JP5404768B2 - 置換2−フェニル−ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、特定の置換2−フェニル−ピリジン誘導体、並びにヒト及び他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管及び脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び/又は予防における、P2Y12受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
発明者らは、本発明の2−フェニル−ピリジン誘導体が、驚くべきことに、以前から当業者に知られている対応するカルボン酸誘導体と比較して、著しく改善された生物活性を示すことを見出した。
1)本発明は、第一に式Iの化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい(任意に(Optionally)置換された)(好ましくは1又は2個の置換基により置換されていてもよい(任意に置換された)、そしてより好ましくは1個の置換基により置換されていてもよい(任意に置換された))フェニルを表し;
Wは、結合を表し、かつR2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか;又は
Wは、−O−を表し、かつR2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか;又は
Wは、−NR3−を表し、R2は、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3は、水素又はアルキルを表すか;又は
Wは、−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素と共に、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここで、Rxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyは水素又はアルキルを表し;
Raは、水素又はメチルを表し;
Rbは、水素又はメチルを表し;
R4は、アルコキシを表し;
R5は、ヒドロキシ、R6−OCH2O−又はR7−アルキル−NH−を表し;
R6は、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルを表し;
R7は、アルコキシカルボニルを表し;
nは、0、1、2又は3を表し、かつZは結合であるか、又は、nは1であり、かつZはフェニル(この場合、P(O)(R5)2基は、好ましくはパラ位にある。)である;
R1は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい(任意に置換された)(好ましくは1又は2個の置換基により置換されていてもよい(任意に置換された)、そしてより好ましくは1個の置換基により置換されていてもよい(任意に置換された))フェニルを表し;
Wは結合を表し、かつR2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか;又は
Wは−O−を表し、かつR2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2は、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3は、水素又はアルキルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素と共に、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここで、Rxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyは水素又はアルキルを表し;
Raは、水素又はメチルを表し;
Rbは、水素又はメチルを表し;
R4は、アルコキシを表し;
nは、0、1、2又は3を表し、かつZは結合であるか、又は、nは1であり、かつZはフェニル(この場合、-P(O)(OH)2基は、好ましくはパラ位にある。)である。
R1は、1個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい(任意に置換された)(そして好ましくは、1個のハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(任意に置換された))フェニルを表し;
Wは結合を表し、かつR2は、アルキル、又は、3〜7個の炭素原子(好ましくは、3〜6個、そしてより好ましくは3〜5個の炭素原子)を持ち、1個のヒドロキシメチル又はアルコキシメチル(好ましくは、メトキシメチル又はエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル)により置換されていてもよい(任意に置換された)シクロアルキル基を表すか、若しくは、R2は、1個のアルコキシにより置換されていてもよい(任意に置換された)フェニル基を表すか、若しくは、R2はまた、未置換の単環式ヘテロアリール基を表すか;又は
Wは−O−を表し、かつR2は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキル(そして特に、アルキル又はアルコキシアルキル)を表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2はアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、フェニル若しくはフェニルアルキル、又は3〜7個の炭素原子(好ましくは3〜6個の、そしてより好ましくは3〜5個の炭素原子)を持つ未置換のシクロアルキル基を表し、かつR3は、水素又はアルキル(そして特に水素又はメチル)を表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素と共に、4〜7(そして特に5〜6)員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここで、Rxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyはアルキル(特にメチル)を表し;
Raは、水素又はメチルを表し;
Rbは、水素を表し;
R4は、アルコキシを表し;
nは、0、1、2又は3を表し、かつZは結合であるか、又は、nは1であり、かつZはフェニル(この場合、−PO(OH)2基は、好ましくはパラ位にある。)である。
R1が、未置換であるか(好ましい)、又は、1個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシに置換されたフェニルを表し;
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらを保持する窒素と共に、5又は6員(好ましくは5員)のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−及び−NRy−(好ましくは−CH2−及び−CHRx−)からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここで、Rxはアルコキシ(好ましくはメトキシ)を表し、そしてRyはアルキルを表し;
Raが、水素を表し;
Rbが、水素を表し;
R4が、アルコキシを表し;
R5が、R6−OCH2O−又はR7−アルキル−NH−を表し;
R6が、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルを表し;
R7が、アルコキシカルボニルを表し;そして
nが、1、2又は3(好ましくは1)を表し、そしてZが結合を表すような化合物又はそれらの塩である。
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4−((R)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−ホスフォノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
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4−{(R)−2−[(2−ヒドロキシメチル−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
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4−((R)−2−{[4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル(特に、4−((R)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル);
4−((R)−2−{[4−(2−メトキシ−エトキシ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(4−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−ホスフォノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
4−((R)−3−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリル)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリル)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−オキソ−3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸ジアミド;及び
4−[(R)−2−({6−フェニル−4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−3−ホスフォノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇/子癇の予防;
−ある種の手術方法(特に血管形成のような冠血行再建術(PTCA)、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置)又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防;
−移植器官拒絶の予防。
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される:
abs. 絶対的
Ac アセチル
ADP アデノシン二リン酸
anh. 無水
aq. 水性
Boc. tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC カラムクロマトグラフィー
conc. 濃縮された
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMPU N,N’−ジメチルプロピレン尿素
dpm 1分当たりの壊変数
EA 酢酸エチル
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Et エチル
eq. 当量
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,
1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Hse L−ホモセリン
HV 高度真空
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
NMP N−メチルピロリドン
org. 有機
Pd/C 炭素上パラジウム
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Rf 保持係数
RT 室温
sat. 飽和
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
tBu tert−ブチル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
式Iの種々の化合物は、下記のスキーム1及びスキーム1aに要約した一般的ルートを用いて製造することができる。
式IIの化合物の製造
式IIの化合物は、下記のスキーム2、2a及び2bに要約したルートを用いて製造することができる。
Zが結合であり、かつnが1である式IIIの化合物(以下、「式IIIB1の化合物」)は、下記のスキーム3に示すルートを用いて製造することができる。
R1がフェニルである式IVの化合物は、下記スキーム4に示す反応を用いて製造することができる。
式VIの化合物は、下記スキーム5に示す反応を用いて製造することができる。
式VIIIの化合物は、国際公開公報第2006/114774号に記載のルートを用いて製造することができる(一般的製造ルートの、スキーム5及び5aの式Vの化合物の製造を見よ。)。
1H−NMR(400MHz)は、Brucker Avance 400装置で測定した。化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、hex−六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域:
LC−MS保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
分取用LC−MSによる精製は、関連する実施例に他の記載が無い限り、下記の一般的条件を用いて、Phenomenex(登録商標)カラム(分取用LC−MS法(I)〜(IV))又はX−terra(登録商標)カラム(分取用LC−MS法(V))を用いて行った。
Phenomenex(登録商標)カラム(Gemini 10u C18 110A Ax 50x21.2mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は次の通りである:溶媒A=水+1%ギ酸;溶媒B=MeCN+1%ギ酸。溶出速度は50mL/分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
X−Terra(登録商標)カラム(Prep MS C18 OBD(登録商標)、10u 30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は、Phenomenex(登録商標)カラムについて記載した通りであった。溶出速度は100mL/分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
CCによる精製は、他の記載がない限り、シリカゲルを用いて行った。逆相については、BiotageのISOLUTE(登録商標)C18を使用した。RP18は、LiChroprep(登録商標)RP−18(15−25μM)、Merckに対する略語である。
1.1(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
二炭酸二−tert−ブチル(27.5g)を、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(10g)とNEt3(32ml)のDCM(240ml)中の溶液に少しづつ添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌した。水を添加し、そして有機相を分離した。sat.aq.NH4Cl、sat.aq.NaHCO3及びbrine(塩水)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の化合物(21.4g)を得た。1H−NMR(CDCl3):4.43(br. s、1H);3.40(m、4H);2.70(m、1H);1.93(m、2H);1.46(s、9H)。
中間体1.1(22g)のTHF(300mL)中の氷冷溶液に、NaH(7.7g、鉱油中の55%分散体)を分割して添加した。反応混合物をRTにて30min攪拌し、0℃に冷却し、そしてMeI(11mL)を滴下した。攪拌を、RTにてさらに2h続けた。水とエタノールアミン(14mL)を反応混合物に添加し、それを15min攪拌した。有機相を分離し、そして水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、黄色の油状物(27.5g)を得た。1H−NMR(CDCl3):3.94(br. s、1H);3.44(m、4H);3.35(s、3H);1.99(m、2H);1.48(s、9H)。
中間体1.2(27.5g)を、EA中1M HCl(300mL)中に溶解し、そしてEA中3M HCl(50mL)を添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をEt2O(500mL)中に取り、そして化合物を沈殿させた。懸濁液を1h攪拌し、ろ過し、そして粉末をEt2Oで洗浄した。HV乾燥により所望の塩酸塩(13.9g)を得た。1H−NMR(CDCl3):9.84(br. s、1H);4.10(br s、1H);3.43(m、4H);3.33(s、3H);2.19(m、1H);2.04(m、1H)。
2,4−ペンタンジオン(51.5ml)、アニリン(45.6mL)及び触媒量のパラ−トルエンスルホン酸一水和物(0.95g)の、トルエン(500mL)中の溶液を、Dean−Stark装置及びコンデンサを備えた丸底フラスコ中で3.5h還流した。溶液を濃縮乾固し、所望の化合物をオレンジ色の油状物(89.3g)として得た。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:176.14。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(157g)の、THF(830mL)中の、-78℃に冷却した溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、697mL)を45minに渡って添加した。−78℃にて25min攪拌した後、中間体1.4(63g)のTHF(200mL)中の溶液を25minに渡って、次いで、ベンゾニトリル(47.9mL)のTHF(200mL)中の溶液を30minに渡って、混合物に添加した。冷却バスを除き、そして混合物を1.5hに渡って−56℃に温めた。HCl(32%、186.5g)、次いで水(400mL)及びTHF(200ml)を添加した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてHCl(32%、150mL)、次いで水(200ml)を添加した。相を分離し、そして水相を蒸発させた。残渣をトルエン中に取り、そして蒸発乾固し、249gの所望の化合物を13%の純度で得た。さらなる精製は行わなかった。LC−MS:tR=0.64min;[M+H]+:186.25。
中間体1.5(233g)をPOCl3(83mL)中に溶解し、そしてDMFを添加した(0.15ml)。混合物を4h還流しそして冷却した。トルエンを添加し、そして混合物を蒸発させた。残渣をEA/水中に取り、そして32 %NaOHを、pH7になるまで添加した。相を分離し、そして水相をEAで洗浄した。合わせた有機相を蒸発乾固した。粗生成物をCC(EA/Hept、1/9)で精製し、そして得られた油状物をTBME中に取った。有機層を0.5M HCl、sat.NaHCO3、水で洗浄し、そして蒸発乾固して、所望の化合物をオレンジ色の油状物(31.2g)として得た。LC−MS:tR=0.83min;[M+H]+:203.92。
二酸化セレン(33.8g)に、中間体1.6(31g)、次いでジオキサン(165mL)を添加した。混合物を加熱還流した。4.5h後、水(0.274mL)を添加し、そして加熱を一晩続けた。水(2.5mL)を添加し、そして混合物をさらに7h還流した。混合物を0℃に冷却し、二酸化セレン(16.9g)を添加し、そして混合物をRTにて90h攪拌した。セライトを添加し、そして得られた混合物を、セライトのパッド上でろ過した。フィルターケークをMeOHで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸イソプロピル(400mL)中に懸濁し、そして1h加熱還流した。酢酸イソプロピルを除き、EtOH(400mL)を添加し、そして再び1h加熱還流した。EtOHを除き、そしてEtOH(400mL)とHCl(32%、30mL)を添加した。混合物を3h還流加熱し、そして蒸発させて、なおEtOHを含む所望の化合物(52g)を得た。LC−MS:tR=0.60min;[M+H]+:216.11。
中間体1.7(34g、EtOHを含む。)をPOCl3(72mL)中に溶解し、そして混合物を3h加熱還流した。POCl3を留去し、残った残渣をDCMで希釈し、そして水を添加した。層をろ過し、そして分離した。水層をDCMで洗浄した。合わせた有機相を蒸発させた。粗生成物をCC(酢酸イソプロピル/メチルシクロヘキサン、1/3)で精製し、所望のエチルエステル化合物を茶色がかった固体(29.11g)として得た。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:262.10。
NaOH(水中32%、50mL)を、中間体1.8(20.1g)の、EtOH/水(2/1、150mL)中の溶液に添加した。混合物をRTにて1h攪拌し、そしてEtOHを蒸発させた。懸濁液をろ過した。水性の母液を酢酸イソプロピルで洗浄し、32%HCl溶液で酸性化し、そしてDCMで抽出した。ろ過した固形物を、32%HCl溶液とDCMの混合物に添加した。層を分離し、そして水層をDCMで洗浄した。すべての有機層を合わせ、そして蒸発乾固し、20gの黒色の油状物を得た。この油状物をMeOH(150mL)中に取り、そしてNaOH(水中32%水、10mL)を添加した。水(150mL)を添加して、懸濁液とした。MeOHを蒸発させ、懸濁液をろ過し、そして固形物を水で洗浄した。HV乾固の後、所望の化合物を白色の粉末(17g)として得た。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:234.09。
中間体1.3(963mg)、中間体1.9(1.49g)及びDIPEA(2.2mL)の、THF(2mL)中の溶液を、110℃にて10h、そして140℃にて6h、マイクロ波オーヴン中で加熱した。水を添加し、そして混合物をEAで抽出した。水相を1M HClでpH5に酸性化し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶出液A:EA;溶出液B:MeOH;勾配:20%から40%Bへ)で精製し、所望の化合物を茶色がかったフォーム(1.06g)として得た。LC−MS:tR=0.70min;[M+H]+:299.08。
H−Hse−OH(5g)のジオキサン/2M NaOH(168mL/42mL)中の氷冷溶液に、ベンジルクロロギ酸エステル(6.7mL)を、15minに渡って滴下した。反応混合物をRTに温め、そしてRTにて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして水性の残渣をEt2Oで抽出し、そして2M HCl溶液で酸性化した。水相をDCMで抽出した。DCM層を合わせ、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の生成物を白色の粉末(6.2g)として得た。LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+:254.37。
中間体1.11(6.2g)のEtOH(41mL)中の溶液に、ジシクロヘキシルアミン(3.7mL)を滴下した。溶媒を除き、そして白色の粉末をEt2Oに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして白色の固体(7.38g)を真空乾燥した。LC−MS:tR=0.66min;[M+H]+:254.07。
MeI(3mL)を、中間体1.12(7.38g)の無水DMF(112mL)中の懸濁液に滴下した。反応混合物をRTにて48h攪拌した。MeI(3mL)を添加し、そして反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を除いた。残渣をEA/水中に取り、そして有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(Et2O)で精製し、所望の化合物を白色の粉末(3.1g)として得た。LC−MS:tR=0.79min;[M+H]+:268.12。
樹脂上のPPh3(1.6mmol/g、16g)を、中間体1.13(3.1g)及びCBr4(8.7g)の、無水DCM(150mL)中の氷冷溶液に添加した。反応混合物を0℃にて2h攪拌し、そしてRTに温めた。樹脂をろ過し、そして溶液を蒸発させた。粗生成物をCC(EA/Hept、0/1から1/0へ)で精製し、所望の化合物を無色の油状物(968mg)として得た。LC−MS:tR=0.99min;[M+H]+:330.02。
中間体1.14(1.39g)を、亜リン酸トリエチル(9.9mL)に溶解した。混合物を130℃にて一晩攪拌し、そして蒸発乾固した。粗生成物をCC(Hept/EA、1/3から0/1へ、次いでEA/MeOH、9/1)で精製し、無色の油状物(1.24g)を得た。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:387.93。
水酸化リチウム水和物(3.2mL中268mg)の水溶液を、中間体1.15(1.24g)のTHF(13mL)中の溶液に添加した。反応混合物RTにて一晩攪拌し、そしてDCMと1M HCl溶液(60mL)を添加した。相を分離し、そして水相をDCMで3回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の生成物を無色の樹脂(1.19g)として得た。LC−MS:tR=0.83min;[M+H]+:374.07。
中間体1.16(310mg)のTHF/DCM(1mL/4mL)中の溶液に、EDCI塩酸塩(191mg)、HOBT水和物(152mg)及びDIPEA(0.156mL)を添加した。RTにて5min攪拌した後、1−エトキシカルボニルピペラジン(134mg)を添加し、そして攪拌をRTにて一晩続けた。DCMと水を添加した。相を分離した。有機相を、sat.aq.Na2CO3で、aq.1M NaHSO4で、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の化合物を黄色の油状物(229mg)として得た。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:514.09。
中間体1.17(200mg)を、Pd/C(wet、5%、25mg)を用いて、24h、MeOH(3mL)中で水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。HV乾燥により、所望の化合物を薄黄色の油状物(138mg)として得た。LC−MS:tR=0.65min;[M+H]+:380.59。
中間体1.10(78mg)及び中間体1.18(100mg)のDCM(1mL)中の溶液に、PyBOP(151mg)とDIPEA(0.05mL)を添加した。溶液を、RTにて、完了するまで攪拌した。DCMで希釈し、そしてを水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用LC−MS(I)で精製し、所望の生成物を黄色の油状物(113mg)として得た。LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+:660.66。
中間体1.19(55mg)の無水MeCN(1mL)中の溶液に、トリメチルシリル ブロミド(0.225mL)を滴下した。反応混合物をRTに温め、そして完了までRTにて攪拌した。水(1mL)を添加し、混合物を、加水分解の完了まで攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用LC−MS(IV)で精製し、白色の粉末(8mg)を得た。LC−MS:tR=0.75min;[M+H]+:604.47。
2.1. ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 ブチルエステル tert−ブチルエステル:
ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(150g)の、4℃に冷却したDCM(1.05L)中の溶液に、NEt3(123.6mL)、次いでn−ブチル クロロギ酸エステル(107mL)を、30minに渡って滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物を2.5hに渡ってRTに温めた。水を添加し、相を分離し、そして水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、242.8gの油状物を得た。化合物を直接、次の工程に付した。TLC:(EA/Hept、1/1) Rf=0.7。
中間体2.1(230.5g)のMeOH(1L)中の冷却(15℃)溶液に、ジオキサン中4M HCl(604mL)を添加した。混合物をRTにて一晩攪拌し、そして蒸発乾固した。残渣をTBME(800mL)中に懸濁し、そして混合物を30min攪拌し、そしてろ過した。固形物をHV下で乾燥し、白色の固体(176g)を得た。1H−NMR(CDCl3):6.12(br. s、1H);5.71(br. s、1H);4.11(m、4H);3.77(s、3H);2.33(m、2H);1.41(s、9H);1.33(m、6H)。
1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:542.05。
中間体1.17を中間体2.3に置き換えて、実施例1、工程1.18の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.73min;[M+H]+:408.61。
中間体1.18を中間体2.4に置き換えて、実施例1、工程1.19の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を分取用LC−MS(I)で精製した。
LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:688.74。
中間体1.19を中間体2.5に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.80min;[M+H]+:632.11。
3.1. (R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−プロピオン酸 メチルエステル:
Boc−3−ヨード−L−Ala−OMe(10g)を、亜リン酸トリエチル(79.7mL)に溶解した。混合物を140℃にて15h加熱し、そして蒸発乾固し、所望の化合物(9.37g)を得た。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。1H−NMR(CDCl3):6.12(br. s、1H);5.71(br. s、1H);4.11(m、4H);3.77(s、3H);2.33(m、2H);1.41(s、9H);1.33(m、6H)。
中間体1.15を中間体3.1に置き換えて、実施例1、工程1.16の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を、イソプロパノールを用いた再結晶化により精製した。LC−MS:tR=0.72min;[M+H]+:326.08。
中間体1.16を中間体3.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.86min;[M+H]+:466.46。
中間体3.3(1.520g)の、10℃に冷却したDCM(1.38mL)中の溶液に、TFA(2.29mL)を15minに渡って添加した。添加完了後、冷却バスを除き、そして混合物をRTにて一晩攪拌した。混合物を0℃に冷却し、2M NaOHをpH12になるまで添加することによりクェンチし、そしてDCMで希釈した。相を分離した。有機相をDCMで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の化合物(807mg)を得た。LC−MS:tR=0.64min;[M+H]+:366.43。
中間体1.18を中間体3.4に置き換え、そして中間体1.10を中間体1.9に置き換えて、実施例1、工程1.19の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(溶出液A:DCM;溶出液B:MeOH;一番目のCC:1%から10%Bへ;2番目のCC:2%B)で精製した。LC−MS:tR=1.01min;[M+H]+:581.44。
中間体3.5(100mg)、4−メトキシフェニルボロン酸(32mg)及びPd(PPh3)4(6mg)の、DME(1mL)と2M Na2CO3(0.173mL)中の混合物を、アルゴン下、80℃にて一晩攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、ケークをEAで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(溶出液A:DCM;溶出液B:MeOH;勾配:2%から20%Bへ)で精製し、所望の化合物(80mg)を得た。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:653.68。
中間体3.6(80mg)の、ジオキサン中4M HCl(2.5mL)と水(0.25mL)中の溶液を、反応完了までRTにて攪拌した。トルエンを添加し、そして混合物を蒸発させた。粗生成物を分取用LC−MS(II)で精製し、所望の化合物(32mg)を得た。LC−MS:tR=0.93min;[M+H]+:597.71。
4.1. 4−{(R)−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
4−メトキシフェニルボロン酸をチオフェン−3−ボロン酸に置き換えて、実施例3、工程3.6の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:629.67。
中間体3.6を中間体4.1に置き換えて、実施例3、工程3.7の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を分取用LC−MS(II)で精製した。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:573.50。
5.1. 4−{(R)−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
4−メトキシフェニルボロン酸をフェニルボロン酸に置き換えて、実施例3、工程3.6の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:623.57。
中間体3.6を中間体5.1に置き換えて、実施例3、工程3.7の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を、分取用LC−MS(II)、次いでCC(逆相;溶出液A:水/TFA、100/1;溶出液B:MeCN/TFA、100/1;勾配:5%から90%Bへ)で精製した。LC−MS:tR=0.92min;[M+H]+:567.51。
6.1. 4−[(R)−2−[(4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
4−メトキシフェニルボロン酸をシクロプロピルボロン酸に置き換えて、実施例3、工程3.6の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.01min;[M+H]+:587.69。
中間体3.6を中間体6.1に置き換えて、実施例3、工程3.7の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を、分取用LC−MS(III)、次いでCC(逆相;溶出液A:水/TFA、100/1;溶出液B:MeCN/TFA、100/1;勾配:5%から90%Bへ)で精製した。LC−MS:tR=0.87min;[M+H]+:531.46。
7.1. 4−((R)−3−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル)−2−{[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体3.5(50mg)と(R)−3−ピロリジノール(31mg)のTHF(1mL)中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、160℃にて30min加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、次の工程で直接使用した。LC−MS:tR=0.70min;[M+H]+:604.40。
中間体1.19を中間体7.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.68min;[M+H]+:576.20。
8.1. 4−((R)−3−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル)−2−{[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体3.5(50mg)と2−メトキシ−エチルアミン(0.5mL)のTHF(1mL)中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、160℃にて5h加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を次の工程で直接使用した。LC−MS:tR=0.73min;[M+H]+:592.50。
中間体1.19を中間体8.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+:564.30。
9.1. 4−((R)−3−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル)−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
2−メトキシ−エチルアミンをエタノールアミンに置き換えて、実施例8、工程8.1の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.69min;[M+H]+:578.58。
中間体1.19を中間体9.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.67min;[M+H]+:550.37。
10.1. 4−[(R)−3−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル)−2−({4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体3.5(50mg)とN−(2−メトキシエチル)メチルアミン(39μL)の、NMP(1mL)中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、120℃にて1h加熱した。10eq.のN−(2−メトキシエチル)メチルアミンを添加し、そして混合物を120℃にて8h加熱した。さらに10eq.のN−(2−メトキシエチル)メチルアミンを添加し、そして混合物を120℃にて6h加熱した。溶媒を除き、そして粗生成物を次の工程で直接使用した。LC−MS:tR=0.74min;[M+H]+:606.40。
中間体1.19を中間体10.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+:578.58。
11.1. 4−[(R)−2−[(4−ベンジルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体3.5(50mg)とベンジルアミン(192μL)の、NMP(1mL)中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、120℃にて12h加熱した。20eq.のベンジルアミンを添加し、そして混合物を120℃にて6h加熱した。溶媒を除き、そして粗生成物を次の工程で直接使用した。LC−MS:tR=0.89min;[M+H]+:624.66。
中間体1.19を中間体11.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.78min;[M+H]+:596.06。
12.1. ベンジルオキシカルボニルアミノ−(ジメトキシ−ホスフォリル)−アセテート・リチウム塩:
Cbz−α−ホスフィノグリシン トリメチルエステル(1.6g)をEtOH(5mL)中に溶解し、そしてLiOH.H2O(408mg)のMeOH/H2O(5mL/2mL)中の溶液で処理した。混合物を0℃にて30min攪拌し、そして溶媒を除いた。粗生成物(1.5g)次の工程で直接使用した。LC−MS:tR=0.75min;[M+H]+:318.06。
中間体12.1(1.5g)のDCM(5mL)中の溶液に、DIPEA(3.4mL)とHATU(2.2g)を添加した。RTにて10min攪拌した後、中間体2.2(1.1g)を添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌し、そしてH2Oを添加した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(Hept/EA、2/8)で精製し、所望の化合物(1.1g)を得た。LC−MS:tR=0.95min;[M+H]+:486.01。
中間体1.17を中間体12.2に置き換えて、実施例1、工程1.18の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.67min;[M+H]+:352.55。
中間体1.18を中間体12.3に置き換えて、実施例1、工程1.19の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(EA/MeOH、1/0から1/9へ)で精製した。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:632.31。
中間体1.19を中間体12.4に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相;溶出液A:H2O/TFA、100/1;溶出液B:MeCN/TFA、100/1;勾配:5から90%Bへ)で精製した。LC−MS:tR=0.77min;[M+H]+:604.47。
13.1. (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−ペンタン酸 メチルエステル:
Cbz−Glu−OMe(1.5g)のTHF(70mL)中の冷(−15℃)溶液に、N−メチルモルフォリン(0.616mL)、次いでイソブチル クロロギ酸エステル(0.731mL)を滴下した。−15℃にて30min攪拌した後、NaBH4(576mg)、次いでMeOHを滴下した。反応混合物を−10℃にて15min攪拌し、そして1M KHSO4溶液の添加によりクェンチした。混合物をEAで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、粗生成物を無色の油状物(1.5g)として得た。LC−MS:tR=0.82min;[M+H]+:282.11。
中間体13.1(1.4g)のTHF(40mL)中の溶液に、イミダゾール(545mg)とPPh3(1.97g)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そしてヨウ素(1.9g)を分割して添加した。10min後、反応混合物をRTに温め、そしてRTにて4h攪拌した。Na2S2O3の水溶液を混合物に添加し、それをさらにEt2Oで希釈した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、粗生成物化合物を黄色の油状物(3.5g)として得た。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:391.87。
中間体1.14を中間体13.2に置き換えて、実施例1、工程1.15の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.92min;[M+H]+:402.02。
中間体1.15を中間体13.3に置き換えて、実施例1、工程1.16の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.80min;[M+H]+:388.19。
中間体1.16を中間体13.4に置き換え、そして中間体1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:555.98。
中間体1.17を中間体13.5に置き換えて、実施例1、工程1.18の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.74min;[M+H]+:422.12。
中間体1.18を中間体13.6に置き換えて、実施例1、工程1.19の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(EA/MeOH、10/1から9/1へ)で精製した。
LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:702.13。
中間体1.19を中間体13.7に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(逆相、水/MeCN、1/0から0/1へ)、次いで分取用TLC(EA/MeOH、2/1)で精製した。LC−MS:tR=0.80min;[M+H]+:646.10。
14.1. (R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−ペンタン酸 メチルエステル:
Cbz−Glu−OMeをCbz−D−Glu−OMeに置き換えて、実施例13、工程13.1の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.82min;[M+H]+:282.11。
中間体13.1を中間体14.1に置き換えて、実施例13、工程13.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:391.84。
中間体1.14を中間体14.2に置き換えて、実施例1、工程1.15の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.92min;[M+H]+:402.02。
中間体1.15を中間体14.3に置き換えて、実施例1、工程1.16の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.80min;[M+H]+:388.09。
中間体1.16を中間体14.4に置き換え、そして中間体1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(Hept/EA、2/8、次いでEA/MeOH、10/1)で精製した。LC−MS:tR=0.98min;[M+H]+:556.02。
中間体1.17を中間体14.5に置き換えて、実施例1、工程1.18の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.74min;[M+H]+:422.13。
中間体1.18を中間体13.6に置き換えて、実施例1、工程1.19の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(EA/MeOH、8/2、次いでEA/MeOH、9/1)で精製した。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:702.42。
中間体1.19を中間体14.7に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(逆相、水/MeCN、1/0から0/1へ)、次いで分取用TLC(EA/MeOH、2/1)で精製した。LC−MS:tR=0.80min;[M+H]+:646.12。
15.1. 4−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
中間体1.16を中間体3.2に置き換え、そして中間体1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を、CC(1番目のCC:Hept/EA、88/12から0/100へ、次いでEA/MeOH、9/1、次いでEA/MeOH/NEt3、8/2/0.1;2番目のCC:Hept/EA、1/1から0/1へ)で2回精製した。LC−MS:tR=0.94min;[M+H]+:494.54。
中間体3.3を中間体15.1に置き換えて、実施例3、工程3.4の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.73min;[M+H]+:394.37。
4−フェニルピリジンN−オキシド(5g)のDCM(50mL)中の溶液に、RTにて、トリメチルシリルシアニド(11mL)、次いでアセチルクロリド(3.1mL)を、10minに渡って添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌した。10%Na2CO3水溶液を添加し、そして混合物をEAで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルのプラグ上のろ過(Hept/EA、1/1)により、所望の化合物(450mg)を得た。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:181.52。
MCPBA(766mg)を、中間体15.3(400mg)のDCM(10mL)中の溶液に、RTにて添加した。反応混合物を、48hの間40−45℃に加熱した。反応混合物をろ過し、そして固形物をDCMで洗浄した。溶液を濃縮し、そしてEt2Oを残渣に添加した。このようにして得られた懸濁液をろ過し、そして白色の固体を最初のバッチと合わせて、所望の化合物(410mg)を得た。LC−MS:tR=0.83min;[M+H]+:197.48。
中間体15.4(400mg)に、RTにて、POCl3(5.3mL)を添加し、そして懸濁液を、還流下にて2h攪拌した。反応混合物を注意深く氷冷NaOH溶液に添加した。得られた懸濁液をろ過し、そして白色の固体を水で洗浄し、そしてHV下で乾燥して、所望の生成物(350mg)を得た。LC−MS:tR=1.06min;[M+H+CH3CN]+:257.30。
conc.HCl(37%、12mL)中の中間体15.5(350mg)を、2h加熱還流した。反応混合物を、氷冷水(100mL)とconc.NaOH溶液(32%、10mL)に添加した。水相をEAで2回抽出した。合わせた有機相をconc.HClと塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の化合物(330mg)を得た。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:234.13。
中間体15.6(300mg)のMeCN(6mL)中の氷冷溶液に、塩化オキサリル(0.109mL)を添加した。混合物をRTに温め、再び0℃に冷却し、そしてNEt3(0.357mL)、次いで中間体15.2(505mg)のMeCN(4mL)中の溶液をゆっくりと添加した。混合物をRTに温め、そしてRTにて20h攪拌した。中間体15.2(150mg)を添加し、そして混合物をRTにて2h攪拌した。中間体15.2(150mg)を再び添加し、そして混合物をRTにて3h攪拌した。EAと水を混合物に添加した。有機相をNa2CO3溶液と塩水で洗浄した。水相をEAで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の生成物を茶色の油状物(950mg)として得た。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:609.04。
中間体15.7(100mg)、2−フルオロベンゼンボロン酸(30mg)、K3PO4(70mg)及びPd(PPh3)4(9.5mg)の、ジオキサン(0.5mL)中の混合物を、アルゴン下、110℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用TLC(DCM/アセトン、5/3)で精製し、所望の化合物を無色の油状物(35mg)として得た。LC−MS:tR=1.12min;[M+H]+:669.59。
中間体3.6を中間体15.8に置き換えて、実施例3、工程3.7の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(III)で精製した。LC−MS:tR=0.98min;[M+H]+:613.20。
16.1. 4−((R)−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−2−{[4−フェニル−6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
2−フルオロベンゼンボロン酸を3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に置き換えて、実施例15、工程15.8の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.15min;[M+H]+:719.72。
中間体15.8を中間体16.1に置き換えて、実施例15、工程15.9の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.02min;[M+H]+:663.55。
17.1. 4−((R)−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
2−フルオロベンゼンボロン酸を4−フルオロベンゼンボロン酸に置き換えて、実施例15、工程15.8の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.12min;[M+H]+:669.97。
中間体15.8を中間体17.1に置き換えて、実施例15、工程15.9の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.98min;[M+H]+:613.67。
18.1. 4−{(R)−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−2−[(4−フェニル−6−p−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
2−フルオロベンゼンボロン酸を4−トリルボロン酸に置き換えて、実施例15、工程15.8の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.13min;[M+H]+:665.73。
中間体15.8を中間体18.1に置き換えて、実施例15、工程15.9の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.00min;[M+H]+:609.18。
19.1. (E)−3−トリブチルスタンナニル−プロプ−2−エン−1−オール((E)−3−tributylstannanyl−prop−2−en−1−ol):
ニートのプロパルギルアルコール(1.77mL)に、水素化トリブチルスズ(10.3mL)、次いで1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(378mg)を添加した。混合物を80℃にて2.5h加熱し、RTに冷却し、そして直接CC(EA/Hept、5/95)で精製し、所望の化合物(5.4g)を得た。1H−NMR(CDCl3):6.22(m、2H);4.20(m、2H);1.57−1.28(m、18H);0.92(t、9H)。
ジメトキシエタン(1.8mL)の、−13℃に冷却した無水DCM(70mL)中の溶液に、内部温度を−12.5℃付近に保ちつつ、アルゴン下、ジエチル亜鉛(18.5mL)、次いでDCM(20mL)中ジヨードメタン(3mL)を、30minの間に渡ってゆっくりと添加した。添加完了後、得られた溶液を、−10℃にて30min攪拌した。(4R,5R)−2−ブチル−N,N,N’,N’−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4,5−ジカルボキサミドの、DCM(25mL)中の溶液を、ゆっくりと添加して、内部温度を−10℃未満に保ち、次いで、すぐに中間体19.1(3.2g)のDCM(25mL)中の溶液を滴下した(内部温度は−10℃と−8℃の間。)。冷却バスを除き、そして反応混合物をRTに温め、そしてRTにて一晩攪拌した。aq.NH4Cl溶液(10mL)と1M aq.HCl溶液(10mL)を用いて、反応をクェンチした。混合物をH2Oで希釈し、有機相を分離し、そして水相をDCMとEt2Oで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。CC(Hept/EA、100/0から95:5へ)により、3.18gの所望の化合物を得た。1H−NMR(CDCl3):3.55(m、1H);3.39(m、1H);1.54−1.44(m、6H);1.36−1.24(m、6H);1.14−1.03(m、1H);0.90(t、9H);0.83−0.78(m、6H);0.75−0.69(m、1H);0.55−0.50(m、2H);−0.20 − −0.30(m、1H)。旋光(589nm、CHCl3、26.6℃、l=10cm、10mL中99.6mg、c=1.0):比旋光度=+14.74。
中間体19.2(9.5g)のTHF(200mL)中の溶液に、RTにてNaH(2.27g、鉱油中60%)を添加し、そして混合物をRTにて30min攪拌した。MeI(7.55mL)を添加し、そして攪拌をRTにて一晩続けた。反応混合物をH2Oで希釈し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、そして蒸発させて、所望の化合物を薄黄色の油状物(10.49g)として得た。1H−NMR(CDCl3):3.45(dd、1H);3.38(s、3 H);3.12(dd、1H);1.55−1.47(m、6H);1.37−1.28(m、6H);1.05(m、1H);0.91(t、9H);0.83(m、6H);0.56(m、2H);−0.30(m、1H)。
中間体1.16を中間体1.9に置き換え、そして中間体1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体15.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、1/1から0/1へ)で精製した。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:609.29。
中間体19.3(90mg)、中間体19.4(95mg)及びPd(PPh3)4(10mg)の、トルエン(1.5mL)中の溶液を脱気し、そしてアルゴン下、130℃にて16h加熱した。同量の中間体19.3とPd(PPh3)4を添加し、そして混合物を130℃にて20hさらに加熱した。水とEAを添加し、そして相を分離した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(EA/MeOH、1/0から1/1へ)で精製し、所望の化合物を黄色の油状物(45mg)として得た。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:659.75。
中間体3.6を中間体19.5に置き換えて、実施例3、工程3.7の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:603.71。
20.1. 4−((R)−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−2−{[4−((1S,2S)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
中間体19.3を中間体19.2に置き換えて、実施例19、工程19.5の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、1/1から0/1へ、次いでEA/MeOH、1/1)で精製した。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:645.57。
中間体3.6を中間体20.1に置き換えて、実施例3、工程3.7の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+:589.61。
21.1. 4−((R)−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.16を中間体1.10に置き換え、そして中間体1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体3.4に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+:647.05。
中間体1.19を中間体21.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、後処理は行わず、反応混合物を蒸発させ、そして残渣を分取用LC−MS(IV)、次いで分取用LC−MS(V)で精製した。LC−MS:tR=0.72min;[M+H]+:590.44。
22.1. 4−((R)−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
中間体1.16を中間体1.10に置き換え、そして中間体1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体15.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(EA/MeOH、1/0から9/1へ)で精製した。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:674.72。
中間体1.19を中間体22.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(逆相、水/MeCN、95/5から10/90へ)で精製した。LC−MS:tR=0.78min;[M+H]+:618.22。
23.1. (S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−プロピオン酸 メチルエステル:
Boc−3−ヨード−L−Ala−OMeをBoc−3−ヨード−D−Ala−OMeに置き換えて、実施例3、工程3.1の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。1H−NMR(CDCl3):6.12(br. s、1H);5.71(br. s、1H);4.11(m、4H);3.77(s、3H);2.33(m、2H);1.41(s、9H);1.33(m、6H)。
中間体1.15を中間体23.1に置き換えて、実施例1、工程1.16の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.77min;[M+H]+:326.29。
中間体1.16を中間体23.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.85min;[M+H]+:466.21。
中間体2.1を中間体23.3に置き換え、そしてMeOHをEAに置き換えて、実施例2、工程2.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.66min;[M+H]+:366.12。
中間体12.1を中間体1.10に置き換え、そして中間体23.4を中間体2.2に置き換えて、実施例12、工程12.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(EA/Hept/MeOH、1/1/0から9/0/1へ)で精製した。LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+:646.85。
中間体1.19を中間体23.5に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(逆相、水/MeCN、95/5から50/50へ)で精製した。LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+:590.23。
24.1. (S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ヨード−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル:
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ヨード−フェニル)−プロピオン酸(3g)の、anh.EtOH(38mL)中の溶液に、DMAP(187mg)とPyBOP(6g)を添加した。反応混合物をRTにて攪拌し、そしてEAと水の間で分画した。有機相を分離し、10% aq.クエン酸とsat.aq.NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗製物質をCC(Hept/EA、1/0から0/1へ)で精製し、表題の化合物を白色の固体(3g)として得た。LC−MS:tR=1.10min;[M+H]+:419.78。
中間体24.1(3g)のMeCN(128mL)中の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(254mg)、亜リン酸ジエチル(1.4mL)及びNEt3(2mL)を添加した。混合物を70℃にて攪拌し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(846mg)をさらに添加し、そして混合物を還流した。MeCNを蒸発させ、そして残渣をEA中に取った。有機相を10% aq.クエン酸、sat.aq.NaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗製物質を生成物をCC(Hept/EA、9/1から0/1へ;次いでDCM/MeOH、1/0から20/1へ)で2回精製して、表題の化合物を無色の樹脂(2.79g)として得た。LC−MS:tR=0.98min;[M+H]+:430.05。
中間体1.15を中間体24.2に置き換えて、実施例1、工程1.16の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.86min;[M+H]+:402.01。
中間体12.1を中間体24.3に置き換え、そして中間体2.2を1−エトキシカルボニルピペラジンに置き換えて、実施例12、工程12.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(EA/MeOH、1/0から40/1へ)で精製した。LC−MS:tR=0.93min;[M+H]+:542.01。
中間体2.1を中間体24.4に置き換え、そしてMeOHをEAに置き換えて、実施例2、工程2.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.69min;[M+H]+:442.11。
中間体12.1を中間体24.3に置き換え、そして中間体2.2を1−エトキシカルボニルピペラジンに置き換えて、実施例12、工程12.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
中間体1.19を中間体24.6に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相、水/MeCN、95/5から20/80へ)で精製した。LC−MS:tR=0.75min;[M+H]+:666.03。
25.1. 4−[(R)−2−[(4−クロロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
中間体1.16を中間体1.9に置き換え、そして1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体15.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(EA/Hept、1/1から1/0へ)で精製した。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:609.71。
中間体25.1(26mg)のTHF(0.4mL)中の溶液に、RTにて、アセチルアセトン鉄(III)(0.8mg)と、イソプロピルマグネシウムブロミドのTHF中の1M溶液(0.13mL)を添加した。混合物をRTにて2h攪拌し、そしてイソプロピルマグネシウムブロミドのTHF中の1M溶液(0.21mL)を、RTにてさらに添加した。混合物を15minさらに攪拌し、HClの1M水溶液でクェンチし、そしてEAで2回抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、そして粗製物質をCC(EA/MeOH、1/0から25/1へ)で精製し、表題の化合物を黄色がかった樹脂(14mg)として得た。LC−MS:tR=1.09min;[M+H]+:617.63。
中間体1.19を中間体25.2に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相、水/MeCN、95/5から20/80へ)で精製した。LC−MS:tR=0.94min;[M+H]+:561.54。
26.1. 4−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸:
中間体1.9(1g)のanh.DMF(5mL)とanh.MeOH(3mL)中の溶液に、RTにて、ナトリウムメトキシドのMeOH中5.4M溶液(3.2mL)を滴下した。得られた懸濁液を100℃にて攪拌し、冷却し、そして真空濃縮した。残渣を水で処理し、不溶物質をろ過し、そしてHV下で乾燥し、粗生成物をベージュ色の固体(1g)として得た。LC−MS:tR=0.68min;[M+H]+:230.37。
中間体12.1を中間体26.1に置き換え、そして中間体2.2を中間体15.2に置き換えて、実施例12、工程12.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(EA/MeOH、1/0から100/1へ)で精製した。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:605.60。
中間体1.19を中間体26.2に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相、水/MeCN、95/5から20/80へ)で精製した。LC−MS:tR=0.88min;[M+H]+:549.57。
27.1. 4−{3−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル)−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
中間体25.1(58mg)とピロリジン(68μL)のTHF(0.5mL)中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、120℃にて1h加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてNMP(0.5mL)で置き換え、そしてさらに10eq.のピロリジンを添加した。混合物を120℃にて1h加熱し、そして分取用LC−MS(I)で直接精製し、所望の化合物といくらかの対応する亜リン酸ジエチルの混合物から成る黄色の油状物(47mg)を得た。LC−MS:tR=0.82min;[M+H]+:616.50。
中間体1.19を中間体27.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.79min;[M+H]+:588.28。
28.1. 4−(3−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル)−2−{[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
ピロリジンを1−メチルピペラジンに置き換えて、実施例27、工程27.1の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.72min;[M+H]+:645.17。
中間体1.19を中間体28.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.70min;[M+H]+:617.31。
29.1. 4−{3−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル)−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
中間体25.1(100mg),(R)−(+)−3−アミノテトラヒドロフラン トルエン−4−スルホネート(43mg)、アセタート(2’−ジ−tert−ブチルホスフィノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(9.7mg)及びNaOtBu(46mg)を、トルエン(1mL)中に含む反応混合物を、90℃にて、アルゴン下、反応が完了するまで。溶媒を真空下で蒸発させ、そして粗生成物(119mg)をさらに精製することなく使用した。LC−MS:tR=0.78min;[M+H]+:632.16。
中間体1.19を中間体27.1に置き換え、そして1h後に10eq.のTMSBrを添加し、反応混合物を1hさらに攪拌して、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+:604.14。
中間体25.1(100mg)、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン(382mg)、アセタート(2’−ジ−tert−ブチルホスフィノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(1.5mg)及びNaOtBu(46mg)を、トルエン(1mL)中に含む反応混合物を、アルゴン下、90℃にて3h加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣をRP−18(約5g)上でろ過してアミンを除いた。中間体1.19を粗生成物で置き換えた上で、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用い、粗生成物を直接次の工程に付した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製し、黄色の固体(6mg)を得た。LC−MS:tR=0.77min;[M+H]+:632.59。
2−ヒドロキシメチル−ピペリジンをシクロプロピルアミンに置き換えて、実施例30の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.78min;[M+H]+:574.38。
2−ヒドロキシメチル−ピペリジンをアニリンに置き換えて、実施例30の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.81min;[M+H]+:610.14。
2−ヒドロキシメチル−ピペリジンをプロピルアミンに置き換えて、実施例30の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.75min;[M+H]+:576.16。
2−ヒドロキシメチル−ピペリジンをβ−アラニン エチルエステル塩酸塩に置き換えて、実施例30の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=0.74min;[M+H]+:606.27。
35.1. 3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
2−メチルピペラジン(10.0g)のMeOH(120mL)、H2O(40mL)及びAcOH中の溶液に、−5℃にて、25minの間に、エチルクロロギ酸エステル(10mL)を滴下し、そして反応混合物をRTにて一晩攪拌した。次いで、H2O(100mL)を添加し、そしてMeOHを真空下で蒸発させた。水相をトルエン(70mL)で希釈し、層を分離し、そして有機層を水(50mL)で洗浄した。次いで、水相をNaOH(2M、80mL)で塩基性化し、そしてトルエン(100mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で蒸発させて、所望の化合物(8.5g)を得た。LC−MS:tR=0.34min;[M+H+CH3CN]+:214.40。
1−エトキシカルボニルピペラジン中間体35.1に置き換え、そして中間体1.16を中間体3.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.88min;[M+H]+:479.66。
中間体3.3を中間体35.2に置き換えて、実施例3、工程3.4の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.67min;[M+H]+:380.38。
1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体35.3に置き換え、そして中間体1.16を中間体1.10で置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept、1/1から1/0へ、次いでDCM/MeOH、97/3から95/5へ)で精製した。LC−MS:tR=0.86min;[M+H]+:660.16。
中間体1.19を中間体35.4に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR =0.73;[M+H]+:604.30。
36.1. 4−(2−メトキシ−エトキシ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸:
ナトリウム(35mg)のanh.THF(3mL)中の懸濁液に、2−メトキシ−エタノール(0.24mL)を添加した。懸濁液を、RTにて30min、次いで50℃にてナトリウム片が完全に消失するまで攪拌した。このアルコキシドの溶液に、中間体1.9(200mg)のanh.THF(0.8mL)中の溶液を滴下し、そして得られた懸濁液を還流下で攪拌した。アルコキシドの溶液を上記のようにさらに調製し(ナトリウム(35mg)、2−メトキシ−エタノール(0.24mL)及びanh.THF(3mL))、そして反応混合物に添加した、懸濁液を還流下にてさらに攪拌し、そして真空濃縮した。残渣を水中に取り、そして水性の溶液を25%HClでpH2に酸性化し、そしてDCMで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、黄色の油状物(204mg)を得た。LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+:274.26。
中間体12.1を中間体36.1に置き換え、そして中間体2.2を中間体15.2に置き換えて、実施例12、工程12.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をCC(EA/MeOH、1/0から25/1へ)で精製した。LC−MS:tR=1.03min;[M+H]+:649.77。
中間体1.19を中間体36.2に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相、水/MeCN、95/5から20/80へ)で精製した。LC−MS:tR=0.88min;[M+H]+:593.46。
37.1. 4−{(R)−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−2−[(4−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
イソプロピルマグネシウムブロミドのTHF中の1M溶液を、メチルマグネシウムブロミドのTHF中の1M溶液に置き換えて、実施例25、工程25.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.04;[M+H]+:589.98。
中間体1.19を中間体37.1に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をCC(逆相、水/MeCN、95/5から20/80へ)で精製した。LC−MS:tR=0.89;[M+H]+:533.46。
38.1. (S)−2−アミノ−4−ブロモ−酪酸 メチルエステル:
(S)−(+)−2−アミノ−4−ブロモ酪酸臭化水素酸塩(5g)の、HClのMeOH中3M溶液(57mL)中の溶液を、20h還流した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、HV乾燥の後、所望の化合物を茶色の油状物(3.97g)として得た。LC−MS:tR=0.27min;[M+H]+:193.18。
中間体38.1(3.95g)のDCM/水(18mL、1/2)中の懸濁液に、NaHCO3(2.6g)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そしてCbz−Cl(2.48mL)を添加した。混合物をRTにて一晩攪拌した。DCM/水を添加し、そして相を分離した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の化合物を薄黄色の油状物(5.1g)として得た。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:327.12。
中間体1.14を中間体38.2に置き換えて、実施例1、工程1.15の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:388.44。
中間体1.15を中間体38.3に置き換えて、実施例1、工程1.16の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+:374.24。
中間体1.16を中間体38.4に置き換え、そして1−エトキシカルボニルピペラジンを中間体2.2に置き換えて、実施例1、工程1.17の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:542.40。
中間体1.17を中間体38.5に置き換えて、実施例1、工程1.18の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.74min;[M+H]+:408.55。
中間体15.2を中間体38.6に置き換え、そして中間体15.6を中間体1.10に置き換えて、実施例15、工程15.7の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用TLC(DCM/アセトン、2/3)で精製した。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:688.73。
中間体1.19を中間体38.7に置き換えて、実施例1、工程1.20の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=0.79min;[M+H]+:632.04。
中間体22.2(50mg)とEt3N(0.041mL)のNMP(0.6mL)中の溶液を、RTにて20min攪拌した。次いで、ブロモメチルアセテート(0.092mL)、次いでNaI(13mg)を添加し、そして反応混合物を45℃にて一晩攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そして水(5x)で洗浄した。その後、それぞれのaq.層をトルエン(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。CC(EA)により、6mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:762.30。
中間体22.2(100mg)の、abs.DMPU(0.3mL)とNEt3(68μL)中の溶液を、RTにて10min攪拌した。次いで、炭酸クロロメチルエチル(650mg、国際公開公報第2004092189号に記載の通りに製造。)とNaI(29mg)を、RTにて添加し、そして反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、そして水相をトルエンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。CC(EA)により、19mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:822.32。
中間体22.2(200mg)、HCl H−Ala−OEt(149mg)及びNEt3(0.27mL)の、abs.ピリジン(1mL)中の溶液を、60℃に10min加熱した。次いで、アルドリチオール−2(2,2’−ジピリジルジスルフィド)(250mg)とPPh3(297mg)の、abs.ピリジン(1mL)中の、RTにて10min予備攪拌した溶液を添加し、そして反応混合物を60℃にて一晩加熱した。反応混合物を塩水10mlで希釈し、そしてDCM(3x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(EA、次いでアセトン)で精製し、48mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:816.40。
42.1. 6−フェニル−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸:
anh.THF(8mL)中に懸濁したナトリウム(118mg)に、3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン(0.83mL)をRTにて添加した。懸濁液をRTにて30min、次いで65℃にて1h攪拌した。中間体1.9(400mg)のanh.THF(8mL)中の溶液を滴下し、そして反応混合物を75℃にて3d攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をH2O中に取った。水相をEt2O(2x)で洗浄し、そして水層を、25%HClでpH2に酸性化した。水相をDCM(3x)で抽出し、そして合わせた有機相をanh.Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。CC(逆相;溶出液A:H2O/TFA(1%);溶出液B:MeCN/TFA(1%);勾配:1から95%Bへ)による精製の後、80mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=0.72min;[M+H]+:286.29。
中間体42.1(80mg)と中間体15.2(55mg)の、DCM/THF(0.7mL、4:1)中の溶液に、DIPEA(48μL)、次いでHATU(106mg)を添加し、そして反応混合物をRTにて3.5h攪拌した。Sat.aq.Na2CO3を添加し、そして水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。CC(EA/MeOH、1:0から0:1へ)による精製の後、39mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=1.03min;[M+H]+:661.64。
中間体42.2(36mg)のMeCN(0.16mL)中の溶液に、トリメチルシリルブロミド(0.141mL)を0℃にて添加した。反応混合物をRTに温め、そしてRTにて一晩攪拌した。H2O(1mL)を添加し、そして混合物をRTにて2h攪拌した。水相をDCMで5回抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。粗生成物をCC(逆相;溶出液A:H2O;溶出液B:MeCN;勾配:5から80%Bへ)、次いで分取用TLC(DCM/MeOH、9:1から3:1へ)で精製し、2.2mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=0.85min;[M+H]+:605.15。
P2Y12受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトP2Y12受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、24穴細胞培養プレート中で培養した。細胞は、結合バッファー(50mM トリス pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、0.5%BSA)で3回洗浄した。ついで、細胞を、1ウェルあたり0.5mLの、トリチウムラベル 2−メチル−チオ−アデノシン 5’−ジホスフェート(2−メチル−S−ADP)(100,000から300,000dpm/ウェル)含有結合バッファーと種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で2時間の培養後、細胞を結合バッファーで3回洗浄した。次いで、可溶化バッファー(SDS、NaOH、EDTA)0.5mLを加えて、細胞を可溶化した。それぞれのウェルの内容物をベータ計数バイアルに移し、Ultima Gold Scintillation液2.0mlを加えた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性2−メチル−S−ADPを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
P2Y12受容体結合試験のための上記の手順を用い、実施例1〜42の化合物について、相加平均値約48nM、1nM〜929nMの範囲にわたるIC50値が測定された。
Claims (14)
- 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
R1は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し;
Wは結合を表し、かつR2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか;又は
Wは−O−を表し、かつR2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2は、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3は、水素又はアルキルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素と共に、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここで、Rxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyは水素又はアルキルを表し;
Raは、水素又はメチルを表し;
Rbは、水素又はメチルを表し;
R4は、アルコキシを表し;
R5は、ヒドロキシ、R6−OCH2O−又はR7−アルキル−NH−を表し;
R6は、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルを表し;
R7は、アルコキシカルボニルを表し;
nは、0、1、2又は3を表し、かつZは結合であるか、又は、nは1であり、かつZはフェニルである。 - 式IPの化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
R1は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し;
Wは結合を表し、かつR2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか;又は
Wは−O−を表し、かつR2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、R2は、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3は、水素又はアルキルを表すか;又は
Wは−NR3−を表し、かつR2及びR3は、それらを保持する窒素と共に、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、ここで、Rxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyは水素又はアルキルを表し;
Raは、水素又はメチルを表し;
Rbは、水素又はメチルを表し;
R4は、アルコキシを表し;
nは、0、1、2又は3を表し、かつZは結合であるか、又は、nは1であり、かつZはフェニルである。 - R1が、1個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1〜2のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- Wが結合を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- Wが−O−を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- Wが−NR3−を表し、R2が、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表すか、又はWが−NR3−を表し、かつR2とR3が、それらを保持する窒素と共に、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−CH2−、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−CHRx−、−O−、−S−、−CO−及び−NRy−から成る群より選択されるメンバーを1より多く含まないものとし、Rxはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてRyは水素又はアルキルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R4が(C2−C4)アルコキシを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R5が、R6−OCH2O−又はR7−アルキル−NH−を表す、請求項1又は3〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物:
4−((R)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−ホスフォノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−ホスフォノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−{(R)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−{(R)−2−[(4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(R)−2−({4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−3−ホスフォノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−{(R)−2−[(4−ベンジルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−(−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−ホスフォノ−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−5−ホスフォノ−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−5−ホスフォノ−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[4−フェニル−6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル
4−{(R)−2−[(4−フェニル−6−p−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[4−((1S,2S)−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[4−((1S,2S)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ホスフォノ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−{(R)−2−[(4−イソプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(4−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−ホスフォノメチル−アミノ}−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[6−フェニル−(R)−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(2−ヒドロキシメチル−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(4−シクロプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−フェニル−4−フェニルアミノ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(6−フェニル−4−プロピルアミノ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[4−(2−カルボキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−2−{[4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((R)−2−{[4−(2−メトキシ−エトキシ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ホスフォノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−{(R)−2−[(4−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ホスフォノ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−ホスフォノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
又はそのような化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物:
4−((R)−3−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリル)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((R)−3−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリル)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−2−{(R)−[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−オキソ−3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸ジアミド;及び
4−[(R)−2−({6−フェニル−4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−3−ホスフォノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
又はそのような化合物の塩。 - 医薬としての、請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び1又は2以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 血管閉塞性疾患の治療のための、請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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