JP2011505352A - ホスホン酸誘導体及びp2y12受容体拮抗剤としてのそれらの使用 - Google Patents
ホスホン酸誘導体及びp2y12受容体拮抗剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、特定のホスホン酸誘導体、及びヒト又は他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管並びに脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び/又は予防における、P2Y12受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
1)本発明は、第一に式Iの化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、未置換であるか、又は、1〜3個の置換基によって置換された(好ましくは、未置換であるか、又は、1又は2個の置換基によって置換された、より好ましくは未置換であるか、又は、1個の置換基によって置換された、そして最も好ましくは未置換の)フェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
Wは結合を表し、かつR2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか;又は
Wは−O−を表し、かつR2は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3は水素又はアルキルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子と共に4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−(Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表す。)、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−(Ryは水素又はアルキルを表す。)から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし;
又はWは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子と共にイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって(特にメチル基によって)置換されていてもよく;
Raは、水素又はメチルを表し;
Rbは、水素又はメチルを表し;
R4は、アルコキシを表し;
nは、0、1、2又は3を表し、Vは結合を表し、かつmは0を表すか;又は
nは、0又は1を表し、Vはフェニルを表し、かつmは0を表すか;又は
nは1を表し、Vはフェニルを表し、かつmは1を表し;
R5とR8は同一であり、それぞれヒドロキシ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−R7、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−O−R7、基−O−(CHR6)−C(=O)−O−R9、基−NH−(CHR10)−C(=O)−O−R9又は基−NH−C(CH3)2−C(=O)−O−R9を表すか;又は
R5はヒドロキシ又は未置換のフェニルオキシを表し、かつR8は、基−O−(CH2)−O−C(=O)−R9又は基−NH−CH(CH3)−C(=O)−O−R9を表すか;又は
P(O)R5R8は下記の構造から選択される基を表し、
qは、1又は2を表し;
R6は、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R7は、(C1−C4)アルキル又は未置換の(C3−C6)シクロアルキルを表し;
R9は(C1−C4)アルキルを表し;
R10は、水素、(C1−C4)アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表し;
R11は、水素、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシを表す。
R1はフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、又は1個のハロゲン、メチル若しくはトリフルオロメチルにより置換され;
Wは結合を表し、かつR2はアルキル、ヒドロキシアルキル(特に3−ヒドロキシ−ブチル)、アルコキシアルキル(特に3−メトキシ−プロピル)、1個のヒドロキシメチル若しくはアルコキシメチル(好ましくは、メトキシメチル若しくはエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル)に置換されていてもよい、3〜7個の炭素原子(好ましくは3〜6個、より好ましくは3〜5個の炭素原子、そして最も好ましくは3個の炭素原子)を持つシクロアルキル基、未置換であるか、若しくは1個のアルコキシにより置換されたフェニル基、又は未置換の単環式ヘテロアリール基を表すか;又は
Wは−O−を表し、かつR2はアルキル(特にメチル)、シクロアルキル(特にシクロペンチル)、ヒドロキシアルキル(特に2−ヒドロキシエチル)又はヘテロシクリル(特にテトラヒドロフラン−3−イル)を表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル[特に2−(エトキシカルボニル)−エチル]、カルボキシアルキル(特に2−カルボキシ−エチル)、ヒドロキシアルキル(特に2−ヒドロキシ−エチル)、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル(特にテトラヒドロフラン−3−イル)、シクロアルキル(特にシクロプロピル)、フェニル又はフェニルアルキル(特にベンジル)を表し、かつR3は水素又はアルキル(特にメチル)を表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、4〜7員(好ましくは4〜6員)のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここで、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル(特にメトキシメチル)又はアルコキシ(特にメトキシ)を表し、そしてRyは、アルキル(特にメチル)を表すか;
又は、Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、未置換であるか、又は1個のアルキル基により(特にメチル基により)置換されていてもよいピラゾリル環を形成し;
Raは水素又はメチルを表し;
R4はアルコキシ(好ましくはエトキシ又はn−ブトキシ)を表し;
nは0、1、2又は3を表し、Vは結合を表し、そしてmは0を表すか;又は
nは0又は1を表し、Vはフェニルを表し、そしてmは0を表すか;又は
nは1を表し、Vはフェニルを表し、そしてmは1を表し;
R5及びR8は同一で、それぞれヒドロキシ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−R7、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−O−R7、基−O−(CHR6)−C(=O)−O−R9、基−NH−(CHR10)−C(=O)−O−R9又は基−NH−C(CH3)2−C(=O)−O−R9を表すか;又は
R5はヒドロキシを表し、かつR8は、基−O−(CH2)−O−C(=O)−R9を表すか;又は
R5は、未置換のフェニルオキシを表し、かつR8は、基−NH−CH(CH3)−C(=O)−O−R9を表すか;又は
P(O)R5R8は、下記の構造から選択される基を表し、
qは2を表し;
R6は水素又は(C1−C3)アルキル(好ましくは水素又はメチル)を表し;
R7は(C1−C4)アルキル又は未置換の(C3−C6)シクロアルキルを表し;
R9は(C1−C4)アルキルを表し;
R10は水素、(C1−C4)アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表し;
R11は水素、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシを表す。
R1は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基により任意に置換された(好ましくは、1又は2個の置換基により任意に置換された、そしてより好ましくは1個の置換基により任意に置換された)フェニルを表し;
Wは結合を表し、かつR2はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか;又は
Wは−O−を表し、かつR2はアルキル又はヘテロシクリルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3は水素又はアルキルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここでRxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyは水素又はアルキルを表し;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって(特にメチル基によって)置換されていてもよく;
Raは水素又はメチルを表し;
Rbは水素又はメチルを表し;
R4はアルコキシを表し;
nは0、1又は2を表し;
R5は、ヒドロキシ、又はR6が水素又は(C1−C3)アルキルを表し、かつR7が(C1−C4)アルキルを表す、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−R7を表す。
R1は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された(そして好ましくはハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、特に1個のハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより任意に置換された)フェニルを表し;
Wは結合を表し、かつR2はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、1個のアルコキシにより任意に置換されたフェニル基、又は未置換の単環式ヘテロアリール基を表すか;又は
Wは−O−を表し、かつR2はアルキル(特にメチル)又はヘテロシクリル(特にテトラヒドロフラン−3−イル)を表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、フェニル若しくはフェニルアルキル、又は、1個のヒドロキシメチル又はアルコキシメチル(好ましくはメトキシメチル又はエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル)により置換されていてもよい、3〜7個の炭素原子を持つ(好ましくは3〜6個、そしてより好ましくは3〜5個の炭素原子を持つ)シクロアルキル基を表し、かつR3は水素又はアルキル(そして特に水素又はメチル)を表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、4〜7員の(そして特に5〜6員の)のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここで、Rxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はアルコキシ(特にメトキシ)を表し、Ryはアルキル(特にメチル)を表し;
又は、Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、アルキル基(特にメチル基)によって置換されていてもよいピラゾリル環を形成し;
Raは水素又はメチルを表し;
Rbは水素を表し;
R4はアルコキシを表し;
nは0、1又は2を表し;
R5は、ヒドロキシ、又は、R6が水素又は(C1−C3)アルキルを表し、かつR7が(C1−C4)アルキルを表す、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−R7を表す。
R1は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される、1〜3個の置換基により任意に置換された(好ましくは、1又は2個の置換基により任意に置換された、そしてより好ましくは1個の置換基により任意に置換された)フェニルを表し;
Wは結合を表し、かつR2はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか;又はWは−O−を表し、かつR2はアルキル又はヘテロシクリルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3は水素又はアルキルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここでRxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyは水素又はアルキルを表し;
又はWは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環は、アルキル基によって(特に、メチル基によって)置換されていてもよく;
Raは水素又はメチルを表し;
Rbは水素又はメチルを表し;
R4はアルコキシを表し;
nは0、1又は2を表す。
R1は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される、1〜3個の置換基により任意に置換された(好ましくは、1又は2個の置換基により任意に置換された、そしてより好ましくは1個の置換基により任意に置換された)フェニルを表し;
Wは結合を表し、かつR2はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか;又はWは−O−を表し、かつR2はアルキル又はヘテロシクリルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3は水素又はアルキルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここで、Rxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyは水素又はアルキルを表し;
又は、Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって(特にメチル基によって)置換されていてもよく;
Raは水素又はメチルを表し;
Rbは水素又はメチルを表し;
R4はアルコキシを表し;
nは0、1又は2を表し;
R5は、R6が水素又は(C1−C3)アルキルを表し、そしてR7が(C1−C4)アルキルを表す、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−R7を表す。
R1がフェニルを表し;
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらを保持する窒素原子とともに、5員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−及び−CHRx−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−基を1より多く含まないものとし、ここでRxはアルコキシを表し(そして好ましくは、Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらを保持する窒素原子とともに、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル基を形成し);
Raが水素を表し;
Rbが水素を表し;
R4がアルコキシを表し;
nが1又は2を表し、Vが結合を表し、そしてmが0を表し;
R5とR8は同一で、それぞれ基−O−(CHR6)−O−C(=O)−R7、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−O−R7又は基−NH−(CHR10)−C(=O)−O−R9を表すか;又は
P(O)R5R8が、下記の構造から選択される基を表し、
qが2を表し;
R6が水素を表し;
R7が(C1−C4)アルキルを表し;
R9が(C1−C4)アルキルを表し;
R10が水素、(C1−C4)アルキル又は未置換のフェニルを表す。
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(S)−2−[(2−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−4−ホスホノ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−4−ホスホノ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(S)−2−[(2−フェニル−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−4−ホスホノ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(S)−2−[(6−イソプロピルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−4−ホスホノ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(S)−2−[(6−モルホリン−4−イル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−4−ホスホノ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−メチルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−ジメチルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−エチルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−イソプロピルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−p−トリル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−メトキシ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−メチル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−シクロプロピルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(2−フェニル−6−フェニルアミノ−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−ベンジルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)アミノ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−ホスホノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−({6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−ホスホノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(2−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(2−カルボキシ−エチルアミノ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(2,6−ジフェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(2−フェニル−6−チオフェン−3−イル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−シクロプロピル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−ブチル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−ホスホノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((1S,2S)−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((1S,2S)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(3−メトキシ−プロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(3−ヒドロキシ−ブチル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−[ビス−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−(ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−{ビス−[(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−エトキシ]−ホスホリル}−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−{ビス−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−エトキシ]−ホスホリル}−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−イソブチリルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−プロピオニルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−(2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−ホスホノ−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
ここで、上記の化合物の立体中心の配置が明示的に示されていない場合には、絶対(R)−配置にあっても、絶対(S)−配置にあってもよいものとする。
4−((R)−2−{[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−5−ホスホノ−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−5−ホスホノ−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−イソプロピル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(3−メトキシメチル−アゼチジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−シクロペンチルオキシ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(4−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(4−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(3−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(3−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(2−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−モルホリン−4−イル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
N,N’−ビス−(エトキシカルボニルメチル)−3−{(S)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−オキソー4−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−ブチル−ホスホン酸 ジアミド;
4−((R)−3−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−プロピオニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
N,N’−ビス−(エトキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(メトキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニル−2−メチル−プロピル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(tert−ブチルオキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニルプロピル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニル−2,2−ジメチル−プロピル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−tert−ブチルオキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニル−2−フェニル−エチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−メトキシカルボニルフェニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(プロピルオキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(イソプロピルオキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(2−エトキシカルボニル−プロプ(prop)−2−イル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
4−((R)−3−(ビス−メトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−tert−ブトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−エチルオキシカルボニルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−イソプロピルオキシカルボニルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ジフェノキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(5−メチル−2−オキソー[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(2−オキソー4H−2λ5−ベンゾ[1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(2−オキソー1,4−ジヒドロ−2H−2λ5−ベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスフィニン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(8−メチル−2−オキソー1,4−ジヒドロ−2H−2λ5−ベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスフィニン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(3−オキソー1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イルオキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−エトキシカルボニルメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−((S)−1−エトキシカルボニル−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
N−[(S)−1−エトキシカルボニル−エチル]−O−フェニル−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 アミド;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(2−オキソー2λ5−[1,3,2]ジオキサホスフィナン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(8−メチル−2−オキソー4H−2λ5−ベンゾ[1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(8−イソプロピル−2−オキソー4H−2λ5−ベンゾ[1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(8−メトキシ−2−オキソー1,4−ジヒドロ−2H−2λ5−ベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスフィニン−2−イル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[(5−tert−ブチル−2−オキソー[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−ベンジルオキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(アセトキシメトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−3−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−3−(ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−2−{(S)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
4−((S)−3−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
4−((R)−3−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−3−[4−(ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−フェニル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−4−[2−{(S)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−フェニル−ホスホン酸 ジアミド;及び
4−((S)−3−[4−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−フェニル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
並びにそれらの塩(特に薬学的に許容される塩)。ここで、上記の化合物の立体中心の配置
が明示的に示されていない場合には、絶対(R)−配置にあっても、絶対(S)−配置にあってもよいものとする。
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇/子癇の予防;
−ある種の手術方法(特に血管形成のような冠血行再建術(PTCA)、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置)又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防;
−移植器官拒絶の予防。
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される:
Ac アセチル
anh. 無水
aq. 水性
Boc. tert−ブトキシカルボニル
br. 広域
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC カラムクロマトグラフィー
cHex. シクロヘキサン
conc. 濃縮された
Cremophor−EL(登録商標) Chemical Abstracts registry No. 61791−12−6 の化合物
CV カラム容積
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DCMC N,N’−ジシクロヘキシル−4−モルホリンカルボキシアミジン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMPU N,N’−ジメチルプロピレン尿素
EA 酢酸エチル
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Eq 当量
Et エチル
Fmoc H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hse L−ホモセリン
HV 高度真空
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
n−BuLi n−ブチルリチウム
NMP N−メチルピロリドン
org. 有機
Pd/C 炭素上パラジウム
PEG400 分子量400 g/molのポリエチレングリコール
PG ポリプロピレングリコール
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
RT 室温
sat. 飽和
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
Z ベンジルオキシカルボニル
本発明のさらなる側面は、式(I)(又は式ICE)の化合物の製造のための方法である。本発明の式(I)の化合物は、下記のスキームに概説した反応のシークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、V、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、m及びqは、式(I)に対して定義された通りである。得られた化合物はまた、それ自体既知の方法でその薬学的に許容される塩に変換してもよい。
1.適切な塩基(例えば、NEt3)、及び2,2’−ジピリジルジスルフィドとPPh3の組み合わせのような試薬の活性化混合物の存在下、無水ピリジン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、約60℃の温度にて、ベンジルアルコールとのカップリング反応を行い、モノ−ベンジル化中間体を得る;そして
2.適切な塩基(例えば、NEt3、DIPEA、DCMC)の存在下、DMF、NMP又はDMPU等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、45と90℃の間の温度にて、式X−(CH2)−O−C(=O)−R9の適宜なハライド誘導体(Xは、塩化物、臭化物又はヨウ化物である。)と置換反応を行う。ベンジル基の開裂が同時に起こる。
式IIの化合物の製造
式IIの化合物は、下記のスキーム2及びスキーム2aに要約したルートを用いて製造することができる。
nが1であり、Vが結合を表し、かつmが0である式IIIの化合物は、下記のスキーム3に要約したルートを用いて製造することができる。
式IVの化合物は、国際公開公報第2006/114774号に記載のルートを用いて製造することができる(一般的製造ルートの、スキーム4aの式IVの化合物の製造を見よ。)。
式VIの化合物は、下記のスキーム4に示す反応を用いて製造することができる。
式VIIの化合物は、国際公開公報第2006/114774号に記載のルートを用いて製造することができる(一般的製造ルートの、スキーム5及び5aの式Vの化合物の製造を見よ。)。
1H−NMR:NMRスペクトルは、400MHz Brucker Avanceで測定した。
LC−MS(A):Zorbax(登録商標)カラム(Agilent SB。Aq 5μm、4.6×50mm)が用いられた。2種類の溶出溶媒は次の通りである;溶媒A=水+0.04%TFA;溶媒B=MeCN。溶出速度は4.5ml/分であり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する。(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する)。
分取用LC−MSによる精製は、関連する実施例に他の記載が無い限り、下記の一般的条件を用いて、Phenomenex(登録商標)カラムを用いて行った。
CCによる精製は、他の記載がない限り、シリカゲルを用いて行った。逆相については、BiotageのISOLUTE(登録商標)C18を使用した。
Boc−3−ヨード−L−Ala−OMe(9.4g)を、亜リン酸トリエチル(100mL)中に溶解した。混合物を、130℃で一晩加熱し、そして蒸発乾固して、黄色の油状物(8.37g)を得た。化合物を、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:340.09。
水酸化リチウム水和物の水溶液(5mL中2.07g)を、中間体1.1(8.37g)のTHF(99mL)中の溶液に添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌し、そしてDCMと1M HCl溶液(60mL)を添加した。相を分離し、そして水相を、DCMで3回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、5.8gの所望の生成物を白色の粉末として得た。
LC−MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:326.13。
HOBT水和物(98mg)とEDCI塩酸塩(123mg)を、中間体1.2(200mg)とDIPEA(0.42mL)の、THF/DCM(0.6mL/2.4mL)中の溶液に添加した。RTにて10min攪拌した後、1−エトキシカルボニルピペラジン(97mg)を添加し、そして攪拌をRTにて一晩続けた。DCMとNaHCO3水溶液を混合物に添加し、そして相を分離した。水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機相をNaCl溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶出液:EAからEA/MeOH 25/1への勾配)で精製した。HV乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂(194mg)として得た。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:466.05。
中間体1.3(192mg)を、EA(0.2mL)とジオキサン中4M HCl溶液(0.4mL)中に溶解した。反応混合液を、RTにて4.5h攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。HV乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂(199mg)として得た。
LC−MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:366.04。
二炭酸ジ−tert−ブチル(27.5g)を、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(10g)とNEt3(32mL)の、DCM(240mL)中の溶液に少しずつ添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌した。水を添加し、そして有機相を分離した。それを飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、所望の化合物(21.4g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ4.43(br.s、1H);3.40(m、4H);2.70(m、1H);1.93(m、2H);1.46(s、9H)。
中間体1.5(22g)のTHF(300mL)中の氷冷溶液に、NaH(7.7g、鉱油中の55%分散液)を少しずつ添加した。反応混合液をRTにて30min攪拌し、0℃に冷却し、そしてMeI(11mL)を滴下した。攪拌を、RTにてさらに2h続けた。水とエタノールアミン(14mL)を反応混合物に添加し、それを15min攪拌した。有機相を分離し、そして水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、黄色の油状物(27.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ3.94(br.s、1H);3.44(m、4H);3.35(s、3H);1.99(m、2H);1.48(s、9H)。
中間体1.6(27.5g)を、EA中1M HCl(300mL)に溶解し、そしてEA中3M HCl(50mL)を添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をEt2O(500mL)中に取り、そして化合物を沈殿させた。懸濁液を1h攪拌し、ろ過し、そして粉末をEt2Oで洗浄した。HV乾燥により所望の塩酸塩(13.9g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ9.84(br、s、1H);4.10(br、s、1H);3.43(m、4H);3.33(s、3H);2.19(m、1H);2.04(m、1H)。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸(14.3g;国際公開公報第2006/114774号、実施例24、中間体24.3に記載の通りに製造。)、中間体1.7(10g)及びDIPEA(23mL)を、THF(191mL)中に溶解した。反応混合物を60℃にて48h攪拌した。水とDCMを添加し、そして相を分離した。水相をDCMで洗浄し、そして合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物のCC(DCM/MeOH 9/1)により、所望の化合物(13.2g)を得た。
LC−MS(A):tR=0.74min;[M+H]+:300.42。
中間体1.8(135mg)の、THF/DCM(0.4mL/1.6mL)中の溶液に、DIPEA(0.309mL)、HOBT水和物(83mg)及びEDCI塩酸塩(104mg)を順番に添加した。RTにて5min攪拌した後、中間体1.4(194mg)を添加し、そして攪拌をRTにて一晩続けた。DCMとNaHCO3水溶液を混合物に添加し、そして相を分離した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶出液:EA/MeOH 100/1からEA/MeOH 9/1への勾配)で精製した。HV乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂(131mg)として得た。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:646.95。
中間体1.9(129mg)の無水MeCN(0.6mL)中の氷冷溶液に、トリメチルシリルブロミド(0.516mL)を滴下した。反応混合物をRTに温め、そして完了までRTにて攪拌した。水(1mL)を添加した。RTにて3h攪拌した後、水を添加し、そして混合物を、DCMで5回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(逆相;溶出液:水/TFA 100/1からMeCN/TFA 100/1への勾配)で精製した。HV乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂(94mg)として得た。
LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:590.97。
2.1. 4−ベンジル−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
1−ベンジル−ピペラジン(1.97ml)とNEt3(1.9mL)の、DCM(100mL)中の溶液に、n−ブチルクロロギ酸エステル(1.47ml)を添加した。混合物をRTにて2h攪拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、黄色の油状物(3.13g)を得た。
LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:277.42。
中間体2.1(3.1g)を、EtOH(100ml)中で、Pd/C(wet、5%、480mg)を用いて24h水素化した。混合物を、セライトを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。HV乾燥により、所望の化合物を、薄黄色の液体(2.04g)として得た。
LC−MS(A):tR=0.54min;[M+H+MeCN]+:226.39。
1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.2で置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:494.18。
中間体1.3を中間体2.3で置き換えて、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:394.08。
中間体1.4を中間体2.4で置き換えて、実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:675.14。
中間体1.9を中間体2.5で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.88min;[M+H]+:618.96。
Boc−3−ヨード−L−Ala−OMeをBoc−3−ヨード−D−Ala−OMeで置き換えて、実施例1、工程1.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:340.32。
中間体1.1を中間体3.1で置き換えて、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:326.29。
中間体1.2を中間体3.2で置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:466.21。
中間体1.3を中間体3.3で置き換えて、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:366.12。
中間体1.4を中間体3.4で置き換えて、実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:647.23。
中間体1.9を中間体3.5で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をCC(溶出液:CHCl3からCHCl3/MeOH 1/1への勾配)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:591.18。
H−Hse−OH(3g)の、ジオキサン/2M NaOH(100mL/25mL)中の氷冷溶液に、ベンジルクロロギ酸エステル(4mL)を、15minに渡って滴下した。反応混合物をRTに温め、そしてRTにて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして水性残渣をEt2Oで抽出し、そして2M HCl溶液で酸性化した。水相をDCMで抽出した。DCM相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、所望の生成物を白色の粉末(4.13g)として得た。
LC−MS(A):tR=0.72min;[M+H]+:254.36。
中間体4.1(8.9g)の、EtOH(77mL)中の溶液に、ジシクロヘキシルアミン(7mL)を滴下した。溶媒を除去し、そして白色の粉末をEt2Oに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして白色の固体(12.1g)を真空乾燥した。
LC−MS(A):tR=0.71min。
MeI(2.1mL)を、中間体4.2(12.1g)の無水DMF(196mL)中の懸濁液に滴下した。反応混合物をRTにて一晩攪拌した。さらに1当量のMeIを添加し、そして6h攪拌した後、さらに2当量を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、そして溶媒を除いた。残渣をEA/水中に取り、そして有機相をNaCl溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(Et2O)で精製して、所望の化合物を無色の樹脂(4.2g)として得た。
LC−MS(A):tR=0.79min;[M+H]+:268.30。
樹脂上のPPh3(1.6mmol/g、12.4g)を、中間体4.3(2.4g)とCBr4(6.7g)の、無水DCM(120mL)中の氷冷溶液に添加した。反応混合物を0℃にて2h攪拌し、そしてRTに温めた。樹脂をろ過し、そして溶液を蒸発させた。粗生成物をCC(EA/Hept 1/3)で精製して、所望の化合物を無色の樹脂(1.7g)として得た。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:331.89。
Boc−3−ヨード−L−Ala−OMeを中間体4.4で置き換えて、実施例1、工程1.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept 1/3から1/0へ)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:388.24。
中間体1.1を中間体4.5で置き換えて、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:374.36。
中間体1.8を中間体4.6に置き換え、中間体1.4を1−エトキシカルボニルピペラジンに置き換えて、実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA)で2回精製した。
LC−MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:514.24。
中間体2.1を中間体4.7に置き換えて、実施例2、工程2.2と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、EtOHの代わりにMeOHを用いた。
LC−MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:380.32。
1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体4.8に置き換え、中間体1.2を中間体1.8に置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をCC(溶出液:HeptからEAへの勾配、次いでEAからEA/MeOH 1/1への勾配)、次いで分取用TLC(EA/MeOH 30/1)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:660.304。
中間体1.9を中間体4.9で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(溶出液:CHCl3からCHCl3/MeOH 1/1への勾配)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:605.03。
中間体1.8を中間体4.6に置き換え、中間体1.4を中間体2.2に置き換えて、実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をCC(溶出液:EA/MeOH 10/1からEA/MeOH 1/1への勾配、次いでEAからEA/MeOH 95/5への勾配)により2回精製した。
LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:542.29。
中間体2.1を中間体5.1に置き換えて、実施例2、工程2.2と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、EtOHの代わりにMeOHを用いた。
LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:408.18。
1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体5.2で置き換え、中間体1.2を中間体1.8で置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をCC(溶出液:EAからEA/MeOH 9/1への勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:689.24。
中間体1.9を中間体5.3で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:633.13。
中間体1.2を中間体3.2に置き換え、1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.2に置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:494.26。
中間体1.3を中間体6.1で置き換えて、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.74min;[M+H]+:394.18。
中間体1.4を中間体6.2で置き換えて、実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:675.13。
中間体1.9を中間体6.3で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(溶出液:CHCl3からCHCl3/MeOH 1/1への勾配)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.88min;[M+H]+:619.12。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸(334mg)の、DCM(10mL)中の溶液に、PyBOP(815mg)、中間体5.2(580mg)及びDIPEA(0.268mL)を添加した。この溶液をRTにて24h攪拌した。それをDCM(50mL)で希釈し、そして2M Na2CO3、1M NaHSO4及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(DCM/アセトン 1/0から6/3へ)で精製して、所望の生成物を茶色がかったフォーム(680mg)として得た。
LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:623.96。
ピラゾール(7μL)を、NaH(鉱油中の60%分散液、5.3mg)のTHF(0.5mL)中の懸濁液に添加した。懸濁液をRTにて30min攪拌し、そして中間体7.1(55mg)のTHF(0.5mL)中の溶液を添加した。反応混合物をRTにて48h攪拌した。水とDCMを添加し、そして相を分離し、そして有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、粗製化合物(30mg)を得た。さらなる精製は行わなかった。
LC−MS(B):tR=1.17min;[M+H]+:656.35。
中間体1.9を中間体7.2で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:599.96。
ピラゾールを4−メチルピラゾールで置き換えて、実施例7、工程7.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(B):tR=1.20min;[M+H]+:670.40。
中間体1.9を中間体8.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:613.94。
ピラゾールを(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランに置き換えて、実施例7、工程7.2と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、THFの代わりにDMFを用いた。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:675.91。
中間体1.9を中間体9.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.92min;[M+H]+:619.97。
ピラゾールをピロリジンで置き換えて、実施例7、工程7.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.09min;[M+H]+:659.05。
中間体1.9を中間体10.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:602.95。
中間体1.7をイソプロピルアミンに置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体7.1に置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:646.99。
中間体1.9を中間体11.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.93min;[M+H]+:591.05。
中間体1.7をモルフォリンで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体7.1で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:674.96。
中間体1.9を中間体12.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:618.89。
中間体1.7を1−メチルピペラジンで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体7.1で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=0.87min;[M+H]+:688.04。
中間体1.9を中間体13.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:631.98。
中間体5.2を中間体2.4で置き換えて、実施例7、工程7.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(溶出液:HeptからEAへの勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:609.88。
中間体14.1(67mg)を、メチルアミンのTHF(2M、0.55mL)中の溶液に溶解した。反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。それを飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そしてDCMと飽和NaCl水溶液を添加した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、所望の生成物を、ベージュ色のフォーム(47mg)として得た。
LC−MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:604.97。
中間体1.9を中間体14.2で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をCC(逆相;溶出液:水/TFA 100/1からMeCN/TFA 100/1への勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:548.98。
メチルアミン(THF中2M)をジメチルアミン(THF中2M)で置き換えて、実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:618.97。
中間体1.9を中間体15.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相;溶出液:水/TFA 100/1からMeCN/TFA 100/1への勾配)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:562.94。
メチルアミン(THF中2M)をエチルアミン(THF中2M)で置き換えて、実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.04min;[M+H]+:618.96。
中間体1.9を中間体16.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相;溶出液:水/TFA 100/1からMeCN/TFA 100/1への勾配)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.87min;[M+H]+:562.80。
中間体1.7をイソプロピルアミン(10当量)で置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体7.1で置き換え、DIPEAを用いずに、そして60℃の代わりに50℃で加熱して、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:633.25。
中間体1.9を中間体17.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相、溶出液A:水/TFA 100/1;溶出液B:MeCN/TFA 100/1;勾配:5%B/1 CV;5%から70%B/20 CV;70%B/4 CV)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:576.59。
ヘキサメチルジシラザン(7mL)のEt2O(40mL)中の氷冷溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、20.6mL)、次いで4−フルオロベンゾニトリル(2g)のEt2O(10ml)中の溶液を添加した。0℃にて10min攪拌した後、混合物をRTに温め、そしてRTにて20h攪拌した。混合物を、1M HCl溶液の添加によりpH1に酸性化し、そしてCHCl3で洗浄した。次いで、水相を、Na2CO3とNaOHの添加によりpH14に塩基性化し、そしてCHCl3で2回抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、所望の化合物(1.59g)を得た。
LC−MS(A):tR=0.33min;[M+H]+:139.21。
国際公開公報第2006/114774号(実施例1、工程1.3並びに実施例24、工程24.1、24.2及び24.3を見よ。)に記載の方法と類似の方法を用いて、中間体18.1から4工程で本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:253.24。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体18.2で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:318.16。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体18.3で置き換えて、実施例7、工程7.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:706.95。
中間体1.9を中間体18.4で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(II)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:650.94。
国際公開公報第2006/114774号(実施例1、工程1.3、実施例24、工程24.1、24.2及び24.3)に記載の方法と類似の方法を用いて、4−メチル−ベンズアミジンから4工程で本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.93min;[M+H]+:249.28。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体19.1で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=0.79min;[M+H]+:314.08。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体19.2で置き換えて、実施例7、工程7.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を分取用LC−MS(IV)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:703.40。
中間体1.9を中間体19.3で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(II)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.93min;[M+H]+:646.90。
4−フルオロベンゾニトリルを2−フルオロベンゾニトリルで置き換えて、実施例18、工程18.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.25min;[M+H+MeCN]+:180.35。
国際公開公報第2006/114774号(実施例1、工程1.3並びに実施例24、工程24.1、24.2及び24.3)に記載の方法と類似の方法を用いて、中間体20.1から4工程で本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.88min;[M+H]+:252.95。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体20.2で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=0.74min;[M+H]+:318.14。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体20.3で置き換えて、実施例7、工程7.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を分取用LC−MS(IV)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:706.95。
中間体1.9を中間体20.4で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.89min;[M+H]+:650.98。
21.1. 3−フルオロ−ベンズアミジン:
4−フルオロベンゾニトリルを3−フルオロベンゾニトリルで置き換えて、実施例18、工程18.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.30min;[M+H+MeCN]+:180.35。
国際公開公報第2006/114774号(実施例1、工程1.3並びに実施例24、工程24.1、24.2及び24.3を見よ。)に記載の方法と類似の方法を用いて、中間体21.1から4工程で本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:286.05。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体21.2で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:318.16。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体21.3で置き換えて、実施例7、工程7.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を分取用LC−MS(IV)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.11min;[M+H]+:706.94。
中間体1.9を中間体21.4で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.89min;[M+H]+:650.95。
NaH(36mg、鉱油中の55%分散液)をMeOH(0.5mL)に懸濁した。得られたナトリウムメチラート溶液を、中間体14.1(102mg)のMeOH(0.5mL)中の溶液に添加した。反応混合液をRTにて2h攪拌した。飽和NH4Cl水溶液及びDCMを添加し、そして相を分離した。水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、所望の化合物(71mg)を得た。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:605.97。
中間体1.9を中間体22.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相;溶出液:水/TFA 100/1からMeCN/TFA 100/1への勾配)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:549.94。
中間体14.1(114mg)、メチルボロン酸(17mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg)及びリン酸カリウム(80mg)を、アルゴン下、無水ジオキサン(1ml)に懸濁した。アルゴン下、混合物をRTにて一晩、次いで50℃にて一晩攪拌した。メチルボロン酸(45mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(108mg)及びリン酸カリウム(198mg)を混合物に添加し、そして50℃にてさらに4.5h攪拌した。水とDCMを添加し、水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCCで3回(CC No.1:溶出液:EAからEA/MeOH 9/1への勾配;CC No.2:溶出液:EAからEA/MeOH 100/1への勾配;CC No.3:逆相、溶出液:水/TFA 100/1からMeCN/TFA 100/1への勾配)精製して、所望の化合物を無色の樹脂(22mg)として得た。
LC−MS(A):tR=1.03min;[M+H]+:589.95。
中間体1.9を中間体23.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相;溶出液:水/TFA 100/1からMeCN/TFA 100/1への勾配)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:533.96。
中間体1.7をシクロプロピルアミンで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換え、そして60℃の代わりに70℃で加熱して、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.04min;[M+H]+:631.04。
中間体1.9を中間体24.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(II)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.88min;[M+H]+:574.84。
中間体1.7をアニリン(10当量)で置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換え、そして60℃の代わりに70℃で加熱して、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.09min;[M+H]+:666.99。
中間体1.9を中間体25.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(III)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:610.88。
中間体1.7をベンジルアミンで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換え、そして60℃の代わりに70℃で加熱して、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.09min;[M+H]+:681.01。
中間体1.9を中間体26.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(III)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.95min;[M+H]+:624.94。
中間体1.7を(R)−(+)−3−アミノテトラヒドロフラン トルエン−4−スルホネートで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換え、そして60℃の代わりに70℃で加熱して、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:661.01。
中間体1.9を中間体27.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(II)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:604.95。
中間体1.7を3−ピロリジノールで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換え、そして60℃の代わりに70℃で加熱して、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:661.01。
中間体1.9を中間体28.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:604.93。
中間体1.7をN−(2−メトキシエチル)メチルアミンで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換え、そして60℃の代わりに70℃で加熱して、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:663.01。
中間体1.9を中間体29.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(II)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.89min;[M+H]+:606.81。
中間体1.7をエチル 3−アミノプロパノエート 塩酸塩で置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換え、そして60℃の代わりに70℃で加熱して、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.04min;[M+H]+:690.97。
中間体1.9を中間体30.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用LC−MS(II)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:634.91。
実施例30の化合物(42mg)とNaOH(26mg)を、MeOH(1mL)に溶解した。RTにて2h攪拌した後、、反応混合物を1M HCl溶液で酸性化し、そしてEAで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製し、所望の化合物(0.2mg)を得た。
LC−MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:606.80。
中間体14.1(150mg)、フェニルボロン酸(45mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14mg)及びリン酸カリウム(104mg)を、アルゴン下、無水ジオキサン(1ml)に溶解した。混合物を80℃で一晩加熱し、そして水を添加した。混合物をEAで抽出し、そして有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶出液:HeptからEAへの勾配、次いでMeOH)で精製して、所望の化合物(86mg)を得た。
LC−MS(A):tR=1.12min;[M+H]+:651.99。
中間体32.1(86mg)をEA中3M HCl(1.5mL)及びH2O(0.15mL)中に溶解した。RTにて2h攪拌した後、トルエンを添加し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用LC−MS(III)で精製して、所望の化合物を白色の固体(34mg)として得た。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:595.90。
中間体14.1を6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸に置き換え、フェニルボロン酸をチオフェン−3−ボロン酸に置き換えて、実施例32、工程32.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物を結晶化した(EtOH/H2O 2/1)。
LC−MS(A):tR=1.03min;[M+H]+:283.03。
中間体1.2を中間体33.1に置き換え、1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.4に置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。後処理の間に、有機相をNaHSO4水溶液でさらに洗浄した。粗生成物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.11min;[M+H]+:657.93。
中間体32.1を中間体33.2で置き換えて、実施例32、工程32.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を、X−Terra(登録商標)カラムを用いて、分取用LC−MS(V)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:601.87。
チオフェン−3−ボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸で置き換えて、実施例33、工程33.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.04min;[M+H]+:307.04。
中間体33.1を中間体34.1で置き換えて、実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.13min;[M+H]+:681.96。
中間体32.1を中間体34.2で置き換えて、実施例32、工程32.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を、X−Terra(登録商標)カラムを用いて、分取用LC−MS(V)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:625.92。
チオフェン−3−ボロン酸をシクロプロピルボロン酸で置き換えて、実施例33、工程33.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:241.10。
中間体33.1を中間体35.1で置き換えて、実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.09min;[M+H]+:615.98。
中間体32.1を中間体35.2で置き換えて、実施例32、工程32.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をを、X−Terra(登録商標)カラムを用いて、分取用LC−MS(V)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:559.95。
チオフェン−3−ボロン酸をブチルボロン酸で置き換えて、実施例33、工程33.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.04min;[M+H]+:257.10。
中間体33.1を中間体36.1で置き換えて、実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.12min;[M+H]+:632.03。
中間体32.1を中間体36.2で置き換えて、実施例32、工程32.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物を、X−Terra(登録商標)カラムを用いて、分取用LC−MS(V)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:576.58。
(S)−(+)−ヒドロキシテトラヒドロフラン(108mg)を、NaH(鉱油中の60%分散液、49mg)のDMF(0.5mL)中の懸濁液に添加した。懸濁液をRTにて15min攪拌し、そして中間体14.1(150mg)のDMF(0.25mL)中の溶液に添加した。反応混合物をRTにて4h攪拌し、そしてDCMを添加し、相を分離し、そして有機相をDCMでさらに抽出した。合わせた有機相をNH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物(溶出液:EAからEA/MeOH 100/1への勾配)のCCにより所望の化合物(53mg)を得た。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:661.99。
中間体1.9を中間体37.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:605.95。
1−エトキシカルボニルピペラジンを2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル(国際公開公報第2006/114774号、実施例46、中間体46.3に記載の通りに製造。)で置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:479.68。
中間体38.1(160mg)のDCM(4mL)中の溶液に、TFA(1mL)を添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌し、トルエンで希釈し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をDCM中に取り、aq.NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、67mgの所望の生成物を黄色の油状物として得た。
LC−MS(A):tR=0.68min;[M+H]+:380.06。
中間体1.4を中間体38.2で置き換え、そしてDCM/THFの代わりにDCMを用いて、実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:661.02。
中間体32.1を中間体38.3で置き換え、そしてEA中3M HClの代わりにジオキサン中4M HClを用いて、実施例32、工程32.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:604.99。
H−Hse−OHをH−D−Hse−OHで置き換えて、実施例4、工程4.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:254.37。
中間体4.1を中間体39.1で置き換えて、実施例4、工程4.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:254.07。
中間体4.2を中間体39.2で置き換えて、実施例4、工程4.3と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.79min;[M+H]+:268.12。
中間体4.3を中間体39.3で置き換えて、実施例4、工程4.4と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:330.02。
Boc−3−ヨード−L−Ala−OMeを中間体39.4で置き換えて、実施例1、工程1.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/MeOH 9/1)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:387.93。
中間体1.1を中間体39.5で置き換えて、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:374.07。
中間体1.8を中間体39.6に置き換え、中間体1.4を1−エトキシカルボニルピペラジンに置き換えて、実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept. 0/1から1/0、次いでEA/EA/MeOH 9/1 1/0から0/1)で2回精製した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:514.00。
中間体2.1を中間体39.7で置き換えて、実施例2、工程2.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:380.06。
1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体39.8に置き換え、中間体1.2を中間体1.8に置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をCC(溶出液:EAからEA/MeOH 9/1への勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:661.00。
中間体1.9を中間体39.9で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:604.93。
1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.2で置き換えて、実施例39、工程39.7と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(溶出液:EAからEA/MeOH 95/5への勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:542.02。
中間体2.1を中間体40.1で置き換えて、実施例2、工程2.2と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、EtOHの代わりにMeOHを用いた。
LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:408.04。
1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体40.2に置き換え、中間体1.2を中間体1.8に置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をCC(溶出液:EAからEA/MeOH 9/1への勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:689.03。
中間体1.9を中間体40.3で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:633.25。
ニートのプロパルギルアルコール(1mL)に、水素化トリブチルスズ(5.8mL)、次いで1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(213mg)を添加した。混合物を80℃にて2h加熱し、RTに冷却し、そしてCC(EA/Hept 4/96から5/95へ)により直接精製して、所望の化合物(2.98g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ6.2(m、2H);4.15(m、2H);1.55−1.25(m、18H);0.90(t、9H)。
−13℃に冷却した、DME(1.8mL)の無水DCM(70mL)中の溶液に、アルゴン下、ジエチル亜鉛(18.5mL)、次いでDCM(20mL)中ジヨードメタン(3mL)を、内部温度を−12.5℃付近に保ちつつ、30minの間に渡ってゆっくりと添加した。添加完了後、得られた溶液を−10℃にて30min攪拌した。(4R,5R)−2−ブチル−N,N,N’,N’−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4,5−ジカルボキサミド(3.2g)のDCM(25mL)中の溶液をゆっくりと添加して、内部温度を−10℃未満に保ち、次いですぐに中間体41.1のDCM(25mL)中の溶液を滴下した(内部温度は−10℃と−8℃の間である。)。冷却バスを除き、そして反応混合物をRTに温め、そしてRTにて一晩攪拌した。反応をNH4Cl水溶液(10mL)及び1M HCl水溶液(10mL)でクエンチした。混合物をH2Oで希釈し、有機相を分離し、そして水相をDCMとEt2Oで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。CC(Hept/EA 100/0から95/5へ)により、所望の化合物(3.18g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ3.55(m、1H);3.39(m、1H);1.54−1.44(m、6H);1.36−1.24(m、6H);1.14−1.03(m、1H);0.90(t、9H);0.83−0.78(m、6H);0.75−0.69(m、1H);0.55−0.50(m、2H);−0.20−−0.30(m、1H)。
旋光度(589nm、CHCl3、26.6℃、l=10cm、10mL中99.6mg、c=1.0):比旋光度=+14.74。
中間体41.2(2.94g)のTHF(60mL)中の溶液に、RTにて、NaH(977mg、鉱油中60%)を添加し、そして混合物をRTにて30min攪拌した。MeI(2.3mL)を添加し、そして攪拌をRTにて一晩続けた。反応混合物をH2Oで希釈し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。CC(Hept/EA 100/0から95:5へ)により所望の化合物(3.13g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ3.45(dd、1H);3.38(s、3H);3.12(dd、1H);1.55−1.47(m、6H);1.37−1.28(m、6H);1.05(m、1H);0.91(t、9H);0.83(t、6H);0.57(m、2H);−0.30(m、1H)。
中間体14.1(80mg)、中間体41.3(54mg)、Pd(PPh3)4(8mg)の、脱気トルエン(2ml)中の混合物を、封止バイアル中で、反応が完結するまで130℃にて加熱した。粗製混合物をセライト上でろ過し、蒸発させ、そして分取用TLC(EA/MeOH 9/1)で直接精製して、55mgの純粋でない所望の化合物を得た。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:659.99。
中間体38.3を中間体41.4で置き換えて、実施例38、工程38.4と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(逆相;溶出液:H2O/MeCN 95/5から10/90へ)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.92min;[M+H]+:603.94。
中間体41.3を中間体41.2で置き換えて、実施例41、工程41.4と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:645.98。
中間体38.3を中間体42.1で置き換えて、実施例38、工程38.4と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(逆相;溶出液:H2O/MeCN 95/5から10/90へ)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:589.93。
中間体1.7をエタノールアミンで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:635.01。
中間体38.3を中間体43.1で置き換えて、実施例38、工程38.4と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(逆相;溶出液:H2O+0.1% TFAからMeCN+0.1% TFAへの勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.79min;[M+H]+:578.92。
中間体1.7を2−(ヒドロキシメチル)ピペリジンで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:689.04。
中間体38.3を中間体44.1で置き換えて、実施例38、工程38.4と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(逆相;溶出液:H2O+0.1% TFAからMeCN+0.1% TFAへの勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:632.94。
DMF(2.5mL)中のNEt3(0.077mL)とメチルプロパルギルエーテル(0.048mL)を、ヨウ化銅(5.1mg)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)−ジクロリド(12.5mg)及び中間体14.1(305mg)を含むフラスコに、アルゴン下、シリンジで注入した。混合物を一晩、RTにて攪拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をCC(DCM/MeOH 99/1から90/10へ)で精製して、所望の化合物(311mg)を得た。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:644.19。
水中のラニー・ニッケルをデカンテーションし、上澄みを除いて、MeOHを添加した。この工程を3回繰り返し、そして得られたMeOH中のラニー・ニッケルを、中間体45.1(261mg)のMeOH(15mL)中の溶液に添加した。混合物そ、水素下で一晩攪拌し、セライトを通してろ過し、そして溶液を蒸発させた。CC(DCM/MeOH 99/1から90/10へ)により所望の化合物(105mg)を得た。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:648.07。
中間体1.9を中間体45.2で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をCC(逆相;溶出液:H2O+0.1% TFAからMeCN+0.1% TFAへの勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:591.94。
メチルプロパルギルエーテルを3−ブチン−2−オールで置き換えて、実施例45、工程 45.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:643.88。
中間体45.1を中間体46.1で置き換えて、実施例45、工程45.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:648.09。
中間体1.9を中間体46.2で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をCC(逆相;溶出液:H2O+0.1% TFAからMeCN+0.1% TFAへの勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:591.94。
国際公開公報第2006/114774号(実施例1、工程1.3、実施例24、工程24.1、24.2及び24.3を見よ。)に記載の方法と類似の方法を用いて、3−トリフルオロメチルベンズアミジンから、4工程で本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.03min;[M+H]+:302.69。
6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体47.1で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=0.87min;[M+H]+:368.02。
中間体1.2を中間体47.2に置き換え、1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体5.2に置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をCC(DCM/MeOH 97/3から80/20へ)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.14min;[M+H]+:756.90。
中間体1.9を中間体47.3で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をCC(逆相;溶出液:H2O+0.1% TFAからMeCN+0.1% TFAへの勾配)により精製した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:700.93。
実施例5の化合物(100mg)の、anh.DMF(0.7mL)中の溶液に、DCMC(95mg)とピバル酸クロロメチル(0.118ml)を、アルゴン下で添加した。混合物を、アルゴン下、90℃にて8h攪拌し、RTに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶出液:EAからEA/MeOH 9/1への勾配)で精製した。凍結乾燥後、表題化合物を白色の固体(53mg)として得た。
LC−MS(A):tR=1.17min;[M+H]+:861.12。
ピバル酸クロロメチルをイソ酪酸クロロメチル(Synth.Commun.(1995)、25(18)、2739−2749に記載の通りに製造。)に置き換えて、本化合物を、実施例48と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.15min;[M+H]+:832.80。
実施例5の化合物(50mg)の、anh.NMP(0.114mL)中の溶液に、TEA(0.033mL)とピバル酸1−クロロエチル(0.063mL;Synth.Commun.(1995)、25(18)、2739−2749に記載の通りに製造。)を、アルゴン下で添加した。混合物を、アルゴン下、60℃にて8h攪拌し、RTに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶媒A:Hept、溶媒B:EA、勾配:50から100%Bへ/15CV、100%B/5CV)で精製し、表題生成物を無色の樹脂(15mg;ジアステレオアイソマーの混合物)として得た。
LC−MS(A):tR=1.22min;[M+H]+:889.04。
実施例5の化合物を実施例2の化合物で置き換え、ピバル酸1−クロロエチルをピバル酸クロロメチルで置き換えて、本化合物を実施例50と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.17min;[M+H]+:847.29。
実施例2の化合物(200mg)の、anh.DMPU(0.586mL)中の溶液に、TEA(0.135ml)を添加し、そして混合物をアルゴン下で10min攪拌した。ピバル酸1−クロロエチル(0.516mL;Synth.Commun.(1995)、25(18)、2739−2749に記載の通りに製造。)、次いでNaI(59mg)を、RTにて添加した。混合物を、アルゴン下、60℃にて5h攪拌し、RTに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶出液:HeptからEAへの勾配)で精製し、凍結乾燥後、表題生成物を黄色がかった固体(71mg)(ジアステレオアイソマーの混合物)として得た。
LC−MS(A):tR=1.22min;[M+H]+:875.08。
ピバル酸1−クロロエチルをイソ酪酸1−クロロエチル(Synth.Commun.(1995)、25(18)、2739−2749に記載の通りに製造。)に置き換えて、本化合物を、実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.18min;[M+H]+:847.01。
ピバル酸1−クロロエチルをプロピオン酸1−クロロエチル(Synth.Commun.(1995)、25(18)、2739−2749に記載の通りに製造。)に置き換えて、本化合物を、実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.14min;[M+H]+:819.01。
ピバル酸1−クロロエチルをイソ酪酸クロロメチルに置き換えて、本化合物を、実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.15min;[M+H]+:818.99。
Z−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル(1.6g)をEtOH(5mL)に溶解し、そしてLiOH.H2O(408mg)のMeOH/H2O(5mL/2mL)中の溶液で処理した。混合物を0℃にて30min攪拌し、そして溶媒を除いた。粗生成物(1.5g)を、次の工程で直接用いた。
LC−MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:318.06。
中間体56.1(1.5g)のDCM(5mL)中の溶液に、DIPEA(3.4mL)とHATU(2.2g)を添加した。RTにて10min攪拌した後、中間体2.2(1.1g)を添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌し、そしてH2Oを添加した。相を分離し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(Hept/EA 2/8)で精製して、所望の化合物(1.1g)を得た。
LC−MS(A):tR=0.95min;[M+H]+:486.01。
中間体2.1を中間体56.2で置き換えて、実施例2、工程2.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:352.55。
中間体1.2を中間体56.3に置き換え、中間体56.1を中間体1.8に置き換えて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(EA/MeOH 1/0から1/9へ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:632.98。
中間体1.9を中間体56.4で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相;溶出液:H2O/TFA 100/1からMeCN/TFA 100/1への勾配)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:604.99。
エチレングリコール(92μL)を、NaH(鉱油中の60%分散液、65mg)のDMF(1mL)中の懸濁液に添加した。懸濁液をRTにて30min攪拌し、そして中間体14.1(200mg)を添加した。反応混合液をRTにて3h攪拌した。DCMを添加し、そして混合物をNH4Cl溶液とNaCl溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物のCC(DCM/MeOH 95/5から90/10)により、209mgの所望の化合物を得た。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:635.97。
中間体38.3を中間体57.1に置き換え、水を用いずに、本化合物を、実施例38、工程38.4と類似の方法を用いて製造した。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:579.83。
Z−Glu−OMe(1.5g)のTHF(70mL)中の冷(−15℃)溶液に、N−メチルモルフォリン(0.616mL)、次いでイソブチル クロロギ酸エステル(0.731mL)を滴下した。−15℃で30min攪拌した後、NaBH4(576mg)を添加し、次いでMeOHを滴下した。反応混合物を−10℃で15min攪拌し、そして1M KHSO4溶液の添加によりクエンチした。混合物をEAで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、1.5gの粗生成物を無色の油状物として得た。
LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:282.11。
中間体58.1(1.4g)のTHF(40mL)中の溶液に、イミダゾール(545mg)とトリフェニルホスフィン(1.97g)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そしてヨウ素(1.9g)を少しずつ添加した。10min後、反応混合物をRTに温め、そしてRTにて4h攪拌した。Na2S2O3水溶液を混合物に添加し、それをEt2Oでさらに希釈した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させて、3.5gの粗製化合物を黄色の油状物として得た。
LC−MS(A):tR=1.04min;[M+H]+:391.87。
Boc−3−ヨード−L−Ala−OMeを中間体58.2に置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.1と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.92min;[M+H]+:402.02。
Z−α−ホスフィノグリシン トリメチルエステルを中間体58.3に置き換えて、本化合物を、実施例56、工程56.1と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:388.19。
中間体1.2を中間体58.4で置き換え、1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.2で置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:555.98。
中間体2.1を中間体58.5に置き換えて、本化合物を、実施例2、工程2.2と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.74min;[M+H]+:422.12。
中間体2.2を中間体58.6で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換えて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(EAからEA/MeOH 9/1へ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:703.53。
中間体1.9を中間体58.7に置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(逆相、水/MeCN 1/0から0/1へ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.95min;[M+H]+:647.05。
Boc−Phe(4−I)−OH(3g)、DMAP(187mg)及びDIPEA(3.94mL)の、EtOH(38mL)中の溶液に、PyBOP(6g)を添加し、そして反応混合物をRTにて一晩攪拌した。EAと水を添加し、有機相を10% クエン酸溶液、sat.Na2CO3溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶出液A:Hept、溶出液B:EA、0から100%Bへ)で精製して、3.07gの所望の化合物を白色の粉末として得た。
LC−MS(A):tR=1.10min;[M+H]+:419.78。
中間体59.1(3.07g)とPd(PPh3)4(254mg)の、MeCN(128mL)中の溶液に、亜リン酸ジエチル(1.4mL)、次いでNEt3(2mL)を添加した。反応混合物を70℃にて一晩攪拌し、次いで、20h還流した。Pd(PPh3)4(846mg)を添加し、そして混合物をさらに20h還流した。溶媒を蒸発させた。油状の茶色の残渣をEAに溶解し、そして10% クエン酸溶液、sat.Na2CO3溶液、水、sat.NaCl溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶出液A:Hept、溶出液B:EA、10から100%Bへ;3バッチを得た;バッチ2は再精製した:溶出液A:Hept、溶出液B:EA、40から60%Bへ;バッチ3は再精製した:溶出液A:DCM、溶出液B:DCM/MeOH 20/1、0から100%Bへ)で精製して、2.79gの所望の生成物を得た。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:430.05。
中間体1.1を中間体59.2で置き換えて、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:402.01。
中間体56.1を中間体59.3で置き換え、中間体2.2を1−エトキシカルボニルピペラジンで置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(第一精製:Hept/EA 1/0から3/1;次いで:溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、0から100%Bへ;第二精製:溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 40/1、0から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.93min;[M+H]+:542.01。
中間体1.3を中間体59.4で置き換えて、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:442.11。
中間体2.2を中間体59.5で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(EAからEA/MeOH 1/1)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:722.99。
中間体1.9を中間体59.6で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O+1% TFA;溶出液B:MeCN+1% TFA;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.89min;[M+H]+:667.20。
中間体56.1を中間体59.3で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(第一精製:溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、0から40%Bへ;第二精製:溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 40/1、0から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:569.98。
中間体1.3を中間体60.1で置き換えて、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:470.11。
中間体2.2を中間体60.2で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 25/1、0から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.11min;[M+H]+:751.00。
中間体1.9を中間体60.3で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O+1% TFA;溶出液B:MeCN+1% TFA;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.95min;[M+H]+:695.35。
中間体1.2をFmoc−p(CH2−PO3Et2)−L−Phe−OHで置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて本化合物を製造した。Fmoc基は反応の間に開裂した。化合物をCC(溶出液A:EA/NEt3 100/1、溶出液B:EA/MeOH/NEt3 50/50/1、0から100%Bへ、次いでMeOHでの溶出)により精製して、448mgの所望の化合物を得た。
LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:456.08。
中間体2.2を中間体61.1で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、0から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:737.24。
中間体1.9を中間体61.2で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O+1% TFA;溶出液B:MeCN+1% TFA;勾配:5から90%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:681.06。
中間体1.2をFmoc−p(CH2−PO3Et2)−L−Phe−OHで置き換え、1−エトキシ−カルボニルピペラジンを中間体2.2で置き換えて、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて本化合物を製造した。Fmoc基は反応の間に開裂した。化合物をCC(溶出液A:EA/NEt3 100/1、溶出液B:EA/MeOH/NEt3 50/50/1、0から100%Bへ)で精製して、448mgの所望の化合物を得た。
LC−MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:484.00。
中間体2.2を中間体62.1で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、第一精製:0から100%Bへ;第二精製:20から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.12min;[M+H]+:765.02。
中間体1.9を中間体62.2で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O+1% TFA;溶出液B:MeCN+1% TFA;勾配:5から90%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:709.15。
Z−Glu−OMeをZ−D−Glu−OMeに置き換えて、本化合物を、実施例58、工程58.1と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:282.11。
中間体58.1を中間体63.1に置き換えて、本化合物を、実施例58、工程58.2と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.04min;[M+H]+:391.84。
Boc−3−ヨード−L−Ala−OMeを中間体63.2に置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.1と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.92min;[M+H]+:402.02。
Z−α−ホスフィノグリシントリメチルエステルを中間体63.3で置き換えて、実施例56、工程56.1と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:388.09。
中間体56.1を中間体63.4で置き換えて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(Hept/EA 2/8、次いでEA/MeOH 10/1)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:556.02。
中間体2.1を中間体63.5で置き換えて、実施例2、工程2.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.74min;[M+H]+:422.13。
中間体2.2を中間体63.6で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換えて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(EA/MeOH 8/2、次いでEA/MeOH 9/1)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:703.04。
中間体1.9を中間体63.7で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相、水/MeCN 1/0から0/1)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.95min;[M+H]+:647.04。
イソプロピルマグネシウムブロミド(THF中1M、0.164mL)を、中間体14.1(100mg)と鉄(III)アセチルアセトナート(3mg)の、無水THF(1.6ml)中のオレンジ色の溶液に、アルゴン下で添加した。RTにて48h攪拌した後、イソプロピルマグネシウムブロミド(THF中1M、0.820mL)を添加し、そして混合物をさらに35min攪拌した。1M HCl溶液(1mL)を添加し、そして1.5h攪拌した。EAを添加し、相を分離し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。CC(EAからEA/MeOH 100/1へ;次いで:Hept/EA 1/0から0/1へ;最後に:DCMからDCM/MeOH 20/1へ)により、40mgの所望の化合物を得た。
LC−MS(A):tR=1.10min;[M+H]+:618.03。
中間体1.9を中間体64.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O+1% TFA;溶出液B:MeCN+1% TFA;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.95min;[M+H]+:561.98。
1−ベンズヒドリルアゼタン−3−カルボン酸(101mg)をTHF(2mL)中に溶解し、そして水素下リチウムアルミニウム(27mg)を添加した。混合物をRTにて一晩攪拌した。水、酒石酸カリウムナトリウム溶液及びEAを添加した。相を分離し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、93mgの所望の生成物を得た。
LC−MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:254.16。
中間体65.1(91mg)のTHF(1mL)中の氷冷溶液に、NaH(鉱油中60%、17mg)を添加した。混合物をRTに温め、そしてRTにて30min攪拌した。ヨウ化メチル(45μL)を添加し、そして混合物をRTにて4h攪拌した。Sat.Na2CO3溶液を添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、96mgの所望の生成物を得た。
LC−MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:268.16。
EtOHをMeOH/1M HCl 1/0.1の混合物で置き換えて、実施例2、工程2.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
1H−NMR(CD3OD)δ4.15(br.s、2H);3.98(br.s、2H);3.54(s、2H);3.44(s、3H);3.11(s、1H)。
中間体1.7を中間体65.3で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:675.25。
中間体38.3を中間体65.4で置き換えて、実施例38、工程38.4と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O+0.1% TFA;溶出液B:MeCN+0.1% TFA;勾配:5から90%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:619.65。
中間体1.8を6−シクロペンチルオキシ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸(国際公開公報第06114774号に記載の通りに製造、実施例1、中間体1.7)で置き換えて、実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.09min;[M+H]+:632.72。
中間体38.3を中間体66.1で置き換えて、実施例38、工程38.4と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:576.72。
Boc−Phe(4−I)−OHを(S)−N−Boc−3−ブロモフェニルアラニンで置き換えて、実施例59、工程59.1と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:MeOH、0から20%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.09min;[M+H]+:372.20。
NEt3(1.32mL)、亜リン酸ジエチル(0.83mL)及びPd(PPh3)4(428mg)の、トルエン(10mL)中の溶液に、中間体67.1(741mg)のトルエン(2mL)中の溶液を添加した。窒素下、反応混合物を105℃にて一晩攪拌した。冷却後、Et2O(60mL)を添加し、そして混合物をろ過し、そして溶媒を蒸発させた。粗製の油状物をCC(EA/Hept 1/1から2/1へ)で精製し、898mgの所望の生成物を黄色の油状物として得た。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:430.42。
中間体1.1を中間体67.2で置き換えて、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.88min;[M+H]+:402.40。
中間体56.1を中間体67.3で置き換え、中間体2.2を1−エトキシカルボニルピペラジンで置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(第一精製:溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、0から100%Bへ;第二精製:溶出液A:Hept、溶出液B:EA、50から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:542.38。
中間体1.3を中間体67.4で置き換えて、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.70min;[M+H]+:442.38。
中間体2.2を中間体67.5で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、0から50%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:732.82。
中間体1.9を中間体67.6で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O+1% TFA;溶出液B:MeCN+1% TFA;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:667.64。
アミノ−(4−ブロモ−フェニル)−酢酸(3g)の、ジオキサン(13mL)とNaOH溶液(1M、19.6mL)中の氷冷溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.4g)を添加した。混合物をRTに温め、そしてRTにて一晩攪拌した。白色の懸濁液を、DCMとクエン酸(10%)の間で分画した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、5gの所望の生成物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:330.08。
Boc−Phe(4−I)−OHを中間体68.1で置き換えて、実施例59、工程59.1と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/0から0/1)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:399.24。
脱気し、アルゴン下においたPd(PPh3)4(2.44g)に、NEt3(8.6mL)と亜リン酸ジエチル(5.3mL)を添加した。中間体68.2(4.26g)の無水トルエン(123mL)中の溶液を添加し、そして混合物を、一定のアルゴン流の下、105℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をクエン酸(10%)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗製の油状物をCC(Hept/EA 1/0から0/1)で精製して、3.76gの所望の生成物を無色の樹脂として得た。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:415.84。
中間体1.1を中間体68.3で置き換えて、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.87min;[M+H]+:429.18。
中間体2.2を1−エトキシカルボニルピペラジンで置き換え、中間体56.1を中間体 68.4で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 40/1、0から20%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.95min;[M+H]+:528.64。
中間体1.3を中間体68.5に置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:428.24。
中間体2.2を中間体68.6で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、0から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:709.74。
中間体1.9を中間体68.7で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O;溶出液B:MeCN;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.89min;[M+H]+:653.67。
中間体56.1を中間体68.4で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 40/1、0から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:556.69。
中間体1.3を中間体69.1に置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:456.08。
中間体2.2を中間体69.2で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、0から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.13min;[M+H]+:737.78。
中間体1.9を中間体69.3で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O;溶出液B:MeCN;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:681.69。
アミノ−(4−ブロモ−フェニル)−酢酸をアミノ−(3−ブロモ−フェニル)−酢酸で置き換えて、実施例68、工程68.1と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:332.26。
Boc−Phe(4−I)−OHを中間体70.1で置き換えて、実施例59、工程59.1と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/0から1/1)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:358.27。
中間体68.2を中間体70.2で置き換えて、実施例68、工程68.3と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:416.00。
中間体1.1を中間体70.3で置き換えて、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.89min;[M+H]+:388.17。
中間体2.2を1−エトキシカルボニルピペラジンで置き換え、中間体56.1を中間体70.4で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をCC(EA)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.95min;[M+H]+:528.63。
中間体1.3を中間体70.5に置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.70min;[M+H]+:428.40。
中間体2.2を中間体70.6で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換えて、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、0から100%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.09min;[M+H]+:709.80。
中間体1.9を中間体70.7で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O;溶出液B:MeCN;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:653.24。
中間体56.1を中間体69.4で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をCC(EA)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:556.62。
中間体1.3を中間体71.1に置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:456.51。
中間体2.2を中間体71.2で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換えて、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(第一CC:溶出液A:EA、溶出液B:EA/MeOH 9/1、0から100%Bへ;第二CC:逆相、溶出液A:H2O;溶出液B:MeCN;勾配:5から90%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.15min;[M+H]+:737.78。
中間体1.9を中間体71.3で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O;溶出液B:MeCN;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:681.22。
アミノ−(4−ブロモ−フェニル)−酢酸をアミノ−(2−ブロモ−フェニル)−酢酸で置き換えて、実施例68、工程68.1と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.93min;[M+H]+:330.21。
Boc−Phe(4−I)−OHを中間体72.1で置き換えて、実施例59、工程59.1と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/0から0/1)で2回精製した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:358.29。
中間体68.2を中間体72.2で置き換えて、実施例68、工程68.3と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:416.00。
中間体1.1を中間体72.3で置き換えて、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:388.02。
中間体56.1を中間体72.4で置き換え、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をCC(Hept/EA、1/0から0/1)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:556.65。
中間体1.3を中間体72.5に置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:455.21。
中間体2.2を中間体72.6で置き換え、中間体56.1を中間体1.8で置き換えて、DCMの代わりにDCM/THF 4/1を用いて、実施例56、工程56.2と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=1.11min;[M+H]+:737.81。
中間体1.9を中間体72.7で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。化合物をCC(逆相;溶出液A:H2O;溶出液B:MeCN;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:681.22。
中間体1.7を1−メチルピペラジンで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:674.23。
中間体1.9を中間体73.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相;溶出液A:H2O;溶出液B:MeCN;勾配:5から80%Bへ)次いで分取用TLC(EA/MeOH 1/1、次いでEA/MeOH 1/2)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.70min;[M+H]+:618.16。
中間体1.7をモルフォリンで置き換え、6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボン酸を中間体14.1で置き換えて、実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:661.24。
中間体1.9を中間体74.1で置き換えて、実施例1、工程1.10と類似の方法を用いて本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相;溶出液A:H2O;溶出液B:MeCN;勾配:5から80%Bへ)で精製した。
LC−MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:605.14。
中間体5.4(47mg)、グリシン エチルエステル 塩酸塩(62mg)、TEA(0.124ml)の、anh.ピリジン(0.250ml)中の混合物を、60℃に5min加熱した。2,2’−ジピリジルジスルフィド(115mg)と、トリフェニルホスフィン(136mg)の、anh.ピリジン(0.250ml)中の新たに調製した黄色の溶液を、上記混合物に添加した。反応混合物を60℃で一晩攪拌し、RTに冷却し、そして濃縮した。残渣を、DCMとsat.−NaHCO3の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶媒A:DCM、溶媒B:DCM:MeOH(10:1)、勾配:0から100%Bへ/12CV、100%B/3CV)で精製し、凍結乾燥後、19mgの表題生成物を黄色がかった凍結乾燥物として得た。
LC−MS(A):tR=1.03min;[M+H]+:802.86。
ピバル酸1−クロロエチルを酢酸ブロモメチルに置き換えて、本化合物を、実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:763.66。
ピバル酸1−クロロエチルをプロピオン酸クロロメチル(Synth.Commun.(1995)、25(18)、2739−2749に記載の通りに製造。)に置き換えて、本化合物を、実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:791.31。
ピバル酸1−クロロエチルを酪酸クロロメチルに置き換えて、本化合物を、実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.14min;[M+H]+:819.04。
中間体5.4を中間体2.6に置き換えて、本化合物を、実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:788.97。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をL−アラニン エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:816.99。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をグリシン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:760.92。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をバリン・メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.11min;[M+H]+:845.02。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をグリシン tert−ブチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.12min;[M+H]+:845.01。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩を2−アミノ酪酸 メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:817.05。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をtert−ロイシン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.15min;[M+H]+:873.09。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をアラニン tert−ブチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.16min;[M+H]+:873.11。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をフェニルアラニン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.15min;[M+H]+:941.02。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をフェニルグリシン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.12min;[M+H]+:913.08。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をアラニン メチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:789.76。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をグリシン プロピルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(C):tR=0.97min;[M+H]+:817.21。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をグリシン イソプロピルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(C):tR=0.97min;[M+H]+:817.17。
中間体5.4を中間体2.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をα−アミノイソ酪酸 エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(C):tR=1.49min;[M+H]+:.845.21。
中間体2.6(126mg)のanh.DMPU(0.37mL)中の溶液に、TEA(0.085mL)を添加し、そしてその溶液をRTにて10min攪拌した。NaI(37mg)と炭酸クロロメチルメチル(0.46mL、国際公開公報第2004092189号に記載の通りに製造。)を添加した。混合物を、アルゴン下、40℃にて18h攪拌した。炭酸メチルクロロメチル(0.23mL)、TEA(0.085mL)及びNaI(31mg)をさらに添加した。混合物を40℃にてさらに4h攪拌し、RTに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶媒A:Hept、溶媒B:EA、勾配:0から50%Bへ/8CV、50から100%Bへ/16CV、100%B/24CV)で精製して、凍結乾燥後、表題生成物を、白色の粉末(60mg)として得た。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:795.69。
炭酸クロロメチルメチルを炭酸クロロメチルエチル(国際公開公報第2004092189号に記載の通りに製造。)に置き換えて、本化合物を、実施例93と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.11min;[M+H]+:822.97。
炭酸クロロメチルメチルを炭酸クロロメチルイソプロピル(国際公開公報第2004092189号に記載の通りに製造。)に置き換えて、本化合物を、実施例93と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.15min;[M+H]+:850.98。
炭酸クロロメチルメチルを炭酸tert−ブチルクロロメチル(国際公開公報第2004092189号に記載の通りに製造。)に置き換えて、本化合物を、実施例93と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.18min;[M+H]+:879.02。
炭酸クロロメチルメチルを炭酸1−クロロエチルエチルに置き換えて、本化合物を実施例93と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=1.14min;[M+H]+:850.98。
炭酸クロロメチルメチルを炭酸1−クロロエチルイソプロピルに置き換えて、本化合物を実施例93と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=1.18min;[M+H]+:879.01。
炭酸クロロメチルメチルを炭酸1−クロロエチルシクロヘキシルに置き換えて、本化合物を実施例93と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=1.25min;[M+H]+:959.27。
中間体2.6(100mg)、PhOH(152mg)及びPyBOP(841mg)の、anh.DMF(0.3mL)中の溶液に、DIPEA(0.22mL)を添加し、そして溶液を、アルゴン下、45℃にて18h攪拌した。PyBOP(420mg)とDIPEA(0.22mL)をさらに添加し、そして混合物を45℃にてさらに48h攪拌した。DMFを蒸発させ、そして残渣をEA中に取った。有機相を10%クエン酸水溶液、sat.−NaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(1.溶媒A:Hept、溶媒B:EA、勾配:10から100%Bへ/12CV、100%B/5CV、次いで2.溶媒A:DCM、溶媒B:EA、勾配:10から100%Bへ/12CV、100%B/5CV)で2回精製し、表題生成物をベージュ色のフォーム(49mg)として得た。
LC−MS(A):tR=1.11min;[M+H]+:771.29。
中間体2.6(100mg)、4−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オン(0.14mL;Synthetic Communications(1984)、22(9)、1277−1282に記載の通りに製造。)とPyBOP(421mg)の、anh.DMF(0.32mL)中の溶液に、DIPEA(0.22mL)を添加し、そして溶液を、アルゴン下、45℃にて18h攪拌した。混合物をDCMで希釈し、10%クエン酸水溶液、sat.−NaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶媒A:EA、溶媒B:EA:MeOH(8:2)、勾配:10から100%Bへ/15CV、100%B/2CV;次いで、逆相、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:5から95%Bへ/15CV、95%B/2CV)で精製して、凍結乾燥後、表題生成物を白色の粉末(45mg)として得た。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:842.93。
中間体2.6(50mg)、2−ヒドロキシベンジルアルコール(40mg)及びPyBOP(336mg)の、anh.DMF(0.2mL)中の溶液に、DIPEA(0.11mL)を添加し、そして溶液を、アルゴン下、45℃にて2h攪拌した。混合物をDCMで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶媒A:Hept、溶媒B:EA、溶媒C:EA:MeOH(9:1)、勾配 A/B:50から100%Bへ/5CV、100%B/5CV、次いで勾配 B/C:0から100%Bへ/10CV;次いで逆相、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:5から95%Bへ/15CV、95%B/5CV)で精製し、凍結乾燥後、表題生成物を白色の粉末(4mg;ジアステレオアイソマーの混合物)として得た。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:706.89。
2−ヒドロキシベンジルアルコールを2−アミノベンジルアルコールに置き換えて、本化合物を実施例102と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=1.03/1.04min;[M+H]+:705.97。
2−ヒドロキシベンジルアルコールを2−アミノベンジルアルコールに置き換えて、本化合物を実施例102と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=1.05/1.07min;[M+H]+:720.04。
中間体2.6(100mg)のanh.NMP(0.48mL)中の溶液に、TEA(0.067mL)を添加し、そして溶液をRTにて10min攪拌した。NaI(29mg)と3−ブロモフタリド(344mg)を添加した。混合物を、アルゴン下、65℃にて3h攪拌し、RTに冷却し、そしてトルエンで希釈した。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶媒A:Hept、溶媒B:EA、勾配:50から100%Bへ/34CV、100%B/16CV;次いで逆相、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:5から95%Bへ/12CV、95%B/2CV)で精製し、凍結乾燥後、表題生成物を白色の粉末(16mg;ジアステレオアイソマーの混合物)として得た。
LC−MS(A):tR=1.13min;[M+H]+:883.02。
3−ブロモフタリドをブロモ酢酸エチルに置き換えて、本化合物を、実施例105と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:791.04。
4−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オンをL−乳酸・エチルエステルに置き換えて、本化合物を、実施例101と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.11min;[M+H]+:819.33。
実施例100の化合物(518mg)のEtOH(0.4mL)中の溶液に、1M−NaOH溶液(0.3mL)を添加し、そして混合物をRTにて18h攪拌した。EtOHを蒸発させ、そして水性の残渣を水で希釈し、そしてEt2Oで2回抽出した。水相を、1M HCl溶液でpH2に酸性化し、そしてDCMで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(逆相、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:5から95%Bへ/20CV、95%B/5CV)で精製し、凍結乾燥後、表題生成物を白色の粉末(64mg;ジアステレオアイソマーの混合物)として得た。
LC−MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:695.40。
中間体5.4を中間体108.1に置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩(6eq)をL−アラニン エチルエステル 塩酸塩(3eq)に置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=1.12min;[M+H]+:794.46。
4−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オン(10eq)を1,3−プロパンジオール(4eq)に置き換えて、本化合物を、実施例101と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:659.82。
2−ヒドロキシ−3−メチル−安息香酸(10g)のanh.MeOH(80mL)中の溶液に、H2SO4(10.8mL)を滴下した。混合物を24h還流し、そしてDCMと水の間で分画した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を固相抽出により精製して、表題生成物を黄色がかった液体(9.8g)として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ11.03(s、1H)、7.71(d、1H)、7.34(d、1H)、6.80(dd、1H)、3.96(s、3H)、2.29(s、3H)。
中間体110.1(1g)のanh.THF(5.6mL)中の溶液を、0℃にて、LiAlH4のTHF(5.6mL)中の2M溶液を滴下した。混合物を0℃にて2h攪拌し、そして氷−水(0.34mL)、NaOHの1M溶液(0.34mL)そして氷−水(1.1mL)を0℃にて順番に添加することによりクエンチした。懸濁液を10min攪拌し、セライトのパッド上でろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。粗生成物をCC(溶媒A:Hept、溶媒B:EA、勾配:0から100%Bへ/20CV、100%B/2CV)で精製して、表題生成物を無色の油状物(292mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ7.40(s、1H)、7.12(d、1H)、6.90(d、1H)、6.79(dd、1H)、4.87(d、2H)、2.28(s、3H)。
2−ヒドロキシベンジルアルコールを中間体110.2に置き換えて、本化合物を実施例102と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=1.09min;[M+H]+:721.79。
2−ヒドロキシ−3−メチル−安息香酸を2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−安息香酸で置き換えて、実施例110、工程110.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。1H−NMR(CDCl3):δ11.14(s、1H)、7.72(d、1H)、7.42(d、1H)、6.87(dd、1H)、3.97(s、3H)、3.41(m、1H)、1.27(d、6H)。
中間体110.1を中間体111.1で置き換えて、実施例110、工程110.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。1H−NMR(CDCl3):δ7.50(s、1H)、7.21(d、1H)、6.88(m、2H)、4.89(d、2H)、3.37(m、1H)、1.28(d、6H)。
2−ヒドロキシベンジルアルコールを中間体111.2に置き換えて、本化合物を実施例102と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=1.13min;[M+H]+:749.78。
2−ヒドロキシ−3−メチル−安息香酸を2−アミノ−3−メトキシ−安息香酸で置き換えて、実施例110、工程110.1と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.92min;[M+H]+:182.48。
中間体110.1を中間体112.1で置き換えて、実施例110、工程110.2と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
LC−MS(A):tR=0.36min;[M+H]+:154.16。
2−ヒドロキシベンジルアルコールを中間体112.2に置き換えて、本化合物を実施例102と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=1.04/1.07min;[M+H]+:736.41。
4−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オンを4−ヒドロキシメチル−5−tert−ブチル−[1,3]ジオキソール−2−オン(tetrahedron Letters(2002)、43、1161−1164に記載の通りに製造。)に置き換えて、本化合物を実施例101と類似の方法を用いて製造した。モノエステルのみをジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:773.92。
4−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オンをベンジルアルコールに置き換えて、本化合物を、実施例101と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.15min;[M+H]+:799.22。
115.1: 4−((R)−3−(ベンジルオキシ−ヒドロキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル
中間体5.4を中間体2.6に置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩(6eq)をベンジルアルコール(3eq)に置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:709.45。
ピバル酸1−クロロエチルをブロモ酢酸メチルに置き換えて、本化合物を実施例52と類似の方法を用いて製造し、そして混合物を45℃にて攪拌し、そしてジアステレオアイソマーの混合物として単離した。
LC−MS(A):tR=0.89min;[M+H]+:691.19。
中間体2.6を中間体3.6で置き換え、ピバル酸1−クロロエチルを酢酸ブロモメチルで置き換えて、本化合物を実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:735.62。
中間体2.6を中間体3.6で置き換え、ピバル酸1−クロロエチルを酪酸クロロメチルで置き換えて、本化合物を実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.10min;[M+H]+:791.64。
中間体5.4を中間体3.6で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をL−アラニン エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:789.84。
中間体2.6を中間体3.6で置き換え、炭酸メチルクロロメチルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えて、本化合物を実施例93と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:795.68。
中間体2.6を中間体1.10で置き換え、ピバル酸1−クロロエチルを酢酸ブロモメチルで置き換えて、本化合物を実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:735.64。
中間体2.6を中間体1.10で置き換え、ピバル酸1−クロロエチルを酪酸クロロメチルで置き換えて、本化合物を実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.10min;[M+H]+:791.59。
中間体5.4を中間体1.10で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をL−アラニン エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:789.92。
中間体2.6を中間体1.10で置き換え、炭酸クロロメチルメチルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えて、本化合物を実施例93と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:795.68。
中間体2.6を中間体59.7で置き換え、ピバル酸1−クロロエチルを酪酸クロロメチルで置き換えて、本化合物を実施例52と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.14min;[M+H]+:867.40。
中間体5.4を中間体59.7で置き換え、グリシン エチルエステル 塩酸塩をL−アラニン エチルエステル 塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例75と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.04min;[M+H]+:865.36。
中間体2.6を中間体59.7で置き換え、炭酸クロロメチルメチルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えて、本化合物を実施例93と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:871.47。
P2Y12受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトP2Y12受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、24穴細胞培養プレート中で培養した。細胞は、結合バッファー(50mM トリス pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、0.5%BSA)で3回洗浄した。ついで、細胞を、1ウェルあたり0.5mlの、トリチウムラベル 2−メチル−チオ−アデノシン 5’−ジホスフェート(2−メチル−S−ADP)(100,000から300,000dpm/ウェル)含有結合バッファーと種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で2時間の培養後、細胞を結合バッファーで3回洗浄した。次いで、可溶化バッファー(SDS、NaOH、EDTA)0.5mlを加えて、細胞を可溶化した。それぞれのウェルの内容物をベータ計数バイアルに移し、Ultima Gold Scintillation液2.0mlを加えた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性2−メチル−S−ADPを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
P2Y12受容体結合試験のための上記の手順を用い、式I(R5=R8=OH)に相当する実施例化合物、すなわち実施例1〜47及び56〜74の化合物について、相加平均値約37nM(相乗平均値約10nM)、1.3nM〜888nMの範囲にわたるIC50値が測定された。
原則
その構造より、置換基R 5 又はR 8 の少なくとも1つがヒドロキシではない式Iの化合物は、生理的条件に付された場合、対応する式I(R5=R8=OH)の酸誘導体に、急速に変換することが想定される。下記のラットにおける薬物動態試験は、この変換を示すためにデザインされる。
ラットは、スイス、Fuellinsdorf のRCC Ltd, Biotechnology and Animal Breeding Divisionから供給され、少なくとも7日間の順化期間の後に、薬物動態試験に用いられた。すべての動物は、NIHガイドラインに従い、かつカントンの獣医局によって承認(ライセンス番号169)された条件下で飼育された。静脈内投与の2日前に、イソフルランでラットを麻酔した。無菌条件下で頸静脈にカテーテルを挿入して、複数回の採血ができるようにした。全身麻酔から回復した後、動物を、金網の蓋と柔らかい木材の床敷を備えたMakrolon 3型ケージ 内において標準実験条件下で、個別に飼育した。
実施例48の化合物を上記の手順に従って投与した後、下記の結果が得られた:
式I(R5及び/又はR8≠OH)の被検化合物を、PEG400(7.5%)、PG(7.5%)及びCremophor−EL(登録商標)(5%)を含む2mg/mLの清澄な水溶液として、3匹の雄性Wistar系ラット(体重200〜220g)に経口投与する。投与量は5mL/kgとした。経口投与の5h後に、イソフルラン麻酔下で3匹のラットから舌下採血し、対応する式I(R5=R8=OH)の化合物の濃度を、LC−MS−MSで定量した。
上記の手順に従ってそれぞれの化合物を経口投与した後、下記の結果がラットにおいて得られた:
手順
多血小板血漿(PRP)の調製
インフォームド・コンセントを得た後、抗凝血剤としてトロンビン阻害剤を用いて、健常なボランティアから、採血により血液を得た。20℃にて10分間、200gで遠心した後、多血小板血漿(PRP)を除き、37℃で平衡化した。血液の一部を5000gで10分間遠心し、貧血小板血漿(PPP)を調製した。
光透過血小板凝集を、37Cで攪拌(1000rpm)しながら、Chronologのlumiaggregometerを用いて、Born&Cross(G.V.R.BornとM.J.Cross、J.Physiol.(1963)、168、178−195)の方法に従って行った。PRPをキュベット中に置き、37Cにて2分間平衡化した。第一段階で、最適な凝集を起こすADP濃度を、各ドナーのPRPについて測定した。第二段階では、最終濃度1−5μMでのアゴニストADPの添加に先だって、PRPを、37℃で2分間、阻害剤とともにインキュベートした。凝集の進行を示す光透過の変化を5分間モニターした。血小板の凝集度を、(凝集していない)PRP及び(完全に凝集した)PPPの光吸収に対して算出した。
下記の結果が、上記の光透過血小板凝集能試験を用いて得られた:
Claims (16)
- 式Iの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩:
R1は、未置換であるか、又は、1〜3個の置換基によって置換された(好ましくは、未置換であるか、又は、1又は2個の置換基によって置換された、より好ましくは未置換であるか、又は、1個の置換基によって置換された、そして最も好ましくは未置換の)フェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
Wは結合を表し、かつR2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか;又は
Wは−O−を表し、かつR2は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3は水素又はアルキルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子と共に4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここでRxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、Ryは水素又はアルキルを表し;
又はWは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素原子と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって(特にメチル基によって)置換されていてもよく;
Raは、水素又はメチルを表し;
Rbは、水素又はメチルを表し;
R4は、アルコキシを表し;
nは、0、1、2又は3を表し、Vは結合を表し、かつmは0を表すか;又は
nは、0又は1を表し、Vはフェニルを表し、かつmは0を表すか;又は
nは1を表し、Vはフェニルを表し、かつmは1を表し;
R5とR8は同一であり、それぞれヒドロキシ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−R7、基−O−(CHR6)−O−C(=O)−O−R7、基−O−(CHR6)−C(=O)−O−R9、基−NH−(CHR10)−C(=O)−O−R9又は基−NH−C(CH3)2−C(=O)−O−R9を表すか;又は
R5はヒドロキシ又は未置換のフェニルオキシを表し、かつR8は、基−O−(CH2)−O−C(=O)−R9又は基−NH−CH(CH3)−C(=O)−O−R9を表すか;又は
P(O)R5R8は下記の構造から選択される基を表し、
qは、1又は2を表し;
R6は、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R7は、(C1−C4)アルキル又は未置換の(C3−C6)シクロアルキルを表し;
R9は、(C1−C4)アルキルを表し;
R10は、水素、(C1−C4)アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表し;
R11は、水素、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシを表す。 - Vが結合を表す、請求項1に記載の式Iの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- Vがフェニルを表す、請求項1に記載の式Iの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- Vが結合を表す場合には、mが0を表し、そしてnが1、2又は3を表す、請求項1に記載の式Iの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- R1が未置換のフェニルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- Wが結合を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- Wが−O−を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- Wが−NR3−を表し、R2がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表すか;又はWが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらを保持する窒素原子とともに、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここでRxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyはアルキルを表し、又はWが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらを保持する窒素原子とともに、未置換であるか、又は1個のアルキル基によって置換されていてもよいピラゾリル環を形成する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- R4が(C2−C4)アルコキシを表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- R5とR8が同一であり、そしてヒドロキシを表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物:
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(S)−2−[(2−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−4−ホスホノ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−4−ホスホノ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(S)−2−[(2−フェニル−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−4−ホスホノ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(S)−2−[(6−イソプロピルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−4−ホスホノ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(S)−2−[(6−モルホリン−4−イル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−4−ホスホノ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−メチルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−ジメチルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−エチルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−イソプロピルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−p−トリル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−メトキシ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−メチル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−シクロプロピルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(2−フェニル−6−フェニルアミノ−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−ベンジルアミノ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)アミノ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−ホスホノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−({6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−ホスホノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(2−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(2−カルボキシ−エチルアミノ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(2,6−ジフェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(2−フェニル−6−チオフェン−3−イル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−シクロプロピル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−ブチル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−ホスホノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((1S,2S)−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((1S,2S)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(3−メトキシ−プロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(3−ヒドロキシ−ブチル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−ホスホノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−[ビス−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−(ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−{ビス−[(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−エトキシ]−ホスホリル}−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−{ビス−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−エトキシ]−ホスホリル}−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−イソブチリルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−プロピオニルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−(2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−ホスホノ−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物:
4−((R)−2−{[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−5−ホスホノ−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノメチル−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−5−ホスホノ−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−イソプロピル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(3−メトキシメチル−アゼチジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−シクロペンチルオキシ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスホノ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(4−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(4−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(3−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(3−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−2−(2−ホスホノ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−モルホリン−4−イル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−ホスホノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
N,N’−ビス−(エトキシカルボニルメチル)−3−{(S)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−オキソー4−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−ブチル−ホスホン酸 ジアミド;
4−((R)−3−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−プロピオニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
N,N’−ビス−(エトキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(メトキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニル−2−メチル−プロピル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(tert−ブチルオキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニルプロピル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニル−2,2−ジメチル−プロピル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−tert−ブチルオキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニル−2−フェニル−エチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−メトキシカルボニルフェニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−((S)−1−メトキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(プロピルオキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(イソプロピルオキシカルボニルメチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
N,N’−ビス−(2−エトキシカルボニル−プロプ−2−イル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
4−((R)−3−(ビス−メトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−tert−ブトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−エチルオキシカルボニルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−イソプロピルオキシカルボニルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ジフェノキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(5−メチル−2−オキソー[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(2−オキソー4H−2λ5−ベンゾ[1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(2−オキソー1,4−ジヒドロ−2H−2λ5−ベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスフィニン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(8−メチル−2−オキソー1,4−ジヒドロ−2H−2λ5−ベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスフィニン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−(3−オキソー1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イルオキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−エトキシカルボニルメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[ビス−((S)−1−エトキシカルボニル−エトキシ)−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
N−[(S)−1−エトキシカルボニル−エチル]−O−フェニル−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 アミド;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(2−オキソー2λ5−[1,3,2]ジオキサホスフィナン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−(8−メチル−2−オキソー4H−2λ5−ベンゾ[1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(8−イソプロピル−2−オキソー4H−2λ5−ベンゾ[1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(8−メトキシ−2−オキソー1,4−ジヒドロ−2H−2λ5−ベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスフィニン−2−イル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−[(5−tert−ブチル−2−オキソー[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−ベンジルオキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(アセトキシメトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−3−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−3−(ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−2−{(S)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
4−((S)−3−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;
4−((R)−3−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−3−[4−(ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル)−フェニル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−4−[2−{(S)−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−オキソー3−(4−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−フェニル−ホスホン酸 ジアミド;及び
4−((S)−3−[4−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル)−フェニル]−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。 - 医薬としての、請求項1〜12のいずれか1項に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜12のいずれか1項に定義された式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、1又は2以上の及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜12のいずれか1項に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 血管閉塞性疾患の治療のための、請求項1〜12のいずれか1項に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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