PT2225253E - Derivados de ácido fosfónico e respetiva utilização como antagonistas do recetor p2y12 - Google Patents

Derivados de ácido fosfónico e respetiva utilização como antagonistas do recetor p2y12 Download PDF

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PT2225253E
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pyrimidine
piperazine
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PT08855100T
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Eva Caroff
Kurt Hilpert
Francis Hubler
Emmanuel Meyer
Dorte Renneberg
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

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Os derivados de piperazino- carbonilmetilaminocarbonil-naftilo ou piperazino- carbonilmetilaminocarbonil-quinolilo foram descritos como antagonistas do recetor de ADP nos documentos WO 02/098856 e WO 2004/052366. O documento WO 2006/114774 descreve os derivados de 2-fenil-4-(carbonilmetilaminocarbonilo)-pirimidina como antagonistas do recetor P2Y12. No entanto, esses compostos não contêm qualquer motivo de ácido fosfónico ou fosfonato.
Descrição da Invenção:
Os inventores constataram que os derivados de ácido fosfónico, de acordo com a presente invenção, apresentam, surpreendentemente, propriedades biológicas significante mente melhoradas em comparação com os derivados de ácido carboxilico correspondentes anteriormente conhecidos pelo versado na técnica. Várias modalidades da invenção são apresentadas a seguir:
1) Primeiramente, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I
Fórmula I 4 em que R1 representa fenilo, sendo que o fenilo é não-substituído ou substituído de 1 a 3 vezes (preferencialmente, não-substituído ou substituído uma ou duas vezes, com mais preferência, não-substituído ou substituído uma vez e, com mais preferência, não- substituído) por substituintes, sendo que cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogénio, metilo, metoxi, trifluorometilo e trifluorometoxi; W representa uma ligação, e R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; ou W representa -0- e R2 representa alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo ou heterociclilo; ou W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo e R3 representa hidrogénio ou alquilo; ou W representa -NR3- e R2 e R3 que formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, sendo que os membros necessários para completar o dito anel heterocíclico são, cada um, selecionados independentemente a partir de -CH2-, -CHRX-, -0-, -s-, -C0- e -NRY-, subentendendo-se, porém, que 0 dito anel heterocíclico não contém mais que um membro selecionado do grupo consistindo de -CHRX-, -0-, -S- 1 0 0 e -NRy-, sendo que Rx representa hidroxi, hidroximetilo, alcoximetil ou alcoxi, e Ry representa hidrogénio ou alquilo; 5 ou W representa -NR3- e R2 e R3 que formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel de imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo ou 1,2,4-triazolilo, o qual pode ser substituído por um grupo alquilo (especialmente por um grupo metilo);
Ra representa hidrogénio ou metil;
Rb representa hidrogénio ou metil; R4 representa alcoxi; n representa 0, 1, 2 ou 3, V representa uma ligação, e m representa 0; ou n representa 0 ou 1, V representa fenilo, e m representa 0; ou n representa 1, v representa fenilo, e m representa 1; R e R são idênticos e representam, cada um, hidroxi, feniloxi não-substituido, benziloxi não-substituido, um grupo -O- (CHR6) -O-C (=0) -R7, um grupo -0-(CHR6) -0-C (=0) -0-R7, um grupo -0-(CHR6)-C (=0)-0-R9, um grupo -NH-(CHR10)-C (=0)-0-R9 ou um grupo -NH-C (CH3) 2-C (=0)- 0-R9; ou R5 representa hidroxi ou feniloxi não-substituido, e R8 representa um grupo -0-(CH2)-0-C(=0)-R9 ou um grupo -NH-CH(CH3)-C(=0)-0-R9; ou P(0)R5R8 representa um grupo selecionado a partir das estruturas a seguir 6
Em que a seta marca o ponto de fixação à parte restante dos compostos de fórmula I; q representa 1 ou 2; R6 representa hidrogénio ou (C1-C3)alquilo; R7 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-Ce) não-substituido; R9 representa alquilo (C1-C4) ; R10 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) , fenilo não-substituido ou benzilo não-substituido; R11 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) ; E aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) desses compostos.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais centros assimétricos ou estereogénicos, tal como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os compostos de 7 fórmula I podem, dessa maneira, estar presentes como misturas de estereoisómeros ou, preferencialmente, como estereoisómeros puros. As misturas de estereoisómeros podem ser separadas de uma maneira conhecida por uma pessoa versada na técnica.
Os compostos de fórmula I são antagonistas de recetor P2Y12. Consequentemente, eles são úteis na terapia (incluindo a terapia combinada), onde eles podem ser amplamente usados como inibidores de ativação, agregação e desgranulação plaquetária, como promotores de desagregação plaquetária ou como agentes antitrombóticos.
Os parágrafos a seguir fornecem definições das várias porções químicas para os compostos, de acordo com a invenção. As ditas definições destinam-se a serem aplicadas uniformemente ao longo da especificação e reivindicações, a menos que uma definição expressamente especificada de outro modo proporcione uma definição mais ampla ou mais limitada. ♦♦♦ 0 termo "halogénio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente, a flúor, cloro ou bromo e, mais preferencialmente, a flúor. ♦♦♦ 0 termo "alquilo", usado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquilo de cadeia saturada linear ou ramificada contendo de 1 a 7 átomos de carbono (por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo, iso-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, n-heptilo ou iso-heptilo) e preferivelmente 1 a 4 carbonos. Exemplos representativos de grupos alquilo preferenciais incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo. 0 termo " (Cx- 8
Cy)alquilo" (sendo x e y números inteiros) refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de x a y átomos de carbono. ♦♦♦ 0 termo "alcoxi", usado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alcoxi de cadeia saturada linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, neopentiloxi, iso-pentiloxi, n-hexiloxi ou iso-hexiloxi), e, preferencialmente, de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alcoxi preferenciais incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. 0 termo "(Cx-Cy)alcoxi" (sendo x e y números inteiros) refere-se a um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada contendo de x a y átomos de carbono. *X* 0 termo "hidroxialquilo", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo conforme anteriormente definido, sendo que um átomo de hidrogénio foi substituido por um grupo hidroxi (isto é, -OH). Exemplos de grupos hidroxialquilo incluem, mas não se limitam a, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-l-metil-etilo, 2-hidroxi-l,1-dimetil-etilo, 1-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-propilo, 1-hidroxi-butilo, 3-hidroxi-butilo, 4-hidroxi-butilo, 3-hidroxi-pentilo e 3-hidroxi-3-metil-butilo (e, preferencialmente, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo e 3-hidroxi-butilo). ❖ 0 termo "alcoxialquilo", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo conforme anteriormente definido, sendo que um átomo de hidrogénio foi substituido por um grupo alcoxi, conforme 9 anteriormente definido. Exemplos de grupos alcoxialquilo incluem, mas não se limitam a, 3-metoxi-propilo, metoximetilo e 2-metoxi-etilo (e, nomeadamente, metoximetilo e 2-metoxi-etilo). Em analogia, o termo "alcoximetil" significa, por exemplo, metoximetilo ou 2-metoxi-etilo. ♦♦♦ 0 termo "cicloalquilo", conforme usado no presente documento, sozinho ou em qualquer combinação, refere-se a uma porção de hidrocarboneto ciclico saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono que podem ser não-substituídos ou substituídos uma vez por hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo (preferencialmente, metoximetilo ou etoximetilo e, mais preferencialmente, metoximetilo) ou alcoxi (preferencialmente, metoxi ou etoxi e, mais preferencialmente, metoxi). Os exemplos representativos de grupos cicloalquilo incluem, mas não se limitam a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-hidroxi-ciclohexilo, 2-hidroximetil-ciclopropilo e 2-metoximetil-ciclopropilo (em particular, ciclopropilo, 2-hidroximetil-ciclopropilo e 2-metoximetil-ciclopropilo). ♦♦♦ 0 termo "alcoxicarbonilalquilo" refere-se a um grupo alquilo conforme anteriormente definido em que um átomo de hidrogénio foi substituído por um grupo alcoxicarbonilo, isto é, um grupo -C(=0)- por si só substituído por um grupo alcoxi, conforme anteriormente definido. Exemplos representativos de grupos alcoxicarbonilalquilo incluem, mas não se limitam a, 2-etoxicarbonil-etilo e 2-metoxicarbonil-etilo. ♦> 0 termo "carboxialquilo" refere-se a um grupo alquilo, conforme anteriormente definido, em que um 10 átomo de hidrogénio foi substituído por um grupo carboxi (isto é, por um grupo -COOH). Exemplos representativos de grupos carboxialquilo incluem, mas não se limitam a, 2-carboxi-etilo e 3-carboxi-propilo. <♦ O termo "arilo" refere-se a um grupo cíclico aromático com um, dois ou três anéis, tendo de 6 a 14 átomos do anel de carbono e, preferencialmente, de 6 a 10 átomos do anel de carbono, por exemplo, a grupos fenilo ou naftilo (e, nomeadamente, a grupos fenilo). Qualquer grupo arilo (e, em particular, qualquer grupo fenilo), conforme definido no presente documento, pode ser não-substituído ou substituído por um, dois ou mais substituintes (preferencialmente, por um a três substituintes, com mais preferência, por um ou dois substituintes e, nomeadamente, por um substituinte) , cada um, independentemente selecionado do grupo que consiste de halogénio, alquilo e alcoxi. Exemplos específicos de grupos arilo são fenilo, 2- fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3- metóxifenilo, 4-metóxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo e 2,4-dimetilfenilo (preferencialmente, fenilo e 4-metoxifenilo). ❖ O termo "aralquilo", conforme usado no presente documento, sozinho ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo arilo apenso a uma porção molecular original através de um grupo alquilo em que, portanto, o grupo arilo pode ser não-substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo de halogénio, alquilo e alcóxi. Exemplos representativos de grupos aralquilo incluem, mas não se 11 limitam a, benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo e 2-naftilo-2-iletilo. Grupos aralquilo preferenciais são os grupos fenilalquilo. ❖ 0 termo "fenilalquilo", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo fenilo não-substituido apenso à porção molecular original através de um grupo alquilo. Exemplos representativos de grupos fenilalquilo incluem, mas não se limitam a, benzilo, 2-feniletilo e 3-fenilpropilo. Benzilo é preferencial. ❖ 0 termo "heteroarilo", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um sistema de anel aromático mono-, bi- ou triciclico contendo até 14 átomos de anel, em que ao menos um dos anéis contém ao menos um heteroátomo selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em azoto , oxigénio e enxofre; além disso, o termo "heteroarilo" podem, também, referir-se a grupos 1-oxi-piridinilo. 0 grupo heteroarilo pode ser não-substituido, ou substituído por 1 a 3 substituintes (preferencialmente, 1 a 2 substituintes e, com mais preferência, 1 substituinte) selecionados independentemente do grupo consistindo de halogénio, alquilo, alcoxi, trifluorometil e trifluorometóxi. Exemplos representativos de heterogrupos arilo incluem, mas não se limitam a, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridinilo, l-oxi-4-piridinilo, l-oxi-3-piridinilo, 1-oxi-2-piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, carbazolilo, fenotiazinilo e 12 fenoxazinilo (preferencialmente, tienilo, pirazolilo e 4-metil-pirazolilo). ❖ 0 termo "heteroarilo monocíclico", conforme usado no presente documento, refere-se a um sistema de anel aromático monociclico contendo 5 ou 6 átomos de anel dentre os quais 1 ou 2 podem ser heteroátomos selecionados a partir de 0, N e S. 0 grupo heteroarilo monociclico pode ser não-substituido, ou substituido por 1 a 2 substituintes (preferencialmente, 1 substituinte) selecionados independentemente do grupo consistindo de halogénio, alquilo, alcoxi, trifluorometilo e trifluorometóxi. Exemplos representativos de heterogrupos arilo monociclicos incluem, mas não se limitam a, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridinilo e pirimidinilo. ❖ 0 termo "heterociclilo", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a uma porção monociclica saturada não-substituido de 3 a 7 membros de anel contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre, entendendo-se, portanto, que (i) um grupo heterociclilo não está fixado ao resto da molécula por um átomo de azoto, (ii) um grupo heterociclilo de 3 ou 4 membros de anel contém somente um heteroátomo que é um átomo de azoto e (iii) um grupo heterociclilo não contém 2 átomos de enxofre. 0 átomo de enxofre de um grupo heterociclilo pode estar sob uma forma oxidada, isto é, como um sulfóxido ou sulfonilo. Exemplos representativos dos grupos heterociclilo incluem, mas não se limitam a, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 13 piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo (preferencialmente, tetra-hidrofuran-3-ilo).
Neste pedido de patente, ligações fixadas de maneira variável podem ser usadas como substituintes ou grupos. Nesse caso, significa que o substituinte ou grupo está fixado a cada átomo unido pela ligação para a qual a ligação fixada variavelmente é puxada. Por exemplo, o composto desenhado abaixo
é éster etílico de ácido 2-metil-piperazina-l-carboxílico ou éster etílico de ácido 3-metil-piperazina-1-carboxílico.
Além disso, os parágrafos a seguir fornecem definições de vários outros termos. As ditas definições se destinam a serem aplicadas de maneira uniforme ao longo da especificação e reivindicações a menos que uma definição expressamente especificada de outro modo forneça uma definição mais ampla ou mais restrita. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a um ácido não-tóxico, inorgânico ou orgânico e/ou sais de adição de base. Referências podem ser feitas ao trabalho "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. O termo "temperatura ambiente" conforme usado no presente documento refere-se a uma temperatura de 25°C. A menos que seja usado com relação a temperaturas, o termo "cerca de" posicionado antes de um 14 valor numérico "X" refere-se, no atual pedido, a um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e, preferencialmente, a um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso particular das temperaturas, o termo "cerca de" (ou, alternativamente, o termo "em torno de") posicionado antes de uma temperatura "Y" refere-se, no pedido atual, a um intervalo que se estende da temperatura Y menos 10 C a Y mais 10 °C, e, preferencialmente, a um intervalo que se estende de Y menos 5°C a Y mais 5°C. 2) Em particular, a invenção refere-se a compostos de fórmula I que também são compostos de fórmula
Ice 2
R w
O (CH2)m R5 S\ 8 O R8 fórmula ICe em que R1 representa fenilo, sendo que o fenilo é não-substituido ou monossubstituido por halogénio, metilo ou trifluorometilo; W representa uma ligação, e R2 representa alquilo, hidroxialquilo (nomeadamente, 3-hidroxi-butilo), alcoxialquilo (nomeadamente, 3-metoxi-propilo), um ciclogrupo alquilo de 3 a 7 átomos de carbono 15 (preferencialmente, de 3 a 6, com mais preferência, de 3 a 5 átomos de carbono e, com mais preferência, de 3 átomos de carbono) que pode ser substituído uma vez por hidroximetilo ou alcoximetilo (preferencialmente, metoximetilo ou etoximetilo e, com mais preferência, metoximetilo), um grupo fenilo que é não-substituído ou monossubstituído por alcoxi, ou um grupo heteroarilo monocíclico não-substituído; ou W representa -0- e R2 representa alquilo (nomeadamente, metilo), cicloalquilo (nomeadamente, ciclopentilo), hidroxialquilo (nomeadamente, 2-hidroxietilo) ou heterociclilo (nomeadamente, tetrahidrofuran-3-ilo); ou W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo [nomeadamente, 2-(etoxicarbonil)-etilo], carboxialquilo (nomeadamente, 2-carbóxi-etilo), hidroxialquilo (nomeadamente, 2-hidroxi-etilo), alcoxialquilo, heterociclilo (nomeadamente, tetrahidrofuran-3-ilo), cicloalquilo (nomeadamente, ciclopropilo), fenilo ou fenilalquilo (nomeadamente, benzilo) e R3 representa hidrogénio ou alquilo (nomeadamente, metilo); ou W representa -NR3- e R2 e R3 que formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros (preferencialmente, de 4 a 6 membros) sendo que os membros necessários para completar o dito anel heterocíclico são, cada um, selecionado independentemente a partir de -CH2-, -CHRX-, -0- e -NRY-, entendendo-se, portanto, que o dito anel heterocíclico não contém mais do que um membro selecionado do grupo que consiste de -CHRX-, -0- e -NRY-, Rx representando hidroxi, 16 hidroximetilo, alcoximetilo (nomeadamente, metoximetilo) ou alcoxi (nomeadamente, metoxi) e RY representando alquilo (especialmente, metilo); ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel de pirazolilo que pode ser não-substituido ou monossubstituido por um grupo alquilo (especialmente, por um grupo metilo);
Ra representa hidrogénio ou metilo; R4 representa alcoxi (preferencialmente, etoxi ou n-butoxi); n representa 0, 1, 2 ou 3, V representa uma ligação, e m representa 0; ou n representa 0 ou 1, V representa fenilo, e m representa 0; ou n representa 1, V representa fenilo, e m representa 1; R5 e R8 são idênticos, e representam, cada um, hidroxi, feniloxi não-substituido, benziloxi não-substituido, um grupo -O-(CHR6)-O-C (=0)-R7, um grupo -0-(CHR6) -0-C (=0) -0-R7, um grupo -0-(CHR6)-C (=0)-0-R9, um grupo -NH-(CHR10)-C (=0)-0-R9 ou um grupo -NH-C (CH3) 2-C (=0) -0-R9; ou R5 representa hidroxi e R8 representa um grupo -0-(CH2)-0-C(=0)-R9; ou R5 representa feniloxi não-substituido e R8 representa um grupo -NH-CH(CH3)-C(=0)-0-R9; ou P(0)R5R8 representa um grupo selecionado a partir das estruturas a seguir 17
em que a seta marca o ponto de fixação à parte restante dos compostos da fórmula ICe; q representa 2 ; R6 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C3) (preferencialmente, hidrogénio ou metilo); R7 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) não-substituido; R9 representa alquilo (C1-C4) ; R10 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) , fenil não-substituido ou benzilo não-substituido; R11 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) ; e para os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
3) De acordo com uma modalidade preferencial, a invenção refere-se a compostos de fórmula I que também são compostos de fórmula IP 18
em que R1 representa fenilo substituído opcionalmente 1 a 3 vezes (de preferência, opcionalmente substituído uma ou duas vezes e, com mais preferência, opcionalmente substituído uma vez) pelos substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, metilo, metoxi, trifluorometilo e trifluorometoxi; W representa uma ligação, e R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; ou W representa -0- e R2 representa alquilo ou heterociclilo; ou W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo e R3 representa hidrogénio ou alquilo; ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, em que os membros necessários para completar o dito anel heterocíclico são, cada um, selecionado 19 independentemente a partir de -CH2-, -CHRX-, -0-, -S-, -C0-e -NRy-, entendendo-se, portanto, que o dito anel heterociclico não contém mais que um membro selecionado a partir do grupo consistindo de -CHRX-, -0-, -S-, -C0- e -NRY-, Rx representando hidroxi, hidroximetilo, alcoximetil ou alcoxi e RY representando hidrogénio ou alquilo; OU também W representa-NR3-e R2 e R3 formam, j untamente com 0 azoto que os transporta, um anel de imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo ou 1,2 ,4- triazolilo, sendo que 0 anel pode ser substituído por um grupo alquilo (especialmente por um grupo metilo);
Ra representa hidrogénio ou metilo;
Rb representa hidrogénio ou metilo; R4 representa alcoxi; n representa 0, 1 ou 2; R5 representa hidroxi ou um grupo -0-(CHR6) -0-C(=0)-R7 sendo que R6 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C3) e R7 representa alquilo (C1-C4) ; e aos sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 4) Em particular, a invenção refere-se a compostos de fórmula IP que também são compostos de fórmula
1CEP 20
em que R1 representa fenilo substituído opcionalmente uma ou duas vezes por substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo de halogénio, metilo, metoxi, trifluorometilo e trifluorometoxi (e, preferencialmente, substituído opcionalmente uma ou duas vezes por substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo de halogénio, metilo e trifluorometilo, especialmente substituído uma vez, de maneira opcional, por halogénio, metilo ou trifluorometilo); W representa uma ligação, e R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, um grupo fenilo substituído opcionalmente uma vez por alcoxi, ou também um grupo heteroarilo monocíclico não-substituído; ou W representa -O- e R2 representa alquilo (nomeadamente, metilo) ou heterociclilo (nomeadamente, tetrahidrofuran-3-ilo) ; ou W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, fenilo ou fenilalquilo, ou 21 um grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (preferencialmente, de 3 a 6 e, com mais preferência, de 3 a 5 átomos de carbono) que podem ser substituídos uma vez por hidroximetilo ou alcoximetilo (preferencialmente, metoximetilo ou etoximetilo e, com mais preferência, metoximetilo), e R3 representa hidrogénio ou alquilo (e, nomeadamente, hidrogénio ou metilo); ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros (e, nomeadamente, de 5 a 6 membros) sendo que os membros necessários para completar o dito anel heterocíclico são, cada um, selecionados independentemente a partir de -CH2-, -CHRX-, -0- e -NRy-, entendendo-se, portanto, que o dito anel heterocíclico não contém mais que um membro selecionado a partir do grupo consistindo de -CHRX-, -0- e -NRY-, Rx representando hidroxi, hidroximetilo ou alcoxi (nomeadamente, metoxi) e RY representando alquilo (especialmente metilo); ou também W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel de pirazolilo que pode ser substituído por um grupo alquilo (especialmente por um grupo metilo);
Ra representa hidrogénio ou metilo;
Rb representa hidrogénio; R4 representa alcoxi; n representa 0, 1 ou 2; R5 representa hidroxi ou um grupo -0-(CHR6) -0-C(=0)-R7 em que R6 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C3) e R7 representa alquilo (C1-C4) ; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de compostos de fórmula ICe- 22
5) Preferencialmente, os compostos de fórmula I conforme definido na modalidade 1) ou 2) acima, ou seus sais (dentre os quais, os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que eles também serão compostos de fórmula ISTi e terão a estereoquimica desenhada abaixo
w
(CH„U R6
fórmula IST1 6) De acordo com outra modalidade preferencial dessa invenção, os compostos de fórmula I conforme definido na modalidade 1) ou 2) ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que eles serão compostos de fórmula ISt2, sendo que n representa 1 ou 3, e tem a estereoquimica desenhada abaixo
w o
ST2 fórmula I 23 7) De acordo com uma modalidade preferencial dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 1), 2) ou 5), ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que V representa uma ligação. 8) De acordo com outra modalidade preferencial dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 1), 2) ou 5), ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que V representa fenilo. 9) De acordo com uma modalidade preferencial dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 1), 2), 5) ou 7), ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que quando V representar uma ligação, então m representará 0 e n representará 1, 2 ou 3. 10) De acordo com uma modalidade preferencial dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 1), 2), 5) ou 8), ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que quando V representar fenil, então m representará 0 e n representará 0 ou 1. 11) De acordo com uma modalidade preferencial dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 1), 2), 5) ou 8), ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que quando V representa fenil, então m representa 1 e n representa 1. 12) De acordo com uma modalidade preferencial dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das modalidades 1), 2), 5), 7) ou 9) ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que quando n representar 2, V representará uma ligação e m representará 0, e então R4 representa alcoxi(C4-Ce) , especialmente alcoxi (C4-C6) linear e, em particular, n-butoxi. 13) De acordo com uma modalidade preferencial dessa invenção, os compostos de fórmula IP, conforme definido na modalidade 3) ou 4) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que quando n representar 2, então R4 representará alcoxi(C4-C6) , especialmente alcoxi(C4-C6) linear e, em particular, n-butoxi. 14) De acordo com uma modalidade em particular dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das modalidades 1) a 5) , 7), 8) ou 10), ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que n representará 0. 15) De acordo com outra modalidade em particular dessa invenção, os compostos de fórmula I conforme definido em qualquer uma das modalidades 1) a 11) ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que n representa 1. 16) De acordo com ainda outra modalidade em particular dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das modalidades de 1) a 5), 7), 9) ou de 12) a 13), ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que n representa 2. 25 17) De acordo com ainda outra modalidade em particular dessa invenção, os compostos de fórmula IP, conforme definido na modalidade 3) ou 4) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que n representa 2. 18) De acordo com ainda outra modalidade em particular dessa invenção, tos compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 1), 2), 5), 6), 7) ou 9), ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que n representa 3. 19) Preferencialmente, os compostos de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das modalidades de 1) a 18) acima ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que R4 representa alcoxi (C4-C6) , especialmente alcoxi (C4-C6) linear e, em particular, n-butoxi. 20) Preferencialmente, os compostos de fórmula IP, conforme definido na modalidade 17) acima ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que R4 representa alcoxi (C4-C6) , especialmente alcoxi (C4-Ce) linear e, em particular, n-butoxi. 21) Preferencialmente, os compostos de fórmula IP, conforme definido na modalidade 17) ou 20) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que eles têm a estereoquimica desenhada abaixo 26
22) Preferencialmente, os compostos de fórmula I, conforme definido em uma das modalidades de 1) a 21) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que R1 representa fenilo substituído opcionalmente uma vez por halogénio, metilo, metoxi, trifluorometil ou trifluorometoxi (nomeadamente, fenil substituído metil ou substituído metil ou opcionalmente uma vez por halogénio, trifluorometil e, especialmente, fenil opcionalmente uma vez por flúor, trifluorometilo). 23) Com mais preferência, os compostos de fórmula I, conforme definido em uma das modalidades de 1) a 22) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que R1 representa não-substituído fenilo. 24) De acordo com uma variante dessa invenção, os compostos de fórmula I conforme definido em uma das modalidades de 1) a 23) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que W representa uma ligação. 25) Preferencialmente, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 24) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis 27 serão preferenciais) serão tais que R2 representa alquilo (nomeadamente, metilo e isopropilo e, especialmente, metilo), hidroxialquilo (especialmente, 3-hidroxi-butilo) , alcoxialquilo (especialmente, 3-metoxi-propilo), cicloalquilo (especialmente, ciclopropilo substituído opcionalmente uma vez por hidroximetilo ou alcoximetilo), um grupo fenilo substituído opcionalmente uma vez por alcoxi, ou também um grupo heteroarilo monociclico não-substituído (especialmente tiofeno-3-ilo) . 26) Com mais preferência, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 25) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que R2 representa hidroxialquilo, alcoxialquilo ou cicloalquilo (especialmente ciclopropilo substituído opcionalmente uma vez por alcoximetilo ou alcoxi e, mais especialmente, ciclopropilo substituído opcionalmente uma vez por alcoximetilo). 27) De acordo com outra variante dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido em uma das modalidades 1 ) , 2) , 5) a 12) , 14) a 16), 18) a 20) , 22) ou 23) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que W representa -0- e R2 representa alquilo (nomeadamente metilo), cicloalquilo (nomeadamente ciclopentilo), hidroxialquilo (nomeadamente 2-hidroxietilo) ou heterociclilo (nomeadamente tetrahidrofuran-3-ilo). 28) De acordo com outra variante dessa invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido em uma das modalidades de 1) a 23) acima, ou seus sais (dentre os 28 quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que W representa -0-. 29) Preferencialmente, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 28) acima, ou seus sais (dentre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferenciais) serão tais que R2 representa metilo ou heterociclilo (por exemplo tetrahidrofuran-3-ilo), e, nomeadamente, heterociclilo (especialmente tetrahidrofuran-3-ilo). 30) De acordo com uma variante adicional desta invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido em uma das modalidades 1), 3) ou 5) a 23) acima ou seus sais (entre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) , serão tais que W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo e R3 representa hidroqénio ou alquilo, ou tais que W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros em que os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são, cada um, independentemente selecionados a partir de-CH2-, -CHRX-, -O-, -S-, -CO- e -NR1-, compreendendo-se, porém, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro selecionado a partir do qrupo que consiste em -CHRX-, -0-, -S-, -CO- e -NR1-, Rx representando hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo ou alcoxi e R1 representando hidrogénio ou alquilo, ou também tais que W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, ou um imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo ou anel de 29 1,2,4-triazolilo, em que anel pode ser substituído por um grupo alquilo (especialmente por um grupo metilo). 31) De acordo com uma variante adicional desta invenção, os compostos de fórmula I, conforme definido em uma das modalidades 1) a 3) ou 5) a 23) acima ou seus sais (entre os quais os farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos), serão tais que W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonialquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterocíclico, cicloalquilo, fenilo ou fenilalquilo e R3 representa o hidrogénio ou a alquilo, ou tais que W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros (preferivelmente de 4 a 6 membros) em que os membros necessários para completar o dito anel heterocíclico são, cada um, independentemente selecionados a partir de -CH2-, -CHRX-, -0- e -NR1-, entendendo-se, porém, que o dito anel heterocíclico não contém mais do que um membro selecionado a partir do grupo que consiste em -CHRX-, -0- e -NR1-, Rx representa hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo, ou alcoxi (nomeadamente metoxi) e R1 representando alquilo (especialmente metilo) ou também tais que W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente como azoto que os carrega, um anel pirazolilo que pode ser não substituído ou monossubstituído por um grupo alquilo (especialmente por um grupo metilo); 32) De acordo com uma subvariante da dita variante adicional, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 30) acima, ou seus sais (entre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, 30 hidroxilalquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo e R3 representa hidrogénio ou alquilo (nomeadamente hidrogénio ou metilo). 33) Preferivelmente, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 31) ou 32) acima ou seus sais (entre os quais os farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo ou fenilalquilo e R3 representa hidrogénio ou alquilo (nomeadamente hidrogénio ou metilo). 34) Mais preferivelmente, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 31) ou 32) acima ou seus sais (entre os quais os farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que W representa -NR3-, R2 representa alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C2) -carbonil-alquilo (C1-C4) , carboxi-alquilo (C1-C4) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C2) -alquilo (C1-C4) , heterociclilo, cicloalquilo ou fenilalquilo (e em particular, metilo, etilo, iso-propilo, 2-etoxicarbonil-etilo, 2-carboxi-etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxi-etilo, tetrahidrofuran-3-ilo, ciclopropilo ou benzilo) e R3 representa hidrogénio ou metilo (e nomeadamente hidrogénio). 35) De acordo com outra subvariante da dita variante adicional, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 30) acima, ou seus sais (entre os quais os farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com 0 azoto que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros em que os membros 31 necessários para completar o dito anel heterociclico são, cada um, independentemente selecionados a partir de -CH2-, -CHRX-, -0-, -S-, -C0- e -NR1-, entendendo-se, porém, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro selecionado a partir do grupo que consiste em -CHRX-, -0-, -S-, -C0- e -NR1-, Rx representando hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo ou alcoxi e R1 representando hidrogénio ou alquilo (nomeadamente hidrogénio ou metilo). 36) Preferivelmente, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 31) ou 35) acima, ou seus sais (entre os quais os farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 7 membros (e nomeadamente de 4 a 6 membros e especialmente de 5 a 6 membros) em que os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são, cada um, independentemente selecionados a partir de -CH2-, -CHRX-, -0- e -NR1-, entendo-se, entretanto que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro selecionado a partir do grupo que consiste em -CHRX-, -0- e -NR1-, Rx representando hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo ou alcoxi (e nomeadamente hidroxi, hidroximetilo ou alcoxi) e R1 representa alquilo (especialmente metilo). 37) Mais preferivelmente, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 31) ou 35) acima ou seus sais (entre os quais os farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, um anel heterociclico de 4 a 6 membros (e especificamente de 5 a 6 membros) em que os membros precisam completar o dito anel 32 heterocíclico são, cada um, independentemente selecionados a partir de -CH2-, -CHRX-, -0- e -NR1-, entendendo-se, porém, que o dito anel heterociclico não contém mais do que um membro selecionado a partir do qrupo que consiste em -CHRX-, -0- e -NR1-, Rx representando hidroxi, hidroximetilo, metoximetilo, ou metoxi (especialmente hidroxi, hidroximetilo ou metoxi) e R1 representando metilo (e especialmente tal que R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, 3-metoximetilo-azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, 3-metoxi-pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo ou 2- hidroximetil-piperidin-l-ilo e, em particular, tal que R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, 3- metoxi-pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo ou 2-hidroximetil-piperidin-l-ilo). 38) De acordo com ainda outra subvariante da dita variante adicional, os compostos da fórmula I, conforme definido na modalidade 30) acima ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, um imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo ou anel de 1,2,4-triazolil, em que o anel pode ser substituído por um grupo alquilo (especialmente por um grupo metilo). 39) Preferivelmente, os compostos de formula I, conforme definido na modalidade 31) ou 38) acima, ou seus sais (entre os quais os farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, um anel pirazolilo que pode ser substituído por um grupo metilo (e em particular tais que 33 R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, pirazol-l-ilo ou 4-metil-pirazol-l-ilo). 40) Além dos compostos de fórmula I, conforme definido pelas modalidades 1) a 11), 14) a 18) ou 21) a 39) acima, (entre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão, de preferência, tais que R4 representa (C2-C4) alcoxi, especialmente (C2-C4) alcoxi linear, em particular etoxi ou n-butoxi. 41) De acordo com uma variante preferida da modalidade 40), os compostos de fórmula I (entre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R4 representa etoxi. 42) De acordo com outra variante preferida da modalidade 40), os compostos de fórmula I, conforme definido em uma das modalidades 1) a 39) acima (entre os quais os sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R4 representa n-butoxi. 43) Uma modalidade principal desta invenção se
relaciona aos compostos de fórmula IP, conforme definido na modalidade 3), que são também compostos de fórmula IPD .R2
W
I PD
Em que 34 R1 representa fenilo substituído opcionalmente de 1 a 3 vezes (preferivelmente, substituído opcionalmente uma ou duas vezes e mais preferivelmente substituído opcionalmente uma vez) por substituintes, cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio, metilo, metoxi, trifluorometilo e trifluormetoxi; W representa uma ligação, e R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloarilo, arilo ou heteroarilo; ou W representa -0 e R2 representa alquilo ou heterociclilo; ou W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo e R3 representa hidrogénio ou alquil; ou W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarboxilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo e R3 representa hidrogénio ou alquilo; ou W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilaquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterocíclico, cicloalquilo, arilo ou aralquilo e R3 representa hidrogénio ou alquilo; ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros em que os membros necessários para completar o dito anel heterocíclico são, cada um, independentemente selecionados a partir de -CH2-, -CHRX-, -0-, -S-, -C0- e -NR1-, entendendo-se, porém, que o dito anel heterocíclico não contém mais do que um membro selecionado a partir do 35 grupo que consiste em -CHRX-, -0-, -S-, -C0- e -NR1-, Rx representa hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo ou alcoxi e R1 representa hidrogénio ou alquilo; ou, também, W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, uma imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo ou anel de 1,2,4-triazolilo, em que o anel pode ser substituído por um grupo alquilo (especialmente um grupo metilo);
Ra representa hidrogénio ou metilo;
Rb representa hidrogénio ou metilo; R4 representa alcoxi; n representa 0, 1 ou 2; e aos sais (em particular aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 44) Outra modalidade principal desta invenção refere-se a compostos de fórmula Ip, conforme definido na modalidade 3) que são também compostos de fórmula Ip-Pdg .R2
W
R
Γ .ISL ΊΜ'
RL
O
0 H .l\L A (CH2)n 0 R-R' 0' \
RJ Ip-PDG
A
N
N R1 em que R1 representa fenilo opcionalmente substituído de 1 a 3 vezes (preferivelmente substituído opcionalmente uma 36 ou duas vezes e mais preferivelmente substituído opcionalmente uma vez) por substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, metilo, metoxi, trifluorometilo e trifluormetoxi; W representa uma ligação e R2 representa alquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; ou W representa -0- e R2 representa alquilo ou heterociclilo; ou W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilaquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo e R3 representa hidrogénio ou alquilo; ou W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente ao azoto que os carrega, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros em que os membros necessários para completar o dito anel heterocíclico são, cada um, independentemente selecionados a partir de -CH2-, -CHRX-, -0-, -S-, -C0- e -NR1-, entendendo-se, porém, que o dito anel heterocíclico não contém mais do que um membro selecionado a partir do grupo que consiste em -CHRX-, -0-, -S-, -C0- e -NR1-, Rx representa hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo ou alcoxi e R1 representa hidrogénio ou alquilo; ou, também, W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente ao azoto que os carrega, uma imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo ou anel de 1,2,4-triazolilo, em que o anel pode ser substituído por um grupo alquilo (especialmente por um grupo metilo);
Ra representa hidrogénio ou metilo;
Rb representa hidrogénio ou metilo; 37 R4 representa alcoxi; n representa 0, 1 ou 2; R5 representa um grupo -O-(CHR6) -O-C(=0)-R7 em que R6 representa hidrogénio ou (C1-C3)alquilo e R7 representa (C1-C4) alquilo; e os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 45) Preferivelmente, os compostos de fórmula IP, conforme definido na modalidade 44) acima ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R6 representa hidrogénio (e nomeadamente, tais que R5 represente 2,2-dimetilo-propioniloximetoxi ou isobutiriloximetoxi). 46) De acordo com uma modalidade preferida, os compostos de fórmula I, conforme definidos em qualquer uma das modalidades 1) a 43) acima, ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R5 e, se presente, R8 são idênticos e representam hidroxi. 47) De acordo com outra modalidade preferida, os compostos de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das variantes 1), 2), 5) a 12), 14) a 16), 18), 19) ou 22) a 42) acima, ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R5 e, se presente, R8 são idênticos e representam cada feniloxi não substituído, benziloxi não substituído, um grupo -O-(CHR6)-O-C (=0)-R7, um grupo -0- (CHR6) -0-C (=0) -0-R7, um grupo -0-(CHR6)-C (=0)-0-R9, um grupo -NH- (CHR10) -C (=0) -0-R9 ou um grupo -NH-C(CH3)2-C(=0)-0-R9. 48) De acordo com uma modalidade mais preferida, os compostos de fórmula I, conforme definidos na 38 modalidade 47) acima, ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R5 e, se presente, R8 são idênticos e representam -0-(CHR6) -0-C (=0) -R7 (e mais preferivelmente -0- (0¾) -0-C (=0) - R7) · 49) De acordo com outra modalidade preferida, os compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 47) acima, ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R5 e, se presente, R8 são idênticos e representam -0-(CHR6)-0-C (=0)-0-R7 (e mais preferivelmente -0-(CH2)-0-C (=0) -0-R7) . 50) De acordo com outra modalidade preferida, o composto de fórmula I, conforme definido pela modalidade 47) acima, ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R5 e, se presente, R8 são idênticos e representam -NH-(CHR10)-C (=0)-0-R9 ou -NH-C (CH3) 2-C (=0)-0-R9. 51) De acordo com ainda outra modalidade preferida, o composto de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das modalidades 1), 2), 5) a 12), 14) a 16), 18), 19) ou 22) a 42) acima, ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que R5 representa hidroxi e R8 representa um grupo -0-(CH2)-0-C(=0)-R9 (e nomeadamente -0-(CH3)-0-C(=0)-CH3) . 52) De acordo com ainda outra modalidade preferida, o composto de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das modalidades 1), 2), 5) a 12), 14) a 16), 18), 19) ou 22) a 42) acima, ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) 39 serão tais que R5 representa um feniloxi não substituído e R8 representa um grupo -NH-CH(CH3)-C(=0)-0-R9 (e nomeadamente -NH-CH(CH3)-C(=0)-O-CH2CH3). 53) De acordo com ainda outra modalidade preferida, os compostos de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das modalidades 1), 2), 5) a 12), 14) a 16), 18), 19) ou 22) a 42) acima, ou seus sais (entre os quais aqueles farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos) serão tais que P(0)R5R8 representa um grupo selecionado a partir das seguintes estruturas
nas quais a seta marca o ponto de ligação à parte remanescente dos compostos de fórmula I, q representa 1 ou 2 (e preferivelmente 2), R9 representa (C1-C4) alquilo (e preferivelmente metilo ou tert-butilo) e R11 representa hidrogénio, (C1-C4) alquilo ou (C1-C4) alcoxi . 40 54) Outra modalidade preferida desta invenção refere-se aos compostos de fórmula I, conforme definido na modalidade 1), em que R1 representa fenilo; W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os carrega, um anel heterociclico de 5 membros em que os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são, cada um, independentemente selecionados a partir de -CH2- e -CHRX-, entendendo-se, porém, que o dito anel heterociclico não contém mais de um grupo -CHRX-, Rx representando alcoxi (e preferivelmente W representa -NR3- e R2 e R3 formam, juntamente ao azoto que os carrega, um grupo 3-metoxi-pirrolidin-l-ila);
Ra representa hidrogénio;
Rb representa hidrogénio; R4 representa alcoxi; n representa 1 ou 2, V representa uma ligação, e m representa 0; R5 e R8 são idênticos e representam, cada um, um grupo -O-(CHR6)-O-C (=0)-R7, um grupo -0- (CHR6) -O-C (=0) -0-R7 ou um grupo -NH- (CHR10) -C (=0) -0-R9; ou P(0)R5R8 representa um grupo selecionado a partir das seguintes estruturas
em que a seta marca o ponto de ligação à parte remanescente dos compostos de fórmula I; q representa 2; 41 R6 representa hidrogénio; R7 representa alquilo(Ci-C4); R9 representa alquilo(Ci-C4); R10 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou fenilo não substituído; e aos sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) dos tais compostos. 55) Os compostos a seguir de fórmula I, conforme definido nas modalidades de 1) a 4) são particularmente preferidos: Éster etílico de ácido 4-( (R) -2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ila)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de acido 4-((S)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(5)-2-[(2-fenil-6-pirazol-l-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo}-piperazina-l-carboxílico; 42 Éster butílico de ácido 4-((5)-2-{[6-(4-metil-pirazol-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-[(5)-2-({2-fenil-6-[(5)-(tetra-hidrofuran-3-ilo)oxi]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-4-fosfono-butirilo]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(5)-2-[(2-fenil-6-pirrolidin-l-ilo-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo }-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(5)-2-[(6-isopropilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo}-piperazina-l-carboxílica; Éster butílico de ácido 4-{ (5)-2-[(6-morfolin-4-ila-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo }-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((5)-2-{[6-(4-metil-piperazin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{ (R)-2-[(6-metilamino- 2- fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6- dimetilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]- 3- fosfono-propionilo-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6-etilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6- isopropilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico; 43 Éster butílico de ácido 4-((S)-2-{ [2-(4-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxílico; Éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-p-tolil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[2-(2-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((S)-2-{[2-(3-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l- carboxílico ; Éster butílico de ácido 4-{ (R)-2-[(6-metoxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6-metil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6-ciclopropilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(2-fenil-6-fenilamino-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo] -piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6-benzilomino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo] -piperazina-l-carboxílico; 44 Éster butílico de ácido 4-[(R)-2-({2-fenil-6 [(R)-(tetra-hidrofuran-3-ilo)amino]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionilo]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(3-hidroxi pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-[(R)-2-({6-[(2-metoxi etila)-metil-amino]-2-fenil-pirimidina-4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionilo]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(2 etoxicarbonil-etilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(2-carboxi etilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{ (R)-2-[(2,6-difenil pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(2-fenil-6 tiofeno-3-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo} -piperazina-l-carboxílico; 4-((R)-2-{[6-(4-metoxi-fenilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6-ciclopropil 2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo} -piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6-butil-2 fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo} -piperazina-l-carboxílico; 45 Éster butílico de ácido 4-[(R)-2-({2-fenil-6-[(5)-(tetra-hidrofuran-3-ilo)oxi]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionilo]-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-2-metil-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((IS,2S)-2-metoximetil-ciclopropilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((IS,2S)-2-hidroximetil-ciclopropila)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico ; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}- 3- fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4— ( (J?) —2—{ [6— (2 — hidroximetil-piperidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina- 4- carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(3-metoxi-propilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo) -piperazina-l-carboxílico; 46 Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(3-hidroxi butilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((5)-2-{[6-((5)-3 metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-(3-trifluorometil-fenilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((S)-4-[bis-(2,2 dimetil-propioniloximetoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((S)-4-(bis isobutiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((S)-4-{bis-[(2,2 dimetil-propionloxi)-etoxi]-fosforil}-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-[bis-(2,2 dimetil-propioniloximetoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-{bis-[1-(2,2 dimetil-propioniloxi)-etoxi]-fosforil}-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-[bis-(1 isobutiriloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; 47 Éster butílico de ácido 4-((R)-3-[bis-(1-propioniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((5)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(bis-isobutiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-(2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-fosfono-acetilo)-piperazina-l-carboxílico;
Em que é bem entendido que qualquer centro estereogénico de qualquer composto listado acima, que não seja explicitamente designado, pode estar em (R) - absoluto ou configuração (S); assim como os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) dos mesmos. 56) Compostos de fórmula I preferidos adicionais, conforme definido na modalidade 1) ou 2) são selecionados a partir do grupo que consiste em: Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4— ( (S)—2—{[6—((S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-5-fosfono-pentanoila)-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4 — [ (S)—2—{[6— ( (S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxílico ; 48 Éster butílico de ácido 4-[ (S)-2-{[6-((S)-3-
Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxilico; Éster etilico de ácido 4 — [ (S)—2—{[6—((S)—3 —
Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfonometil-fenilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxílico; Éster butilico de ácido 4 — [ (S)—2—{[6—((S)—3 —
Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfonometil-fenilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxilico; Éster butilico de ácido 4—((R)—2 — { [6— ( (S)—3 —
Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-5-fosfono-pentanoila)-piperazina-l-carboxilico; Éster butilico de ácido 4-{(R)-2-[(6-Isopropil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico; Éster butilico de ácido 4—((R)—2—{ [6— (3 — Metoximetil-azetidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; Éster etilico de ácido 4—{(R)—2—[(6— Ciclopentiloxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo]-piperazina-l-carboxilico;
Etil de éster de ácido 4—[(S)—2—{[6—( (S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxilico ; 49 Éster etílico de ácido 4-[2-{ [6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(4-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(4-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(3-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-[2-{ [6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(3-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(2-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(4-Metil-piperazin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6-Morfolin-4-ila-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico;
Diamida de ácido N,N'-Bis-(etoxicarbonilmetilo)-3-{(S)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-oxo-4-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-butil-fosfónico ; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Bis- acetoximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Bis- propionilooximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi- 50 pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Bis butiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico;
Diamida de ácido N,N'-Bis-(etoxicarbonilmetilo) 2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis-( (S)-1 etoxicarboniletilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis-(metoxicarbonilmetilo) 2—{(R)—[6—((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil 2-metil-propilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico;
Diamida de ácido N,N'-Bis-(tert butiloxicarbonilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico ;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis-( (S)-1 metoxicarbonilpropilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; 51
Diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil 2,2-dimetil-propilo)—2 — { (R) — [6—((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S)-1-tert butiloxicarboniletilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin- 1- ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil 2- fenil-etila)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S) metoxicarbonilfenilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico ;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis-( (S)-1 metoxicarboniletila)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis (propiloxicarbonilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3- (4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico ;
Diamida de ácido N,Ν'-Bis (Isopropiloxicarbonilmetilo)-2-{ (R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3- (4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil fosfónico; 52
Diamida de ácido N,N'-Bis-(2-etoxicarbonil-prop-2-ilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico ; Éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis- metoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico ; Éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis- etoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; Éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis- isopropoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{ [6- ( (S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; Éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis-tert-butoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; Éster butilico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(1- etiloxicarboniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; Éster butilico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(1-
Isopropiloxicarboniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; Éster butilico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(1- ciclohexiloxicarboniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S) -3- 53 metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Difenoxi fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico ; Éster butílico de ácido4-((R)-3-[Bis-(5-metil-2 oxo-[1,3]dioxol-4-ilametoxi)-fosforil]-2-{ [6- ( (S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-[(R)-2-{ [6-( (S)-3
Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(2-oxo-4H-2X5-benzo[l,3,2]dioxafosfinin-2-ilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxílic; Éster butílico de ácido 4-[ (R)-2-{ [6-( (S)-3
Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(2-oxo-l,4-dihidro-2H-2X5-benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxílico ; Éster butílico de ácido 4-[ (R)-2-{ [6-( (S)-3
Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(8-metil-2-oxo-l,4-dihidro-2H-2X5-benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-propionilo]-piperazina-1-; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(3-oxo-l,3 dihidro-isobenzofuran-l-ilaoxi)-fosforil]-2-{ [6- ( (S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino[-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Bis etoxicarbonilmetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi- 54 pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-[Bis-((S)-1-etoxicarbonil-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico;
Amida de ácido N-[ (S)-1-Etoxicarbonil-etil]-0-fenil-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; Éster butílico de ácido 4—[(R)—2—{[6—((S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(2-oxo-2À5-[l,3,2]dioxafosfinan-2-ilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4—[(R)—2 — { [6— ( (S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(8-metil-2-oxo-4H-2À5-benzo[1,3,2]dioxafosfinin-2-ilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(8-isopropil-2-oxo-4H-2À5-benzo[1,3,2]dioxafosfinin-2-ilo)—2—{[6—((S)—3— metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(8-Metoxi-2-oxo-1,4-dihidro-2H-2À5-benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-[(5-tert-Butil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilametoxi)-hidroxi-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; 55 Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Bis-benziloxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico; Éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Acetoximetoxi-hidroxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4-( (S)-3-(Bis- acetoximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4-( (S)-3-(Bis- butiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico;
Diamida de ácido N,N'-Bis-((S)-1- etoxicarboniletilo)-2-{(S)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-etoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; Éster etílico de ácido 4-((S)-3-(Bis- etoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4-((R)-3-(Bis- acetoximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4-((R)-3-(Bis- butiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi- 56 pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico;
Diamida de ácido N,N'-Bis-((S)-1- etoxicarboniletilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-etoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; Éster etílico de ácido 4-((R)-3-(Bis-etoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; Éster etílico de ácido 4 — ( (S)—3—[4 — (Bis — butiriloximetoxi-fosforilo)-fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico;
Diamida de ácido N,N'-Bis-((S)-1- etoxicarboniletilo)-4-[2 — { (S)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-etoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil]-fenil-fosfónico; e Éster etílico de ácido 4-( (S)-3-[4-(Bis- etoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-fenilo]-2-{[6-((S) -3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico;
Em que é bem entendido que qualquer centro estereogénico de qualquer composto listado acima, que não seja explicitamente designado, pode estar em (R) - absoluto ou configuração (S)-; assim como os sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) dos mesmos. 57) Um objeto adicional na invenção são os compostos de fórmula I (ou de fórmula ICe) , conforme 57 definido em uma das modalidades 1) a 56) acima, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como medicamentos.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parentérica. 58) A invenção, portanto, também se refere a composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com uma das modalidades 1) a 56) acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em particular, a invenção refere-se a composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula I (ou de fórmula ICe) e um ou mais veiculo, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A produção de composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica (ver, por exemplo, Reminqton, The Science e Practice of Farmaci, 21a Edição (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]) ao converter os compostos de fórmula I descritos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente, combinados com outras substâncias valiosas, em uma forma de administração galénica juntamente com materiais veiculo, sólidos ou liquidos, terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais. 59) Os compostos, de acordo com a fórmula I, conforme definido nas modalidades 1) a 56) acima e os sais 58 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser usados para a preparação de um medicamento e são adequados: ♦♦♦ Para o tratamento de profilaxia de doenças, incluindo angina estável, enfarte do miocárdio, embolismo (incluindo complicações de aterosclerose, nomeadamentenomeadamente acidente vascular cerebral embólico), trombose arterial (incluindo complicações trombóticas arteriais primárias de aterosclerose, nomeadamente acidente vascular cerebral trombótico), trombose venosa (nomeadamente trombose venosa profunda), trombose secundária a danos vasculares ou a infamação (incluindo vasculite, artrite e glomerulonefrite), doenças venooclusivas, ataques isquémicos transitórios, doenças vasculares periféricas, enfarte do miocárdio com ou sem trombose, doença mieloproliferativa, trombocitemia, anemia falciforme, doença de inflamação do intestino, púrpura trombocitopénica trombótica, sindrome hemolitico-urémica; ❖ para a prevenção de complicações trombóticas de septicemia, sindrome de dificuldade respiratória adulta, sindrome antifosfolipideo, trombocitopenia induzida por herapina e pré-eclâmpsia/eclâmpsia; ❖ para a prevenção de complicações cardiovasculares depois de certos procedimentos cirúrgicos (nomeadamente revascularização coronária como angioplastia (PTCA), outras cirurgias de enxerto vascular, endarterectomia ou implantação de stent) ou depois de traumatismo acidental; ❖ para a prevenção de rejeição de enxerto de órgão. 60) Portanto, um objeto particular desta invenção consiste no uso de um composto de fórmula I (ou de fórmula 59 ICe)/ conforme definido em uma das modalidades 1) a 56) acima, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para os usos enumerados na modalidade 59) acima, e para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios vasculares oclusivos, em geral. 61) Mais geralmente, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I (ou de fórmula ICe) / conforme definido em uma das modalidades 1) a 56) acima, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios vasculares oclusivos, assim como ao uso de um composto de fórmula I (ou de fórmula Ice) para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições vascular periférica, vascular visceral, hepática e renal, cardiovascular e cerebrovascular associadas à agregação de plaquetas, incluindo trombose em seres humanos e outros mamíferos. 62) Entre os usos supracitados dos compostos de fórmula I (ou de fórmula ICe) ou de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a fabricação de medicamentos, de acordo com a modalidade 59) acima, os usos para a fabricação de medicamentos para o tratamento de profilaxia de enfarte do miocárdio, trombose arterial (nomeadamente acidente vascular cerebral trombótico), ataques isquémicos transitórios, doença vascular periférica e angina estável e instável serão preferidos. 63) A invenção refere-se, ainda, ao uso de um composto de fórmula I (ou fórmula ICe) / de acordo com uma das modalidades de 1) a 56) acima, ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para a preservação 60 de produtos sanguíneos in vitro (por exemplo, a preservação de concentrados de plaquetas), ou para a preservação da oclusão em sangue extracorpóreo ou máquinas de tratamento de produto sanguíneo (tal como máquinas de diálise renal ou máquinas de plasmaferese).
Qualquer referência a um composto de fórmula I, Ice/ Ipf 1 cep/ Istií 1 st2, 1 pd ou Ip-pdg neste texto deve ser entendida como referente também aos sais (e, especialmente, aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, conforme apropriado e expediente. É claro que as preferências indicadas para os compostos de fórmula I mutatis mutandis aos compostos de fórmula ICe, os compostos de fórmula IP, os compostos de fórmula ICep/ os compostos de fórmula ISti, os compostos de fórmula ISt2/ os compostos de fórmula IPD e os compostos de fórmula IP_PDG, assim como aos sais e sais f armaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I, de fórmula ICe, de fórmula IP, de fórmula ICep, de fórmula Isti, de fórmula ISt2, de fórmula Ipd ou de fórmula IP_PDG. O mesmo se aplica a estes compostos como medicamentos, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos como princípios ativos ou aos usos destes compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças de acordo com esta invenção.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA I
Abreviaturas:
As abreviaturas a seguir são usadas através da especificação e dos exemplos:
Ac acetilo anh. anidrido aq. aquoso Boc tert-butoxicarbonil 61 br. amplo Cbz benziloxicarbonilo CC Cromatografia em coluna cHex ciclohexano conc. concentrado Cremofor-EL® composto com o número de registo 61791-12-6 da Chemical Abstracts CV volume da coluna DCC 1,3-diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DCMC N,N'-diciclohexil-4- morfolinecarboxamidina DIPEA diisopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida DMPU N,N'~dimetilpropilenoureia EA acetato de etilo EDCI etilcarbodiimida N-(3-dimetilaminopropilo)-Ν' - Eq equivalente Et etilo
Fmoc 9Jí-fluoren-9-ilametoxicarbonilo HATU 2-(7-aza-lH-benzotriazol -1-ilo)-1,1,3,3-tetrametilurónio hexafluorofosfato
Hept heptano Hex hexano HOBT 1-hidroxibenzotriazol Hse L-homoserina HV alto vácuo 62
LC-MS
Espectometria de massa MCPBA Me n-BuLi
NMP org.
Pd/C PEG400
molecular de 400 g/mol PG F
Cromatografia polipropileno glicol fenilo liquida- ácido meta-cloroperbenzóico metilo n-butil litio N-metilpirrolidona orgânico paládio em carbono polietilenoglicol com um peso
PiBOP benzotriazol-l-ila-oxi-tris- pirrolidinao-fosfónio hexafluorofosfato RT temperatura ambiente sat. saturado TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC Cromatografia em camada fina tR tempo de retenção Z benziloxicarbonilo
Modos gerais de preparação:
Um aspecto adicional da invenção consiste num processo para a preparação de compostos de fórmula (I) (ou fórmula ICe) · Compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados de acordo com a sequência geral de reações delineadas nos esquemas abaixo em que V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n, m e q são conforme definido para a fórmula (I) . Os compostos obtidos podem 63 também ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de maneira conhecida per se.
Em geral, todas as transformações químicas podem ser executadas de acordo com metodologias padrão bem conhecidas, conforme descrito na literatura ou conforme descrito nos procedimentos abaixo ou na parte experimental.
Os vários compostos de fórmula I podem ser preparados com o uso de vias gerais resumidas no Esquema 1 a seguir.
Esquema 1
Os compostos de fórmula ID podem ser preparados pelo tratamento de compostos de fórmula II com HC1, opcionalmente na presença de água, em um solvente orgânico adequado tal como THF, EA, dioxano ou Et20 e preferivelmente a uma temperatura próxima da RT, ou com 64 brometo de trimetilsililo ou iodeto de trimetilsililo em um solvente adequado tal como DCM ou MeCN e preferivelmente a uma temperatura próxima da RT.
Os compostos de fórmula IPDg (R5 e R8 Φ OH) podem ser preparados por reação entre um ácido fosfónico de fórmula ID e um haleto derivado da fórmula X- (CHR6)-0-C (=0) -R7, X- (CHR6) -0-C (=0) -0-R7, X- (CH2) -C (=0) -0-R9 ou 3-bromoftalida, X sendo cloreto, brometo ou iodeto, na presença de uma base adequada (por exemplo NEt3, DIPEA, DCMC) em um solvente adequado como DMF, NMP ou DMPU, opcionalmente na presença de Nal e, preferivelmente, a uma temperatura entre 45 e 90°C.
Alternativamente, os compostos de fórmula IPDG (R5 e/ou R8 Φ 0H) podem ser preparados por reação entre um ácido fosfónico de fórmula ID e um éster alquilo de ácido α-amino de fórmula NH2-(CHR10)-C (=0)-0-R9 ou NH2-C(CH3)2-C (=0)-0-R9 na presença de uma base adequada (por exemplo NEts) e uma mistura ativadora de reaqentes como uma combinação de dissulfureto de 2,2'-dipiridil e PF3 em um solvente adequado como piridina anidra e preferivelmente a uma temperatura de cerca de 60°C.
Alternativamente, os compostos de fórmula IPDG (R5 e/ou R8 Φ 0H) podem ser preparados por reação entre um ácido fosfónico de fórmula ID e um álcool adequado de fórmula H0-(CHR6)-C (=0)-0-R9, H0-CH2- (CH2) q-0H, fenol, álcool benzilico, 4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona, álcool 2-hidroxibenzílico sendo não substituído ou substituído no anel fenilo, álcool 2-aminobenzílico sendo não substituído ou substituído no anel fenilo na presença de um reagente condensador (por exemplo, PiBOP) e uma base adequada (por exemplo, NEt3, DIPEA) em um solvente adequado 65 como DMF e preferivelmente a uma temperatura entre RT e 45 °C.
Alternativamente, quando R5 representa feniloxi e R8 representa um grupo de fórmula NH- (CHR10) -C (=0) -0-R9 ou NH-C(CH3)2_C(=0)-0-R9, os compostos respectivos de fórmula
Ipdg podem ser preparados em um procedimento de três etapas que se inicia a partir do ácido fosfónico de fórmula ID: 1. uma reação de acoplamento é realizada com um fenol na presença de um reagente condensador (por exemplo, PyBOP) e uma base adequada (por exemplo, NEt3, DIPEA) em um solvente adequado, como DMF, e preferencialmente a uma temperatura entre a RT e 45°C; 2. uma reação de saponificação é realizada com o uso de condições padrão, como NaOH, em uma mistura de água e um solvente orgânico adequado, como MeOH ou EtOH; e finalmente 3. uma reação de acoplamento é realizada com um éster de alquilo de α-aminoácido de fórmula NH2- (CHR10) -C (=0)-0-R9 ou NH2-C(CH3)2-C(=0)-0-R9 na presença de uma base adequada (por exemplo, NEt3) e uma mistura de ativação de reagentes, como uma combinação de dissulfureto de 2,2'-dipiridilo e PPh3 em um solvente adequado, como piridina anidro, e preferencialmente a uma temperatura de cerca de 60 °C.
Alternativamente, quando R5 representa hidroxi e R8 representa um grupo -0- (CH2) -0-C (=0) -R9, os compostos de fórmula IPDg podem ser preparados em um procedimento de duas etapas que se inicia a partir do ácido fosfónico respectivo de fórmula ID: 1. uma reação de acoplamento é realizada com álcool benzilico na presença de uma base adequada (por 66 exemplo, NEt3) e uma mistura de ativação de reagentes, como uma combinação de dissulfureto de 2,2'-dipiridila e PPh3 em um solvente adequado, como piridina anidro, e preferencialmente a uma temperatura de cerca de 60°C para resultar no intermediário monobenzilado; e 2. uma reação de substituição é realizada com um derivado de haleto adequado de fórmula X- (CH2) -O-C(=0)-R9, sendo que X é cloreto, brometo ou iodeto, na presença de uma base adequada (por exemplo, NEt3, DIPEA, DCMC) em um solvente adequado, como DMF, NMP ou DMPU, e preferencialmente a uma temperatura entre 45 e 90°C. A clivagem de benzilo ocorreu simultaneamente.
Preparação de diversos intermediários de sintese: Preparação dos compostos de fórmula II Os compostos de fórmula II podem ser preparados com o uso das vias resumidas no Esquema 2 e Esquema 2a seguintes.
Esquema 2 67 0 composto de fórmula V pode ser obtido (Esquema 2) através do acoplamento de um composto de fórmula III a um composto de fórmula IV com o uso de métodos padrão de acoplamento de peptídeo, como PyBOP, na presença de uma base adequada, como NEt3, DIPEA ou N-metilmorfolina, e em um solvente adequado, como DCM, THF ou DMF, preferencialmente a uma temperatura próxima da RT. 0 intermediário resultante de fórmula V pode, então, ser convertido em um composto de fórmula II, em que W é -NR3-, através de uma reação de substituição aromática com uma amina de fórmula HNR2R3 opcionalmente na presença de uma base adequada, como NEt3, DIPEA ou N-metilmorfolina, sendo que a reação é realizada em um solvente adequado, como DCM, THF, MeCN ou DMF, e preferencialmente entre a RT e 7 0°C. 0 intermediário de fórmula V também pode ser convertido em um composto de fórmula II, em que W é -O-, através de uma reação de substituição aromática com um álcool de fórmula R20H na presença de uma base adequada, como NaH, sendo que a reação é realizada em um solvente adequado, como MeOH, THF, MeCN ou DMF, e preferencialmente acerca da RT. O intermediário de fórmula V pode ser adicionalmente convertido em um composto de fórmula II, em que W é uma ligação, com o uso de um reagente de fórmula R2-B(OR)2, sendo que R é hidrogénio ou alquilo, com 0 uso de condições padrão para uma reação de Suzuki, r e preferencialmente com 0 uso de um ácido borónico ou derivado de éster R2· -B(OR)2, na presença de uma base adequada, como K3PO4 ou K2CCC, na presença de um catalisador de paládio adequado, como tetracis(trifenilfosfina)paládio 68 ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, opcionalmente na presença de um ligante adequado, como trifenilfosfina, em um solvente adequado, como dioxano ou uma mistura de tolueno/EtOH, e com aquecimento, de preferência, entre 80°C e 100°C. Além disso, o intermediário de fórmula V também pode ser convertido em um composto de fórmula II, em que W é uma ligação, com 0 uso de um reagente de fórmula R2· -SnBu3, com 0 uso de condições padrão para uma reação de Stille, e preferencialmente com 0 uso de um derivado de tributilestanano R2-SnBu3 na presença de um catalisador adequado, como tetracis(trifenilfosfina)paládio, em um solvente adequado, como tolueno, e com aquecimento, de preferência, a cerca de 110°C. Alternativamente, o intermediário de fórmula V também pode ser convertido em um composto de fórmula II, em que W é uma ligação, com o uso de um derivado de magnésio de fórmula R2-MgBr, na presença de um catalisador de ferro adequado, como ferro(III)acetilacetonato, em um solvente adequado, como THF, e com uma temperatura, de preferência, a cerca da RT (consulte Furstner A. et al. em J. Am. Chem. Soc .(2002), 13856 a 13863).
Alternativamente, o intermediário de fórmula V também pode ser convertido em um procedimento de duas etapas em um composto de fórmula II, em que W é uma ligação, com o uso de um reagente de fórmula R-CsCH (R2 é igual a RCH2CH2) , com o uso de condições padrão para uma Reação de Sonogashira, e preferencialmente com o uso de um derivado de alquina R-C^CH na presença de uma base adequada, como NEt3, na presença de um catalisador de paládio adequado, como dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (II) , na presença de um catalisador de cobre 69 adequado, como iodeto de cobre (I), em um solvente adequado, como DMF, e a RT. E uma segunda etapa, o intermediário obtido pode ser convertido em um composto de fórmula II através da redução da ligação tripla à ligação única na presença de um catalisador adequado, como Niquel de Raney, em um solvente adequado, como MeOH, a uma temperatura preferencialmente a cerca da RT sob uma atmosfera de hidrogénio.
Esquema 2a
Alternativamente, os compostos de fórmula II podem ser preparados conforme descrito no Esquema 2a através do acoplamento de um composto de fórmula III a um composto de fórmula VI com o uso de métodos padrão de acoplamento de peptídeo, como PyBOP, HOBT, cloridrato de EDCI, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, HATU, opcionalmente na presença de uma base adequada, como NEt3, DIPEA ou N-metilmorfolina, e em um solvente adequado, como DCM, THF ou DMF, preferencialmente a uma temperatura a cerca da RT.
Preparação dos compostos de fórmula III
Os compostos de fórmula III, em que n é 1, V representa uma ligação e m é 0, podem ser preparados com o uso da via resumida no Esquema 3 seguinte. 70
Esquema 3
Os compostos de fórmula VIII podem ser obtidos em três etapas que se iniciam a partir de Boc-3-iodo-L-Ala-OMe ou Boc-3-iodo-D-Ala-OMe: uma reação de Arbuzov é realizada (por exemplo, com o uso de P(OEt)3 em refluxo) sucedida por uma reação de saponif icação com o uso de condições padrão, como NaOH ou LiOH, em uma mistura de água e um solvente orgânico adequado, como THF, MeOH ou EtOH; finalmente, o intermediário de ácido obtido é acoplado com um composto de fórmula VII com o uso de métodos padrão de acoplamento de peptideo como aqueles descritos para a sintese de compostos de fórmula II (consulte o Esquema 2a). Os compostos de fórmula III podem, então, ser obtidos através de condições acidicas padrão para a remoção de um grupo Boc que são bem conhecidas para uma pessoa versada na técnica. Os compostos de fórmula III, em que n é 2, V representa uma ligação e m é 0, podem ser preparados com o uso da via resumida no Esquema 3a seguinte. 71
Esquema 3a A L-homoserina ou D-homoserina é primeiramente protegida no átomo de azoto com um grupo Z com o uso de condições padrão conhecidas pelo versado na técnica. 0 sal de diciclohexilamina da molécula obtida é preparado e o éster metilico é formado com o uso de Mel em DMF a uma temperatura a cerca da RT. A função hidroxi é, então, substituído por um brometo com o uso de condições padrão, como PPh3 e CBr4, em um solvente adequado, como DCM, preferencialmente entre 0°C e a RT. As próximas três etapas que resultam nos compostos de fórmula IX são realizadas com o uso de condições como aquelas já descritas para a síntese dos compostos de fórmula VIII (consulte o Esquema 3) . Os compostos de fórmula III podem ser, então, obtidos através da clivagem do grupo de proteção Z com o uso de condições padrão conhecidas por um versado na técnica (por exemplo, hidrogenação com Pd/C em EtOH). 72
72 o H η<ΑτΥ 0=PX o Y H "o" TNY° 0=PX O -°/0
Os compostos de fórmula III, em que n é 0, V representa uma ligação e m é 0, podem ser preparados com o uso da via resumida no Esquema 3b seguinte, o u rO u
2
RVY o (VII)
NH . VnYv° R4vNv^ 0=Px 0
Y Ô°N O \ (X)
Esquema 3b
Os compostos de fórmula X podem ser obtidos em duas etapas que se iniciam a partir do éster trimetilico de (dl)-Z-oí-f osf onoglicina comercialmente disponível: uma reação de saponificação é realizada com o uso de condições padrão, como NaOH ou LiOH, em uma mistura de água e um solvente orgânico adequado, como THF, MeOH ou EtOH; o intermediário de ácido obtido é acoplado a um composto de fórmula VII com o uso de métodos padrão de acoplamento de peptideo como aqueles descritos para a síntese de compostos de fórmula II (consulte o Esquema 2a). Os compostos de fórmula III podem ser, então, obtidos através de condições padrão para a remoção de um grupo Z que são bem conhecidas pelo versado na técnica (por exemplo, hidrogenação com Pd/C em EtOH).
Os compostos de fórmula III, em que n é 3, V representa uma ligação e m é 0, podem ser preparados com o uso da via resumida no Esquema 3c seguinte. 73
(VII) (XI) (III)
Esquema 3c
Cbz-(L)-Glu-OMe ou Cbz-(D)-Glu-OMe pode ser reduzido ao álcool respectivo através da transformação do ácido para um anidrido misturado utilizando, por exemplo, um reagente de clorof ormato, na presença de uma base adequada, como iV-metilmorfolina, em um solvente adequado, como THF, e preferencialmente a cerca de -15°C, e uma redução subsequente do anidrido misturado com um agente redutor adequado, como NaBH4, na presença de MeOH, a uma temperatura a cerca de -15°C. A função hidroxi pode ser substituída por um iodeto com o uso de condições padrão, como imidazol, PPh3 e I2, em um solvente adequado, como THF, preferencialmente entre 0°C e a RT. As próximas três etapas que resultam nos compostos de fórmula XI podem ser realizadas com o uso de condições como aquelas já descritas para a síntese dos compostos de fórmula VIII (consulte o Esquema 3) . Os compostos de fórmula III podem 74 ser, então, obtidos através de condições padrão para a remoção de um Grupo Cbz que são bem conhecidas pelo versado na técnica (por exemplo, hidrogenação com Pd/C em MeOH).
Os compostos de fórmula III, em que n é 1, V representa fenilo e m é 0, podem ser preparados com o uso da via resumida no Esquema 3d seguinte.
(VII) (XII) (III)
Esquema 3d
Os derivados de (L)-iodofenilalanina protegidos por Boc, se não estão comercialmente disponível, podem ser preparados iniciando-se a partir dos compostos de (L)-iodofenilalanina com o uso de condições padrão conhecidas pelo versado na técnica. A função de ácido dos derivados de (L)-iodofenilalanina protegidos por Boc pode ser primeiramente protegida pela formação de um éster etílico com o uso de condições padrão conhecidas pelo versado na técnica. Os compostos então obtidos podem ser, portanto, convertidos em derivados de dietil fosfonato com o uso de dietil fosfito, na presença de uma base adequada, como NEt3, na presença de um catalisador de paládio adequado, como Pd(PPh3)4, em um solvente adequado, como MeCN ou 75 tolueno, e com aquecimento, de preferência, acerca da temperatura de refluxo. As próximas três etapas que resultam nos compostos de fórmula III podem ser realizadas com o uso de condições como aquelas já descritas para a síntese dos compostos de fórmula III no Esquema 3.
Os compostos de fórmula III, em que n é 1, V representa fenilo e m é 1, podem ser preparados com o uso da via resumida no Esquema 3 e seguintes.
Esquema 3e 3-[4-(dietoxi-fosforilmetilo)-fenilo]-(S)-2- ( 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiónico comercialmente disponível é acoplado a um composto de fórmula VII com o uso de métodos padrão de acoplamento de peptídeo como aqueles descritos para a síntese dos compostos de fórmula II (consulte o Esquema 2a) . 0 grupo Fmoc é clivado durante o desenvolvimento da reação de acoplamento com o uso da solução de Na2<303 aquoso saturado, oferecendo, assim, o composto de fórmula III.
Os compostos de fórmula III, em que n é 0, V representa fenilo e m é 0, podem ser preparados com o uso da via resumida no Esquema 3f seguinte. 76
Esquema 3f
Os compostos de fórmula III podem ser preparados em seis etapas que se iniciam a partir das DL-bromo-fenilglicinas comercialmente disponíveis com o uso de condições como aquelas já descritas para a síntese dos compostos de fórmula III no Esquema 3d.
Preparação dos compostos de fórmula IV Os compostos de fórmula IV podem ser preparados com o uso da via descrita no documento WO2006/114774 (consulte as rotas de preparação gerais, preparação dos compostos de fórmula IV, Esquema 4a).
Preparação dos compostos de fórmula VI Os compostos de fórmula VI podem ser preparados com o uso da reação mostrada no Esquema 4 seguinte.
W
ci HO
R1 O HOv ,R2 R1 (IV) (VI)
Esquema 4 0 intermediário de fórmula IV pode ser convertido em um composto de fórmula VI, em que W é uma ligação, com 77 o uso de um reagente de fórmula R2-B(OR)2, sendo que R é hidrogénio ou alquilo, com o uso de condições padrão para uma reação de Suzuki como aquelas descritas para a sintese de compostos de fórmula II, em que W é uma ligação (consulte o Esquema 2). Alternativamente, o intermediário de fórmula IV pode ser convertido em um composto de fórmula VI, em que W é -NR3-, através da reação de substituição aromática com uma amina de fórmula HNR2R3 com o uso de condições como aquelas descritas para a sintese dos compostos de fórmula II, em que W é -NR3- (consulte o Esquema 2).
Preparação dos compostos de fórmula VII
Os compostos de fórmula VII podem ser preparados com o uso da via descrita no documento WO2006/114774 (consulte as vias de preparação gerais, preparação dos compostos de fórmula V, Esquemas 5 e 5a) .
As modalidades particulares da invenção são descritas nos Exemplos a seguir, os quais ilustram a invenção em mais detalhes sem limitar seu escopo de qualquer maneira.
EXEMPLOS Métodos de caracterização usados: ^-RMN: Os espectros de RMN foram medidos em um Brucker Avance de 400 MHz.
Os ciclos de retenção de LC-MS foram obtidos com o uso das seguintes condições de eluição: LC-MS (A) : Uma coluna Zorbax® (Agilent SB.Aq de 5pm, 4,6x50 mm) foi usada. Os dois solventes de eluição se apresentaram como a seguir: solvente A = água + 0,04% de TFA; solvente B = MeCN. O caudal do eluente era de 4,5 ml/min e as caracteristicas da proporção de mistura de 78 eluição na função do tempo t a partir do início da eluição encontram-se resumidas na tabela abaixo (sendo aplicado um gradiente linear entre dois pontos de tempo consecutivos): t (min) 0 1 1,45 1,55 Solvente A 95 5 5 95 (%) Solvente B 5 95 95 5 (%) LC-MS (B): foi usada uma coluna X-terra® (MS C18 de 5pm, 2,1x50 mm). Os dois solventes de eluição se apresentaram como se segue: solvente A = água + 0,06% de ácido fórmico; solvente B = MeCN +0,06% de ácido fórmico. O caudal do eluente era de 3 ml/min e as caracteristicas da proporção da mistura de eluição na função do tempo t a partir do início da eluição encontram-se resumidos na tabela abaixo (sendo aplicado um gradiente linear entre dois pontos de tempo consecutivos):
C18 de 5 μιη, 4,6x50 mm) . Os dois solventes de eluição se apresentaram como se segue: solvente A = água + 0,1% de amónia aq. conc.; solvente B = MeCN. O caudal do eluente era de 4,5 ml/min e as caracteristicas da proporção da mistura de eluição na função do tempo t a partir do início da eluição são resumidas na tabela abaixo (sendo aplicado um gradiente linear entre dois pontos de tempo consecutivos) : 79
Métodos de LC-MS preparatórios usados: As purificações através de LC-MS preparatório foram realizadas com o uso de uma coluna Phenomenex®, a menos que seja especificado de outra maneira, na descrição do Exemplo relevante, com as condições gerais descritas doravante.
Foi usada uma coluna Phenomenex® (Gemini lOu C18 110A Ax de 50x21,2 mm) ou uma coluna X-Terra® (Prep MS C18 OBD™ lOu de 30x75 mm) . Os dois solventes de eluição eram os seguntes: solvente A = água + 1% de ácido fórmico; solvente B = MeCN +1% de ácido fórmico. O caudal do eluente era de 50 mL/min para a coluna Phenomenex® e 100 mL/min para a coluna X-Terra®. As caracteristicas da proporção da mistura de eluição na função do tempo t a partir do inicio da eluição encontram-se resumidos na tabela abaixo (sendo aplicado um gradiente linear entre dois pontos de tempo consecutivos): I) LC-MS preparatório (I): t (min) 0 0,4 2, 6 3 3,4 3, 8 3,9 5 Solvente A 75,1 75, 1 55, 1 55,1 4,5 4,5 75,1 75,1 (%) Solvente B 24, 9 24, 9 44, 9 44, 9 95,5 95,5 24, 9 24, 9 (%) II) LC-MS preparatório (II): t (min) 0 0,4 2, 6 3 3,4 3, 8 3, 9 5 Solvente A 65, 1 65, 1 45 45 4,5 4,5 65, 1 65, 1 80 (%) Solvente B (%) 34, 9 34, 9 55 55 95,5 95,5 34, 9 34, 9 III) LC-MS preparatório (III) : t (min) 0 0,4 2, 6 3 3,4 00 00 3,9 5 Solvente A 60 60 40 40 4,5 4,5 60 60 (%) Solvente B 40 40 60 60 95, 5 95, 5 40 40 (%) IV) LC-MS preparatório (IV): t (min) 0 0,4 2, 6 3 3,4 00 00 3,9 5 Solvente A 55, 1 55, 1 35 35 4,5 4,5 55,1 55, 1 (%) Solvente B 44, 9 44, 9 65 65 95, 5 95, 5 44, 9 44, 9 (%) V) LC-MS preparatório (V): t (min) 0 0, 6 3, 3 3,9 4,5 5,1 5,2 6 Solvente A 65, 1 65, 1 39, 9 39, 9 0 0 65, 1 65, 1 (%) Solvente B 34, 9 34, 9 60,1 60,1 100 100 34, 9 34, 9 (%)
Fases fixas usadas para CC:
As purificações através da CC foram realizadas com o uso de gel de silica, a menos que seja especificado de outra maneira. A fase reversa usada é ISOLUTE® C18 disponivel junto da Biotage.
Exemplo 1: éster etílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico: 81 1.1. Éster metílico de ácido (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforilo) -propiónico: 0 Boc-3-iodo-L-Ala-OMe (9,4g) foi dissolvido em trietil fosfito (100 mL) . A mistura foi aquecida a 130°C de um dia para o outro e evaporou até a secura para resultar em um óleo amarelo (8,37g). O composto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (A): tR = 0,85min; [M+H]+: 340.09. 1.2. Ácido (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforilo)-propiónico:
Uma solução aq. de hidrato de hidróxido de litio (2,07g em 5 mL) foi adicionada a uma solução de intermediário 1.1 (8,37 g) em THF (99mL). A mistura reacional foi agitada à RT de um dia para o outro e o DCM e uma solução de 1M HCl (60 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2SC>4) e evaporaram para resultar em 5,8 g do produto desejado como um pó branco. LC-MS (A): tR = 0,77 min; [M+H]+: 326,13. 1.3. Éster etílico de ácido 4-[(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3- (dietoxi-fosforilo)-propionil]-piperazina-1-carboxílico: O hidrato de HOBT (98 mg) e o cloridrato de EDCI (123 mg) foram adicionados a uma solução de intermediário 1.2 (200 mg) e de DIPEA (0,42 mL) em THF/DCM (0,6 mL/2,4 mL) . Após a agitação à RT por 10 minutos, 1-etoxicarbonilpiperazina (97mg) foi adicionado e a agitação foi continuada de um dia para o outro à RT. O DCM e uma solução de NaHCCU aq. foram adicionados à mistura e as fases foram separadas. A fase aq. foi extraída com DCM e 82 as fases orgânicas foram lavadas com uma Solução de NaCl, secas (Na2S04) e evaporadas. 0 material bruto foi purificado através da CC (eluente: gradiente a partir de EA a EA/MeOH 25/1) . Após a secagem em HV, o composto desejado foi obtido como uma resina incolor (194 mg). LC-MS (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 466,05. 1.4. Sal de cloridrato de éster etílico de ácido 4-[(R)-2-amino-3-(dietoxi-fosforilo) -propionil]-piperazina-1-carboxilico: O intermediário 1.3 (192 mg) foi dissolvido em EA (0,2 mL) e uma solução de 4M HC1 em dioxano (0,4 mL) . A mistura da reação foi agitada à RT por 4,5 horas e evaporou. Após a secagem em HV, o composto desejado foi obtido como uma resina incolor (199 mg). LC-MS (A): tR = 0,65 min; [M+H]+: 366,04. 1.5. éster Terc-butílico de ácido (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilico:
0 di-tert-butil-dicarbonato (27,5g) foi adicionado no sentido da porção a uma solução de (S)-3-hidroxipirrolidina (10g) e NEt3 (32mL) em DCM (240mL) . A mistura da reação foi agitada de um dia para outro à RT. A água foi adicionada e a fase orgânica foi separada. A mesma foi lavada com NH4C1 aq. sat., NaHCC>3 aq. sat. e NaCl aq. sat. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e evaporou para resultar no composto desejado (21,4g). 1H-NMR (CDC13) : δ= 4,43 (br. s, 1H) ; 3,40 (m, 4H) ; 2,70 (m, 1H) ; 1,93 (m, 2H) ; 1,46 (s, 9H) . 1.6. éster Terc-butílico de ácido (S) -3-metoxi-pirrolidina-1-carboxilico: A uma solução gelada do intermediário 1.5 (22g) em THF (300mL) foi adicionado NaH (7,7 g, 55% de dispersão 83 em óleo mineral) por porções. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos à RT, arrefecida até 0°C e Mel (11 mL) foi adicionado gota a gota. A agitação foi continuada por 2 horas adicionais à RT. A água e a etanolamina (14 mL) foi adicionada à mistura da reação que foi agitada por 15 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM três vezes. As fases orgânicas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas (Na2S04) e evaporaram para resultar em um óleo amarelo (27,5g). 1H-NMR (CDCls) : δ=3, 94 (br. s, 1H) ; 3,44 (m, 4H) ; 3,35 (s, 3H) ; 1,99 (m, 2H) ; 1,48 (s, 9H) . 1.7. Sal cloridrato de (S)-3-metoxi-pirrolidina:
O intermediário 1.6 (27,5 g) foi dissolvido em 1M HC1 em EA (300 mL) e 3M HC1 em EA (50 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada de um dia para outro à RT e o solvente evaporou. 0 resíduo foi absorvido em Et20 (500 mL) e o composto foi precipitado. A suspensão foi agitada por 1 hora, filtrada e o pó foi lavado com Et20. A secagem em HV resultou no sal de cloridrato desejado (13,9g). 1H-NMR (CDCls): 5=9,84 (br. s, 1H) ; 4,10 (br s, 1H) ; 3,43 (m, 4H) ; 3,33 (s, 3H) ; 2,19 (m, 1H) ; 2,04 (m, 1H) . 1.8. Ácido 6- ((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbocílico: O ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carbolíxico (14,3 g; preparado conforme descrito no documento WO2006/114774, Exemplo 24, intermediário 24.3), o intermediário 1.7 (10 g) e DIPEA (23 mL) foram dissolvidos em THF (191 mL) . A mistura da reação foi agitada a 60°C por 48 horas. A água e o DCM foram adicionados e as fases foram separadas. As fases aquosas foram lavadas com DCM e 84 as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e evaporaram. A CC (DCM/MeOH 9/1) do material bruto produziu o composto desejado (13,2 g) . LC-MS (A): tR = 0,74 min; [M+H]+: 300,42. 1.9. Éster etílico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carbolíxico: A uma solução de intermediário 1.8 (135 mg) em THF/DCM (0,4 mL/1,6 mL) foram sequencialmente adicionados DIPEA (0,309 mL) , hidrato de HOBT (83mg) e cloridrato de EDCI (104mg) . Após a agitação à RT por 5 minutos, o intermediário 1.4 (194mg) foi adicionado e a agitação foi continuada de um dia para outro à RT. O DCM e uma solução aquosa de NaHCCh foram adicionados à mistura e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e evaporou. O material bruto foi purificado através da CC (eluente: gradiente a partir de EA/MeOH 100/1 a EA/MeOH 9/1) . Após a secagem em HV, o composto desejado foi obtido como uma resina incolor (131 mg). LC-MS (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 646,95. 1.10. Éster etílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carbolíxico: A uma solução gelada de intermediário 1.9 (129 mg) em MeCN anidro (0,6 mL) foi adicionado brometo de trimetolsilil (0,516 mL)gota a gota. Permitiu-se que a mistura da reação fosse aquecida à RT e fosse agitada à RT até finalização. A água (1 mL) foi adicionada. Após a agitação à RT por 3 horas, a água foi adicionada e a mistura foi extraida 5 vezes com DCM. As fases orgânicas 85 combinadas foram secas (Na2SC>4) e evaporaram. 0 material bruto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente: gradiente a partir de água/TFA 100/1 a MeCN/TFA 100/1). Após a secagem em HV, o composto desejado foi obtido como uma resina incolor (94mg). LC-MS (A): tR = 0,82 min; [M+H]+: 590,97.
Exemplo 2: éster butilico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carbolíxico: 2.1. Éster butilico de ácido 4-benzil-piperazina-1-carbolixico: A uma solução de 1-benzil-piperazina (1,97 ml) e NEt3 (1,9 ml) em DCM (100 ml) foi adicionado n-butil cloroformato (1,47 ml) . A mistura foi agitada à RT por 2 horas. A água foi adicionada e a fase orgânica foi separada, seca (Na2S04) e evaporou para resultar em um óleo amarelo (3,13g). LC-MS (A): t= = 0,73 min; [M+H]+: 277,42. 2.2. Éster butilico de ácido piperazina-1-carbolíxico: O intermediário 2.1 (3,lg) foi hidrogenado em
EtOH (100 ml) com Pd/C (húmido, 5%, 480 mg) por 24 horas. A mistura foi filtrada através de celite e deixada evaporar. A secagem em HV resultou no composto desejado como um liquido amarelo claro (2,04 g). LC-MS (A): tR = 0,54 min; [M+H+MeCN]+: 226,39. 2.3. Éster butilico de ácido 4-[(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforilo)-propionil]-piperazina-1-carbolixico: 86
Esse composto foi preparado porum método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.3, sendo que o intermediário 2.2 substitui 1-etoxicarbonilpiperazina. LC-MS (A): t= = 0,94 min; [M+H]+: 494,18. 2.4. Sal cloridrato de éster butllico de ácido 4-[(R)-2-amino-3-(dietoxi-fosforilo)-propionil]-piperazina- 1-carbollxico:
Esse composto foi preparado porum método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.4, sendo que o intermediário 2.3 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): t= = 0,73 min; [M+H]+: 394,08. 2.5. Éster butllico de ácido 4-((R)-3- (dietoxi-fosforilo) -2-{ [6- ((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carbolixico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.9, sendo que o intermediário 2.4 substitui o intermediário 1.4. LC-MS (A): t= = 1,05 min; [M+H]+: 675, 14. 2.6. Éster butllico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carbollxico:
Esse composto foi preparado com o uso de um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 2.5 substitui o intermediário 1.9. LC-MS (A): t= = 0,88 min; [M+H]+: 618,96.
Exemplo 3: Éster etílico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carbolíxico: 87 3.1. Éster metllico de ácido (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforilo)-propiónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.1, sendo que Boc-3-iodo-D-Ala-0Me substitui Boc-3-iodo-L-Ala-0Me. LC-MS (A): t= = 0,84 min; [M+H]+: 340,32. 3.2. Ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforilo)-propiónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.2, sendo que o intermediário 3.1 substitui o intermediário 1.1. LC-MS (A): t= = 0,77 min; [M+H]+: 326,29. 3.3. Éster etílico de ácido 4-[(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforilo) -propionil]-piperazina-1-carbolíxico:
Esse composto foi preparado com o uso de um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.3, sendo que o intermediário 3.2 substitui o intermediário 1.2. LC-MS (A): t= = 0,85 min; [M+H]+: 466,21. 3.4. Sal cloridrato de éster etílico de ácido 4-[(S) -2-amino-3-(dietoxi-fosforilo)-propionil]-piperazina- 1-carbolíxico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.4, sendo que o intermediário 3.3 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): t= = 0,66 min; [M+H]+: 366,12. 3.5. Éster etílico de ácido 4-((S)-3-(dietoxi-fosforilo) -2-{[6- ((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carbolixico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.9, sendo que o intermediário 3.4 substitui o intermediário 1.4. LC-MS (A): t= = 0,98 min; [M+H]+: 647,23. 3.6. Éster etílico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carbolixico:
Esse composto foi preparado por um método análogo do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 3.5 substitui o intermediário 1.9. O produto foi, porém, purificado por CC (eluente: gradiente a partir de CHCI3 a CHCls/MeOH 1/1) . LC-MS (A): t= = 0,81 min; [M+H]+: 591,18.
Exemplo 4: Éster etílico de ácido de 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carbolíxico: 4.1. Ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4- hidroxi-butírico: A uma solução gelada de H-Hse-OH (3 g) em dioxano/2M NaOH (100 mL/25 mL) foi adicionado benzil cloroformato (4 mL)gota a gota durante 15 minutos. Permitiu-se que a mistura da reação fosse aquecida à RT e fosse agitada de um dia para outro à RT. O solvente evaporou e o resíduo aq. foi extraído com Et20 e acidificado com uma solução de 2M HC1. A fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas de DCM foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporaram para resultar no produto desejado como um pó branco (4,13 g). LC-MS (A): t= = 0,72 min; [M+H]+: 254,36. 89 4.2. Sal de diciclohexilamina de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico:
A uma solução de intermediário 4.1 (8,9g) em EtOH (77 mL) foi adicionada,gota a gota, diciclohexilamina (7 mL). 0 solvente foi removido e o pó branco foi suspenso em Et20. A suspensão foi filtrada e o sólido branco (12,lg) foi seco in vacuo. LC-MS (A): tR = 0,71 min. 4.3. Éster metilico de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico: 0 Mel (2,1 mL) foi adicionadogota a gota a uma suspensão de intermediário 4.2 (12,lg) em DMF anidro (196 mL) . A mistura da reação foi agitada de um dia para outro à RT. Foi adicionado mais 1 equivalente de Mel e, após 6 horas de agitação, mais 2 equivalentes foram adicionados. A mistura da reação foi agitada de um dia para outro e o solvente foi removido. O residuo foi absorvido em EA/água e a fase orgânica foi lavada com uma solução de NaCl, seca (Na2S04) e evaporou. O material bruto foi purificado por CC (Et20) para resultar no composto desejado como uma resina incolor (4,2 g). LC-MS (A): t= = 0,79 min; [M+H]+: 268,30. 4.4. Éster metilico de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-bromo-butirico: 0 PPh3 na resina (1,6 mmol/g, 12,4 g) foi adicionado a uma solução congelada de intermediário 4.3 (2,4 g) e CBr4 (6,7 g) em DCM anidro (120 mL). A mistura da reação foi agitada a 0°C por 2 horas e permitiu-se que fosse aquecida à RT. A resina foi filtrada e a solução evaporou. O material bruto foi purificado por CC (EA/Hept 90 1/3) para resultar no composto desejado como uma resina incolor (1,7 g). LC-MS (A): t= = 0,86 min; [M+H]+: 331,89. 4.5. éster metilico de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamina-4- (dietoxi-fosforilo)-butirico:
Esse composto foi preparado com o uso de um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.1, sendo que o intermediário 4.4 substitui Boc-3-iodo-L-Ala-OMe. O composto foi, porém, purificado por CC (EA/Hept 1/3 a 1/0) . LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 388,24. 4.6. ácido (S)-2-benziloxicarbonilamina-4- (dietoxi-fosforilo)-butirico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.2, sendo que o intermediário 4.5 substitui o intermediário 1.1. LC-MS (A): tR = 0,83 min; [M+H]+: 374,36. 4.7. éster etílico de ácido 4-[(S)-2-benziloxicarbonilamina-4-(dietoxi-fosforilo)-butirilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.9, sendo que o intermediário 4.6 substitui o intermediário 1.8 e 1-etoxicarbonilpiperazina substitui o intermediário 1.4. O composto foi, porém, purificado duplamente por CC (EA). LC-MS (A): tR = 0,91 min; [M+H]+: 514,24. 4.8. éster etílico de ácido 4-[ (S)-2-amino-4-(dietoxi-fosforilo)-butirilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 2, etapa 2.2, sendo que o intermediário 91 4.7 substitui o intermediário 2.1, porém, com o uso de MeOH no lugar de EtOH. LC-MS (A): tR = 0,66 min; [M+H]+: 380,32. 4.9. éster etílico de ácido 4-((S) -4-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.3, sendo que o intermediário 4.8 substitui 1-etoxicarbonilpiperazina e o intermediário 1.8 substitui o intermediário 1.2. O produto foi, porém, purificado por CC (eluente: gradiente de Hept a EA seguido pelo gradiente de EA a EA/MeOH 1/1), seguido pelo preparativo TLC (EA/MeOH 30/1). LC-MS (A): tR = 1,01 min; [M+H]+: 660,304. 4.10. éster etilico de ácido 4-((S)-2-{[6-( (S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 4.9 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado por CC (eluente: gradiente de CHCI3 a CHCls/MeOH 1/1) . LC-MS (A): tR = 0,85 min; [M+H]+: 605,03.
Exemplo 5: éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino)-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxilico: 5.1. éster butilico de ácido 4-[(S)-2-benziloxicarbonilamina-4-(dietoxi-fosforilo)-butirilo]-piperazina-1-carboxílico: 92
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.9, sendo que o intermediário 4.6 substitui o intermediário 1.8 e o intermediário 2.2 substitui o intermediário 1.4. 0 produto foi, porém, purificado duplamente por CC (eluente: gradiente de EA/MeOH 10/1 a EA/MeOH 1/1, então, o gradiente de EA a EA/MeOH 95/5). LC-MS (A): tR = 0,96 min; [M+H]+: 542,29. 5.2. éster butílico de ácido 4-[ (S)-2-amino-4-(dietoxi-fosforilo)-butirilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 2, etapa 2.2, sendo que o intermediário 5.1 substitui o intermediário 2.1, porém, com o uso de MeOH no lugar de EtOH. LC-MS (A): tR = 0,69 min; [M+H]+: 408,18. 5.3. éster butílico de ácido 4-((S)-4-(dietoxi-fosforilo) -2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.3, sendo que o intermediário 5.2 substitui 1-etoxicarbonilpiperazina e o intermediário 1.8 substitui o intermediário 1.2. O material bruto foi, porém, purificado por CC (eluente: gradiente de EA a EA/MeOH 9/1) . LC-MS (A): tR = 1,06 min; [M+H]+: 689,24. 5.4. éster butílico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxilico: 93
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 5.3 substitui o intermediário 1.9. LC-MS (A): tR = 0,91 min; [M+H]+: 633,13.
Exemplo 6: éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico: 6.1. éster butilico de ácido 4-[ (S)-2-tert-butoxicarbonilamina-3-(dietoxi-fosforilo) -propíonilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.3, sendo que o intermediário 3.2 substitui o intermediário 1.2 e o intermediário 2.2 substitui 1-etoxicarbonilpiperazina. LC-MS (A): tR = 0,94 min; [M+H]+: 494,26. 6.2. sal de cloridrato éster butilico de ácido 4-[(S)-2-amino-3-(dietoxi-fosforilo)-propíonilo]-piperazina- 1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.4, sendo que o intermediário 6.1 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): tR = 0,74 min; [M+H]+: 394,18. 6.3. éster butilico de ácido 4-((S)-3-(dietoxi-fosforilo) -2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propíonilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.9, sendo que o intermediário 6.2 substitui o intermediário 1.4. LC-MS (A): tR = 1,05 min; [M+H]+: 675,13. 94 6.4. éster butílico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 6.3 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado por CC (eluente: gradiente de CHCI3 a CHCl3/MeOH 1/1) . LC-MS (A): tR = 0,88 min; [M+H]+: 619,12.
Exemplo 7: éster butilico de ácido 4-{ (S)-2-[ (2-fenil-6-pirazol-l-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fos fono-butirilo}-piperazina-1-carboxilico: 7.1. éster butílico de ácido 4-[ (S)-2-[(6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-(dietoxi-fosforilo)-butirilo]-piperazina-l-carboxílico: A uma solução de ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carboxí lico (334 mg) em DCM (10 mL) foram adicionados PyBOP (815 mg), o intermediário 5.2 (580 mg) e DIPEA (0,268 mL) . A solução foi agitada à RT durante 24 h. Ela foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com 2M Na2C03, 1M NaHS04 e NaCl sat. aq. A fase org. foi seca (Na2S04) e evaporada. O material bruto foi purificado por CC (DCM/acetona 1/0 a 6/3) para proporcionar o produto desejado como uma espuma acastanhada (680 mg). LC-MS (A): tR = 1,08 min; [M+H]+: 623,96. 7.2. éster butílico de ácido 4-{(S)-4-(dietoxi-fosforilo)-2-[(2-fenil-6-pirazol-l-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-butirilo}-piperazina-l-carboxílico:
Pirazol (7 pL) foi adicionado a uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 5,3 mg) em THF (0,5 mL) . A suspensão foi agitada à RT durante 30 min e uma 95 solução do intermediário 7.1 (55 mg) em THF (0,5 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada à RT durante 48 h. Água e DCM foram adicionados, as fases foram separadas e a fase org. foi seca (Na2S04) e evaporada para proporcionar o composto bruto (30 mg). Nenhuma purificação adicional foi realizada. LC-MS (B): tR = 1,17 min; [M+H]+: 656,35. 7.3. Éster butilico de ácido 4-{ (S)-2-[ (2-fenil-6-pirazol-l-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 7.2 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(I). LC-MS (A): tR = 0,94 min; [M+H]+: 599,96.
Exemplo 8: éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[6-(4-metil-pirazol-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fos fono-butirilo)-piperazina-1-carboxilico: 8.1. éster butilico de ácido 4- ((S) -4- (dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(4-metil-pirazol-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 7, etapa 7.2, sendo que 4-metilpirazol substitui pirazol. LC-MS (B): tR = 1,20 min; [M+H]+: 670,40. 8.2. éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[6-(4-metil-pirazol-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 96 8.1 substitui o intermediário 1.9. 0 material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(I). LC-MS (A): tR = 0,97 min; [M+H]+: 613,94.
Exemplo 9: éster butilico de ácido 4-[(S)-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-ilo)oxi]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-4-fosfono-butirilo]-piperazina-1-carboxilico: 9.1. éster butilico de ácido 4-[ (S)-4-(dietoxi-fosforilo)-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-3- ilo)oxi]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-butirilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 7, etapa 7.2, sendo que (S)-( + )-3-hidroxitetrahidrofurano substitui pirazol, porém, com o uso de DMF no lugar de THF. LC-MS (A): tR = 1,07 min; [M+H]+: 675,91. 9.2. éster butilico de ácido 4-[(S)-2-({2-fenil-6~[(S) -(tetra-hidrofuran-3-ilo)oxi]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-4-fosfono-butirilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 9.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo (I). LC-MS (A): tR = 0,92 min; [M+H]+: 619,97.
Exemplo 10: éster butilico de ácido 4-{(S)-2-[(2-fenil-6-pirrolidin-l-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo}-piperazina-l-carboxilico: 10.1. éster butilico de ácido 4-{ (S)-4-(dietoxi-fosforilo)-2-[(2-fenil-6-pirrolidin-l-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-butirilo}-piperazina-1-carboxilico: 97
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 7, etapa 7.2, sendo que pirrolidina substitui pirazol. 0 composto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,09 min; [M+H]+: 659,05. 10.2. éster butílico de ácido 4-{(S) -2-[(2-fenil-6-pirrolidin-l-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo}-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 10.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo (I). LC-MS (A): tR = 0,97 min; [M+H]+: 602,95.
Exemplo 11: éster butílico de ácido 4-{(S)-2-[(6-isopropilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico: 11.1. éster butílico de ácido 4-{ (S)-4-(dietoxi-fosforilo)-2-[ (6-isopropilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-butirilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que a isopropilamina substitui o intermediário 1.7 e o intermediário 7.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxilico. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,08 min; [M+H]+: 646,99. 11.2. éster butílico de ácido 4-{(S)-2-[(6-isopropilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo}-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 11.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo (I). 98 LC-MS (A): tR = 0,93 min; [M+H]+: 591,05.
Exemplo 12: éster butilico de ácido 4-{(S)-2-[(6-morfolin-4-ila-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirilo}-piperazina-l-carboxilico: 12.1. éster butilico de ácido 4-{ (S) -4- (dietoxi-fosforilo)-2-[(6-morfolin-4-ila-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-butirilo}-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplol etapa 1.8, sendo que a morfolina substitui o intermediário 1.7 e o intermediário 7.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico. O composto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,06 min; [M+H]+: 674,96. 12.2. éster butilico de ácido 4-{ (S)-2-[ (6-morfolin-4-ila-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butirílo}-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplol, etapa 1.10, sendo que o intermediário 12.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo (I). LC-MS (A): tR = 0,91 min; [M+H]+: 618,89.
Exemplo 13: éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[6-(4-metil-piperazin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxilico: 13.1. éster butilico de ácido 4-((S)-4-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(4-metil-piperazin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxilico :
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.8, sendo que 1-metilpiperazina substitui o intermediário 1.7 e o intermediário 7.1 99 substituindo o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico. 0 composto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 0,87 min; [M+H]+: 688,04. 13.2. éster butílico de ácido 4-((S)-2-{ [6-(4-metil-piperazin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirial)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplol, etapa 1.10, sendo que o intermediário 13.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo (I). LC-MS (A): tR = 0,77 min; [M+H]+: 631,98.
Exemplo 14: éster butilico de ácido 4-{(J?)-2-[(6-metilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico: 14.1. éster butilico de ácido 4-[ (R)-2-[(6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-(dietoxi-fosforilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 7, etapa 7.1, sendo que o intermediário 2.4 substitui o intermediário 5.2. O composto foi, porém, purificado por CC (eluente: gradiente de Hept a EA) . LC-MS (A): tR = 1,07 min; [M+H]+: 609,88. 14.2. éster butílico de ácido 4-{(R)-3-(díetoxi-fosforilo)-2-[(6-metilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-l-carboxilico: O intermediário 14.1 (67 mg) foi dissolvido em uma solução de metilamina em THF (2M, 0,55 mL). A mistura reacional foi agitada a 50°C de um dia para o outro. Ela foi arrefecida com NaHC03 sat. aq. e DCM e NaCl sat. aq. foram adicionados. A fase org. foi seca (Na2SC>4) e 100 evaporada para proporcionar o produto como uma espuma bege (47 mg). LC-MS (A): tR = 1,01 min; [M+H]+: 604, 97. 14.3. éster butllíco de ácido 4-{ (R)-2-[ (6-metilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, sendo que o intermediário 14.2 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi, porém, purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de água /TFA 100/1 a MeCN/TFA 100/1). LC-MS (A): tR = 0,83 min; [M+H]+: 548,98.
Exemplo 15: éster butilico de ácido 4-{(R)-2-[(6-dimetilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico: 15.1. éster butilico de ácido 4-{ (R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-[(6-dimetilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 14, etapa 14.2, sendo que a dimetilamina (2M em THF) substitui a metilamina (2M em THF). LC-MS (A): tR = 1,05 min; [M+H]+: 618,97. 15.2. éster butilico de ácido 4-{(R) -2-[(6-dimetilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 15.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de água /TFA 100/1 a MeCN/TFA 100/1) . LC-MS (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 562,94. 101
Exemplo 16: éster butilico de ácido 4-{(K)-2-[(6-etilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico: 16.1. éster butilico de ácido 4-{ (R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-[(6-etilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 14, etapa 14.2, sendo que a etilamina (2M em THF) substitui a metilamina (2M em THF). LC-MS (A): tR = 1,04 min; [M+H]+: 618,96. 16.2. éster butilico de ácido 4-{ (R)-2-[ (6-etilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplol, etapa 1.10, sendo que o intermediário 16.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de água /TFA 100/1 a MeCN/TFA 100/1) . LC-MS (A): tR = 0,87 min; [M+H]+: 562,80.
Exemplo 17: éster butilico de ácido 4-{(R)-2-[(6-isopropilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico: 17.1. éster butilico de ácido4-{(R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-[(6-isopropilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplol, etapa 1.8, sendo que a isopropilamina (10 equivalentes) substitui o intermediário 1.7 e o intermediário 7.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico, sem o uso de DIPEA e aquece a 102 50°C ao invés de 60°C. O composto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,02 min; [M+H]+: 633,25. 17.2. éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[(6-isopropilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplol etapa 1.10, sendo que o intermediário 17.1 substituindo o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado por CC (fase reversa, eluente A: água /TFA 100/1; eluente B: MeCN/TFA 100/1; gradiente: 5% B/l CV; 5% a 70% B/20 CV; 70% B/4 CV) . LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 576, 59.
Exemplo 18: éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[2-(4-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxilico: 18.1. 4-fluoro-benzamidina:
Para uma solução gelada de hexametildissilazano (7 mL) em Et20 (40 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6M em hexanos, 20,6 mL), seguido por uma solução de 4-fluorobenzonitrila (2 g) em Et20 (10 ml). Após agitar a 0°C por 10 min, permitiu-se que a mistura fosse aquecida à RT e agitada à RT por 20 h. A mistura foi acidificada a pH 1 pela adição de uma solução de 1M HC1 e foi lavada com CHCI3. A camada aquosa foi, então, basificada a pH 14 pela adição de Na2CC>3 e NaOH e foi extraida duplamente com CHCI3. As camadas orgânicas foram secas (Na2SC>4) e evaporadas para proporcionar o composto desejado. (1,59 g) · LC-MS (A): tR = 0,33 min; [M+H]+: 139,21. 103 18.2. ácido pirimidina-4-carboxílico: 6-cloro-2-(4-fluoro-fenilo)-
Esse composto foi preparado em 4 etapas a partir do intermediário 18.1 com o uso de métodos análogos àqueles descritos na referência WO2006/114774 (vide
Exemplol, etapa 1.3 e Exemplo 24, etapas 24.1, 24.2 e 24.3) . LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 253,24. 18.3. ácido 2-(4-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-pirimidina-4-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplol, etapa 1.8, sendo que o intermediário 18.2 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 0,77 min; [M+H]+: 318,16. 18.4. ácido 4-((S) -4-(dietoxi-fosforilo)-2-{ [ΣΙ 4-fluoro-fenilo) -6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)- pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 7, etapa 7.1, sendo que o intermediário 18.3 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico. O composto foi, porém, purificado pelo LC-MS preparativo (IV). LC-MS (A): tR = 1,08 min; [M+H]+: 706,95. 18.5. éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[2- (4-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 104 18.4 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(II). LC-MS (A): tR = 0,94 min; [M+H]+: 650,94.
Exemplo 19: éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-p-tolil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxílico: 19.1. ácido 6-cloro-2-p-tolil-pirimidina-4-carboxílico:
Esse composto foi preparado em 4 etapas a partir de 4-metil-benzamidina com o uso de métodos análogos àqueles descritos na referência WO2006/114774 (vide Exemplo 1, etapa 1.3, Exemplo 24, etapas 24.1, 24.2 e 24.3) . LC-MS (A): tR = 0,93min; [M+H]+: 249,28. 19.2. ácido 6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-p-tolil-pirimidina-4-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que o intermediário 19.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 0,79 min; [M+H]+: 314,08. 19.3. éster butilico de ácido 4-((S)-4-(dietoxí-fosforílo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-p-tolil-pírimídina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina- 1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 7, etapa 7.1, sendo que o intermediário 19.2 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico. O produto foi, porém, purificado pelo LC-MS preparativo (IV). 105 LC-MS (A): tR = 1,08 min; [M+H]+: 703,40. 19.4. éster butílico de ácido 4-((S)-2-{ [6-((S) -3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-p-tolil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo) -piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 19.3 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo (II). LC-MS (A): tR = 0,93 min; [M+H]+: 646,90.
Exemplo 20: éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[2-(2-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino)-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxilico: 20.1. 2-fluoro-benzamidina:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 18, etapa 18.1, sendo que 2-fluorobenzonitrilo substitui 4-fluorobenzonitrilo. LC-MS (A): tR = 0,25 min; [M+H+MeCN]+: 180,35. 20.2. ácido 6-cloro-2-(2-fluoro-fenilo)- pírimidina-4-carboxilico:
Esse composto foi preparado em 4 etapas a partir do intermediário 20.1 com o uso de métodos análogos àqueles descritos na referência WO2006/114774 (vide Exemplo 1, etapa 1.3 e Exemplo 24, etapas 24.1, 24.2 e 24.3) . LC-MS (A): tR = 0,8 8min; [M+H]+: 252, 95. 20.3. ácido 2-(4-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l -ilo)-pirimidina-4-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que o intermediário 106 20.2 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 0,7 4min; [M+H]+: 318.14. 20.4. éster butílico de ácido 4-((S)-4-(dietoxi-fosforilo)-2-{[2-(2-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 7, etapa 7.1, sendo que o intermediário 20.3 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico. O produto foi, porém, purificado pelo LC-MS preparativo (IV). LC-MS (A): tR = 1,05 min; [M+H]+: 706,95. 20.5. éster butílico de ácido 4-((S)-2-{ [2-(2-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 20.4 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(I). LC-MS (A): tR = 0,89 min; [M+H]+: 650, 98.
Exemplo 21: éster butílico de ácido 4-((S)-2-{[2-(3-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico: 21.1. 3-fluoro-benzamidina:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 18, etapa 18.1, sendo que 3-fluorobenzonitrilo substitui 4-fluorobenzonitrilo. LC-MS (A): tR = 0,30 min; [M+H+MeCN]+: 180,35. 107 21.2. ácido pirimidina-4-carboxílico: 6-cloro-2-(3-fluoro-fenilo)-
Esse composto foi preparado em 4 etapas a partir do intermediário 21.1 com o uso de métodos análogos àqueles descritos na referência WO2006/114774 (vide Exemplo 1, etapa 1.3 e Exemplo 24, etapas 24.1, 24.2 e 24.3). LC-MS (A): tR = 0,96min; [M+H]+: 286,05. 21.3. ácido 2-(3-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-pirimidina-4-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que o intermediário 21.2 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 0,77min; [M+H]+: 318,16. 21.4. éster butílico de ácido 4-((S)-4-(dietoxi-fosforilo)-2-{[2-(3-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidín-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 7, etapa 7.1, sendo que o intermediário 21.3 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxilico. O produto foi, porém, purificado pelo LC-MS preparativo (IV). LC-MS (A): tR = 1,11 min; [M+H]+: 706,94. 21.5. éster butílico de ácido 4-((S)-2-{[2- (3-fluoro-fenílo)-6-((S)-3-metoxí-pirrolidín-l-ílo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 108 21.4 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(I). LC-MS (A): tR = 0,89 min; [M+H]+: 650,95.
Exemplo 22: éster butilico de ácido 4-{(J?)-2-[(6-metoxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico: 22.1. éster butilico de ácido 4-{(R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-[(6-metoxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-l-carboxílico:
NaH (36 mg, 55% de dispersão em óleo mineral) foi suspenso em MeOH (0,5 mL) . A solução de metilato de sódio resultante foi adicionada a uma solução do intermediário 14.1 (102mg) em MeOH (0,5 mL) . A mistura reacional foi agitada à RT durante 2 h. NH4CI sat. aq. e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e evaporadas para proporcionar o composto desej ado (71 mg) . LC-MS (A): tR = 1,06 min; [M+H]+: 605,97. 22.2. éster butilico de ácido 4-{(R)-2-[(6-metoxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 22.1 substitui o intermediário 1.9. 0 material bruto foi purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de água /TFA 100/1 a MeCN/TFA 100/1) . LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 549, 94.
Exemplo 23: éster butilico de ácido 4-{ (J?)-2-[ (6-metil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico: 109 23.1. éster butílico de ácido 4-{ (R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-[(6-metil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-1-carboxílico: O intermediário 14.1 (114 mg), ácido metilborónico (17 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (11 mg) e o fosfato de potássio (80 mg) foram suspensos em dioxano anidro (1 ml) sob árgon. A mistura foi agitada de um dia para o outro à RT sob árgon, e, depois, de um dia para o outro a 50°C. O ácido metilborónico (45 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (108mg) e fosfato de potássio (198mg) foram adicionados à mistura e foi adicionalmente agitada durante 4,5 h a 50°C. Água e DCM foram adicionados, a fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e evaporadas. O material bruto foi purificado por CC três vezes (CC No. 1: eluente: gradiente de EA a EA/MeOH 9/1; CC No. 2: eluente: gradiente de EA a EA/MeOH 100/1; CC No. 3: fase reversa, eluente: gradiente de água/TFA 100/1 a MeCN/TFA 100/1) para proporcionar o composto desejado como uma resina incolor (22mg). LC-MS (A): tR = 1,03 min; [M+H]+: 589,95. 23.2. éster butílico de ácido 4-{(R) -2-[ (6-metil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 23.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de água /TFA 100/1 a MeCN/TFA 100/1). LC-MS (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 533,96. 110
Exemplo 24: éster butilico de ácido 4-{(R)-2-[(6-ciclopropilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico: 24.1. éster butilico de ácido 4-[ (R)-2-[ (6-ciclopropilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-(díetoxi-fosforilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que a ciclopropilamina substitui o intermediário 1.7, o intermediário 14.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico e é aquecido a 70°C ao invés de 60°C. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,04 min; [M+H]+: 631,04. 24.2. éster butilico de ácido 4-{(R)-2-[(6-ciclopropilamina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 24.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(11) . LC-MS (A): tR = 0,88 min; [M+H]+: 574,84.
Exemplo 25: éster butilico de ácido 4-{(R)-2-[(2-fenil-6-fenilamino-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico: 25.1.éster butilico de ácido 4-{(R)-3-(dietoxi-fosforilo) -2-[(2-fenil-6-fenilamino-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que a anilina (10 equivalentes) substitui o intermediário 1.7, o intermediário 14.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil- 111 pirimidina-4-carboxílico e foi aquecido a 70°C ao invés de 60°C. 0 produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,09 min; [M+H]+: 666,99. 25.2. éster butílico de ácido 4-{ (R) -2-[ (2-fenil-6-fenilamino-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 25.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(111) . LC-MS (A): tR = 0,96 min; [M+H]+: 610,88.
Exemplo 26: éster butílico de ácido 4-{{R)-2-[(6-benzilomina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico: 26.1. éster butílico de ácido 4-[ (R)-2-[ (6- benzilomina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3- (díetoxi-fosforilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que a benzilamina substitui o intermediário 1.7, o intermediário 14.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico e é aquecido a 70°C ao invés de 60°C. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,09 min; [M+H]+: 681,01. 26.2. éster butílico de ácido 4-{(R)-2-[ (6- benzilomina-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 26.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(III). 112 LC-MS (A): tR = 0,95 min; [M+H]+: 624, 94.
Exemplo 27: éster butilico de ácido 4-[(R)-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetra-hidrofuran-3-ilo)amino]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionilo]-piperazina-1-carboxilico: 27.1. éster butilico de ácido 4-[ (R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetra-hidrofuran-3- ilo)amino]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-propionilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que o (.R)-( + )-3-aminotetrahidrofurano tolueno-4-sulfonato substitui o intermediário 1.7, o intermediário 14.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico e é aquecido a 70°C ao invés de 60°C. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,01 min; [M+H]+: 661,01. 27.2. éster butilico de ácido 4-[(R)-2-({2-fenil-6-[(R) -(tetra-hidrofuran-3-ilo)amino]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionilo]-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 27.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(II). LC-MS (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 604,95.
Exemplo 28: éster butilico de ácido 4-((Λ)-2-{[6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxilico: 113 28.1. éster butllico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.8, sendo que 3-pirrolidinilo substitui o intermediário 1.7, o intermediário 14.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxilico, e o aquecimento é de 70°C ao invés de 60°C. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 0,97 min; [M+H]+: 661,01. 28.2. éster butllico de ácido 4-((R)-2-{ [6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 28.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(I). LC-MS (A): tR = 0,81 min; [M+H]+: 604,93.
Exemplo 29: éster butllico de ácido 4-[(R)-2-({6-[(2-metoxi-etilo)-metil-amino]-2-fenil-pirimidina-4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionilo]-piperazina-1-carboxilico: 29.1. éster butllico de ácido 4-[ (R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-({6-[(2-metoxi-etilo)-metil-amino]-2-fenil-pirimidina-4-carbonil}-amino)-propionilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que N- (2-metoxietilo)metilamina substitui o intermediário 1.7, o intermediário 14.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil- 114 pirimidina-4-carboxílico e é aquecido a 70°C ao invés de 60°C. 0 produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,05 min; [M+H]+: 663,01. 29.2. éster butilico de ácido 4-[(R)-2-({6-[(2-metoxi-etilo)-metil-amino]-2-fenil-pirimidina-4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 29.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(II). LC-MS (A): tR = 0,89 min; [M+H]+: 606,81.
Exemplo 30: éster butilico de ácido 4-((R)-2-{[6-(2-etoxicarbonil-etilamina)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico: 30.1. éster butilico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(2-etoxicarbonil-etilamina)-2-feníl-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, sendo que o cloridrato de etil 3-aminopropanato substitui o intermediário 1.7, o intermediário 14.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carboxilico e é aquecido a 70°C ao invés de 60°C. O produto não foi, porém, purificado. LC-MS (A): tR = 1,04 min; [M+H]+: 690,97. 30.2. éster butilico de ácido 4-((R)-2-{ [6-(2-etoxicarbonil-etilamina)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]~ amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 115 30.1 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(II). LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 634,91.
Exemplo 31: éster butilico de ácido 4-((R)-2-{[6-(2-carboxi-etilamina)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxilico: 0 composto do Exemplo 30 (42mg) e NaOH (26mg) foram dissolvidos em MeOH (1 mL) . Após uma agitação à RT durante 2 h, a mistura reacional foi acidificada com uma solução de 1M HC1 e extraída com EA. As camadas orgânicas foram secas (Na2SC>4) e evaporadas. O material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo(I) para proporcionar o composto desejado (0,2mg). LC-MS (A): tR = 0,80 min; [M+H]+: 606,80.
Exemplo 32: éster butilico de ácido 4-{(.R)-2-[(2,6-difenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo} -piperazina-l-carboxilico: 32.1. éster butilico de ácido 4-{ (R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-[(2,6-difenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-1-carboxílico: 0 intermediário 14.1 (150 mg), ácido fenilborónico (45 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (14 mg) e fosfato de potássio (104mg) foram dissolvidos em dioxano anidro (lml) sob árgon. A mistura foi aguecida a 80°C de um dia para o outro e foi adicionada água. A mistura foi extraída com EA e a fase org. foi seca (Na2SC>4) e evaporada. O material bruto foi purificado por CC (eluente: gradiente de Hept a EA, seguido por MeOH) para proporcionar o composto desejado (86mg). LC-MS (A): tR = 1,12 min; [M+H]+: 651,99. 116 32.2. éster butílíco de ácido 4-{ (R)-2-[ (2, 6-difenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxilico: 0 intermediário 32.1 (86 mg) foi dissolvido em 3M HC1 em EA (1,5 mL) e H20 (0,15 mL). Após ser agitado à RT durante 2 h, o tolueno foi adicionado e os solventes foram evaporados. 0 material bruto foi purificado pelo LC-MS preparativo (III) para proporcionar o composto desejado como um sólido branco (34 mg). LC-MS (A): tR = 0,98 min; [M+H]+: 595,90.
Exemplo 33: éster butilico de ácido 4-{{R)-2-[(2-fenil-6-tiofen-3-ilo-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico: 33.1. ácido 2-fenil-6-tiofen-3-ilo-pirimidina-4-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 32, etapa 32.1, sendo que o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico substitui o intermediário 14.1 e o ácido tiofeno-3-borónico substitui o ácido fenilborónico. O material bruto foi, porém, cristalizado (Et0H/H20 2/1). LC-MS (A): tR = 1,03 min; [M+H]+: 283,03. 33.2. éster butilico de ácido 4-{(R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-[(2-fenil-6-tiofen-3-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.3, sendo que o intermediário 33.1 substitui o intermediário 1.2 e o intermediário 2.4 substitui 1-etoxicarbonilpiperazina. Durante o foram lavadas desenvolvimento, as fases orgânicas 117 adicionalmente com uma solução de NaHSC>4 aquosa. 0 material bruto não foi purificado. LC-MS (A): tR = 1,11 min; [M+H]+: 657,93. 33.3. éster butilico de ácido 4-{ (R)-2-[ (2-fenil-6-tiofen-3-ila-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo32, etapa 32.2, sendo que o intermediário 33.2 substitui o intermediário 32.1. 0 produto foi, porém, purificado pelo LC-MS preparativo (V) com o uso de uma coluna X-Terra®. LC-MS (A): tR = 0,97 min; [M+H]+: 601, 87.
Exemplo 34: éster butilico de ácido 4-((R)-2-{[6-(4-metoxi-fenilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico: 34.1. ácido 6-(4-metoxi-fenilo)-2-fenil- pirimidina-4-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 33, etapa 33.1, sendo que o ácido 4-metoxifenilborónico substitui o ácido tiofeno-3- borónico. LC-MS (A): tR = 1,04 min; [M+H]+: 307,04. 34.2. éster butilico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(4-metoxi-fenilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 33, etapa 33.2, sendo que o intermediário 34.1 substitui o intermediário 33.1. LC-MS (A): tR = 1,13 min; [M+H]+: 681,96. 118 34.3. éster butilico de ácido 4-((R)-2-{[6-(4-metoxi-fenilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 32, etapa 32.2, sendo que o intermediário 34.2 substitui o intermediário 32.1. 0 produto foi, porém, purificado pelo LC-MS preparativo (V) com o uso de uma coluna X-Terra®. LC-MS (A): tR = 0,99 min; [M+H]+: 625,92.
Exemplo 35: éster butilico de ácido 4-{(R)-2-[(6-ciclopropil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico: 35.1. ácido 6-ciclopropil-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 33, etapa 33.1, sendo que o ácido ciclopropilborónico substitui ácido tiofeno-3-borónico. LC-MS (A): tR = 0,98 min; [M+H]+: 241,10. 35.2. éster butilico de ácido 4-[ (R)-2-[ (6- ciclopropil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-(dietoxi-fosforílo)-propionilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 33, etapa 33.2, sendo o intermediário 35.1 substitui o intermediário 33.1. LC-MS (A): tR = 1,09 min; [M+H]+: 615,98. 35.3. éster butilico de ácido 4-{(R) -2-[(6- ciclopropil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo32, etapa 32.2, sendo que o intermediário 35.2 substitui o intermediário 32.1. O produto foi, porém, 119 purificado pelo LC-MS preparativo (V) com o uso de uma coluna X-Terra®. LC-MS (A): tR = 0,94 min; [M+H]+: 559,95.
Exemplo 36: éster butilico de ácido 4-{{R)-2-[(6-butil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico: 36.1. ácido 6-butil-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 33, etapa 33.1, sendo que o ácido butilborónico substitui o ácido tiofeno-3-borónico. LC-MS (A): tR = 1,04 min; [M+H]+: 257,10. 36.2. éster butilico de ácido 4-[(R)-2-[(6-butil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3- (dietoxi-fosforilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 33, etapa 33.2, sendo que o intermediário 36.1 substitui o intermediário 33.1. LC-MS (A): tR = 1,12 min; [M+H]+: 632,03. 36.3. éster butilico de ácido 4-{(R)-2-[(6-butil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 32, etapa 32.2, sendo que o intermediário 36.2 substitui o intermediário 32.1. O produto foi, porém, purificado pelo LC-MS preparativo (V) com o uso de uma coluna X-Terra®. LC-MS (A): tR = 0,98 min; [M+H]+: 576,58.
Exemplo 37: éster butilico de ácido 4-[(R)-2-({2-fenil-6-[(S) -(tetra-hidrofuran-3-ilo)oxi]-pirimidina- 120 4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionilo]-piperazina-1-carboxilico: 37.1. éster butllico de ácido 4-[ (R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-3- ilo)oxi]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-propionilo]-piperazina-l-carboxílico: (S)-(+)-hidroxitetrahidrofurano (108 mg) foi adicionado para uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 49 mg) em DMF (0,5 mL) . A suspensão foi agitada à RT durante 15 min e foi adicionada a uma solução do intermediário 14.1 (150mg) em DMF (0,25 mL) . A mistura reacional foi agitada à RT durante 4 h e DCM foi adicionado, as fases foram separadas e as fases org. foram extraídas adicionalmente com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com uma solução de NH4C1 aq., secas (Na2S04) e evaporadas. CC do material bruto (eluente: gradiente de EA a EA/MeOH 100/1) proporcionaram o composto desejado (53 mg) . LC-MS (A): tR = 1,05 min; [M+H]+: 661,99. 37.2. éster butílico de ácido 4-[ (R)-2-({ 2-fenil-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-ilo)oxi]-pirimidina-4 carbonil}-amino)-3-fosfono-propionilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.10, sendo que o intermediário 37.1 substitui o intermediário 1.9. LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 605,95.
Exemplo 38: éster etílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-2-metil-piperazina-l-carboxílico: 121 38.1. éster butllico de ácido 4-[ (R)-2-tert-butoxicarbonilamina-3-(dietoxi-fosforilo)-propionilo]-2-metil-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.3, sendo que o éster etilico de ácido 2-metil-piperazina-l-carboxílico (preparado conforme descrito na referência WO2006/114774, Exemplo 46, intermediário 46.3) substitui 1-etoxicarbonilpiperazina. LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 479, 68. 38.2. éster etílico de ácido 4-[(R)-2-amino-3-(dietoxi-fosforilo)-propionilo]-2-metil-piperazino-l-carboxílico: A uma solução de intermediário 38,1 (160 mg) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro à RT, foi diluida com tolueno e evaporada. O material bruto foi recolhido em DCM, lavado com. NaHCCh aq., submetido à secagem (Na2S04) e evaporado para proporcionar 67 mg do produto desejado como um óleo amarelado. LC-MS (A): tR = 0,68 minutos; [M+H]+: 380,06. 38.3. éster etílico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo) -2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-2-metil-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1,9, em que o intermediário 38.2 substitui o intermediário 1,4 e com o uso de DCM em vez de DCM/THF. LC-MS (A): tR = 1,01 minutos; [M+H]+: 661,02. 38.4. éster etilico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4 carbonila]- 122 amino}-3-fosfono-propionilo)-2-metil-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 32, etapa 32.2, em que o intermediário 38.3 substitui o intermediário 32.1 e com o uso de 4 M HC1 em dioxano em vez de 3 M HC1 em EA. LC-MS (A): tR = 0,83 minutos; [M+H]+: 604,99.
Exemplo 39: éster etílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxílico: 39.1. (R) ácido -2-benziloxicarbonilamino-4-hidroxibutírico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 4, etapa 4.1, H-D-Hse-OH substitui o H-Hse-OH. LC-MS (A): tR = 0,71 minutos; [M+H]+: 254,37. 39.2. sal diciclohexilamino de ácido (R) -2- benziloxicarbonil amino-4- hidroxibutírico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 4, etapa 4.2, sendo que o intermediário 39.1 substituindo o intermediário 4.1. LC-MS (A): tR = 0,66 minutos; [M+H]+: 254.07. 39.3. (R) éster metílico de ácido-2- benziloxicarbonil amino -4-hidroxibutirico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 4, etapa 4.3, sendo que o intermediário 39.2 substitui o intermediário 4.2. LC-MS (A): tR = 0,79 minutos; [M+H]+: 268,12. 39.4. (R) éster metílico de ácido-2- benziloxicarbonil amino-4-bromo-butirico: 123
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 4, etapa 4.4, em que o intermediário 39.3 substitui o intermediário 4.3. LC-MS (A): tR = 0,99 minuto; [M+H]+: 330,02. 39.5. (R) éster metílico de ácido-2- benziloxicarbonil amino-4- (dietoxi-fosforilo) -butírico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.1, em que o intermediário 39.4 substitui o Boc-3-iodo-L-Ala-OMe. O composto foi, de qualquer maneira, purificado por CC (EA/MeOH 9/1). LC-MS (A): tR = 0,91 minutos; [M+H]+: 387,93. 39.6. (R) ácido -2-benziloxicarbonil amino-4-(dietoxi-fosforilo)-butírico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.2, em que o intermediário 39.5 substitui o intermediário 1.1. LC-MS (A): tR = 0,83 minutos; [M+H]+: 374,07. 39.7. éster etílico de ácido 4-[(R)-2-benziloxicarbonilaamino-4-(dietoxi-fosforilo)-butirilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.9, em que o intermediário 39.6 substitui o intermediário 1.8 e 1-etoxicarbonilopiperazina substitui o intermediário 1.4. O composto foi, porém, purificado duas vezes por CC (EA/Hept. 0/1 a 1/0 seguido de EA/EA/MeOH 9/1 1/0 a 0/1) . LC-MS (A): tR = 0,90 minutos; [M+H]+: 514,00. 39.8. éster etílico de ácido 4-[(R)-2-amino-4-(dietoxi-fosforilo)-butirilo]-piperazina-1-carboxilico: 124
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 2, etapa 2.2, em que o intermediário 3 9.7 substitui o intermediário 2.1. LC-MS (A): tR = 0,65 minutos; [M+H]+: 380,06. 39.9. éster etílico de ácido 4-((R)-4-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-butirilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.3, em que o intermediário 39.8 substitui o 1-etoxicarbonilopiperazina e o intermediário 1.8 substitui o intermediário 1.2. O material bruto foi, porém, purificado por CC (eluente: gradiente de EA a EA/MeOH 9/1) . LC-MS (A): tR = 1,00 minuto; [M+H]+: 661,00. 39.10. éster etílico de ácido 4-((R)-2-{ [6-((S) -3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.10, em que o intermediário 39.9 substitui o intermediário 1.9. LC-MS (A): tR = 0,85 minuto; [M+H]+: 604,93.
Exemplo 40: éster butilico de ácido 4-((R) -2-{ [6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxilico: 40.1. éster butilico de ácido 4-[ (R)-2- benziloxicarbonilamino-4-(dietoxi-fosforilo)-butirilo]-piperazina-l-carboxílico: 125
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 39, etapa 39.7, em que o intermediário 2.2 substitui o 1-etoxicarbonilopiperazina. 0 composto foi, porém, purificado por CC (eluente: gradiente de EA a EA/MeOH 95/5). LC-MS (A): tR = 0,97 minuto; [M+H]+: 542,02. 40.2. éster butílico de ácido 4-[(R)-2-amino-4-(dietoxi-fosforilo)-butirilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 2, etapa 2.2, em que o intermediário 4 0.1 substitui o intermediário 2.1, porém, com o uso de MeOH em vez de EtOH. LC-MS (A): tR = 0,73 minuto; [M+H]+: 408,04. 40.3. éster butílico de ácido 4-((R)-4-(díetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-butirilo)-piperazina-1- carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.3, em que o intermediário 40.2 substitui o 1-etoxicarbonilopiperazina e o intermediário 1.8 substitui o intermediário 1.2. 0 material bruto foi, porém, purificado por CC (eluente: gradiente de EA a EA/MeOH 9/1) . LC-MS (A): tR = 1,07 minutos; [M+H]+: 689,03. 40.4. éster butílico de ácido 4-((R)-2-{ [6-((S) -3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 40.3 126 substitui o intermediário 1.9. Nenhuma purificação foi efetuada. LC-MS (A): tR = 0,94 minuto; [M+H]+: 633,25.
Exemplo 41: éster butilico de ácido 4-((R)-2-{[6-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropila)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico: 41.1. (E)-3-tributil-estananilo-prop-2-en-l-ol: A um álcool propargílico puro (1 mL) adicionou-se hidreto de tributilestanho (5,8 mL) seguido de 1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) (213 mg). A mistura foi aquecida por 2 horas a 80°C, arrefecida à RT e purificada diretamente por CC (EA/Hept 4/96 a 5/95) para proporcionar o composto desejado (2,98 g) . 1H-NMR (CDC13) : δ= 6,2 (m, 2H) ; 4,15 (m, 2H) ; 1,55-1,25 (m, 18H); 0,90 (t, 9H) . 41.2. ((IR,2S)-2-tributil-estanila-ciclopropila)- metanol: A uma solução de DME (1,8 mL) em DCM anidro (70 mL) arrefecida a -13°C sob árgon adicionou-se lentamente dietilzinco (18,5 mL) , seguido de diiodometano (3 mL) em DCM (20 mL) por um período de 30 minutos, enquanto a temperatura interna é mantida em torno de -12,5°C. Após a finalização da adição, a solução resultante foi agitada por 30 minutos a -10°C. Uma solução de (4R,5R)-2-butilo-N, Ν,Ν',Ν'-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-4,5-dicarboximida (3,2 g) em DCM (25 mL) foi adicionada lentamente para que a temperatura interna fosse mantida abaixo de -10°C, imediatamente, seguido de uma solução do intermediário 41.1 em DCM (25 mL) a conta gotas (a temperatura interna entre -10°C e -8°C). O banho de 127 resfriamento foi removido e permitiu-se que a mistura reacional fosse aquecida à RT e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida rapidamente com uma solução aq. NH4C1 (10 mL) , e uma solução HC1 aq. 1M (10 mL). A mistura foi diluída em H20, a fase orgânica separada e a fase aq. foram extraídas com DCM e Et20. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgS04 e evaporadas. O CC (Hept/EA 100/0 a 95/5) resultou no composto desejado (3,18 g). ^-NMR (CDCI3) : δ = 3,55 (m, 1H) ; 3, 39 (m, 1H) ; 1, 54-1,44 (m, 6H); 1,36-1,24 (m, 6H) ; 1,14-1, 03 (m, 1H) ; 0, 90 (t, 9H) ; 0,83-0,78 (m, 6H) ; 0,75- 0,69 (m, 1H) ; 0,55- 0,50 (m, 2H) ; -0,20 - -0,30 (m, 1H) . A Rotação ótica (589 nm, CHCI3, 26,6°C, 1 = 10 cm, 99,6 mg em 10 mL, c = 1,0): rotação ótica específica= +14,74°. 41.3. Tributil-((IS,2R)-2-metoximetil- ciclopropila)-estanano: A uma solução do intermediário 41.2 (2,94 g) em THF (60 mL) foi adicionado NaH (977 mg, 60% em óleo mineral) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Mel (2,3 mL) foi adicionado e a agitação continuou à RT de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com H20 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgS04 e evaporadas. O CC (Hept/EA 100/0 a 95:5) resultou no composto desejado (3,13 g) . 1H-NMR (CDCI3) : δ= 3, 45 (dd, 1H) ; 3,38 (s, 3H) ; 3, 12 (dd, 1H); 1,55-1,47 (m, 6H) , ; 1,37-1,28 (m, 6H) ; 1,05 (m, 1H) ; 0,91 (t, 9H) ; 0 , 83 (t, 6H); 0,57 (m, 2H) ; -0,30 (m, 1H) . 128 41.4. éster butílico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropila)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico: A mistura do intermediário 14.1 (80 mg), em que o intermediário 41.3 (54 mg), Pd(PPh3)4 (8 mg) em tolueno desgaseifiçado (2 ml), foi aquecida a 130°C em um frasco vedado até a finalização da reação. A mistura bruta foi filtrada por Celite, evaporada e purificada indiretamente por TLC de preparação (EA/MeOH 9/1) para proporcionar 55 mg do composto desejado impuro. LC-MS (A): tR = 1,07 minutos; [M+H]+: 659,99. 41.5. éster butílico de ácido 4-((R)-2-{ [6-((IS,2S)-2-metoximetil-ciclopropila)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 38, etapa 38.4, em que o intermediário 41.4 substitui o intermediário 38.3. O composto foi, porém, purificado por CC (fase reversa; eluente: H20/MeCN 95/5 a 10/90). LC-MS (A): tR = 0,92 minuto; [M+H]+: 603,94.
Exemplo 42: éster butílico de ácido 4-((Λ)-2-{ [6-((1S,2S)-2-hidroximetil-ciclopropilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxilico: 42.1. éster butílico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-((IS,2S)-2-hidroximetil-ciclopropilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico: 129
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 41, etapa 41.4, em que o intermediário 41.2 substitui o intermediário 41.3. LC-MS (A): tR = 0,99 minuto; [M+H]+: 645,98. 42.2. éster butílico de ácido 4-((R)-2-{ [6-((1S,2S)-2-hidroximetil-ciclopropilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 38, etapa 38.4, em que o intermediário 42.1 substitui o intermediário 38.3. 0 composto foi, porém, purificado por CC (fase reversa; eluente: H20/MeCN 95/5 a 10/90). LC-MS (A): tR = 0,86 minuto; [M+H]+: 589,93.
Exemplo 43: éster butílico de ácido 4-((J?)-2- {[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico: 43.1. éster butílico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.8, em que a etanolamina substitui o intermediário 1.7 e o intermediário 14.1 substitui o ácido carboxilico 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-. LC-MS (A): tR = 0,94 minuto; [M+H]+: 635,01. 43.2. éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 38, etapa 38.4, nem que o intermediário 43.1 substitui o intermediário 38.3. O composto foi, porém, 130 purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de H20 + 0,1% de TFA a MeCN + 0,1% de TFA). LC-MS (A): tR = 0,79 minutos; [M+H]+: 578,92.
Exemplo 44: éster butilico de ácido 4-((R)-2- {[6-(2-hidroximetil-piperidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxilico: 44.1. éster butilico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(2-hidroximetil-piperidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.8, em que 2-(hidroximetilo)-piperidina substitui o intermediário 1.7 e o intermediário 14.1 substitui o ácido carboxilico 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4. LC-MS (A): tR = 1,02 minutos; [M+H]+: 689,04. 44.2. éster butilico de ácido 4- ((R) -2-{ [6- (2-hidroximetil-piperidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 38, etapa 38.4, em que o intermediário 44.1 substitui o intermediário 38.3. O composto foi, porém, purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de H20 + 0,1% de TFA a MeCN + 0,1% de TFA). LC-MS (A): tR = 0,86 minuto; [M+H]+: 632,94.
Exemplo 45: éster butilico de ácido 4-((J?)-2-{[6-(3-metoxi-propilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico: 131 45.1. éster butílico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{ [6-(3-metoxi-prop-l-inila)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico: 0 NEt3 (0,077 mL) e o éter metilpropargilico (0,048 mL) em DMF (2,5 mL) foram injetados no interior de um frasco contendo iodeto de cobre (5,1 mg), dicloreto bis-(trifenilafosfina) paládio (II) (12,5 mg) e o intermediário 14.1 (305 mg) sob árgon. Permitiu-se que a mistura fosse agitada à RT de um dia para o outro. O solvente foi removido e o material bruto foi purificado por CC (DCM/MeOH 99/1 a 90/10) para proporcionar o composto desejado (311 mg). LC-MS (A): tR = 1,06 minutos; [M+H]+: 644,19. 45.2. éster butílico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6- (3-metoxi-propilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico: O niquel Raney em água foi decantado, o sobrenadante foi removido e o MeOH foi adicionado. O processo foi repetido 3 vezes e o niquel Raney resultante em MeOH foi adicionado a uma solução do intermediário 45.1 (261 mg) em MeOH (15 mL) . A mistura foi agitada sob hidrogénio de um dia para o outro, filtrada através de Celite e a solução evaporada. CC (DCM/MeOH 99/1 a 90/10) proporcionou o composto desejado (105 mg). LC-MS (A): tR = 1,05 minutos; [M+H]+: 648,07. 45.3. éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-(3-metoxi-propilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.10, em que o intermediário 45.2 132 substitui o intermediário 1.9. 0 material bruto foi, porém, purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de H20 + 0,1% de TFA a MeCN + 0,1% de TFA). LC-MS (A): tR = 0,90 minuto; [M+H]+: 591,94.
Exemplo 46: éster butilico de ácido 4-((J?)-2- {[6-(3-hidroxi-butilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico: 46.1. éster butilico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(3-hidroxi-but-linila)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 45, etapa 45.1, em que 3-butin-2-ol substitui o éter metilpropargilico. LC-MS (A): tR = 0,99 minuto; [M+H]+: 643,88. 46.2. éster butilico de ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(3-hidroxi-butilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 45, etapa 45.2, em que o intermediário 46.1 substitui o intermediário 45.1. LC-MS (A): tR = 0,99 minuto; [M+H]+: 648,09. 46.3. éster butilico de ácido 4-((R)-2-{[6-(3-hidroxi-butilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.10, em que o intermediário 4 6.2 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi, porém, purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de H20 + 0,1% de TFA a MeCN + 0,1% de TFA). LC-MS (A): tR = 0,84 minuto; [M+H]+: 591,94. 133
Exemplo 47: éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-(3-trifluorometil-fenilo)-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxilico: 47.1. ácido carboxilico 6-cloro-2-(3- trifluorometil-fenilo)-pirimidina-4-:
Esse composto foi preparado em 4 etapas a partir de 3-trifluorometilbenzamidina por um método análogo ao descrito em WO 2006/114774 (verificar o Exemplo 1, etapa 1.3, Exemplo 24, etapas 24.1, 24.2 e 24.3). LC-MS (A): tR = 1,03 minutos; [M+H]+: 302,69. 47.2. ácido carboxilico 6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo) -2-(3-trifluorometil-fenilo)-pirimidina-4-:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.8, em que o intermediário 47.1 substitui o ácido carboxilico 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4. 0 composto, porém, não foi purificado. LC-MS (A): tR = 0,87 minuto; [M+H]+: 368,02. 47.3. éster butilico de ácido 4-((S)-4-(dietoxí-fosforílo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)- 2- (3-trifluorometil-fenilo)-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-butírilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.3, em que o intermediário 47.2 substitui o intermediário 1.2 e o intermediário 5.2 substitui o 1-etoxicarbonilopiperazina. O material bruto foi, porém, purificado por CC (DCM/MeOH 97/3 a 80/20). LC-MS (A): tR = 1,14 minutos; [M+H]+: 756,90. 47.4. éster butilico de ácido 4-((S)-2-{[6-((S)- 3- metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-(3-trifluorometil-fenilo)- 134 pirimidina-4-carbonilo]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxllico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.10, em que o intermediário 47.3 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi, porém, purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de H20 + 0,1% de TFA to MeCN + 0,1% de TFA). LC-MS (A): tR = 1,00 minuto; [M+H]+: 700,93. Exemplo 48: éster butilico de ácido 4-((S)-4- [jbis- (2,2-dimetil-propioniloximetoxi) -fosforilo] -2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxilico: A uma solução do composto do Exemplo 5 (100 mg) em anh., adicionou-se o DMF (0,7 mL) , DCMC (95 mg) e o pivalato de clorometilo (0,118 ml) sob árgon. A mistura foi agitada por 8 horas a 90 °C sob árgon, arrefecida à RT e diluida com tolueno. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2S04) e evaporada. O material bruto foi purificado por CC (eluente: gradiente de EA a EA/MeOH 9/1) . Após a liofilização, o composto do titulo foi obtido como um sólido branco (53 mg). LC-MS (A): tR = 1,17 minutos; [M+H]+: 861,12. Exemplo 49: éster butilico de ácido 4-((S)-4- [bis-(isobutirilooximetoxi)-fosforilo]-2-{[6-((S) -3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 48, em que o isobutirato de clorometilo (preparado conforme descrito em Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739-2749) substitui o pivalato de clorometilo. LC-MS (A): tR = 1,15 minutos; [M+H]+: 832,80. 135
Exemplo 50: éster butilico de ácido 4-((S)-4- {bis-[(2,2-dimetil-propioniloxi)-etoxi]-fosforilo}-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxilico: A uma solução do composto do Exemplo 5 (50 mg) em NMP anidro (0,114 mL) foi adicionado TEA (0,033 mL) e 1-pivalato de cloroetilo (0,063 mL; preparado conforme descrito em Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739 a 2749) sob árgon. A mistura foi agitada por 8 horas a 60°C sob árgon, arrefecida em temperatura ambiente e diluida com tolueno. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) e evaporada. O material bruto foi purificado por CC (solvente A: Hept, solvente B: EA, gradiente: 50 a 100%B/15CV, 100%B/5CV) para resultar em um produto do titulo como uma resina incolor (15 mg; mistura de diaestereoisómeros). LC-MS (A): tR = 1,22 minutos; [M+H]+: 889,04.
Exemplo 51: éster butilico de ácido 4-((R)-3- [bis-(2,2-dimetil-propionilooximetoxi)-fosforilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 50, o composto do Exemplo 2 substitui o composto do Exemplo 5 e o pivalato de clorometilo substitui o 1-pivalato de cloroetilo. LC-MS (A): tR = 1,17 minutos; [M+H]+: 847,29.
Exemplo 52: éster butilico de ácido 4-((R)-3- {bis-[1-(2,2-dimetil-propionilooxi)-etoxi]-fosforilo}-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico: 136 A uma solução do composto do Exemplo 2 (200 mg) em DMPU anidro (0,586 mL) foi adicionado TEA (0,135 ml) e a mistura foi agitada por 10 minutos sob árgon. 1-pivalato de cloroetilo (0,516 mL; preparado conforme descrito em Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739 a 2749) e, então, Nal (59 mg) foram adicionados à RT. A mistura foi agitada por 5 horas a 60 °C sob árgon, arrefecido à temperatura ambiente e diluido com tolueno. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por CC (eluente: gradiente de Hept a EA) para que o produto do titulo resulte em um sólido amarelado (71 mg) após a liofilização (a mistura de diaestereoisómeros). LC-MS (A): tR = 1,22 minutos; [M+H]+: 875,08. Exemplo 53: éster butilico de ácido 4-((J?)-3- [bis-(1-isobutirilooxi-etoxi)-fosforilo]-2-{[6-((S) -3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 52, em que o 1-isobutirato de cloroetilo (preparado conforme descrito em Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739-2749) substitui o 1-pivalato de cloroetilo. LC-MS (A): tR = 1,18 minutos; [M+H]+: 847,01. Exemplo 54: éster butilico de ácido 4-((J?)-3- [bis-(1-propioniloxi-etoxi)-fosforilo]-2-{ [6-((S) -3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 52, 1-propionato de cloroetilo (preparado conforme descrito em Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739- 2749) substitui o 1-pivalato de cloroetilo. 137 LC-MS (A): tR = 1,14 minutos; [M+H]+: 819,01.
Exemplo 55: éster butilico de ácido 4-((J?)-3- [bis-(isobutirilooximetoxi)-fosforilo]-2-{[6-((S) -3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 52, em que o isobutirato de clorometilo substitui o 1-pivalato de cloroetilo. LC-MS (A): tR = 1,15 minutos; [M+H]+: 818,99.
Exemplo 56: éster butilico de ácido 4-(2-{[6- ((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-2-fosfono-acetilo)-piperazina-l-carboxilico : 56.1. sal benziloxicarbonil amino-(dimetoxi-fosforilo)-acetato de lítio: éster Ζ-α-fosfonoglicina trimetilico (1,6 g) foi dissolvido em EtOH (5 mL) e tratado com uma solução de Li0H.H20 (408 mg) em Me0H/H20 (5 mL/2 mL) . A mistura foi
agitada a 0°C por 30 minutos e o solvente foi removido. O material bruto (1,5 g) foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS (A): tR = 0,75 minuto; [M+H]+: 318,06. 56.2. éster butilico de ácido 4-[2-benziloxicarbonil amino-2-(dimetoxi-fosforilo)-acetilo]-piperazina-1-carboxílico: A uma solução do intermediário 56.1 (1,5 g) em DCM (5 mL) foi adicionado DIPEA (3,4 mL) e HATU (2,2 g). Após ser agitado à RT por 10 minutos, foi adicionado o intermediário 2.2 (1.1 g). A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro à RT e adicionou-se H20. As fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com solução de 138
NaCl Sat., seca (MgS04) e evaporada. 0 material bruto foi purificado por CC (Hept/EA 2/8) para proporcionar o composto desejado (1,1 g) . LC-MS (A): tR = 0,95 minuto; [M+H]+: 486,01. 56.3. éster butilico de ácido 4-[2-amino-2-(dimetoxi-fosforilo)-acetilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 2, etapa 2.2, em que o intermediário 56.2 substitui o intermediário 2.1. LC-MS (A): tR = 0,67 minuto; [M+H]+: 352,55. 56.4. éster butilico de ácido 4-(2-(dimetoxi-fosforilo) -2-{ [6- ((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-acetilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 56, etapa 56.2, em que o intermediário 56.3 substitui o intermediário 1.2 e o intermediário 1.8 substitui o intermediário 56.1. O material bruto foi purificado por CC (EA/MeOH 1/0 a 1/9). LC-MS (A): tR = 1,06 minutos; [M+H]+: 632,98. 56.5. éster butilico de ácido 4-(2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-2-fosfono-acetilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1, etapa 1.10, em que o intermediário 56.4 substitui o intermediário 1.9. O material bruto foi purificado por CC (fase reversa; eluente: gradiente de H20/TFA 100/1 a MeCN/TFA 100/1). LC-MS (A): tR = 0,84 minuto; [M+H]+: 604,99. 139
Exemplo 57: éster butilico de ácido 4-((R)-2- {[6-(2-Hidroxi-etoxi)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxilico: 57.1. éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Adicionou-se etilenoglicol (92 pL) a uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 65 mg) em DMF (1 mL) . A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e, então, adicionou-se o intermediário 14.1 (200 mg). A mistura reacional foi agitada à RT por 3 horas. Adicionou-se DCM e a mistura foi lavada com uma solução de NH4C1 e uma solução de NaCl. As fases aq. foram extraidas com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (MgS04) e evaporadas. O CC (DCM/MeOH 95/5 a 90/10) do material bruto forneceu 209 mg do composto desejado. LC-MS (A): tR = 0,97 minuto; [M+H]+: 635,97. 57.2. éster butilico de ácido 4-((R)-2-{[6- (2-Hidroxi-etoxi)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 38 etapa 38.4, em que o intermediário 57.1 substitui o intermediário 38.3, sem o uso de água. O material bruto foi purificado por LC-MS (I) de preparação. LC-MS (A): tR = 0,83 minuto; [M+H]+: 579,83.
Exemplo 58: éster butilico de ácido 4-((S)-2- {[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-5-fosfono-pentanoilo)-piperazina-l-carboxilico : 140 58.1. éster metílico de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-5-hidroxi-pentandico: A uma solução fria (-15°C) de Z-Glu-OMe (1,5 g) em THF (70 mL) foi adicionado N-metilmorfolina (0,616 mL) seguido de isobutilcloroformato (0,731 mL) a conta gotas. Após agitada por 30 minutos a -15°C, adicionou-se NaBH4 (576 mg), seguido de MeOH a conta gotas. A mistura reacional foi agitada a -10°C por 15 minutos e foi arrefecida rapidamente pela adição da solução de KHS04 1M. A mistura foi extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com água, submetida a secagem (Na2S04) e evaporada para proporcionar 1,5 g do produto bruto como um óleo incolor. LC-MS (A): tR = 0,82 minuto; [M+H]+: 282,11. 58.2. éster metílico de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-5-iodo-pentanóico: A uma solução do intermediário 58.1 (1,4 g) em THF (40 mL) adicionou-se imidazol (545 mg) e trifenilafosfina (1,97 g) . A mistura foi arrefecida a 0°C e adicionou-se iodo (1,9 g) por porções. Após 10 minutos, permitiu-se que a mistura reacional fosse aquecida à RT e foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução aq. de Na2S2C>3 foi adicionada à mistura que foi, adicionalmente, diluída com Et20. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água, submetida a secagem (MgS04) e evaporada para proporcionar 3,5 g do composto bruto como um óleo amarelado. LC-MS (A): tR = 1,04 minutos; [M+H]+: 391,87. 58.3. éster metílico de ácido (S)-2-Benziloxicarbonil amino-5-(dietoxi-fosforilo) -pentanóico: 141
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.1, em que o intermediário 58.2 substitui o Boc-3-iodo-L-Ala-0Me. LC-MS (A): tR = 0,92 minuto; [M+H]+: 402,02. 58.4. ácido pentanóico (S) -2-benziloxicarbonil amino-5-(dietoxi-fosforilo):
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 56 etapa 56.1, em que o intermediário 58.3 substitui o éster Ζ-α-fosfinoglicina trimetilico. LC-MS (A): tR = 0,80 minuto; [M+H]+: 388,19. 58.5. éster butílico de ácido 4-[(S)-2-benziloxicarbonil amino-5-(dietoxi-fosforilo)-pentanoilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.3, em que o intermediário 58.4 substitui o intermediário 1.2 e o intermediário 2.2 substitui o 1-etoxicarbonilopiperazina. LC-MS (A): tR = 0,97 minuto; [M+H]+: 555,98. 58.6. éster butilico de ácido 4-[(S)-2-Amino-5-(dietoxi-fosforilo)-pentanoila]-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 2 etapa 2.2, em que o intermediário 58.5 substitui o intermediário 2.1. LC-MS (A): tR = 0,74 minuto; [M+H]+: 422,12. 58.7. éster butílico de ácido 4-((S)-5-(dietoxi-fosforilo) -2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-pentanoilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 5 6 etapa 5 6.2, em que o intermediário 58.6 substitui o intermediário 2.2 e o intermediário 1.8 142 substitui o intermediário 56.1. 0 composto foi purificado por CC (EA a EA/MeOH 9/1). LC-MS (A): tR = 1,07 minutos; [M+H]+: 703,53. 58.8. éster butílico de ácido 4- ((S) -2-{ [6- ((S) -3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-5-fosfono-pentanoilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 58.7 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado por CC (fase reversa, água/MeCN 1/0 a 0/1). LC-MS (A): tR = 0,95 minuto; [M+H]+: 647,05.
Exemplo 59: éster etílico de ácido 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxílico: 59.1 éster etílico de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonil amino-3- (4-iodo-fenilo)-propiónico: A uma solução de Boc-Phe(4-1)-OH (3 g), DMAP (187 mg) e DIPEA (3, 94 mL) em EtOH (38 mL) foi adicionado PyBOP (6 g) e a mistura reacional foi agitada à RT de um dia para o outro. Adicionou-se EA e água, a fase orgânica foi lavada com 10% de solução de ácido cítrico, solução de. Na2C03 sat., submetida a secagem (MgS04) e evaporada. O material bruto foi purificado por CC (eluente A: Hept, eluente B: EA, 0 a 100% B) para proporcionar 3,07 g do composto desejado como um pó branco. LC-MS (A): tR = 1,10 minutos; [M+H]+: 419,78. 59.2 2- éster etílico de ácido (S)-tert- butoxicarbonil amino-3-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]- propiónico: 143 A uma solução do intermediário 59.1 (3,07 g) e Pd(PPh3) 4 (254 mg) em MeCN (128 mL) foi adicionado dietilfosfita (1,4 mL) seguido de NEt3 (2 mL) . A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro a 70°C, e foi, então, refluxada por 20 horas. Adicionou-se Pd(PPh3)4 (846 mg) e a mistura foi, adicionalmente, refluxada por 20 horas. 0 solvente foi evaporado. O resíduo oleoso castanho foi dissolvido em EA e lavado com 10% de solução de ácido cítrico, solução de Na3C03 sat., água, solução de NaCl Sat., submetido a secagem (MgS04) e evaporado. O material bruto foi purificado por CC (eluente A: Hept, eluente B: EA, 10 a 100% B; 3 as bateladas foram obtidas; a batelada n°2 foi repurifiçada: eluente A: Hept, eluente B: EA, 40 a 60% B; a batelada n°3 foi repurif içada: eluente A: DCM, eluente B: DCM/MeOH 20/1, 0 a 100% B) para proporcionar 2,79 g do produto desejado. LC-MS (A): tR = 0,98 minuto; [M+H]+: 430,05. 59.3. ácido propiónico (S) -2-tert-butoxicarbonil amino-3-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.2, em que o intermediário 59.2 substitui o intermediário 1.1. LC-MS (A): tR = 0,86 minuto; [M+H]+: 402,01. 59.4. éster etílico de ácido 4-{(S)-2-tert- butoxicarbonil amino-3-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]- propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 56 etapa 56.2, em que o intermediário 59.3 substitui o intermediário 56.1, 1-etoxicarbonilopiperazina substitui o intermediário 2.2 e com o uso de DCM/THF 4/1 em vez de DCM. O composto foi purificado por CC (Primeira 144 purificação: Hept/EA 1/0 a 3/1; seguido de: eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% B; segunda purificação: eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 40/1, 0 a 100% B). LC-MS (A): tR = 0,93 minuto; [M+H]+: 542,01. 59.5. sal de cloridrato de éster etílico de ácido 4-{ (S)-2-Amino-3-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-propionilo}-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.4, em que o intermediário 59.4 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): tR = 0,69 minuto; [M+H]+: 442,11. 59.6. éster etílico de ácido 4-((S)-3-[4- (dietoxi-fosforilo)-fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi- pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 56 etapa 56.2, em que o intermediário 59.5 substitui o intermediário 2.2, o intermediário 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 em vez de DCM. O composto foi purificado por CC (EA a EA/MeOH 1/1). LC-MS (A): tR = 1,06 minuto; [M+H]+: 722,99. 59.7. éster etílico de ácido 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxílico :
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 59.6 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado por CC (fase reversa; eluente A: H2O + 1% de TFA; eluente B: MeCN + 1% de TFA; gradiente: 5 a 80% B). 145 LC-MS (A): tR = 0,89 minuto; [M+H]+: 667,20.
Exemplo 60: éster butilico de ácido 4—[(S)—2— {[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxilico: 60.1. éster butilico de ácido 4-{ (S)-2-tert- butoxicarbonil amíno-3-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]- propionilo}-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 56 etapa 56.2, em que o intermediário 59.3 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 em vez de DCM. 0 composto foi purificado por CC (Primeira purificação: eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 40% B; segunda purificação: eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 40/1, 0 a 100% B). LC-MS (A): tR = 1,00 minuto; [M+H]+: 569,98. 60.2. sal de cloridrato de éster butilico de ácido 4-{ (S)-2-amino-3-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]- propionilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.4, em que o intermediário 60.1 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): tR = 0,76 minuto; [M+H]+: 470,11. 60.3. éster butilico de ácido 4-((S)-3-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi- pirrolidina-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 56 etapa 56.2, em que o intermediário 60.2 substitui o intermediário 2.2, o intermediário 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 146 em vez de DCM. 0 composto foi purificado por CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 25/1, 0 a 100% B). LC-MS (A): tR = 1,11 minutos; [M+H]+: 751,00. 60.4. éster butílico de ácido 4-[ (S)-2-{ [6-((S) -3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo) -propionilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 60.3 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado por CC (fase reversa; eluente A: H2O + 1% de TFA; eluente B: MeCN + 1% de TFA; gradiente: 5 a 80% B). LC-MS (A): tR = 0,95 minuto; [M+H]+: 695,35.
Exemplo 61: éster etilico de ácido 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-(4-fosfonometil-fenilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxílico: 61.1. éster etilico de ácido 4-{ (S)-2-amino-3-[4-(dietoxi-fosforilametilo)-fenilo]-propionilo}-piperazina- 1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.3, em que o Fmoc-p (CH2-P03Et2) -L-Phe-OH substitui o intermediário 1.2. O grupo Fmoc foi clivado durante a reação. O composto foi purificado por CC (eluente A: EA/NEt3 100/1, eluente B: EA/MeOH/NEt3 50/50/1, 0 a 100% B, seguido de eluição com MeOH) para proporcionar 448 mg do composto desejado. LC-MS (A): tR = 0,71 minuto; [M+H]+: 456,08. 61.2. éster etílico de ácido 4-((S)-3-[4-(dietoxi-fosforilametilo)-fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi- 147 pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 56 etapa 56.2, em que o intermediário 61.1 substitui o intermediário 2.2, o intermediário 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 em vez de DCM. 0 composto foi purificado por CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% B). LC-MS (A): tR = 1,06 minutos; [M+H]+: 737,24. 61.3. éster etílico de ácido 4-[ (S)-2-{ [6-( (S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-(4-fosfonometil-fenilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 61.2 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado por CC (fase reversa; eluente A: H2O + 1% de TFA; eluente B: MeCN + 1% de TFA; gradiente: 5 a 90% B). LC-MS (A): tR = 0,91 minutos; [M+H]+: 681,06. Exemplo 62: éster butilico de ácido 4-[(S)-2- {[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-3-(4-fosfonometil-fenilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxilico: 62.1. éster butilico de ácido 4-{ (S)-2-Amino-3-[4-(dietoxi-fosforilametilo)-fenilo]-propionilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.3, em que o Fmoc-p (CH2-P03Et2) -L-Phe-OH substitui o intermediário 1.2 e o intermediário 2.2 substitui o 1-etoxi-carbonilpiperazina. O grupo Fmoc foi clivado durante a reação. O composto foi purificado por CC 148 (eluente A: EA/NEt3 100/1, eluente B: EA/MeOH/NEt3 50/50/1, 0 a 100% B) para proporcionar 448 mg do composto desejado. LC-MS (A): tR = 0,77 minuto; [M+H]+: 484,00. 62.2. éster butílico de ácido 4-((S)-3-[4-(dietoxi-fosforilametilo)-fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi- pirrolidina-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 56 etapa 56.2, em que o intermediário 62.1 substitui o intermediário 2.2, o intermediário 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 em vez de DCM. O composto foi purificado por CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, Primeira purificação: 0 a 100% B; segunda purificação: 20 a 100% B). LC-MS (A): tR = 1,12 minutos; [M+H]+: 765,02. 62.3. éster butílico de ácido 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-metoxí-pirrolidina-1-ilo)-2-fenil-pírimidina-4-carbonilo]-amino}-3-(4-fosfonometil-fenilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo ao do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 62.2 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado por CC (fase reversa; eluente A: H2O + 1% de TFA; eluente B: MeCN + 1% de TFA; gradiente: 5 a 90% B). LC-MS (A): tR = 0,97 minutos; [M+H]+: 709,15.
Exemplo 63: Éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-5-fosfono-pentanoilo)-piperazina-1-carboxílico: 63.1. Éster metálico de ácido (R)-2- benziloxicarbonilamina-5-hidroxi-pentanóico: 149
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 58 etapa 58.1, em que Z-D-Glu-OMe substitui Z-Glu-OMe. LC-MS (A): tR = 0,82 min.; [M+H]+: 282,11. 63.2. Éster metilico do ácido (R)-2-
Benziloxicarbonilamina-5-iodo-pentanóico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 58.2, em que o 63.1 intermediário substitui o 58.1 intermediário. LC-MS (A): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 391,84. 63.3. Éster metilico do ácido (R)-2-Benziloxicarbonilamina-5-(dietoxil-fosforilo)-pentanóico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.1, em que o 63.2 intermediário substitui Boc-3-iodo-L-Ala-OMe. LC-MS (A): tR = 0,92 min.; [M+H]+: 402,02. 63.4. ácido (R)-2-benziloxicarbonilamio-5-(dietoxi-fosforilo)-pentanóico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.1, em que 63.3 intermediário substitui o éster Ζ-α-fosfinoglicina trimetilo. LC-MS (A): tR = 0,80 min.; [M+H]+: 388,09. 63.5. éster butílico do ácido 4-[(R)-2-benziloxicarbonilamino-5-(dietoxi-fosforilo)-pentanoilo]-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 5 6.2, em que o 63.4 intermediário substitui o 56.1 intermediário. O composto foi purificado através da CC (Hept/EA 2/8, depois EA/MeOH 10/1) . LC-MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 556,02. 150 63.6. éster butílico do ácido 4-[ (R)-2-Amino-5-(dietoxi-fosforilo)-pentanoilo]-piperazina-l-carboxilico
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 2 etapa 2.2, em que 63.5 intermediário substitui o 2.1 intermediário. LC-MS (A): tR = 0,74 min.; [M+H]+: 422,13. 63.7. éster butilico do ácido 4-((R)-5-(Dietoxi-fosforilo) ~2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolídin-l-ílo)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-pentanoilo)-piperazina-l-carboxilico
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.2, em que o 63.6 intermediário substitui o 2.2 intermediário e o 1.8 intermediário substitui o 56.1 intermediário. O composto foi purificado através da CC (EA/MeOH 8/2, depois EA/MeOH 9/1) . LC-MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 703,04. 63.8. Éster butilico do ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-5-fosfono-pentanoila)-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o 63.7 intermediário substitui o 1.9 intermediário. O composto foi purificado através da CC (fase reversa, água/MeCN 1/0 a 0/1) . LC-MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 647, 04.
Exemplo 64: Éster butilico do ácido 4-{(R)-2-[(6-Isopropil-2-fenil-pirimidin-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico: 151 64.1. ester butllico do ácido 4-{ (S)-2-Amino-3-[4-(dietoxi-fosforilmetilo)-fenilo]-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Brometo de isopropilmagnésio (1M em THF, 0,164 mL) foi adicionado a uma solução laranja do intermediário 14.1 (100 mg) e acetilacetonato de ferro (III) (3 mg) em THF anidro sob árgon. Após ser agitada à RT por 48 horas, o brometo de isopropilmagnésio (1M em THF, 0,820 mL) foi adicionado e a mistura foi adicionalmente agitada por 35 minutos. Uma solução 1M HC1 (1 mL) foi adicionada e permitiu-se que fosse agitada por 1,5 hora. EA foi adicionado, as fases foram separadas, a fase org. foi seca (Na2SC>4) e evaporada. CC (EA to EA/MeOH 100/1; seguido de: Hept/EA 1/0 to 0/1; por fim: DCM para DCM/MeOH 20/1) oferecido 40 mg do composto desejado. LC-MS (A): tR = 1,10 min.; [M+H]+: 618,03. 64.2. éster butllico do ácido 4-{(R)-2-[(6-Isopropil-2-fenil-pirimidin-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o 64.1 intermediário substitui o 1.9 intermediário. O composto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H20 + 1% TFA; eluente B: MeCN + 1% TFA; gradiente: 5 a 80% B). LC-MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 561,98.
Exemplo 65: éster butllico do ácido 4-((R)-2-{[6-(3-metoximetil-azetidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidine-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxilico: 65.1. (l-Benzidril-azetidin-3-ilo)-metanol: Ácido l-Benzidrilazetano-3-carboxílico (101 mg) foi dissolvido em THF (2 mL) e hidreto de litio e 152 alumínio (27 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite à RT. Água, solução de tartarato de sódio e potássio e EA foram adicionados. As fases foram separadas, a fase org. submetida à secagem (Na2S04) e evaporada para proporcionar 93 mg do produto desejado. LC-MS (A): tR = 0,67 min.; [M+H]+: 254,16. 65.2. l-Benzidril-3-metoximetil-azetidina:
Para uma solução gelada do 65.1 intermediário (91 mg) em THF (1 mL) foi adicionado NaH (60%) em óleo mineral, 17 mg). Permitiu-se que a mistura fosse aquecida à RT e agitada por 30 segundos à RT. Iodeto de metilo (45 pL) foi adicionado e a mistura foi agitada à RT por 4 horas. Solução de Na2C03 sat. foi adicionada, a fase org. foi submetida à lavagem com salmoura, secagem (Na2SC>4) e evaporada para proporcionar 96 mg do produto desejado. LC-MS (A): tR = 0,78 min.; [M+H]+: 268,16. 65.3. 3-Metoximetil-azetidina:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 2 etapa 2.2, em que uma mistura de Me/1M HCL 1/0,1 substitui EtOH. XH-NMR (CD3OD) : δ=4,15 (br. s, 2H) ; 3,98 (br. s, 2H); 3,54 (s, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,11 (s, 1H) 65.4. éster butilico do ácido 4-((R)-3-(Dietoxi-fosforilo)-2-{[6-(3-metoximetil-azetidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.8, em que intermediário 65.3 substitui o intermediário 1.7 . LC-MS (A): tR = 1,98 min.; [M+H]+: 675,25. 153 65.5. éster butílico do ácido 4-((R)-2-{ [6-(3-Metoximetil-azetidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 38 etapa 38.4, em que o intermediário 65.4 substitui o intermediário 38.3 . 0 composto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H20 + 0,1% TFA; eluente B: MeCN + 0,1% TFA; gradiente: 5 a 90% B) . LC-MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 619,65.
Exemplo 66: éster etílico do ácido 4-{(R)-2-[(6-Ciclopentiloxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxílico: 66.1. éster etílico do ácido 4-[(R)-2-[(6-Ciclopentiloxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-(dietoxi-fosforilo)-propioilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.9, em que o ácido 6-ciclopentiloxi-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico (preparado como conforme descrito no documento WO06114774, Exemplo 1, intermediário 1.7) substitui o intermediário 1.8. LC-MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 632,72. 66.2. éster etilico do ácido 4-{(R)-2-[ (6-Ciclopentiloxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 38 etapa 38.4, em que o intermediário 66.1 substitui o intermediário 38.3. O composto foi purificado através de LC-MS (IV) preparatório. LC-MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 576,72. 154
Exemplo 67: Éster etilico do ácido 4-[ (S)-2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionilo]-piperazina-l-carboxilico: 67.1. éster etílico do ácido (S)-3-(3-Bromo-fenilo)-2-terc-butoxicarbonilamino-propanóico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 59 etapa 59.1, em que (S)-N-Boc-3-bromofenilalanina substitui Boc-Fe (4-1)-OH. 0 composto foi purificado através da CC (eluente A: EA, eluente B: MeOH, 0 a 20% B). LC-MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 372,20. 67.2. éster etilico do ácido (S) -2-terc- butoxicarbonilamina-3-[3-(dietoxi-fosforilo) -fenilo]-propanóico:
Para uma solução de NEt3 (1,32 mL), dietilfosfito (0,83 mL) e Pd(PPh3)4 (428 mg) em tolueno (10 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 67.1 (741 mg) em tolueno (2 mL) . A mistura reacional foi agitada durante a noite à 105°C sob azoto . Após ser refrigerado, Et20 (60 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado através da CC (EA/Hept 1/1 a 2/1) para proporcionar 898 mg do produto desejado como óleo amarelo. LC-MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 430,42. 67.3. ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-[3-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-propanóico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.2, em que intermediário 67.2 substitui o 1.1 intermediário. LC-MS (A): tR = 0,88 min.; [M+H]+: 402,40. 155 67.4. éster etílico do ácido 4-{ (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-[3-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.2, em que intermediário 67.3 substitui o intermediário 56.1, 1-etoxicarbonilpiperazina substitui intermediário 2.2 e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. 0 composto foi purificado através da CC (primeira purificação: eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% B; segunda purificação: eluente A: Hept, eluente B: EA, 50 a 100% B). LC-MS (A): tR = 0,94 min.; [M+H]+: 542,38. 67.5. sal cloridrato de éster etílico do ácido 4-{ (S)-2-Amino-3-[3-(dietoxi-fosforilo)-fenilo] -propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.4, em que intermediário 67.4 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): tR = 0,70 min.; [M+H]+: 442,38. 67.6. éster etílico do ácido 4-((S)-3-[3-(Dietoxi-fosforilo)-fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi- pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.2, em que intermediário 67.5 substitui o intermediário 2.2, 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. O composto foi purificado através da CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 50% B). LC-MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 732,82. 156 67.7. éster etílico do ácido 4-[ (S)-2-{ [6-( (S)-3-metoxi-prrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(3-fosfono-fenilo)-propionilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 67.6 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H20 + 1% TFA; eluente B: MeCN + 1% TFA; gradiente: 5 a 80% B). LC-MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 667,64.
Exemplo 68: Éster etilico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(4-fosfono-fenilo)-acetilo]-piperazina-1-carboxílico: 68.1. ácido rac-(4-Bromo-fenilo) -terc- butoxicarbonilamino-acético:
Para uma solução gelada de ácido amino-(4-bromo-fenilo)-acético (3 g) em dioxano (13 mL) e solução de
NaOH (1M, 19,6 mL) foi adicionado di-terc-butil- dicarbonato (3,4 g). Permitiu-se que a mistura fosse aquecida à RT e agitada durante a noite à RT. A suspensão branca foi dividida entre DCM e ácido cítrico (10%) . A fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram submetidas à secagem (Na2SC>4) e evaporada para proporcionar 5 g do produto desejado como sólido branco. LC-MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 330,08. 68.2. éster etilico do ácido rac-(4-Bromo-fenilo)-terc-butoxicarbonilamino-acético:
Esse composto foi preparado por um método análogo aquele do Exemplo 59 etapa 59.1, em que intermediário 68.1 157 substitui Boc-Fe(4-1)-OH. 0 composto foi purificado através da CC (Hept/EA, 1/0 a 0/1). LC-MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 399,24. 68.3. éster etílico do ácido rac-terc-Butoxicarbonilamíno-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenil-acétic:
Para Pd(PPh3)4 (2,44 g) desgaseifiçado e colocado sob árgon foi adicionado NEt3 (8,6) e dietilfosfite (5,3 mL) . Uma solução de intermediário 68.2 (4,26 g) em tolueno anidro (123 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida à 105°C durante a noite sob um fluxo constante de árgon. Após ser arrefecida, a mistura reacional foi submetida à lavagem com ácido cítrico (10%), solução de NaHC03 sat. aq. , submetida à secagem (Na2S04) e evaporada. O produto bruto foi purificado através da CC (Hept/EA 1/0 a 0/1) para proporcionar 3,76 mg do produto desejado sob a forma de uma resina incolor. LC-MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 415,84. 68.4. ácido rac-terc-Butoxicarbonilamino-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acético:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.2, em que intermediário 68.3 substitui o intermediário 1.1. LC-MS (A): tR = 0,87 min.; [M+H]+: 429,18. 68.5. éster etílico do ácido rac-4-{2-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acetilo}-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.2, em que 1- etoxicarbonilpiperazina substitui o intermediário 2.2, o 68.4 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. O produto bruto foi purificado 158 através da CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 40/1, 0 a 20% B). LC-MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 528, 64. 68.6. éster etilico do ácido rac-4-{2-Amino-2-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acetilo}-piperazina-1-carboxilico, sal clorídrico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.4, em que intermediário 68.5 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): tR = 0,69 min.; [M+H]+: 428,24. 68.7. éster etílico do ácido 4-(2-[4-(Dietoxi-fosforilo) -fenilo]-2-{ [6- ((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-acetilo)-piperazina- 1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.2, em que intermediário 68.6 substitui o intermediário 2.2, 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. O composto foi purificado através da CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% B). LC-MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 709,74. 68.8. éster etílico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]~ amino}-2-(4-fosfono-fenilo)-acetilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 68.7 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H20; eluente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% B). LC-MS (A): tR = 0,89 min.; [M+H]+: 653,67. 159
Exemplo 69: Éster butilico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(4-fosfono-fenilo)-acetilo]-piperazina- 1- carboxilico: 69.1. éster butilico do ácido rac-4-{2-terc-Butoxicarbonilamino-2-[4-(dietoxi-fosforilo) -fenilo]-acetilo}-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56, etapa 56.2, em que intermediário 68.4 substitui o intermediário 56.1, e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. 0 produto bruto foi purificado através da CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 40/1, 0 a 100% B). LC-MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 556,69. 69.2. éster butilico do ácido rac-4-{2-Amino-2-[4-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acetilo} -piperazina-l-carboxílico, sal cloridrato:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.4, em que intermediário 69.1 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): tR = 0,76 min.; [M+H]+: 456,08. 69.3. éster butilico do ácido 4-(2-[4-(Dietoxi-fosforilo) -fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)- 2- fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-acetilo)-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56, etapa 56.2, em que intermediário 69.2 substitui o intermediário 2.2, 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. O composto foi purificado através da CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% B). 160 LC-MS (A): tR = 1,13 min.; [M+H]+: 737,78. 69.4. éster butílico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(4-fosfono-fenilo)-acetilo] -piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 69.3 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H20; eluente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% B). LC-MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 681,69.
Exemplo 70: Éster etilico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(3-fosfono-fenilo)-acetilo]-piperazina-1-carboxilico: 70.1. Ácido rac- (3-Bromo-fenilo) -terc- butoxicarbonilamino-acético:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 68, etapa 68.1, em que o ácido amino-(3-bromo-fenilo)-acético substitui o ácido amino-(4-bromo-fenilo)-acético. LC-MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 332,26. 70.2. éster etílico do ácido rac-(3-Bromo-fenilo)-terc-butoxicarbonilamino-acético:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 59, etapa 59.1, em que intermediário 70.1 substitui Boc-Fe(4-1)-OH. 0 composto foi purificado através da CC (Hept/EA, 1/0 a 1/1). LC-MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 358,27. 70.3. éster etílico do ácido rac-terc-Butoxícarbonilamino-[3-(dietoxi-fosforilo)-fenil-acético: 161
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 68, etapa 68.3, em que intermediário 70.2 substitui o intermediário 68.2. LC-MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 416.00. 70.4. Ácido rac-terc-Butoxicarbonilamino-[3-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acético:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.2, em que intermediário 70.3 substitui o intermediário 1.1. LC-MS (A): tR = 0,89 min.; [M+H]+: 388,17. 70.5. Éster etílico do ácido rac-4-{2-terc-Butoxicarbonilamino-2-[3-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acetilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56. etapa 56.2, em que 1- etoxicarbonilpiperazina substitui o intermediário 2.2, o 70.4 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. O produto bruto foi purificado através da CC (EA). LC-MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 528,63. 70.6. Éster etílico do ácido rac-4-{ 2-7\mino-2-[3-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acetilo]-piperazina-1-carboxilico, sal cloridrato:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.4, em que intermediário 70.5 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): tR = 0,70 min.; [M+H]+: 42,40. 70.7. Éster etílico do ácido 4-(2-[3-(Dietoxi-fosforilo) -fenilo]-2-{[6- ((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-acetilo)-piperazina- 1-carboxilico: 162
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.2, em que intermediário 70.6 substitui o intermediário 2.2, 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. O composto foi purificado através da CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% B). LC-MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 709,80. 70.8. Éster etílico do ácido 4-[2-{ [6-( (S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(3-fosfono-fenilo)-acetilo]-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 70.7 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H2O; eluente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% B). LC-MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 653,24.
Exemplo 71: Éster butilico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(3-fosfono-fenilo)-acetilo]-piperazina-1-carboxílico: 71.1. Éster butilico do ácido rac-4-{2-terc-Butoxicarbonilamino-2-[3-(dietoxi-fosforilo) -fenilo]-acetilo}-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56. etapa 56.2, em que intermediário 69.4 substitui o intermediário 56.1, e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. O produto bruto foi purificado através da CC (EA). LC-MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 556, 62. 163 71.2. Éster butllico do ácido rac-4-{2-Amino-2-[3-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acetilo}-piperazina-1-carboxílico, sal cloridrato:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.4, em que intermediário 71.1 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): tR = 0,77 min.; [M+H]+: 456,51. 71.3. Éster butílico do ácido 4-(-2-[3-(Dietoxi-fosforilo) -fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-acetilo)-piperazina- 1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.2, em que intermediário 71.2 substitui o intermediário 2.2, 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. O composto foi purificado através da CC (primeira CC: eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% B; segunda CC: fase reversa, eluente A: H2O; eluente B: MeCN; gradiente: 5 a 90% B). LC-MS (A): tR = 1,15 min.; [M+H]+: 737,78. 71.4. Éster butllico do ácido 4-[2-{[6- ( (S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(3-fosfono-fenilo)-acetilo]-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 71.3 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H20; eluente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% B). LC-MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 681,22. 164
Exemplo 72: Éster butilico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(2-fosfono-fenilo)-acetilo]-piperazina-1-carboxílico: 72.1. Ácido rac- (2-Bromo-fenilo)-terc- butoxicarbonilamino-acético:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 68 etapa 68.1, em que o ácido amino-(2-bromo-fenilo)-acético substitui o ácido amino-(4-bromo-fenilo)-acético. LC-MS (A): tR = 0,93 min.; [M+H]+: 330,21. 72.2. Éster etílico do ácido rac-(2-Bromo-fenilo)-terc-butoxicarbonilamino-acético:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 59 etapa 59.1, em que intermediário 72.1 substitui Boc-Fe(4-1)-OH. O composto foi purificado duas vezes através da CC (Hept/EA, 1/0 a 0/1). LC-MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 358,29. 72.3. Éster etílico do ácido rac-terc-Butoxicarbonilamino-[2-(dietoxi-fosforilo)-fenil-acético:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 68, etapa 68.3, em que intermediário 72.2 substitui o intermediário 68.2. LC-MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 416,00. 72.4. Ácido rac-terc-Butoxicarbonilamino-[2-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acético:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.2, em que intermediário 72.3 substitui o intermediário 1.1. LC-MS (A): tR = 0,84 min.; [M+H]+: 388,02. 165 72.5. Éster butilico do ácido rac-4-{2-terc-Butoxicarbonilamino-2-[2-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acetilo}-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.2, em que intermediário 72.4 substitui o intermediário 56.1, e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. 0 produto bruto foi purificado através da CC (Hept/EA, 1/0 a 0/1). LC-MS (A): tR = 1,01 min.; [M+H]+: 556,65. 72.6. Éster butilico do ácido rac-4-{2-Amino-2-[2-(dietoxi-fosforilo)-fenilo]-acetilo}-piperazina-1-carboxilico, sal cloridrato:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.4, em que intermediário 72.5 substitui o intermediário 1.3. LC-MS (A): tR = 0,80 min.; [M+H]+: 455,21. 72.7. Éster butilico do ácido 4-(2-[2-(Dietoxi-fosforilo) -fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-acetilo)-piperazina-l-carboxílico :
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 56 etapa 56.2, em que intermediário 72.6 substitui o intermediário 2.2, 1.8 substitui o intermediário 56.1 e com o uso de DCM/THF 4/1 ao invés de DCM. 0 composto foi purificado através da CC (eluente A: EA, eluente B: EA/MeOH 100/1, 0 a 100% B). LC-MS (A): tR = 1,11 min.; [M+H]+: 737,81. 72.8. Éster butilico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolídin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(2-fosfono-fenílo)-acetilo]-piperazina-l-carboxílico : 166
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 72.7 substitui o intermediário 1.9. O composto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H20; eluente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% B). LC-MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 681,22.
Exemplo 73: Éster butilico do ácido 4-((R)-2-{[6-(4-Metil-piperazin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxilico: 73.1. Éster butilico do ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosorilo)-2-{[6-(4-metil-piperazin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.8, em que 1-metilpiperazina substitui o intermediário 1.7 e o intermediário 1.4 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4- carboxílico. O composto, porém, não foi purificado. LC-MS (A): tR = 0,82 min.; [M+H]+: 674,23. 73.2. Éster butilico do ácido 4-((R)-2-{[6-(4-Metil-piperazin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina~4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-1-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 73.1 substitui o intermediário 1.9. 0 produto bruto foi
purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H20; eluente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% B) seguido de TLC (EA/MeOH 1/1 então EA/MeOH 1/2) preparatório. LC-MS (A): tR = 0,70 min.; [M+H]+: 618,16. 167
Exemplo 74: Éster butilico do ácido 4-{(R)-2-[(6-Morpolin-4-il-2-fenyl-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-l-carboxilico: 74.1. Éster butilico do ácido 4-{ (R)-3- (Dietoxi-fosforilo)-2-[(6-morfolin-4-il-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.8, em que morfolina substitui o intermediário 1.7 e o intermediário 14.1 substitui o ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico. 0 composto, porém, não foi purificado. LC-MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 661,24. 74.2. Éster butilico do ácido 4-{ (R)-2-[ (6-morfolin-4-il-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionilo}-piperazina-1-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.10, em que o intermediário 74.1 substitui o intermediário 1.9. O produto bruto foi purificado através da CC (fase reversa; eluente A: H20; eluente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% B). LC-MS (A): tR = 0,84 min.; [M+H]+: 605,14.
Exemplo 75: Diamlda do ácido N,N'-Bis-(etoxicarbonilmetilo)-3-{(S)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-oxo-4-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-butilo-fosfónico:
Uma mistura do intermediário 5.4 (47 mg), cloridrato de éster etilico de glicina (62 mg), TEA (0,124 ml) em piridina anidra (0,250 ml) foi aquecida à 60°C por 5 min. Uma solução amarela recém preparada de dissulfureto de 2,2'-dipiridila (115 mg) e trifenilfosfina (136 mg) em piridina anidra (0,250 ml) foi adicionada à mistura acima. 168 A mistura reacional foi agitada à 60°C durante a noite, arrefecida à RT e concentrada. 0 residuo foi dividido entre DCM e NaHC03 sat. A fase org. foi submetida a lavagem com salmoura, secagem (Na2S04) e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado através da CC (solvente A: DCM, solvente B: DCM:MeOH (10:1), gradiente: 0 a 100% B/12CV, 100%B/3CV) para resultar em 19 mg do produto do titulo como um liofilizado amarelado após liofilização. LC-MS (A): tR = 1,03 min.; [M+H]+: 802,86.
Exemplo 76: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-(Bis-acetoximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 52, em que o acetato de bromometilo substitui o privalato de 1-cloroetilo. LC-MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 763,66 Exemplo 77 : Éster butilico do ácido 4-((R)-3-(Bis-propioniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 52, em que o propionato de clorometilo (preparado conforme descrito em Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739 a 2749) substitui o pivalato de 1-cloroetilo. LC-MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 791,31 Exemplo 78: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-(Bis-butiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico: 169
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 52, em que o butirato de clorometilo substitui o privalato de 1-cloroetilo. LC-MS (A): tR = 1,14 min.; [M+H]+: 819,04
Exemplo 79: Diamida do ácido Ν,Ν'-Bis- (etoxicarbonilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin- 1- ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4. tR = 1,02 min.; [M+H] +: 788, 97.Exemplo 80: Diamida do ácido N,N'-Bis-((S)-1-etoxicarboniletilo)- 2- {(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil- pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico:Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o de éster etílico de L-alanina substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 816,99.
Exemplo 81: Diamida do ácido N,N'-Bis-(metoxicarbonilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster metílico de glicina substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 760,92. 170
Exemplo 82: Diamida do ácido N,N'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil-2-metil-propilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster metílico de valina substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,1lmin.; [M+H]+: 845,02.
Exemplo 83: Diamida do ácido N,N'-Bis-(terc- butiloxicarbonilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster terc-butílico de glicina substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,12min.; [M+H]+: 845,01.
Exemplo 84: Diamida do ácido N,N'-Bis-((S)-1-metoxcarbonilpropilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster metílico do ácido 2-aminobutírico de glicina substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,07min; [M+H]+: 817,05. 171
Exemplo 85: Diamida do ácido N,N'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil-2,2-dimetil-propilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-OXO-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo) -propilo-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster metilico de terc-leucina substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,15 min; [M+H]+: 873,09.
Exemplo 86: Diamida do ácido N,N'-Bis-((S)-1-tert-butiloxicarbonil-etilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico :
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster terc-butílico de alanina substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,16min; [M+H]+: 873,11.
Exemplo 87: Diamida do ácido N,N'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil-2-fenil-etilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico :
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster metilico de 172 fenilalanina substitui o cloridrato de éster etilico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,15min; [M+H]+: 941,02.
Exemplo 88: Diamida do ácido N,N'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil-l-fenil-metilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster metílico de fenilglicina substitui o cloridrato de éster etilico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,12min; [M+H++:
Exemplo 89: Diamida do ácido N,N'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil-etilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster metilico de alanina substitui o cloridrato de éster etilico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,02min; [M+H]+: 789,76.
Exemplo 90: Diamida do ácido N,N'-Bis-(propiloxicarbonil-metilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico :
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui 173 o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster propílico de glicina substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (C): tR = 0,97min; [M+H]+: 817,21.
Exemplo 91: Diamida do ácido N,N'-Bis-(isopropiloxicarbonil-metilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster isopropílico de glicina substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (C): tR = 0,97min; [M+H]+: 817,17.
Exemplo 92: Diamida do ácido N,N'-Bis-(2-etoxicarbonil-prop-2-ilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propilo-fosfónico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, em que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o cloridrato de éster etílico do ácido isobutírico substitui o cloridrato de éster etílico de glicina. LC-MS (C) : tR = 1,4 9min; [M+H++:
Exemplo 93: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-[Bis-(metoxicarboniloxi-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico: 174
Para uma solução do intermediário 2.6 (126 mg) em DMPU anidrido (0.37 mL) foi adicionado TEA (0,085 mL) e a solução foi agitada por 10 minutos à RT. Nal (37 mg) e carbonato de clorometilmetilo (0,46 mL preparado conforme descrito no documento W02004092189) foram adicionados. A
mistura foi agitada por 18 horas à 40°C sob árgon. Adicionalmente a quantidade de carbonato de clorometilo metilo (0,23 mL) e Nal (31 mg) foram adicionados. A mistura foi adicionalmente agitada por 4 horas à 40°C, arrefecida até RT e diluída com tolueno. A fase org. foi submetida à lavagem com água, salmoura, e submetida à secagem (Na2S04) e evaporada. O produto bruto foi purificado através da CC (solvente A: Hept, solvente B: EA, gradiente: 0 a 50%B/8CV, 50 a 100%B/16CV, 100%B/24CV) para resultar no produto de título como pó branco após ser submetido à liofilização. LC-MS (A): tR = l,07min; [M+H]+: 795,69.
Exemplo 94: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-[Bis-(etoxicarboniloximetoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 93, em que o carbonato de clorometilmetilo (preparado conforme descrito no documento W02004092189) substitui o carbonato de clorometilmetilo. LC-MS (A): tR = 1,llmin; [M+H]+: 822,97.
Exemplo 95: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-[Bis-(isopropoxicarboniloxi-metoxi)-fosforil]-2-{[6- ((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico: 175
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 93, em que o carbonato de clorometil isopropila (preparado conforme descrito no documento W02004092189) substitui o carbonato de clorometilmetilo. LC-MS (A): tR = 1,15min; [M+H]+: 850, 98.
Exemplo 96: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-[Bi s-(terc-butoxicarboniloxi-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 93, em que o carbonato de clorometil terc-butilo (preparado conforme descrito no documento W02004092189) substitui o carbonato de clorometilmetilo. LC-MS (A): tR = 1,18min; [M+H]+: 879.02.
Exemplo 97: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-[Bis-(1-etiloxicarboniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 93, em que o carbonato de 1-clorometiletilo substitui o carbonato de clorometilmetilo e foi isolado como mistura de diasteroisômeros. LC-MS (A): tR = 1,14min; [M+H]+: 850,98.
Exemplo 98: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-[Bis-(1-isopropiloxicarboniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 93, em que o carbonato de 1-clorometil isopropila substitui o carbonato de clorometilmetilo e foi isolado como mistura de diasteroisômeros. 176 LC-MS (A): tR = 1,18min; [M+H]+: 879,01.
Exemplo 99: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-[Bis-(1-cicloexiloxicarboniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico:
Esse composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 93, em que o carbonato de 1-clorometilcicloexilo substitui o carbonato de clorometilmetilo e foi isolado como mistura de diasteroisómeros. LC-MS (A): tR = 1,25min; [M+H]+: 959,27 Exemplo 100: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-(Difenoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico:
Para uma solução do intermediário 2.6 (100 mg) PhOH (152 mg) e PyBOP (841 mg) em DFM anh. (0.3 mL) foi adicionado DIPEA (0,22 mL) e a solução foi agitada por 18 horas à 45°C sob árgon. Uma quantidade adicional de PyBOP (420 mg) e DIPEA (0,22 mL) foi adicionada e a mistura foi adicionalmente agitada por 48 horas à 45°C. 0 DMF foi evaporado e o residuo absorvido em EA. A fase org. foi submetida à lavagem com 10% de solução aquosa de ácido cítrico, NaHC03 sat. e salmoura, submetido à secagem (Na2S04) e evaporada. 0 produto bruto foi purificado através da CC (1. solvente A: Hept, solvente B: EA, gradiente: 10 a 100%B/12CV, 100%B/5CV então 2. solvente A: DCM, solvente B: EA, gradiente: 10 a 100%B/12CV, 100%B/5CV) para resultar no produto de título como uma espuma branca (49 mg) . LC-MS (A): tR = 1,11 min; [M+H]+: 771.29. 177
Exemplo 101: Éster butilico do ácido 4-((R)-3-[Bis-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico:
Para uma solução do 2.6 intermediário (100 mg), 4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-um (0,14 mL; preparado conforme descrito em Synthetic Communications (1984), 22(9), 1277 a 1282) e PyBOP (421 mg) em DMF anh. (0.32 mL) foi adicionado DIPEA (0,22 mL) e a solução foi agitada por 18 horas à 45°C sob árgon. A mistura foi diluida com DCM, submetida à lavagem com 10% de sol. aq. de ácido citrico, NaHC03 sat. e salmoura, submetido à secagem (Na2S04) e evaporada. O produto bruto foi purificado através da CC (solvente A: EA, solvente B: EA:MeOH (8:2), gradiente: 10 a 100%B/15CV, 100%B/2CV então a fase reversa, solvente A: H20, solvente B: MeCN, gradiente: 5 a 95%B/15CV, 95%B/2CV) para resultar no produto de titulo como pó branco após ser submetido à liofilização (45 mg). LC-MS (A): tR = 1,07min.; [M+H]+: 842,93.
Exemplo 102: éster butilico de 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3- (2-oxo-4H-2X5-benzo[1,3,2]dioxafosfinin-2-ilo) -propionil]-piperazina-l-carboxilico: A uma solução de álcool 2-hidroxibenzílico (40 mg) e PyBOP (336 mg) intermediária 2,6 (50 mg) em DMF anh. (0,2 mL) foi adicionada DIPEA (0,11 mL) e a solução foi agitada por 2h a 45°C sob árgon. A mistura foi diluida com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2S04) e evaporada. O material cru foi purificado por CC (solvente A: Hept, solvente B: EA, solvente C: EA:MeOH (9:1), gradiente A/B: 178 50 a 100%B/5CV, 100%B/5CV, então, gradiente B/C: 0 a 100%B/10CV; seguido por fase reversa, solvente A: H20, solvente B: MeCN, gradiente: 5 a 95%B/15CV, 95%B/5CV) para obter o produto de titulo como um pó branco após liofilização (4 mg ; mistura de diastereoisómeros). LC-MS (A): tR = 1,07 min; [M+H]+: 706, 89.
Exemplo 103: éster butilico de 4—[(R)—2—{[6—((S) — 3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(2-oxo-l,4-diidro-2H-2X5- benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-propionil]-piperazina-1-carboxilico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 102, sendo que o álcool 2-aminobenzil substitui o álcool 2-hidroxibenzilico e foi isolado como mistura de diastereoisómeros. LC-MS (A): tR = 1,03/1,04 min; [M+H]+: 705,97.
Exemplo 104: éster butilico de 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino)-3-(8-metil-2-oxo-l,4-diidro-2H-2X5- benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-propionil]-piperazina-1-carboxí1ico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 102, sendo que o álcool 2-aminobenzil substitui o álcool 2-hidroxibenzilico e foi isolado como mistura de diastereoisómeros. LC-MS (A): tR = 1,05/1,07 min; [M+H]+: 720,04.
Exemplo 105: éster butilico de 4-((R)-3-[Bis-(3-oxo-1,3-diidro-isobenzofuran-l-iloxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino)-propionilo)-piperazina-l-carboxilico 179 A uma solução de intermediário 2,6 (100 mg) em NMP anh. (0,48 mL) foi adicionado TEA (0, 067 mL) e a solução foi agitada por 10 min à RT. Nal (29 mg) e 3-bromoftalida (344 mg) foram adicionados. A mistura foi agitada por 3h a 65°C sob árgon, arrefecida à RT e diluída com tolueno. A fase org. foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04) e evaporada. 0 material cru foi purificado por CC (solvente A: Hept, solvente B: EA, gradiente: 50 a 100%B/34CV, 100%B/16CV; então, fase reversa, solvente A: H20, solvente B: MeCN, gradiente: 5 a 95%B/12CV, 95%B/2CV) para obter o produto de título como pó branco após a liofilização (16 mg ; mistura de diastereoisômeros). LC-MS (A): tR = 1,13 min; [M+H]+: 883,02.
Exemplo 106: éster butilico de 4-((R)-3-[Bis- (etoxicarbonil-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 105, sendo que o bromoacetato de etilo substitui 3-bromoftalida. LC-MS (A): tR = 1,08 min; [M+H]+: 791,04 Exemplo 107: éster butilico de 4-((R)-3-[Bis- ((S) -1-etoxicarbonil-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 101, ácido L-lático éster etílico que substitui 4-hidroximetil-5-metil-[l,3]dioxol-2-ona. LC-MS (A): tR = 1,11 min; [M+H]+: 819,33.
Exemplo 108: amida de ácido N-[(S)-1-
Etoxicarbonil-etil]-O-fenil-(2R)-2-{[6-((S)-3-metoxi- 180 pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico: 108.1: éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Hidroxi-feniloxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico A uma solução do composto do Exemplo 100 (518 mg)
em EtOH (0,4 mL) foi adicionado uma solução de lM-NaOH (0,3 mL) e a mistura foi agitada por 18h à RT. EtOH foi evaporado e o residuo aq. foi diluido com água e duas
vezes extraido com Et20. A fase aq. foi acidificada para pH
2 com uma solução 1M HCl solução e extraido três vezes com DCM. As fases org. combinadas foram secadas (Na2S04) e evaporadas. O material em bruto foi purificado por CC (fase reversa, solvente A: H2O, solvente B: MeCN, gradiente: 5 a 95%B/20CV, 95%B/5CV) para obter o produto de título como um pó branco após liofilização (64 mg; mistura de diastereoisómeros). LC-MS (A): tR = 0,91 min; [M+H]+: 695,40. 108.2. amida de ácido N-[(S)-1-Etoxicarbonil-etil]-O-fenil-(2R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-1-ilo)-propil-fos fónico:
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, sendo que o intermediário 108.1 substitui o intermediário 5.4 e cloridrato de L-alanina éster etílico (3 eq) substitui cloridrato de éster etílico (6 eq) e foi isolado como mistura de diastereoisómeros. LC-MS (A): tR = 1,12 min; [M+H]+: 794,46. 181
Exemplo 109: éster butilico de ácido 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil] -amino}-3- (2-οχο-2λ5- [1,3,2]dioxafosfinan-2-ilo) -propionil]-piperazina-l-carboxílico:
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 101, sendo que 1,3-propandiol (4 eq) substitui 4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona (10 eq) . LC-MS (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 659,82.
Exemplo 110: éster butilico de ácido 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(8-metil-2-oxo-4H-2X5- benzo[1,3,2]dioxafosfinin-2-ilo)-propionil]-piperazina-1-carboxilico 110.1: éster metílíco de ácido 2-hidroxi-3-metil- benzóico A uma solução de ácido 2-hidroxi-3-metil-benzóico (10 g) em MeOH anidro (80 mL) foi adicionado em gotas H2SO4 (10,8 mL). A mistura foi submetida a refluxo por 24h e dividida entre DCM e água. A fase org. foi separada, secada (Na2S04) e evaporada. O material cru foi purificado por extração de fase sólida para obter o produto de titulo como um liquido amarelado (9,8 g). 1H-NMR (CDCI3) :δ= 11,03 (s, 1 H) , 7,71 (d, 1 H) , 7,34 (d, 1 H) , 6,80 (dd, 1H) , 3,96 (s, 3 H) , 2,29 (s, 3 H) . 110.2: 2-Hidroximetil-6-metil-fenol A uma solução de intermediário 110.1 (1 g) em THF anidro (5,6 mL) foi adicionado em gotas a 0°C uma solução 2M de LÍAIH4 em THF (5, 6 mL) . A mistura foi agitada por 2h a 0°C e arrefecida sequencialmente a 0°C através da adição 182 de água gelada (0,34 mL), de uma solução 1M de NaOH (0,34 mL) e de água gelada (1,1 mL) . A suspensão foi agitada por 10 min, filtrada sobre um bloco de celite e o filtrado concentrado a vácuo. O material cru foi purificado por CC (solvente A: Hept, solvente B: EA, gradiente: 0 a 100%B/20CV, 100%B/2CV) para obter o produto de titulo como um óleo incolor (292 mg). 1H-NMR (CDC13) : δ= 7,40 (s, 1 H) , 7,12 (d, 1 H) , 6,90 (d, 1 H) , 6,79 (dd, 1 H) , 4,87 (d, 2 H) , 2,28 (s, 3 H) . 110.3. éster butllico de ácido 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino} -3- (8-metil-2-oxo-4H-2X5-benzo [1,3,2]dioxafosfinin-2-ilo)-propionil]-piperazina-l-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 102, sendo que o intermediário 110.2 substitui álcool 2-hidroxibenzilo e foi isolado como mistura de diastereoisómeros. LC-MS (A): tR = 1,09 min; [M+H]+: 721,79.
Exemplo 111: éster butilico de ácido 4-((R)-3-(8-Isopropil-2-oxo-4H-2 5-benzo[1,3,2]dioxafosfinin-2-ilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico 111.1: éster metílico de ácido 2-hidroxi-3- isopropil-benzóico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 110, etapa 110.1, sendo que ácido 2- hidroxi-3-isopropil-benzóico substitui ácido 2-hidroxi-3-metil-benzóico. 183 1H-NMR (CDC13) : δ= 11,14 (s, 1 Η), 7,72 (d, 1 Η), 7,42 (d, 1 Η), 6,87 (dd, 1H) , 3,97 (s, 3 H) , 3,41 (m, 1H) , 1,27 (d, 6 H). 111.2: 2-Hidroximetil-6-isopropil-fenol
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 110, etapa 110.2, sendo que o intermediário 111.1 substitui intermediário 110.1. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 7,50 (s, 1 H) , 7,21 (d, 1 H) , 6,88 (m, 2 H) , 4,89 (d, 2 H) , 3,37 (m, 1 H) , 1,28 (d, 6 H) . 111.3. éster butílico de ácido 4-((R)-3-(8-I s opropi 1-2-oxo-4H-2Ã5-benzo [1,3,2] dioxafosfinin-2-ilo) -2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 102, sendo que o intermediário 111.2 substitui álcool 2-hidroxibenzilico e foi isolado como mistura de diastereoisômeros. LC-MS (A): tR = 1,13 min; [M+H]+: 749,78.
Exemplo 112: éster butílico de ácido 4-((R)-3-(8-Metoxi-2-oxo-l,4-diidro-2H-2X5- benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico 112.1: éster metilico de ácido 2-Amino-3-inetoxi- benzóico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 110, etapa 110.1, sendo que ácido 2-amino-3-metoxi-benzóico substitui ácido 2-hidroxi-3-metil-benzóico. LC-MS (A): tR = 0,92 min; [M+H]+: 182,48. 184 112.2: (2-Amino-3-metoxi-fenilo)-metanol
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 110, etapa 110.2, sendo que o intermediário 112.1 substitui o intermediário 110.1. LC-MS (A): tR = 0,36 min; [M+H]+: 154,16. 112.3. éster butílico de ácido 4-((R)-3-(8-metoxi-2-oxo-1,4-diidro-2H-2Ã5- benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 102, sendo que o intermediário 112.2 substitui álcool 2-hidroxibenzilico e foi isolado como mistura de diastereoisómeros. LC-MS (A): tR = 1,04/1,07 min; [M+H]+: 736,41.
Exemplo 113: éster butilico de ácido 4-((R)-3-[(5-tert-Butil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metoxi)-hidroxi-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico:
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 101, sendo que 4-hidroximetil-5-tert-butil-[1,3]dioxol-2-ona (preparado conforme descrito em Tetrahedron Letters (2002), 43, 1161-1164) substitui 4- hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona. Somente o monoéster foi isolado como mistura de diastereoisómeros. LC-MS (A): tR = 0,98 min; [M+H]+: 773,92.
Exemplo 114: éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis-benziloxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxilico 185
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 101, sendo que o álcool benzílico substitui 4-hidroximetil-5-metil-[l,3]dioxol-2-ona. LC-MS (A): tR = 1,15 min; [M+H]+: 799,22.
Exemplo 115: éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Acetoximetoxi-hidroxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico 115.1: éster butilico de ácido 4-( (R)-3- (Benziloxi-hidroxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, sendo que o intermediário 2.6 substitui o intermediário 5.4 e o álcool benzilico (3 eq) substitui de glicina éster etílico (6 eq) e foi isolado como mistura de diastereoisômeros. LC-MS (A): tR = 0,97 min; [M+H]+: 709,45. 115.2: éster butilico de ácido 4-((R)-3- (Acetoximetoxi-hidroxi-fosforilo)-2-{[6-((S) -3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 52, sendo que o acetato de bromoetilo substitui pivalato de 1-cloroetilo, o intermediário 115.1 substitui o intermediário 2.6 e a mistura foi agitada a 45°C e foi isolada como mistura de diastereoisômeros. LC-MS (A): tR = 0,89 min; [M+H]+: 691,19 Exemplo 116: éster etílico de ácido 4-((S)-3-[Bis-(acetoxi-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi- 186 pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 52, sendo que o intermediário 3.6 substitui o intermediário 2.6 e o acetato de bromoetilo substitui o 1-cloroetilo pivalato. LC-MS (A): tR = 0,99 min; [M+H]+: 735,62 Exemplo 117: éster etílico de ácido 4-((S)-3-[Bis-(butiriloxi-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 52, sendo que o intermediário 3.6 substitui o intermediário 2.6 e o butirato de clorometilo substitui o 1-cloroetil pivalato. LC-MS (A): tR = 1,10 min; [M+H]+: 791,64 Exemplo 118: diamida de ácido N,N'-Bis-((S)-1-etoxicarboniletilo)-2-{(S)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-etoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico:
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, sendo que o intermediário 3.6 substitui o intermediário 5.4 e cloridrato de L-alanina éster etílico substitui cloridrato de glicina éster etílico. LC-MS (A): tR = 1,02 min; [M+H]+: 789,84.
Exemplo 119: éster etílico de ácido 4-((S)-3-[Bis-(etoxicarboniloxi-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico 187
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 93, sendo que o intermediário 3.6 substitui o intermediário 2.6 e o carbonato de clorometil etil substitui o carbonato de metilclorometil. LC-MS (A): tR = 1,06 min; [M+H]+: 795,68.
Exemplo 120: éster etílico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(acetoxi-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 52, sendo que o intermediário 1.10 substitui o intermediário 2.6 e o acetato de bromoetilo substitui o 1-pivalato de cloroetilo. LC-MS (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 735,64 Exemplo 121: éster etílico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(butiriloxi-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 52, sendo que o intermediário 1.10 substitui o intermediário 2.6 e o clorometil butirato substitui o pivalato de 1-cloroetil. LC-MS (A): tR = 1,10 min; [M+H]+: 791,59 Exemplo 122: diamida de ácido N,N'-Bis-((S)-1- etoxicarboniletilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-etoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico:
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, sendo que o intermediário 1.10 substitui o intermediário 5.4 o cloridrato de L-alanina etil substitui o cloridrato éster etilico de glicina. LC-MS (A): tR = 1,01 min; [M+H]+: 789, 92 Exemplo 123: éster etílico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(etoxicarboniloxi-metoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 93, sendo que o intermediário 1.10 substitui o intermediário 2.6 e o carbonato de clorometil etil substitui o carbonato de clorometil metil. LC-MS (A): tR = 1,06 min; [M+H] +: . 795, 68 Exemplo 124: éster etílico de ácido 4-((S)-3-[4-(Bis-(butiriloxi-metoxi)-fosforilo)-fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 52, sendo que o intermediário 59.7 substitui o intermediário 2.6 e o butirato de clorometil substitui o pivalato de 1-cloroetil. LC-MS (A): tR = 1,14 min; [M+H]+: 867,40 Exemplo 125: diamida de ácido N,N'-Bis-((S)-1-etoxicarboniletilo)-4-[2-{(S)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-etoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil]-fenil-fosfónico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 75, sendo que o intermediário 59.7 substitui o intermediário 5.4 e o éster etílico de cloridrato de L-alanina substitui o éster etílico de cloridrato de glicina. LC-MS (A): tR = 1,04 min; [M+H] +: . 865,36 Exemplo 126: éster etílico de ácido 4-((S)-3-[4-(Bis-(etoxicarboniloxi-metoxi)-fosforilo)-fenilo]-2-{ [6- 189 ((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico
Este composto foi preparado por um método análogo àquele do Exemplo 93, sendo que o intermediário 59.7 substitui o intermediário 2.6 e carbonato de clorometil etil substitui o carbonato de clorometil metil. LC-MS (A): tR = 1,06 min; [M+H]+: 871,47
TESTES BIOLÓGICOS
Ensaio de aglutinação do recetor P2Yi2
Procedimento
As células de ovário de hamster chinês (CHO) com expressão recombinante do recetor humano P2Yi2 foram cultivadas em placas de cultura celular de 24 cavidades. As células foram lavadas três vezes com tampão de aglutinação (50 mM de Tris pH 7,4, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,5 % de BSA) . As células foram, então, incubadas com 0,5 ml por tampão de aglutinação da cavidade contendo 2-metil-tio-adenosina 5'-difosfato etiquetado como tritium (2-metil-S-ADP) (entre 100.000 e 300.000 dpm por cavidade) e várias concentrações de compostos de teste. Após a incubação à RT por 2 horas, as células foram lavadas três vezes com tampão de aglutinação. Então, as células foram solubilizadas pela adição de 0,5 ml de tampão de solubilização (SDS, NaOH, EDTA). O conteúdo de cada cavidade foi, então, transferido para o interior de frascos de contador beta e 2,0 ml do líquido Ultima Gold Scintillation foi adicionado. Após a quantificação do sinal associado à célula, a extensão de inibição foi calculada em relação à inibição máxima possível demonstrada pela adição de excesso de 2-metil-S-ADP frio.
Resultados obtidos para__os___compostos da fórmula I 190
Com o uso do procedimento descrito acima para o ensaio de aglutinação do recetor P2Yi2, os valores de IC5o na faixa de 1,3 nM a 888 nM, com um valor de média aritmética de cerca de 37 nM (valor de média geométrica de cerca de 10 nM) , foram medidos para os compostos exemplificativos correspondentes à fórmula I (R5 = R8 = OH) , isto é, os compostos dos Exemplos de 1 a 47 e 56 a 74.
Por exemplo, os seguintes resultados poderiam ser obtidos para os compostos exemplificativos da fórmula I (R5 = R8 = OH) com o uso do procedimento descrito acima para o ensaio de aglutinação de recetor Ρ2Υχ2:
Exemplo N- IC50 no ensaio de aglutinação de recetor P2Yi2 (nM) 7 3,2 12 CD LO 16 4,5 21 78 34 13 35 14 37 78 38 61 45 5, 5 56 162 61 7,5 63 69 67 13 71 4,5 73 3,0 191
Espera-se que os compostos da fórmula I, sendo que pelo menos um dos substituintes R5 ou R8 não é hidroxi, sejam clivados sob condições fisiológicas em relação aos compostos respectivas da fórmula I, sendo que R5 e R8 são ambos representados por hidroxi (vide abaixo). Para estes compostos (exemplos 48 a 55 e 75 a 126), o procedimento descrito acima para o ensaio de aglutinação de recetor P2Y12 resultou em valores IC50 na faixa de 2,1 nM a 4601 nM, com um valor de média aritmética de cerca de 270 nM (valor de média geométrica de cerca de 47 nM). Os valores IC50 de exemplos selecionados são dados na seguinte tabela:
Exemplo N- IC50 no ensaio de aglutinação de recetor P2Yi2 (nM) 48 49 75 308 78 7 87 11 88 22 89 162 92 42 93 3,5 95 34 101 3,2 103 3,1 107 153 109 208 110 2,8 115 5, 0 120 7,0 192
Exemplo N- IC50 no ensaio de aglutinação de recetor P2Yi2 (nM) 124 36
Farmacocinética em ratos
Principio
Tendo em vista sua estrutura, espera-se que os compostos da fórmula I, sendo que pelo menos um dos substituintes R5 ou R8 não é representado por hidroxi, sejam rapidamente convertidos em derivados ácidos correspondentes da fórmula I (R5 = R8 = OH) quando forem substituídos por condições fisiológicas. Os seguintes ensaios farmacocinéticos em ratos foram concebidos para mostrar esta conversão.
Procedimento (ensaio 1)_
Os ratos foram fornecidos pela RCC Ltd, Biotechnology and Animal Breeding Division, Fíillinsdorf, Suiça e usados para experiências farmacocinéticas após um periodo de aclimatação de pelo menos 7 dias. Todos os animais foram abrigados sob condições de acordo com as diretrizes NIH e conforme aprovado pelo escritório veterinário regional (número de licença 169) . Dois dias antes de uma dosagem intravenosa, os ratos foram anestesiados com isoflurano. Um cateter foi implantado na veia jugular sob condições assépticas para permitir a amostragem sanguínea múltipla. Após a recuperação da anestesia geral, os animais foram abrigados individualmente sob condições laboratoriais padrão em gaiolas Makrolon tipo 3 com topos de tela metálica e leitos com madeira mole padronizados. 0 composto da fórmula I (R5 e/ou R8 + OH) a ser testado é administrado intravenosamente para dois ratos 193 machos Wistar (pesos corporais de 200 a 220 g) como uma solução transparente de 1 mg/ mL em água com PEG400 (7,5%), PG (7,5%) e Cremofor-EL® (5%). Os ratos receberam uma dose de 1 mg/kg. 20 min após a administração intravenosa, uma amostra sanguínea foi recolhida de dois ratos e a concentração de composto correspondente de fórmula I (R5 = R8 = OH) foi quantificada por LC-MS-MS.
Resultados obtidos para um composto da fórmula I
Os seguintes resultados foram obtidos em ratos após a administração do composto do Exemplo 48 de acordo com o procedimento descrito acima:
Rato Rato Ns. 1 Rato Ns. 2 Concentração do composto do Exemplo 5 encontrada 20 min após a administração intravenosa (ng/ mL) 69, 9 60,7
Estes resultados mostram que o composto do Exemplo 48, quando administrado a ratos, é convertido rapidamente in vivo no composto do Exemplo 5 (o composto correspondente da fórmula I com R5 = R8 = OH) . Procedimento (ensaio 2) 0 composto da fórmula I (R5 e/ou R8 Φ OH) a ser testado é administrado oralmente aos três ratos machos Wistar (pesos corporais de 200 a 220 g) como uma solução transparente de 2 mg/ mL em água com PEG400 (7,5%), PG (7,5%) e Cremofor-EL® (5%). Os ratos receberam uma dose de 5 mL/kg. 5 h após a administração oral, uma amostra sanguínea foi recolhida sublingualmente sob anestesia de 194 isoflurano dos três ratos e a concentração do composto correspondente da fórmula I (R5 = R8 = OH) foi quantificada por LC-MS-MS.
Resultados obtidos para compostos da fórmula I Os seguintes resultados foram obtidos em ratos após a administração oral do composto respectivo de acordo com o procedimento descrito acima:
Composto administrado da fórmula I (R5 e/ou R8 + OH) Composto da fórmula I (R5 = R8 = OH) medido Concentração de composto medido encontrada 5h após administração oral ao rato (ng/ mL) Exemplo 48 Exemplo 5 12 Exemplo 78 Exemplo 2 351 Exemplo 88 Exemplo 2 53 Exemplo 93 Exemplo 2 322 Exemplo 101 Exemplo 2 29 Exemplo 109 Exemplo 2 6 Exemplo 122 Exemplo 1 24
Estes resultados mostram que os compostos testados, quando administrados a ratos, são convertidos in vivo nos compostos correspondentes da fórmula I com R5 = R8 = OH.
Ensaio de Agregação de Plaqueta com Transmissão de Luz
Procedimento
Preparação de plasma rico em plaquetas (PRP) 195
Após a obtenção do consentimento informado, o sangue foi obtido por perfuração venosa de voluntários saudáveis com o uso de um inibidor de trombina como anticoagulante. 0 plasma rico em plaquetas (PRP) foi removido após centrifugação a 20°C por 10 minutos a 200 g e deixado em equilíbrio a 37°C. Parte do sangue foi centrifugada por 10 minutos a 5000 g para render plasma pobre em plaquetas (PPP).
Agregação de plaquetas induzida por ADP A agregação de plaqueta com transmissão de luz foi executada de acordo com o método de Born & Cross (G.V.R. Born e M.J. Cross, J. Physiol. (1963), 168, 178- 195) com o uso de um lumi-agregômetro Chronolog com
agitação (1000 rpm) a 37°C. O PRP foi colocado no cadinho e deixado em equilíbrio a 37°C por dois minutos. Em uma primeira fase, a concentração de ADP para obter extensão máxima de agregação foi determinada para o PRP de cada doador. Em uma segunda fase, o PRP foi incubado com inibidores por 2 minutos a 37°C antes da adição do ADP antagonista entre 1 e 5 μΜ de concentração final. A alteração na transmissão de luz, indicativa de agregação em andamento, foi monitorada durante 5 minutos. A extensão da agregação de plaquetas foi calculada em relação à absorção de luz de PRP (não agregado) e PPP (agregação completa).
Resultados do Teste __Comp_ar ativo
Os seguintes resultados foram obtidos com o uso do ensaio de agregação de plaqueta com transmissão de luz conforme descrito acima: 196
Composto de acordo com a fórmula geral I do WO 2006/114774 IC50 (nM) Composto da fórmula I (Exemplo N°) IC50 (nM) 0 0 H \^°γΟ k 0 lyJ ° HO^So 21 iP~ 0 9 Η ll N \^ν°γΟ k 0 KJ H HO. 1 ° H0'P^0 (exemplo 5) 1 A~ Q 9 H II V λ Αλ Λ A \/ογΟ k ° KJ ° HO^So (sal de formato) 32 j?P- Q 9 H [| ^ λ Αα A A^v ν°Υν k 0 KJ H HO. 1 0 ÓRfe. HO A) (exemplo 4) 21 A- 9 h it^n ^VY^Yn \^°yU l 0 KJ ° HO^Nd 91 íP- 0 9 H fS l 0 KJ H HO)S 0 A HO A (exemplo 2) 8 A" 0 II H || \z°yU l ° KJ ° O \~ °h 0 226 A' Q 9 H [| ^ T*N^^N lf^ V°yO l 0 KJ ° O \=( OH P-OH 0 (exemplo 59) 4 197
198
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 02098856 A [0008] • WO 2004052366 A [0008] • WO 2006114774 A [0009] [0043] [0046] [0063] [0121] [0125] [0130] [0135] [0174] [0209] [0387] • WO 06114774 A [0268] • WO 2004092189 A [0331] [0332] [0333] [0334]
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Salt selection for basic drugs. Int. J. Pharm., 1986, vol. 33, 201-217 [0011] • Pharmaceutical Manufacturing. REMINGTON. The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins, 2005 [0011] • FURSTNER A. et al. J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856-13863 [0027] • Synth. Commun., 1995, vol. 25 (18), 2739-2749 [0214] [0215] [0217] [0218] [0219] [0315]
Synthetic Communications, 1984, vol. 22 (9), 1277-1282 [0339]• G.V.R 178-195 . BORN ; M.J. CROSS. J. Physiol., 1963, vol. [0386] 168,

Claims (16)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
fórmula I caracterizado por, R1 representa fenilo, sendo que o fenilo é não-substituído ou substituído de 1 a 3 vezes (preferencialmente, não-substituído ou substituído uma ou duas vezes, mais preferencialmente, não-substituído ou substituído uma vez e com máxima preferência não- substituído) por substituintes, sendo que cada um é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogénio, metilo, metoxi, trifluorometil e trifluorometoxi; W representa uma ligação e R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; ou W representa -0- e R2 representa alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo ou heterociclilo; ou W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo e R3 representa hidrogénio ou alquilo; ou
2 W representa -NR3-, e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel heterociclico de 4 a 7 membros, sendo que os membros necessários para completar o dito anel heterociclico são cada um independentemente selecionados de -CH2-, -CHRX-, -0-, -S-, -C0- e -NRY-, ficando entendido, porém, que o dito anel heterociclico não contém mais que um membro selecionado do grupo que consiste em -CHRX-, -0-, -S-, -C0- e -NRY-, sendo que Rx representa hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo ou alcoxi e RY representa hidrogénio ou alquilo; ou W representa -NR3-, e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel de imidazolila, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo ou 1,2,4- triazolilo, cujo anel pode ser substituído por um grupo alquilo (especialmente por um grupo metilo); Ra representa hidrogénio ou metil; Rb representa hidrogénio ou metil; R4 representa alcoxi; n representa 0, 1, 2 ou 3, V representa uma ligação e m representa 0; ou n representa 0 ou 1, V representa fenilo e m representa 0; ou n representa 1, V representa fenilo e m representa 1; R5 e R8 são idênticos e cada um deles representa hidroxi, feniloxi não-substituído, benziloxi não-substituído, um grupo -0-(CHR6)-O-C (=0)-R7, um grupo -0-(CHR6) -0-C (=0) -0-R7, um grupo -0- (CHR6) -C (=0) -0-R9, um grupo -NH-(CHR10)-C (=0)-0-R9 ou um grupo -NH-C (CH3) 2-C (=0) -0-R9; ou 3 R5 representa hidroxi ou feniloxi não-substituído, e R8 representa um grupo -0- (0¾) -0-C (=0) -R9 ou um grupo -NH-CH(CH3)-C(=0)-0-R9; ou P(0)R5R8 representa um grupo selecionado a partir das seguintes estruturas:
sendo que a seta indica o ponto de fixação à parte restante dos compostos de fórmula I; q representar 1 ou 2; R6 representar hidrogénio ou alquilo (C1-C3) ; R7 representa alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo(C3-Ce) não-substituído; R9 representar alquilo(C1-C4) ; R10 representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) , fenilo não-substituído ou benzilo não-substituído; R11 representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) ; 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto • 2 . Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por V representar uma ligação ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto .
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por V representar fenilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
4. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, quando V representar uma ligação, então, m representar 0 e n representa 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
5. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por R1 representar fenilo não-substituido; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
6. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por W representar uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
7. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por W representar -0-;ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto. 5
8. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por W representar -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo ou fenilalquilo e R3 representar hidrogénio ou alquilo; ou sendo que W representa -NR3-, e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, sendo que os membros necessários para completar o dito anel heterocíclico são cada um independentemente selecionado de -CH2-, -CHRX-, -0- e -NRy-, ficando entendido, porém, que o dito anel heterocíclico não contém mais de um membro selecionado a partir do grupo que consiste em -CHRX-, -0- e -NRy-, Rx representa hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo ou alcoxi e Ry representa alquilo ou sendo que W representa -NR3-, e R2 e R3 formam, juntamente com o azoto que os transporta, um anel de pirazolilo que pode ser não-substituído ou mono-substituído por um grupo alquilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
9. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por R4 representar alcoxi (C2-C4) ; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
10. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por R5 e R8 serem idênticos e representarem hidroxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto. 6
11. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: éster etílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster etílico do ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster etílico do ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3- metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(S)-2-[(2-fenil-6-pirazol-l-il-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butiril}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-2-{[6-(4-metil-pirazol-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-[(S)-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-ilo)oxi]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-4-fosfono-butiril]-piperazina-l-carboxílico; 7 éster butílico do ácido 4-{(S)-2-[(2-fenil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butiril}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(S)-2-[(6-isopropilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butiril}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(S)-2-[(6-morfolin-4-il-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-4-fosfono-butiril}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-2-{[6-(4-metil-piperazin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{ (R)-2-[(6-metilamino- 2- fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(6- dimetilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]- 3- fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(6-etilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(6- isopropilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-2-{[2-(4-fluoro-fenilo)-6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-p-tolil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; 8 éster butílico do ácido 4-((S)-2-{[2-(2-fluoro-fenilo)-6-((5)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4- carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-2-{[2-(3-fluoro-fenilo)-6-((5)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-1-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{ (R)-2-[(6-metoxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(6-metil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(6-ciclopropilamino-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]- 3- fosfono-propionil]-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(2-fenil-6-fenilamino-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil] -piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(6-benzilomino- 2- fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil] -piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-[(R)-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetra-hidrofuran-3-ilo)amino]-pirimidina- 4- carbonil}-amino)-3-fosfono-propionil]-piperazina-l-carboxílico ; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}- 3- fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; 9 éster butílico do ácido 4-[(R)-2-({6-[(2-metoxi-etila)-metil-amino]-2-fenil-pirimidina-4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionil]-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-({R)-2-{ [ 6- (2-etoxicarbonil-etilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-(2-carboxi-etilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{ (R)-2-[(2,6-difenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(2-fenil-6-tiofen-3-il-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil }-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-(4-metoxi-fenilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo) -piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(6-ciclopropil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil} -piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{(R)-2-[(6-butil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-[(R)-2-({2-fenil-6-[(5)-(tetra-hidrofuran-3-ilo)oxi]-pirimidina-4-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionil]-piperazina-l-carboxílico; éster etílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-2-metil-piperazina-l-carboxílico; 10 éster etílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((5)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((IS,2S)-2-metoximetil-ciclopropila)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((IS,2S)-2-hidroximetil-ciclopropila)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}- 3- fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4 — ( (-R) —2—{ [6— (2 — hidroximetil-piperidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina- 4- carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico ; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-(3-metoxi-propilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo) -piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-(3-hidroxi-butilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo) -piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-(3-trifluorometil-fenilo)-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-fosfono-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-( (S)-4-[bis-(2,2-dimetil-propioniloximetoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi- 11 pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-4-(bis isobutiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((S)-4-{bis-[(2,2 dimetil-propioniloxi)-etoxi]-fosforil}-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-butirilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-3-[bis-(2,2 dimetil-propioniloximetoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico ; éster butílico do ácido 4-((H)-3-{bis-[1-(2,2 dimetil-propioniloxi)-etoxi]-fosforil}-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-3-[bis-(1 isobutiriloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-3-[bis-(1 propioniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((H)-3-(bis isobutiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; 12 éster butílico do ácido 4-(2-{ [g_((^)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}- 2-fosfono-acetilo)-piperazina-l-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
12. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: éster butílico do ácido 4- ( (R) ~2-{[6-(2-hidroxi- etoxi)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4 — ( (S)—2—{[6—( (S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-5-fosfono-pentanoilo)-piperazina-l-carboxílico; éster etílico do ácido 4-[ (S)-2-{[6- ( (S)-3- Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionil]-piperazina-1-carboxílico; éster butílico do ácido 4 — [ (S)—2—{[6—((S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionil]-piperazina-1-carboxílico; éster etílico do ácido 4 — [ (S)—2—{[6—((S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfonometil-fenilo)-propionil]-piperazina-1-carboxílico; éster butílico do ácido 4 — [ (S)—2—{[6—((S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfonometil-fenilo)-propionil]-piperazina-1-carboxílico; 13 éster butilico do ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-5-fosfono-pentanoilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butilico do ácido 4-{(R)-2-[(6-isopropil-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxilico; éster butilico do ácido 4—((R)—2 — { [6—(3 — metoximetil-azetidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxilico ; éster etílico do ácido 4—{ (R)—2—[(6 — Ciclopentiloxi-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; éster etílico do ácido 4—[(S)—2—{ [6— ( (S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(4-fosfono-fenilo)-propionil]-piperazina-l-carboxílico ; éster etílico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(4-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; éster butilico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(4-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; éster etílico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(3-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; éster butilico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(3-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; 14 éster butílico do ácido 4-[2-{[6-((S)-3-Metoxi pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-2-(2-fosfono-fenilo)-acetil]-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-(4-Metil piperazin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico do ácido 4-{ (R)-2-[(6-Morfolin-4 il-2-fenil-pirimidina-4-carbonilo)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazina-l-carboxílico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-(etoxicarbonilmetilo) 3-{(S)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-4-oxo-4-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-butil-fosfónico ; éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Bis acetoximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Bis propioniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Bis butiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-(etoxicarbonilmetilo) 2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; diamida de ácido N,N'-Bis-((S)-1 etoxicarboniletilo)-2-{ (R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l- 15 ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil- fosfónico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-(metoxicarbonilmetilo) 2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil 2-metil-propilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-(tert butiloxicarbonilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico ; diamida de ácido N,Ν'-Bis-( (S)-1 metoxicarbonilpropilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil 2,2-dimetil-propilo)—2 — { (R) — [6—((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S)-1-tert butiloxicarboniletilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin- 1- ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S)-1-metoxicarbonil 2- fenil-etila)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; 16 diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S) metoxicarbonilfenilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3- (4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-( (S)-1 metoxicarboniletila)-2-{ (R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; diamida de ácido N,Ν'-Bis (propiloxicarbonilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico ; diamida de ácido N,Ν'-Bis (isopropiloxicarbonilmetilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3- (4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico ; diamida de ácido N,Ν'-Bis-(2-etoxicarbonil-prop 2-ilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis metoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico ; éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis etoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; 17 éster butílico de ácido 4-((R)-3- (Bis isopropoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{ [6- ( (S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis-tert butoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(1 etiloxicarboniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(1 isopropiloxicarboniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(1 ciclohexiloxicarboniloxi-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)—3— metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butílico de ácido 4-((R)-3-(Difenoxi fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-1-carboxílico; éster butílico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(5-metil-2 oxo-[1,3]dioxol-4-il-metoxi)-fosforil]-2-{ [6- ( (S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-[(R)-2-{ [6-( (S)-3 Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]- 18 amino}-3-(2-oxo-4H-2X5-benzo[l,3,2]dioxafosfinin-2-ilo)-propionil]-piperazina-l-carboxílico; éster butílico de ácido 4-[ (R)-2-{ [6-( (S)-3 Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(2-oxo-l,4-diidro-2H-2X5- benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-propionil]-piperazina-1-carboxílico; éster butilico de ácido 4-[ (R)-2-{ [6-( (S)-3 Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(8-metil-2-oxo-l,4-diidro-2H-2X5- benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-propionil]-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-[Bis-(3-oxo-l,3 diidro-isobenzofuran-l-iloxi)-fosforil]-2-{ [6- ( (S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis etoxicarbonilmetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-[Bis-((S)-1 etoxicarbonil-etoxi)-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; amida de ácido N-[(S)-1-etoxicarbonil-etil]-0 fenil-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; éster butilico de ácido 4-[ (R)-2-{ [6-( (S)-3 Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]- 19 amino}-3-(2-οχο-2λ5-[1,3,2]dioxafosfinan-2-ilo)-propionil]-piperazina-l-carboxílico; éster butílico de ácido 4—[(R)—2 — { [6— ( (S)—3 — Metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-(8-metil-2-oxo-4H-2X5-benzo[1,3,2] dioxafosfinin-2-ilo)-propionil]-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-(8-Isopropil-2-oxo-4H-2X5-benzo[1,3,2]dioxafosfinin-2-ilo) —2 — { [6— ( (S)—3 — metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-(8-Metoxi-2-oxo-1,4-diidro-2H-2X5-benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin-2-ilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-[(5-tert-Butil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metoxi)-hidroxi-fosforil]-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Bis-benziloxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico ; éster butilico de ácido 4-((R)-3-(Acetoximetoxi-hidroxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo) -piperazina-l-carboxilico; éster etilico de ácido 4 — ( (S)—3 — (Bis — acetoximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo) -2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxilico; 20 éster etílico de ácido 4-( (S)-3-(Bis butiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico ; diamida de ácido N,Ν'-Bis-( (S)-1 etoxicarboniletilo)-2-{ (S)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-etoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; éster etílico de ácido 4-((S)-3-(Bis etoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico ; éster etílico de ácido 4-((R)-3-(Bis acetoximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico ; éster etílico de ácido 4-((R)-3-(Bis butiriloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico ; diamida de ácido N,Ν'-Bis-( (S)-1 etoxicarboniletilo)-2-{(R)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-etoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil-fosfónico; éster etílico de ácido 4-((R)-3-(Bis etoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; éster etílico de ácido 4-( (S)-3-[4-(Bis butiriloximetoxi-fosforilo)-fenilo]-2-{[6-((S)-3-metoxi- 21 pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; diamida de ácido N,Ν'-Bis-((S)-1- etoxicarboniletilo)-4-[2-{(S)-[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-etoxi-carbonil-piperazin-l-ilo)-propil]-fenil-fosfónico; e éster etílico de ácido 4 — ( (S)—3—[4 — (Bis — etoxicarboniloximetoxi-fosforilo)-fenilo]-2-{ [6- ( (S)-3-metoxi-pirrolidin-l-ilo)-2-fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-propionilo)-piperazina-l-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
13. Composto da fórmula I, como um medicamento, caracterizado por ser como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composição farmacêutica contendo pelo menos um composto da fórmula I, caracterizada por ser como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Uso de um composto da fórmula I, caracterizado por ser como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de distúrbios vasculares oclusivos.
16. Composto da fórmula I, caracterizado por ser como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 22 22 mesmo, 12, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do para o tratamento de distúrbios vasculares oclusivos Lisboa, 17.09.2012
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