JP4729133B2 - ホスホン酸誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用 - Google Patents

ホスホン酸誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、特定のホスホン酸誘導体、及びヒト又は他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管並びに脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
止血は血管系における血液の流動性を維持するための自然平衡であると考えられ、血管の傷害による過剰な血液損失を、固形の血餅を急速に形成することにより防ぐ。血管損傷後、血管の収縮と血小板粘着が急速に起こり、続いて血小板の凝集、凝固カスケードの活性化が起こり、最後に線溶系の活性化も起こる。止血異常は過剰の出血及び血栓症を招き、いずれも生命に関わる状態である。
一連の抗血小板剤が過去数年以上前から、異なる作用メカニズムに基づいて開発されてきた。抗血小板療法において最も広く使用される薬剤はアスピリンであるが、これはシクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってトロンボキサン経路に影響を及ぼす。必ずしも最適の効果を示すわけではないが、アスピリンによる治療は標準的療法であり、これに対し新しい治療剤が比較され、評価される。
ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール及びシロスタゾール並びにビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）のような他の薬剤が市販されているが、そのような薬剤として要求される全ての好ましい特徴を示していない。静脈投与でき、血小板凝集を阻止する３種の有力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤（アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプティフィバタイド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、及びチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））が市場で利用可能である。そのほか、いくつかの経口活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（例えば、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）又はオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ））はこれまでのところ臨床的開発に成功していない。
アデノシン ５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）が血小板活性化と凝集における主要なメディエーターであり、２つの血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２と干渉する。
血小板ＡＤＰ受容体の拮抗剤が知られており、血小板凝集を阻害し、抗血栓作用を示す。これまでに知られている最も効果的な拮抗剤は、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びＣＳ−７４７のようなチエノピリジン類であり、臨床的に抗血栓剤として使用されてきた。これらの薬剤は、それらの活性な代謝物によって、不可逆的にＡＤＰ受容体のサブタイプＰ２Ｙ１２を阻害する。
ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又はＡＺＤ６１４０のようないくつかのＰ２Ｙ１２拮抗剤は第ＩＩ相臨床研究の段階に達している。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗剤であり、ＡＤＰ−依存性血小板凝集を阻害し、インビボで有効である。
ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチル又は−キノリル誘導体が、ＡＤＰ受容体拮抗剤として、国際公開公報第０２／０９８８５６号及び国際公開公報第２００４／０５２３６６号に記載されている。
国際公開公報第２００６／１１４７７４号は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての２−フェニル−４−（カルボニルメチルアミノカルボニル）−ピリミジン誘導体を記述する。しかしながら、これらの化合物は、いかなるホスホン酸又はホスホネートモチーフも含まない。
発明者らは、本発明のホスホン酸誘導体が、驚くべきことに、以前から当業者に知られている対応するカルボン酸誘導体と比較して、著しく改善された生物活性を示すことを見出した。
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１）本発明は、第一に式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0004729133
式中
Ｒ１は、未置換であるか、又は、１〜３個の置換基によって置換された（好ましくは、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基によって置換された、より好ましくは未置換であるか、又は、１個の置換基によって置換された、そして最も好ましくは未置換の）フェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され；
Ｗは結合を表し、かつＲ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子と共に４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−（Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表す。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−（Ｒｙは水素又はアルキルを表す。）から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし；
又はＷは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子と共にイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよく；
Ｒａは、水素又はメチルを表し；
Ｒｂは、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、アルコキシを表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し、Ｖは結合を表し、かつｍは０を表すか；又は
ｎは、０又は１を表し、Ｖはフェニルを表し、かつｍは０を表すか；又は
ｎは１を表し、Ｖはフェニルを表し、かつｍは１を表し；
Ｒ５とＲ８は同一であり、それぞれヒドロキシ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は基−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｒ５はヒドロキシ又は未置換のフェニルオキシを表し、かつＲ８は、基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８は下記の構造から選択される基を表し、
Figure 0004729133
Figure 0004729133
（式中、矢印は、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す。）；
ｑは、１又は２を表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は未置換の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表し；
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤である。したがって、それらは治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、及び脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、又は抗血栓剤として広く使用される。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を、より好ましくはフッ素を表す。
−「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせの場合も、１から７個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はイソ−ヘプチル）、そしてより好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。好ましいアルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
−「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせの場合も、１から６個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はイソ−ヘキシルオキシ）、そして好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。好ましいアルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。
−本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個の水素原子がヒドロキシ（すなわち、−ＯＨ）基で置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ブチル、４−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ペンチル及び３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル（そして好ましくは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−ブチル）を含むが、これらに限定されるものではない。
−本明細書で用いる「アルコキシアルキル」という用語は、１個の水素原子が本明細書で定義したアルコキシ基で置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。アルコキシアルキル基の例は、３−メトキシ−プロピル、メトキシメチル及び２−メトキシ−エチル（そして特にメトキシメチル及び２−メトキシ−エチル）を含むが、これらに限定されるものではない。同様に、「アルコキシメチル」という用語は、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシ−エチルを意味する。
−本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、未置換であるか、又は１個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル（好ましくはメトキシメチル又はエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル）又はアルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ、そしてより好ましくはメトキシ）で置換された、３〜７個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル及び２−メトキシメチル−シクロプロピル（特に、シクロプロピル、２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル及び２−メトキシメチル−シクロプロピル）を含むが、これらに限定されるものではない。
−「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、１個の水素原子が、アルコキシカルボニル基、すなわち、それ自体が本明細書で定義したアルコキシ基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキル基の代表的な例は、２−エトキシカルボニル−エチル及び２−メトキシカルボニル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。
−「カルボキシアルキル」という用語は、１個の水素原子がカルボキシ基によって（すなわち、−ＣＯＯＨによって）置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。カルボキシアルキル基の代表的な例は、２−カルボキシ−エチル及び３−カルボキシ−プロピルを含むが、これらに限定されるものではない。
−「アリール」という用語は、６から１４個の炭素環原子、そして好ましくは６から１０個の炭素環原子を持つ、１、２又は３環の芳香族環状基、例えば、フェニル又はナフチル基（そして特に、フェニル基）を意味する。ここで定義されるいずれのアリール基（特に、いずれのフェニル基）も、未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される、１、２若しくはそれ以上の置換基（好ましくは、１から３個の置換基、より好ましくは１又は２個の置換基、そして特に１個の置換基）で置換されていてもよい。アリール基の具体的な例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル及び２，４−ジメチルフェニル（好ましくは、フェニル及び４−メトキシフェニル）である。
−本明細書で用いられる「アラルキル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、親分子部分にアルキル基を介して結合するアリール基を表すが、ここで、当該アリール基は未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。アラルキル基の代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル及び２−ナフス−２−イルエチル（２−naphth−２−ylethyl）を含むが、これらに限定されるものではない。好ましいアラルキル基はフェニルアルキル基である。
−本明細書で用いられる「フェニルアルキル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、親分子部分にアルキル基を介して結合する未置換のフェニル基を表す。フェニルアルキル基の代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくはベンジルである。
−本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単独でも、組み合わせにおいても、少なくとも１個の環が、窒素、酸素及び硫黄から成る群より独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、１４個までの環原子を含む単環、二環又は三環式芳香環系を意味する；加えて、「ヘテロアリール」という用語はまた、１−オキシ−ピリジニル基をも意味する。ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される１〜３個の置換基（好ましくは、１〜２個の置換基、そしてより好ましくは、１個の置換基）によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基の代表的な例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、１−オキシ−４−ピリジニル、１−オキシ−３−ピリジニル、１−オキシ−２−ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニル（好ましくは、チエニル、ピラゾリル及び４−メチル−ピラゾリル）を含むが、これらに限定されるものではない。
−本明細書で用いられる「単環式ヘテロアリール」という用語は、５又は６個の環原子を含み、うち１又は２個がＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式芳香環系を意味する。単環式ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される１〜２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）によって置換されていてもよい。単環式ヘテロアリール基の代表的な例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル及びピリミジニルを含むが、これらに限定されるものではない。
−本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員の未置換の飽和単環基を意味するが、（ｉ）ヘテロシクリル基は、分子の残りに窒素原子により結合しないこと、（ｉｉ）３〜４員のヘテロシクリル基は、窒素原子を唯一のヘテロ原子として含むこと、そして（ｉｉｉ）ヘテロシクリル基は２個の硫黄原子を含まないことが理解されるべきである。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、例えば、スルホキシド又はスルホニルのような酸化形態であってもよい。ヘテロシクリル基の代表的な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル（好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル）を含むが、これらに限定されるものではない。
本特許出願においては、置換基又は基に対して、可変的に結合された結合（ｂｏｎｄ）が使用されるかもしれない。そのような場合には、置換基又は基が、可変的に結合された結合（ｂｏｎｄ）が書き込まれた結合（ｂｏｎｄ）によって結びつけられているいずれかの原子に結合していることを意味する。例えば、下記の化合物は、２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステルか３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステルのいずれかである。
Figure 0004729133
さらに、以下の段落では、種々の他の用語を定義をする。当該定義は、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、明細書及び請求の範囲を通して一律に適用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。“Salt selection for basic drugs”、AInt．J．Pharm．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
本明細書で用いられる「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「およそ」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
２） 特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0004729133
式中、
Ｒ１はフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、又は１個のハロゲン、メチル若しくはトリフルオロメチルにより置換され；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル（特に３−ヒドロキシ−ブチル）、アルコキシアルキル（特に３−メトキシ−プロピル）、１個のヒドロキシメチル若しくはアルコキシメチル（好ましくは、メトキシメチル若しくはエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル）に置換されていてもよい、３〜７個の炭素原子（好ましくは３〜６個、より好ましくは３〜５個の炭素原子、そして最も好ましくは３個の炭素原子）を持つシクロアルキル基、未置換であるか、若しくは１個のアルコキシにより置換されたフェニル基、又は未置換の単環式ヘテロアリール基を表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル（特にメチル）、シクロアルキル（特にシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（特に２−ヒドロキシエチル）又はヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル［特に２−（エトキシカルボニル）−エチル］、カルボキシアルキル（特に２−カルボキシ−エチル）、ヒドロキシアルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）、シクロアルキル（特にシクロプロピル）、フェニル又はフェニルアルキル（特にベンジル）を表し、かつＲ３は水素又はアルキル（特にメチル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員（好ましくは４〜６員）のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル（特にメトキシメチル）又はアルコキシ（特にメトキシ）を表し、そしてＲｙは、アルキル（特にメチル）を表すか；
又は、Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、未置換であるか、又は１個のアルキル基により（特にメチル基により）置換されていてもよいピラゾリル環を形成し；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒ４はアルコキシ（好ましくはエトキシ又はｎ−ブトキシ）を表し；
ｎは０、１、２又は３を表し、Ｖは結合を表し、そしてｍは０を表すか；又は
ｎは０又は１を表し、Ｖはフェニルを表し、そしてｍは０を表すか；又は
ｎは１を表し、Ｖはフェニルを表し、そしてｍは１を表し；
Ｒ５及びＲ８は同一で、それぞれヒドロキシ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は基−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｒ５はヒドロキシを表し、かつＲ８は、基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表すか；又は
Ｒ５は、未置換のフェニルオキシを表し、かつＲ８は、基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８は、下記の構造から選択される基を表し、
Figure 0004729133
Figure 0004729133
（式中、矢印は、式ＩＣＥの化合物の残りの部分への結合点を示す。）；
ｑは２を表し；
Ｒ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（好ましくは水素又はメチル）を表し；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は未置換の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ１０は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表し；
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。
３） 好ましい態様に従えば、本発明は、式ＩＰの化合物でもある式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0004729133
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された（好ましくは、１又は２個の置換基により任意に置換された、そしてより好ましくは１個の置換基により任意に置換された）フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよく；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒｂは水素又はメチルを表し；
Ｒ４はアルコキシを表し；
ｎは０、１又は２を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、又はＲ６が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、かつＲ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す。
４） 特に、本発明は、式ＩＣＥＰの化合物でもある式ＩＰの化合物及び式ＩＣＥＰの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0004729133
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された（そして好ましくはハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、特に１個のハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより任意に置換された）フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、１個のアルコキシにより任意に置換されたフェニル基、又は未置換の単環式ヘテロアリール基を表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル（特にメチル）又はヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、フェニル若しくはフェニルアルキル、又は、１個のヒドロキシメチル又はアルコキシメチル（好ましくはメトキシメチル又はエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル）により置換されていてもよい、３〜７個の炭素原子を持つ（好ましくは３〜６個、そしてより好ましくは３〜５個の炭素原子を持つ）シクロアルキル基を表し、かつＲ３は水素又はアルキル（そして特に水素又はメチル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員の（そして特に５〜６員の）のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はアルコキシ（特にメトキシ）を表し、Ｒｙはアルキル（特にメチル）を表し；
又は、Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、アルキル基（特にメチル基）によって置換されていてもよいピラゾリル環を形成し；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒｂは水素を表し；
Ｒ４はアルコキシを表し；
ｎは０、１又は２を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、又は、Ｒ６が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、かつＲ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す。
５） 好ましくは、上記態様１）又は２）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、式ＩＳＴ１の化合物でもあり、かつ下記の立体化学を持つような化合物又はその塩である。
Figure 0004729133
６） 本発明の別の好ましい態様によれば、態様１）又は２）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが１又は３を表す式ＩＳＴ２の化合物でもあり、かつ下記の立体化学を持つような化合物又はその塩である。
Figure 0004729133
７） 本発明の好ましい態様の１つによれば、態様１）、２）又は５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖが結合を表すような化合物又はその塩である。
８） 本発明の別の好ましい態様によれば、態様１）、２）又は５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖがフェニルを表すような化合物又はその塩である。
９） 本発明の好ましい態様によれば、態様１）、２）、５）又は７）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖが結合を表す場合には、ｍが０を表し、そしてｎが１、２又は３を表すような化合物又はその塩である。
１０） 本発明の好ましい態様によれば、態様１）、２）、５）又は８）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖがフェニルを表す場合には、ｍが０を表し、そしてｎが０又は１を表すような化合物又はその塩である。
１１） 本発明の好ましい態様によれば、態様１）、２）、５）又は８）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖがフェニルを表す場合には、ｍが１を表し、そしてｎが１を表すような化合物又はその塩である。
１２） 本発明の好ましい態様によれば、態様１）、２）、５）、７）又は９）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが２を表し、Ｖが結合を表し、かつｍが０を表す場合には、Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、そしてとりわけｎ−ブトキシを表すような化合物又はその塩である。
１３） 本発明の好ましい態様の１つによれば、上記態様３）又は４）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが２を表す場合には、Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、そしてとりわけｎ−ブトキシを表すような化合物又はその塩である。
１４） 本発明の特定の態様の１つによれば、態様１）〜５）、７）、８）又は１０）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが０を表すような化合物又はその塩である。
１５） 本発明の別の特定の態様によれば、態様１）〜１１）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが１を表すような化合物又はその塩である。
１６） 本発明のさらに別の特定の態様によれば、態様１）〜５）、７）、９）又は１２）〜１３）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが２を表すような化合物又はその塩である。
１７） 本発明のさらに別の特定の態様によれば、上記態様３）又は４）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが２を表すような化合物又はその塩である。
１８） 本発明のさらに別の特定の態様によれば、態様１）、２）、５）、６）、７）又は９）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが３を表すような化合物又はその塩である。
１９） 好ましくは、上記態様１）〜１８）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、そしてとりわけｎ−ブトキシを表すような化合物又はその塩である。
２０） 好ましくは、上記態様１７）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、そしてとりわけｎ−ブトキシを表すような化合物又はその塩である。
２１） 好ましくは、上記態様１７）又は２０）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、下記の立体化学を持つような化合物又はその塩である。
Figure 0004729133
２２） 好ましくは、上記態様１）〜２１）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が、１個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより任意に置換されたフェニル（特に、１個のハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより任意に置換されたフェニル、そして特に、１個のフッ素、メチル又はトリフルオロメチルにより任意に置換されたフェニル）を表すような化合物又はその塩である。
２３） より好ましくは、上記態様１）〜２２）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が未置換のフェニルを表すような化合物又はその塩である。
２４） 本発明の変形の１つによれば、上記態様１）〜２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが結合を表すような化合物又はその塩である。
２５） 好ましくは、上記態様２４）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２がアルキル（特にメチル及びイソプロピル、そして特にメチル）、ヒドロキシアルキル（特に３−ヒドロキシ−ブチル）、アルコキシアルキル（特に３−メトキシ−プロピル）、シクロアルキル（特に、１個のヒドロキシメチル若しくはアルコキシメチルにより任意に置換されたシクロプロピル）、１個のアルコキシにより任意に置換されたフェニル基、又は未置換の単環式ヘテロアリール基（特にチオフェン−３−イル）を表すような化合物又はその塩である。
２６） より好ましくは、上記態様２５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はシクロアルキル（特に、１個のアルコキシメチル又はアルコキシにより任意に置換されたシクロプロピル、そしてとりわけ１個のアルコキシメチルにより任意に置換されたシクロプロピル）を表すような化合物又はその塩である。
２７） 本発明の別の変形によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）〜２０）、２２）又は２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−Ｏ−を表し、かつＲ２がアルキル（特にメチル）、シクロアルキル（特にシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（特に２−ヒドロキシエチル）又はヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）を表すような化合物又はその塩である。
２８） 本発明の別の変形によれば、上記態様１）〜２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−Ｏ−を表すような化合物又はその塩である。
２９） 好ましくは、上記態様２８）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２がメチル又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、そして特にヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）を表すような化合物又はその塩である。
３０） 本発明のさらなる変形によれば、上記態様１）、３）又は５）〜２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール若しくはアラルキルを表し、かつＲ３が水素若しくはアルキルを表すような、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル若しくはアルコキシを表し、そしてＲｙは水素若しくはアルキルを表すような、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル若しくは１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよいような化合物又はその塩である。
３１） 本発明のさらなる変形によれば、上記態様１）〜３）又は５）〜２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表すか；又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員（好ましくは４〜６員）のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシ（特にメトキシ）を表し、そしてＲｙはアルキル（特にメチル）を表し、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、未置換であるか、又は１個のアルキル基によって（特にメチルによって）置換されていてもよいピラゾリル環を形成するような化合物又はその塩である。
３２） 当該さらなる変形の亜変形の１つによれば、上記態様３０）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキル（特に水素又はメチル）を表すような化合物又はその塩である。
３３） 好ましくは、上記態様３１）又は３２）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はフェニルアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキル（特に水素又はメチル）を表すような化合物又はその塩である。
３４） より好ましくは、上記態様３１）又は３２）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はフェニルアルキル（そして特にメチル、エチル、イソ−プロピル、２−エトキシカルボニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロプロピル又はベンジル）を表し、かつＲ３が水素又はメチル（そして特に水素）を表すような化合物又はその塩である。
３５） 当該さらなる変形の別の亜変形によれば、上記態様３０）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキル（特に水素又はメチル）を表すような化合物又はその塩である。
３６） 好ましくは、上記態様３１）又は３５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員の（そして特に４〜６員の、そして特に５〜６員の）ヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシ（そして特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はアルコキシ）を表し、そしてＲｙはアルキル（特にメチル）を表すような化合物又はその塩である。
３７） より好ましくは、上記態様３１）又は３５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜６員の（そして特に５〜６員の）ヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はメトキシ（特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシ）を表し、そしてＲｙはメチルを表すような、（そして特に、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルを形成するような、そして特に、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルをけいせいするような）化合物又はその塩である。
３８） 当該さらなる変形のさらに別の亜変形によれば、上記態様３０）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環がアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよいような化合物又はその塩である。
３９） 好ましくは、上記態様３１）又は３８）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、メチル基によって置換されていてもよいピラゾリル環（そして特に、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、ピラゾール−１−イル又は４−メチル−ピラゾール−１−イルを形成するような）化合物又はその塩である。
４０） さらに、上記態様１）〜１１）、１４）〜１８）又は２１）〜３９）の１つに定義した式Ｉの化合物（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、好ましくは、Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、とりわけエトキシ又はｎ−ブトキシを表すような化合物である。
４１） 態様４０）の好ましい変形によれば、式Ｉの化合物（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４はエトキシを表すような化合物である。
４２） 態様４０）の別の好ましい変形によれば、上記態様１）〜３９）の１つに定義した式Ｉの化合物（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４がｎ−ブトキシを表すような化合物である。
４３） 本発明の主態様の１つは、式ＩＰＤの化合物でもある、態様３）に定義した式ＩＰの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0004729133
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される、１〜３個の置換基により任意に置換された（好ましくは、１又は２個の置換基により任意に置換された、そしてより好ましくは１個の置換基により任意に置換された）フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＷは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；
又はＷは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環は、アルキル基によって（特に、メチル基によって）置換されていてもよく；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒｂは水素又はメチルを表し；
Ｒ４はアルコキシを表し；
ｎは０、１又は２を表す。
４４） 本発明の別の主態様は、式ＩＰ−ＰＤＧの化合物でもある、態様３）に定義した式ＩＰの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0004729133
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される、１〜３個の置換基により任意に置換された（好ましくは、１又は２個の置換基により任意に置換された、そしてより好ましくは１個の置換基により任意に置換された）フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＷは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；
又は、Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよく；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒｂは水素又はメチルを表し；
Ｒ４はアルコキシを表し；
ｎは０、１又は２を表し；
Ｒ５は、Ｒ６が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す。
４５） 好ましくは、上記態様４４）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ６が水素を表すような（そして特に、Ｒ５が２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ又はイソブチリルオキシメトキシを表すような）化合物又はその塩である。
４６） 好ましい態様によれば、上記態様１）〜４３）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そしてヒドロキシを表すような化合物又はその塩である。
４７） 別の好ましい態様によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）、１９）又は２２）〜４２）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そして、それぞれ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は基−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すような化合物又はその塩である。
４８） より好ましい態様によれば、上記態様４７）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そして、−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（そして最も好ましくは−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７）を表すような化合物又はその塩である。
４９） 別の好ましい態様によれば、上記態様４７）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そして−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７（そして最も好ましくは−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７）を表すような化合物又はその塩である。
５０） 別の好ましい態様によれば、上記態様４７）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そして−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すような化合物又はその塩である。
５１） さらに別の好ましい態様によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）、１９）又は２２）〜４２）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５がヒドロキシを表し、かつＲ８が基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９（そして特に、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）を表すような化合物又はその塩である。
５２） さらに別の好ましい態様によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）、１９）又は２２）〜４２）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５が未置換のフェニルオキシを表し、かつＲ８が基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９（そして特に、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）を表すような化合物又はその塩である。
５３） さらに別の好ましい態様によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）、１９）又は２２）〜４２）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８が、下記の構造から選択される基を表すような化合物又はその塩である。
Figure 0004729133
式中、矢印は、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示し、ｑは１又は２（そして好ましくは２）を表し、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくはメチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を表し、そしてＲ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。
５４） 本発明の別の好ましい態様は、
Ｒ１がフェニルを表し；
Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、５員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−基を１より多く含まないものとし、ここでＲｘはアルコキシを表し（そして好ましくは、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル基を形成し）；
Ｒａが水素を表し；
Ｒｂが水素を表し；
Ｒ４がアルコキシを表し；
ｎが１又は２を表し、Ｖが結合を表し、そしてｍが０を表し；
Ｒ５とＲ８は同一で、それぞれ基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７又は基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８が、下記の構造から選択される基を表し、
Figure 0004729133
（式中、矢印は、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す。）；
ｑが２を表し；
Ｒ６が水素を表し；
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ１０が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は未置換のフェニルを表す。
態様１）〜４）に定義した式Ｉの下記の化合物及びそれらの塩（特に薬学的に許容される塩）が特に好ましい：
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−ホスホノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−エチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−（｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−（ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−｛ビス−［（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−｛ビス−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソブチリルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−プロピオニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスホノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
ここで、上記の化合物の立体中心の配置が明示的に示されていない場合には、絶対（Ｒ）−配置にあっても、絶対（Ｓ）−配置にあってもよいものとする。
５６） 態様１）又は２）に定義した式Ｉのさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（２−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−３−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−オキソー４−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル−ホスホン酸 ジアミド；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−プロピオニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（メトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルプロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−メトキシカルボニルフェニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（プロピルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（イソプロピルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−エトキシカルボニル−プロプ（prop）−２−イル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−メトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−エチルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソプロピルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ジフェノキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（５−メチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（３−オキソー１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イルオキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチル］−Ｏ−フェニル−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 アミド；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー２λ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（８−イソプロピル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（８−メトキシ−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（アセトキシメトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
４−（（Ｓ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−４−［２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル−ホスホン酸 ジアミド；及び
４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
並びにそれらの塩（特に薬学的に許容される塩）。ここで、上記の化合物の立体中心の配置
が明示的に示されていない場合には、絶対（Ｒ）−配置にあっても、絶対（Ｓ）−配置にあってもよいものとする。
５７） 本発明のさらなる目的は、医薬としての、上記態様１）〜５６）の１つに定義した、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
５８） 従って、本発明は、上記態様１）〜５６）の１つに従う少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。特に、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えばRemington、The Science and Practice of Pharmacy、２１st Edition（２００５）、Part ５、“Pharmaceutical Manufacturing”［published by Lippincott Williams & Wilkinsにより出版］を参照されたい）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
５９） 上記態様１）〜５６）に定義した式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、以下の目的に適している。
−安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、塞栓症（動脈硬化合併症、特に塞栓性脳卒中を含む）、動脈血栓症（動脈硬化の一次動脈血栓性合併症、特に血栓性脳卒中を含む）、静脈血栓症（特に、深部静脈血栓症）、血管損傷又は炎症（脈管炎、動脈炎及び糸球体腎炎を含む）による２次的血栓症、肝内性肝静脈閉塞症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓の有無を問わない心筋梗塞、骨髄増殖性疾患、血小板血症、鎌状赤血球病、炎症性大腸炎、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群を含む疾患の治療又は予防；
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇／子癇の予防；
−ある種の手術方法（特に血管形成のような冠血行再建術（ＰＴＣＡ）、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置）又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防；
−移植器官拒絶の予防。
６０） 従って、本発明の特定の目的は、上記態様１）〜５６）の１つに定義した式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はその薬学的に許容される塩を、上記態様５９）に掲げた使用のための医薬を製造するために、及び一般に血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するために使用することである。
６１） より一般的には、本発明は、上記態様１）〜５６）の１つに定義した式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血管閉塞性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用、並びに、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物の、ヒト又は他の哺乳類の血栓症を含む、末梢血管疾患、内臓血管疾患、肝血管疾患、腎血管疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患又は血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。
６２） 式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はその薬学的に許容される塩の、上記態様５９）の医薬の製造のための上記の使用の中で、心筋梗塞、動脈血栓症（特に血栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患及び安定狭心症、不安定狭心症の治療又は予防のための医薬の製造のために使用することが好まれる。
６３） 本発明は、さらに、上記態様１）〜５６）の１つに従う式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩の、血液製剤のインビトロでの保存（例えば、血小板濃縮物の保存）、体外血液の閉塞の予防、血液製剤処理機械（例えば、腎臓透析機又は血漿交換機）での閉塞の予防のための使用にも関する。
６４） 本発明は、また、上記態様１）〜５６）の１つに従う式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、上記態様５９）に記載の疾患の治療方法にも関する。
本明細書における、式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＰ、ＩＣＥＰ、ＩＳＴ１、ＩＳＴ２、ＩＰＤ又はＩＰ−ＰＤＧの化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして、特に薬学的に許容される塩）をも指すものと理解されるべきである。式Ｉの化合物について示した好適性は、当然のことながら、式ＩＣＥの化合物、式ＩＰの化合物、式ＩＣＥＰの化合物、式ＩＳＴ１の化合物、式ＩＳＴ２の化合物、式ＩＰＤの化合物及び式ＩＰ−ＰＤＧの化合物、並びに式Ｉの、式ＩＣＥの、式ＩＰの、式ＩＣＥＰの、式ＩＳＴ１の、式ＩＳＴ２の、式ＩＰＤの又は式ＩＰ−ＰＤＧの化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、又はこれらの化合物の疾病の治療のための医薬の製造のための使用においても同様に扱われる。
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される：
Ａｃ アセチル
ａｎｈ． 無水
ａｑ． 水性
Ｂｏｃ． ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ． 広域
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ｃＨｅｘ． シクロヘキサン
ｃｏｎｃ． 濃縮された
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ（登録商標） Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ． ６１７９１−１２−６ の化合物
ＣＶ カラム容積
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＭＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキシアミジン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
Ｆｍｏｃ Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ ヘプタン
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｓｅ Ｌ−ホモセリン
ＨＶ 高度真空
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
ＰＥＧ４００ 分子量４００ ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール
ＰＧ ポリプロピレングリコール
Ｐｈ フェニル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
Ｚ ベンジルオキシカルボニル
一般的製造ルート
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）（又は式ＩＣＥ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した反応のシークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、ｍ及びｑは、式（Ｉ）に対して定義された通りである。得られた化合物はまた、それ自体既知の方法でその薬学的に許容される塩に変換してもよい。
式Ｉの種々の化合物は、下記のスキーム１に要約した一般的ルートを用いて製造することができる。
Figure 0004729133
式ＩＤの化合物は、式ＩＩの化合物を、任意に水の存在下、ＴＨＦ、ＥＡ、ジオキサン又はＥｔ２Ｏ等の適宜な有機溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌにより、又はＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、トリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドにより処理することにより製造することができる。
式ＩＰＤＧの化合物（Ｒ５及びＲ８≠ＯＨ）は、適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭＣ）の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵ等の適切な溶媒中で、任意にＮａＩの存在下、そして好ましくは、４５と９０℃の間の温度にて、式ＩＤのホスホン酸と、式Ｘ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、Ｘ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、Ｘ−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９の適宜なハライド誘導体（Ｘは塩化物、臭化物又はヨウ化物である。）又は３−ブロモフタリドとの反応により製造することができる。
また、式ＩＰＤＧの化合物（Ｒ５及び／又はＲ８≠ＯＨ）は、適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３）及び、２，２’−ジピリジルジスルフィドとＰＰｈ３の組み合わせのような試薬の活性化混合物の存在下、無水ピリジン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、約６０℃の温度にて、式ＩＤのホスホン酸と適宜な式ＮＨ２−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又はＮＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９のα−アミノ酸 アルキルエステルとの反応により製造することができる。
また、式ＩＰＤＧの化合物（Ｒ５及び／又はＲ８≠ＯＨ）は、縮合試薬（例えば、ＰｙＢＯＰ）及び適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくはＲＴと４５℃との間の温度にて、式ＩＤのホスホン酸と、適宜な式ＨＯ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９のアルコール、ＨＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、フェノール、ベンジルアルコール、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン、未置換であるか、若しくはフェニル環上で置換された２−ヒドロキシベンジルアルコール、未置換であるか、若しくはフェニル環上で置換された２−アミノベンジルアルコールとの反応により製造することができる。 また、Ｒ５がフェニルオキシを表し、かつＲ８が、式ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又はＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９の基を表す場合には、式ＩＰＤＧのそれぞれの化合物は、式のＩＤのそれぞれのホスホン酸を出発物質とする３工程の手順で製造することができる：
１．縮合試薬（例えば、ＰｙＢＯＰ）と適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくはＲＴと４５℃との間の温度にて、フェノールとのカップリング反応を行う；
２．水と、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適切な有機溶媒との混合物中のＮａＯＨ等の標準的な条件を用いて、けん化反応を行う；そして最後に
３．適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３）、及び２，２’−ジピリジルジスルフィドとＰＰｈ３の組み合わせのような試薬の活性化混合物の存在下、無水ピリジン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、約６０℃の温度にて、式ＮＨ２−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又はＮＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９の適宜なα−アミノ酸 アルキルエステルとのカップリング反応を行う。
また、Ｒ５がヒドロキシを表し、かつＲ８が、基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表す場合には、式ＩＰＤＧの化合物は、式ＩＤのそれぞれのホスホン酸を出発物質とする２工程の手順で製造することができる：
１．適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３）、及び２，２’−ジピリジルジスルフィドとＰＰｈ３の組み合わせのような試薬の活性化混合物の存在下、無水ピリジン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、約６０℃の温度にて、ベンジルアルコールとのカップリング反応を行い、モノ−ベンジル化中間体を得る；そして
２．適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭＣ）の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵ等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、４５と９０℃の間の温度にて、式Ｘ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９の適宜なハライド誘導体（Ｘは、塩化物、臭化物又はヨウ化物である。）と置換反応を行う。ベンジル基の開裂が同時に起こる。
種々の合成中間体の製造：
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記のスキーム２及びスキーム２ａに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0004729133
式Ｖの化合物は、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、そしてＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で、好ましくは、ＲＴ付近の温度にて、ＰｙＢＯＰ等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物とカップリングすることにより得ることができる（スキーム２）。
次いで、得られた式Ｖの中間体は、任意にＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの芳香族置換反応により、Ｗが−ＮＲ３−である式ＩＩの化合物に変換することができ、反応は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはＲＴと７０℃の間にて行われる。
式Ｖの中間体はまた、ＮａＨ等の適切な塩基の存在下、式Ｒ２ＯＨのアルコールとの芳香族置換反応により、Ｗが−Ｏ−である式ＩＩの化合物に変換することもでき、反応は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近にて行われる。
さらに、式Ｖの中間体は、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件を用いて、そして好ましくはボロン酸又はエステル誘導体、Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２を用いて、Ｋ３ＰＯ４又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の適切なパラジウム触媒の存在下、任意にトリフェニルホスフィン等の適切なリガンドの存在下、ジオキサン又はトルエン／ＥｔＯＨ混合物等の適切な溶媒中で、そして好ましくは８０℃と１００℃の間に加熱して、Ｒが水素又はアルキルである式Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２の試薬を用いて、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することができる。さらに、式Ｖの中間体はまた、式Ｒ２−ＳｎＢｕ３の試薬を用い、Ｓｔｉｌｌｅ反応の標準的な条件を用いて、そして好ましくはトリブチルスタナン誘導体、Ｒ２−ＳｎＢｕ３を用いて、適切なテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適切な触媒の存在下、トルエン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは約１１０℃に加熱して、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することができる。また、式Ｖの中間体はまた、式Ｒ２−ＭｇＢｒのマグネシウム誘導体を用いて、アセチルアセトナート鉄（ＩＩＩ）等の適切な鉄触媒の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することもできる（Fuerstner A．ら、J．Am．Chem．Soc．、（２００２）、１３８５６−１３８６３）。
また、式Ｖの中間体は、式Ｒ−ＣＣＨ（Ｒ２はＲＣＨ２ＣＨ２に相当する。）の試薬を用いて、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の標準的な条件を用いて、そして好ましくはアルキン誘導体、Ｒ−ＣＣＨを用いて、ＮＥｔ３等の適切な塩基の存在下、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド等の適切なパラジウム触媒の存在下、ヨウ化銅（Ｉ）等の適切な銅触媒の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、そしてＲＴにて、２工程の手順で、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することもできる。第二工程においては、ラニーニッケル等の適切な触媒の存在下、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒中で、水素雰囲気下、好ましくはＲＴ付近の温度にて、三重結合を単結合に還元することにより、得られた中間体を式ＩＩの化合物に変換することができる。
Figure 0004729133
また、式ＩＩの化合物は、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＡＴＵ，等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、任意にＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で、好ましくはＲＴ付近の温度にて、式ＩＩＩの化合物を式ＶＩの化合物とカップリングすることにより、スキーム２ａに記載の通りに製造することができる。
式ＩＩＩの化合物の製造
ｎが１であり、Ｖが結合を表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３に要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0004729133
式ＶＩＩＩの化合物は、Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ又はＢｏｃ−３−ヨード−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅを出発物質として、３工程で得ることができる：Ａｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、還流下でＰ（ＯＥｔ）３を用いて）を行い、次いで、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適切な有機溶媒と水の混合物中のＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な条件を用いたけん化反応を行い；最後に得られた酸中間体を、式ＩＩの化合物の合成（スキーム２ａを見よ。）に対して記載した方法のような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＶＩＩの化合物とカップリングする。次いで、当業者によく知られたＢｏｃ基の除去のための標準的な酸性条件を用いて、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
ｎが２である、Ｖが結合を表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ａに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0004729133
まず、Ｌ−ホモセリン又はＤ−ホモセリンの窒素原子を、当業者に既知の標準的な条件を用いて、Ｚ基で保護する。得られた分子のジシクロヘキシルアミン塩を製造し、そしてＲＴ付近の温度にて、ＤＭＦ中ＭｅＩを用いてメチルエステルを形成する。次いで、ヒドロキシ官能基を、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ＰＰｈ３及びＣＢｒ４等の標準的な条件を用いて臭化物で置換する。式ＩＸの化合物を得るための次の３工程は、式ＶＩＩＩの化合物の合成に対して既に記載したような条件（スキーム３を見よ。）を用いて行われる。次いで、当業者に既知の標準的な条件（例えば、ＥｔＯＨ中Ｐｄ／Ｃを用いた水素化）を用いて、Ｚ保護基を開裂して式ＩＩＩの化合物が得られる。
ｎが０であり、Ｖが結合を表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｂに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0004729133
式Ｘの化合物は、購入可能な（ｄｌ）−Ｚ−α−ホスホノグリシン トリメチルエステルを出発物質として、２工程で得ることができる：けん化反応は、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適切な有機溶媒と水の混合物中のＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な条件を用いて行われる；得られた酸中間体を、式ＩＩの化合物の合成（スキーム２ａを見よ。）に対して記載した方法のような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＶＩＩの化合物とカップリングする。次いで、当業者に既知の、Ｚ基の除去のための標準的な条件（例えば、ＥｔＯＨ中Ｐｄ／Ｃを用いた水素化）を用いて、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
ｎが３であり、Ｖが結合を表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｃに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0004729133
Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ｇｌｕ−ＯＭｅ又はＣｂｚ−（Ｄ）−Ｇｌｕ−ＯＭｅは、Ｎ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくは約−１５℃にて、例えばクロロギ酸エステル試薬を用いて酸を混合無水物に変換し、次いで、混合無水物を、ＭｅＯＨの存在下、約−１５℃の温度にて、ＮａＢＨ４等の適切な還元剤を用いて還元することにより、それぞれのアルコールに還元することができる。ヒドロキシ官能基は、イミダゾール、ＰＰｈ３及びＩ２等の標準的な条件を用いて、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中で、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ヨウ化物により置換することができる。式ＸＩの化合物を得るための次の３工程は、式ＶＩＩＩの化合物の合成に対して既に記載したような条件（スキーム３を見よ。）を用いて行うことができる。次いで、当業者に既知の、Ｃｂｚ基の除去のための標準的な条件（例えば、ＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃを用いた水素化）を用いて、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
ｎが１であり、Ｖがフェニルを表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｄに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0004729133
Ｂｏｃ保護（Ｌ）−ヨードフェニルアラニン誘導体は、購入可能でない場合には、当業者に既知の標準的な条件を用いて、（Ｌ）−ヨードフェニルアラニン化合物から製造することができる。まず、Ｂｏｃ保護（Ｌ）−ヨードフェニルアラニン誘導体の酸官能基を、当業者に既知の標準的な条件を用いて、エチルエステルの形成により保護する。次いで、このように得られた化合物は、亜リン酸ジエチル、ＮＥｔ３等の適切な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適切なパラジウム触媒の存在下、ＭｅＣＮ又はトルエン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは還流温度付近に加熱して、ホスホン酸ジエチル誘導体に変換することができる。式ＩＩＩの化合物を得るための次の３工程は、スキーム３において、式ＩＩＩの化合物の合成に対して既に記載したような条件を用いて行うことができる。
ｎが１であり、Ｖがフェニルを表し、かつｍが１である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｅに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0004729133
購入可能な３−［４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−フェニル］−（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸を、式ＩＩの化合物の合成（スキーム２ａを見よ。）に対して記載した方法のような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＶＩＩの化合物とカップリングする。カップリング反応の後処理の間に、Ｆｍｏｃ基を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて開裂し、式ＩＩＩの化合物を得る。
ｎが０であり、Ｖがフェニルを表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｆに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0004729133
式ＩＩＩの化合物は、スキーム３ｄにおいて、式ＩＩＩの化合物の合成に対して既に記載したような条件を用いて、購入可能なＤＬ−ブロモ−フェニルグリシンを出発物質として、６工程で製造することができる。
式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶの化合物は、国際公開公報第２００６／１１４７７４号に記載のルートを用いて製造することができる（一般的製造ルートの、スキーム４ａの式ＩＶの化合物の製造を見よ。）。
式ＶＩの化合物の製造
式ＶＩの化合物は、下記のスキーム４に示す反応を用いて製造することができる。
Figure 0004729133
式ＩＶの中間体は、式Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２の試薬（Ｒは水素又はアルキルである。）を用いて、Ｗが結合である式ＩＩの化合物の合成（スキーム２を見よ。）に対して記載したようなＳｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件を用いて、Ｗが結合である式ＶＩの化合物に変換することができる。また、式ＩＶの中間体は、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの芳香族置換反応により、Ｗが−ＮＲ３−である式ＩＩの化合物の合成（スキーム２を見よ。）に対して記載したような条件を用いて、Ｗが−ＮＲ３−である式ＶＩの化合物に変換することができる。
式ＶＩＩの化合物の製造
式ＶＩＩの化合物は、国際公開公報第２００６／１１４７７４号に記載のルートを用いて製造することができる（一般的製造ルートの、スキーム５及び５ａの式Ｖの化合物の製造を見よ。）。
本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、これらは本発明をより詳しく説明するためのものであり、いかなる意味においても、その範囲を限定するものではない。
使用された定性分析法：
１Ｈ−ＮＭＲ：ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｃｅで測定した。
ＬＣ−ＭＳ保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ。Ａｑ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ）が用いられた。２種類の溶出溶媒は次の通りである；溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出速度は４．５ｍｌ／分であり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する。（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）。
Figure 0004729133
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０６％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０６％ギ酸。溶出速度は３ｍｌ／分であり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する。（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 0004729133
ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．１％濃アンモニア水溶液；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出速度は４．５ｍｌ／分であり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する。（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 0004729133
使用した分取用ＬＣ−ＭＳ法：
分取用ＬＣ−ＭＳによる精製は、関連する実施例に他の記載が無い限り、下記の一般的条件を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラムを用いて行った。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラム（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘ ５０ｘ２１．２ｍｍ）又はＸ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ（登録商標）、１０ｕ ３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋１％ギ酸。溶出速度は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラムについては５０ｍＬ／分、そしてＸ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）カラムに対しては１００ｍＬ／分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 0004729133
Figure 0004729133
Figure 0004729133
Figure 0004729133
Figure 0004729133
ＣＣにたいして使用した固定相：
ＣＣによる精製は、他の記載がない限り、シリカゲルを用いて行った。逆相については、ＢｉｏｔａｇｅのＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｃ１８を使用した。
実施例１：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１．１． （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸 メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ（９．４ｇ）を、亜リン酸トリエチル（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物を、１３０℃で一晩加熱し、そして蒸発乾固して、黄色の油状物（８．３７ｇ）を得た。化合物を、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．０９。
１．２． （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸：
水酸化リチウム水和物の水溶液（５ｍＬ中２．０７ｇ）を、中間体１．１（８．３７ｇ）のＴＨＦ（９９ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そしてＤＣＭと１Ｍ ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を添加した。相を分離し、そして水相を、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、５．８ｇの所望の生成物を白色の粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．１３。
１．３ ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
ＨＯＢＴ水和物（９８ｍｇ）とＥＤＣＩ塩酸塩（１２３ｍｇ）を、中間体１．２（２００ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ）の、ＴＨＦ／ＤＣＭ（０．６ｍＬ／２．４ｍＬ）中の溶液に添加した。ＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した後、１−エトキシカルボニルピペラジン（９７ｍｇ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて一晩続けた。ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に添加し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ２５／１への勾配）で精製した。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂（１９４ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．０５。
１．４． ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩：
中間体１．３（１９２ｍｇ）を、ＥＡ（０．２ｍＬ）とジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（０．４ｍＬ）中に溶解した。反応混合液を、ＲＴにて４．５ｈ攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂（１９９ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．０４。
１．５． （Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．５ｇ）を、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１０ｇ）とＮＥｔ３（３２ｍＬ）の、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の溶液に少しずつ添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。水を添加し、そして有機相を分離した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、所望の化合物（２１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．４３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、４Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；１．９３（ｍ、２Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
１．６． （Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．５（２２ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＨ（７．７ｇ、鉱油中の５５％分散液）を少しずつ添加した。反応混合液をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し、０℃に冷却し、そしてＭｅＩ（１１ｍＬ）を滴下した。攪拌を、ＲＴにてさらに２ｈ続けた。水とエタノールアミン（１４ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを１５ｍｉｎ攪拌した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、黄色の油状物（２７．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．４４（ｍ、４Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；１．９９（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）。
１．７． （Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン 塩酸塩：
中間体１．６（２７．５ｇ）を、ＥＡ中１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＥＡ中３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中に取り、そして化合物を沈殿させた。懸濁液を１ｈ攪拌し、ろ過し、そして粉末をＥｔ２Ｏで洗浄した。ＨＶ乾燥により所望の塩酸塩（１３．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．８４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）；４．１０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、４Ｈ）；３．３３（ｓ、３Ｈ）；２．１９（ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）。
１．８． ６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１４．３ｇ；国際公開公報第２００６／１１４７７４号、実施例２４、中間体２４．３に記載の通りに製造。）、中間体１．７（１０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１９１ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を６０℃にて４８ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで洗浄し、そして合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物のＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）により、所望の化合物（１３．２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．４２。
１．９． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．８（１３５ｍｇ）の、ＴＨＦ／ＤＣＭ（０．４ｍＬ／１．６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０９ｍＬ）、ＨＯＢＴ水和物（８３ｍｇ）及びＥＤＣＩ塩酸塩（１０４ｍｇ）を順番に添加した。ＲＴにて５ｍｉｎ攪拌した後、中間体１．４（１９４ｍｇ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて一晩続けた。ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に添加し、そして相を分離した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡ／ＭｅＯＨ １００／１からＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１への勾配）で精製した。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂（１３１ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６．９５。
１．１０． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．９（１２９ｍｇ）の無水ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリメチルシリルブロミド（０．５１６ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＲＴに温め、そして完了までＲＴにて攪拌した。水（１ｍＬ）を添加した。ＲＴにて３ｈ攪拌した後、水を添加し、そして混合物を、ＤＣＭで５回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：水／ＴＦＡ １００／１からＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１への勾配）で精製した。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂（９４ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．９７。
実施例２： ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２．１． ４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−ベンジル−ピペラジン（１．９７ｍｌ）とＮＥｔ３（１．９ｍＬ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルクロロギ酸エステル（１．４７ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、黄色の油状物（３．１３ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７．４２。
２．２． ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．１（３．１ｇ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中で、Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ、５％、４８０ｍｇ）を用いて２４ｈ水素化した。混合物を、セライトを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥により、所望の化合物を、薄黄色の液体（２．０４ｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋：２２６．３９。
２．３． ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２で置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．１８。
２．４． ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル 塩酸塩：
中間体１．３を中間体２．３で置き換えて、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．０８。
２．５． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．４を中間体２．４で置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．１４。
２．６． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２．５で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．９６。
実施例３： ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３．１． （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸 メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅをＢｏｃ−３−ヨード−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅで置き換えて、実施例１、工程１．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．３２。
３．２． （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸：
中間体１．１を中間体３．１で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．２９。
３．３． ４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．２を中間体３．２で置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．２１。
３．４． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩：
中間体１．３を中間体３．３で置き換えて、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．１２。
３．５． ４−（（Ｓ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．４を中間体３．４で置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．２３。
３．６． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．９を中間体３．５で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をＣＣ（溶出液：ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．１８。
実施例４： ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
４．１． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸：
Ｈ−Ｈｓｅ−ＯＨ（３ｇ）の、ジオキサン／２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ／２５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ベンジルクロロギ酸エステル（４ｍＬ）を、１５ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして水性残渣をＥｔ２Ｏで抽出し、そして２Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した。水相をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、所望の生成物を白色の粉末（４．１３ｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．３６。
４．２． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸 ジシクロヘキシルアミン塩：
中間体４．１（８．９ｇ）の、ＥｔＯＨ（７７ｍＬ）中の溶液に、ジシクロヘキシルアミン（７ｍＬ）を滴下した。溶媒を除去し、そして白色の粉末をＥｔ２Ｏに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして白色の固体（１２．１ｇ）を真空乾燥した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
４．３． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸 メチルエステル：
ＭｅＩ（２．１ｍＬ）を、中間体４．２（１２．１ｇ）の無水ＤＭＦ（１９６ｍＬ）中の懸濁液に滴下した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。さらに１当量のＭｅＩを添加し、そして６ｈ攪拌した後、さらに２当量を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、そして溶媒を除いた。残渣をＥＡ／水中に取り、そして有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（Ｅｔ２Ｏ）で精製して、所望の化合物を無色の樹脂（４．２ｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．３０。
４．４． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−酪酸 メチルエステル：
樹脂上のＰＰｈ３（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、１２．４ｇ）を、中間体４．３（２．４ｇ）とＣＢｒ４（６．７ｇ）の、無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ攪拌し、そしてＲＴに温めた。樹脂をろ過し、そして溶液を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３）で精製して、所望の化合物を無色の樹脂（１．７ｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．８９。
４．５． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸 メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅを中間体４．４で置き換えて、実施例１、工程１．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３から１／０へ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．２４。
４．６． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸：
中間体１．１を中間体４．５で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．３６。
４．７． ４−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．８を中間体４．６に置き換え、中間体１．４を１−エトキシカルボニルピペラジンに置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ）で２回精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．２４。
４．８． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．１を中間体４．７に置き換えて、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、ＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．３２。
４．９． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体４．８に置き換え、中間体１．２を中間体１．８に置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をＣＣ（溶出液：ＨｅｐｔからＥＡへの勾配、次いでＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ １／１への勾配）、次いで分取用ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ３０／１）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６０．３０４。
４．１０． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．９を中間体４．９で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．０３。
実施例５：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
５．１． ４−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．８を中間体４．６に置き換え、中間体１．４を中間体２．２に置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡ／ＭｅＯＨ １０／１からＥＡ／ＭｅＯＨ １／１への勾配、次いでＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９５／５への勾配）により２回精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．２９。
５．２． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．１を中間体５．１に置き換えて、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、ＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．１８。
５．３． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体５．２で置き換え、中間体１．２を中間体１．８で置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１への勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８９．２４。
５．４． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体５．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．１３。
実施例６：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６．１． ４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体３．２に置き換え、１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２に置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．２６。
６．２． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル 塩酸塩：
中間体１．３を中間体６．１で置き換えて、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．１８。
６．３． ４−（（Ｓ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．４を中間体６．２で置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．１３。
６．４． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体６．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．１２。
実施例７： ４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
７．１． ４−［（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（３３４ｍｇ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（８１５ｍｇ）、中間体５．２（５８０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６８ｍＬ）を添加した。この溶液をＲＴにて２４ｈ攪拌した。それをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、１Ｍ ＮａＨＳＯ４及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ／アセトン １／０から６／３へ）で精製して、所望の生成物を茶色がかったフォーム（６８０ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．９６。
７．２． ４−｛（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピラゾール（７μＬ）を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、５．３ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し、そして中間体７．１（５５ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物をＲＴにて４８ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離し、そして有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、粗製化合物（３０ｍｇ）を得た。さらなる精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５６．３５。
７．３． ４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体７．２で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９９．９６。
実施例８：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
８．１． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピラゾールを４−メチルピラゾールで置き換えて、実施例７、工程７．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７０．４０。
８．２． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体８．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３．９４。
実施例９：４−［（Ｓ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−ホスホノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
９．１． ４−［（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピラゾールを（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランに置き換えて、実施例７、工程７．２と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．９１。
９．２． ４−［（Ｓ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−ホスホノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体９．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．９７。
実施例１０：４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１０．１． ４−｛（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピラゾールをピロリジンで置き換えて、実施例７、工程７．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５９．０５。
１０．２． ４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１０．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．９５。
実施例１１：４−｛（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１１．１． ４−｛（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をイソプロピルアミンに置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体７．１に置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６．９９。
１１．２． ４−｛（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１１．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．０５。
実施例１２：４−｛（Ｓ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１２．１． ４−｛（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をモルフォリンで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体７．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７４．９６。
１２．２． ４−｛（Ｓ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１２．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．８９。
実施例１３：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１３．１． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７を１−メチルピペラジンで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体７．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８８．０４。
１３．２． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１３．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．９８。
実施例１４：４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１４．１． ４−［（Ｒ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５．２を中間体２．４で置き換えて、実施例７、工程７．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（溶出液：ＨｅｐｔからＥＡへの勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．８８。
１４．２． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１４．１（６７ｍｇ）を、メチルアミンのＴＨＦ（２Ｍ、０．５５ｍＬ）中の溶液に溶解した。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＤＣＭと飽和ＮａＣｌ水溶液を添加した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、所望の生成物を、ベージュ色のフォーム（４７ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．９７。
１４．３． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１４．２で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：水／ＴＦＡ １００／１からＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１への勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．９８。
実施例１５：４−｛（Ｒ）−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１５．１． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）をジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）で置き換えて、実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．９７。
１５．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１５．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：水／ＴＦＡ １００／１からＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２．９４。
実施例１６：４−｛（Ｒ）−２−［（６−エチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１６．１． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（６−エチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）をエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）で置き換えて、実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．９６。
１６．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−エチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１６．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：水／ＴＦＡ １００／１からＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２．８０。
実施例１７：４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１７．１． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をイソプロピルアミン（１０当量）で置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体７．１で置き換え、ＤＩＰＥＡを用いずに、そして６０℃の代わりに５０℃で加熱して、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．２５。
１７．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１７．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相、溶出液Ａ：水／ＴＦＡ １００／１；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１；勾配：５％Ｂ／１ ＣＶ；５％から７０％Ｂ／２０ ＣＶ；７０％Ｂ／４ ＣＶ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．５９。
実施例１８：４−（（Ｓ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１８．１． ４−フルオロ−ベンズアミジン：
ヘキサメチルジシラザン（７ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．６ｍＬ）、次いで４−フルオロベンゾニトリル（２ｇ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した後、混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて２０ｈ攪拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１に酸性化し、そしてＣＨＣｌ３で洗浄した。次いで、水相を、Ｎａ２ＣＯ３とＮａＯＨの添加によりｐＨ１４に塩基性化し、そしてＣＨＣｌ３で２回抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、所望の化合物（１．５９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３９．２１。
１８．２． ６−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
国際公開公報第２００６／１１４７７４号（実施例１、工程１．３並びに実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３を見よ。）に記載の方法と類似の方法を用いて、中間体１８．１から４工程で本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．２４。
１８．３． ２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１８．２で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．１６。
１８．４． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１８．３で置き換えて、実施例７、工程７．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０６．９５。
１８．５． ４−（（Ｓ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１８．４で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５０．９４。
実施例１９：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１９．１． ６−クロロ−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボン酸：
国際公開公報第２００６／１１４７７４号（実施例１、工程１．３、実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３）に記載の方法と類似の方法を用いて、４−メチル−ベンズアミジンから４工程で本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．２８。
１９．２． ６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボン酸：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１９．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．０８。
１９．３． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１９．２で置き換えて、実施例７、工程７．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０３．４０。
１９．４． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体１９．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６．９０。
実施例２０：４−（（Ｓ）−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２０．１． ２−フルオロ−ベンズアミジン：
４−フルオロベンゾニトリルを２−フルオロベンゾニトリルで置き換えて、実施例１８、工程１８．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋：１８０．３５。
２０．２． ６−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
国際公開公報第２００６／１１４７７４号（実施例１、工程１．３並びに実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３）に記載の方法と類似の方法を用いて、中間体２０．１から４工程で本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．９５。
２０．３． ２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体２０．２で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．１４。
２０．４． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体２０．３で置き換えて、実施例７、工程７．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０６．９５。
２０．５． ４−（（Ｓ）−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２０．４で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５０．９８。
実施例２１：４−（（Ｓ）−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２１．１． ３−フルオロ−ベンズアミジン：
４−フルオロベンゾニトリルを３−フルオロベンゾニトリルで置き換えて、実施例１８、工程１８．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋：１８０．３５。
２１．２． ６−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
国際公開公報第２００６／１１４７７４号（実施例１、工程１．３並びに実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３を見よ。）に記載の方法と類似の方法を用いて、中間体２１．１から４工程で本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．０５。
２１．３． ２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体２１．２で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．１６。
２１．４． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体２１．３で置き換えて、実施例７、工程７．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０６．９４。
２１．５． ４−（（Ｓ）−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２１．４で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５０．９５。
実施例２２：４−｛（Ｒ）−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２２．１． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ＮａＨ（３６ｍｇ、鉱油中の５５％分散液）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁した。得られたナトリウムメチラート溶液を、中間体１４．１（１０２ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合液をＲＴにて２ｈ攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＤＣＭを添加し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、所望の化合物（７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．９７。
２２．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２２．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：水／ＴＦＡ １００／１からＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．９４。
実施例２３：４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２３．１． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１４．１（１１４ｍｇ）、メチルボロン酸（１７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ）及びリン酸カリウム（８０ｍｇ）を、アルゴン下、無水ジオキサン（１ｍｌ）に懸濁した。アルゴン下、混合物をＲＴにて一晩、次いで５０℃にて一晩攪拌した。メチルボロン酸（４５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０８ｍｇ）及びリン酸カリウム（１９８ｍｇ）を混合物に添加し、そして５０℃にてさらに４．５ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣで３回（ＣＣ Ｎｏ．１：溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１への勾配；ＣＣ Ｎｏ．２：溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ １００／１への勾配；ＣＣ Ｎｏ．３：逆相、溶出液：水／ＴＦＡ １００／１からＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１への勾配）精製して、所望の化合物を無色の樹脂（２２ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．９５。
２３．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２３．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：水／ＴＦＡ １００／１からＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．９６。
実施例２４：４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２４．１． ４−［（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をシクロプロピルアミンで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換え、そして６０℃の代わりに７０℃で加熱して、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．０４。
２４．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２４．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．８４。
実施例２５：４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２５．１． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をアニリン（１０当量）で置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換え、そして６０℃の代わりに７０℃で加熱して、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６６．９９。
２５．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２５．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１０．８８。
実施例２６：４−｛（Ｒ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２６．１． ４−［（Ｒ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をベンジルアミンで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換え、そして６０℃の代わりに７０℃で加熱して、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．０１。
２６．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２６．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２４．９４。
実施例２７：４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２７．１． ４−［（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７を（Ｒ）−（＋）−３−アミノテトラヒドロフラン トルエン−４−スルホネートで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換え、そして６０℃の代わりに７０℃で加熱して、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６１．０１。
２７．２． ４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２７．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．９５。
実施例２８：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２８．１． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７を３−ピロリジノールで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換え、そして６０℃の代わりに７０℃で加熱して、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６１．０１。
２８．２． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２８．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．９３。
実施例２９：４−［（Ｒ）−２−（｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２９．１． ４−［（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−（｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換え、そして６０℃の代わりに７０℃で加熱して、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６３．０１。
２９．２． ４−［（Ｒ）−２−（｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２９．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．８１。
実施例３０：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
３０．１． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をエチル ３−アミノプロパノエート 塩酸塩で置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換え、そして６０℃の代わりに７０℃で加熱して、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６９０．９７。
３０．２． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体３０．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３４．９１。
実施例３１：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
実施例３０の化合物（４２ｍｇ）とＮａＯＨ（２６ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＲＴにて２ｈ攪拌した後、、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化し、そしてＥＡで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製し、所望の化合物（０．２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．８０。
実施例３２：４−｛（Ｒ）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
３２．１． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１４．１（１５０ｍｇ）、フェニルボロン酸（４５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ）及びリン酸カリウム（１０４ｍｇ）を、アルゴン下、無水ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。混合物を８０℃で一晩加熱し、そして水を添加した。混合物をＥＡで抽出し、そして有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＨｅｐｔからＥＡへの勾配、次いでＭｅＯＨ）で精製して、所望の化合物（８６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５１．９９。
３２．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３２．１（８６ｍｇ）をＥＡ中３Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中に溶解した。ＲＴにて２ｈ攪拌した後、トルエンを添加し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製して、所望の化合物を白色の固体（３４ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９５．９０。
実施例３３：４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
３３．１． ２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボン酸：
中間体１４．１を６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸に置き換え、フェニルボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸に置き換えて、実施例３２、工程３２．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物を結晶化した（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ ２／１）。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．０３。
３３．２． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体３３．１に置き換え、１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．４に置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。後処理の間に、有機相をＮａＨＳＯ４水溶液でさらに洗浄した。粗生成物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５７．９３。
３３．３． ４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３２．１を中間体３３．２で置き換えて、実施例３２、工程３２．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を、Ｘ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）カラムを用いて、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．８７。
実施例３４：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
３４．１． ６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
チオフェン−３−ボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸で置き換えて、実施例３３、工程３３．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．０４。
３４．２． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体３４．１で置き換えて、実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．９６。
３４．３． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３２．１を中間体３４．２で置き換えて、実施例３２、工程３２．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を、Ｘ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）カラムを用いて、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２５．９２。
実施例３５：４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
３５．１． ６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
チオフェン−３−ボロン酸をシクロプロピルボロン酸で置き換えて、実施例３３、工程３３．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１０。
３５．２． ４−［（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体３５．１で置き換えて、実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１５．９８。
３５．３． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３２．１を中間体３５．２で置き換えて、実施例３２、工程３２．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をを、Ｘ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）カラムを用いて、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．９５。
実施例３６：４−｛（Ｒ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
３６．１． ６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
チオフェン−３−ボロン酸をブチルボロン酸で置き換えて、実施例３３、工程３３．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．１０。
３６．２． ４−［（Ｒ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３３．１を中間体３６．１で置き換えて、実施例３３、工程３３．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．０３。
３６．３． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３２．１を中間体３６．２で置き換えて、実施例３２、工程３２．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を、Ｘ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）カラムを用いて、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．５８。
実施例３７：４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
３７．１． ４−［（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１０８ｍｇ）を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、４９ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。懸濁液をＲＴにて１５ｍｉｎ攪拌し、そして中間体１４．１（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴにて４ｈ攪拌し、そしてＤＣＭを添加し、相を分離し、そして有機相をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機相をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ １００／１への勾配）のＣＣにより所望の化合物（５３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６１．９９。
３７．２． ４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４ カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体３７．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．９５。
実施例３８：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３８．１． ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル（国際公開公報第２００６／１１４７７４号、実施例４６、中間体４６．３に記載の通りに製造。）で置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．６８。
３８．２． ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体３８．１（１６０ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、トルエンで希釈し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中に取り、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、６７ｍｇの所望の生成物を黄色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．０６。
３８．３． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．４を中間体３８．２で置き換え、そしてＤＣＭ／ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６１．０２。
３８．４． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４ カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体３２．１を中間体３８．３で置き換え、そしてＥＡ中３Ｍ ＨＣｌの代わりにジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを用いて、実施例３２、工程３２．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．９９。
実施例３９：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３９．１． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸：
Ｈ−Ｈｓｅ−ＯＨをＨ−Ｄ−Ｈｓｅ−ＯＨで置き換えて、実施例４、工程４．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．３７。
３９．２． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸 ジシクロヘキシルアミン塩：
中間体４．１を中間体３９．１で置き換えて、実施例４、工程４．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．０７。
３９．３． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸 メチルエステル：
中間体４．２を中間体３９．２で置き換えて、実施例４、工程４．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．１２。
３９．４． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−酪酸 メチルエステル：
中間体４．３を中間体３９．３で置き換えて、実施例４、工程４．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．０２。
３９．５． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸 メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅを中間体３９．４で置き換えて、実施例１、工程１．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．９３。
３９．６． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸：
中間体１．１を中間体３９．５で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．０７。
３９．７． ４−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．８を中間体３９．６に置き換え、中間体１．４を１−エトキシカルボニルピペラジンに置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ． ０／１から１／０、次いでＥＡ／ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１ １／０から０／１）で２回精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．００。
３９．８． ４−［（Ｒ）−２−アミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．１を中間体３９．７で置き換えて、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．０６。
３９．９． ４−（（Ｒ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体３９．８に置き換え、中間体１．２を中間体１．８に置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１への勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６１．００。
３９．１０． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．９を中間体３９．９で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．９３。
実施例４０：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４０．１． ４−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２で置き換えて、実施例３９、工程３９．７と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９５／５への勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．０２。
４０．２． ４−［（Ｒ）−２−アミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．１を中間体４０．１で置き換えて、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、ＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．０４。
４０．３． ４−（（Ｒ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体４０．２に置き換え、中間体１．２を中間体１．８に置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１への勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８９．０３。
４０．４． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体４０．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．２５。
実施例４１：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４１．１． （Ｅ）−３−トリブチルスタナニル−プロプ−２−エン−１−オール：
ニートのプロパルギルアルコール（１ｍＬ）に、水素化トリブチルスズ（５．８ｍＬ）、次いで１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（２１３ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃にて２ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、そしてＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ４／９６から５／９５へ）により直接精製して、所望の化合物（２．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．２（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．２５（ｍ、１８Ｈ）；０．９０（ｔ、９Ｈ）。
４１．２． （（１Ｒ，２Ｓ）−２−トリブチルスタナニル−シクロプロピル）−メタノール：
−１３℃に冷却した、ＤＭＥ（１．８ｍＬ）の無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、ジエチル亜鉛（１８．５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中ジヨードメタン（３ｍＬ）を、内部温度を−１２．５℃付近に保ちつつ、３０ｍｉｎの間に渡ってゆっくりと添加した。添加完了後、得られた溶液を−１０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。（４Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキサミド（３．２ｇ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加して、内部温度を−１０℃未満に保ち、次いですぐに中間体４１．１のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液を滴下した（内部温度は−１０℃と−８℃の間である。）。冷却バスを除き、そして反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機相を分離し、そして水相をＤＣＭとＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １００／０から９５／５へ）により、所望の化合物（３．１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．４４（ｍ、６Ｈ）；１．３６−１．２４（ｍ、６Ｈ）；１．１４−１．０３（ｍ、１Ｈ）；０．９０（ｔ、９Ｈ）；０．８３−０．７８（ｍ、６Ｈ）；０．７５−０．６９（ｍ、１Ｈ）；０．５５−０．５０（ｍ、２Ｈ）；−０．２０−−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
旋光度（５８９ｎｍ、ＣＨＣｌ３、２６．６℃、ｌ＝１０ｃｍ、１０ｍＬ中９９．６ｍｇ、ｃ＝１．０）：比旋光度＝＋１４．７４。
４１．３． トリブチル−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−スタナン：
中間体４１．２（２．９４ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＲＴにて、ＮａＨ（９７７ｍｇ、鉱油中６０％）を添加し、そして混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した。ＭｅＩ（２．３ｍＬ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて一晩続けた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １００／０から９５：５へ）により所望の化合物（３．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４５（ｄｄ、１Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｄｄ、１Ｈ）；１．５５−１．４７（ｍ、６Ｈ）；１．３７−１．２８（ｍ、６Ｈ）；１．０５（ｍ、１Ｈ）；０．９１（ｔ、９Ｈ）；０．８３（ｔ、６Ｈ）；０．５７（ｍ、２Ｈ）；−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
４１．４． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１４．１（８０ｍｇ）、中間体４１．３（５４ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ）の、脱気トルエン（２ｍｌ）中の混合物を、封止バイアル中で、反応が完結するまで１３０℃にて加熱した。粗製混合物をセライト上でろ過し、蒸発させ、そして分取用ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１）で直接精製して、５５ｍｇの純粋でない所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５９．９９。
４１．５． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３８．３を中間体４１．４で置き換えて、実施例３８、工程３８．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（逆相；溶出液：Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５／５から１０／９０へ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０３．９４。
実施例４２：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４２．１． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体４１．３を中間体４１．２で置き換えて、実施例４１、工程４１．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４５．９８。
４２．２． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３８．３を中間体４２．１で置き換えて、実施例３８、工程３８．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（逆相；溶出液：Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５／５から１０／９０へ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．９３。
実施例４３：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４３．１． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をエタノールアミンで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．０１。
４３．２． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３８．３を中間体４３．１で置き換えて、実施例３８、工程３８．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（逆相；溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡからＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡへの勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８．９２。
実施例４４：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４４．１． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７を２−（ヒドロキシメチル）ピペリジンで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８９．０４。
４４．２． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３８．３を中間体４４．１で置き換えて、実施例３８、工程３８．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（逆相；溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡからＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡへの勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．９４。
実施例４５：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４５．１． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＮＥｔ３（０．０７７ｍＬ）とメチルプロパルギルエーテル（０．０４８ｍＬ）を、ヨウ化銅（５．１ｍｇ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（１２．５ｍｇ）及び中間体１４．１（３０５ｍｇ）を含むフラスコに、アルゴン下、シリンジで注入した。混合物を一晩、ＲＴにて攪拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１から９０／１０へ）で精製して、所望の化合物（３１１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４４．１９。
４５．２． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
水中のラニー・ニッケルをデカンテーションし、上澄みを除いて、ＭｅＯＨを添加した。この工程を３回繰り返し、そして得られたＭｅＯＨ中のラニー・ニッケルを、中間体４５．１（２６１ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物そ、水素下で一晩攪拌し、セライトを通してろ過し、そして溶液を蒸発させた。ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１から９０／１０へ）により所望の化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４８．０７。
４５．３． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体４５．２で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡからＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡへの勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．９４。
実施例４６：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４６．１． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチ−１−ニル（ｂｕｔ−１−ｙｎｙ）ｌ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
メチルプロパルギルエーテルを３−ブチン−２−オールで置き換えて、実施例４５、工程 ４５．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４３．８８。
４６．２． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体４５．１を中間体４６．１で置き換えて、実施例４５、工程４５．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４８．０９。
４６．３． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体４６．２で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡからＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡへの勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．９４。
実施例４７：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４７．１． ６−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
国際公開公報第２００６／１１４７７４号（実施例１、工程１．３、実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３を見よ。）に記載の方法と類似の方法を用いて、３−トリフルオロメチルベンズアミジンから、４工程で本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．６９。
４７．２． ６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体４７．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．０２。
４７．３． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体４７．２に置き換え、１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体５．２に置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３から８０／２０へ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７５６．９０。
４７．４． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体４７．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡからＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡへの勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７００．９３。
実施例４８：４−（（Ｓ）−４−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
実施例５の化合物（１００ｍｇ）の、ａｎｈ．ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭＣ（９５ｍｇ）とピバル酸クロロメチル（０．１１８ｍｌ）を、アルゴン下で添加した。混合物を、アルゴン下、９０℃にて８ｈ攪拌し、ＲＴに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１への勾配）で精製した。凍結乾燥後、表題化合物を白色の固体（５３ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８６１．１２。
実施例４９：４−（（Ｓ）−４−［ビス−（イソブチリルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピバル酸クロロメチルをイソ酪酸クロロメチル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５）、２５（１８）、２７３９−２７４９に記載の通りに製造。）に置き換えて、本化合物を、実施例４８と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８３２．８０。
実施例５０：４−（（Ｓ）−４−｛ビス−［（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
実施例５の化合物（５０ｍｇ）の、ａｎｈ．ＮＭＰ（０．１１４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．０３３ｍＬ）とピバル酸１−クロロエチル（０．０６３ｍＬ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５）、２５（１８）、２７３９−２７４９に記載の通りに製造。）を、アルゴン下で添加した。混合物を、アルゴン下、６０℃にて８ｈ攪拌し、ＲＴに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ、溶媒Ｂ：ＥＡ、勾配：５０から１００％Ｂへ／１５ＣＶ、１００％Ｂ／５ＣＶ）で精製し、表題生成物を無色の樹脂（１５ｍｇ；ジアステレオアイソマーの混合物）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８８９．０４。
実施例５１：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
実施例５の化合物を実施例２の化合物で置き換え、ピバル酸１−クロロエチルをピバル酸クロロメチルで置き換えて、本化合物を実施例５０と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８４７．２９。
実施例５２：４−（（Ｒ）−３−｛ビス−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
実施例２の化合物（２００ｍｇ）の、ａｎｈ．ＤＭＰＵ（０．５８６ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．１３５ｍｌ）を添加し、そして混合物をアルゴン下で１０ｍｉｎ攪拌した。ピバル酸１−クロロエチル（０．５１６ｍＬ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５）、２５（１８）、２７３９−２７４９に記載の通りに製造。）、次いでＮａＩ（５９ｍｇ）を、ＲＴにて添加した。混合物を、アルゴン下、６０℃にて５ｈ攪拌し、ＲＴに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＨｅｐｔからＥＡへの勾配）で精製し、凍結乾燥後、表題生成物を黄色がかった固体（７１ｍｇ）（ジアステレオアイソマーの混合物）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８７５．０８。
実施例５３：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソブチリルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピバル酸１−クロロエチルをイソ酪酸１−クロロエチル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５）、２５（１８）、２７３９−２７４９に記載の通りに製造。）に置き換えて、本化合物を、実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８４７．０１。
実施例５４：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−プロピオニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピバル酸１−クロロエチルをプロピオン酸１−クロロエチル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５）、２５（１８）、２７３９−２７４９に記載の通りに製造。）に置き換えて、本化合物を、実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１９．０１。
実施例５５：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（イソブチリルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピバル酸１−クロロエチルをイソ酪酸クロロメチルに置き換えて、本化合物を、実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１８．９９。
実施例５６：４−（２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスホノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
５６．１． ベンジルオキシカルボニルアミノ−（ジメトキシ−ホスホリル）−アセテート リチウム塩：
Ｚ−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（１．６ｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０８ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）中の溶液で処理した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、そして溶媒を除いた。粗生成物（１．５ｇ）を、次の工程で直接用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．０６。
５６．２． ４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ジメトキシ−ホスホリル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５６．１（１．５ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ）とＨＡＴＵ（２．２ｇ）を添加した。ＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した後、中間体２．２（１．１ｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そしてＨ２Ｏを添加した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ２／８）で精製して、所望の化合物（１．１ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．０１。
５６．３． ４−［２−アミノ−２−（ジメトキシ−ホスホリル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．１を中間体５６．２で置き換えて、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．５５。
５６．４． ４−（２−（ジメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体５６．３に置き換え、中間体５６．１を中間体１．８に置き換えて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １／０から１／９へ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．９８。
５６．５． ４−（２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスホノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体５６．４で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ １００／１からＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．９９。
実施例５７：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
５７．１． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
エチレングリコール（９２μＬ）を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、６５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の懸濁液に添加した。懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し、そして中間体１４．１（２００ｍｇ）を添加した。反応混合液をＲＴにて３ｈ攪拌した。ＤＣＭを添加し、そして混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液とＮａＣｌ溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物のＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５から９０／１０）により、２０９ｍｇの所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．９７。
５７．２． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３８．３を中間体５７．１に置き換え、水を用いずに、本化合物を、実施例３８、工程３８．４と類似の方法を用いて製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．８３。
実施例５８：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
５８．１． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸 メチルエステル：
Ｚ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ（１．５ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の冷（−１５℃）溶液に、Ｎ−メチルモルフォリン（０．６１６ｍＬ）、次いでイソブチル クロロギ酸エステル（０．７３１ｍＬ）を滴下した。−１５℃で３０ｍｉｎ攪拌した後、ＮａＢＨ４（５７６ｍｇ）を添加し、次いでＭｅＯＨを滴下した。反応混合物を−１０℃で１５ｍｉｎ攪拌し、そして１Ｍ ＫＨＳＯ４溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、１．５ｇの粗生成物を無色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．１１。
５８．２． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヨード−ペンタン酸 メチルエステル：
中間体５８．１（１．４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（５４５ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１．９７ｇ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、そしてヨウ素（１．９ｇ）を少しずつ添加した。１０ｍｉｎ後、反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて４ｈ攪拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を混合物に添加し、それをＥｔ２Ｏでさらに希釈した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、３．５ｇの粗製化合物を黄色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．８７。
５８．３． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタン酸 メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅを中間体５８．２に置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．１と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０２。
５８．４． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタン酸：
Ｚ−α−ホスフィノグリシン トリメチルエステルを中間体５８．３に置き換えて、本化合物を、実施例５６、工程５６．１と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１９。
５８．５． ４−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２を中間体５８．４で置き換え、１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２で置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５．９８。
５８．６． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．１を中間体５８．５に置き換えて、本化合物を、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．１２。
５８．７． ４−（（Ｓ）−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．２を中間体５８．６で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換えて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１へ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０３．５３。
５８．８． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体５８．７に置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて製造した。化合物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ １／０から０／１へ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．０５。
実施例５９：４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
５９．１ （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸 エチルエステル：
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＨ（３ｇ）、ＤＭＡＰ（１８７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３．９４ｍＬ）の、ＥｔＯＨ（３８ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（６ｇ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。ＥＡと水を添加し、有機相を１０％ クエン酸溶液、ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液Ａ：Ｈｅｐｔ、溶出液Ｂ：ＥＡ、０から１００％Ｂへ）で精製して、３．０７ｇの所望の化合物を白色の粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．７８。
５９．２ ２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオン酸 エチルエステル：
中間体５９．１（３．０７ｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５４ｍｇ）の、ＭｅＣＮ（１２８ｍＬ）中の溶液に、亜リン酸ジエチル（１．４ｍＬ）、次いでＮＥｔ３（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃にて一晩攪拌し、次いで、２０ｈ還流した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４６ｍｇ）を添加し、そして混合物をさらに２０ｈ還流した。溶媒を蒸発させた。油状の茶色の残渣をＥＡに溶解し、そして１０％ クエン酸溶液、ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液、水、ｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液Ａ：Ｈｅｐｔ、溶出液Ｂ：ＥＡ、１０から１００％Ｂへ；３バッチを得た；バッチ２は再精製した：溶出液Ａ：Ｈｅｐｔ、溶出液Ｂ：ＥＡ、４０から６０％Ｂへ；バッチ３は再精製した：溶出液Ａ：ＤＣＭ、溶出液Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１、０から１００％Ｂへ）で精製して、２．７９ｇの所望の生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．０５。
５９．３． （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオン酸：
中間体１．１を中間体５９．２で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０１。
５９．４． ４−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５６．１を中間体５９．３で置き換え、中間体２．２を１−エトキシカルボニルピペラジンで置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（第一精製：Ｈｅｐｔ／ＥＡ １／０から３／１；次いで：溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、０から１００％Ｂへ；第二精製：溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ４０／１、０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．０１。
５９．５． ４−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩：
中間体１．３を中間体５９．４で置き換えて、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．１１。
５９．６． ４−（（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．２を中間体５９．５で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ １／１）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７２２．９９。
５９．７． ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．９を中間体５９．６で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋１％ ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ＋１％ ＴＦＡ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６７．２０。
実施例６０：４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６０．１． ４−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５６．１を中間体５９．３で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（第一精製：溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、０から４０％Ｂへ；第二精製：溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ４０／１、０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．９８。
６０．２． ４−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル 塩酸塩：
中間体１．３を中間体６０．１で置き換えて、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．１１。
６０．３． ４−（（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．２を中間体６０．２で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ２５／１、０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７５１．００。
６０．４． ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体６０．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋１％ ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ＋１％ ＴＦＡ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６９５．３５。
実施例６１：４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
６１．１． ４−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．２をＦｍｏｃ−ｐ（ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨで置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて本化合物を製造した。Ｆｍｏｃ基は反応の間に開裂した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ／ＮＥｔ３ １００／１、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３ ５０／５０／１、０から１００％Ｂへ、次いでＭｅＯＨでの溶出）により精製して、４４８ｍｇの所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．０８。
６１．２． ４−（（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．２を中間体６１．１で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７３７．２４。
６１．３． ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．９を中間体６１．２で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋１％ ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ＋１％ ＴＦＡ；勾配：５から９０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．０６。
実施例６２：４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６２．１． ４−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２をＦｍｏｃ−ｐ（ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨで置き換え、１−エトキシ−カルボニルピペラジンを中間体２．２で置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて本化合物を製造した。Ｆｍｏｃ基は反応の間に開裂した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ／ＮＥｔ３ １００／１、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３ ５０／５０／１、０から１００％Ｂへ）で精製して、４４８ｍｇの所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．００。
６２．２． ４−（（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．２を中間体６２．１で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、第一精製：０から１００％Ｂへ；第二精製：２０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７６５．０２。
６２．３． ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体６２．２で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋１％ ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ＋１％ ＴＦＡ；勾配：５から９０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０９．１５。
実施例６３：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６３．１． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸 メチルエステル：
Ｚ−Ｇｌｕ−ＯＭｅをＺ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＭｅに置き換えて、本化合物を、実施例５８、工程５８．１と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．１１。
６３．２． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヨード−ペンタン酸 メチルエステル：
中間体５８．１を中間体６３．１に置き換えて、本化合物を、実施例５８、工程５８．２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．８４。
６３．３． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタン酸 メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅを中間体６３．２に置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．１と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０２。
６３．４． （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタン酸：
Ｚ−α−ホスフィノグリシントリメチルエステルを中間体６３．３で置き換えて、実施例５６、工程５６．１と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．０９。
６３．５． ４−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５６．１を中間体６３．４で置き換えて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ２／８、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ １０／１）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．０２。
６３．６． ４−［（Ｒ）−２−アミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．１を中間体６３．５で置き換えて、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．１３。
６３．７． ４−（（Ｒ）−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．２を中間体６３．６で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換えて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ８／２、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０３．０４。
６３．８． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体６３．７で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ １／０から０／１）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．０４。
実施例６４：４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６４．１． ４−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
イソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１６４ｍＬ）を、中間体１４．１（１００ｍｇ）と鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（３ｍｇ）の、無水ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中のオレンジ色の溶液に、アルゴン下で添加した。ＲＴにて４８ｈ攪拌した後、イソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８２０ｍＬ）を添加し、そして混合物をさらに３５ｍｉｎ攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を添加し、そして１．５ｈ攪拌した。ＥＡを添加し、相を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。ＣＣ（ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ １００／１へ；次いで：Ｈｅｐｔ／ＥＡ １／０から０／１へ；最後に：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１へ）により、４０ｍｇの所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．０３。
６４．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体６４．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋１％ ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ＋１％ ＴＦＡ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．９８。
実施例６５：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６５．１．（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−メタノール：
１−ベンズヒドリルアゼタン−３−カルボン酸（１０１ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして水素下リチウムアルミニウム（２７ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩攪拌した。水、酒石酸カリウムナトリウム溶液及びＥＡを添加した。相を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、９３ｍｇの所望の生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．１６。
６５．２． １−ベンズヒドリル−３−メトキシメチル−アゼチジン：
中間体６５．１（９１ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１７ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した。ヨウ化メチル（４５μＬ）を添加し、そして混合物をＲＴにて４ｈ攪拌した。Ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、９６ｍｇの所望の生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．１６。
６５．３． ３−メトキシメチル−アゼチジン：
ＥｔＯＨをＭｅＯＨ／１Ｍ ＨＣｌ １／０．１の混合物で置き換えて、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．１５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；３．９８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；３．５４（ｓ、２Ｈ）；３．４４（ｓ、３Ｈ）；３．１１（ｓ、１Ｈ）。
６５．４． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７を中間体６５．３で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．２５。
６５．５． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体３８．３を中間体６５．４で置き換えて、実施例３８、工程３８．４と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ；勾配：５から９０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．６５。
実施例６６：４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
６６．１． ４−［（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．８を６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（国際公開公報第０６１１４７７４号に記載の通りに製造、実施例１、中間体１．７）で置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．７２。
６６．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体３８．３を中間体６６．１で置き換えて、実施例３８、工程３８．４と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．７２。
実施例６７：４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
６７．１． （Ｓ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸 エチルエステル：
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＨを（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモフェニルアラニンで置き換えて、実施例５９、工程５９．１と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ、０から２０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．２０。
６７．２． （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオン酸 エチルエステル：
ＮＥｔ３（１．３２ｍＬ）、亜リン酸ジエチル（０．８３ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２８ｍｇ）の、トルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、中間体６７．１（７４１ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液を添加した。窒素下、反応混合物を１０５℃にて一晩攪拌した。冷却後、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、そして混合物をろ過し、そして溶媒を蒸発させた。粗製の油状物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１から２／１へ）で精製し、８９８ｍｇの所望の生成物を黄色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．４２。
６７．３． （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオン酸：
中間体１．１を中間体６７．２で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．４０。
６７．４． ４−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５６．１を中間体６７．３で置き換え、中間体２．２を１−エトキシカルボニルピペラジンで置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（第一精製：溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、０から１００％Ｂへ；第二精製：溶出液Ａ：Ｈｅｐｔ、溶出液Ｂ：ＥＡ、５０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．３８。
６７．５． ４−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩：
中間体１．３を中間体６７．４で置き換えて、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．３８。
６７．６． ４−（（Ｓ）−３−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．２を中間体６７．５で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、０から５０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７３２．８２。
６７．７． ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．９を中間体６７．６で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋１％ ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ＋１％ ＴＦＡ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６７．６４。
実施例６８：４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
６８．１． ｒａｃ−（４−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸：
アミノ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸（３ｇ）の、ジオキサン（１３ｍＬ）とＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１９．６ｍＬ）中の氷冷溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ）を添加した。混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。白色の懸濁液を、ＤＣＭとクエン酸（１０％）の間で分画した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、５ｇの所望の生成物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．０８。
６８．２． ｒａｃ−（４−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸 エチルエステル：
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＨを中間体６８．１で置き換えて、実施例５９、工程５９．１と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／０から０／１）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．２４。
６８．３． ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル：
脱気し、アルゴン下においたＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４４ｇ）に、ＮＥｔ３（８．６ｍＬ）と亜リン酸ジエチル（５．３ｍＬ）を添加した。中間体６８．２（４．２６ｇ）の無水トルエン（１２３ｍＬ）中の溶液を添加し、そして混合物を、一定のアルゴン流の下、１０５℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をクエン酸（１０％）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗製の油状物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １／０から０／１）で精製して、３．７６ｇの所望の生成物を無色の樹脂として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．８４。
６８．４． ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−酢酸：
中間体１．１を中間体６８．３で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．１８。
６８．５． ｒａｃ−４−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．２を１−エトキシカルボニルピペラジンで置き換え、中間体５６．１を中間体 ６８．４で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ４０／１、０から２０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．６４。
６８．６． ｒａｃ−４−｛２−アミノ−２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル・塩酸塩：
中間体１．３を中間体６８．５に置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．２４。
６８．７． ４−（２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．２を中間体６８．６で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０９．７４。
６８．８． ４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．９を中間体６８．７で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５３．６７。
実施例６９：４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６９．１． ｒａｃ−４−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５６．１を中間体６８．４で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ４０／１、０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．６９。
６９．２． ｒａｃ−４−｛２−アミノ−２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル・塩酸塩：
中間体１．３を中間体６９．１に置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．０８。
６９．３． ４−（２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．２を中間体６９．２で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７３７．７８。
６９．４． ４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体６９．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．６９。
実施例７０：４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
７０．１． ｒａｃ−（３−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸：
アミノ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸をアミノ−（３−ブロモ−フェニル）−酢酸で置き換えて、実施例６８、工程６８．１と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．２６。
７０．２． ｒａｃ−（３−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸 エチルエステル：
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＨを中間体７０．１で置き換えて、実施例５９、工程５９．１と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／０から１／１）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．２７。
７０．３． ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル：
中間体６８．２を中間体７０．２で置き換えて、実施例６８、工程６８．３と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．００。
７０．４． ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−酢酸：
中間体１．１を中間体７０．３で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１７。
７０．５． ｒａｃ−４−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．２を１−エトキシカルボニルピペラジンで置き換え、中間体５６．１を中間体７０．４で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（ＥＡ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．６３。
７０．６． ｒａｃ−４−｛２−アミノ−２−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル・塩酸塩：
中間体１．３を中間体７０．５に置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．４０。
７０．７． ４−（２−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．２を中間体７０．６で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換えて、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、０から１００％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０９．８０。
７０．８． ４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．９を中間体７０．７で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５３．２４。
実施例７１：４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
７１．１． ｒａｃ−４−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５６．１を中間体６９．４で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（ＥＡ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．６２。
７１．２． ｒａｃ−４−｛２−アミノ−２−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル・塩酸塩：
中間体１．３を中間体７１．１に置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．５１。
７１．３． ４−（−２−［３−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．２を中間体７１．２で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換えて、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（第一ＣＣ：溶出液Ａ：ＥＡ、溶出液Ｂ：ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、０から１００％Ｂへ；第二ＣＣ：逆相、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５から９０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７３７．７８。
７１．４． ４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体７１．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．２２。
実施例７２：４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（２−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：７２．１． ｒａｃ−（２−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸：
アミノ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸をアミノ−（２−ブロモ−フェニル）−酢酸で置き換えて、実施例６８、工程６８．１と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．２１。
７２．２． ｒａｃ−（２−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸 エチルエステル：
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＨを中間体７２．１で置き換えて、実施例５９、工程５９．１と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／０から０／１）で２回精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．２９。
７２．３． ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル：
中間体６８．２を中間体７２．２で置き換えて、実施例６８、工程６８．３と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．００。
７２．４． ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−酢酸：
中間体１．１を中間体７２．３で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．０２。
７２．５． ｒａｃ−４−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５６．１を中間体７２．４で置き換え、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／０から０／１）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．６５。
７２．６． ｒａｃ−４−｛２−アミノ−２−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル・塩酸塩：
中間体１．３を中間体７２．５に置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２１。
７２．７． ４−（２−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．２を中間体７２．６で置き換え、中間体５６．１を中間体１．８で置き換えて、ＤＣＭの代わりにＤＣＭ／ＴＨＦ ４／１を用いて、実施例５６、工程５６．２と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７３７．８１。
７２．８．４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（２−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体７２．７で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．２２。
実施例７３：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
７３．１． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７を１−メチルピペラジンで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７４．２３。
７３．２． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体７３．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５から８０％Ｂへ）次いで分取用ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １／１、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ １／２）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．１６。
実施例７４：４−｛（Ｒ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
７４．１． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７をモルフォリンで置き換え、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６１．２４。
７４．２． ４−｛（Ｒ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．９を中間体７４．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５から８０％Ｂへ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．１４。
実施例７５：Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−３−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−オキソー４−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４（４７ｍｇ）、グリシン エチルエステル 塩酸塩（６２ｍｇ）、ＴＥＡ（０．１２４ｍｌ）の、ａｎｈ．ピリジン（０．２５０ｍｌ）中の混合物を、６０℃に５ｍｉｎ加熱した。２，２’−ジピリジルジスルフィド（１１５ｍｇ）と、トリフェニルホスフィン（１３６ｍｇ）の、ａｎｈ．ピリジン（０．２５０ｍｌ）中の新たに調製した黄色の溶液を、上記混合物に添加した。反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、ＲＴに冷却し、そして濃縮した。残渣を、ＤＣＭとｓａｔ．−ＮａＨＣＯ３の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶媒Ａ：ＤＣＭ、溶媒Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）、勾配：０から１００％Ｂへ／１２ＣＶ、１００％Ｂ／３ＣＶ）で精製し、凍結乾燥後、１９ｍｇの表題生成物を黄色がかった凍結乾燥物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８０２．８６。
実施例７６：４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピバル酸１−クロロエチルを酢酸ブロモメチルに置き換えて、本化合物を、実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７６３．６６。
実施例７７：４−（（Ｒ）−３−（ビス−プロピオニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピバル酸１−クロロエチルをプロピオン酸クロロメチル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５）、２５（１８）、２７３９−２７４９に記載の通りに製造。）に置き換えて、本化合物を、実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９１．３１。
実施例７８：４−（（Ｒ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
ピバル酸１−クロロエチルを酪酸クロロメチルに置き換えて、本化合物を、実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１９．０４。
実施例７９：Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６に置き換えて、本化合物を、実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７８８．９７。
実施例８０：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をＬ−アラニン エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１６．９９。
実施例８１：Ｎ，Ｎ’−ビス−（メトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をグリシン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７６０．９２。
実施例８２：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をバリン・メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８４５．０２。
実施例８３：Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をグリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８４５．０１。
実施例８４：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルプロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩を２−アミノ酪酸 メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１７．０５。
実施例８５：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をｔｅｒｔ−ロイシン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８７３．０９。
実施例８６：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−エチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８７３．１１。
実施例８７：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をフェニルアラニン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：９４１．０２。
実施例８８：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−１−フェニル−メチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をフェニルグリシン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：９１３．０８。
実施例８９：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をアラニン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７８９．７６。
実施例９０：Ｎ，Ｎ’−ビス−（プロピルオキシカルボニル−メチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をグリシン プロピルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１７．２１。
実施例９１：Ｎ，Ｎ’−ビス−（イソプロピルオキシカルボニル−メチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をグリシン イソプロピルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１７．１７。
実施例９２：Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−エトキシカルボニル−プロプ−２−イル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体２．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をα−アミノイソ酪酸 エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：．８４５．２１。
実施例９３：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（メトキシカルボニルオキシ−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２．６（１２６ｍｇ）のａｎｈ．ＤＭＰＵ（０．３７ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．０８５ｍＬ）を添加し、そしてその溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した。ＮａＩ（３７ｍｇ）と炭酸クロロメチルメチル（０．４６ｍＬ、国際公開公報第２００４０９２１８９号に記載の通りに製造。）を添加した。混合物を、アルゴン下、４０℃にて１８ｈ攪拌した。炭酸メチルクロロメチル（０．２３ｍＬ）、ＴＥＡ（０．０８５ｍＬ）及びＮａＩ（３１ｍｇ）をさらに添加した。混合物を４０℃にてさらに４ｈ攪拌し、ＲＴに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ、溶媒Ｂ：ＥＡ、勾配：０から５０％Ｂへ／８ＣＶ、５０から１００％Ｂへ／１６ＣＶ、１００％Ｂ／２４ＣＶ）で精製して、凍結乾燥後、表題生成物を、白色の粉末（６０ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９５．６９。
実施例９４：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（エトキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
炭酸クロロメチルメチルを炭酸クロロメチルエチル（国際公開公報第２００４０９２１８９号に記載の通りに製造。）に置き換えて、本化合物を、実施例９３と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８２２．９７。
実施例９５：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（イソプロポキシカルボニルオキシ−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
炭酸クロロメチルメチルを炭酸クロロメチルイソプロピル（国際公開公報第２００４０９２１８９号に記載の通りに製造。）に置き換えて、本化合物を、実施例９３と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８５０．９８。
実施例９６：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
炭酸クロロメチルメチルを炭酸ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチル（国際公開公報第２００４０９２１８９号に記載の通りに製造。）に置き換えて、本化合物を、実施例９３と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８７９．０２。
実施例９７：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−エチルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
炭酸クロロメチルメチルを炭酸１−クロロエチルエチルに置き換えて、本化合物を実施例９３と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８５０．９８。
実施例９８：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソプロピルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
炭酸クロロメチルメチルを炭酸１−クロロエチルイソプロピルに置き換えて、本化合物を実施例９３と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８７９．０１。
実施例９９：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
炭酸クロロメチルメチルを炭酸１−クロロエチルシクロヘキシルに置き換えて、本化合物を実施例９３と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：９５９．２７。
実施例１００：４−（（Ｒ）−３−（ジフェノキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２．６（１００ｍｇ）、ＰｈＯＨ（１５２ｍｇ）及びＰｙＢＯＰ（８４１ｍｇ）の、ａｎｈ．ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ）を添加し、そして溶液を、アルゴン下、４５℃にて１８ｈ攪拌した。ＰｙＢＯＰ（４２０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ）をさらに添加し、そして混合物を４５℃にてさらに４８ｈ攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、そして残渣をＥＡ中に取った。有機相を１０％クエン酸水溶液、ｓａｔ．−ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（１．溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ、溶媒Ｂ：ＥＡ、勾配：１０から１００％Ｂへ／１２ＣＶ、１００％Ｂ／５ＣＶ、次いで２．溶媒Ａ：ＤＣＭ、溶媒Ｂ：ＥＡ、勾配：１０から１００％Ｂへ／１２ＣＶ、１００％Ｂ／５ＣＶ）で２回精製し、表題生成物をベージュ色のフォーム（４９ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７７１．２９。
実施例１０１：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（５−メチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２．６（１００ｍｇ）、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（０．１４ｍＬ；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８４）、２２（９）、１２７７−１２８２に記載の通りに製造。）とＰｙＢＯＰ（４２１ｍｇ）の、ａｎｈ．ＤＭＦ（０．３２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ）を添加し、そして溶液を、アルゴン下、４５℃にて１８ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸水溶液、ｓａｔ．−ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶媒Ａ：ＥＡ、溶媒Ｂ：ＥＡ：ＭｅＯＨ（８：２）、勾配：１０から１００％Ｂへ／１５ＣＶ、１００％Ｂ／２ＣＶ；次いで、逆相、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：５から９５％Ｂへ／１５ＣＶ、９５％Ｂ／２ＣＶ）で精製して、凍結乾燥後、表題生成物を白色の粉末（４５ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８４２．９３。
実施例１０２：４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体２．６（５０ｍｇ）、２−ヒドロキシベンジルアルコール（４０ｍｇ）及びＰｙＢＯＰ（３３６ｍｇ）の、ａｎｈ．ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ）を添加し、そして溶液を、アルゴン下、４５℃にて２ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ、溶媒Ｂ：ＥＡ、溶媒Ｃ：ＥＡ：ＭｅＯＨ（９：１）、勾配 Ａ／Ｂ：５０から１００％Ｂへ／５ＣＶ、１００％Ｂ／５ＣＶ、次いで勾配 Ｂ／Ｃ：０から１００％Ｂへ／１０ＣＶ；次いで逆相、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：５から９５％Ｂへ／１５ＣＶ、９５％Ｂ／５ＣＶ）で精製し、凍結乾燥後、表題生成物を白色の粉末（４ｍｇ；ジアステレオアイソマーの混合物）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０６．８９。
実施例１０３：４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−ヒドロキシベンジルアルコールを２−アミノベンジルアルコールに置き換えて、本化合物を実施例１０２と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３／１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０５．９７。
実施例１０４：４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−ヒドロキシベンジルアルコールを２−アミノベンジルアルコールに置き換えて、本化合物を実施例１０２と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５／１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７２０．０４。
実施例１０５：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（３−オキソー１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イルオキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２．６（１００ｍｇ）のａｎｈ．ＮＭＰ（０．４８ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．０６７ｍＬ）を添加し、そして溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した。ＮａＩ（２９ｍｇ）と３−ブロモフタリド（３４４ｍｇ）を添加した。混合物を、アルゴン下、６５℃にて３ｈ攪拌し、ＲＴに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ、溶媒Ｂ：ＥＡ、勾配：５０から１００％Ｂへ／３４ＣＶ、１００％Ｂ／１６ＣＶ；次いで逆相、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：５から９５％Ｂへ／１２ＣＶ、９５％Ｂ／２ＣＶ）で精製し、凍結乾燥後、表題生成物を白色の粉末（１６ｍｇ；ジアステレオアイソマーの混合物）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８８３．０２。
実施例１０６：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（エトキシカルボニル−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
３−ブロモフタリドをブロモ酢酸エチルに置き換えて、本化合物を、実施例１０５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９１．０４。
実施例１０７：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンをＬ−乳酸・エチルエステルに置き換えて、本化合物を、実施例１０１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１９．３３。
実施例１０８：Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチル］−Ｏ−フェニル−（２Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 アミド：
１０８．１： ４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシ−フェニルオキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例１００の化合物（５１８ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ−ＮａＯＨ溶液（０．３ｍＬ）を添加し、そして混合物をＲＴにて１８ｈ攪拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、そして水性の残渣を水で希釈し、そしてＥｔ２Ｏで２回抽出した。水相を、１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（逆相、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：５から９５％Ｂへ／２０ＣＶ、９５％Ｂ／５ＣＶ）で精製し、凍結乾燥後、表題生成物を白色の粉末（６４ｍｇ；ジアステレオアイソマーの混合物）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６９５．４０。
１０８．２． Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチル］−Ｏ−フェニル−（２Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 アミド：
中間体５．４を中間体１０８．１に置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩（６ｅｑ）をＬ−アラニン エチルエステル 塩酸塩（３ｅｑ）に置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９４．４６。
実施例１０９：４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー２λ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（１０ｅｑ）を１，３−プロパンジオール（４ｅｑ）に置き換えて、本化合物を、実施例１０１と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５９．８２。
実施例１１０：４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
１１０．１： ２−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸 メチルエステル
２−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸（１０ｇ）のａｎｈ．ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１０．８ｍＬ）を滴下した。混合物を２４ｈ還流し、そしてＤＣＭと水の間で分画した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を固相抽出により精製して、表題生成物を黄色がかった液体（９．８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
１１０．２： ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェノール
中間体１１０．１（１ｇ）のａｎｈ．ＴＨＦ（５．６ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（５．６ｍＬ）中の２Ｍ溶液を滴下した。混合物を０℃にて２ｈ攪拌し、そして氷−水（０．３４ｍＬ）、ＮａＯＨの１Ｍ溶液（０．３４ｍＬ）そして氷−水（１．１ｍＬ）を０℃にて順番に添加することによりクエンチした。懸濁液を１０ｍｉｎ攪拌し、セライトのパッド上でろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。粗生成物をＣＣ（溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ、溶媒Ｂ：ＥＡ、勾配：０から１００％Ｂへ／２０ＣＶ、１００％Ｂ／２ＣＶ）で精製して、表題生成物を無色の油状物（２９２ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
１１０．３． ４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−ヒドロキシベンジルアルコールを中間体１１０．２に置き換えて、本化合物を実施例１０２と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７２１．７９。
実施例１１１：４−（（Ｒ）−３−（８−イソプロピル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
１１１．１： ２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−安息香酸 メチルエステル
２−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸を２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−安息香酸で置き換えて、実施例１１０、工程１１０．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、６Ｈ）。
１１１．２： ２−ヒドロキシメチル−６−イソプロピル−フェノール
中間体１１０．１を中間体１１１．１で置き換えて、実施例１１０、工程１１０．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、６Ｈ）。
１１１．３． ４−（（Ｒ）−３−（８−イソプロピル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−ヒドロキシベンジルアルコールを中間体１１１．２に置き換えて、本化合物を実施例１０２と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７４９．７８。
実施例１１２：４−（（Ｒ）−３−（８−メトキシ−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
１１２．１： ２−アミノ−３−メトキシ−安息香酸 メチルエステル
２−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸を２−アミノ−３−メトキシ−安息香酸で置き換えて、実施例１１０、工程１１０．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８２．４８。
１１２．２： （２−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール
中間体１１０．１を中間体１１２．１で置き換えて、実施例１１０、工程１１０．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５４．１６。
１１２．３． ４−（（Ｒ）−３−（８−メトキシ−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−ヒドロキシベンジルアルコールを中間体１１２．２に置き換えて、本化合物を実施例１０２と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４／１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７３６．４１。
実施例１１３：４−（（Ｒ）−３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンを４−ヒドロキシメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（tetrahedron Letters（２００２）、４３、１１６１−１１６４に記載の通りに製造。）に置き換えて、本化合物を実施例１０１と類似の方法を用いて製造した。モノエステルのみをジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７７３．９２。
実施例１１４：４−（（Ｒ）−３−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンをベンジルアルコールに置き換えて、本化合物を、実施例１０１と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９９．２２。
実施例１１５：４−（（Ｒ）−３−（アセトキシメトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
１１５．１： ４−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体５．４を中間体２．６に置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩（６ｅｑ）をベンジルアルコール（３ｅｑ）に置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０９．４５。
１１５．２．： ４−（（Ｒ）−３−（アセトキシメトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
ピバル酸１−クロロエチルをブロモ酢酸メチルに置き換えて、本化合物を実施例５２と類似の方法を用いて製造し、そして混合物を４５℃にて攪拌し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６９１．１９。
実施例１１６：４−（（Ｓ）−３−［ビス−（アセトキシ−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体２．６を中間体３．６で置き換え、ピバル酸１−クロロエチルを酢酸ブロモメチルで置き換えて、本化合物を実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７３５．６２。
実施例１１７：４−（（Ｓ）−３−［ビス−（ブチリルオキシ−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体２．６を中間体３．６で置き換え、ピバル酸１−クロロエチルを酪酸クロロメチルで置き換えて、本化合物を実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９１．６４。
実施例１１８：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体３．６で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をＬ−アラニン エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７８９．８４。
実施例１１９：４−（（Ｓ）−３−［ビス−（エトキシカルボニルオキシ−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体２．６を中間体３．６で置き換え、炭酸メチルクロロメチルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えて、本化合物を実施例９３と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９５．６８。
実施例１２０：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（アセトキシ−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体２．６を中間体１．１０で置き換え、ピバル酸１−クロロエチルを酢酸ブロモメチルで置き換えて、本化合物を実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７３５．６４。
実施例１２１：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（ブチリルオキシ−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体２．６を中間体１．１０で置き換え、ピバル酸１−クロロエチルを酪酸クロロメチルで置き換えて、本化合物を実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９１．５９。
実施例１２２：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体１．１０で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をＬ−アラニン エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７８９．９２。
実施例１２３：４−（（Ｒ）−３−［ビス−（エトキシカルボニルオキシ−メトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体２．６を中間体１．１０で置き換え、炭酸クロロメチルメチルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えて、本化合物を実施例９３と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９５．６８。
実施例１２４：４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−（ブチリルオキシ−メトキシ）−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体２．６を中間体５９．７で置き換え、ピバル酸１−クロロエチルを酪酸クロロメチルで置き換えて、本化合物を実施例５２と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８６７．４０。
実施例１２５：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−４−［２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル−ホスホン酸 ジアミド：
中間体５．４を中間体５９．７で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をＬ−アラニン エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例７５と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８６５．３６。
実施例１２６：４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−（エトキシカルボニルオキシ−メトキシ）−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体２．６を中間体５９．７で置き換え、炭酸クロロメチルメチルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えて、本化合物を実施例９３と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８７１．４７。
生物学的試験
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトＰ２Ｙ１２受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２４穴細胞培養プレート中で培養した。細胞は、結合バッファー（５０ｍＭ トリス ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）で３回洗浄した。ついで、細胞を、１ウェルあたり０．５ｍｌの、トリチウムラベル ２−メチル−チオ−アデノシン ５’−ジホスフェート（２−メチル−Ｓ−ＡＤＰ）（１００，０００から３００，０００ｄｐｍ／ウェル）含有結合バッファーと種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で２時間の培養後、細胞を結合バッファーで３回洗浄した。次いで、可溶化バッファー（ＳＤＳ、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ）０．５ｍｌを加えて、細胞を可溶化した。それぞれのウェルの内容物をベータ計数バイアルに移し、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ液２．０ｍｌを加えた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性２−メチル−Ｓ−ＡＤＰを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
式Ｉの化合物に対して得られた結果
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の手順を用い、式Ｉ（Ｒ５＝Ｒ８＝ＯＨ）に相当する実施例化合物、すなわち実施例１〜４７及び５６〜７４の化合物について、相加平均値約３７ｎＭ（相乗平均値約１０ｎＭ）、１．３ｎＭ〜８８８ｎＭの範囲にわたるＩＣ５０値が測定された。
例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の手順を用いて、式Ｉ（Ｒ５＝Ｒ８＝ＯＨ）に相当する実施例化合物について、以下の結果が得られた：
Figure 0004729133
置換基Ｒ ５ 又はＲ ８ の少なくとも１つがヒドロキシではない式Ｉの化合物は、生理的条件下で、Ｒ５とＲ８がともにｈｙｄｒｏｘｙであるそれぞれの式Ｉの化合物に開裂することが想定される（下記を見よ。）。これらの化合物（実施例４８−５５及び７５−１２６）に対しては、Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験に対する上記の手順により、相加平均値約２７０ｎＭ（相乗平均値約４７ｎＭ）、２．１ｎＭ〜４６０１ｎＭの範囲にわたるＩＣ５０値が得られた。選択した実施例のＩＣ５０値を下記の表に示す：
Figure 0004729133
ラットにおける薬物動態
原則
その構造より、置換基Ｒ ５ 又はＲ ８ の少なくとも１つがヒドロキシではない式Ｉの化合物は、生理的条件に付された場合、対応する式Ｉ（Ｒ５＝Ｒ８＝ＯＨ）の酸誘導体に、急速に変換することが想定される。下記のラットにおける薬物動態試験は、この変換を示すためにデザインされる。
手順（試験１）
ラットは、スイス、Ｆｕｅｌｌｉｎｓｄｏｒｆ のＲＣＣ Ｌｔｄ， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｄｉｖｉｓｉｏｎから供給され、少なくとも７日間の順化期間の後に、薬物動態試験に用いられた。すべての動物は、ＮＩＨガイドラインに従い、かつカントンの獣医局によって承認（ライセンス番号１６９）された条件下で飼育された。静脈内投与の２日前に、イソフルランでラットを麻酔した。無菌条件下で頸静脈にカテーテルを挿入して、複数回の採血ができるようにした。全身麻酔から回復した後、動物を、金網の蓋と柔らかい木材の床敷を備えたＭａｋｒｏｌｏｎ ３型ケージ 内において標準実験条件下で、個別に飼育した。
式Ｉ（Ｒ５及び／又はＲ８≠ＯＨ）の被検化合物を、ＰＥＧ４００（７．５％）、ＰＧ（７．５％）及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ（登録商標）（５％）を含む１ｍｇ／ｍＬの清澄な水溶液として、２匹の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重２００〜２２０ｇ）に静脈内投与する。投与量は１ｍｇ／ｋｇとした。静脈内投与の２ｍｉｎ後に、２匹のラットから採血し、対応する式Ｉ（Ｒ５＝Ｒ８＝ＯＨ）の化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳで定量した。
式Ｉの化合物に対して得られた結果
実施例４８の化合物を上記の手順に従って投与した後、下記の結果が得られた：
Figure 0004729133
これらの結果から、実施例４８の化合物は、ラットに投与した場合、ｉｎ ｖｉｖｏで、実施例５の化合物（Ｒ５＝Ｒ８＝ＯＨである対応する式Ｉの化合物）に急速に変換されることがわかる。
手順（試験２）
式Ｉ（Ｒ５及び／又はＲ８≠ＯＨ）の被検化合物を、ＰＥＧ４００（７．５％）、ＰＧ（７．５％）及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ（登録商標）（５％）を含む２ｍｇ／ｍＬの清澄な水溶液として、３匹の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重２００〜２２０ｇ）に経口投与する。投与量は５ｍＬ／ｋｇとした。経口投与の５ｈ後に、イソフルラン麻酔下で３匹のラットから舌下採血し、対応する式Ｉ（Ｒ５＝Ｒ８＝ＯＨ）の化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳで定量した。
式Ｉの化合物に対して得られた結果
上記の手順に従ってそれぞれの化合物を経口投与した後、下記の結果がラットにおいて得られた：
Figure 0004729133
これらの結果から、被検化合物は、ラットに投与した場合、ｉｎ ｖｉｖｏで、Ｒ５＝Ｒ８＝ＯＨである対応する式Ｉの化合物に変換されることがわかる。
光透過血小板凝集能試験
手順
多血小板血漿（ＰＲＰ）の調製
インフォームド・コンセントを得た後、抗凝血剤としてトロンビン阻害剤を用いて、健常なボランティアから、採血により血液を得た。２０℃にて１０分間、２００ｇで遠心した後、多血小板血漿（ＰＲＰ）を除き、３７℃で平衡化した。血液の一部を５０００ｇで１０分間遠心し、貧血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。
ＡＤＰ誘起血小板凝集
光透過血小板凝集を、３７Ｃで攪拌（１０００ｒｐｍ）しながら、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇのｌｕｍｉａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒを用いて、Ｂｏｒｎ＆Ｃｒｏｓｓ（G．V．R．BornとM．J．Cross、J．Physiol．（１９６３）、１６８、１７８−１９５）の方法に従って行った。ＰＲＰをキュベット中に置き、３７Ｃにて２分間平衡化した。第一段階で、最適な凝集を起こすＡＤＰ濃度を、各ドナーのＰＲＰについて測定した。第二段階では、最終濃度１−５μＭでのアゴニストＡＤＰの添加に先だって、ＰＲＰを、３７℃で２分間、阻害剤とともにインキュベートした。凝集の進行を示す光透過の変化を５分間モニターした。血小板の凝集度を、（凝集していない）ＰＲＰ及び（完全に凝集した）ＰＰＰの光吸収に対して算出した。
比較試験の結果
下記の結果が、上記の光透過血小板凝集能試験を用いて得られた：
Figure 0004729133
Figure 0004729133

Claims (20)

  1. 式Ｉの化合物、又はその化合物の薬学的に許容される塩：
    Figure 0004729133
    式中
    Ｒ１は、未置換であるか、又は、１〜３個の置換基によって置換されたフェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され；
    Ｗは結合を表し、かつＲ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は
    Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
    Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又は
    Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子と共に４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、Ｒｙは水素又はアルキルを表し；
    又はＷは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって置換されていてもよく；
    Ｒａは、水素又はメチルを表し；
    Ｒｂは、水素又はメチルを表し；
    Ｒ４は、アルコキシを表し；
    ｎは、０、１、２又は３を表し、Ｖは結合を表し、かつｍは０を表すか；又は
    ｎは、０又は１を表し、Ｖはフェニレンを表し、かつｍは０を表すか；又は
    ｎは１を表し、Ｖはフェニレンを表し、かつｍは１を表し；
    Ｒ５とＲ８は同一であり、それぞれヒドロキシ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は基−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
    Ｒ５はヒドロキシ又は未置換のフェニルオキシを表し、かつＲ８は、基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
    Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８は下記の構造から選択される基を表し、
    Figure 0004729133
    Figure 0004729133
    （式中、矢印は、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す。）；
    ｑは、１又は２を表し；
    Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は未置換の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し；
    Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表し；
    Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。
  2. Ｖが結合を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  3. Ｖがフェニレンを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  4. Ｖが結合を表す場合には、ｍが０を表し、そしてｎが１、２又は３を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  5. ｎが１を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が未置換のフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  7. Ｗが結合を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  8. Ｗが−Ｏ−を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  9. Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表すか；又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙはアルキルを表し、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、未置換であるか、又は１個のアルキル基によって置換されていてもよいピラゾリル環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  10. Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はメトキシを表し、そしてＲｙはメチルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５とＲ８が同一であり、そしてヒドロキシを表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５とＲ８が同一であり、そして、それぞれ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は基−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表し、
    Ｒ ６ は、水素又は（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルキルを表し；
    Ｒ ７ は、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル又は未置換の（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルを表し；
    Ｒ ９ は、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルを表し；
    Ｒ １０ は、水素、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表す；請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１がフェニルを表し；
    Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、５員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−基を１より多く含まないものとし、ここでＲｘはアルコキシを表し；
    Ｒａが水素を表し；
    Ｒｂが水素を表し；
    Ｒ４がアルコキシを表し；
    ｎが１又は２を表し、Ｖが結合を表し、そしてｍが０を表し；
    Ｒ５とＲ８は同一で、それぞれ基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７又は基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
    Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８が、下記の構造から選択される基を表し、
    Figure 0004729133
     （式中、矢印は、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す。）；
    ｑが２を表し；
    Ｒ６が水素を表し；
    Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    Ｒ１０が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は未置換のフェニルを表す：
    請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  15. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−ホスホノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−エチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｒ）−２−（｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−（ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−｛ビス−［（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−｛ビス−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソブチリルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−プロピオニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスホノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  16. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（２−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−３−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−オキソー４−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル−ホスホン酸 ジアミド；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−プロピオニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（メトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルプロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−メトキシカルボニルフェニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（プロピルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（イソプロピルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−エトキシカルボニル−プロプ−２−イル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−メトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−エチルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソプロピルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ジフェノキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［ビス−（５−メチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［ビス−（３−オキソー１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イルオキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチル］−Ｏ−フェニル−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 アミド；
    ４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー２λ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（８−イソプロピル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（８−メトキシ−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（アセトキシメトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    ４−（（Ｓ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    ４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−４−［２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル−ホスホン酸 ジアミド；及び
    ４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  17. 医薬としての、請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、１又は２以上の及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  19. 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  20. 血管閉塞性疾患の治療のための、請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200640877A (en) 2005-04-28 2006-12-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
CL2007002920A1 (es) 2006-10-13 2008-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de 2-aminocarbonilpiridina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
AR063518A1 (es) 2006-10-25 2009-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis
BRPI0819831A2 (pt) 2007-11-29 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int derivados de amidas de áciodo 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
AR071653A1 (es) * 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina
AR071652A1 (es) * 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2- fenil-piridina substituidos
US8288385B2 (en) 2009-04-08 2012-10-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines
US8664203B2 (en) 2009-04-22 2014-03-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazole derivatives and their use as P2Y12 receptor antagonists
EP2750676B1 (en) 2011-08-30 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
JP2017528448A (ja) 2014-08-21 2017-09-28 エスアールエックス カーディオ，エル エル シー プロタンパク質コンバターゼであるスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｐｃｓｋ９）のタンパク質活性のモジュレーションのための、結合リガンドとしての小分子の組成物およびその使用方法
WO2017063755A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Polyphor Ag Conformationally constrained macrocyclic compounds
WO2017063757A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Polyphor Ag Conformationally constrained macrocyclic compounds
MA46266B1 (fr) 2016-09-22 2022-02-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Formes cristallines
CN106831866A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一类烷氧噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831869A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 胺基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831871A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一类硝基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106749408A (zh) * 2017-02-09 2017-05-31 广东赛博科技有限公司 一种硝基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831868A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一种胺基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831867A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一种腈基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831870A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一类腈基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CA3050831A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Subcutaneous administration of a p2y12 receptor antagonist
US11524944B2 (en) 2017-11-21 2022-12-13 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenylpyrimidine-4-carboxamides as AHR inhibitors
US20230174562A1 (en) 2020-05-08 2023-06-08 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Radio-and chemo-protective compounds
TW202216150A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 包含p2y12受體拮抗劑的水性醫藥組合物
CN112500354A (zh) * 2020-12-08 2021-03-16 烟台凯博医药科技有限公司 一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法
KR20240033005A (ko) 2021-07-13 2024-03-12 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 4-((r)-2-｛[6-((s)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노｝-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산부틸 에스테르의 합성 방법
WO2023174810A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A process for the synthesis of ( r)-2-(( tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(diethoxyphosphoryl)propanoic acid or of phosphonate derivatives thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008239617A (ja) * 2007-02-27 2008-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬
JP2008539224A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ピリミジン誘導体

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB921252A (en) 1960-03-09 1963-03-20 Erba Carlo Spa New tetracycline derivatives
US3338963A (en) 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
USRE26253E (en) 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3518306A (en) 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
GB1469384A (en) 1974-06-25 1977-04-06 Farmaceutici Italia Tetracyclines
JPS5373586A (en) 1976-12-09 1978-06-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd New penicillin derivatives
IT1135476B (it) 1981-02-16 1986-08-20 Brionvega Spa Disposizione per l'orientamento automatico di una antenna in un radioricevitore o televisore per mezzo d'un telecomando
CA2020437A1 (en) 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
EP0536515B1 (en) 1991-10-04 2001-12-19 American Cyanamid Company Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5281628A (en) 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
SG47520A1 (en) 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US6693130B2 (en) 1999-02-18 2004-02-17 Regents Of The University Of California Inhibitors of epoxide hydrolases for the treatment of hypertension
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US20020123637A1 (en) 1998-01-23 2002-09-05 Stuart B. Levy Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
EP1090924B8 (en) 1998-06-25 2007-11-21 Green Peptide Co., Ltd. Tumor antigen peptides originating in cyclophilin b
EP1137410B1 (en) 1998-11-18 2006-08-16 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethyl aminotetracycline derivatives
AU5414000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Eli Lilly And Company Compounds
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EP2327687A3 (en) 1999-09-14 2012-08-15 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
WO2001052858A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
HUP0300082A2 (en) 2000-03-31 2003-05-28 Paratek Pharmaceuticals 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
EP2308863A1 (en) 2000-05-15 2011-04-13 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
AU2001271556A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1679305B1 (en) 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-Substituted minocycline compounds
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
ATE404528T1 (de) 2001-03-13 2008-08-15 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072022A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US20040092490A1 (en) 2001-04-24 2004-05-13 Michael Draper Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US6861424B2 (en) 2001-06-06 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
EP2311799A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP1327903A1 (de) 2002-01-14 2003-07-16 Alcatel Optischer Wellenleiterphasenschieber
KR101014918B1 (ko) 2002-03-08 2011-02-15 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
IL164180A0 (en) 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
AU2003263007A1 (en) 2002-09-03 2004-03-29 Solvay Advanced Polymers, Llc Thermally conductive liquid crystalline polymer compositions and articles formed therefrom
DE10241156A1 (de) 2002-09-05 2004-03-18 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Herstellen einer integrierten pin-Diode und zugehörige Schaltungsanordnung
CN1720224A (zh) * 2002-10-03 2006-01-11 塔尔基公司 血管平衡剂及其使用方法
US8173624B2 (en) 2002-10-24 2012-05-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate RNA
EA200500899A1 (ru) 2002-12-11 2006-02-24 Шеринг Акциенгезельшафт Антагонисты аденозиндифосфатного рецептора тромбоцитов
DE602004029146D1 (de) 2003-04-09 2010-10-28 Wyeth Llc Derivate von 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkylphosphonsäure und deren verwendung als n-methyl-d-aspartat- (nmda-) rezeptorantagonisten
EA201100956A1 (ru) 2003-07-09 2012-01-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
AU2004259661B2 (en) 2003-07-09 2011-11-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2530352A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
CN101300241A (zh) 2005-10-21 2008-11-05 埃科特莱茵药品有限公司 作为抗疟疾剂的哌嗪衍生物
CL2007002920A1 (es) 2006-10-13 2008-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de 2-aminocarbonilpiridina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
AR063518A1 (es) 2006-10-25 2009-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
EP2238127B1 (en) 2007-12-26 2012-08-15 Sanofi Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
AR071652A1 (es) 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2- fenil-piridina substituidos
AR071653A1 (es) 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina
US8288385B2 (en) 2009-04-08 2012-10-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines
US8664203B2 (en) 2009-04-22 2014-03-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazole derivatives and their use as P2Y12 receptor antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008539224A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ピリミジン誘導体
JP2008239617A (ja) * 2007-02-27 2008-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬

Also Published As

Publication number Publication date
CN101868469A (zh) 2010-10-20
BRPI0819696A2 (pt) 2015-06-16
IL205947A (en) 2015-02-26
NZ586445A (en) 2012-06-29
IL205947A0 (en) 2010-11-30
BRPI0819696B1 (pt) 2018-10-23
ES2388958T3 (es) 2012-10-22
KR20100082366A (ko) 2010-07-16
US8518912B2 (en) 2013-08-27
MX2010005519A (es) 2010-06-11
TWI361690B (en) 2012-04-11
CA2706475A1 (en) 2009-06-04
CA2706475C (en) 2016-05-03
HRP20120735T1 (hr) 2012-10-31
BRPI0819696A8 (pt) 2017-12-26
RU2010126048A (ru) 2012-01-10
EP2225253B1 (en) 2012-06-27
PT2225253E (pt) 2012-09-19
AR069494A1 (es) 2010-01-27
AU2008331163A1 (en) 2009-06-04
CN101868469B (zh) 2014-04-02
SI2225253T1 (sl) 2012-09-28
EP2225253A1 (en) 2010-09-08
AU2008331163B2 (en) 2014-01-30
RU2483072C2 (ru) 2013-05-27
MA31983B1 (fr) 2011-01-03
KR101178319B1 (ko) 2012-09-07
PL2225253T3 (pl) 2012-11-30
DK2225253T3 (da) 2012-08-27
HK1148287A1 (en) 2011-09-02
JP2011505352A (ja) 2011-02-24
US20100261678A1 (en) 2010-10-14
TW200922602A (en) 2009-06-01
WO2009069100A1 (en) 2009-06-04
MY153749A (en) 2015-03-13
CY1113151T1 (el) 2016-04-13

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