4 1 32 0,12 0,25 0,5 2 0,5 0,25 0,25 2 8 0,25 2 0,5 2 0,25 0,25 0,25 NT 0,06 0,25 2 1 0,12 0,25 0,25 >0,015 0,12 0,25 0,25 0,12 0,12 4 0,25 8 0,25 0,12 0,12 1 0,12 0,12 0,12 2 2 0,12 2 0,12 0,25 0,12 0,06 0,25 NT 0,06 0,25 1 1 0,12 0,25 0,25 0,03 0,25 0,25 0,25 0,12 0,12 4 0,5 8 0,25 0,12 0,12 1 0,25 0,12 0,12 2 2 0,12 2 0,25 0,5 0,12 0,06 0,25 NT 0,12 0,25 2 0,5 0,25 0,25 0,25 0,03 0,25 0,25 0,25 0,25 0,12 4 0,5 8 0,25 0,25 0,25 0,5 0,25 0,12 0,12 2 2 0,12 2 0,25 0,5 0,12 0,06 >32 NT NT >32 >32 >32 4 32 32 0,03 16 8 16 32 >32 4 >32 0,12 0,5 1 2 1 0,5 0,5 4 8 0,5 4 0,5 2 1 0,5 >32 >32 NT >32 >32 >32 32 >32 >32 4 >32 >32 >32 >32 >32 >32 16 >32 4 8 8 16 16 2 8 32 >32 4 32 4 16 16 16 >32 >32 32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 16 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 32 32 >32 >32 >32 16 32 >32 >32 16 >32 32 >32 >32 16 0,5 0,25 NT 0,5 1 0,5 0,25 0,5 0,25 0,06 0,25 0,25 0,25 0,25 0,12 2 1 8 0,12 0,25 0,25 2 0,25 0,12 0,25 2 2 0,25 2 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 0,06 NT 0,25 4 0,5 0,25 0,5 0,25 0,03 0,25 0,5 0,25 0,25 0,12 8 0,5 32 0,5 0,25 0,25 4 0,5 0,12 0,25 4 8 0,25 4 0,25 0,24 0,24 0,25
W powyższej tabeli 1A użyto następujących oznaczeń : NG = brak wzrostu CONT = zanieczyszczony NT = me badano
173 311
Tabela 4
Podatność organizmów wrażliwych i opornych /tetM/ na działanie tetracyklin
MIC / g/ml/
Organizm A O TC
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ 0,12 0,5 ND
E. coli UBMS 90-4 /tetM/ 1 64 64
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 0,015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 0,03 2 32
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 0,12 4 32
N. gonorhoeae IL 611 /wrażliwy/ 0,06 0,5 ND
N. gonorrhoeae 6418 /tetM/ 1 32 32
E. faecalis UBMS 90-6 /tetM/ 0,12 8 32
E. faecalis 90-7 /tetM/ 0,5 8 32
W powyższej tabeli 4 użyto następującego oznaczenia: ND - nie oznaczono
Tabela 5
In vitro aktywność związków A i O wobec izolatów klinicznych
Orgamzm Liczba zbadanych Anty biotyk MIC /pg/ml/ +
zakres MIC50 MIC90
Neisseria gonorrhoeae /9/ A 0,015-1,00 0,03 1,00
O 0,03 - >32,00 0,25 >32,00
Haemophilus influenzae /18/ A <0,008 - 0,06 0,06 0,06
O 0,06 - 0,25 0,12 0,25
Enterococcus faecalis /14/ A <0,015 - 2,00 0,12 1,00
O <0,015 -16,00 4,00 16,00
Enterococcus faecium /11/ A <0,015 - 2,00 0,06 2,00
O <0,015 - 16,00 8,00 16,00
Escherichia coli /10/ A 0,06 - >32,00 0,25 >32,00
O 0,12 - 32,00 0,25 16,00
Klebsiella pneumoniae /10/ A 0,25 - >32,00 0,50 0,50
O 1,00->32,00 1,00 4,00
Proteus spp. indol + /9/ A 0,50 - >32,00 2,00 >32,00
O 1,00 ->32,00 16,00 >32,00
Bacteroides spp. /15/ A <0,15-4,00 0,25 2,00
O <0,15 - 16,00 1,00 4,00
W powyższej tabeli 5 użyto następującego oznaczenia:
+MIC50 = najmniejsze stężenie konieczne do zahamowania 50% szczepów poddawanych badaniu MIC90 = najmniejsze stężenie konieczne do zahamowania 90% szczepów poddawanych badaniu.
Tabela 5
In vitro aktywność KK i porównawczych antybiotyków wobec izolatów klinicznych i rolniczych
Organizm Ilość zbadanych MIC /ąg/ml/
KK O TC
1 2 3 4 5
Staphylococcus aureus, oporny na metycylinę 15 0,12-2 0,06 - 4 0,25 - >64
Staphylococcus aureus, wrażliwy na metycylinę 15 0,12 - 25 0,03 - 0,12 0,12-1
St^jphj^y^coccus, koagulazoujemny, wrażliwy na
metycylinę 16 0,12 - 8 0,03 - 1 0,12 - >64
Enterococcus faecalis 10 0,015-0,12 0,03 - 16 0,12 - 64
Enterococcus faecius 10 0,03 - 0,12 0,03 - 16 0,12-64
Enterococcus spp. oporne na wankomycynę 8 0,015 - 0,06 0,03 - 16 0,12->64
Streptococcus pyogenes 10 0,06-0,12 0,03 - 2 0,12-16
Streptococcus agalactiae 10 0,06 - 0,25 0,12- 16 0,25 - 64
Streptococcus pneumoniae 10 0,03 - 0,25 0,06 - 0,5 0,12-2
173 311 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5
Listeria monocytogenes 8 0,06 - 0,12 0,015 - 0,03 0,12 - 0,5
Escherichia coli /kliniczny/ 30 0,12-4 0,25 - 32 0,5 - >64
Escherichia coli /rolniczy/ 15 0,12-4 1-16 2->64
Shigella spp. 14 0,06 - 0,5 0,25 - 8 0,25 - >64
Klebsiella pneumoniae 10 0,25 - 8 0,05 - 8 0,5 - >64
Klebsiella oxytoca 10 0,5-1 0,5-4 0,5-1
Citrobacter freundii 10 0,25 - 8 0,03 - 32 0,5 - 16
Citrobacter 10 0,25 - 1 0,25 - 4 0,5-4
Salmonella spp. /kliniczne/ 11 0,25 - 0,5 0,5 - 16 0,5 - >64
Salmonella cholerasuis /rolniczy/ 15 0,5 - 16 2-64 1->64
Serratia mercescens 10 2-8 1-8 8->64
Enterobacter cloacae 10 0,5-1 0,25 - 4 0,5-2
Enterobacter aerogenes 10 0,.5-1 0,:5-1 0,.5-1
Providencia spp. 13 2-8 4->64 1 ->64
Proteus mirabilis 26 1-32 1-32 0,5 - 64
Proteus vulgaris 18 0,5-4 0,5 - 16 0,25 - 64
Morganella morgani 16 0,5-4 0,25 - 32 0,25 - >64
Pseudomonas aeruginosa 10 1 - 16 1 - 16 2-32
Xanthomonas maltophilia 10 0,5-2 0,12-1 8- 16
Moraxella catarrhalis 18 0,06-0,12 0,03-0,12 0,06 - 0,5
Neisseria gonorrhoeae 14 0,25 -1 0,5 - 64 1- >64
Haemophilus influenzae 15 0,5-2 0,5 -2 1 -32
Pasturella multocida /rolnicze i kliniczne/ 17 0,03 - 0,25 0,015 - 4 0,06 - 16
Bordetella broncłusepttca/rolniczy/ 10 0,12 0,06 - 0,12 0,12 - 0,25
Bacteroides fragilis 11 0,06 - 0,2 <0,008 - 16 0,25 - >64
grupa Bacteroides fragilis 10 0,06 - 2 <0,008 - 4 0,25 - 32
Bacteroides spp. 9 0,03 - 1 0,03 - 16 0,25 - >64
Clostridium difficile 12 0,03 0,015 - 16 0,12-32
Clostridium perfringens 16 0,03 -1 <0,008 - 16 0,015-16
Clostridium spp. 9 0,015-0,12 <0,008 - 16 0,011-64
Anaerobowe ziarniaki gramododatme 15 0,015 - 0,06 0,05 -8 4 - >64
Tabela 6
Hamowanie przez tetracykliny syntezy białka kierowanej przez pozakomórkowe rybosomy z E. coli
Antybiotyk IC50 / g/ml+
Gospodarz wrażliwy na TC Gospodarz Tet M
Tetracyklina 0,6 2,0
Związek O 0,4 2,0
Związek A <0,3 0,4
W powyższej tabeli 6 użyto następującego oznaczenia:
+ = stężenie antybiotyku konieczne do zahamowania syntezy białka o 50% w porównaniu z kontrolą bez leku.
Tabela 7
In vivo aktywność ochronna związków A i O u myszy zakażonych gronkowcami zawierającymi determinant tetM
Organizm Związek ED50 / mg/kg/ +
S. aureus UBMS 90-1 A 0,22
O 1,7
S. aureus UBMS 90-2 A 0,49
O 3,0
W powyższej tabeli 7 użyto następującego oznaczenia:
+ = średnia skuteczna dawka zabezpieczająca 50% zakażonych myszy /podawanie podskórne dawek pojedynczych/.
173 311
Tabela 7
In vitro aktywność ochronna u myszy Związki /EDse/mg/kg/
Organizm Droga podania antybiotyku JJ KK LL PP RR SS TT
S. aureus SMITH /sens/ doustnie 9,6 8-16 4-8 >16 8-16 8-16 8-16
S. aureus SMITH/sens/ dożylnie 0,61 0,68 0,25-0,5 --2 — --2 --2
S. aureus SMITH /sens/ podskórnie 0,66 — — — — — —
Escherichia coli UBMS 90-4 /Tet-M/ dożylnie — 2,49 — — — —
BBB WW XX YY AAA DDD EEE O
S aureus SMITH /sens/ doustnie 4-8 >16 8-16 >16 >16 8-16 8-16 0,74
S. aureus SMITH /sens/ dożylnie -8 0,82 0,5-1 0,5-1 — — — 0,37
S. aureus SMITH /sens/ podskórnie — — — — — — — —
Escherichia coli UBMS 90-4/Tet-M/ dożylnie — — — >32
W powyższej tabeli użyto następującego oznaczenia: sens = wrażliwy
Tabela 8
In vitro wrażliwość transkrypcji i translacji białka na związki typu tetracykliny
Związek Stężenie % zahamowania
S30 typu dzikiego S30 TetM
KK -0 mg/ml 92 95
0,5 mg/ml 90 96
0,25 mg/ml 89 93
0J2 mg/ml 84 93
0,06 mg/ml 82 89
0,03 mg/ml 81 75
MM -0 mg/ml 99 99
0,- mg/ml 98 97
0,06 mg/ml 95 92
OO -0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 94 87
QQ -0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 92 85
RR - ,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 97
0,06 mg/ml 93 90
W -0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 93 92
0,06 mg/ml 91 79
WW -0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 99 97
0,06 mg/ml 93 88
XX -0 mg/ml 98 97
0,2 mg/ml 96 89
0,06 mg/ml 85 78
Minocyklina -0 mg/ml 98 68
0,2 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
W przypadku użycia omawianych związków jako środków przeciwbakteryjnych, można je łączyć z jednym, lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak
173 311 np. rozpuszczalniki, rozcieńczalniki itp. Można je podawać doustnie, w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki do dyspergowania, granulki lub zawiesiny, zawierające np. od około o,o5 do 5% środka zawieszającego, syropy zawierające np. od około io do 5o% cukru i eliksiry, zawierające np. od około 2o do 5o% etanolu, itp., albo pozajelitowo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, zawierających od około o,o5 do 5% środka zawieszającego w ośrodku izotonicznym. Tego rodzaju preparaty farmaceutyczne mogą zawierać np. od około 25 do 9o% składnika czynnego, częściej od około 5% do 6o% wagowych składnika czynnego w połączeniu z nośnikiem.
Związek, w skutecznej ilości od 2,o mg/kg wagi ciała do 10o,o mg/kg wagi ciała, należy podawać 1-5 razy dziennie w sposób typowy, jeśli chodzi o drogę podawania, włączając w to /ale bez ograniczania się tylko do tego/ podawanie doustne, pozajelitowe /włącznie z wstrzynięciami lub wlewami podskórnymi, dożylnymi, domięśniowymi i domostkowymi/, miejscowe lub doodbytnicze, jako preparaty w postaci dawek jednostkowych, zawierające zwykłe, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zaróbki. Należy rozumieć jednakże, że konkretna wielkość dawek i częstotliwość dawkowania będą się zmieniać dla każdego poszczególnego pacjenta i będą zależeć od szeregu rozmaitych czynników, w tym od aktywności konkretnego użytego związku, stabilności metabolicznej i długości czasu działania tego związku, wieku pacjenta, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, odżywienia, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości poszczególnego stanu i rodzaju gospodarza poddawanego leczeniu.
Związki czynne wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie jak i dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do nośników stałych należy skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, podczas gdy do nośników ciekłych należą: woda jałowa, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, olej arachidowy i olej sezamowy, odpowiednie do charakteru składnika czynnego i konkretnego pożądanego sposobu podawania. Korzystnie, można włączyć tu adiuwanty zwykle używane przy wytwarzaniu kompozycji Oarmraeutyaznyab, takie jak środki zapachowe, barwniki, środki konserwujące i przeciwutleniacze, takie jak np. witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi środkami farmaceutycznymi, z punktu widzenia łatwości otrzymania i podawania, są środki stałe, a zwłaszcza tabletki i kapsułki z wypełnieniem twardym lub miękkim. Korzystnie, związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się doustnie.
Omawiane związki czynne można także podawać drogą pozajelitową lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków czynnych, w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli, można sporządzić w wodzie, stosownie wymieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Zawiesiny można sporządzić także w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają środek konserwujący, zabezpieczający je przed wzrostem drobnoustrojów.
Do postaci farmaceutycznych odpowiednich do wstrzykiwania należą jałowe wodne roztwory i zawiesiny, jak również jałowe proszki przeznaczone do sporządzenia na poczekaniu jałowych roztworów lub zawiesin nadających się do wstrzykiwania. We wszystkich przypadkach lek musi być w postaci jałowej i musi być płynny w takim zakresie w jakim istnieje możliwość jego łatwego wstrzykiwania. Musi on być stabilny w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczony przed zanieczyszczającym działaniem drobnoustrojów, takich jak bakterie czy grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub ośrodek dyspergujący, zawierający, na przykład wodę, etanol, poliol /taki jak gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy/, ich odpowiednie mieszaniny oraz olej roślinny.
Wynalazek opisany jest bardziej szczegółowo w rastępujaayab konkretnych przykładach.
Przykład I. Siarczan [48(4α, 12rα)]r4,7-bls-(dimetyloamino)-1,2,4r,5,5a,6,11,12αoktahydro-3,io,i2,i 2a-tetrrbydroksy-9-nitro-1,11 -diokso-2-naftaaenokarboksyamidu (1:1)
Do roztworu o,444 g chlorowodorku [48(4α, 12aα)]-4,7-bis(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,ii,i2r-oktabydro-3 ,io,i2,i2a-tetrahydroksy- 1,11 rdiokso-2-na0tacenokrrboksy78
173 311 amidu, wytworzonego z wykorzystaniem sposobu postępowania opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 322ó43ó, rozpuszczonego w 15 ml kwasu siarkowego, dodaje się przy mieszaniu i oziębieniu w łaźni z lodem, o,ioi g azotanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się, przy oziębianiu, w ciągu 45 minut, po czym wkrapla się 5oo ml eteru dietylowego. Utworzony osad zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się o,ó g pożądanego związku w postaci ciała stałego.
MS (FAB): m/z 5o3 (M+H) i óoi (M+H2SO4+H).
Przykład II. Siarczan [4S(4α, ł2aα)]-9-αmino-4,7-bis(dimetyloamlno)1,4,4a,5,5 afoJLfoa-oktahydroU ,io,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftucenokurboksy4 amidu (1:1).
Mieszaninę 2,o g produktu z przykładu I w 2o ml 2-metoksyetunolu miesza się w ciągu io minut, po czym sączy. Otrzymany przesącz wytrząsa się, w butli ciśnieniowej, z 1,o g 10% palladu na węglu i 5 ml 2N kwasu siarkowego, pod ciśnieniem 2,1 x kPa, w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości. Otrzymany roztwór wlewa się do ioo ml eteru dietylowego, utworzony osad zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,ó g pożądanego związku w postaci ciała stałego.
MS (FAB): m/z 473 (M+H).
Przykład III. [4S(4o,, 12aα)]-4,7-Bis-(dimetyloamino)-9-(formyloamino)1,4,4a,5,5 a,6,1i,i 2a-oktuhydro-3,10,ł2,ł 2a-tetrahydroksy-1,11 -dlokso-2-nuftucenokαrboksyamld.
Do roztworu złożonego z 3,o g produktu z przykładu II, o,451 g bezwodnego octanu sodowego i 5o ml 98% kwasu mrówkowego, wkrapla się przy mieszaniu, w temperaturze o°C, 7,4 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze o°C w ciągu io minut, po czym w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie mieszaninę wlewa się do 5oo ml eteru dietylowego i wytrącony osad zbiera się, po czym przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 2,9 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 5oi (M+H).
Przykład IV. Siarczan [48(4α, 12aα)]44,7-bis(dimetyloumino)-9-(formyloumino)1 .4,4a5,5a,6, ii, 12u--oktahydro-3,10,12,1ża-tetrahydroksy-i, 114diokso-2-nafacenokurboksyamldu.
Do roztworu 3,5 g produktu z przykładu III w 15Θ ml wody destylowanej dodaje się o,75 N kwas siarkowy w ilości dostatecznej do doprowadzenia pH roztworu reakcyjnego do wartości 3,ó. Roztwór poddaje się liofilizacji, w wyniku czego otrzymuje się 3,ó g pożądanej soli.
MS (FAB): m/z 5oi (M+H).
Przykład V. Monochlorowodorek ^(4α, 12aα)]-4,7-bis(dimetyloumino)-9-(formyloamino) -1,4,4a, 5,5 a, óJM 2a-oktahydro-3 ,^,^,Ι 2a-tetrahydroksy-1,11 -diokso^-naftacenokarboksyumidu.
Do roztworu 3,5 g produktu z przykładu III w 15o ml wody destylowanej dodaje się o,75 N kwas solny w ilości dostatecznej do doprowadzenia roztworu reakcyjnego do pH 3,ó. Roztwór poddaje się liofilizacji, w wyniku czego otrzymuje się 3,ó g pożądanej soli.
MS (FAB): m/z 5oi (M+H).
Przykład VI. [4.8(4α, ł2aα)]-9-(Acetyloumino)-4,74bis(dlmetyloamino)1,4,4a 5,5 a^i^i 2α-oktuhydro-3,10,-12,12a-tetrahydiOksy-1, ii -diokso42-naftacenokarboksyamid.
Do roztworu o,4ó8 g produktu z przykładu II w 5 ml wody dodaje się przy mieszaniu o,5o g octanu sodowego i o,2 ml bezwodnika octowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut, po czym dodaje się o,2 ml stężonego wodorotlenku amonowego. Po mieszaniu w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się o,5 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie roztwór reakcyjny poddaje się ekstrakcji czterema porcjami alkoholu n-butylowego i warstwę wodną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość uciera się z 2o ml alkoholu metylowego, po czym sączy i warstwę organiczną zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się o,35 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 515 (M+H).
Przykład VII. Siarczan [4S(4α, 12aα)]-4,7-bis(dimetyloamino)1,4,4a,5,5 a,ó, 11,12a-oktahydro-3 ,io,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9- [(trifluoroacetylo)umino]-2-naftacenokurboksyαmldu
173 311
Mieszaninę 0,20 g produktu z przykładu II i 3,0 ml bezwodnika trifluorooctowego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Następnie ciekłą część mieszaniny reakcyjnej dekantuje się znad stałej pozostałości. Substancję stałą suszy się, rozpuszcza w 10 ml alkoholu metylowego, miesza w ciągu 20 minut i mieszaninę wlewa do 100 ml eteru bietylowego. Osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,16 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 569 (M+H).
Przykład Vm. Siarczan [4S(4,, ^α)]-9-aτmno-7-(dietyloamiao)-4-(dlmetyloaπιlno)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-aaftacenokaiboksyamidu (1:2).
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu Π, przy użyciu 0,82 g Siarczanu [48(4α, 12αα)]-7-(ώetyloαΏino)4-(dimetyloiαnino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrnkty-9-nitro-1,11 -diokso-2-aaftaceaokarboksy amidu (1:2), w wyniku czego otrzymuje się 0,65 g pożądanego związku w postaci ciała stałego.
Ή NMR (CD3SOCH3): δ4,25 (s, 1H, 4-H) i 7,27 (s, 1H, 8-H), MS (FAB): m/z 501 (M+H) i 599 (M+H2SO4+H).
Przykład IX. Siarczan [4S(4,, 12aα)]-7-(dletyloamino)-4-(dimetyloαmian)-9-(formyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12 a-tetrahydroksy-1,1 1-diokso-2-naftaceankarboktyαmidu (1:2).
Do roztworu 0,238 g produktu z przykładu VIII w 6 ml kwasu mrówkowego dodaje się 0,035 g octanu sodowego i 0,75 ml bezwodnika octowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, po czym wlewa się do 200 ml eteru dietylowego. Utworzony osad zbiera się i suszy, w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymuje się 0,125 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 529 (M+H) i 627 (M+H2SO4+H).
Przykład X. Siarczan [4Ή-(4α, 12aα)]-9-(acetyloamino)-7-(dietyloammo)-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftaceno kaibnksyamidu (1:2).
Do roztworu 0,16 g siarczanu [48-(4α, 12aα)]-7-(dietyloamino)-4-(dimetyloaminn)1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12 a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-aαftαceaokarbnksyamidu w 0,6 ml wody dodaje się 0,125 g octanu sodowego. Po mieszaniu w ciągu 5 minut dodaje się 0,05 ml bezwodnika octowego. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut, po czym dodaje się 0,025 ml wodorotlenku amonowego i mieszanie kontynuuje się w ciągu dalszych 5 minut. Następnie mieszaninę zakwasza się przy użyciu 0,125 kwasu siarkowego, poddaje ekstrakcji alkoholem n-butylowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym i wprowadza do eteru dietylowego. Utworzony osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,10 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 543 (M+H) i 641 (M+H2SO4+H).
Przykład XI. ^-(4α, 12i,)]-7-(Dietyloamlao)-4-(dimetyloαmlao)-9-(formyloαmlno)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-i, 11 -dlnksn-2-naftaceankarbnktyamld
Do roztworu 0,2 g produktu z przykładu IX w 10 ml wody dodaje się octan sodowy w ilości dostatecznej do uzyskania wartości pH 5-6, po czym otrzymaną mieszaninę poddaje się ekstrakcji chloroformem. Ekstrakty organiczne osusza się octanem sodowym, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną substancję stałą uciera się z mieszaniną eteru dietylowego i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,11 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 529 (M+H).
Przykład XII. [48-(4α, 12aα)]-9-(Acety]nαmino)-7-(dietyloamiao)-4-(dimetylnamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -dinkso-2-naftacenokarbnktyamid.
Do roztworu 0,25 g siarczanu [48-(4α, 12aα)]-7-(dietyloαmiao)-4-(dimetylnαmino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-mtro-1,11 -dioksll-2-aaftacenokar bnktyαmidu w 10 ml wody dodaje się octan sodowy w ilości dostatecznej do doprowadzenia wartości pH do 6. Otrzymaną mieszaninę poddaje się ekstrakcji chloroformem. Ekstrakty organiczne osusza się octanem sodowym, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i substancję stałą uciera się z mieszaniną eteru dietylowego i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,090 g pożądanego związku.
173 311
MS (FAB): m/z 543 (M+H).
Przykład XIII. Chlorowodorek [4S-(4a, 12aα)]-4-(dimetklormico)-7-(etylometyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12y-oktahydro-3,1O,12,12y-tetaahydroksy-1,11 -Mokso-2-nαytycenokarboksyamidu.
Roztwór O,46O g chlorowodoaku [4δ-(4α, 12αα)]-4~(Mmetyloamino)-7-(etyloamino)1,4,4y,5,5a,6,11,12y-yktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokrrboksyamidu, wytworzonego z wykorzystaniem sposobu postępowania opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki na 3226436, w O,5 ml 97% kwrsu mrówkowego i O,75 ml 4O% wodnego roztworu yoymrllny, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym zatęża do 1/2 pierwotnej objętości i wlewa do eteru Metylowego. Utworzony osad zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się O,3O g pożądanego związku.
Przykład XIV. Siarczan ^-(4α, 12yα)]-4-(dimetyloymino)-7-(etklometyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,1O,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,11 -diokso-2-naftacenokaaboksyamidu
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu VIII, przy użyciu O,46O g produktu z przykładu XIV, 15 ml kwasu siarkowego i O,101 g azotanu sodowego, w wyniku czego otrzymuje się O,5 g pożądanego związku.
Przykład XV. Siarczan ^-(4α, 12yα)]-9-amlno-4-(dimetkloαmlno)-7-(etylometyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,1O,12,12a-tetryhydroksy-1,11 -diokso-2caytacecykarbokskamidu.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu II, przy użyciu 1,O g produktu z przykładu Xv, 2O ml 2-metoksyetanolu, 1,O g 1O%o palladu na węglu i 5 ml 2N kwasu siarkowego, w wyniku czego otrzymano O,8 g pożądanego związku.
Przykład XVI. Siarczan ^-(4α, 12aα)]-4-(dimetylyαmlno)-7-(etylometklormino)9-(foymyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,1O,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2nrytacenokarboksyymidu.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu III, przy użyciu 1,5 g produktu z przykładu XVI, O,235 g bezwodnego octanu sodowego, 25 ml 98% kwasu mrówkowego i 3,7 ml bezwodnika octowego, w wyniku czego otrzymuje się 1,35 g pożądanego związku.
Przykład XVII. Siarczan [^45-(4α, 12aα)]-9-(acetyloymino)-4-(dimetyloamino)1,4,4a,5,5y6,11,12a-oktahydro-3,1O,12,12a-tetrahydroksy-1,l 1-diokso-2-caftrcenokyrbokskymidu
Do roztworu 3,2 g [4S-(4^ 12aα)]-9-amino-4-Mmetylo-1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12adodekahydro-10,12a-dihydroksy-1,3,11,12-tetraokso-2-naftacenokarboksyamidu, wytworzonego z wykorzystaniem sposobu postępowania opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3239499, w 5O ml wody dodaje się roztwór 2,5 g octanu sodowego w 12 ml wody. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury O°C i przy mieszaniu dodaje się 1 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2O minut, po czym dodaje się O,5 ml wodorotlenku amonowego i całość miesza się w ciągu 5 minut. Dodaje się 2,5 ml kwrsu siarkowego, po czym mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji dwoma porcjami alkoholu c-butylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym i wkarply do 5OO ml eteru dietylowego. Utworzony osad zbieaa się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 2,3 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 472 (M+H) i 57O (M+H2SO4+H).
Przykład XVIII. Monychlorowodorek ^-(4α, 12aα)]-4-(dimetyloymino)-9-(yormyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,1O,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-caytacenokarboksyamidu.
Do utrzymywanego w temperaturze O°C roztworu 1,O6 g [4Ξ-(4α, 12aα)]-9-αmino-4dimetkklrmίnoU,2,3,4,5a,6,11,11a,12,12a-dydekahydro-10,12aα-dihkdroksy-l,3,11,12-tetraokso-2-caytacenokarboksyamldu, wytworzonego z wykorzystaniem sposobu postępowania opisanego w opisie patentowym Stanów Zjedcoczonych Ameryki nr 3239499, w 5O ml kwasu mrówkowego, dodaje się 2,5 ml bezwodnika octowego. Po mieszaniu w ciągu 5 minut, usuwa się łaźnię oziębiającą i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 55 minut. Następnie mieszaninę wprowadza się do 4OO ml eteru Metylowego. Utworzony osad zbiera się, przemywa eterem Metylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,1 g pożądanego związku.
173 311
MS (FAB): m/z 458 (M+H).
Ten sposób postępowania stanowi modyfikację sposobu z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3239499.
Przykład XIX. Siarczan [48-(4α, 12αα)]-4-(dimetyloamino)-9-(0ormyloαmino)1,4,41,5,5a,6,11,12r-oktabydro-3,10,12,12a-tetrabydroksy-7-jodo-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Do energicznie mieszanego, utrzymywanego w temperaturze o°C roztworu o,278 g produktu z przykładu XVIII w io ml kwasu siarkowego wprowadza się porcjami o,1344 g N-jodosukcynoimidu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze o°C w ciągu 2o minut, po czym wlewa się ją do 5oo ml eteru dietylowego. Utworzony osad zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się o,251 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 584 (M+H).
Przykład XX. Siarczan [4S-(4tt, i2αα)]-4-(dimetyloamino)-9-(formyloαmino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktrbydro-3 ,io,12,12a-tetrabydroksy-7-nitro-1,11 -diokso^-naftacenokarboksyamidu.
Do energicznie mieszanego, utrzymywanego w temperaturze o°C roztworu o,278 g produktu z Przykładu XVIII w IOmlkwasu siarkowego wprowadza się o,3 ml io%o kwasu azotowego w kwasie siarkowym. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze o°C w ciągu 2o minut, po czym wlewa się ją do 5oo ml eteru dietylowego. Utworzony osad zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się o,26 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 5o3 (M+H).
Przykład XXI. Siarczan [45-(4α, 12aα)]-4-(dimetyloamino)-9-(0ormyloamino)-7-[(1metyloetylo)amino]-i ,4,4a,5,5a,6,11,12α-oktαbydro-3, 10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2 -naOtacenokrrboksyamidu.
Roztwór o,2 g produktu z przykładu XX (sól 1:2), o,5 ml acetonu, o,5 ml N kwasu siarkowego i io ml 2-metoksyetanolu wytrząsa się pod ciśnieniem2,5 x io2 kPa wodoru, w obecności tlenku platyny, w ciągu 2 godzin. Katalizator usuwa się za pomocą odsączenia, otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/2 pierwotnej objętości i wlewa do eteru dietylowego. Utworzony osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się o,135 g pożądanego związku.
Przykład XXII.
Przykład VI. [48-(4α, 12αα)]-4,7-Bis(dimetyloamino)-i,4,4a,5,5a,6,1i,i2a-oktαhydro-3 ,-io,12,i 2a-tetrrbydroksy-9- [(metoksyaaetylo)amiro]-1, ii -diokso-2-nrftacenokrrboksyrmid
Do energicznie mieszanego roztworu o,o55 g produktu z przykładu II, o,2oo g wodorowęglanu sodowego i 1 ml N-metylopirolidonu, dodaje się roztwór o,oi1 g chlorku metoksyacetylu w o,5 ml acetonitrylu. Po upływie 5 minut zawiesinę sączy się i otrzymany przesącz rozcieńcza się 5o ml eteru tert-butylowometylowego. Utworzony osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się o, o4o g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 545 (M+H).
Przykład XXIII. [4S-(4«,12aα)]r4,7rBis(dimetyloamino)-9-(ayklopropylokarbonyloamino)- i ,4,4a,5,5 a,6,11,12r-oktrhydro-3, i 0,i2,12a-tetrahy droksy- 1,1i -diokso-2-naftacenokarboksyamid.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu XXn przy użyciu 0,055 g produktu z przykładu II, 0,20 g wodorowęglanu sodowego, 1,0 ml N-metylopirolidonu, 0,010 g chlorku cyklopropanokarbonylu i 0,5 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,030 g pożądanego związku.
Przykład XXIV. ^-(4α, 12aα)]-9-[(4rBromo-1-oksobutylo)rmino]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a--eerahydro-1,11 -diokso-2-naflacenokarboksyamid.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu ΧΧΠ, przy użyciu 0,055 g produktu z Przykładu II, 0,20 g wodorowęglanu sodowego, 1,0 ml N-metylopirolidonu, 0,025 g chlorku 4-bromobutyrylu i 0,5 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano 0,050 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 622 (M+H).
173 311
Przykład XXV. [48-(4α, 12aα)]-4,7-Bis(dimetyloamino)--,4,4a,5,5a,6,- -,-2a-oktahydro3,10,--2,-2a-tetrί±y<iroksy-K, -- -diokso-9-[( - -okso-2-propenylo)amino]-naftacenokarboksyamid
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu XXII, przy użyciu 0,055 g produktu z przykładu II, 0,20 g wodorowęglanu sodowego, -,0 ml N-metylopirolidonu, 0,0-- g chlorku akroilu i 0,5 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano 0,040 g pożądanego związku.
MS/FAB: 5-3 (M+H).
Przykład XXVI. ^-(4α, -2aα)]~9-[[AcetyIoksy)acetyIo]-amino]-4,7-bis(dimetyIoamino)- ,4,4a,5 brn-ó, --,- 2a-oktahydro-3, -0,-2,- 2a-tetrahydroksy- -, -- diiokso-2-naftacenokarboksy amid
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu XXII, przy użyciu 0,055 g produktu z przykładu II, 0,20 g wodorowęglanu sodowego, -,0 ml N-metylopirolidonu, 0,0-3 g chlorku acetoksyacetylu i 0,5 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano 0,040 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 573 (M+H).
Przykład XXVII. [4δ-(4α, -2aα)]-9-(Benzoiloamino)-4,7-bis(dimetyloamino)- ,4,4a,5,5a,-6, --,- 2a-oktahydro-3, - 0, ł2,-2a-tetr;ϋlydroksy-ł,Π -diokso-2-naftacenokarboksyamid
Do dobrze mieszanego roztworu złożonego z 0,066 g siarczanu [48-(4α, -2aα)]-9-amino-4,7bis(dimetyloamino)-- ,4,4a,5,5 a,6,--,- 2a-oktahydro-3,ł0,-ł2,- 2a-tetrahy droksy--, -- -diokso-2-naf tacenokarboksyamidu, 0,085 g octanu sodowego i 3 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 0,0-5 ml chlorku benzoilu i 0,25 ml wody. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny. Warstwę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na przemytej kwasem ziemi okrzemkowej, z zastosowaniem dwufazowego układu heksan-octan etylu-2-metoksyetanol-woda (50:50:-7:6), w wyniku czego otrzymano w drugiej objętości międzyziamowej 0,030 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej.
MS (FAB): m/z 577 (M+H).
’H NMR (dó-DMSO): δ 2,45 (s, 6H), C(4(N(CH3)2), 2,57 (s, 6-H), C/7/N/CH3/2/, 7,5-7,6 (m, 3H, benzoil), 7,86 (s, !H, H-8), 7,96 (d, J=7Hz, 2H, benzoil).
Przykłady XXVIII-XXXV (Tabela -).
Powtarza się, w zasadzie, sposób postępowania opisany szczegółowo w powyższej części niniejszego opisu w przykładzie XXVII, przy użyciu siarczanu ^-(4α, -2aα)]-9-amino-4,7bis(di-metyloamino)- - ,4,4a,5,5a,6,- -,- 2a-oktahydro-3 ,-0,- 2,! 2a-tet-rahy droksy- -,-- -diokso-2-naftacenokarboksyamidu, w wyniku czego otrzymuje się związki wyszczególnione poniżej pod numerami przykładów XXVIII-XXXV.
Tabela 1
Przyk- ład Chlorek kwasowy Wytworzony związek Analiza spektralna
- 2 3 4
[4S- (4α,12αα)]-4,7- MS (FAB): m/z 607 (M+H) ;
Chlorek Bis(dimetyloamino)- łH NMR (D6-DMSO) : δ 2,45
4- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a- (s, 6H, C/4 /N/CH3/2/,
XXXVIII metoksy- oktahydro-3, 10, 12, -12a- 2,57 (s, 6H,
benzo- tetrahydroksy-9-[(4- C/7/N/CH3/2/, 7,06 (d,
lilu metoksybenzoilo)-ami- J=9Hz, 2H 4-:metoksy-
no]-1,11-diokso-2-naf- benzoilu/, 7,84 (s, 1H,
tacenokarboksyamid H-8/, 7,97 (d,J=9Hz, 2H
4-metoksybenzoilu
173 311
1 2 3 4
XXIX Chlorek 2-mety- loben- zoilu [4S-(4o,, 12a<x) ] -4, 7-Bis- (dimetyloamino) -1, 4, -4a, - 5, 5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahyd- roksy-9-[(2-metyloben- zoilo) amino] -1,11-diokso- 2 -naf tacenokarboksyamid MS(FAB): m/z 591 (M+H); 1H NMR (D6-DMSO) : δ 2,52 (m, 12H, C/4 /N/CH3/2/, C/7/N/CH3/2/, 7,25-7,56 (m, 4H 2-metylobenzoi- lu/, 7,98 (s, 1H, H-8).
XXX Chlorek 2-fluo- roben- zoilu [4Ξ-(4α, 12au)] -4,7- Bis(dimetyloamino)-9- [(2-fluorobenzoilo) - amino]-1,4,4a,5,5a,6,- 11, 12a-oktahydro-3, 10, - 12,12a-tetrahydroksy- 1, 11-diokso-2-naftace- nokarboksyamid MS(FAB): m/z 595 (M+H) ; 1 NMR (D6-DMSO) :δ 2, 472,51 (m, 6H, C/4 /N/CH3/2 2,57(bs,6H, C/7/N- /CH3/2/, 7,39 (m, 2H 2- fluorobenzoilu/, 7,63 (m, 1H 2-fluorobenzo- ilu/, 8,24 (s, 1H, H-8).
XXXI Chlorek penta- fluoro- benzoilu [43-(4α ,12an, )]-4,7-Bis- (dimetyloamino)-1,4,- 4a,5,5a,6,11,12a-okta- hydro-3,10,12,12a-tet- rahydroksy-9-[(penta- fluorobenzoilo) emiino]- 1, 1-diokso-2-naftace- nokarboksyamid MS(FAB): m/z 667 (M+H); 1 NMR (D6-DMSO) :δ 2,5 (m, 12H, C/4/N/CH3/2 i C/7/N/CH3/2/, 8,08 (s, . 1H H-8).
XXXII Chlorek 3-tri- fluoro- metylo- benzoilu [4S-(4α, 12au)]-4,7-Bis- (dimetyloamino)-1,4,- 4a,5,5a,6,-11,12a-ok- tahydro-3,10,-12, 12a- tetrahydroksy-1,11- diokso-9-[(3-tri-fluo- rometylo)benzoilo]- amino]-2-naftacenokar- boksyamid MS(FRB): m/z 654 (M+H); 1 NMR (D6-DMS>O) :δ 2, 50 (m, 6H, C/4/N/CH3/2 : :2,57 (m, 6H, C/7 /N/CH3/2/, 7,85 (m, 2H 3-trifluorometylobenzoi- lu), 7,99 (m, 1H 3-triflu- orometylobenzoilu), 8,28 (1H 3-trifluorometyloben- zoilo), 8,33 (s, 1H, H-8), 8,31-8,42 Cm, 2H) .
cd. tabeli 1
1 2 3 4
[4S-(4α,12ηα)]-4,7-Bis- MS(FAB): m/z 677 (M+H);
Chlorek (dimetyloamino)-9-[2- XH NMR (De-DMSO) :δ 2,47
XXXIII 2-furo- furanylokarbonylo)-ami- (m, 6H, C/4/N/CH3/2 ,2, 56
ilu no] ] -1, 4, 4a,5,5a,6,- ( s, 6H, C/7/N/CH3/2/, 6, 73
11, 12a-oktahydro-3,10,- (s, 1H furanylu) , 7,31
12, 12a-tetrahydroksy- (s, 1H furanylu), 7,95
1, 11-diokso-2-naftace- (s, 1H furanylu), 8,00
nokarboksyamid (s, 1H, H-8).
[4S- (4α,12aα)]-4, 7-Bis- MS(FAB): m/z 583 (M+H);
Chlorek (dimetyloamino)-1,4,- 1 NMR (D6-DMSO) :δ 2,49
XXXIV 2-tiofe- 4a,5,5a,6,-11,12a-ok- (m, 6H, C/4/N/CH3/2 ,2,56
nokar- tahydro-3,10,-12, 12a- (s, 6H, C/7/N/CH3/2/,7,21
bonylu tetrahydroksy-1,11- (m, 1H tienylu),7,70
d.iokso-9- [ (2-tienylo- (s, 1H, H-8), 7,85 (m,
karbonylo) -amino] -2- 1H tienylu), 8,01 (m,
naftacenokar-boksyamid 1H, tienylu).
[4β-(4α,12aα)]-4,7-Bis- MS(FAB): m/z 622 (M+H);
Chlorek (dimetyloamino)-1, 4, - 1 NMR (D6-DMSO) :δ 2,50
4-nitro- 4a,5,5a,6,11,12a-okta- (m, 6H, C/4 /N/CH3/2 ,2, 57
XXXV benzo- hydro-3,10,12,12a-tet- (s,6H, C/7 /N/CH3/2/, 7,76
ilu rahydroksy-9-[(4-ni- (s, 1H, H-8),8,20 (d,
trobenzoilo)amino]- J=9 Hz 4-nitrobenzoi-
1,11-diokso-2-naftace- lu), 8,36 (d, J=9 Hz,
nokarboksyamid 2H 7-nitrobenzoilu).
173 311
Przykład XXXVI. Siarczan [45-(4α, 12aα)]-9-[(4-aminobenzoilo)ymino)-4,7bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,-6,11,12a-oktahydro-3,1O,-12,12a-tetrrhydroksy-1,11 -diokso-2-caftacenokyrboksyamidu.
Mieszaninę O,O3O g produktu z przykładu XXXV, O,O1O g 1O% palladu ny węglu, 1,5 ml 2-metoksymetanolu i O,175 ml 2 N kwasu siarkowego wytrząsa się w butli ciśnieniowej, pod ciśnieniem 2,1 x 1O2 kPy wodoru, w ciągu 4O minut. Następnie katalizator usuwa się za pomocą odsączenia i otazymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym destyluje razem z benzenem. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w O,5 ml 2-metoksyetynolu, wytrąca eterem dietylowym i utworzony osad zbiera, w wyniku czego otrzymuje się O,O18 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 592 (M+H).
Przykład XXXVII. [4S-(4tt, 12a«)]-4,7-Bis-(dimetyloamino)-9-[[(4-dimetyloamino)benzoilo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, 10,12,12a-tetaahydroksy-1,11diokso-2-naftacenokyrboksyamid.
Mieszaninę O,O65 g produktu z przykładu XXXV, 2,OO ml 2-metoksyetanylu, O,O25 g 1O% palladu na węglu, O,4 ml 2 N kwasu siarkowego i O,3 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu wytrząsa się w butli ciśnieniowej pod ciśnieniem 2,1 x 1O2 kPa wodoru, w ciągu 5O minut. Następnie katalizator usuwa się za pomocą odsączenia i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym destyluje razem z heptanem. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w 1,O ml 2-metoksyetanolu i po wytrąceniu eterem dietylowym otrzymuje się O,O85 g pożądanego związku w postaci siarczanu. Otrzymany siarczyn rozpuszcza się w O,5 ml wody i 6 ml tetrahydrofuranu, po czym dodaje się O,1O g octanu sodowego. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany pozostałość uciera się z mieszaniną octanu etylu i heptanu, w wyniku czego otrzymuje się O,O35 g pożądanego związku w postaci wolnej zasady.
MS (FAB): m/z 62O (M+H).
‘H NMR: (dó-DMSO): δ 2,5O (m, 6H), C(4(N(CH3)2), 2,57 (m, 6H), C/7/N/CH3/2/, 3,33 (s, 6H, N/CH3/2/, 4-dimetylorminobenzoilu), 7,76 (s, 1H, H-8), 8,2o (d, J=9 Hz, 2H 4-dimetyloaminobenzoilu), 8,37 (d, J=9 Hz, 2H 4-dimetyloyminobenzoilu).
Przykład XXXVIII. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [7Ξ-(7α, -10aα)]-[2-[[9-(rmicokarbonyly)-4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,-6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10y,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-cyytacenylo]rmino]2-oksoetylo]karbaminowegy.
Mieszaninę O,85O g produktu z przykładu II (w postaci disiarczrnu), O,68O g octanu sodowego w 25 ml tetryhydaofurynu i 5 ml wody miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 5 minut. Do otrzymanego roztworu dodaje się O,359 g estru tertbutylowego kwasu (sukcynimyloksykarbonylo)metylokarbyminowego, całość miesza się w ciągu 2 godzin i poddaje ekstrakcji chloroformem. Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się O,5O g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z (M+H).
Przykład XXXIX. Moco(trlyluoroyctαn) [48-(4α, C2yα)]-9-[(amlnoycetylo)amico]4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-2,10,-12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-nyftacenokarbyksyrmidu.
Roztwór O,O3O g produktu z przykładu XXIII i 1,O ml kwasu tiifluorooctowego utrzymuje się w temperaturze 24°C w ciągu 24 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość uciera się z alkoholem metylowym i substancję stałą zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się O,O24 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z (M+H).
Przykład XL. [4Α-(4α, 12aα)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5α,6,11,12a-oktahydro3,1O,-12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-(yecylysulfonylo)amino-2-crytacenokαrboksyymid.
Mieszaninę O,3O g produktu z przykładu II, O,4O g octanu sodowego w 1O ml tetrrhydrofuranu o 1,5 ml wody miesza się w ciągu 1O minut w atmosferze argonu. Warstwę organiczną oddziela się, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym dodaje się do niej O,125 ml chlorku benzenosulfonylu i O,6O g wodoaowęglacu sodowego. Otrzymaną mieszaninę
173 311 reakcyjną miesza się energicznie w ciągu 1,5 godziny, Następnie warstwę organiczną dekantuje się i destyluje razem z heptanem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na ziemi okrzemkowej przy użyciu układu heksan-octan etylu -2-metoksyetaaol-wocła (35:65:15:5), w wyniku czego otrzymuje się 0,036 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
MS (FAB): m/z 613 (M+H).
lH NMR (CDCl3): δ 2,44 (bs, 6H), C(4(N(CH3h), 2,55 (s, 6H), c/7/N/CH3/2/, 7,38-7,45 (m, 2H, m-wodory beazenntulfnaylu), 7,52-7,56 (m, 1H, p-wodory benzeansulfonylu), 7,58 (s, IH, H-8), 7,78 (d, J=7 Hz, 2H, o-wodory benzenosulfonylu).
Przykłady XLI-XLVI (Tabela 2)
Powtarza się, w zasadzie, sposób postępowania opisany szczegółowo w powyższej części niniejszego opisu w przykładzie XXIV, przy użyciu siarczanu [48-(4α, 12aα)]-9-amlno-4,7bis(dlmetyloαnino)-1,4,4α,5,5a,6,11,12a-nktahydro-3,10,12,12α-tetrahybroksy-1,11-dioksn-2-aαftaceaokarboktyamidu (produktu z przykładu II) i odpowiedniego chlorku alkilu, arylu lub heteroarylosulfonylu, w wyniku czego otrzymuje się związki wyszczególnione poniżej pod numerami przykładów XLI-XLVI.
Przykład XLVH. ^-(4α, 12!α)]-4,7-bis(dimetylnamlao)-9-(foimylnαminn)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 1,11 -diokso-N-( 1 -pirolidynylometylo)-2-naftacennkaiboksyamid.
Do roztworu 0,30 g produktu z przykładu ΓΠ i 1,2 równoważnika 30% wodnego roztworu formaldehydu w 6,0 ml 2-metnksyetaanlu dodaje się 5,0 równoważnika pirolidyny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Krystaliczny osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,25 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 584 (M+H)
Przykład XLVm. [48(4α, l2aα)]-4,7-Bit(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,1l,l2a-nktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- [(metαnntulfnnylo)aminn] -1,11 -dinkso-2-naftacenokarbnksyamid.
Mieszaninę 0,30 g produktu z przykładu II i 0,40 g octanu sodowego w 10 ml tetrahydrofuranu i 1,5 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut, w atmosferze argonu. Warstwę organiczną oddziela się, osusza siarczanem sodowym, sączy, po czym dodaje się do niej 0,10 ml chlorku metanosulfonylu i 0,60 g wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w ciągu 1,5 godziny. Następnie warstwę organiczną dekantuje się i destyluje razem z heptanem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, po czym otrzymany roztwór osusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddaje się chromatografii na ziemi okrzemkowej, przy użyciu układu heksan-octan etylu-2-metoktyetanol-wnda (35:65:15:5), w wyniku czego otrzymuje się 0,016 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
MS (FAB): m/z 551 (M+H).
Przykład XLIX. ^(4α, 12aα)]-4,7-Bis(dimetyloamian)-9-[(metαantulfnnylo)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -dinkto-N-(pirolidynylometyln)-2-aaftacenokarboktyamid.
Do roztworu 0,30 g produktu z przykładu L i 1,2 równoważnika 30% wodnego roztworu formaldehydu w 6,0 ml 2-metoksyetanolu dodaje się 5,0 równoważnika pirolidyny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Krystaliczny osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,250 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 634 (M+H).
Przykład L. [4δ(4α, 12aα)]-4,7-Bis(dimetyloamino)-1,4,4α,5,5a,6,Π,12α-oktαhydrn3,l0,12,l2a-tetria^yιb·Όksy-l,ll-dlokso-9-[(fenylometnksy/acetylo]amiao]-2-naftacenokarbnksyamld.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu XXII, przy użyciu 0,055 g produktu z przykładu II, 0,20 g wodorowęglanu sodowego, 1,0 ml N-metylopirolidyny, 0,018 g chlorku beazylnksyacetylu i 0,5 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,60 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 622 (M+H).
173 311
Tabela 2
Przyk- ład Chlorek sulfonylu Wytworzony związek Analiza spektralna
1 2 3 4
Chlorek [4S-(4u,12aa)]-9- [[(4- MS(FAB): m/z 622 (M+H);
XLI 4-chlo- chlorofenylo)sulfonylo] 1h NMR (Dg-DMSO) :δ 2,4 8
roben- -amino]-4,7-bis-(dime- (m, 12H, C/4/N/CH3/2 1
zenosul- tyloamino)-1, 4, 4a, 5,- C/7/N/CH3/2/, 7, 16 (s,
fonylu 5a,6,-11,12a-tetrahyd- roksy-1,11-diokso-2- naftacenokarboksyamid 1H, H-8),7,62 (d, J=9 Hz, 2H 4-chlorobenze- nosufonylu),7,75 (d, J=9 Hz, 2H 4-chloroben- zenosulfonylu)
Chlorek [4S- (4α,12aot) ] -4,7-bis- MS(FAB): m/z 658 (M+H);
XLII 3-nitro- (dimetyloamino)-1,4,- 1 NMR (d6-DMSO) :δ 2, 44-
benzeno- 4a,5,5a,6, 11, 12a-okta- 2,45 (m, 12H, C/4/N/CH3/2
sulfo- hydro-3,10,12, 12a-tet- 1 C/7/N/CH3/2/, 7,51-
nylu rahydroksy-9-[(3-nitro- fenylo) sulfonyloarnmo] - 1,11-diokso-2-naftace- nokarboksyamid 7,62 (m, 3H 3-nitroben- zenosulfonylu, 7,747,78 (m,1H 4-nitroben- zenosulfonylu) , 7,75 (s, 1H, H-8).
Chlorek [4S-(4<x,12aα)] -4,7-bis- MS(FAB): m/z 658 (M+H);
4-nitro- (dimetyloamino) -1,4,- 1 NMR (CDCI3) :δ 2,46
XLIII benzeno- 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-okta- (s,6H, C/4/N/CH3/2 , 2, 58
sulfo hydro-3, 10, 12, 12a-tet- (s,6H, C/7 /N/CH3/2/, 7,59
nylu rahydroksy-9-[[(4-nit- ro-fenylo)sulfonylo]- amino]-1, 11-diokso-2- naftacenokarboksyamid (s, 1H, H-8), 7,96 (d6, J=9 Hz, 2H 4-nitroben- zenosulfonylu) , 8,25 (d, J=9 Hz, 2H 4-nitro- benzenosulfonylu).
173 311 cd. tabeli 2
1 2 3 4
XLIV Chlorek 2-tiofe- nosulfo- nylu [4β-(4α, 12an,) ] -4, 7-bis- (dimetyloamino)-1,4,- 4a,5,5a,6,11,12a-okta- hydro-3,10,12,12a-tet- rahydroksy-1,11-diokso- 9-[(2-tienylosulfony- lo) amino]-2-naftaceno- karboksyamid MS(FAB): m/z 619 (M+H); 1H NMR (d6-DMSO) :δ 2,50 (m, 6H, C/4/N/CH3/2 , 2, 54 (s, 6H, C/7/N/CH3/2/, 7,14 (m, 1H, tienylu), 7,20 (s, 1H tienylu), 7,51 (S, 1H tienylu), 7, 91 (s, 1H, H-8) .
XLV Chlorek 2-acet- amido-4- metylo- 5-tiazo- losulfo- nylu [4β-(4α,12au)]-9-[[(2- (Acetyloamino) -4-mety- lo-5-tiazolilo]sulfony- lo]amino]-4,7-bis-(dimetyloamino) -1,4, 4a, - 5,5a,6,11,12a-oktahyd- ro-3,10,12,12a-tetra- hydroksy-1,11-diokso-2- naftaceno-karboksyamid MS (FAB): m/z 691 (M+H); XH NMR (CDCI3) :δ 2,21 (s, 3H, H3CCONH tiazozolilu,)2,40 (s, 3H, H3C tiazolilu), 2,54 (s,6H, C/4/N/CH3/2 , 2,57 (s,6H, C/7/N/CH3/2/ 7,65 (s,6H, C/7/N/CH3/2, 7, 65 (s, 1H, H=8) .
XLVI Chlorek etano- sulfo- nylu [4S-(4α,12au)]-4,7-bis- (dimetyloamino)-9- [(etylosulfonylo) amino] -1, 4, 4a, 5,5a,6,11,12a- oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksy-hydro- 3,10,12,12a-tetra- hydroksy-1,11-diokso-2- naftacenokarboksyamid MS(FAB): m/z 565 (M+H); 1H NMR (CDCl3) :δ 0, 88 (t, 3H, CH3CH2SC), 2,4- 2,6(m,12H, C/4/N/CH3/2 i C/7/N/CH3/2/, 3,34 (q, 2H, CH3CH2=SC2), 7,61 (s, 1H, H-8) .
173 311
Przykład LI. Ester etylowy kwasu [7Ξ(4α, 10aα)]-[[9-(amlnokarbonylo)-4,7bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10-12-diokso -2-naftacenylo]amino]oksooctowego
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu ΧΧΠ, przy użyciu 0,055 g produktu z przykładu Π, 0,20 g wodorowęglanu sodowego, 1,0 ml N-metylopirolidonu, 0,015 g chlorku etylooksalilu i 0,5 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,030 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 574 (M+H).
Przykład LII. [48(4α, 12aα)]-4'7-Bis(dimetyloamino)-1'4'4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[(hydroksyacetylo)amino]-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamid.
Mieszaninę 0,048 g produktu z przykładu XXVI i 0,6 ml stężonego kwasu siarkowego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym wlewa do eteru dietylowego. Wytrąconą sól zbiera się i rozpuszcza w 10 ml tetrahydrofuranu, po czym dodaje się 0,250 g octanu sodowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie kopolimeru poli(styren-winylobenzen) przy użyciu układu woda-acetonitryl (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,018 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej.
MS (FAB): m/z 532 (M+H).
Przykład LIII. Siarczan [4δ(4α, 12aα)]-9-(acetyloamino)-4-(dimetyloamino)I, 4,4^5,53,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 1,0 g [4^(4α, ^α)]-9-amino-4Cdimetyloamino)-1,2'3'4'4a,5,5a,6,11'11a,12'12a-dodekahydro-10,12aα -dihydroksy-1,3,
II, 12-tetraokso-2-naftacenokarboksyamidu, wytworzonego z wykorzystaniem sposobu postępowania opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3239499, w 50 ml kwasu octowego, dodaje się 2,4 ml bezwodnika octowego. Po upływie 5 minut, mieszaninie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej, a następnie wlewa się ją do 500 ml eteru dietylowego i utworzony osad zbiera się i przemywa eterem dietylowym, a następnie suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,1 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 472 (M+H).
Przykład LIV. Ester metylowy kwasu [7δ(7α, 10aα)]-[9-(aminokarbonylo)-4,7bis(dimetyloamlno)-5,5a'6'6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]karbaminowego.
Do utrzymywanej w temperaturze pokojowej mieszaniny 0,60 g produktu z przykładu II w 2 ml 1-metylo-2-pirolidonu dodaje się 0,60 g wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut, po czym dodaje się 0,12 ml chloromrówczanu metylu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i sączy do 200 ml eteru tert-butylowo-metylowego. Utworzony osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,370 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 531 (M+H).
'h NMR (d6-DMSO): δ 2,6 (s, 12H, C/4/N/CH32 i C/7/N/CH32, 3,7 (m, 3H, O-CH© 7,8 (s, 1H, H-3), 8,7 (s, 1H, aromatyczny NH), 9,1 (d, 2H, CONH2).
Przykład LV. Ester C2-dietyloamlno)etylowy kwasu [7.8(7α, 10aα)]-[9-(amlnokarbonylo)-4,7-blsCdlmelyloamino)-5,5a,6,6a' 10,10a, 12-oktahydro-1,8,10¾ 11 -tetrahydroksy-10, 12-diokso-2-naftacenylo]-karbaminowego.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu LVI, przy użyciu 0,443 g produktu z przykładu II, 2 ml 1-metylopirolidonu, 0,165 g chlorowodorku chlorowęglanu β-dielyloamlnoelγlu i 0,443 g wodorowęglanu sodowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,350 g pożądanego związku.
’H NMR (d^.-DMSO): δ 1,2 (m, 6H, -N/CHCH©/, 2,5 (s, 6H, C/7N/CH3/2/, (2,7 (s, 6H, C/4/N/CH3/2/, 3,4 (m, 2H, OCH2CH2N/, 3,51 (m, 4H, -N/CHiCH/a/, 4,0 (m, , 2H, -OCH2CH2N/, 6,8 (s, 1H, H-3), 9,0 (d, 2H, CONH2).
173 311
Przykład LVI. Ester winylowy kwasu ^(7α, -0aα)]-[9(aminokarbonylo)-4,7bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7 ,-0,-0a, - 2-oktahydro- ł,8,ł0a, -- -tetrahydroksy- K0,ł2-diokso-2-naftacenylo]-karbaminowego.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu LIV, przy użyciu 0,-89 g produktu z przykładu II, w ml ł-metylo-2-piroIidonu, 0,75 ml acetonitrylu, 0,20 g wodorowęglanu sodowego i 0,037 g chloromrówczanu winylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,-35 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 548 (M+H).
1H NMR (d6-DMSO + TFA): δ 4,35 (s, -H, H-7), 4,6 (d, -H, CH=CH2 cis), 4,9 (d, -H, CH=CH2, trans), 7,2 (m, 2H, -O-CH=CH2), 8,- (s, -H, H-3), 9,6 i 9,- (s, 2H, CONH2), 9,6- (s, H, NH).
Przykład LVII. Ester allilowy kwasu ^(7α, K0aα)]-[9(aminokarbonyIo)-4,7bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7, -0, -0a, 12-oktahydro- -,8, -0a, ---tetrahydroksy--0,ł2-diokso-2-naftacenylo]-karbaminowego.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu LIV, przy użyciu 0,2-3 g produktu z przykładu II, - ml ł-metylo-2-piroIidonu, 0,75 ml acetonitrylu, 0,20 g wodorowęglanu sodowego i 0,054 g chloromrówczanu allilu, w wyniku czego otrzymuje się 0,-43 g pożądanego związku.
‘H NMR (d6-DMSO + TFA): δ 4,65 (d, 2H, 6CHCH2), 5,25 (d, -H, CH=CH2 cis), 5,4 (d, -H, CH=CH2 trans), 6,0 (m, -H, CH2=CH-CH2), 8,- (s, -H, H-3), 9,- (s, -H, aromatyczny NH), 9,6 i 9,0 (s, 2H( CONH2).
Przykład LVDI. Chlorowodorek chlorku dimetyloaminoacetylu.
Mieszaninę -5 g chlorowodorku N,N-dimetyloglicyny (sproszkowanego i wysuszonego w suszarce próżniowej w temperaturze 45-50°C w ciągu 24 godzin) i -3,85 ml chlorku tionylu ogrzewa się, bardzo powoli, w łaźni piaskowej, do temperatury 78°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu - -/2 godziny. Do otrzymanej mieszaniny dodaje się toluen i nadmiar cieczy usuwa się przy użyciu pipetki. Etap ten powtarza się kilka razy. Następnie substancję stałą przenosi się na lejek Buechnera, przemywa chlorkiem metylenu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C w ciągu 24 godzin, w wyniku czego otrzymuje się -4,2 g pożądanego związku pośredniego.
Przykład LIX. Dichlorowodorek [4δ(4α, -2aα)]-4,7-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]--,4,4a,5,5a,6, --,-2a-oktahydro-3 ,-0,-2,-2a- tetr -diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Do mieszaniny 6,68 g 9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny w -20 ml DMPU i acetonitrylu dodaje się 6,57 g węglanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut, po czym dodaje się 2,83 g produktu z przykładu LXVIII. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny, po czym sączy i otrzymany przesącz powoli wprowadza do mieszaniny chlorku metylenu i eteru dietylowego (-200 ml: 400 ml). Utworzony osad zbiera się, rozpuszcza w 250 ml alkoholu metylowego i powoli dodaje do -600 ml chlorku metylenu. Utworzony osad zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 5,75 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 558 (M+H).
Przykład lX. Dichlorowodorek ^(4α, ł2aα)]-9-[(chloroacetylo)amino]-4,7bis(dimetyloamino)- - ,4,4a,5,5a,6, --,-2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droksy- -,-- -diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Do roztworu 0,334 g siarczanu 9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny w 6 ml l,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pirymidynonu (w dalszej części niniejszego opisu określanego skrótowo DMPU) i 2 ml acetonitrylu, o temperaturze pokojowej, dodaje się 0,3-8 g węglanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut, po czym dodaje się 0,068 g chlorku chloroacetylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut, po czym sączy i otrzymany przesącz wkrapla się do -00 ml eteru dietylowego, zawierającego - ml -M roztworu HCl w eterze dietylowym. Otrzymany osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,340 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 549 (M+H).
173 311
Przykład LXI. Dichlorowodorek [4Ή(4α, 12aα)]-9-[(bromoacetylo)amlnn]-4,7bis(dimetyloamino)-1,4,41,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-aaftacennkarboksyamidu.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu LX, przy użyciu 0,668 g siarczanu 9-amiao-4,7-bis(bimetyloaminn)-6-demetylo-6-denktytetracykliny, 6 ml DMPU, 2 ml acetonitrylu, 0,636 g węglanu sodowego i 0,215 g chlorku bromoacetylu. Otrzymuje się 0,7 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
Przykład LXII. Monobromowodorek [4Ξ(4α. 12aα)]-9-[brnmnacetylo/amiao]-4,7bis(dirnetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrok.sy-1,11 -diokso-2-aaftacennkarboksyamidu.
Do roztworu złożonego z 5,01 g 9-aminn-4,7-bis(dimetyloαmiao)-6-demetylo-6-denksytetracykliny, 100 ml DMPU i 25 ml acetonitrylu wprowadza się 5,0 g węglanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, w ciągu 5 minut, po czym dodaje się 3,03 g bromku bromoacetylu. Mieszanie kontynuuje się jeszcze w ciągu godziny. Utworzony osad zbiera się, a przesącz powoli dodaje do mieszaniny alkoholu izopropylowego i eteru dietylowego (200 ml:750 ml). Utworzony osad o barwie żółtej zbiera się i przemywa izopropanolem i eterem biety-nwym, w wyniku czego otrzymuje się 5,77 g pożądanego związku przejściowego.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
Przykład LXIII. Bromowodorek [48(4α, l2aα)]-9--(2-bromo-1-oksnpropyln)amino]4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-nktahybrn-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diok so-2-naftacenokarboksyamidu.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu LX, przy użyciu 1,00 g 9-aminn-4,7-bis(dimetylnamlnn)-6-demetylo-6-benksytetracykliay, 1,0 g węglanu sodowego i 0,648 g bromku 2-bromopropionylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,981 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 607 (M+H).
Przykład LXIV. Dichlorowodorek [4Ξ(4α, l2aα)]-4,7-bls(dimetyloamlao)-9-[[(dlmetyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -di nktn-2-naftaceankarboksyαmldu.
Do roztworu 0,15 g produktu z przykładu LXI w 4 ml DMPU dodaje się 0,85 g dimetyloaminy (w postaci 40% roztworu wodnego). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia nadmiaru dimetyloaminy. Następnie mieszaninę sączy się i otrzymany przesącz wkrapla do 70 ml mieszaniny alkoholu izopropylowego i eteru dietylowego (1:1). Do otrzymanego roztworu wprowadza się 1 ml 1 M roztworu HCl w eterze dietylowym. Utworzony osad zbiera się, przemywa alkoholem izopropylowym i eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,11 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 558 (M+H).
Przykład LXV. Dichlornwnbnrek ^(4α, 12aa)]-4·,7-bis(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[(metyloamiao)acetylo]amlno]1,1 1-dlnksn-2-naftaceaokarboktyαmid (331,256).
Mieszaninę 0,1258 g produktu z przykładu LXI, 5 ml 40% roztworu wodnego metyloaminy i 5 ml alkoholu metylowego miesza się, w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, w ciągu 30 minut. Nadmiar metyloaminy usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńcza niewielką objętością alkoholu metylowego. Otrzymany tak rozcieńczony roztwór reakcyjny wkrapla się do 100 ml eteru dietylowego, zawierającego 1 ml 1 M roztworu HCl w eterze dietylowym i 10 ml alkoholu izopropylowego. Utworzony osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,106 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 544 (M+H).
Powtarza się, w zasadzie, sposoby postępowania opisane szczegółowo w powyższej części niniejszego opisu w przykładzie LXXVI, w wyniku czego otrzymuje się związki wyszczególnione poniżej pod numerami przykładów LXVI-LXXXV.
173 311
Przykład nr Nazwa Związek wyjściowy - produkt z przykładu Substrat reakcji Czas reakcji MS/FAB/ m/z
1 2 3 4 5 6
LXVI Dichlorowodorek [7δ-/7α, 10ao/]-N-[9/aminoka-bonylo/-4,7-bis/dimetyłoamino/5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,1tetrOiydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] -4-morfolinoacetamidu LXI Morfolina 0,5 h 600/M+H/
LXVII Dichlorowodorek [4S-/4α12aα/]-4,7-bιs/dlmetyloamino/-9-[[/etyloamino/acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 112a-tetrOrydrolky-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu LXI Etyloamina /70% roztwór wodny/ 2 h 558 /M+H/
LXVIII Dichlorowodorek [4δ-/4α, 12ao/]-9-[[/cyklopropyloaiwmo/acetylo]amino]-4,7-bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydioksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu LXI Cyklo- propylo- amina 2 h 570/M+H/
LXIX Dichlorowodorek [4Ξ-/4α, 12ao/]-4,7- bis/dimetyloamino/-9-[[/butyloamino/acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetiahydroksy-1,11 -diokso-2naftacenokarboksyamidu LXI Butylo- amina 2 h 586/M+H/
LXX Dichlorowodorek [4S-/4o, 12ao/]-9- [[/dietyloamino/acetylo]amlno--4,7-bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydr<^^3, 12,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu LXI Dietylo- amina 2 h 586/M+H/
LXXI Dichlorowodorek [7S-/7U, 10ao/]-N-[9/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrOycdOksy-10,12-diokso-2-naftaceny lo] -1 -pirolidynoacetamidu LXI Pirolidyna 0,5 h 584 /M+H/
LXXII Dichlorowodorek [4S-/4U, 12an/]-4,7- bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,-11,12a oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[/2- -metylopropylo/amino]acetylo]amino]-1, 11-diokso-2nafta-cenokarboksyamidu LXI Izobutylo- amina 2 h 586/M+H/
LXXIII Dichlorowodorek [7δ-/7α, 10ao/]-N-[9- /ammokarbonylo/-4,7-bis/dimetyłoamino/- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a, 11 -tetrahy droksy -10,12-diokso-2-naftacenylo] -1 piperydynoacetamidu LXI Piperydyna 1 h 598 /M+H/
LXXIV Dichlorowodorek [7S-/7<X, 10aiO/]-N-[9/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloami-no/-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] -1 H-imidazolo-1 -acetamidu LXI Imidazol 1 h 579 /M+H/
173 311
LXXV Dichlorowodorek [4S-/4o, 12io/]-4,7bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,11diokso-9[[/propyloami-no/acetylo]amino]2-naftacenokabo-ksyamidu LXI Propylo- amina 0,75 h 570 /M+H/
LXXVI Disiarczan [4S-/4o, 12ao/]-4,7-^b^is/dimetyloamino/-9-[[dimetyloamino/-acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu LXI Dimetylo- amina 0,5 h 558 /M+H/
LXXVII [4S-/4o, 12ao/]-4,7-Bis/dimetyloamino/-9[[dimetyloamino/acety lo]amino--1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 1-diokso-2-naftacenokar-boksya mid LXI Dimetylo- amina 0,5 h 558 /M+H/
LXXVIII Dichlorowodorek [4S-/4o, 12ao/-4,7bis/dimetyloamino/-9- [ [/heksyloamino/-acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,'10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso2-naftacenokarboksyamidu LXI n-Heksylo- amina 2 h 614 /M+H/
LXXIX Dichlorowodorek [4S-/4o, 12io/]-4,7bis/dimetyloamino/-9-[[2-/dimetylo-amino/-1 -oksopΓopylo]amino--1,4,4a,5,-5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksy-amidu LXIII Dimetylo- amina /40% roztwór wodny/ 2,5 h 572/M+H/
LXXX Dichlorowodorek [4S-/4o, 12io/]-4,7- bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[2 /metyloamino/- -oksopropylo]amino] -1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyanudu LXHI Metyloamina /40% roztwór wodny/ 2 h 558 /M+H/
LXXXI Dichlorowodorek i7S-/7α, 10ao/]-N-[9/ammokαbonylo/-4,7-bis/dimetyloammo/5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro—,8,10a 11 -tetrahydroksy—0,12-diokso-2-naftacenylo]-a-metylo-1 -pirolidynoacetamidu LXIII Pirolidyna lh 598 /M+H/
LXXXII α-metylo-1 -pirolidynoacetamidu Dichlorowodorek [4S-/4o, 12ao/]-4,7- bis/dimetyloamino/-9-[[4-/dimetyloamino/- l-oksobutylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -oktahydro-3,10,12,12a-tetrah^d:r<^ 1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu LXIII Dimetylo- amina /40% roztwór wodny/ 2 h 586/M+H/
LXXXIII Dichlorowodorek [4S-/4o, 12ao/]-9-[[/butyloamino/acetylo]amino]-4,7-bis-/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, 10,12,12a-tetral^;y <^I^r^-^ 1,11 -diokso2- naftacenokarboksyamidu LXI N- metylobuty- loamina 2 h 600 /M+H/
LXXXIV Dichlorowodorek [4S-/4o, 12an/]-4,7bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[[/pentyloamino/acetylo]amino]-2-naftacenokaboksyamidu LXI Amylo- amina 2 h 600 /M+H/
LXXXV Dichlorowodorek [4δ-/4α, 12aot/]-4,7bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[[/fenylometylo/amino]acety-lo]amino]-2-naftacenokarboksyamidu LXI Benzylo- amina 1 H 620/M+H/
173 311
Przykład LXXXVI. ^(7α, 10aα)]-N-[2-[[9-Aminokarbonylo)-4,7-bit(dimetyloamiao)-5,5a,6,6a,7,10a,12-okkahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]- amiao]-2-oktoetylo] glicyna.
0,1 g Estru fenylometylowego [7S(7α, 10aα)]-N-[2-[[9-(aminokarboaylo)-4,7bi^dimetyloaminoj-S.SaAóaJ, 10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2aaftaccaylo]amlno]-2-oksoetylo]glicyay w 10 ml eteru jednometylowego glikolu etylenowego poddajc się redukcji katalitycznej w wytrząsarce Parra, przy użyciu 0,10 g 10% palladu na węglu, pod ciśnieniem 2,1 x 102 kp, wodoru, w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącz zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 0,050 g pożądanego związku.
CI-MS: m/z 588 (M+H).
Ogólny sposób postępowania przy wytwarzaniu związków typu zasady Mannicha.
Mieszaninę 0,5 g produktu z przykładu LXXVIII, 3 ml alkoholu tert-butylowego, 0,55 ml 37% formaldehydu i 0,55 ml pirolidyny, morfoliny lub piperydyny miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym ogrzewa w temperaturze 100°C w ciągu 15 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i uciera z mieszaniną eteru dictylowego i heksanu. Utworzony osad zbiera się, przemywa eterem dietylowym i heksanem i suszy, w wyniku czego otrzymuje się pożądany związek.
Sposobem tym wytwarza się związki następujące.
Przykład LXXXVII. [4S(4oc, 12aα)]-4,7-Bit(dimetyloammo)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,1,12a-oktaCydro-3,10,12,12a-oktaCydro-3,10,12,12a-tetraCydroksy-1,11 -diokso-N-(1-piperydynylometylo)-2-naftacenokarboksyamid.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
Przykład LXXXVIII. [7S(7o., 10aα)]-N-[9-(Amiaokarbonylo)-4,7-bls(dimetyloamiao)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-1azetydynoacetamid.
Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu LXn, przy użyciu 0,20 g produktu z przykładu LXI, 0,50 g azetydyny i 5 ml DMPU, w wyniku czego otrzymuje się 0,126 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 570 (M+H).
Przykład LXXXIX. Chlorowodorek [4S(4a, 12aa)]-9-[[(cyklobutyloamlao)acetylo]amino']-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-aaftaceaokarboksyamidu.
Do roztworu 0,200 g 9-(bromoacetyloamino)-7-dimetyloamino-6-demetylo-6-deoksytetracykliny w 2 ml l,3-demetylo-2-lmidazolldyaoau dodaje się 0,1 ml cyklobutyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut, po czym wprowadza do 50 ml eteru dietylowego. Tworzy się oleista warstwa. Warstwę eteru dietylowego dekantuje się, a oleistą pozostałość rozpuszcza w 5 ml 0,1 N roztworu HCl w metanolu. Otrzymany roztwór wprowadza się do 50 ml eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,050 g ciała stałego.
MS (FAB): m/z 584 (M+H).
173 311
CLCH3OH N(CH3)2
T Π ΪΟΗΪι Π OH O OH O O
WZÓR 1
Z R R*i R ?
H
NH2
I Ił X IIOHII II OH O O O O
WZÓR 2
Y R Ri
B
NH3
WZÓR 3
173 311
WZÓR 5
WZÓR 6
173 311
WZÓR 7
WZÓR 8
WZÓR 9
173 311 ^7^6^1^5 N(CH3)2 •OH
OH O OH O O
WZÓR 10
N(CH3)2
WZÓR 11
RNH
WZÓR 12
173 311
RNH
WZÓR 13
9
Z - N,O, S lub Se
WZÓR 1 WZÓR 15
WZÓR 16
WZÓR 17
173 311
Ο
WZÓR 18
Ν Ο I
Α
WZÓR 19 ’Ν Ο I
Α
WZÓR 20
RNH
WZÓR 21
RNH
WZÓR 22
173 311
173 311
WZÓR 24
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6deoksytetracyklin o wzorze 12, w którym X oznacza grupę o wzorze NR?R2, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową lub 1-metylopropylową, R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową lub 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową, przy czym gdy R1 oznacza wodór, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylowąą 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę n-propylową, wtedy R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę 1-metyloetylową, wtedy R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę n-butylową, wtedy R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2 - oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę 1-metylopropylową, wtedy r2 oznacza grupę 2-metylopropylową; R jest wybrany spośród grup o wzorach R4/CH2/nCO- albo R4 /CH2nSO2, w których n=0-4, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R/CH2/11CO-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa C1-Cćalkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowalubfenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1 -metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1 -pirolilowa, 1-/1,2,3-triazolilowa/ lub 4-/1,2,4,-triazolilowa/, podstawiona grupa C 3-Cócykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1 ^acylowa; podstawiona grupa Cóno-arylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno /C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cj-A-alkoksykarbonylowa, C1-3alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa a-amino/C1-4'alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy/C2-4/-alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aminomasłowego lub kwasu α-aminopropionowego i ich izomerów optycznych; grupa C7-9-aralkiloaminowa; grupa C1-4-alkoksykarbonyloamino-podstawiona/C1-4/alkilowa, grupa a-hydroksy/C1-3/-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 -metyloetylowa albo α-hydroksypropylowa; grupa α-merkapto-/C1-3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa merkaptometylowa, α-merkaptoetylowa, α-merkapto-1-metyloetylowalub a-merkaptopropylowa,grupahalogeno/C1-3/alkilowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, Có-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich
    173 311 jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-io-aroilowa, Ci-4-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej, grupa Ci-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub alliloksykarbonylowa, podstawiona grupa winylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, halogeno(Ci-3)-alkil, podstawiona grupa Có-io-arylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa;
    grupa Ci-4-alkoksylowa, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alldlowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/alkiloaminowa; grupa C7-io-aralkoksylowa; grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa Ci-4-alkiiowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowalub P-naftylowa/; grupa R.aRbamino/Ci-4/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa albo 2metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH^/n, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2-, w którym W wybrany jest spośród podstawników takich, jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa, 2-metylopropylowa łub i,i-dimetyloetylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich, jak grupa -N/Cifoalkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; a gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza i-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa; podstawiona grupa C 3.6-cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci-3-acylowa; podstawiona grupa Có-io-arylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, Có-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-io-aroilowa, grupa Ci-4-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, w której grupa heterocykliczna ma znaczenie określone powyżej; grupa Ci-4-alkoksylowa, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, grupaCi-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/-alkiloaminowa; grupa C7-io-aralkiloksylowa, grupa Ci^alkilotio lub allilotio; grupa Có-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3-alkiloaminowa/; grupa Có-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C 14-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowalub karboksylowa; grupa C7-8-aralkilotio; grupa heterocykliczna, jak określone powyżej; grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa Ci-6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, w których grupa alkilowa wybrana spośród grup takich jak metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, i,i-dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, i,i-dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3metylopropylowa, n-heksylowa, 1 -metylopentylowa, 1,1 -dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobuty4
    173 311 lowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, - ,3-dimetylobut.ylowa lub propyloaminowa; grupa C 2-5-azacykloalkilowa, grupa karboksy/C2-4/alkiloaminowa, z grupą karboksyalkilową wybraną spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aminopropionowego, kwasu α-aminomasłowego i ich izomerów optycznych; grupa α-hydroksy/C-3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 metyloetylowa, albo α-hydroksypropylowa; grupa halogeno/C-_3/-alkilowa; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C—j-cykloalkilokarbonylowa, grupa C6-10-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Ce-10-aroilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej; grupa C1-4alkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa alliloksykarbonylowa lub grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; grupa AaRbamino/C1--t/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C14-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, lub 2 metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C--3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C-3-alkilowa albo grupa RaRb aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C--4-alkilową, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C-.3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C--3-alkilowa;
    a gdy R oznacza grupę o wzorze R4 /CHd/nSCd-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa C-(^--illdil3!^r^i^nowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo.d-met^lo^tylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa ł-imidazolilowa, ł-pirolilowa, ł-/ł,2,3-triazolilowa/ lub 4-/1,2,4-triazolilowa/; podstawiona grupą C3-6-cykłoa]kilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C--3acylowa; halogeno /C-.3/alkilowa; grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa RaRbamino^C-W-alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C--4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, --metyloetylowa, n-butylowa, --metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CHb/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2J2W-/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C-_3/alilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C—-alkilowa, albo grupaRaRb aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C--4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH^/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C^/alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C--3-alkilowa, a gdy R oznacza R4 /CH2/nSO2-, an oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak podstawiona grupa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa; grupa C1-4-alkoksylowa, grupa C--aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C1-^--^H^ilowa, nitrowa, cyjanowa,
    173 311 tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Crj/alkiloaminowa; grupa C7-ioaralkiloksylowa; grupa RORbamino/Ci -4/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; albo grupaRaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/ 2W/CH 2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3-alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; grupa Ci-3-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio lub n-propylotio, grupa C6-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-3-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/alkiloaminowa/; grupa C7-8-aralkilotio, grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa hydroksylowa; grupa merkapto; grupa Ci6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, 1,1 -dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, 1,1 -dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylobutylowa, n-heksylowa, i-metylopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetylobutylowa lub i-metylo-i-etylopropyloaminowa, grupa halogeno/Ci-3/alkilowa, grupa acylowalub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C—j-cykloalkilokarbonylowa, C6io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-ioaroilowa, grupa Ci-4-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną jak określona powyżej, grupa Ci-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alliloksykarbonylowa lub butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, orazjego farmakologicznie dopuszczalnych soli organicznych lub nieorganicznych, albo kompleksów z metalami, znamienny tym, że 9-amino-7-/podstawiona amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 23, w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem acylu o wzorze R-halogenek, bezwodnikiem acylu o wzorze R-bezwodnik, mieszanym bezwodnikiem acylu o wzorze R-bezwodnik, halogenkiem sulfonylu o wzorze R-halogenek lub bezwodnikiem sulfonylu o wzorze R-bezwodnik, w obecności odpowiedniego środka usuwającego produkty kwaśne, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika.
PL92296143A 1991-10-04 1992-10-02 Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin PL173311B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL296143A1 PL296143A1 (en) 1993-05-31
PL173311B1 true PL173311B1 (pl) 1998-02-27

Family

ID=25092264

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92310718A PL175957B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310719A PL176333B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92296143A PL173311B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310717A PL172282B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92310718A PL175957B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310719A PL176333B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92310717A PL172282B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (pl)
JP (1) JP3186863B2 (pl)
KR (1) KR100269072B1 (pl)
CN (1) CN1048240C (pl)
AT (1) ATE211128T1 (pl)
AU (1) AU654049B2 (pl)
BR (1) BR1100853A (pl)
CA (1) CA2079692C (pl)
CL (1) CL2004001623A1 (pl)
CZ (2) CZ284159B6 (pl)
DE (4) DE122006000058I1 (pl)
DK (1) DK0536515T3 (pl)
ES (1) ES2168254T3 (pl)
FI (1) FI114911B (pl)
HK (1) HK1011348A1 (pl)
HU (2) HU219973B (pl)
IL (3) IL103320A (pl)
LU (1) LU91279I2 (pl)
MX (1) MX9205532A (pl)
NL (1) NL300244I1 (pl)
NO (3) NO301472B1 (pl)
NZ (1) NZ244585A (pl)
PL (4) PL175957B1 (pl)
PT (1) PT536515E (pl)
SG (1) SG52361A1 (pl)
SK (2) SK280837B6 (pl)
TW (1) TW275616B (pl)
ZA (1) ZA927607B (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
MX9603508A (es) * 1994-02-17 1997-03-29 Pfizer Analogos de la doxiciclina.
CN102336680A (zh) 1999-09-14 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CZ20023581A3 (cs) 2000-03-31 2003-04-16 Trustees Of Tufts College Tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7 a 9 karbamátem, močovinou, thiomočovinou, thiokarbamátem a heteroaryl-aminem
CA2409063A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Mark L. Nelson 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CZ303702B6 (cs) * 2000-07-07 2013-03-20 Trustees Of Tufts College Minocyklinové slouceniny
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP2301913A1 (en) 2001-03-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9-Substituted tetracycline compounds
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
ES2338994T3 (es) * 2001-04-24 2010-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina sustituida para el tratamiento de la malaria.
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311799A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CA2478335C (en) * 2002-03-08 2011-05-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
EA201001081A1 (ru) 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
EP3138831B1 (en) 2004-05-21 2020-07-08 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
EP1919879A1 (en) * 2005-08-31 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
JP2009537139A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を制御する方法
BRPI0819696B1 (pt) 2007-11-29 2018-10-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos de derivados de 2-fenil-pirimidina, composição farmacêutica e uso de um composto
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TWI680117B (zh) 2008-05-23 2019-12-21 派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
RS54485B1 (en) * 2008-08-08 2016-06-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. C7-FLUORO SUBSTITUTED TETRACYCLINE UNITS
US9073829B2 (en) 2009-04-30 2015-07-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
ES2627772T3 (es) 2009-05-08 2017-07-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina
NO2470500T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-03
CN102970992B (zh) 2010-05-12 2016-07-06 莱姆派克斯制药公司 四环素组合物
CN103635456B (zh) * 2011-07-26 2016-03-09 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
LT2890673T (lt) 2012-08-31 2019-04-10 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetraciklino junginiai
WO2015071299A2 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
KR102660864B1 (ko) 2016-10-19 2024-04-25 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 에라바사이클린의 결정질 형태

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
SK280837B6 (sk) 2000-08-14
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
IL103320A0 (en) 1993-03-15
HU211172A9 (en) 1995-11-28
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
CZ284159B6 (cs) 1998-08-12
PL176333B1 (pl) 1999-05-31
TW275616B (pl) 1996-05-11
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
KR930007894A (ko) 1993-05-20
AU2618392A (en) 1993-04-08
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
EP0536515B1 (en) 2001-12-19
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
NO301472B1 (no) 1997-11-03
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
PL175957B1 (pl) 1999-03-31
MX9205532A (es) 1993-04-01
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
IL103320A (en) 1998-12-06
PL296143A1 (en) 1993-05-31
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
NO923857L (no) 1993-04-05
IL119590A (en) 1999-03-12
SG52361A1 (en) 1998-09-28
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
NO923857D0 (no) 1992-10-02
NZ244585A (en) 1995-07-26
HUT63145A (en) 1993-07-28
FI924454A (fi) 1993-04-05
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
CN1048240C (zh) 2000-01-12
LU91279I2 (fr) 2006-12-11
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
ES2168254T3 (es) 2002-06-16
IL119590A0 (en) 1997-02-18
DE69232302T4 (de) 2003-02-13
CA2079692C (en) 2004-06-08
FI114911B (fi) 2005-01-31
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
SK114999A3 (en) 2000-07-11
AU654049B2 (en) 1994-10-20
SK298492A3 (en) 1995-03-08
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
HU219973B (hu) 2001-10-28
PL172282B1 (pl) 1997-08-29
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
ZA927607B (en) 1993-04-13
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
PT536515E (pt) 2002-05-31
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
CN1072172A (zh) 1993-05-19
BR1100853A (pt) 1999-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173311B1 (pl) Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CA2103861C (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-(substituted amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US6617318B1 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
EP0535346A1 (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CZ161693A3 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-£(substituted glycyl)amido|-6-demethyl-6-deoxytetracyclines, and process of their preparation
USRE40183E1 (en) 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
WO2003079983A2 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries