ES2476045T3 - Derivados de 2-fenil-piridina sustituidos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que R1representa fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; W representa un enlace y R2 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o W representa -O- y R2 representa alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4) o heterociclilo; o W representa -NR3-, R2 10 representa alquilo (C1-C4), carboxialquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); o W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heterocíclico se seleccionan independientemente de entre -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heterocíclico no contiene más de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, representando Rx 15 hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)-metilo o alcoxi (C1-C6) y representando Ry hidrógeno o alquilo (C1-C4); Ra representa hidrógeno o metilo; Rb representa hidrógeno o metilo; R4 representa alcoxi (C1-C6); R5 representa hidroxilo, R6-OCH2O- o R720 -alquil (C1-C4)-NH-; R6 representa alquil (C1-C4)-carbonilo o alcoxi (C1-C6)-carbonilo; R7 representa alcoxi (C1-C6)-carbonilo; n representa 0, 1, 2 o 3 y Z es un enlace o n es 1 y Z es fenilo; en donde el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo; cualquier grupo arilo tal como se define en el presente documento puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C6).

Description

Derivados de 2-fenil-piridina sustituidos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a determinados derivados de 2-fenil-piridina sustituidos y a su uso como antagonistas del receptor P2Y12 en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o afecciones vasculares periféricas, viscerales vasculares, hepáticas vasculares y renales vasculares, cardiovasculares y cerebrovasculares asociadas con la agregación de plaquetas, incluidas trombosis en seres humanos y en otros mamíferos.

Antecedentes de la invención

La hemostasia se refiere al equilibrio natural en el mantenimiento de la fluidez de la sangre en el sistema vascular y la prevención de la pérdida excesiva de sangre subsiguiente a una lesión de los vasos sanguíneos mediante la rápida formación de un coágulo de sangre sólida. Después de la lesión vascular, la contracción de los vasos y la adhesión de las plaquetas tienen lugar inmediatamente, seguidas por la agregación de las plaquetas, la activación de la cascada de coagulación y finalmente también del sistema fibronil�tico. Las anormalidades hemost�ticas pueden provocar después una hemorragia excesiva o una trombosis, constituyendo ambas situaciones un riesgo para la vida.

En los últimos años se han desarrollado una serie de antiagregantes plaquetarios que se basan en diferentes mecanismos de acción. El fármaco usado más ampliamente en el tratamiento antiagregante es la aspirina, que inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa-1 y, de esta manera, afecta a la ruta metabólica del tromboxano. Aunque de que no es eficaz de manera óptima, el tratamiento con aspirina se mantiene como un tratamiento estándar respecto al que se comparan y juzgan los nuevos productos terapéuticos.

Se comercializan otros fármacos tales como los inhibidores de la fosfodiesterasa dipiridamol y cilostazol, as� como los antagonistas de la vitamina K (warfarina), pero estos no presentan todas las características deseables para tales fármacos. En el comercio est�n disponibles tres potentes antagonistas del receptor GPIIb/IIIa administrables por vía intravenosa (abciximab, eptifibatida, y tirofiban) que bloquean la agregación plaquetaria. Además, hasta ahora algunos antagonistas de uso oral de GPIIb/IIIa (por ejemplo sibrafiban, xemilofiban u orbofiban) no han tenido éxito en el desarrollo cl�nico.

El adenosin 5’-difosfato (ADP) es un mediador clave en la activación y agregación de las plaquetas que interfiere con dos receptores de ADP de plaquetas, P2Y1 y P2Y12.

Se han identificado antagonistas del receptor de ADP de plaquetas y presentan inhibición de la agregación de plaquetas y actividad antitromb�tica. Los antagonistas más eficaces conocidos hasta la fecha son las tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS-747, que se han usado cl�nicamente como antitromb�ticos. Se ha podido demostrar que estos fármacos, por medio de sus metabolitos reactivos, bloquean de manera irreversible el subtipo P2Y12 del receptor de ADP.

Algunos antagonistas de P2Y12 tales como AR-C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado la fase III de estudios cl�nicos. Estos inhibidores son antagonistas selectivos de receptores de ADP de plaquetas, que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP, y son eficaces in vivo.

Los derivados de piperazino-carbonilmetilaminocarbonil-naftilo o -quinolilo se han descritos como antagonistas del receptor de ADP en los documentos WO 02/098856 y WO 2004/052366.

El documento WO 2006/114774 describe derivados de 2-fenil-4-(carbonilmetilaminocarbonil)-pirimidina como antagonistas del receptor P2Y12 y el documento WO 2008/044217 describe derivados de 2-fenil-6(carbonilmetilaminocarbonil)-piridina como antagonistas del receptor P2Y12. Sin embargo, ninguno de estos compuestos contiene algún patrón de ácido fosf�nico o fosfonato.

Descripci�n de la invención

Ahora los inventores han descubierto que los derivados de 2-fenil-piridina sustituidos de acuerdo con la presente invención presentan de manera sorprendente propiedades biológicas significativamente mejoradas en comparación con los derivados de ácidos carbox�licos previamente conocidos por los expertos en la técnica.

A continuación se presentan diversas realizaciones de la invención:

i) En primer lugar, la presenta invención se refiere a los compuestos de fórmula I

R2

W

O R a

H N N

N R1 R4 N

(CH 2)n O Rb

Z

O

P R5

O R5 I en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces (preferentemente opcionalmente sustituido una o dos veces y más preferentemente opcionalmente sustituido una vez) con sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; W representa un enlace y R2 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o W representa -O- y R2 representa alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4) o heterociclilo;

o W representa -NR3-, R2 representa alquilo (C1-C4), carboxialquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); o

W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan independientemente de entre -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heteroc�clico no contiene más de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)-metilo o alcoxi (C1-C6) y representando Ry hidrógeno o alquilo (C1-C4);

Ra representa hidrógeno o metilo; Rb representa hidrógeno o metilo; R4 representa alcoxi (C1-C6); R5 representa hidroxilo, R6-OCH2O- o R7-alquil (C1-C4)-NH-; R6 representa alquil (C1-C4)-carbonilo o alcoxi (C1-C6)-carbonilo; R7 representa alcoxi (C1-C6)-carbonilo; n representa 0, 1, 2 o 3 y Z es un enlace o n es 1 y Z es fenilo (estando el grupo -P(O)(R5)2 preferentemente en este

caso en la posición para); en los que el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo; cualquier grupo arilo tal como se define en el presente

documento puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del

grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C6); el término "aralquilo", tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo adjunto al resto molecular principal a través de un grupo alquilo (C1-C4) en el que, no obstante, el grupo arilo puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C6); el término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un resto hidrocarburo cíclico saturado que

contiene de 3 a 7 átomos de carbono que puede estar sustituido una vez con hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)metilo o alcoxi (C1-C6);

el término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema anular aromático mono-, bi- o tric�clico que contiene hasta 14 átomos de anillo en el que al menos uno de los anillos

5 contiene al menos un hetero�tomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; el grupo heteroarilo puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo y trifluorometoxi;

el término "heterociclilo", tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un resto monoc�clico saturado no sustituido de 4 a 6 miembros de anillo que contiene de 1 a 2 hetero�tomos

10 seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, entendiéndose, no obstante, que (i) un grupo heteroc�clico no est� unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, (ii) un grupo heteroc�clico de 4 miembros de anillo contiene solo un hetero�tomo que es un átomo de nitrógeno y (iii) un grupo heteroc�clico no contiene 2 átomos de azufre; el átomo de azufre de un grupo heteroc�clico puede estar en forma oxidada, es decir, como un sulf�xido o sulfonilo;

15 y a las sales (en particular las sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.

Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereog�nicos o de asimetría, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula I pueden, de esta manera, estar presentes como mezclas de estereois�meros, o preferentemente como estereois�meros puros. Las mezclas de estereois�meros pueden separarse de forma conocida por los expertos en la técnica.

20 Los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor P2Y12. En consecuencia, son útiles en terapia (incluyendo politerapia), en la que pueden usarse ampliamente como inhibidores de la activación, agregación y desgranulaci�n de plaquetas, como promotores de la disgregaci�n de plaquetas o como antitromb�ticos.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos de los compuestos de acuerdo con la invención. Se pretende que dichas definiciones se apliquen de manera uniforme a lo largo de la memoria

25 descriptiva y las reivindicaciones salvo que otra definición presentada expresamente proporcione un sentido más amplio o más restrictivo.

. El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor, cloro o bromo y más preferentemente a flúor.

. El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o

30 ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo preferentes incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. El término “alquilo (Cx-Cy)” (siendo x e y números enteros) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene x a y átomos de carbono.

. El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que

35 contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, iso-pentiloxi, n-hexiloxi o iso-hexiloxi), y preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi preferentes incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término “alcoxi (Cx-Cy)” (siendo x e y números enteros) se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene x a y átomos de carbono.

40 . El término “hidroxialquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido previamente en el que un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo hidroxilo (es decir, -OH). Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no est�n limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 2hidroxi-propilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo, 1-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-propilo, 1-hidroxibutilo, 3-hidroxi-butilo, 4-hidroxi-butilo, 3-hidroxi-pentilo y 3-hidroxi-3-metil-butilo.

45 . El término “alcoxialquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido previamente en el que un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxi tal como se ha definido previamente. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, pero no est�n limitados a, metoximetilo y 2-metoxi-etilo.

. El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere

50 a un resto hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono que puede estar sustituido una vez con hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo (preferentemente metoximetilo o etoximetilo y más preferentemente metoximetilo) o alcoxi (preferentemente metoxi o etoxi y más preferentemente metoxi). Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no est�n limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-hidroxi-ciclohexilo, 2-hidroximetil-ciclopropilo y 2-metoximetil-ciclopropilo (en

55 particular ciclopropilo, 2-hidroximetil-ciclopropilo y 2-metoximetil-ciclopropilo).

. El término “carboxialquilo” se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido previamente en el que un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo carboxilo (esto es, por un grupo -COOH). Los ejemplos representativos de grupos carboxilalquilo incluyen, pero no est�n limitados a, 2-carboxi-etilo y 3-carboxi-propilo.

. El término “arilo” se refiere a grupos fenilo o naftilo (y de manera destacable a grupos fenilo). Cualquier grupo

5 arilo (y en particular cualquier grupo fenilo), tal como se define en el presente documento, puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes (más preferentemente con uno o dos sustituyentes y de manera destacable con un sustituyente), seleccionado cada uno de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C6). Los ejemplos específicos de grupos arilo son fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2

10 metilofenilo, 3-metilofenilo, 4-metilofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo y 2,4dimetilofenilo. Los ejemplos preferentes son fenilo y 4-metoxifenilo.

. El término “aralquilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo adjunto al resto molecular principal a través de un grupo alquilo en el que, sin embargo, el grupo arilo puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente

15 del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C6). Los ejemplos representativos de grupos aralquilo incluyen, pero no est�n limitados a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo. Los grupos aralquilo preferentes son los grupos fenilalquilo.

. El término “fenilalquilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo fenilo no sustituido adjunto al resto molecular principal a través de un grupo alquilo (C1-C4). Los 20 ejemplos representativos de grupos fenilalquilo incluyen, pero no est�n limitados a, bencilo, 2-feniletilo y 3

fenilpropilo.

. El término “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema anular aromático mono-, bi- o tric�clico que contiene hasta 14 átomos de anillo en el que al menos uno de los anillos contiene al menos un hetero�tomo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste

25 en nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C6), trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no est�n limitados a, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridinilo, 1-oxi-4-piridinilo, 1-oxi-3-piridinilo, 1-oxi-2piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo,

30 indolilo, carbazolilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.

. El término “heteroarilo monoc�clico”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular aromático monoc�clico que contiene 5 o 6 átomos de anillo entre los que 1 o 2 pueden ser hetero�tomos seleccionados de entre O, N y S. El grupo heteroarilo monoc�clico puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C6),

35 trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo monoc�clicos incluyen, pero no est�n limitados a, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridinilo y pirimidinilo.

. El término “heterociclilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un resto monoc�clico saturado no sustituido de 4 a 6 miembros de anillo que contiene de 1 a 2 hetero�tomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, entendiéndose sin embargo que (i) un grupo heterociclilo no

40 est� unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, (ii) un grupo heterociclilo de 4 miembros de anillo sólo contiene un hetero�tomo que es un átomo de nitrógeno y (iii) un grupo heterociclilo no contiene 2 átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede encontrarse en forma oxidada, es decir, como sulf�xido o sulfonilo. Los ejemplos representativos de grupos heterociclilo incluyen, pero no est�n limitados a, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

45 A continuación se presentan definiciones adicionales de restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención. Se pretende que dichas definiciones se apliquen de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que otra definición expresamente presentada proporcione una definición más amplia

o más restrictiva.

. El término “alcoximetilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que un 50 átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxi tal como se ha definido previamente. Los ejemplos de grupos alcoximetilo incluyen, pero no est�n limitados a, metoximetilo y etoxi-metilo.

. El término “R7-alquil-NH-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino en el que un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alquilo tal como se ha definido previamente (y preferentemente un grupo alquilo (C1-C4)), en el que el grupo alquilo est� sustituido con R7. Preferentemente el

55 sustituyente R7 y el átomo nitrógeno del grupo amino est� unidos al mismo átomo de carbono del grupo alquilo. Los ejemplos de grupos R7-alquil-NH- incluyen, pero no est�n limitados a, 1-alcoxi-carbonil-etilamino y de manera destacable 1-etoxicarbonil-etilamino.

. El término “alquilcarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carbonilo que est�

sustituido con un grupo alquilo tal como se ha definido previamente. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo

incluyen, pero no est�n limitados a, metilcarbonilo (acetilo) y etilcarbonilo. Es preferente el acetilo.

. El término “alcoxicarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carbonilo que est�

sustituido con un grupo alcoxi tal como se ha definido previamente. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo

incluyen, pero no est�n limitados a, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Es preferente el etoxicarbonilo.

Adem�s, los siguientes párrafos proporcionan definiciones de diversos términos adicionales. Se pretende que dichas definiciones se apliquen de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que otra definición expresamente presentada proporcione una definición más amplia o más restrictiva.

El término “sales farmac�uticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201

217.

El término “temperatura ambiente”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una temperatura de 25 �C.

Salvo que se use con respecto a temperaturas, el término “aproximadamente” dispuesto antes de un valor numérico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X más el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” (o de manera alternativa la expresión “alrededor de”) dispuesto antes de la temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 �C hasta Y más 10 �C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 �C hasta Y más 5 �C.

ii) En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que también son compuestos de fórmula IP

R2

IP

en la que

R1 representa fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces (preferentemente opcionalmente sustituido una o dos veces y más preferentemente opcionalmente sustituido una vez) con sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;

W representa un enlace y R2 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

W representa -O- y R2 representa alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4) o heterociclilo; o

W representa -NR3-, R2 representa alquilo (C1-C4), carboxialquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); o

W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan independientemente de entre -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heteroc�clico no contiene

m�s de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)-metilo o alcoxi (C1-C6) y representando Ry hidrógeno o alquilo (C1-C4); Ra representa hidrógeno o metilo; Rb representa hidrógeno o metilo;

R4 representa alcoxi (C1-C6); n representa 0, 1, 2 o 3 y Z es un enlace o n es 1 y Z es fenilo (estando el grupo -P(O)(R5)2 preferentemente en este caso en la posición para);

y a las sales (en particular las sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos. iii) En particular, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I que también son compuestos de fórmula ICE

R2

ICE

en la que

R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi (y preferentemente opcionalmente sustituido una vez con halógeno, metilo o trifluorometilo);

W representa un enlace y R2 representa alquilo (C1-C4) o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (preferentemente de 3 a 6 y más preferentemente de 3 a 5 átomos de carbono) que puede estar sustituido una vez con hidroximetilo o alcoxi (C1-C6)-metilo (preferentemente metoximetilo o etoximetilo y más preferentemente metoximetilo) o R2 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con alcoxi (C1-C6) o también R2 representa un grupo heteroarilo monoc�clico no sustituido; o

W representa -O- y R2 representa alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4) (y en particular alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4)); o

W representa -NR3-, R2 representa alquilo (C1-C4), carboxialquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4), heterociclilo, fenilo o fenilalquilo, o un grupo cicloalquilo no sustituido de 3 a 7 átomos de carbono (preferentemente de 3 a 6 y más preferentemente de 3 a 5 átomos de carbono) y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) (y de forma destacada hidrógeno o metilo); o

W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros (y especialmente de 5 a 6) en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan independientemente de entre -CH2-, -CHRx-y -NRy-, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heteroc�clico no contiene más de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo o alcoxi (C1-C6) y representando Ry alquilo (C1-C4) (especialmente metilo);

Ra representa hidrógeno o metilo;

Rb representa hidrógeno;

R4 representa alcoxi (C1-C6);

n representa 0, 1, 2 o 3 y Z es un enlace o n es 1 y Z es fenilo (estando el grupo -P(O)(R5)2 preferentemente en este caso en la posición para);

y a sales (en particular las sales farmac�uticamente aceptables) de los compuestos de fórmula ICE.

iv) De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en las realizaciones i), ii) o iii) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R4 representa alcoxi (C2-C4), especialmente alcoxi (C2-C4) lineal y en particular n-butoxi.

v) De acuerdo con una variante preferente de la realización iv), los compuestos de fórmula I (entre los que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R4 representa etoxi.

vi) De acuerdo con otra variante preferente de la realización iv), los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización iv) anterior (entre los que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R4 representa n-butoxilo.

vii) De acuerdo con una realización particular de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a vi) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que n representa 0.

viii) De acuerdo con otra realización particular de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a vi) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que n representa 1.

ix) De acuerdo con aún otra realización particular de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a vi) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que n representa 2.

x) De acuerdo con aún otra realización particular de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a vi) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que n representa 3.

xi) De acuerdo con una realización principal de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a x) anteriores (y de manera destacable tal como se han definido en la realización viii) anterior) o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que Z es un enlace.

xii) De acuerdo con una subrealizaci�n de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xi) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que tienen la estereoqu�mica representada a continuación

R2

xiii) De acuerdo con otra subrealizaci�n de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xi) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que tienen la estereoqu�mica representada a continuación

R2 W

O H N

N

N R1 H R4 N

(CH 2)n O

P R5

O

O R5

.

xiv) De acuerdo con otra realización principal de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a vi) y viii) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que Z es fenilo, y preferentemente tales dichos compuestos de fórmula I

o sus sales tienen la estereoqu�mica representada a continuación

R2 W

O H N

N

N R1 R4 N O

O

O P R5 R5

, dichos compuestos de fórmula I corresponden preferentemente a la fórmula siguiente

R2

xv) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a xiv) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi (de manera destacable fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno, metilo o trifluorometilo y especialmente fenilo opcionalmente sustituido una vez con flúor, metilo o trifluorometilo).

xvi) También preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a xv) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que Ra representa hidrógeno o metilo y Rb representa hidrógeno, y en particular tales que cada uno de Ra y Rb representa hidrógeno.

xvii) De acuerdo con una variante de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a xvi) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que W representa un enlace.

xviii) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xvii) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R2 representa cicloalquilo (especialmente ciclopropilo opcionalmente sustituido una vez con hidroximetilo o alcoxi (C1-C6)-metilo), un grupo fenilo opcionalmente sustituido una vez con alcoxi (C1-C6) o también un grupo heteroarilo monoc�clico no sustituido (especialmente tiofen-3-ilo).

xix) Más preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xviii) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una vez con alcoxi (C1-C6) (especialmente 4-metoxi-fenilo) o también un grupo heteroarilo monoc�clico no sustituido (especialmente tiofen-3-ilo).

xx) De acuerdo con otra variante de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a xvi) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que W representa -O-.

xxi) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xx) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R2 representa alquilo (C1-C4) (por ejemplo, metilo) o alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4) (por ejemplo, 2-metoxi-etilo).

xxii) De acuerdo con una variante adicional de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a xvi) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que W representa -NR3-, R2 representa alquilo (C1-C4), carboxialquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), o tales que W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan de manera independiente de entre -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, entendiéndose, sin embargo, que dicho anillo heteroc�clico no contiene más de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)metilo o alcoxi (C1-C4) y representando Ry hidrógeno o alquilo (C1-C4).

xxiii) De acuerdo con una subvariante de dicha variante adicional, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xxii) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que W representa -NR3-, R2 representa alquilo (C1-C4), carboxialquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) (de manera notable hidrógeno o metilo).

xxiv) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xxiii) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R2 representa alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) (de manera destacable hidrógeno o metilo).

xxv) Más preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xxiii) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R2 representa alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C4) o heterociclilo y R3 representa hidrógeno o metilo (y de manera destacable hidrógeno).

xxvi) De acuerdo con otra subvariante de dicha variante adicional, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xxii) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan de manera independiente de entre -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, entendiéndose, sin embargo, que dicho anillo heteroc�clico no contiene más de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)metilo o alcoxi (C1-C6) y representando Ry hidrógeno o alquilo (C1-C4) (de manera destacable hidrógeno o metilo).

xxvii) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xxvi) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros (y de manera destacable de 5 a 6 miembros) en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan de manera independiente de entre -CH2-, -CHRx-, -O- y -NRy-, entendiéndose, sin embargo, que dicho anillo heteroc�clico no contiene más de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx-, -O- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo o alcoxi (C1-C6) y representando Ry alquilo (C1-C4) (especialmente metilo).

xxviii) Más preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xxvi) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 5 a 6 miembros en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan de manera independiente de entre -CH2-, -CHRx-, -O- y -NRy-, entendiéndose, sin embargo, que dicho anillo heteroc�clico no contiene más de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx-, -O- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo o metoxi y representando Ry metilo (en particular tales que R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4metil-piperazin-1-ilo, 3-metoxi-pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo o 2-hidroximetil-piperidin-1-ilo y de manera destacable tal que R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3-metoxi-pirrolidin-1ilo o 2-hidroximetil-piperidin-1-ilo).

xxix) De acuerdo con otra variante de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i), ii), iv) a xvi) o xx) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que W representa -O- y R2 representa heterociclilo (de manera destacable tetrahidrofuran-3-ilo).

xxx) De acuerdo con una variante preferente de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) a xxix) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R5 representa hidroxilo.

xxxi) De acuerdo con otra variante de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones i) o iv) a xxix) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R5 representa R6-OCH2O- o R7-alquil (C1-C4)-NH-.

xxxii) De acuerdo con una variante preferente de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xxxi) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R5 representa R6-OCH2O-.

xxxiii) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones xxxi) o xxxii) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R6 representa alquil (C1-C4)carbonilo o alcoxi (C1-C6)carbonilo (y preferentemente metilcarbonilo o etoxicarbonilo).

xxxiv) De acuerdo con otra variante preferente de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización xxxi) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R5 representa R7-alquil (C1-C4)-NH- (y preferentemente 1-alcoxicarbonil-etilamino).

xxxv) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en una de las realizaciones xxxi) o xxxiv) anteriores o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que R7 representa etoxicarbonilo.

xxxvi) De acuerdo con otra variante de la presente invención, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización i) anterior o sus sales (entre las que son preferentes las sales farmac�uticamente aceptables) ser�n tales que

R1 representa fenilo que est� no sustituido (preferente) o monosustituido con halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo

o trifluorometoxi; W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 5 o 6 miembros (preferentemente 5 miembros) en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan de manera independiente de entre -CH2-, -CHRx- y -NRy- (preferentemente -CH2- y -CHRx-), entendiéndose, sin embargo, que dicho anillo heteroc�clico no contiene más de un miembro seleccionado del grupo

que consiste en -CHRx- y -NRy-, representando Rx alcoxi (C1-C6) (preferentemente metoxi) y representando Ry alquilo (C1-C4); Ra representa hidrógeno; Rb representa hidrógeno; R4 representa alcoxi (C1-C6); R5 representa R6-OCH2O- o R7-alquil (C1-C4)-NH-; R6 representa alquil (C1-C4)carbonilo o alcoxi (C1-C6)carbonilo; R7 representa alcoxi (C1-C6)carbonilo; y n representa 1, 2 o 3 (preferentemente 1) y Z es un enlace. xxxvii) Los siguientes compuestos de fórmula I tal como se han definido en la realización i), ii) o iii) son

particularmente preferentes:

-

éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4-fosfono-butiril)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4-fosfono-butiril)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-tiofen-3-il-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4,6-difenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4-ciclopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-metoxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-hidroxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-[(R)-2-({4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-6-fenil-piridin-2-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionil]piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4-bencilamino-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1

carbox�lico; 12

-

éster but�lico del ácido 4-(-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-2-fosfono-acetil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-5-fosfonopentanoil)-piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-5-fosfonopentanoil)-piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-(2-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-fenil-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-fenil-6-p-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-hidroximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-[(S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(4-fosfono-fenil)propionil]-piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-isopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-fosfonometil-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-fenil-(R)-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(2-hidroximetil-6’-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-2’-carbonil)-amino]-3fosfono-propionil}-piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-ciclopropilamino-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-fenilamino-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-propilamino-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-carboxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

-

éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-3metil-piperazin-1-carbox�lico (de manera destacable éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-3-metil-piperazin-1-carbox�lico);

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-metoxi-etoxi)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-metil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4-fosfono-butiril)piperazin-1-carbox�lico;

as� como las sales (en particular las sales farmac�uticamente aceptables) de los mismos.

xxxviii) Compuestos preferentes adicionales de fórmula I tal como se han definido en la realización i) se seleccionan del grupo que consiste en:

-

�ster but�lico del ácido 4-((R)-3-(bis-acetoximetoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico;

-

éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(bis-etoxicarboniloximetoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin2-carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico;

-

diamida de ácido N,N’-bis-((S)-1-etoxicarboniletil)-2-{(R)-[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-1-il)-propil-fosf�nico; y

-

éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-({6-fenil-4-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-2-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionil]piperazin-1-carbox�lico;

as� como las sales (en particular las sales farmac�uticamente aceptables) de los mismos.

Se entiende que cualquier centro estereog�nico de cualquier compuesto enumerado en la realización xxxvii) o xxxviii), que no est� explícitamente asignado, puede encontrarse en la configuración absoluta (R)- o (S)-.

xxxix) Un objetivo adicional de la presente invención son los compuestos de fórmula I (o de fórmula IP o ICE), tal como se han definido en una de las realizaciones i) a xxxviii) anteriores, o sus sales farmac�uticamente aceptables, como medicamentos.

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmac�uticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración ent�rica o parenteral.

xl) La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con una de las realizaciones i) a xxxviii) anteriores, o a una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, y un vehículo, diluyente o excipiente farmac�uticamente aceptable. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I (o de fórmula IP o ICE) y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmac�uticamente aceptables.

La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que sea familiar para cualquier experto en la técnica (ver por ejemplo, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos de fórmula I descritos o sus sales farmac�uticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración gal�nica en conjunto con vehículos sólidos o líquidos no tóxicos, inertes adecuados, terapéuticamente compatibles, y si se desea, coadyuvantes farmacéuticos habituales.

xli) Los compuestos de acuerdo con la formula I tal como se han definido en las realizaciones i) a xxxviii) anteriores y las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados:

. para el tratamiento o la prevención de enfermedades que incluyen angina estable, angina inestable, infarto de miocardio, embolismo (incluyendo complicaciones de aterosclerosis, de manera destacable apoplejía emb�lica), trombosis arterial (incluyendo complicaciones tromb�ticas arteriales primarias de aterosclerosis, de manera destacable apoplejía tromb�tica), trombosis venosa (de manera destacable trombosis venosa profunda), trombosis causada por lesión vascular o por inflamación (incluyendo vasculitis, arteritis y glomerulonefritis), enfermedades venooclusivas, ataques isqu�micos transitorios, enfermedades vasculares periféricas, infarto de miocardio con o sin trombolisis, enfermedad mieloproliferativa, trombocitemia, enfermedad de las células falciformes, enfermedad inflamatoria del intestino, púrpura trombocitop�nico tromb�tico, síndrome ur�mico hemol�tico;

.

para la prevención de complicaciones tromb�ticas de septicemia, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome antifosfol�pidos, trombocitopenia inducida por heparina y preeclampsia/eclampsia;

.

para la prevención de complicaciones cardiovasculares después de ciertos procedimientos quirúrgicos (de manera destacable revascularizaci�n coronaria tal como angioplastia (PTCA), otras cirugías de injertos vasculares, endarterectom�a o implantación de endopr�tesis vascular) o después de un traumatismo por accidente;

.

para la prevención del rechazo de implantes.

xlii) En otra realización, los compuestos de fórmula I tal como se han definido en las realizaciones i) a xxxviii) anteriores y las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención de complicaciones en afecciones en las que los vasoespasmos provocan la vasoconstricci�n y, de esta manera, la isquemia de tejidos o la muerte de los tejidos (necrosis).

xliii) Por lo tanto, un objetivo particular de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I (o de fórmula IP o ICE) tal como se han definido en una de las realizaciones i) a xxxviii) anteriores, o de una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para los usos enumerados en las realizaciones xli) y/o xlii) (y en particular en la realización xli)) anteriores, y para la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos en general.

xliv) De manera más general, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I (o de fórmula IP o ICE) tal como se han definido en una de las realizaciones i) a xxxviii) anteriores, o de una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos vasculares oclusivos as� como al uso de un compuesto de fórmula I (o de fórmula IP o ICE) para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos vasculares periféricos, viscerales-, hepáticas- y renales-vasculares, cardiovasculares y cerebrovasculares asociados con la agregación de plaquetas, incluida trombosis en seres humanos y en otros mamíferos.

xlv) Entre los usos anteriormente mencionados de los compuestos de fórmula I (o de formula IP o ICE) o de sales farmac�uticamente aceptables de los mismos para la producción de medicamentos de acuerdo con la realización xliii) anterior, son preferentes los usos para la producción de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de infarto de miocardio, trombosis arterial (de manera destacable apoplejía tromb�tica), ataques isqu�micos transitorios, enfermedad vascular periférica y angina estable e inestable.

xlvi) La invención se refiere, además, al uso de un compuesto de fórmula I (o de fórmula IP o ICE) de acuerdo con una de las realizaciones i) a xxxviii) anteriores, o de una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, para la conservación de productos sanguíneos in vitro (por ejemplo, la conservación de concentrados de plaquetas), o para la prevención de la oclusión en máquinas de tratamiento extracorporal de sangre o de productos sanguíneos (tales como máquinas de di�lisis renal o de máquinas de plasmaferesis).

xlvii) La invención también se refiere a procedimientos para el tratamiento de los trastornos mencionados en las realizaciones xli) y/o xlii) (y en particular en la realización xli)) anteriores, comprendiendo dichos procedimientos la administración a un paciente con necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I (o de fórmula IP o ICE) de acuerdo con una de las realizaciones i) a xxxviii), o de una sal farmac�uticamente aceptable de dicho compuesto.

Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I, IP o ICE en este texto debe entenderse que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente. Por supuesto, las preferencias indicadas para los compuestos de fórmula I se aplican mutatis mutandis a los compuestos de fórmula IP o ICE, as� como a las sales y a las sales farmac�uticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, de formula IP o de formula ICE. Lo mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos, a los usos de estos compuestos para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de acuerdo con la presente invención o a los compuestos para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con esta invención.

De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I (o de fórmula IP o ICE) pueden prepararse mediante los procesos descritos a continuación.

Preparaci�n de los compuestos de fórmula I

Abreviaturas

Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la memoria descriptiva y los ejemplos:

abs. absoluto

Ac

acetilo

ADP

adenosin difosfato

anh.

anhidro

ac.

acuoso

5

Boc terc-butoxicarbonilo

BSA

albúmina de suero bovino

Cbz

benciloxicarbonilo

CC

cromatograf�a de columna

conc.

concentrado

10

DCM diclorometano

DIPEA

diisopropiletilamina

DME

1,2-dimetoxietano

DMF

N,N-dimetilformamida

DMPU

N,N’-dimetilpropilenurea

15

dpm cuentas por minuto

EA

acetato de etilo

EDCI

N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida

EDTA

ácido etilendiaminotetraac�tico

Et

etilo

20

eq. equivalente(s)

HATU

hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio

Hept

heptano

HOBT

1-hidroxibenzotriazol

HPLC

cromatograf�a líquida de alto rendimiento

25

Hse L-homoserina

HV

alto vacío

CL-EM

cromatograf�a líquida - espectrometr�a de masas

MCPBA

ácido meta-cloroperbenzoico

Me

metilo

30

NMP N-metilpirrolidona

org.

orgánico

Pd/C

paladio en carbón

Ph

fenilo

PyBOP

hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio

35

Fr factor de retención

TA

temperatura ambiente

sat. saturado SDS dodecilsulfato de sodio tBu terc-butilo TBME terc-butilmetil�ter

5 TFA ácido trifluoroac�tico THF tetrahidrofurano TLC cromatograf�a de capa fina tR tiempo de retención Tris tris(hidroximetil)aminometano

10 Ruta general de preparación Los diversos compuestos de fórmula I pueden prepararse usando llas rutas generales que se resumen en el Esquema 1 y en el Esquema 1a siguientes.

R2 W R2 W

OO

HH

Ra NRa

N

N R1 R4 N

N R1N

R4

)n O

N

)n ON

ZZ

Rb O Rb O

OPO OPOH O

OH

(II) (I)

Esquema 1

15 Los compuestos de fórmula I, en la que R5 representa hidroxilo, pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula II con HCl opcionalmente en presencia de agua, en un disolvente orgánico adecuado tal como THF, EA, dioxano o Et2O y preferentemente a una temperatura alrededor de la temperatura ambiente, o con bromuro de trimetilsililo o yoduro de trimetilsililo en un disolvente adecuado tal como DCM o MeCN y preferentemente a una temperatura alrededor de la temperatura ambiente (Esquema 1).

R2 W

R2 W

OO

HH

Ra N

Ra N

N R1 R4

N

N R1N

R4

)n O)n O NN ZZ

Rb O

Rb O

R5

OPOH OP R5

OH

(I) (IPDG)

Esquema 1a

Los compuestos de fórmula IPDG, en la que R5 representa R6-OCH2O-, pueden prepararse mediante la reacción entre un ácido fosf�nico de fórmula I, en la que R5 representa hidroxilo, y un derivado de haluro apropiado de fórmula R6-OCH2-X, siendo X cloruro, bromuro o yoduro, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NEt3, DIPEA) en un

25 disolvente adecuado tal como DMF, NMP o DMPU, opcionalmente en presencia de NaI y preferentemente a una temperatura entre 45 y 90 �C (Esquema 1a).

Los compuestos de fórmula IPDG, en la que R5 representa R7-alquil-NH-, pueden prepararse mediante la reacción entre un ácido fosf�nico de fórmula I, en la que R5 representa hidroxilo y un éster alqu�lico de amino�cido apropiado (preferentemente un éster alqu�lico de o-amino�cido) de fórmula R7-alquil-NH2 en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NEt3) y una mezcla actidora de reactivos tales como una combinación de disulfuro de 2,2'-dipiridilo y PPh3 en un disolvente adecuado tal como piridina anhidra y preferentemente a una temperatura de aproximadamente 60 �C (Esquema 1a).

Preparaci�n de diversos intermedios de síntesis

Preparaci�n de los compuestos de fórmula II

Los compuestos de fórmula II pueden prepararse usando las rutas que se resumen en los Esquemas 2, 2a y 2b

siguientes.

Cl

Ra

N O NH2 Cl Ra N O H N N R1

R4

O N O Rb ( P O Z )n + HO O N R1 R4 O N Rb O ( P O Z )n O

O

O

(III)

(IV) (V)

W

R2

Ra

N O H N N R1

R4

O N O Rb ( P O Z )n O

O

(II)

Esquema 2

Los compuestos de fórmula V pueden obtenerse (Esquema 2) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV usando procedimientos estándar de acoplamiento de p�ptidos tales como PyBOP, en presencia de una base adecuada tal como NEt3, DIPEA o N-metilmorfolina y en un disolvente adecuado tal como DCM, THF o DMF, preferentemente a una temperatura alrededor de la temperatura ambiente.

Los intermedios resultantes de fórmula V pueden después convertirse en los compuestos de fórmula II en los que W es -NR3- mediante reacción de sustitución aromática con una amina de fórmula HNR2R3 opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como NEt3, DIPEA o N-metilmorfolina, llevándose a cabo la reacción en un disolvente adecuado tal como THF, MeCN, DMF o NMP y preferentemente entre 80 �C y 160 �C en un horno de microondas. De manera alternativa, los compuestos de fórmula II en los que W es -NR3- pueden obtenerse mediante una reacción del tipo Buchwald-Hartwig, usando una amina de fórmula HNR2R3, en presencia de un catalizador adecuado de paladio, tal como acetato(2’-di-tert-butilfosfin-1,1’-bifenil-2-il)paladio, en presencia de una base adecuada tal como terc-but�xido de sodio y calentando en tolueno a aproximadamente 90 �C.

Adem�s, los intermedios de fórmula V pueden convertirse en los compuestos de fórmula II en los que W es un enlace usando los reactivos de fórmula R2-B(OR)2 en los que R es hidrógeno o alquilo con condiciones estándar para la reacción de Suzuki, y preferentemente derivados de ácido o éster bor�nico en presencia de una base adecuada tal como K3PO4, Na2CO3 o K2CO3, en presencia de un catalizador adecuado de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfin)paladio en un disolvente adecuado tal como DME/agua o dioxano, y preferentemente calentando entre 80 �C y 110 �C. De manera alternativa, los intermedios de fórmula V también pueden convertirse en los compuestos de fórmula II en los que W es un enlace, usando derivados de magnesio de fórmula R2-MgBr, en presencia de un catalizador adecuado de hierro tal como acetilacetonato de hierro(III), en un disolvente adecuado tal como THF y a una temperatura preferentemente aproximadamente la temperatura ambiente (ver A. F�rstner y col. en J. Am. Chem. Soc. (2002), 13856-13863). Además, los intermedios de fórmula V también pueden convertirse en

compuestos de fórmula II en los que W es un enlace usando reactivos de fórmula R2-SnBu3 con condiciones estándar para la reacción de Stille, y preferentemente un derivado de tributilesta�o en un disolvente adecuado tal como tolueno, y preferentemente calentando a aproximadamente 130 �C.

R2 W

R2

O O

H

W

Ra Ra NH2

N

N R1 R4

N N

R4)n +

)n ON

NHOZ

Z

R1 N

Rb O Rb

OO

OPO OPO O

O

(III) (VI) (II)

5 Esquema 2a

De manera alternativa, los compuestos de fórmula II pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 2a mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula III con compuestos de fórmula VI usando procedimientos estándar de acoplamiento de p�ptidos tales como PyBOP, HOBT, clorhidrato de EDCI, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, HATU, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como NEt3, DIPEA o N-metilmorfolina y en un

10 disolvente adecuado tal como DCM, THF o DMF, preferentemente a una temperatura alrededor de la temperatura ambiente.

Adem�s, los compuestos de fórmula II en los que W es un enlace y R2 es fenilo pueden prepararse tal como se describe en Esquema 2b siguiente.

O

Ra

NH2

N R4 N

)n

Z

Rb

HO

ONC N NC N NC

N Cl

N Cl OPO OO

O

(III)

O

O

H

HRa Ra N NN Cl

N R1 R4

N

N

)n O R4

)n ON

NZ

Z Rb

Rb O

O

OPO OPO O

O

(VII) (II ; W-R2 = Ph)

15 Esquema 2b

El 4-fenil-piridin-2-carbonitrilo se puede preparar fácilmente usando un procedimiento de la literatura (J. Org. Chem. (1992), 57, 6020-6025). Se puede oxidar usando condiciones estándar para la oxidación de una piridina, usando oxidantes estándar tales como MCPBA, en un disolvente adecuado tal como DCM y a una temperatura entre temperatura ambiente y 40 �C. El derivado de óxido de piridina as� obtenido puede clorarse usando condiciones 20 estándar (por ejemplo, cloruro de fosforilo a reflujo). El grupo ciano puede hidrolizarse adicionalmente usando condiciones estándar (por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado a reflujo). El derivado de cloropiridina puede acoplarse a los compuestos de fórmula III mediante la preparación del cloruro ácido usando reactivos estándar tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o tal como se ha definido anteriormente, usando los mismos procedimientos estándar de acoplamiento que los descritos anteriormente para las reacciones de acoplamiento que

involucran los compuestos de fórmulas III y VI (Esquema 2a). Finalmente, los intermedios de fórmula VII pueden convertirse en compuestos de fórmula II usando reactivos de fórmula R1-B(OR)2 en la que R es hidrógeno o alquilo, usando las mismas condiciones estándar para una reacción de Suzuki que las descritas con los intermedios de fórmula V (ver el Esquema 2).

Se pueden usar procedimientos similares para obtener los compuestos de fórmula II en los que W es un enlace y R2 es un grupo fenilo sustituido.

Preparaci�n de los compuestos de fórmula III

Los compuestos de fórmula III en los que Z es un enlace y n es 1 (de aquí en adelante “los compuestos de fórmula IIIB1”) pueden prepararse usando la ruta presentada en el Esquema 3 siguiente.

O OO

H

H

H N

O

N

O

N

OO O

HO O

OO O

OI P

P

O

OO

O

O O

H

Ra Ra

N

O

NH2N

N Ra R4

R4

O

N N

NH Rb Rb

OPO

OPOR4

O

O O

N

O

Rb O

(VIII)

(IX) (IIIB1)

Esquema 3

Los compuestos de fórmula IX pueden obtenerse en tres etapas partiendo de Boc-3-yodo-L-Ala-OMe o de Boc-3yodo-D-Ala-OMe: Se lleva a cabo una reacción de Arbuzov (por ejemplo, usando P(OEt)3 a reflujo) seguida de una reacción de saponificaci�n usando condiciones estándar tales como NaOH o LiOH en una mezcla de agua y un

15 disolvente orgánico adecuado tal como THF, MeOH o EtOH; finalmente, el intermedio ácido resultante se acopla con un compuesto de fórmula VIII usando procedimientos estándar de acoplamiento de p�ptidos tales como los descritos para la síntesis de los compuestos de fórmula II (ver el Esquema 2a). Los compuestos de fórmula IIIB1 pueden obtenerse después a partir de los compuestos de fórmula IX con condiciones ácidas estándar para la eliminación de un grupo Boc, que son bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, HCl o TFA.

20 Los compuestos de fórmula III en los que Z es un enlace y n es 2 (de aquí en adelante “los compuestos de fórmula IIIB2”) pueden prepararse usando las rutas que se resumen en los Esquemas 3a y 3b siguientes.

Los compuestos de fórmula IIIB2 en los que el átomo de carbono que porta el grupo amino est� en la configuración “R” (de aquí en adelante “los compuestos de fórmula IIIB2R”) pueden prepararse de este modo tal como se muestra en el Esquema 3a siguiente.

O O

O

H

H

N

O

NH2

N

O

HO

HO

O

O

O

OH OH OH

O

O

O

H

H

H

N

O

N

O

NO

HO

O

O

O

O O

O

O

P

Br

P

O

O

O O

O

H

ORa

Ra N

O

NH2N NRa R4

N

O R4 NNH Rb O

Rb

OR4

O PN

O

PO O

O

O O Rb

(VIII) (X) (IIIB2R)

Esquema 3a

La D-Homoserina puede protegerse en primer lugar en el nitrógeno con un grupo Cbz usando condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica. Puede prepararse la sal diciclohexilamina correspondiente del intermedio 5 resultante y el éster met�lico puede formarse usando MeI en DMF a una temperatura alrededor de la temperatura ambiente. Después, la función hidroxilo puede sustituirse por un bromuro usando condiciones estándar tales como PPh3 y CBr4, en un disolvente adecuado tal como DCM, preferentemente entre 0 �C y temperatura ambiente. Las siguientes tres etapas que conducen a los compuestos de fórmula X pueden llevarse a cabo después usando condiciones tales como las ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula IX (ver el Esquema 3).

10 Después, los compuestos de fórmula IIIB2R pueden obtenerse escindiendo el grupo protector Cbz usando condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula IIIB2 en los que el carbono que porta el grupo amino est� la configuración “S” (de aquí en adelante “los compuestos de fórmula IIIB2S”) pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema 3b siguiente.

OO O

H NH2 NH2

N

OHO O

O O

BrBr Br O

O HH

N O

NO HOO OO

O PP OOOO

NR4 O Ra

NH Rb Ra NR4 O Rb H N O N P O O O O O Ra NR4 O NH2 O N PO O ORb

(VIII)

(XI) (IIIB2S)

21

Esquema 3b

Para obtener los compuestos de fórmula IIIB2S, se puede comenzar con la síntesis de la sal bromh�drica de ácido (S)(+)-2-amino-4-bromobut�rico, que se protege en primer lugar en el ácido mediante la formación de un éster met�lico usando condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, HCl en MeOH). Después se

5 puede introducir un grupo Cbz en el nitrógeno usando condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica. Las siguientes tres etapas que conducen a los compuestos de fórmula XI pueden llevarse a cabo usando condiciones tales como las ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula IX (ver el Esquema 3). La escisión de Cbz puede llevarse a cabo usando condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, Pd/C en MeOH).

10 Los compuestos de fórmula III en los que Z es un enlace y n es 0 (de aquí en adelante “los compuestos de fórmula IIIB0”) pueden prepararse usando la ruta que se resume en el Esquema 3c siguiente.

O

O

H N

H

N

O O

O

HO

OP O

O O OP O

O O

OO

H

Ra N

Ra

NH2 N

O

N R4

OP

NRa R4

OP O

Rb OON

Rb O O O

NH O R4

N

Rb O

(VIII) (XII) (IIIB0)

Esquema 3c

Los compuestos de fórmula XII pueden obtenerse en dos etapas a partir del éster trimet�lico de Cbz-o-fosfinoglicina:

15 se lleva a cabo una reacción de saponificaci�n usando condiciones estándar tales como NaOH o LiOH en una mezcla de agua y de un disolvente orgánico adecuado tal como THF, MeOH o EtOH; el intermedio ácido obtenido se acopla con un compuesto de fórmula VIII usando procedimientos estándar de acoplamiento de p�ptidos tales como los descritos para la síntesis de los compuestos de fórmula II (ver el Esquema 2a). Después los compuestos de fórmula IIIB0 pueden obtenerse mediante condiciones estándar para la eliminación de un grupo Cbz, que son bien

20 conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, Pd/C en EtOH).

Los compuestos de fórmula III en los que Z es un enlace y n es 3 (de aquí en adelante “los compuestos de fórmula IIIB3”) pueden prepararse usando la ruta que se resume en el Esquema 3d siguiente.

O

O

H

H

O

H

NO

NO

NO

O

O

O

O

O

O

O OH OH

I

O

O

H

H

NO

NO

O

HO

O

O

O

O

P P

O

O

O

O

O

OH

Ra

Ra

NO NH2N

N R4

R4ON

N Rb

Ra RbNH OO

OO R4

P

P O N

O

O

O

Rb O

(VIII) (XIII) (IIIB3)

Esquema 3d

El compuesto hidroxilo puede obtenerse mediante la formación del anh�drido mixto en la función ácido de Cbz-Glu-OMe usando un reactivo de cloroformato, en presencia de una base adecuada tal como N-metilmorfolina, en un 5 disolvente adecuado tal como THF y preferentemente a aproximadamente -15 �C. El anh�drido mixto se reduce usando un reductor adecuado, tal como NaBH4 en presencia de MeOH, a una temperatura alrededor de -15 �C. La función hidroxilo puede sustituirse después por un yoduro usando condiciones estándar tales como imidazol, PPh3 e I2, en un disolvente adecuado tal como THF, preferentemente entre 0 �C y temperatura ambiente. Las siguientes tres etapas que conducen a los compuestos de fórmula XIII pueden llevadarse a cabo usando condiciones tales como las

10 ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula IX (ver el Esquema 3). Después los compuestos de fórmula IIIB3 pueden obtenerse mediante condiciones estándar para la eliminación de un grupo Cbz, que son bien conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, Pd/C en MeOH).

Los compuestos de fórmula III en los que Z es fenilo (de aquí en adelante “los compuestos de fórmula IIIPh”) pueden prepararse usando la ruta que se resume en el Esquema 3e siguiente.

OOO O

H H

H NH2

NO

NO

NO HO

HO

O

O O

O O

O I

I I P OO

O OO

H

H

Ra

Ra

NO

NO

NH2

HO

N

N

R4

R4

O

O

N

N

Ra

Rb

Rb

NH

O

O

R4

O

O

O

N

P

P

P

O

O

O

Rb O

O

O

O

(VIII) (XIV) (IIIPh)

Esquema 3e

Si no est�n disponibles en el comercio, los derivados de yodofenilalanina protegidos con Boc pueden prepararse a partir de los compuestos de yodofenilalanina usando condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica. La función ácido de los derivados de yodofenilalanina protegidos con Boc puede protegerse en primer lugarmediante la formación de un éster etílico usando condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos as� obtenidos pueden convertirse después en los derivados de fosfonato de dietilo usando fosfito de dietilo, en presencia de una base adecuada tal como NEt3, en presencia de un catalizador adecuado de paladio tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente adecuado tal como MeCN, y preferentemente calentando a aproximadamente 70 �C. Las siguientes tres etapas que llevan a los compuestos de fórmula IIIPh pueden llevarse a cabo usando condiciones tales como las ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula IIIB1 (ver el Esquema 3).

Preparaci�n de los compuestos de fórmula IV

Los compuestos de fórmula IV en la que R1 es fenilo pueden prepararse usando la ruta que ser resuma en el Esquema 4 siguiente.

O Cl OH Cl

O

O

N

N

N

N

H

O

OH

Cl

HO

N O

(IV; R1 = Ph)

Esquema 4

El material de partida 2-metil-6-fenil-1H-piridin-4-ona puede obtenerse fácilmente usando un procedimiento de la literatura (J. Med. Chem. (2004), 47, 4277-4285). Se puede clorar para obtener 4-cloro-2-metil-6-fenil-piridina usando condiciones estándar (por ejemplo, cloruro de fosforilo a reflujo). Después la 4-cloro-2-metil-6-fenil-piridina puede oxidarse en ácido 4-hidroxi-6-fenil-piridin-2-carbox�lico, preferentemente sometiéndola a reflujo en dioxano/agua en presencia de di�xido de selenio. El compuesto resultante, cuando contiene EtOH como impureza, puede clorarse y esterificarse después sometiéndolo a reflujo en POCl3. Finalmente, el compuesto de fórmula IV en la que R1 es fenilo puede obtenerse mediante procedimientos estándar de saponificaci�n tales como los descritos en el Esquema 3.

Se pueden usar procedimientos similares para obtener los compuestos de fórmula IV en la que W es un enlace y R1 es un grupo fenilo sustituido.

Preparaci�n de los compuestos de fórmula VI

Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse usando la reacción presentada en el Esquema 5 siguiente.

R2

Cl

W

HO

N R1 HO N R1

O

O

(IV)

(VI)

Esquema 5

Los compuestos de fórmula VI en la que W es -NR3-pueden obtenerse de esta manera mediante reacción de sustitución aromática de los intermedios de fórmula IV con una amina de fórmula HNR2R3 usando condiciones tales como las descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula II en la que W es -NR3- (ver el Esquema 2).

Adem�s, los compuestos de fórmula VI en los que W es -O- pueden obtenerse mediante la reacción de sustitución aromática de los intermedios de fórmula IV con alc�xidos de sodio de fórmula NaOR2, llevándose a cabo la reacción

en un disolvente adecuado tal como el alcohol correspondiente de fórmula HOR2 o THF, y preferentemente a temperatura de reflujo.

Preparaci�n de los compuestos de fórmula VIII

Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse usando la ruta descrita en el documento WO 2006/114774 (ver rutas de preparación generales, preparación de los compuestos de fórmula V, Esquemas 5 y 5a).

En los Ejemplos siguientes se describen realizaciones particulares de la invención, que sirven para ilustrar la invención con mayor detalle sin limitar su alcance de ninguna manera.

EJEMPLOS

Procedimientos de caracterización usados:

La RMN de 1H (400 MHz) se lleva a cabo en un aparato Bruker Avance 400. Los desplazamientos químicos se presentan en ppm con respecto a los disolventes usados; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, an. = ancho.

Los tiempos de retención de CL-EM se obtienen usando las siguientes condiciones de eluci�n:

Se usa una columna X-terra� (MS C18 5 om, 2,1 x 50 mm). Los dos disolventes de eluci�n son los siguientes: disolvente A = agua + el 0,06 % de ácido f�rmico; disolvente B = MeCN + el 0,06 % de ácido f�rmico. El caudal del eluyente es de 3 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de eluci�n en función del tiempo t desde el inicio de la eluci�n se resumen en la tabla siguiente (se usaa un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):

t (min)

0 1 1,25 1,30 1,80

Disolvente A (%)

95 5 5 95 95

Disolvente B (%)

5 95 95 5 5

Procedimientos de CL-EM preparativa usados:

Las purificaciones mediante CL-EM preparativa se llevan a cabo ya sea usando una columna Phenomenex� (procedimientos de CL-EM preparativa (I) a (IV)) o una columna X-Terra� (procedimiento de CL-EM preparativa (V)) salvo que se especifique lo contrario en la descripción del Ejemplo relevante, con las condiciones generales descritas más adelante.

Procedimientos para CL-EM preparativa (I) a (IV)

Se usa una columna Phenomenex� (Gemini 10u C18 110A Ax 50 x 21,2 mm). Los dos disolventes de eluci�n son los siguientes: disolvente A = agua + el 1 % de ácido f�rmico; disolvente B = MeCN + el 1 % de ácido f�rmico. El caudal del eluyente es de 50 ml/min. Las características de la proporción de la mezcla de eluci�n en función del tiempo t desde el inicio de la eluci�n se resumen en las tablas siguientes (se usa un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):

I) CL-EM preparativa (I):

t (min)

0 0,4 2,6 3 3,4 3,8 3,9 5

Disolvente A (%)

75 75 55 55 4,5 4,5 75 75

Disolvente B (%)

25 25 45 45 95,5 95,5 25 25

II) CL-EM preparativa (II): 5

t (min)

0 0,4 2,6 3 3,4 3,8 3,9 5

Disolvente A (%)

65 65 45 45 4,5 4,5 65 65

Disolvente B (%)

35 35 55 55 95,5 95,5 35 35

III) CL-EM preparativa (III):

t (min)

0 0,4 2,6 3 3,4 3,8 3,9 5

Disolvente A (%)

70 70 50 50 4,5 4,5 70 70

Disolvente B (%)

30 30 50 50 95,5 95,5 30 30

IV) CL-EM preparativa (IV):

t (min)

0 0,4 2,6 3 3,4 3,8 3,9 5

Disolvente A (%)

85 85 65 65 4,5 4,5 85 85

Disolvente B (%)

15 15 35 35 95,5 95,5 15 15

Procedimiento para CL-EM preparativa (V)

Se usa una columna X-Terra� (Prep MS C18 OBDTM 10u 30 x 75 mm). Los dos disolventes son tal como se describen para la columna Phenomenex�. El caudal de eluyente es de 100 ml. Las características de la proporción de la mezcla de eluci�n en función del tiempo t desde el inicio de la eluci�n se resumen en la tabla siguiente (se usa un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):

t (min)

0 0,6 3,3 3,9 4,5 5,1 5,2 6

Disolvente A (%)

85 85 65 65 4,5 4,5 85 85

Disolvente B (%)

15 15 35 35 95,5 95,5 15 15

Fases estacionarias usadas para la CC:

Las purificaciones mediante CC se llevan a cabo usando gel de sílice salvo que se especifique lo contrario. La fase inversa usada es ISOLUTE� C18 de Biotage. RP 18 es la abreviatura de LiChroprep� RP-18 (15-25 oM), Merck.

Ejemplo 1: éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4fosfono-butiril)-piperazin-1-carbox�lico: 1.1. éster terc-but�lico del ácido (S)-3-hidroxipirrolidin-1-carbox�lico:

Se a�adi� bicarbonato de di-terc-butilo (27,5 g) en porciones a una solución de (S)-3-hidroxipirrolidina (10 g) y NEt3 (32 ml) en DCM (240 ml). La mezcla de reacción se agit� durante toda la noche a temperatura ambiente. Se a�adi� agua y la fase orgánica se separ�. Se lav� con NH4Cl acuoso saturado, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación proporcionando el compuesto deseado (21,4 g).

RMN de 1H (CDCl3): 4,43 (s an., 1H); 3,40 (m, 4H); 2,70 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,46 (s, 9H).

1.2. éster terc-but�lico del ácido (S)-3-metoxi-pirrolidin-1-carbox�lico:

A una solución enfriada en hielo del intermedio 1.1 (22 g) en THF (300 ml) se a�adi� NaH (7,7 g, dispersi�n al 55 % en aceite mineral) en porciones. La mezcla de reacción se agit� durante 30 min a temperatura ambiente, se enfri� hasta 0 �C y se a�adi� MeI (11 ml) gota a gota. Se mantuvo la agitaci�n durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. Se añadieron agua y etanolamina (14 ml) a la mezcla de reacción, que después se agit� durante 15 min. La fase orgánica se separ� y la fase acuosa se extrajo con DCM tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se retiraron mediante evaporación, proporcionando un aceite amarillo (27,5 g).

RMN de 1H (CDCl3): 3,94 (s an., 1H); 3,44 (m, 4H); 3,35 (s, 3H); 1,99 (m, 2H); 1,48 (s, 9H).

1.3. sal clorhidrito de (S)-3-metoxi-pirrolidina:

Se disolvió el intermedio 1.2 (27,5 g) en HCl 1 M en EA (300 ml) y se a�adi� HCl 3 N en EA (50 ml). La mezcla de reacción se agit� durante toda la noche a temperatura ambiente y el disolvente se retir� mediante evaporación. El residuo se recogió en Et2O (500 ml) y el compuesto se precipit�. La suspensión se agit� durante 1 h, se filtr� y el polvo se lav� con Et2O. Mediante secado a alto vacío se proporcion� la sal clorhidrato deseada (13,9 g).

RMN de 1H (CDCl3): 9,84 (s an., 1H); 4,10 (s an., 1H); 3,43 (m, 4H); 3,33 (s, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,04 (m, 1H).

1.4. (Z)-4-fenilamino-pent-3-en-2-ona:

Una solución de 2,4-pentanodiona (51,5 ml), anilina (45,6 ml) y una cantidad catalítica de ácido paratoluenosulf�nico monohidratado (0,95 g) en tolueno (500 ml) se sometió a reflujo durante 3,5 h en un matraz de fondo redondo equipado con un aparato de Dean-Stark y condensador. La solución se concentr� a sequedad proporcionando el compuesto deseado como un aceite naranja (89,3 g).

CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 176,14.

1.5. 2-metil-6-fenil-1H-piridin-4-ona:

A una solución enfriada a -78 �C de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (157 g) en THF (830 ml) se a�adi� n-butillitio (1,6 M en hexano, 697 ml) durante 45 min. Después de 25 min de agitaci�n a -78 �C se a�adi� una solución del intermedio

1.4 (63 g) en THF (200 ml) a la mezcla durante 25 min, seguido por una solución de benzonitrilo (47,9 ml) en THF (200 ml) durante 30 min. Se retir� el baño de enfriamiento y la mezcla se dej� calentar hasta -56 �C durante 1,5 h. Se a�adi� HCl (32 %, 186,5 g), seguido de agua (400 ml) y THF (200 ml). Las fases se separaron. La fase orgánica se lav� con agua y se a�adi� HCl (32 %, 150 ml), seguido de agua (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se retir� mediante evaporación. El residuo se recogió en tolueno y se evapor� a sequedad proporcionando 249 g del compuesto deseado con una pureza del 13 %. No se llev� a cabo purificación adicional.

CL-EM: tR = 0,64 min; [M+H]+: 186,25.

1.6. 4-cloro-2-metil-6-fenil-piridina:

El intermedio 1.5 (233 g) se disolvió en POCl3 (83 ml) y se a�adi� DMF (0,15 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 h y se enfri�. Se a�adi� tolueno y la mezcla se sometió a evaporación. El residuo se recogió en EA/agua, y se a�adi� NaOH 32 % hasta pH 7. Las fases se separaron y la fase acuosa se lav� con EA. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El material bruto se purificó mediante CC (EA/Hept 1/9) y el aceite obtenido se recogió en TBME. La fase orgánica se lav� con HCl 0,5 M, NaHCO3 saturado, agua y se evapor� a sequedad proporcionando el compuesto deseado como un aceite naranja (31,2 g).

CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 203,92.

1.7. ácido 4-hidroxi-6-fenil-piridin-2-carbox�lico:

A di�xido de selenio (33,8 g) se a�adi� el intermedio 1.6 (31 g) seguido por dioxano (165 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 4,5 h, se a�adi� agua (0,274 ml) y se mantuvo el calentamiento durante toda la noche. Se a�adi� agua (2,5 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 7 h. La mezcla se enfri� hasta 0 �C, se a�adi� di�xido de selenio (16,9 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 90 h. Se a�adi� celite y la mezcla resultante se filtr� usando un lecho de celite. La torta de filtración se lav� con MeOH y los disolventes se retiraron mediante evaporación. El material bruto se suspendió en acetato de isopropilo (400 ml) y se calentó hasta reflujo durante 1 h. Se retir� el acetato de isopropilo y se a�adi� EtOH (400 ml) y se calentó nuevamente hasta reflujo durante 1 h. Se retir� el EtOH y se añadieron EtOH (400 ml) y HCl (32 %, 30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y se sometió a evaporación proporcionando el compuesto deseado que contenía aún EtOH (52 g).

CL-EM: tR = 0,60 min; [M+H]+: 216,11.

1.8. éster etílico del ácido 4-cloro-6-fenil-piridin-2-carbox�lico:

El intermedio 1.7 (34 g, que contiene EtOH) se disolvió en POCl3 (72 ml) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 h. Se retir� el POCl3 mediante destilación, el residuo restante se diluyó con DCM y se a�adi� agua. Las fases se filtraron y se separaron. La fase acuosa se lav� con DCM. Las fases orgánicas combinadas se retiraron mediante evaporación. El material bruto se purificó mediante CC (acetato de isopropilo/ metilciclohexano 1/3) proporcionando el compuesto éster etílico como un sólido parduzco (29,11 g).

CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+: 262,10.

1.9. 4-cloro-6-fenil-piridin-2-carboxilato de sodio:

Se a�adi� NaOH (32 % en agua, 50 ml) a una solución del intermedio 1.8 (20,1 g) en EtOH/agua (2/1, 150 ml). La mezcla se agit� durante 1 h a temperatura ambiente y el EtOH se retir� mediante evaporación. La suspensión se retir� mediante filtración. El licor madre acuoso se lav� con acetato de isopropilo, se acidific� con solución de HCl al 32 % HCl y se extrajo con DCM. El sólido filtrado se a�adi� a una mezcla de solución de HCl al 32 % y DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se lav� con DCM. Todas las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron a sequedad proporcionando 20 g de un aceite negro. El aceite se recogió en MeOH (150 ml) y se a�adi� NaOH (32 % en agua, 10 ml). Se a�adi� agua (150 ml) produci�ndose una suspensión. Se retir� el MeOH mediante evaporación,

la suspensión se sometió a filtración y el sólido se lav� con agua. Después de secado a alto vacío, el compuesto deseado se obtuvo como un polvo blanco (17 g).

CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 234,09.

1.10. ácido 4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbox�lico:

Una solución del intermedio 1.3 (963 mg), el intermedio 1.9 (1,49 g) y DIPEA (2,2 ml) en THF (2 ml) se calentó en un horno de microondas a 110 �C durante 10 h y a 140 �C durante 6 h. Se a�adi� agua y la mezcla se extrajo con EA. La fase acuosa se acidific� a pH 5 con HCl 1 M y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se sometieron a evaporación. El material bruto se purificó mediante CC (eluyente A: EA; eluyente B: MeOH; gradiente: 20 % a 40 % de B) proporcionando el compuesto deseado como una espuma parduzca (1,06 g).

CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+: 299,08.

1.11. ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-4-hidroxi-but�rico:

A una solución enfriada en hielo de H-Hse-OH (5 g) en dioxano/ NaOH 2 M (168 ml/42 ml) se a�adi� cloroformiato de bencilo (6,7 ml) gota a gota durante 15 min. La mezcla de reacción se dej� calentar hasta temperatura ambiente y se agit� durante toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se retir� mediante evaporación y el residuo acuoso se extrajo con Et2O y acidificado con una solución 2 M de HCl. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases DCM se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se retiraron mediante evaporación proporcionando el producto deseado como un polvo blanco (6,2 g).

CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 254,37.

1.12. sal diciclohexilamina de ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-4-hidroxi-but�rico:

A una solución del intermedio 1.11 (6,2 g) en EtOH (41 ml) se a�adi� gota a gota diciclohexilamina (3,7 ml). El disolvente se retir� y el polvo blanco se suspendió en Et2O. La suspensión se retir� mediante filtración y el sólido blanco (7,38 g) se secó al vacío.

CL-EM: tR = 0,66 min; [M+H]+: 254,07.

1.13. éster met�lico del ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-4-hidroxi-but�rico:

Se a�adi� MeI (3 ml) gota a gota a una suspensión del intermedio 1.12 (7,38 g) en DMF anhidro (112 ml). La mezcla de reacción se agit� durante 48 h a temperatura ambiente. Se a�adi� MeI (3 ml), y la mezcla de reacción se agit� durante toda la noche. El disolvente se retir�. El residuo se recogió en EA/agua y la fase orgánica se lav� con una solución de tiosulfato de sodio, se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación. El material bruto se purificó mediante CC (Et2O proporcionando el compuesto deseado como un polvo blanco (3,1 g).

CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 268,12.

1.14. éster met�lico del ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-4-bromo-but�rico:

Se a�adi� PPh3 en resina (1,6 mmol/g, 16 g) a una solución enfriada en hielo del intermedio 1.13 (3,1 g) y CBr4 (8,7 g) en DCM anhidro (150 ml). La mezcla de reacción se agit� a 0 �C durante 2 h y se dej� calentar hasta temperatura ambiente. La resina se retir� mediante filtración y la solución se retir� mediante evaporación. El material bruto se purificó mediante CC (EA/Hept 0/1 a 1/0) proporcionando el compuesto deseado como un aceite incoloro (968 mg).

CL-EM: tR = 0,99 min; [M+H]+: 330,02.

1.15. éster met�lico del ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-4-(dietoxi-fosforil)-but�rico:

El intermedio 1.14 (1,39 g) se disolvió en fosfito de trietilo (9,9 ml). La mezcla se calentó hasta 130 �C durante toda la noche y se evapor� a sequedad. El material bruto se purificó mediante CC (Hept/EA 1/3 hasta 0/1 seguido por EA/MeOH 9/1) proporcionando un aceite incoloro (1,24 g).

CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 387,93.

1.16. ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-4-(dietoxi-fosforil)-but�rico:

Una solución acuosa de hidrato de hidróxido de litio (268 mg en 3,2 ml) se a�adi� a una solución del intermedio 1.15 (1,24 g) en THF (13 ml). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadieron DCM y una solución 1 M de HCl (60 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se retiraron mediante evaporación proporcionando el producto deseado como una resina incolora (1,19 g).

CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 374,07. 28

1.17. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-benciloxicarbonilamino-4-(dietoxi-fosforil)-butiril]-piperazin-1-carbox�lico:

A una solución del intermedio 1.16 (310 mg) en THF/DCM (1 ml / 4 ml) se a�adi� clorhidrato de EDCI (191 mg), hidrato de HOBT (152 mg) y DIPEA (0,156 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se a�adi� 1-etoxicarbonilpiperazina (134 mg) y la agitaci�n se mantuvo durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron DCM y agua. Las fases se separaron. La fase orgánica se lav� con Na2CO3 acuoso saturado, con NaHSO4 acuoso 1 M, con salmuera, se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación proporcionando el compuesto deseado como un aceite amarillo (229 mg).

CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 514,09.

1.18. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-amino-4-(dietoxi-fosforil)-butiril]-piperazin-1-carbox�lico:

El intermedio 1.17 (200 mg) se hidrogen� en MeOH (3 ml) con Pd/C (húmedo, 5 %, 25 mg) durante 24 h. La mezcla se filtr� usando celite y se evapor�. El secado a alto vacío proporcion� el compuesto deseado como un aceite amarillo pálido (138 mg).

CL-EM: tR = 0,65 min; [M+H]+: 380,59.

1.19. éster etílico del ácido 4-((R)-4-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico:

A una solución del intermedio 1.10 (78 mg) y del intermedio 1.18 (100 mg) en DCM (1 ml) se añadieron PyBOP (151 mg) y DIPEA (0,05 ml). La solución se agit� a temperatura ambiente hasta que se complet�. Se diluyó con DCM y se lav� con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación. El material bruto se purificó mediante CL-EM preparativa (I) proporcionando el producto deseado como un aceite amarillo (113 mg).

CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 660,66.

1.20. éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4-fosfono-butiril)piperazin-1-carbox�lico:

A una solución del intermedio 1.19 (55 mg) en MeCN anhidro (1 ml) se a�adi� bromuro de trimetilsililo (0,225 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dej� calentar hasta temperatura ambiente y se agit� a temperatura ambiente hasta que se complet�. Se a�adi� agua (1 ml), la mezcla se agit� hasta la hidrólisis completa y se sometió a evaporación. El material bruto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV) proporcionando un polvo blanco (8 mg).

CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+: 604,47.

Ejemplo 2: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4fosfono-butiril)-piperazin-1-carbox�lico:

2.1. éster terc-but�lico del éster but�lico del ácido piperazin-1,4-dicarbox�lico:

A una solución de éster terc-but�lico del ácido piperazin-1-carbox�lico (150 g) en DCM (1,05 L) enfriada a 4 �C se a�adi� NEt3 (123,6 ml) seguido de cloroformiato de n-butilo (107 ml) gota a gota durante 30 min. Se retir� el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dej� calentar hasta temperatura ambiente durante 2,5 h. Se a�adi� agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se retiraron mediante evaporación proporcionando 242,8 g de aceite. El compuesto se us� directamente en la etapa siguiente.

TLC: (EA/Hept 1/1) Rf = 0,7.

2.2. sal clorhidrato del éster but�lico del ácido piperazin-1-carbox�lico:

A una solución enfriada (15 �C) del intermedio 2.1 (230,5 g) en MeOH (1 L) se a�adi� HCl 4 M en dioxano (604 ml). La mezcla se agit� durante toda la noche a temperatura ambiente y se evapor� a sequedad. El residuo se suspendió en TBME (800 ml) y la mezcla se agit� durante 30 min y se retir� mediante filtración. El sólido se secó a alto vacío proporcionando un sólido blanco (176 g).

RMN de 1H (CDCl3): 6,12 (s an., 1H); 5,71 (s an., 1H); 4,11 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 2,33 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,33 (m, 6H).

2.3. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-benciloxicarbonilamino-4-(dietoxi-fosforil)-butiril]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando la 1etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 2.2.

CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 542,05.

2.4. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-amino-4-(dietoxi-fosforil)-butiril]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.18, reemplazando el intermedio 1.17 por el intermedio 2.3.

CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 408,61.

2.5. éster but�lico del ácido 4-((R)-4-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.19, reemplazando el intermedio 1.18 por el intermedio 2.4. El compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (I).

CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 688,74.

2.6. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4-fosfono-butiril)piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 2.5. El compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 632,11.

Ejemplo 3: éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

3.1. éster met�lico del ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforil)-propi�nico:

Se disolvió Boc-3-yodo-L-Ala-OMe (10 g) en fosfito de trietilo (79,7 ml). La mezcla se calentó hasta 140 �C durante 15 h y se evapor� a sequedad proporcionando el compuesto deseado (9,37 g). Se us� en la etapa siguiente sin purificación adicional.

RMN de 1H (CDCl3): 6,12 (s an., 1H); 5,71 (s an., 1H); 4,11 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 2,33 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,33 (m, 6H).

3.2. ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforil)-propi�nico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.16, reemplazando el intermedio 1.15 por el intermedio 3.1. No obstante, el compuesto se purificó mediante recristalizaci�n con isopropanol.

CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 326,08.

3.3. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 3.2. CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+: 466,46.

3.4. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-amino-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

A una solución del intermedio 3.3 (1,520 g) en DCM (1,38 ml) enfriada a 10 �C se a�adi� TFA (2,29 ml) durante 15 min. Después de completar la adición, se retir� el baño de enfriamiento y la mezcla se agit� durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfri� hasta 0 �C, se inactiv� mediante la adición de NaOH 2 M hasta pH 12 y se diluyó con DCM. Las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con DCM, se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación proporcionando el compuesto deseado (807 mg).

CL-EM: tR = 0,64 min; [M+H]+: 366,43.

3.5. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-[(6-cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil)-amino]-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.19, reemplazando el intermedio 1.18 por el intermedio 3.4 y reemplazando el intermedio 1.10 por el intermedio 1.9. El compuesto se purificó mediante CC (eluyente A: DCM; eluyente B: MeOH; primera CC: 1 % a 10 % de B; segunda CC: 2 % de B).

CL-EM: tR = 1,01 min; [M+H]+: 581,44.

3.6. éster etílico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-propionil)piperazin-1-carbox�lico:

Una mezcla del intermedio 3.5 (100 mg), ácido 4-metoxifenilbor�nico (32 mg) y Pd(PPh3)4 (6 mg) en DME (1 ml) y Na2CO3 2 M (0,173 ml) se agit� a 80 �C en atmósfera de argón durante toda la noche. La mezcla se filtr� a través de celite, la torta se lav� con EA y los disolventes se retiraron mediante evaporación. El material bruto se purificó mediante CC (eluyente A: DCM; eluyente B: MeOH; gradiente: 2 % a 20 % de B) proporcionando el compuesto deseado (80 mg).

CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+: 653,68.

3.7. éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3 fosfono-propionil)-piperazin1-carbox�lico:

Una solución del intermedio 3.6 (80 mg) en HCl 4 M en dioxano (2,5 ml) y agua (0,25 ml) se agit� a temperatura ambiente hasta que se complet� la reacción. Se a�adi� tolueno y la mezcla se sometió a evaporación. El material bruto se purificó mediante CL-EM preparativa (II) proporcionando el compuesto deseado (32 mg).

CL-EM: tR = 0,93 min; [M+H]+: 597,71.

Ejemplo 4: éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-tiofen-3-il-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

4.1. éster etílico del ácido 4-{(R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-[(6-fenil-4-tiofen-3-il-piridin-2-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.6, reemplazando el ácido 4metoxifenilbor�nico por ácido tiofen-3-bor�nico.

CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+: 629,67.

4.2. éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-tiofen-3-il-piridin-2-carbonil)-amino]-3 fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.7, reemplazando el intermedio 3.6 por el intermedio 4.1. El compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (II).

CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 573,50.

Ejemplo 5: éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4,6-difenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

5.1. éster etílico del ácido 4-{(R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-[(4,6-difenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.6, reemplazando el ácido 4metoxifenilbor�nico por ácido fenilbor�nico.

CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+: 623,57.

5.2. éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4,6-difenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.7, reemplazando el intermedio 3.6 por el intermedio 5.1. El compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (II), seguida por CC (fase inversa; eluyente A: agua/TFA 100/1; eluyente B: MeCN/TFA 100/1; gradiente: 5 % hasta 90 % de B).

CL-EM: tR = 0,92 min; [M+H]+: 567,51.

Ejemplo 6: éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4-ciclopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfonopropionil}-piperazin-1-carbox�lico:

6.1. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-[(4-ciclopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.6, reemplazando el ácido 4metoxifenilbor�nico por ácido ciclopropilbor�nico.

CL-EM: tR = 1,01 min; [M+H]+: 587,69.

6.2. éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4-ciclopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3 fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.7, reemplazando el intermedio 3.6 por el intermedio 6.1. El compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (III), seguida por CC (fase inversa; eluyente A: agua/TFA 100/1; eluyente B: MeCN/TFA 100/1; gradiente: 5 % a 90 % de B).

CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+: 531,46.

Ejemplo 7: éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

7.1. éster etílico del ácido 4-((R)-3-(etoxi-hidroxi-fosforil)-2-{[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Una solución del intermedio 3.5 (50 mg) y (R)-3-pirrolidinol (31 mg) en THF (1 ml) se calentó en un horno de microondas a 160 �C durante 30 min. El disolvente se retir� mediante evaporación y el material bruto se us� directamente en la siguiente etapa.

CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+: 604,40.

7.2. éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 7.1. Sin embargo, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,68 min; [M+H]+: 576,20.

Ejemplo 8: éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-metoxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

8.1. éster etílico del ácido 4-((R)-3-(etoxi-hidroxi-fosforil)-2-{[4-(2-metoxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Una solución del intermedio 3.5 (50 mg) y 2-metoxi-etilamina (0,5 ml) en THF (1 ml) se calentó en un horno de microondas a 160 �C durante 5 h. El disolvente se retir� mediante evaporación y el material bruto se us� directamente en la siguiente etapa.

CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 592,50.

8.2. éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-metoxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 8.1. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 564,30.

Ejemplo 9: éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-hidroxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

9.1. éster etílico del ácido 4-((R)-3-(etoxi-hidroxi-fosforil)-2-{[4-(2-hidroxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.1, reemplazando la 2metoxi-etilamina por etanolamina.

CL-EM: tR = 0,69 min; [M+H]+: 578,58.

9.2. éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-hidroxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 9.1. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,67 min; [M+H]+: 550,37.

Ejemplo 10: éster etílico del ácido 4-[(R)-2-({4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-6-fenil-piridin-2-carbonil}-amino)-3fosfono-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

10.1. éster etílico del ácido 4-[(R)-3-(etoxi-hidroxi-fosforil)-2-({4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-6-fenil-piridin-2-carbonil}amino)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

Una solución del intermedio 3.5 (50 mg) y N-(2-metoxietil)metilamina (39 ol) en NMP (1 ml) se calentó en un horno de microondas a 120 �C durante 1 h. Se añadieron 10 eq. de N-(2-metoxietil)metilamina y la mezcla se calentó a 120 �C durante 8 h. Se añadieron 10 eq. más de N-(2-metoxietil)metilamina y la mezcla se calentó a 120 �C durante 6 h. El disolvente se retir� y el material bruto se us� directamente en la siguiente etapa.

CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 606,40.

10.2. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-({4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-6-fenil-piridin-2 carbonil}-amino)-3-fosfonopropionil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 10.1. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 578,58.

Ejemplo 11: éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4-bencilamino-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfonopropionil}-piperazin-1-carbox�lico:

11.1. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-[(4-bencilamino-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(etoxi-hidroxi-fosforil)propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

Una solución del intermedio 3.5 (50 mg) y bencilamina (192 oL) en NMP (1 ml) se calentó en un horno de microondas a 120 �C durante 12 h. Se añadieron 20 eq. de bencilamina y la mezcla se calentó a 120 �C durante 6 h. El disolvente se retir� y el material bruto se us� directamente en la siguiente etapa.

CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+: 624,66.

11.2. éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4-bencilamino-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 11.1. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 596,06.

Ejemplo 12: éster but�lico del ácido 4-(-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-2fosfono-acetil)-piperazin-1-carbox�lico:

12.1. sal de litio de acetato de benciloxicarbonilamino-(dimetoxi-fosforilo):

Se disolvió éster trimet�lico del Cbz-o-fosfinglicina (1,6 g) en EtOH (5 ml) y se trat� con una solución de LiOH.H2O (408 mg) en MeOH/H2O (5 ml/ 2 ml). La mezcla se agit� a 0 �C durante 30 min y el disolvente se retir�. El material bruto (1,5 g) se us� directamente en la etapa siguiente.

CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+: 318,06.

12.2. éster but�lico del ácido 4-[2-benciloxicarbonilamino-2-(dimetoxi-fosforil)-acetil]-piperazin-1-carbox�lico:

A una solución del intermedio 12.1 (1,5 g) en DCM (5 ml) se a�adi� DIPEA (3,4 ml) y HATU (2,2 g). Después de agitaci�n a temperatura ambiente durante 10 min, se a�adi� el intermedio 2.2 (1,1 g). La mezcla de reacción se agit� durante toda la noche a temperatura ambiente y se a�adi� H2O. Las fases se separaron, la fase orgánica se lav� con salmuera, se secó (MgSO4) y se retir� mediante evaporación. El material bruto se purificó mediante CC (Hept/EA 2/8) proporcionando el compuesto deseado (1,1 g).

CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+: 486,01.

12.3. éster but�lico del ácido 4-[2-amino-2-(dimetoxi-fosforil)-acetil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.18, reemplazando el intermedio 1.17 por el intermedio 12.2.

CL-EM: tR = 0,67 min; [M+H]+: 352,55.

12.4. éster but�lico del ácido 4-(2-(dimetoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}acetil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.19, reemplazando el intermedio 1.18 por el intermedio 12.3. El material bruto se purificó mediante CC (EA/MeOH 1/0 a 1/9).

CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 632,31.

12.5. éster but�lico del ácido 4-(-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-2-fosfono-acetil)piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 12.4. El material bruto se purificó mediante CC (fase inversa; eluyente A: H2O/TFA 100/1; eluyente B: MeCN/TFA 100/1; gradiente: 5 a 90 % de B).

CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+: 604,47.

Ejemplo 13: éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}5-fosfono-pentanoil)-piperazin-1-carbox�lico:

13.1. éster met�lico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-5-hidroxi-pentanoico:

A una solución fría (-15 �C) de Cbz-Glu-OMe (1,5 g) en THF (70 ml) se a�adi� N-metilmorfolina (0,616 ml) seguida por cloroformato de isobutilo (0,731 ml) gota a gota. Después de 30 min de agitaci�n a -15 �C, se a�adi� NaBH4 (576 mg), seguido de MeOH gota a gota. La mezcla de reacción se agit� a -10 �C durante 15 min y se inactiv� mediante la adición de solución 1 M de KHSO4. La mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se lav� con agua, se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación proporcionando el producto bruto como un aceite incoloro (1,5 g).

CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 282,11.

13.2. éster met�lico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-5-yodo-pentanoico:

A una solución del intermedio 13.1 (1,4 g) en THF (40 ml) se añadieron imidazol (545 mg) y PPh3 (1,97 g). La mezcla se enfri� hasta 0 �C y se a�adi� yoduro (1,9 g) en porciones. Después de 10 min, la mezcla de reacción se dej� calentar hasta temperatura ambiente y se agit� a temperatura ambiente durante 4 h. Se a�adi� una solución de Na2S2O3 a la mezcla que se diluyó adicionalmente con Et2O. Las fases se separaron y la fase orgánica se lav� con agua, se secó (MgSO4) y se retir� mediante evaporación proporcionando el compuesto bruto como un aceite amarillo (3,5 g).

CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+: 391,87.

13.3. éster met�lico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.15, reemplazando el intermedio 1.14 por el intermedio 13.2.

CL-EM: tR = 0,92 min; [M+H]+: 402,02.

13.4. ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.16, reemplazando el intermedio 1.15 por el intermedio 13.3.

CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 388,19.

13.5. éster but�lico del ácido 4-[(S)-2-benciloxicarbonilamino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 13.4 y reemplazando la 1-etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 2.2.

CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 555,98.

13.6. éster but�lico del ácido 4-[(S)-2-amino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.18, reemplazando el intermedio 1.17 por el intermedio 13.5.

CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 422,12.

13.7. éster but�lico del ácido 4-((S)-5-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-pentanoil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.19, reemplazando el intermedio 1.18 por el intermedio 13.6. El compuesto se purificó mediante CC (EA/MeOH 10/1 a 9/1).

CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 702,13.

13.8. éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-5-fosfonopentanoil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 13.7. El compuesto se purificó mediante CC (fase inversa, agua/MeCn 1/0 a 0/1) y luego mediante TLC preparativa (EA/MeOH 2/1).

CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 646,10.

Ejemplo 14: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}5-fosfono-pentanoil)-piperazin-1-carbox�lico:

14.1. éster met�lico del ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-5-hidroxi-pentanoico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 13, etapa 13.1, reemplazando Cbz-Glu-OMe por Cbz-D-Glu-OMe.

CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 282,11.

14.2. éster met�lico del ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-5-yodo-pentanoico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 13, etapa 13.2, reemplazando el intermedio 13.1 por el intermedio 14.1.

CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+: 391,84.

14.3. éster met�lico del ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.15, reemplazando el intermedio 1.14 por el intermedio 14.2.

CL-EM: tR = 0,92 min; [M+H]+: 402,02.

14.4. ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.16, reemplazando el intermedio 1.15 por el intermedio 14.3.

CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 388,09.

14.5. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-benciloxicarbonilamino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 14.4 y reemplazando la 1-etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 2.2. El compuesto se purificó mediante CC (Hept/EA 2/8, después EA/MeOH 10/1).

CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+: 556,02.

14.6. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-amino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.18, reemplazando al intermedio 1.17 por el intermedio 14.5.

CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 422,13.

14.7. éster but�lico del ácido 4-((R)-5-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((S)3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-pentanoil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.19, reemplazando el intermedio 1.18 por el intermedio 13.6. El compuesto se purificó mediante CC (EA/MeOH 8/2, luego EA/MeOH 9/1).

CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 702,42.

14.8. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-5-fosfonopentanoil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 14.7. El compuesto se purificó mediante CC (fase inversa, agua/MeCn 1/0 a 0/1) y luego mediante TLC preparativa (EA/MeOH 2/1).

CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 646,12.

Ejemplo 15: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-(2-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

15.1. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 3.2 y reemplazando 1-etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 2.2. No obstante, el compuesto se purificó dos veces mediante CC (primera CC: Hept/EA 88/12 a 0/100, seguido por EA/MeOH 9/1, seguido por EA/MeOH/NEt3 8/2/0,1; segunda CC: Hept/EA 1/1 a 0/1).

CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+: 494,54.

15.2. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-amino-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.4, reemplazando al intermedio 3.3 por el intermedio 15.1.

CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 394,37.

15.3. 4-fenil-piridin-2-carbonitrilo:

A una solución de 4-fenilpiridina N-óxido (5 g) en DCM (50 ml) se a�adi� a temperatura ambiente trimetilsililcianida (11 ml), seguida de cloruro de acetilo (3,1 ml) durante 10 min. La mezcla de reacción se agit� durante toda la noche a temperatura ambiente. Se a�adi� una solución acuosa al 10 % de Na2CO3 y la mezcla se extrajo con EA. La fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se retiraron mediante evaporación. La filtración usando un taco de gel de sílice (Hept/EA 1/1) proporciona el compuesto deseado (450 mg).

CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 181,52.

15.4. 1-oxi-4-fenil-piridin-2-carbonitrilo:

Se a�adi� MCPBA (766 mg) a una solución del intermedio 15.3 (400 mg) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 40-45 �C durante 48 h. La mezcla de reacción se retir� mediante filtración y el sólido se lav� con DCM. La solución se concentr� y se a�adi� Et2O al residuo. La suspensión as� obtenida se sometió a filtración y el sólido blanco se combin� con el primer lote proporcionando el compuesto deseado (410 mg).

CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 197,48.

15.5. 6-cloro-4-fenil-piridin-2-carbonitrilo:

Al intermedio 15.4 (400 mg) se a�adi�, a temperatura ambiente, POCl3 (5,3 ml) y la suspensión se agit� a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se a�adi� cuidadosamente a una solución enfriada en hielo de NaOH. La suspensión resultante se sometió a filtración y el sólido blanco se lav� con agua y se secó a alto vacío proporcionando el producto deseado (350 mg).

CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H+CH3CN]+: 257,30.

15.6. ácido 6-cloro-4-fenil-piridin-2-carbox�lico:

Se calentó el intermedio 15.5 (350 mg) en HCl concentrado (37 %, 12 ml) a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se a�adi� a agua enfriada en hielo (100 ml) y una solución concentrada de NaOH (32 %, 10 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con EA. La fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl concentrado y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se retiraron mediante evaporación proporcionando el compuesto deseado (330 mg).

CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 234,13.

15.7. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-[(6-cloro-4-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin1-carbox�lico:

A una solución enfriada en hielo del intermedio 15.6 (300 mg) en MeCN (6 ml) se a�adi� cloruro de oxalilo (0,109 ml). La mezcla se dej� calentar hasta temperatura ambiente, se enfri� nuevamente hasta 0 �C y se a�adi� lentamente NEt3 (0,357 ml), seguido por una solución del intermedio 15.2 (505 mg) en MeCN (4 ml). La mezcla se dej� calentar hasta temperatura ambiente y se agit� a temperatura ambiente durante 20 h. Se a�adi� el intermedio

15.2 (150 mg) y la mezcla se agit� durante 2 h a temperatura ambiente. Se a�adi� nuevamente el intermedio 15.2 (150 mg) y la mezcla se agit� durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadieron EA y agua a la mezcla. La fase orgánica se lav� con una solución de Na2CO3 y con salmuera. Las fases acuosas se extrajeron con EA y las fases orgánicas combinada se secaron (Na2SO4) y se retiraron mediante evaporación proporcionando el producto deseado como un aceite marrón (950 mg).

CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+: 609,04.

15.8. éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[6-(2-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-propionil)piperazin-1-carbox�lico:

Una mezcla del intermedio 15.7 (100 mg), ácido 2-fluorobencenobor�nico (30 mg), K3PO4 (70 mg) y Pd(PPh3)4 (9,5 mg) en dioxano (0,5 ml) se agit� a 110 �C en atmósfera de argón durante toda la noche. El disolvente se retir� mediante evaporación. El material bruto se purificó mediante TLC preparativa (DCM/acetona 5/3) proporcionando el compuesto deseado como un aceite incoloro (35 mg).

CL-EM: tR = 1,12 min; [M+H]+: 669,59.

15.9. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-(2-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.7, reemplazando el intermedio 3.6 por el intermedio 15.8. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (III).

CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+: 613,20.

Ejemplo 16: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-fenil-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

16.1. éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-fenil-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, etapa 15.8, reemplazando el ácido 2-fluorobencenobor�nico por ácido 3-trifluorometilfenilbor�nico.

CL-EM: tR = 1,15 min; [M+H]+: 719,72.

16.2. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-fenil-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, etapa 15.9, reemplazando el intermedio 15.8 por el intermedio 16.1.

CL-EM: tR = 1,02 min; [M+H]+: 663,55.

Ejemplo 17: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

17.1. éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[6-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-propionil)piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, etapa 15.8, reemplazando el ácido 2-fluorobencenbor�nico por ácido 4-fluorobencenobor�nico.

CL-EM: tR = 1,12 min; [M+H]+: 669,97.

17.2. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, etapa 15.9, reemplazando el intermedio 15.8 por el intermedio 17.1.

CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+: 613,67.

Ejemplo 18: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-fenil-6-p-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

18.1. éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-[(4-fenil-6-p-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, etapa 15.8, reemplazando el ácido 2-fluorobencenobor�nico por ácido 4-tolilbor�nico.

CL-EM: tR = 1,13 min; [M+H]+: 665,73.

18.2. éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-fenil-6-p-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, etapa 15.9, reemplazando el intermedio 15.8 por el intermedio 18.1.

CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+: 609,18.

Ejemplo 19: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

19.1. (E)-3-tributilestananil-prop-2-en-1-ol:

A alcohol proparg�lico puro (1,77 ml) se a�adi� hidruro de tributilesta�o (10,3 ml) seguido por 1,1’azobis(ciclohexanocarbonitrilo) (378 mg). La mezcla se calentó durante 2,5 h a 80 �C, se enfri� a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante CC (EA/Hept 5/95) proporcionando el compuesto deseado (5,4 g).

RMN de 1H (CDCl3): 6,22 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 1,57-1,28 (m, 18H); 0,92 (t, 9H).

19.2. ((1R,2S)-2-tributilestananil-ciclopropil)-metanol:

A una solución de dimetoxietano (1,8 ml) en DCM anhidro (70 ml) enfriado hasta -13 �C en atmósfera de argón se a�adi� lentamente dietilesta�o (18,5 ml), seguido por diyodometano (3 ml) en DCM (20 ml) durante un período de 30 min manteniendo mientras la temperatura interna a alrededor de -12,5 �C. Después de completar la adición, la solución resultante se agit� durante 30 min a -10 �C. Se a�adi� lentamente una solución (4R,5R)-2-butil-N,N,N’,N’tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-4,5-dicarboxamida en DCM (25 ml) para mantener la temperatura interna por debajo de -10 �C, seguida inmediatamente por una solución del intermedio 19.1 (3,2 g) en DCM (25 ml) gota a gota (siendo la temperatura interna entre -10 �C y -8 �C). El baño de enfriamiento se retir� y la mezcla de reacción se dej� calentar hasta temperatura ambiente y se agit� durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactiv� con una solución acuosa de NH4Cl (10 ml) y una solución acuosa 1 M de HCl (10 ml). La mezcla se diluyó con H2O, la fase orgánica se separ� y la fase acuosa se extrajo con DCM y Et2O. Las fases orgánicas combinadas se secaron usando MgSO4 y se retiraron mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 100/0 a 95:5) se obtuvieron 3,18 g del compuesto deseado.

RMN de 1H (CDCl3): 3,55 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 1,54-1,44 (m, 6H); 1,36-1,24 (m, 6H); 1,14-1,03 (m, 1H); 0,90 (t, 9H); 0,83-0,78 (m, 6H); 0,75-0,69 (m, 1H); 0,55-0,50 (m, 2H); -0,20 - -0,30 (m, 1H),

Rotaci�n óptica (589 nm, CHCl3, 26,6�C, l = 10 cm, 99,6 mg en 10 ml, c = 1,0): rotación óptica específica = +14,74.

19.3. Tributil-((1S,2R)-2-metoximetil-ciclopropil)-estaño:

A una solución del intermedio 19.2 (9,5 g) en THF (200 ml) se a�adi� NaH (2,27 g, 60 % en aceite mineral) a temperatura ambiente y la mezcla se agit� 30 min a temperatura ambiente. Se a�adi� MeI (7,55 ml) y se mantuvo la agitaci�n a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron usando MgSO4 y se retiraron mediante evaporación proporcionando el compuesto deseado como un aceite amarillo pálido (10,49 g).

RMN de 1H (CDCl3): 3,45 (dd, 1H); 3,38 (s, 3 H); 3,12 (dd, 1H); 1,55-1,47 (m, 6H); 1,37-1,28 (m, 6H); 1,05 (m, 1H); 0,91 (t, 9H); 0,83 (m, 6H); 0,56 (m, 2H); -0,30 (m, 1H).

19.4. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-[(4-cloro-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 1.9 y reemplazando 1-etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 15.2. No obstante, el compuesto se purificó mediante CC (Hept/EA 1/1 a 0/1).

CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+: 609,29.

19.5. éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Una solución del intermedio 19.3 (90 mg), del intermedio 19.4 (95 mg) y Pd(PPh3)4 (10 mg) en tolueno (1,5 ml) se desgasific� y se calentó hasta 130 �C durante 16 h en atmósfera de argón. Se añadieron las mismas cantidades del

intermedio 19.3 y Pd(PPh3)4 y la mezcla se calentó adicionalmente a 130 �C durante 20 h. Se añadieron agua y EA y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación. El material bruto se purificó mediante CC (EA/MeOH 1/0 a 1/1) proporcionando el compuesto deseado como un aceite amarillo (45 mg).

CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+: 659,75.

19.6. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.7, reemplazando el intermedio 3.6 por el intermedio 19.5.

CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 603,71.

Ejemplo 20: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-hidroximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

20.1. éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((1S,2S)-2-hidroximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 19, etapa 19.5, reemplazando el intermedio 19.3 por el intermedio 19.2. No obstante, el compuesto se purificó mediante CC (Hept/EA 1/1 a 0/1, luego EA/MeOH 1/1).

CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 645,57.

20.2. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-hidroximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.7, reemplazando el intermedio 3.6 por el intermedio 20.1.

CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 589,61.

Ejemplo 21: éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

21.1. éster etílico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 1.10 y reemplazando 1-etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 3.4.

CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 647,05.

21.2. éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 21.1. Sin embargo no se llev� un procesamiento, la mezcla de reacción se retir� mediante evaporación y el residuo se purificó mediante CL-EM preparativa (IV) seguida por CL-EM preparativa (V).

CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 590,44.

Ejemplo 22: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

22.1. éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 1.10 y reemplazando 1-etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 15.2. El compuesto se purificó mediante CC (EA/MeOH 1/0 a 9/1).

CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 674,72.

22.2. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 22.1. El compuesto se purificó mediante CC (fase inversa, agua/MeCN 95/5 a 10/90).

CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 618,22.

Ejemplo 23: éster etílico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

23.1. éster met�lico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforil)-propi�nico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.1, reemplazando Boc-3yodo-L-Ala-OMe por Boc-3-yodo-D-Ala-OMe.

RMN de 1H (CDCl3): 6,12 (s an., 1H); 5,71 (s an., 1H); 4,11 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 2,33 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,33 (m, 6H).

23.2. ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforil)-propi�nico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.16, reemplazando al intermedio 1.15 por el intermedio 23.1. CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+: 326,29.

23.3. éster etílico del ácido 4-[(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 23.2. CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+: 466,21.

23.4. sal clorhidrato del éster etílico del ácido 4-[(S)-2-amino-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, etapa 2.2, reemplazando el intermedio 2.1 por el intermedio 23.3 y reemplazando MeOH por EA.

CL-EM: tR = 0,66 min; [M+H]+: 366,12.

23.5. éster etílico del ácido 4-((S)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 12, etapa 12.2, reemplazando el intermedio 12.1 por el intermedio 1.10 y reemplazando el intermedio 2.2 por el intermedio 23.4. El compuesto se purificó mediante CC (EA/Hept/MeOH 1/1/0 a 9/0/1).

CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 646,85.

23.6. éster etílico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 23.5. El compuesto se purificó mediante CC (fase inversa, agua/MeCN 95/5 a 50/50).

CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 590,23.

Ejemplo 24: éster etílico del ácido 4-[(S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3(4-fosfono-fenil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

24.1. éster etílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-yodo-fenil)-propi�nico:

A una solución de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-yodo-fenil)-propi�nico (3 g) en EtOH anh�drido (38 ml) se añadieron DMAP (187 mg) y PyBOP (6 g). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente y se repartió entre EA y agua. La fase orgánica se separ�, se lav� con ácido cítrico acuoso al 10 % y NaHCO3 acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación. El material bruto resultante se purificó mediante CC (Hept/EA 1/0 a 0/1) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (3 g).

CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+: 419,78.

24.2. éster etílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-[4-(dietoxi-fosforil)-fenil]-propi�nico:

A una solución del intermedio 24.1 (3 g) en MeCN (128 ml) se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (254 mg), fosfito de dietilo (1,4 ml) y NEt3 (2 ml). La mezcla se agit� a 70 �C, se a�adi� una cantidad adicional de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (846 mg) y la mezcla se sometió a reflujo. El MeCN se retir� por evaporación y el residuo se recogió en EA. La fase orgánica se lav� con ácido cítrico acuoso al 10 %, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación. El material bruto se purificó dos veces mediante y CC (Hept/EA 9/1 a 0/1; luego DCM/MeOH 1/0 a 20/1) proporcionando el compuesto del título como una resina incolora (2,79 g).

CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+: 430,05.

24.3. ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-[4-(dietoxi-fosforil)-fenil]-propi�nico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.16, reemplazando el intermedio 1.15 por el intermedio 24.2.

CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+: 402,01.

24.4. éster etílico del ácido 4-{(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-[4-(dietoxi-fosforil)-fenil]-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 12, etapa 12.2, reemplazando el intermedio 12.1 por el intermedio 24.3 y reemplazando el intermedio 2.2 por 1-etoxicarbonilpiperazina. El compuesto se purificó mediante CC (EA/MeOH 1/0 a 40/1).

CL-EM: tR = 0,93 min; [M+H]+: 542,01.

24.5. sal clorhidrato del éster etílico del ácido 4-{(S)-2-amino-3-[4-(dietoxi-fosforil)-fenil]-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, etapa 2.2, reemplazando el intermedio 2.1 por el intermedio 24.4 y reemplazando MeOH por EA.

CL-EM: tR = 0,69 min; [M+H]+: 442,11.

24.6. éster etílico del ácido 4-((S)-3-[4-(dietoxi-fosforil)-fenil]-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 12, etapa 12.2, reemplazando el intermedio 12.1 por el intermedio 1.10 y reemplazando el intermedio 2.2 por el intermedio 24.5. El compuesto se purificó mediante CC (EA/MeOH 1/0 a 98/2).

CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+: 722,87.

24.7. éster etílico del ácido 4-[(S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(4-fosfonofenil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 24.6. El material bruto se purificó mediante CC (fase inversa, agua/MeCN 95/5 a 20/80).

CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+: 666,03.

Ejemplo 25: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-isopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfonopropionil}-piperazin-1-carbox�lico:

25.1. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-[(4-cloro-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-piperazin1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 1.9 y reemplazando la 1-etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 15.2. El compuesto se purificó mediante CC (EA/Hept 1/1 a 1/0).

CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+: 609,71.

25.2. éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-[(4-isopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

A una solución del intermedio 25.1 (26 mg) en THF (0,4 ml) se añadieron a temperatura ambiente, acetilacetonato de hierro(III) (0,8 mg) y una solución 1 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF (0,13 ml). La mezcla se agit� durante 2 h a temperatura ambiente y se a�adi� una cantidad adicional de una solución 1 M de bromuro de

isopropilmagnesio en THF (0,21 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agit� adicionalmente durante 15 min, se inactiv� con una solución 1 M de HCl acuoso y se extrajo dos veces con EA. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se retir� mediante evaporación y el material bruto se purificó mediante CC (EA/MeOH 1/0 a 25/1), proporcionando el compuesto del título como una resina amarillenta (14 mg).

CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+: 617,63.

25.3. éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-isopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 25.2. El material bruto se purificó mediante CC (fase inversa, agua/MeCN 95/5 a 20/80).

CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+: 561,54.

Ejemplo 26: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

26.1. ácido 4-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbox�lico:

A una solución del intermedio 1.9 (1 g) en DMF anh�drido (5 ml) y MeOH anh�drido (3 ml) se a�adi� gota a gota, a temperatura ambiente, una solución 5,4 M de met�xido de sodio en MeOH (3.2 ml). La suspensión resultante se agit� a 100 �C, se enfri� y se concentr� al vacío. El residuo se trat� con agua, el material insoluble se retir� mediante filtración y se secó a alto vacío, proporcionando el producto bruto como un sólido beis (1 g).

CL-EM: tR = 0,68 min; [M+H]+: 230,37.

26.2. éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-[(4-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 12, etapa 12.2, reemplazando el intermedio 12.1 por el intermedio 26.1 y reemplazando el intermedio 2.2 por el intermedio 15.2. El compuesto se purificó mediante CC (EA/MeOH 1/0 a 100/1).

CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+: 605,60.

26.3. éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 26.2. El material bruto se purificó mediante CC (fase inversa, agua/MeCN 95/5 a 20/80).

CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 549,57.

Ejemplo 27: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfonopropionil}-piperazin-1-carbox�lico:

27.1. éster but�lico del ácido 4-{3-(etoxi-hidroxi-fosforil)-2-[(6-fenil-4-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

Una solución del intermedio 25.1 (58 mg) y pirrolidina (68 ol) en THF (0,5 ml) se calentó en un horno de microondas a 120 �C durante 1 h. El disolvente se evapor� y se reemplazó por NMP (0,5 ml) y se añadieron 10 eq. adicionales de pirrolidina. La mezcla se calentó a 120 �C durante 1 h y se purificó directamente mediante CL-EM preparativa (I) proporcionando un aceite amarillo (47 mg) que consistía en una mezcla del compuesto deseado y algo de fosfonato de dietilo correspondiente.

CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 616,50.

27.2. éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 27.1. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 588,28.

Ejemplo 28: formiato de 4-{(R)-2-[2-(4-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-oxo-1-fosfonometil-etilcarbamoil]-6fenil-piridin-4-il}-1-metil-piperazin-1-io:

28.1. éster but�lico del ácido 4-(3-(etoxi-hidroxi-fosforil)-2-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 27, etapa 27.1, reemplazando la pirrolidina por 1-metilpiperazina. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 645,17.

28.2. formiato de 4-{(R)-2-[2-(4-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-oxo-1-fosfonometil-etilcarbamoil]-6-fenil-piridin-4-il}-1metil-piperazin-1-a:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 28.1. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+: 617,31.

Ejemplo 29: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-fenil-(R)-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-piridin-2-carbonil]amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

29.1. éster but�lico del ácido 4-{3-(etoxi-hidroxi-fosforil)-2-[(6-fenil-4-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

Una mezcla de reacción que contenía el intermedio 25.1 (100 mg), tolueno-4-sulfonato de (R)-(+)-3aminotetrahidrofurano (43 mg), acetato(2’-di-terc-butilfosfina-1,1’-bifenil-2-il)paladio (9,7 mg) y NaOtBu (46 mg) en tolueno (1 ml) a 90 �C en atmósfera argón hasta que se complet� la reacción. El disolvente se evapor� al vacío y el producto bruto (119 mg) se us� sin purificación adicional.

CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 632,16.

29.2. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-fenil-(R)-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 27.1 y a�adi�ndose 10 eq. de TMSBr después de 1 h, agitándose la mezcla de reacción adicionalmente durante 1 h. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 604,14.

Ejemplo 30: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(2-hidroximetil-6’-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-2’carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carbox�lico:

Una mezcla de reacción que contenía el intermedio 25.1 (100 mg), 2-hidroximetil-piperidina (382 mg), acetato(2’-ditert-butilfosfin-1,1’-bifenil-2-il)paladio (1,5 mg) y NaOtBu (46 mg) en tolueno (1 ml) se calentó a 90 �C en atmósfera de argón durante 3 h. El disolvente se evapor� al vacío y el residuo se filtr� usando RP-18 (ca. 5 g) para retirar la amina. El producto bruto se us� directamente en la siguiente etapa, usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el producto bruto. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV), proporcionando un sólido amarillo (6 mg).

CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+: 632,59.

Ejemplo 31: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-ciclopropilamino-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfonopropionil}-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, reemplazando 2-hidroximetilpiperidina por ciclopropilamina. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 574,38.

Ejemplo 32: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-fenilamino-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfonopropionil}-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, reemplazando la 2-hidroximetilpiperidina por anilina. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,81 min; [M+H]+: 610,14.

Ejemplo 33: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-propilamino-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfonopropionil}-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, reemplazando la 2-hidroximetilpiperidina por propilamina. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+: 576,16.

Ejemplo 34: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-carboxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, reemplazando la 2-hidroximetilpiperidina por clorhidrato de éster etílico de o-alanina. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 606,27.

Ejemplo 35: éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3fosfono-propionil)-3-metil-piperazin-1-carbox�lico:

35.1. éster etílico del ácido 3-metil-piperazin-1-carbox�lico:

A una solución de 2-metilpiperazina (10,0 g) en MeOH (120 ml), H2O (40 ml) y AcOH se a�adi� a -5 �C, gota a gota durante 25 min cloroformato de etilo (10 ml) y la mezcla de reacción se agit� durante toda la noche a temperatura ambiente. Luego, se a�adi� H2O (100 ml) y el MeOH se evapor� al vacío. La fase acuosa se diluyó con tolueno (70 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lav� con agua (50 ml). La fase acuosa se basific� después con NaOH (2 M, 80 ml) y se extrajo con tolueno (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron usando MgSO4 y se evaporaron al vacío proporcionando el compuesto deseado (8,5 g).

CL-EM: tR = 0,34 min; [M+H+CH3CN]+: 214,40.

35.2. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-3-metil-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando 1etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 35.1 y reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 3.2.

CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 479,66.

35.3. éster etílico del ácido 4-[(R)-2-amino-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]-3-metil-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.4, reemplazando el intermedio 3.3 por el intermedio 35.2.

CL-EM: tR = 0,67 min; [M+H]+: 380,38.

35.4. éster etílico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-propionil)-3-metil-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando 1etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 35.3 y reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 1.10. No obstante, el compuesto se purificó mediante CC (EA/Hept 1/1 a 1/0, seguido por DCM/MeOH 97/3 a 95/5).

CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+: 660,16.

35.5. éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-3-metil-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 35.4. No obstante, el compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa (IV).

CL-EM: tR = 0,73; [M+H]+: 604,30.

Ejemplo 36: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-metoxi-etoxi)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico:

36.1. ácido 4-(2-metoxi-etoxi)-6-fenil-piridin-2-carbox�lico:

A una suspensión de sodio (35 mg) en THF anhidro (3 ml) se a�adi� 2-metoxi-etanol (0,24 ml). La suspensión se agit� a temperatura ambiente durante 30 min, después a 50 �C hasta la desaparición completa de las partículas de sodio. A esta solución de alc�xido se a�adi� gota a gota una solución del intermedio 1.9 (200 mg) en THF anhidro (0,8 ml) y la suspensión resultante se agit� a reflujo. Se prepar� una solución adicional de alc�xido tal como se ha descrito anteriormente (sodio (35 mg), 2-metoxi-etanol (0,24 ml) y THF anhidro (3 ml)) y se a�adi� a la mezcla de

reacci�n. La suspensión se agit� a reflujo y se concentr� al vacío. El residuo se recogió en agua y la solución acuosa se acidific� hasta pH 2 con HCl al 25 % y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación, proporcionando un aceite amarillo (204 mg).

CL-EM : tR = 0,71 min; [M+H]+: 274,26.

36.2. éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-(2-metoxi-etoxi)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 12, etapa 12.2, reemplazando el intermedio 12.1 por el intermedio 36.1 y reemplazando el intermedio 2.2 por el intermedio 15.2. El compuesto se purificó mediante CC (EA/MeOH 1/0 a 25/1).

CL-EM : tR = 1,03 min; [M+H]+: 649,77.

36.3. éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-metoxi-etoxi)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 36.2. El material bruto se purificó mediante CC (fase inversa, agua/MeCn 95/5 a 20/80.

CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 593,46.

Ejemplo 37: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-metil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}piperazin-1-carbox�lico:

37.1. éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-[(4-metil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 25, etapa 25.2, reemplazando la solución 1 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF por una solución 1 M de bromuro de metilmagnesio en THF.

CL-EM: tR = 1,04; [M+H]+: 589,98.

37.2. éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-metil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 37.1. El material bruto se purificó mediante CC (fase inversa, agua/MeCN 95/5 a 20/80).

CL-EM: tR = 0,89; [M+H]+: 533,46.

Ejemplo 38: éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}4-fosfono-butiril)-piperazin-1-carbox�lico:

38.1. éster met�lico del ácido (S)-2-amino-4-bromo-but�rico:

Una solución de sal bromhidrato de ácido (S)-(+)-2-amino-4-bromobut�rico (5 g) en una solución 3 M de HCl en MeOH (57 ml) se sometió a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se retir� mediante evaporación proporcionando, después de secado a alto vacío, el compuesto deseado como un aceite marrón (3,97 g).

CL-EM: tR = 0,27 min; [M+H]+: 193,18.

38.2. éster met�lico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4-bromo-but�rico:

A una suspensión del intermedio 38.1 (3,95 g) en DCM/agua (18 ml, 1/2) se a�adi� NaHCO3 (2,6 g). La mezcla se enfri� hasta 0 �C y se a�adi� Cbz-Cl (2,48 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante toda la noche. Se a�adi� DCM/agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se retir� mediante evaporación proporcionando el compuesto deseado como un aceite amarillo pálido (5,1 g).

CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 327,12.

38.3. éster met�lico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4-(dietoxi-fosforil)-but�rico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.15, reemplazando el intermedio 1.14 por el intermedio 38.2. CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 388,44.

38.4. ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4-(dietoxi-fosforil)-but�rico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.16, reemplazando el intermedio 1.15 por el intermedio 38.3.

CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 374,24.

38.5. éster but�lico del ácido 4-[(S)-2-benciloxicarbonilamino-4-(dietoxi-fosforil)-butiril]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.17, reemplazando el intermedio 1.16 por el intermedio 38.4 y reemplazando la 1-etoxicarbonilpiperazina por el intermedio 2.2.

CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 542,40.

38.6. éster but�lico del ácido 4-[(S)-2-amino-4-(dietoxi-fosforil)-butiril]-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.18, reemplazando el intermedio 1.17 por el intermedio 38.5.

CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 408,55.

38.7. éster but�lico del ácido 4-((S)-4-(dietoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, etapa 15.7, reemplazando el intermedio 15.2 por el intermedio 38.6 y reemplazando el intermedio 15.6 por el intermedio 1.10. No obstante, el compuesto se purificó mediante TLC preparativa (DCM/acetona 2/3).

CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 688,73.

38.8. éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4-fosfonobutiril)-piperazin-1-carbox�lico:

Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.20, reemplazando el intermedio 1.19 por el intermedio 38.7.

CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 632,04.

Ejemplo 39: éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(bis-acetoximetoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Una solución del intermedio 22.2 (50 mg) y Et3N (0,041 ml) en NMP (0,6 ml) se agit� 20 min a temperatura ambiente. Luego, se a�adi� acetato de bromometilo (0,092 ml) seguido por NaI (13 mg) y la mezcla de reacción se agit� durante toda la noche a 45 �C. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se lav� con agua (5x). Posteriormente, cada fase acuosa se extrajo con tolueno (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron usando Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. Mediante CC (EA) se obtienen 6 mg del producto deseado.

CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 762,30.

Ejemplo 40: éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(bis-etoxicarboniloximetoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico:

Una solución del intermedio 22.2 (100 mg) en DMPU absoluto (0,3 ml) y NEt3 (68 oL) se agit� durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se añadieron carbonato de clorometiletilo (650 mg, preparado tal como se describe en el documento WO2004092189) y NaI (29 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agit� durante toda la noche a 50 �C. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y la fase acuosa se extrajo con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secaron usando Na2SO4 y se concentraron a sequedad. Mediante CC (EA) se obtuvieron 19 mg del producto deseado.

CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 822,32.

Ejemplo 41: diamida de ácido N,N’-bis-((S)-1-etoxicarboniletil)-2-{(R)-[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenilpiridin-2-carbonil]-amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-1-il)-propil-fosf�nico:

Una solución del intermedio 22.2 (200 mg), HCl H-Ala-OEt (149 mg) y NEt3 (0,27 ml) en piridina absoluta (1 ml) se calentó a 60 �C durante 10 min. Luego, se a�adi� una solución de aldritiol-2 (2,2’-dipiridil disulfuro) (250 mg) y PPh3 (297 mg) en piridina absoluta (1 ml) previamente agitada a temperatura ambiente durante 10 min y la mezcla de reacción se calentó a 60 �C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera 10 ml y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron usando Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purifica mediante CC (EA, luego acetona) proporcionando 48 mg del producto deseado.

CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 816,40.

Ejemplo 42: éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-({6-fenil-4-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-2-carbonil}-amino)-3fosfono-propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

42.1. ácido 6-fenil-4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-2-carbox�lico:

A sodio (118 mg) suspendido en THF anhidro (8 ml) se a�adi� 3-hidroxi-tetrahidrofurano (0,83 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se agit� durante 30 min a temperatura ambiente, luego 1 h a 65 �C. Se a�adi� una solución del intermedio 1.9 (400 mg) en THF anhidro (8 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agit� durante 3 días a 75 �C. El disolvente se evapor� después a presión reducida y el residuo se recogió en H2O. La fase acuosa se lav� con Et2O (2x) y la fase acuosa se acidific� a pH 2 con HCl al 25 %. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x), y la fase orgánica combinada se secó usando Na2SO4 anhidro y se concentr� a sequedad. La purificación mediante CC (fase inversa; eluyente A: H2O/TFA (1 %); eluyente B: MeCN/TFA (1 %); gradiente: 1 a 95 % de B) proporcion� 80 mg del producto deseado.

CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 286,29.

42.2. éster but�lico del ácido 4-[(R)-3-(dietoxi-fosforil)-2-({6-fenil-4-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-2-carbonil}-amino)propionil]-piperazin-1-carbox�lico:

A una solución del intermedio 42.1 (80 mg) y del intermedio 15.2 (55 mg) en DCM/THF (0,7 ml, 4:1) se a�adi� DIPEA (48 ol) seguido de HATU (106 mg), y la mezcla de reacción se agit� durante 3,5 h a temperatura ambiente. Se a�adi� Na2CO3 acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron usando Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. La purificación mediante CC (EA/MeOH 1:0 a 0:1) proporcion� 39 mg del producto deseado.

CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+: 661,64.

42.3. éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-({6-fenil-4-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-2-carbonil}-amino)-3-fosfonopropionil]-piperazin-1-carbox�lico:

A una solución del intermedio 42.2 (36 mg) en MeCN (0,16 ml) se a�adi� bromuro de trimetilsililo (0,141 ml) a 0 �C. La mezcla de reacción se dej� calentar hasta temperatura ambiente y se agit� a temperatura ambiente durante toda la noche. Se a�adi� H2O (1 ml) y la mezcla se agit� durante 2 h a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo 5x con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron usando MgSO4 y se concentraron a sequedad. El material bruto se purificó mediante CC (fase inversa; eluyente A: H2O; eluyente B: MeCN; gradiente: 5 a 80 % de B) y luego mediante TLC preparativa (DCM/MeOH 9:1 a 3:1) proporcionando 2,2 mg del producto deseado.

CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+: 605,15.

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Ensayo de unión del receptor P2Y12

Procedimiento

Se cultivaron células de ovario de h�mster chino (CHO) con expresión recombinante del receptor humano P2Y12 en placas de cultivo de células de 24 pocillos. Las células se lavaron tres veces con tampón de unión (Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, 0,5 % de BSA). Las células se incubaron después con 0,5 ml por pocillo de tampón de unión que contenía 2-metil-tio-adenosin 5’-difosfato (2-metil-S-ADP) marcado con tritio (entre 100.000 y 300.000 dpm por pocillo) y diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Después de incubaci�n a temperatura ambiente durante 2 horas, las células se lavaron tres veces con tampón de unión. Luego, las células se solubilizaron mediante la adición de 0,5 ml de tampón de solubilizaci�n (SDS, NaOH, EDTA). El contenido de cada pocillo se transfirió después a viales de contadores beta y se añadieron 2,0 ml de líquido de centelleo Ultima Gold. Después de la cuantificación de la señal asociada a la célula, se calcul� la medida de la inhibición de manera relativa a la máxima inhibición posible demostrada por la adición de un exceso de 2-metil-S-ADP frío.

Resultados

Usando el procedimiento descrito anteriormente para el ensayo de unión del receptor P2Y12, se miden las CI50 en el intervalo de 1 nM a 929 nM, con un valor promedio aritmético de aproximadamente 48 nM, para los compuestos de los ejemplos 1 a 42.

Por ejemplo, pueden obtenerse los siguientes resultados usando el procedimiento descrito anteriormente para el ensayo de unión del receptor P2Y12:

Ejemplo N�

IC50 en el ensayo de unión del receptor P2Y12 (nM)

12

186

14

30

17

19

20

5

24

1

31

4

36

2

39

3

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula I

   R2

   W

   O R a

   H N N

   N R1 R4 N

   (CH 2)n O Rb

   Z

   O

   P R5

   O R5 I en la que 5 R1 representa fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; W representa un enlace y R2 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o W representa -O- y R2 representa alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4) o heterociclilo; o 10 W representa -NR3-, R2 representa alquilo (C1-C4), carboxialquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); o W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan independientemente de entre -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heteroc�clico no contiene 15 más de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)-metilo o alcoxi (C1-C6) y representando Ry hidrógeno o alquilo (C1-C4); Ra representa hidrógeno o metilo; Rb representa hidrógeno o metilo; R4 representa alcoxi (C1-C6); 20 R5 representa hidroxilo, R6-OCH2O- o R7-alquil (C1-C4)-NH-; R6 representa alquil (C1-C4)-carbonilo o alcoxi (C1-C6)-carbonilo; R7 representa alcoxi (C1-C6)-carbonilo; n representa 0, 1, 2 o 3 y Z esun enlace o n es 1 y Z es fenilo; en donde 25 el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo; cualquier grupo arilo tal como se define en el presente documento puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C6); el término "aralquilo", tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo adjunto al resto molecular principal a través de un grupo alquilo (C1-C4) en el que, no obstante, el grupo 30 arilo puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C6);

   el término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un resto hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono que puede estar sustituido una vez con hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)-metilo o alcoxi (C1-C6);

   el término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema anular aromático mono-, bi- o tric�clico que contiene hasta 14 átomos de anillo en el que al menos uno de los anillos contiene al menos un hetero�tomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; el grupo heteroarilo puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo y trifluorometoxi;

   el término "heterociclilo", tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un resto monoc�clico saturado no sustituido de 4 a 6 miembros de anillo que contiene de 1 a 2 hetero�tomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, entendiéndose, no obstante, que (i) un grupo heteroc�clico no est� unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, (ii) un grupo heteroc�clico de 4 miembros de anillo contiene solo un hetero�tomo que es un átomo de nitrógeno y (iii) un grupo heteroc�clico no contiene 2 átomos de azufre; el átomo de azufre de un grupo heteroc�clico puede estar en forma oxidada, es decir, como un sulf�xido o un sulfonilo;

   o una sal de dicho compuesto.
2. 2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula IP

   R2

   IP

   en la que

   R1 representa fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;

   W representa un enlace y R2 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

   W representa -O- y R2 representa alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4) o heterociclilo; o

   W representa -NR3-, R2 representa alquilo (C1-C4), carboxialquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); o

   W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan cada uno independientemente de entre -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heteroc�clico no contiene más de un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)-metilo o alcoxi (C1-C6) y representando Ry hidrógeno o alquilo (C1-C4);

   Ra representa hidrógeno o metilo;

   Rb representa hidrógeno o metilo;

   R4 representa alcoxi (C1-C6); 50

   n representa 0, 1, 2 o 3 y Z esun enlace o n es 1 y Z es fenilo;

   o una sal de un compuesto tal.
3. 3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;

   o una sal de un compuesto tal.
4. 4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que W representa un enlace;

   o una sal de un compuesto tal.
5. 5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que W representa -O-;

   o una sal de un compuesto tal.
6. 6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que W representa -NR3-, R2 representa alquilo (C1-C4), carboxialquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), o en la que W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico se seleccionan cada uno de manera independiente de entre -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, entendiéndose, sin embargo, que dicho anillo heteroc�clico no contiene más de un miembro seleccionado de grupo que consiste en -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, representando Rx hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)metilo o alcoxi (C1-C6) y representado Ry hidrógeno o alquilo (C1-C4);

   o una sal de un compuesto tal.
7. 7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R4 representa alcoxi (C2-C4);

   o una sal de un compuesto tal.
8. 8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, en la que R5 representa R6-OCH2O- o R7-alquil (C1-C4)-NH-;

   o una sal de un compuesto tal.
9. 9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

   -

   éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4-fosfono-butiril)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4-fosfono-butiril)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-tiofen-3-il-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4,6-difenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4-ciclopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-metoxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-hidroxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-[(R)-2-({4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-6-fenil-piridin-2-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionil]piperazin-1-carbox�lico;

   51 5

   -

   éster etílico del ácido 4-{(R)-2-[(4-bencilamino-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-(-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-2-fosfono-acetil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-5-fosfonopentanoil)-piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-5-fosfonopentanoil)-piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-(2-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-fenil-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-fenil-6-p-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-hidroximetil-ciclopropil)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-[(S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(4-fosfono-fenil)propionil]-piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-isopropil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-fosfonometil-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[6-fenil-(R)-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(2-hidroximetil-6’-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-2’-carbonil)-amino]-3fosfono-propionil}-piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-ciclopropilamino-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-fenilamino-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(6-fenil-4-propilamino-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-carboxi-etilamino)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster etílico del ácido 4-((R)-2-{[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-3metil-piperazin-1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[4-(2-metoxi-etoxi)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin1-carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4-metil-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;

   -

   éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-4-fosfono-butiril)piperazin-1-carbox�lico;

   o una sal de un compuesto tal.
10. 10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

    -

    �ster but�lico del ácido 4-((R)-3-(bis-acetoximetoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico;

    -

    éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(bis-etoxicarboniloximetoxi-fosforil)-2-{[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin2-carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-carbox�lico;

    -

    diamida de ácido N,N’-bis-((S)-1-etoxicarboniletil)-2-{(R)-[4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-6-fenil-piridin-2-carbonil]amino}-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonil-piperazin-1-il)-propil-fosf�nico; y

    -

    éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-({6-fenil-4-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-2-carbonil}-amino)-3-fosfono-propionil]piperazin-1-carbox�lico;

    o una sal de un compuesto tal.

11. 11.

    Como medicamento, un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.

12. 12.

    Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmac�uticamente aceptables.

13. 13.

    Uso de un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, o de una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.

14. 14.

    Un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, o de una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno vascular oclusivo.