KR101702670B1

KR101702670B1 - 치환된 2-페닐-피리딘 유도체

Info

Publication number: KR101702670B1
Application number: KR1020107024815A
Authority: KR
Inventors: 에바 카로프; 쿠르트 힐페르트; 프란시스 허블러; 엠마뉴엘 메이어; 도르테 레네베르크
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2008-04-11
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2017-02-06
Also published as: TW200944536A; MX2010010933A; EP2279191A1; WO2009125366A1; MA32282B1; ZA201008053B; JP2011516540A; AU2009235033A1; CN101998961B; NZ589168A; CN101998961A; IL208547A0; US8058263B2; US20110046089A1; CA2719636A1; JP5404768B2; KR20100129788A; RU2010145463A; AR071652A1; ES2476045T3

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물(이때, R¹, R², R⁴, R⁵, R^a, R^b, n, W 및 Z 는 명세서에서 정의된 바와 같고), 이의 제조, 그리고 말초 맥관, 내장-, 간 그리고 신장, 심혈관 및 뇌혈관 질환 또는 인간 및 다른 포유류에서 혈전증을 포함하는 혈소판 응집과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에서 P2Y₁₂ 수용체 길항제로써 이의 이용에 관한 것이다.

Description

치환된 2-페닐-피리딘 유도체{SUBSTITUTED 2-PHENYL-PYRIDINE DERIVATIVES}

본 발명은 특정 치환된 2-페닐-피리딘 유도체 및 인간 및 기타 포유류에서 혈전증을 포함한 혈소판 응집과 연관된 말초 맥관, 내장, 간 그리고, 신장-맥관 및 뇌혈관 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에서 P2Y₁₂ 수용체 길항제로 사용하는 것에 관계한다.

지혈(Haemostasis)은 맥관계에서 혈액의 유동성 유지와 혈관 손상으로 인하여 과도한 혈액 손실을 방지하기 위하여, 고형 혈액 덩어리를 신속하게 형성함으로써 두 상태의 균형을 유지시키는 자연 상태의 균형을 말한다. 맥관 손상 후, 혈관의 수축과 혈소판 유착이 일어나고, 바로 이어서 혈소판 응집, 응고 캐스캐이트의 활성화 그리고 최종적으로 피브린 분해 시스템의 활성화가 이어진다. 지혈 이상(Haemostatic abnormalities)은 과도한 출혈 또는 혈전증을 유도할 수 있고, 이 둘다 생명을 위협하는 상황이다.

상이한 작용 기전에 기초하여 지난 수년간에 걸쳐 일련의 항-혈소판제들이 개발되어왔었다. 항혈소판 요법에서 가장 광범위하게 이용되는 물질은 아스피린인데, 아스피린은 사이클로옥시게나제-1을 비가역적으로 저해하여, 트롬복산 경로에 영향을 준다. 최적의 효과는 아니지만, 아스피린 치료는 새로운 요법과 비교하고 판단하였을 때 여전히 표준 요법으로 남아있다.

포스포디에스테라제 저해제 디피리다몰 및 시로스타졸과 같은 다른 약물 뿐만 아니라 비타민 K 길항제 (와르파린)가 시판되지만 이와 같은 약물이 모두 바람직한 특징을 보이지는 않는다. 정맥으로 사용할 수 있는, 혈소판 응집을 차단할 수 있는 세 가지 강력한 GPIIb/IIIa 수용체 길항제 (abciximab, eptifibatide, tirofiban)도 시판된다. 또한, 일부 경구 활성 GPIIb/IIIa 길항제 (가령, sibrafiban, xemilofiban 또는 orbofiban)는 현재까지 임상 개발에서 성공적이지 못하였다.

아데노신 5'-이인산염(ADP)은 두 가지 혈소판 ADP 수용체 P2Y₁ 및 P2Y₁₂을 간섭하는 혈소판 활성화와 응집에 주요 매개물질이다.

혈소판 ADP 수용체의 길항제가 확인되었고, 혈소판 응집 및 항혈전 활성 저해를 나타내었다. 지금까지 알려진 가장 효과적인 길항제는 항-혈전제로 임상적으로 이용되어왔었던 티에노피리딘 티클로피딘, 클로피도그렐 그리고 CS-747이다. 이들의 반응성 대사물질을 통하여 이들 약물이 비가역적으로 ADP 수용체 서브타입 P2Y₁₂을 차단한다는 것을 보여야 한다.

일부 P2Y₁₂ 길항제, 가령 AR-C69931MX (Cangrelor) 또는 AZD6140 Phase III 임상 연구 단계에 와있다. 이들 저해제는 선택적 혈소판 ADP 수용체 길항제로써, ADP-의존적 혈소판 응집을 저해하고, 그리고 in vivo에서 효과를 가진다.

피페라지노-카르보닐메틸아미노카르보닐-나프틸 또는 -퀴놀일 유도체는 WO 02/098856 및 WO 2004/052366에서 ADP 수용체 길항제로 설명되어 있다.

WO 2006/114774에서는 2-페닐-4-(카르보닐메틸아미노카르보닐)-피리미딘 유도체가 P2Y₁₂ 수용체 길항제로 설명되어 있고, WO 2008/044217에서는 2-페닐-6-(카르보닐메틸아미노카르보닐)-피리딘 유도체가 P2Y₁₂ 수용체 길항제로 설명되어 있다. 그러나, 이들 화합물 모두는 임의의 포스폰산 또는 포스포네이트 모티프를 포함하지 않는다.

발명자들은 본 발명에 따른 치환된 2-페닐-피리딘 유도체가 당업자에 이미 공지된 대응되는 카르복실산 유도체와 비교하였을 때 상당히 개선된 생물학적 성질을 나타낸다는 놀라운 사실을 발견하였다.

본 발명의 다양한 구체예들은 하기에서 제공된다:

본 발명은 우선 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염)에 관계한다:

이때,

R¹은 치환체에 의해 1 내지 3 회(바람직하게는 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 그리고 더 바람직하게는 1회 선택적으로 치환된) 선택적으로 치환된 페닐이며, 이때 각 치환체는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르 메틸 및 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;

W는 결합(bond)을 나타내며 그리고 R²는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며; 또는

W 는 -O-를 나타내고, 그리고 R²는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로시클일을 나타내고; 또는

W는 -NR³-을 나타내고, R²는 알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클일, 사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내고, R³는 수소 또는 알킬을 나타내고; 또는

W는 -NR³-을 나타내고, 그리고 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4 내지 7개 멤버의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 수소 또는 알킬을 나타내는 것으로 이해해야 하며;

R^a는 수소 또는 메틸을 나타내며;

R^b는 수소 또는 메틸을 나타내며;

R⁴은 알콕시를 나타내며;

R⁵는 하이드록시, R⁶-OCH₂O- 또는 R⁷-알킬-NH-를 나타내며;

R⁶는 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐을 나타내며;

R⁷는 알콕시카르보닐을 나타내며;

n은 O, 1, 2 또는 3을 나타내며, 그리고 Z는 결합이거나 또는 n은 1이며 그리고 Z는 페닐이며(-P(O)(R⁵)₂ 기는 이 경우 파라 위치에 있는 것이 바람직하다.

화학식 I의 화합물은 하나 또는 그 이상의 스테레오제닉(stereogenic) 또는 비대칭 중심, 가령, 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 혼합물 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로 존재할 수 있다. 입체이성질체 혼합물은 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 P2Y₁₂ 수용체 길항제다. 따라서, 이들 화합물은 요법(복합 요법 포함)에 유용하며, 이들 화합물들은 혈소판 활성화, 응집 및 탈과립(degranulation)의 저해제로, 혈소판 분해의 촉진제로 또는 항-혈전제로 널리 이용될 수 있다.

다음 단락에서는 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 모이어티의 정의를 제공한다. 이들 정의는 더 넓은 또는 더 좁은 의미를 정의가 명시적으로 제공되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 통하여 일관되게 적용된다.

●"할로겐" 은 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플로오르, 염소 또는 브롬이며, 더 바람직하게는 플로오르를 지칭한다.

●단독 또는 복합적으로 사용된 "알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1개 내지 4개 탄소 원자를 포함하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, n-헵틸 또는 이소-헵틸). 바람직한 알킬기의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. "(C_x-C_y)알킬" (x와 y는 정수임)는 x개 내지 y개 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 말한다.

●단독 또는 복합적으로 사용된 "알콕시"는 1개 내지 6개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 말한다(예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 이소-헥실옥시). 바람직한 대표적인 알콕시 기에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다. "(C_x-C_y)알콕시" (x와 y는 정수임)는 x개 내지 y개 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 말한다.

● 여기에서 사용된 바와 같이, "하이드록시알킬"은 한 개 수소 원자가 하이드록시 (가령, -OH)기로 대체된 기존에 정의된 것과 같은 알킬기를 말한다. 하이드록시알킬 기의 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸, 1-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 1-하이드록시-부틸, 3-하이드록시-부틸, 4-하이드록시-부틸, 3-하이드록시-펜틸 그리고 3-하이드록시-3-메틸-부틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

● 여기에서 사용된 바와 같이, "알콕시 알킬"은 한 개 수소 원자가 기존에 정의된 바와 같은 알콕시기로 대체된 기존에 정의된 것과 같은 알킬기를 말한다. 알콕시알킬 기의 예로는 메톡시메틸 및 2-메톡시-에틸을 포함한다.

● 여기에서 단독으로 또는 임의 복합적으로 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 (바람직하게는 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 그리고 좀더 바람직하게는 메톡시메틸) 또는 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시 그리고 좀더 바람직하게는 메톡시)에 의해 한번 치환될 수 있는 탄소원자 3개 내지 7개를 포함하는 포화된 사이클 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시메틸-사이클로프로필 그리고 2-메톡시메틸-사이클로프로필(특히 사이클로프로필, 2-하이드록시메틸-사이클로프로필 및 2-메톡시메틸- 사이클로프로필)을 포함하나 이에 국한되지 않는다.

● "카르복시알킬"은 한 개 수소 원자가 카르복시기(즉, -COOH기)로 대체된, 기존에 정의된 알킬기를 지칭한다. 카르복시알킬 기의 대표적인 예로는 2-카르복시-에틸 및 3-카르복시-프로필을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

● "아릴"은 6개 내지 14개 탄소 고리 원자, 바람직하게는 6개 내지 10개 탄소 고리 원자를 가지는 한 개, 두 개, 또는 세 개 고리가 있는 방향족 사이클기를 지칭하며, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 기(그리고 특히 페닐 기)이다. 여기에서 정의된 바와 같이, 임의의 아릴 기(그리고 특히 임의의 페닐기)는 한 개, 두 개 또는 그 이상의 치환체(바람직하게는 1개 내지 3개 치환체, 좀더 바람직하게는 1개 또는 2개 치환체, 특히 1개 치환체)로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, 알킬 및 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 아릴 기의 특정 예는 페닐, 2-플루오르페닐, 3 -플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 2,4-디메톡시페닐 그리고 2,4-디메틸페닐이다. 바람직한 예는 페닐 및 4-메톡시페닐이다.

● 여기에서 단독으로 또는 임의 복합적으로 사용된 바와 같이 "아랄킬"은 알킬 기를 통하여 부모분자 모이어티에 부속된 아릴기를 말하는데, 이때 아릴 기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 알킬 및 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환체로 치환될 수 있다. 아랄킬 기의 대표적인 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일 에틸을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 바람직한 아랄킬 기는 페닐알킬 기이다.

●여기에서 단독으로 또는 임의 복합으로 사용된 바와 같이, "페닐알킬"은 알킬기를 통하여 부모 모이어티에 부속된 치환안된 페닐을 말한다. 페닐알킬의 대표적인 예로는 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

●여기에서 단독으로 또는 임의 복합으로 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 최대 14개 고리 원자를 포함하는 모노-, 바이- 또는 트리사이클 방향족 고리계를 말하는데, 이때 고리의 최소 하나는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 최소 하나의 이형원자를 포함하고; 추가로, "헤테로아릴"은 1-옥시- 피리디닐 기를 지칭할 수도 있다. 헤테로아릴 기는 치환안되거나 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸 및 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환체(바람직하게는 1개 내지 2개 치환체, 그리고 좀더 바람직하게는 1개 치환체)로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예로는 티에닐, 퓨라닐, 피롤일, 피라졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 피리디닐, 1-옥시-4-피리디닐, 1-옥시-3-피리디닐, 1-옥시-2-피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤조티에닐, 벤조옥사졸일, 벤조퓨라닐, 인돌일, 카르바졸일, 페노티아지닐 및 펜옥사지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

● 여기에서 사용된 바와 같이, "모노사이클 헤테로아릴"는 5 또는 6개 고리 원자를 포함하는 모노사이클 방향족 고리계를 말하는데, 이중 하나 또는 두 개 고리 원자는 O, N, S에서 선택된 이형원자일 수 있다. 모노사이클 헤테로아릴 기는 치환되지 않을 수 있거나 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸 및 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개 치환체로 치환될 수 있다. 모노사이클 헤테로아릴 기의 대표적인 예로는 티에닐, 퓨라닐, 피롤일, 피라졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 피리디닐 및 피리미디닐을 포함하나 이에 한정시키지 않는다.

● 여기에서 단독으로 또는 임의 복합으로 사용된 바와 같이, "헤테로시클일"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 2개 이형원자를 포함하는 3개 내지 7개 고리 멤버(바람직하게는 4개 내지 6개 고리 멤버)의 치환안된 포화된 모노사이클 모이어티를 지칭하나, 단, (i) 헤테로시클일 기는 질소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착되지 않으며, (ii) 3개 또는 4개 고리 멤버로 된 헤테로시클일 기는 질소 원자인 오로지 한 개의 이형원자만을 포함하고, 그리고 (iii) 헤테로시클일 기는 2개 황원자를 포함하지 않는다는 것을 인지해야 한다. 헤테로시클일 기의 황원자는 산화된 형태 예를 들면, 술폭시드 또는 술포닐이 될 수도 있다. 헤테로시클일 기의 대표적인 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐 그리고 티오몰포리닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물에서 추가 화학적 모이어티의 추가적인 정의는 하기에 제시된다. 이들 정의는 더 넓은 또는 더 좁은 의미를 정의가 명시적으로 제공되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 통하여 일관되게 적용된다.

● 여기에서 사용된 바와 같이, "알콕시메틸"는 한 개 수소 원자가 기존에 정의된 바의 알콕시 기로 대체된 메틸기를 말한다. 알콕시메틸 기의 예로는 메톡시메틸 및 에톡시-메틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

● 여기에서 사용된 바와 같이, "R⁷-알킬-NH-"는 한 개 수소 원자가 기존에 정의된 바의 알킬 기(바람직하게는 (C₁-C₄)알킬기)로 대체된 아미노기를 말하며, 이때 알킬 기는 R⁷으로 치환된다. 바람직하게는 치환체 R⁷과 아미노기의 질소 원자는 알킬기의 동일한 탄소원자에 부착된다. R⁷-알킬-NH-의 예로는 1-알콕시-카르보닐-에틸아미노 그리고 특히 1-에톡시카르보닐-에틸아미노을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

● 여기에서 사용된 바와 같이, "알킬카르보닐"는 기존에 정의된 바의 알킬기로 치환된 카르보닐 기를 말한다. 알킬카르보닐 기의 예로는 메틸카르보닐 (아세틸) 그리고 에틸카르보닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아세틸이 바람직하다.

● 여기에서 사용된 바와 같이, "알콕시카르보닐"은 기존에 정의된 바와 같이 알콕시기로 치환된 카르보닐기를 말한다. 알콕시카르보닐 기의 예로는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 에톡시카르보닐이 바람직하다.

그 외에, 다음의 단락에서는 다양한 다른 용어들의 정의를 제공한다. 이들 정의는 더 넓은 또는 더 좁은 의미를 정의가 명시적으로 제공되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 통하여 일관되게 적용된다.

“약리학적으로 수용가능한 염”은 비독성 무기 또는 유기산 및/또는 염기염을 말한다. "Salt selection for basic drugs ", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217 참고

여기에서 사용된 바와 같이, “실온”은 25℃의 온도를 말한다.

본 명세서에서 수치 “X” 앞에 있는 “약(about)”은 온도에 사용되지 않는 한, X-X의 10%부터 X+X의 10% 범위내 정수를 지칭하며, 바람직하게는 X-X의 5%부터 X+X의 5% 범위내 정수를 지칭한다. 온도의 경우에, 온도 “Y”앞에 붙은 “약”은 본 출원에서 Y-Y의 10℃부터 Y+Y의 10℃ 범위내 정수를 지칭하며, 바람직하게는 Y-Y의 5℃부터 Y+Y의 5℃ 범위내 정수를 지칭한다.

ii) 특히, 본 발명은 화학식 I_p의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물 및 이의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염)에 관한 것이다.

화학식 I_p

이때,

R^a는 수소 또는 메틸을 나타내며;

R^b는 수소 또는 메틸을 나타내며;

R⁴은 알콕시를 나타내며;

n은 O, 1, 2 또는 3을 나타내며, 그리고 Z는 결합이거나 또는 n은 1이며 그리고 Z는 페닐이며(-P(O)(OH)₂ 기는 이 경우 파라 위치에 있는 것이 바람직하다.

iii) 특히, 본 발명은 화학식 I_CE의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물 및 이의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염)에 관한 것이다.

화학식 I_CE

이때,

R¹은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르 메틸 및 트리플루오르메톡시에 의해 1회 선택적으로 치환된(바람직하게는 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오르에 의해 1회 선택적으로 치환된) 페닐이며;

W는 결합(bond)을 나타내며 그리고 R²는 알킬, 또는 3개 내지 7개 탄소원자(바람직하게는 3개 내지 6개, 그리고 좀더 바람직하게는 3개 내지 5개 탄소원자)의 사이클로알킬기를 나타내며, 이는 하이드록시메틸 또는 알콕시메틸(바람직하게는 메톡시메틸 또는 에톡시메틸이며, 더욱 바람직하게는 메톡시메틸)에 의해 1회 치환될 수 있으며; 또는 R²는 알콕시에 의해 1회 선택적으로 치환된 페닐을 나타내거나 또는 R²는 치환안된 모노사이클 헤테로아릴 기를 나타내며; 또는

W 는 -O-를 나타내고, 그리고 R²는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬(특히, 알킬 또는 알콕시알킬)을 나타내고; 또는

W는 -NR³-을 나타내고, R²는 알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 또는 페닐알킬 또는 3개 내지 7개 탄소원자(바람직하게는 3개 내지 6개, 좀더 바람직하게는 3개 내지 5개 탄소원자)의 치환안된 사이클로알킬을 나타내며, R³는 수소 또는 알킬(특히 수소 또는 메틸)을 나타내고; 또는

W는 -NR³-을 나타내고, 그리고 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4 내지 7개(바람직하게는 5개 내지 6개) 멤버의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X- 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, 또는 알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 알킬(특히 메틸)을 나타내는 것으로 이해해야 하며;

R^a는 수소 또는 메틸을 나타내며;

R^b는 수소를 나타내며;

R⁴은 알콕시를 나타내며;

iv) 본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 따르면, 구체예 i), ii) 또는 iii)의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)은 R⁴가 특히 선형, 그리고 특히 n-부톡시를 나타내는 화합물 또는 염일 것이다.

v) 구체예 iv)의 바람직한 변이체에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)은 R⁴가 에톡시를 나타내는 화합물 또는 염일 것이다.

vi) 구체예 iv)의 또 다른 바람직한 변이체에 따르면, 상기 iv)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)은 R⁴가 n-부톡시를 나타내는 화합물 또는 염일 것이다.

vii) 본 발명의 한 특정 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 vi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 n은 0을 나타낼 것이다.

viii) 본 발명의 한 특정 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 vi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 n은 1을 나타낼 것이다.

ix) 본 발명의 한 특정 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 vi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 n은 2를 나타낼 것이다.

x) 본 발명의 한 특정 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 vi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 n은 3을 나타낼 것이다.

xi) 본 발명의 한 주요 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 x)중 하나에서 정의된(특히 구체예 viii)에서 정의된) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 Z는 결합을 나타낼 것이다.

xii) 본 발명의 한 준-구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 xi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 이들 화합물은 하기에 그려진 입체 화학구조를 가질 것이다;

xiii) 본 발명의 한 준-구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 xi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 이들 화합물은 하기에 그려진 입체 화학구조를 가질 것이다;

xiv) 본 발명의 한 준-구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 vi) 및 viii)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 Z는 페닐이며, 그리고 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 바람직하게는 하기에 그려진 입체 화학구조를 가질 것이다;

이때 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 하기 식에 상응한다.

xv) 바람직하게는 구체예 i) 내지 xiv)중 하나에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)은 R¹은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐 (특히 할로겐, 메틸 또는 트리플루오르메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐, 특히, 플루오르, 메틸 또는 트리플루오르메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐)이 되는 화합물 또는 염이 될 것이다.

xvi) 또한, 바람직하게는 구체예 i) 내지 xv) 중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R^a는 수소 또는 메틸을 나타내고, 그리고 R^b는 수소를 나타내고, 특히 R^a 및 R^b 각각은 수소를 나타내는 것이 될 것이다.

xvii) 본 발명의 한 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 xvi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 W는 결합을 나타내는 것이 될 것이다.

xviii) 바람직하게는, 상기 구체예 xvii)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R²는 사이클로알킬 (특히 하이드록시메틸 또는 알콕시메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 사이클로프로필), 알콕시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐 기 또는 치환안된 모노사이클 헤테로아릴 기(특히 티오펜-3-일)를 나타내는 화합물 또는 염이 될 것이다.

xix) 더욱 바람직하게는 상기 구체예 xviii)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R²는 알콕시(특히 4-메톡시-페닐)에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐 기 또는 치환안된 모노사이클 헤테로아릴 기(특히 티오펜-3-일)를 나타내는 화합물 또는 염이 될 것이다.

xx) 본 발명의 또 다른 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 xvi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 W는 -O-가 되는 화합물 또는 염이 될 것이다.

xxi) 바람직하게는 구체예 xx)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R²는 알킬 (가령, 메틸) 또는 알콕시알킬 (가령, 2-메톡시-에틸)을 나타내는 화합물 또는 염이 될 것이다.

xxii) 본 발명의 추가 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 xvi)중 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 W는 -NR³-를 나타내고, R²는 알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클일, 사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며, 그리고 R³는 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는 W는 -NR³-을 나타내고, 그리고 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4 내지 7개 멤버의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 수소 또는 알킬(특히 메틸)을 나타내는 것으로 이해해야 하는 화합물 또는 이의 염이 될 것이다.

xxiii) 이와 같은 추가 변이체의 하나의 하위변이체에 따르면, 구체예 xxii)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 W는 -NR³-을 나타내고, R³은 알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클일, 사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며, 그리고 R³은 수소 또는 알킬 (특히 수소 또는 메틸)을 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxiv) 바람직하게는, 구체예 xxiii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R²는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클일, 사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며, 그리고 R³는 수소 또는 알킬 (특히 수소 또는 메틸)을 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxv) 좀더 바람직하게는, 구체예 xxiii)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R²는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로시클일을 나타내고, R³는 수소 또는 메틸 (그리고 특히 수소)을 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxvi) 상기 추가 변이체의 또 다른 하위변이체에 따르면, 구체예 xxii)에서 정의된 바의 화합물 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서, W는 -NR³-을 나타내고, 그리고 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4 내지 7개 멤버의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 수소 또는 알킬(특히 메틸)을 나타내는 것으로 이해해야 하는 화합물 또는 이의 염이 될 것이다.

xxvii) 바람직하게는, 구체예 xxvi)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4 내지 7개 멤버(그리고 특히 5개 내지 6개 멤버)의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, -O-, 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, -O-, 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, 또는 알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 알킬(특히 메틸)을 나타내는 것으로 이해해야 하는 화합물 또는 이의 염이 될 것이다.

xxviii) 더욱 바람직하게는, 구체예 xxvi)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 5개 내지 6개 멤버의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, -O-, 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, -O-, 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, 또는 알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 메틸을 나타내며(특히, 알킬), R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 피롤리딘-1-일, 몰포린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3-메톡시-피롤리딘- 1-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일 또는 2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일을 형성하고, 특히, R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4-메틸-피페라진-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일 또는 2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일을 형성한다)는 것으로 이해해야 하는 화합물 또는 이의 염이 될 것이다.

xxix) 본 발명의 또 다른 변이체에 따르면, 구체예 i), ii), iv) 내지 xvi) 또는 xx)중 하나에서 정의된 바와 같이 화합물 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서, W는 -O-을 나타내고, 그리고 R²는 헤테로시클일 (특히 테트라하이드로퓨란-3-일)을 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxx) 본 발명의 바람직한 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 xxix)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서, R⁵는 하이드록시를 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxxi) 본 발명의 또다른 변이체에 따르면, 구체예 i) 또는 iv) 내지 xxix)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서, R⁵는 R⁶-OCH₂O- 또는 R⁷-알킬-NH-을 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxxii) 본 발명의 바람직한 변이체에 따르면, 구체예 xxxi)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서, R⁵는 R⁶-OCH₂O-을 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxxiii) 바람직하게는, 구체예 xxxi) 또는 xxxii)중 하나에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서, R⁶는 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐 (그리고 바람직하게는 메틸카르보닐 또는 에톡시카르보닐)을 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxxiv) 본 발명의 또 다른 바람직한 변이체에 따르면, 구체예 xxxi)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R⁵는 R⁷-알킬-NH- (그리고 바람직하게는 1-알콕시카르보닐-에틸아미노)을 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxxv) 바람직하게는, 구체예 xxxi) 또는 xxxiv)중 하나에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서 R⁷는 에톡시카르보닐을 나타내는 화합물 또는 이의 염일 것이다.

xxxvi) 본 발명의 또 다른 변이체에 따르면, 구체예 i)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직할 것이다)에서, R¹은 치환안된 페닐(바람직한) 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플로오르메틸 또는 트리플로오르메톡시로 단일 치환된 페닐을 나타내며;

W는 -NR³-을 나타내고, R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 5개 또는 6개 멤버(바람직하게는 5개 멤버)의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, 그리고 -NR^y-(바람직하게는 -CH₂- 및 -CHR^x-)에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 알콕시(바람직하게는 메톡시)를 나타내며, 그리고 R^y는 알킬을 나타내며;

R^a는 수소를 나타내며;

R^b는 수소를 나타내며;

R⁴은 알콕시를 나타내며;

R⁵는 R⁶-OCH₂O- 또는 R⁷-알킬-NH-를 나타내며;

R⁶는 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐을 나타내며;

R⁷는 알콕시카르보닐을 나타내며;

n은 O, 1, 2 또는 3을 나타내며, 그리고 Z는 결합을 나타낸다.

xxxvii) 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 다음의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:

- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐] -아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐] -아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4- {(R)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-(2-메톡시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노- 프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-[(R)-2-({4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-6-페닐-피리딘-2-카르보닐} -아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(4-벤질아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-(-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-포스포노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-페닐-6-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[6-(4-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노- 프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(4-페닐-6-p-톨일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-[(S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(4-이소프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4- {(R)-2-[(4-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노- 프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

삭제

- 4-((R)-2-{[6-페닐-(R)-4-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(2-하이드록시메틸-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(4-사이클로프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-페닐아미노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-프로필아미노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-(2-카르복시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-2-{[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (특히, 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르);

- 4-((R)-2-{[4-(2-메톡시-에톡시)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-{(R)-2-[(4-메틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

뿐만 아니라 염(특히 이의 약리학적으로 수용가능한 염).

xxxviii) 구체예 i)에서 정의된 바의 추가 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:

- 4-((R)-3-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘- 1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- 4-((R)-3-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

- N,N'-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-2-{(R)-[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스포닌산 디아미드; 그리고

- 4-[(R)-2-({6-페닐-4-[(테트라하이드로-퓨란-3-일)옥시]-피리딘-2-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;

뿐만 아니라 염(특히 이의 약리학적으로 수용가능한 염).

구체예 xxxvii) 또는 xxxviii)에 열거된 임의의 화합물의 명시적으로 표현안된 임의의 스테레오제닉 중심은 절대적 (R)- 또는 (S)-형상일 수 있다는 것을 인지할 것이다.

xxxix) 본 발명의 또 다른 목적은 약물로써 상기 구체예 i) 내지 xxxviii)중 하나에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I_p 또는 I_CE) 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 장 또는 장관외 투여용 약학 조성물의 형태의 약물로 이용될 수 있다.

x1) 따라서, 본 발명은 상기 구체예 i) 내지 xxxviii)중 하나에 따른 최소 한 가지 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염 및 약리학적으로 수용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 I(또는 화학식 I_P 또는 I_CE)의 최소 한 가지 화합물 및 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 수용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

약학 조성물의 생산은 설명된 화학식 I의 화합물 또는 약리학적으로 수용가능한 염을 다른 치료요법적으로 가치있는 물질과 선택적으로 복합하여, 적절한 비-독성, 비활성, 치료요법적으로 양립가능한 고형 또는 액상형 캐리어 물질과, 필요한 경우 통상의 약리학적으로 어쥬번트와 함께 생약 투약형으로 만듦으로써 당업자에 친숙한 방식에 영향을 받을 수 있다. (참고Remington , The Science and Practice of Pharmacy , 21 st Edition (2005), Part 5, " Pharmaceutical Manufacturing " [published by Lippincott Williams & Wilkins]).

xli) 구체예 i) 내지 xxxviii)에서 정의된 바와 같이 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물을 준비하는데 이용될 수 있으며, 이들은 다음 항목에 적절하다:

● 안정적인 앙기나, 불안정적인 앙기나, 심근경색, 색전증(아테롬성경화증, 특히 색전성 발작의 합병증 포함), 동맥 혈전증(아테롬성경화증, 특히 혈전성 발작의 1차 동맥 혈전증 합병증 포함), 정맥 혈전증(특히, 심정맥 혈전증), 맥관 손상 또는 염증에 부수적 혈전증(맥관염, 동맥염 및 사구체신염 포함), 정맥폐쇄 질환, 일과적 허혈성 발작, 말초 맥관 질환, 혈전용해 수반된 또는 없는 심근경색, 척수증식성 질환, 혈소판증가증, 겸상적혈구빈혈 질환, 염증성 장 질환, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 용혈성요독증후군의 치료 또는 예방;

● 폐혈증, 성인 호흡 부전 증후군, 항인지질 증후군, 헤파린 유도성 혈소판감소증 그리고 자간전증/자간증(pre-eclampsia/eclampsia)의 혈전성 여병의 예방;

● 특정 외과 과정 (특히 혈관형성과 같은 관상 재맥관화(PTCA), 기타 맥관 접합 수술, 동맥 내막 절제 또는 스텐트 배치)후 또는 사고에 의한 외상 후 심맥관 여병의 예방;

● 기관 접합 거부를 예방.

xlii) 또 다른 구체예에서, 구체예 i) 내지 xxxviii)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물의 제조에 이용될 수 있으며, 혈관경련이 혈관수축으로 이어지고, 따라서, 조직-허혈 또는 조직-사멸(괴사)로 이어지는 병태에서 여병을 예방하는데 적합하다.

xliii) 따라서, 본 발명의 특정 목적은 구체예 i) 내지 xxxviii) 중 하나에서 정의된 바의 화학식 I(또는 화학식 I_P 또는 I_CE)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 구체예 xli) 및/또는 xlii) (특히, 구체예 xli))에서 열거된 용도의 약물 제조, 그리고 일반적으로 폐쇄성 맥관 질환의 치료용 약물 제조에 이용하는 것이다.

xliv) 좀더 일반적으로, 본 발명은 구체예 i) 내지 xxxviii) 중 하나에서 정의된 바의 화학식 I(또는 화학식 I_P 또는 I_CE)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 폐쇄성 맥관 질환의 치료 및/또는 예방용 약물의 제조에 이용되는 것 뿐만 아니라, 화학식 I(또는 화학식 I_P 또는 I_CE)의 화합물은 인간 및 기타 포유류에서 말초 맥관 또는 내장 질환의, 간 질환의 및 신장-맥관 질환의, 심혈관의 그리고 뇌혈관 질환 또는 혈전증을 포함한 혈소판 응집과 연관된 뇌혈관 질환 또는 병채의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조의 용도에 관한 것이다.

xlv) 구체예 xliii)에 따른 약물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I_P 또는 I_CE)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 상기 언급된 용도중에서, 심근경색, 동맥 혈전증(특히 혈전성 발작), 일과적 허혈성 발작, 말초 맥관 질환 그리고 안정적 그리고 불안정적 앙기나의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조 용도가 바람직할 것이다.

xlvi) 본 발명은 추가적으로 구체예 i) 내지 xxxviii) 중 하나에서 정의된 바의 화학식 I(또는 화학식 I_P 또는 I_CE)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 in vitro 혈액 산물 보존(가령, 혈소판 농축물의 보존) 또는 여분의 신체 혈액 또는 혈액 산물 치료 기계(가령, 신장 투석 기계 또는 혈장 사혈 기계)에 폐쇄 방지용도에 관한 것이다.

xlvii) 본 발명은 또한 구체예 xli) 및/또는 xlii) (특히, 구체예 xli))에서 언급된 질환의 치료 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료를 요하는 환자에게 구체예 i) 내지 xxxviii) 중 하나에서 정의된 바의 화학식 I(또는 화학식 I_P 또는 I_CE)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.

내용에서 화학식 I, 화학식 I_P 또는 I_CE의 화합물에 대한 언급은 이의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염)에 대한 언급으로 이해해야 한다. 화학식 I의 화합물에 대해 지칭된 선호는 화학식 I_P 또는 I_CE의 화합물에 뿐만 아니라 화학식 I, 화학식 I_P 또는 I_CE의 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염에 필요에 따라 적용될 수 있다. 이는 약물로 이들 화합물, 활성 성분으로 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 본 발명에 따른 질환 치료용 약물 제조에 이들 화합물의 이용 또는 본 발명에 따른 질환 치료용으로 이들 화합물에 동일하게 적용된다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I_P 또는 I_CE)의 화합물은 하기에서 설명되는 과정에 따라 준비될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 준비

약어

Abs. 순수

Ac 아세틸

ADP 아데노신 디포스페이트

anh. 무수

aq. 수성

Boc tert-부톡시카르보닐

BSA 소 혈청 알부민

Cbz 벤질옥시카르보닐

CC 실리카겔상에 컬럼 크로마토그래피

conc. 농축된

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMPU N,N-디메틸프로필렌 우레아

dpm 분당 붕괴

EA 에틸 아세테이트

EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

Et 에틸

eq 당량

HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우라늄헥사플루오르포스페이트

Hept 헵탄

HOBT 하이드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액상 크로마토그래피

Hse L-호모세린

HV 고진공

LC-MS 액체 크로마토그래피-질병 분광계

MCPBA meta-클로로퍼벤조산

Me 메틸

NMP N-메틸피롤리돈

org. 유기

Pd/C 활성탄위에 팔라디늄

Ph 페닐

PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포니움

헥사플로오로포스페이트

Rf 머무름 지표

Sat. 포화된

SDS 소듐 도데실 설페이트

tBu tert-부틸

TBME tert-부틸메틸에테르

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

TLC 박층 크로마토그래피

t_R 머무름 시간

Tris 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄

일반적 준비 방법:

다양한 화학식 I의 화합물들은 하기 과정 1과 1a에서 요약된 바와 같은 일반적인 방법들을 이용하여 준비될 수 있다.

과정 I

화학식 I의 화합물(이때, R⁵는 하이드록시임)은 바람직하게는 실온 주변 온도에서 THF, EA, 디옥산 또는 Et₂O와 같은 적절한 유기 용매내에서 화학식 I의 화합물을 선택적으로 물 존재하의 HCl로 처리하거나, 또는 바람직하게는 실온 주변 온도에서 DCM 또는 MeCN과 같은 적절한 용매내에서 트리메틸실일 브롬화물 또는 트리메틸실일 요오드화물로 처리함으로써, 준비될 수 있다(과정 1).

과정 1a

화학식 I_PDG의 화합물(이때 R⁵는 R⁶-OCH₂O-)는 화학식 I의 포스폰산(이때 R⁵는 하이드록시)과 적절한 할로겐화물 유도체(R⁶-OCH₂-X, 이때 X는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물임)사이의 반응(적절한 염기(가령, NEt₃, DIPEA), 적절한 용매, 예를 들면, DMF, NMP 또는 DMPU 존제하에, 선택적으로, NaI 존재하에, 바람직하게는 45℃ 내지 90℃사이 온도에서 반응)에 의해 준비될 수 있다.(과정 1a).

화학식 I_PDG의 화합물(이때 R⁵는 R⁷-알킬-NH-)는 화학식 I의 포스폰산(이때 R⁵는 하이드록시)과 R⁷-알킬-NH-의 적절한 아미노 산 알킬 에스테르 (바람직하게는 α-아미노 산 알킬 에스테르) 사이의 반응(바람직하게는 약 60℃ 온도에서 적절한 용매 가령, 무수 피리딘내에서 적절한 염기(가령, NEt₃)와 2,2'-디피리딜 디설파이드 및 PPh₃의 복합물과 같은 활성화 혼합 시약 존재하에서 반응)에 의해 준비될 수 있다(과정 1a).

다양한 합성 중간생성물의 준비

화학식 II의 화합물은 하기 과정 2, 2a 및 2b에서 요약된 방법을 이용하여 준비될 수 있다.

과정 2

화학식 V의 화합물은 PyBOP와 같은 표준 펩티드 결합 방법을 이용하여, NEt₃, DIPEA 또는 N-메틸몰포린과 같은 적절한 염기 존재하에, 그리고 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용매내에서, 바람직하게는 실온에서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물에 결합시켜 수득될 수 있다(과정 2).

화학식 V의 생성된 중간생성물은 선택적으로 NEt₃, DIPEA 또는 N-메틸몰포린과 같은 적절한 염기 존재하에 화학식 HNR²R³의 아민과의 방향족 치환 반응에 의해 화학식 I의 화합물(이때, W는 -NR³-임)로 전환 될 수 있는데, 이 반응은 마이크로웨이브 오븐내에서 바람직하게는 80℃ 내지 160℃ 사이의 온도에서 THF, MeCN, DMF 또는 NMP와 같은 적절한 용매 존재하에서 실행된다. 대안으로, 화학식 II의 화합물(이때, W는 -NR³-임)은 아세타토(2'-디-tert-부틸포스피노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐과 같은 적절한 팔라듐 촉매 존재하에, tert-부톡시드 나트륨과 같은 적절한 염기 존재하에, HNR²R³의 아민을 이용하여, Buchwald-Hartwig 타입 반응으로 그리고, 약 90℃에서 톨루엔에서 가열시켜 수득될 수 있다.

화학식 V의 중간생성물은 추가적으로 화학식 II의 화합물(W는 결합임)로 전환될 수 있는데, DME/물 또는 디옥산과 Suzuki 반응을 위한 표준 조건과 화학식 R²-B(OR)₂ 의 시약(이때 R 은 수소 또는 알킬임)을 이용하여, 그리고 DME/물 또는 디옥산과 같은 적절한 용매내에서, 적절한 팔라듐 촉매 가령, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매 존재하에, K₃PO₄, Na₂CO₃ 또는 K₂CO₃,와 같은 적절한 염기 존재하에, 그리고 바람직하게는 붕소산 또는 에스테르 유도체를 이용하고, 그리고 바람직하게는 80℃ 내지 110℃ 사이에서 가열하여, 전환될 수 있다. 대안으로, 화학식 V의 중간생성물은 화학식 II의 화합물(이때 W는 결합임)로도 전환될 수 있는데, THF와 같은 적절한 용매내에서, 그리고 바람직하게는 실온 주변에서, 아세틸아세토네이트 철(III)과 같은 적절한 철 촉매 존재하에, R²-MgBr의 마그네슘 유도체를 이용하여 전환될 수 있다(A. Furstner et al . in J. Am . Chem . Soc . (2002), 13856-13863 참고). 이외에도, 화학식 V의 중간생성물은 R²-SnBu₃의 시약과 Stille 반응의 표준 조건으로 화학식 II의 화합물(이때 W는 결합임)로도 전환될 수 있는데, 톨루엔과 같은 적절한 용매내에서, 바람직하게는 트리부틸스타난 유도체를 이용하고, 바람직하게는 130℃에서 가열되어, 전환될 수 있다.

과정 2a

대안으로, 화학식 II의 화합물은 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용매내에서 그리고 바람직하게는 실온에서, 선택적으로 NEt₃, DIPEA 또는 N-메틸몰포린과 같은 적절한 염기 존재하에, PyBOP, HOBT, EDCI 하이드로클로라이드, 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드, HATU와 같은 표준 펩티드 결합 방법을 이용하여, 화학식 III의 화합물에 화학식 VI의 화합물을 결합시켜 과정 2a에서 설명되는 것과 같이 준비될 수 있다.

이외에, 화학식 II의 화합물(이때 W는 결합이며, R²는 페닐임)은 하기 과정 2b에서 설명된 것과 같이 준비될 수 있다.

과정 2b

4-페닐-피리딘-2-카르보니트릴은 J. Org . Chem . (1992), 57, 6020-6025의 과정을 이용하여 용이하게 얻는다. 피리딘 산화를 위한 표준 조건을 이용하여, 그리고 실온 내지 40℃ 온도에서, DCM과 같은 적절한 용매내에서, MCPBA와 같은 표준 산화제를 이용하여 산화될 수 있다. 따라서, 수득된 피리딘 옥시드 유도체는 표준 조건(가령, 재환류에서 포스포릴 클로라이드)을 이용하여 염소처리될 수 있다. 시아노기는 표준 조건(가령, 재환류에서 농축 염산)을 이용하여 추가 가수분해될 수 있다. 클로로피리딘 유도체는 티오닐 클로라이드 또는 옥살일 클로라이드와 같은 표준 시약을 이용하여 염산을 준비하거나 또는 초기에 정의된 바와 같이, 화학식 III 및 VI의 화합물이 관련된 결합 반응에서 설명된 동일한 표준 결합 방법을 이용하여(과정 2a), 화학식 III의 화합물에 결합될 수 있다. 화학식 VII의 중간생성물은 R¹-B(OR)₂ (이때 R은 수소 또는 알킬임)의 시약을 이용하여, 화학식 V의 중간생성물에서 설명된 것과 동일한 Suzuki 반응 조건을 이용하여, 최종적으로 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다(과정 2 참고).

유사한 과정을 이용하여 화학식 II의 화합물(이때 W는 결합이며, R²는 치환된 페닐 기임)을 수득할 수 있다.

화학식 III 의 화합물의 준비

화학식 III의 화합물(이때, Z는 결합이며, n은 1임)(이하 “화학식 III_B1의 화합물)은 하기 과정 3에 보여준 방법을 이용하여 준비될 수 있다.

과정 3

IX의 화합물은 Boc-3-요오드-L-Ala-OMe 또는 Boc-3-요오드-D-Ala-OMe로부터 출발하여 3단계로 수득될 수 있다: Arbuzov 반응을 실행하고(예를 들면, 재환류에서 P(OEt)₃를 이용), 이어서 물과 적절한 유기 용매 가령, THF, MeOH 또는 EtOH의 혼합물에서 NaOH 또는 LiOH와 같은 표준 조건을 이용한 비누화 반응; 마지막으로, 생성된 산 중간생성물은 화학식 II의 화합물 합성에서 설명된 것과 같은 표준 펩티드 결합 방법(과정 2a 참고)를 이용하여 화학식 VIII의 화합물과 결합된다. 화학식 III_B1의 화합물은 화학식 IX의 화합물로부터 당업자에 잘 공지된 Boc 기 제거를 위한 표준 산성 조건, 가령, HCl 또는 TFA에 의해 수득될 수 있다.

화학식 III의 화합물(이때, Z는 결합이며, n은 2 임)(이하 "화학식 III_B2의 화합물")은 하기 과정 3a 및 3b에서 요약된 방법을 이용하여 준비될 수 있다.

화학식 III_B1의 화합물(이때 아미노기를 가진 탄소는 “R” 형상을 가짐(이하 “화학식 III_B2R의 화합물”)은 하기 과정 3a에서 나타낸 것과 같이 준비될 수 있다.

과정 3a

D-호모세린은 당업자에 공지된 표준 조건을 이용하여 Cbz기로 질소상에서 우선 보호될 수 있다. 생성된 중간생성물의 상응하는 디사이클로헥실아민 염이 준비될 수 있고, 메틸 에스테르는 실온주변에서 DMF안에 MeI를 이용하여 형성될 수 있다. 하이드록시 기능기는 바람직하게는 0℃ 내지 실온 사이 온도에서 DCM과 같은 적절한 용매내에서 PPh₃ 및 CBr₄와 같은 표준 조건을 이용하여 브롬화물에 의해 치환될 수 있다. 화학식 X의 화합물에 이르게 되는 그 다음 3단계는 화학식 IX의 화합물의 합성에서 이미 설명된 것과 같은 조건을 이용하여(과정 3 참고), 실행될 수 있다. 화학식 III_B2R의 화합물은 당분야에 공지된 표준 조건을 이용하여 Cbz 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.

화학식 III_B2의 화합물(이때 아미노기를 가진 탄소는 “S” 형상을 가짐(이하 “화학식 III_B2S의 화합물”)은 하기 과정 3b에서 나타낸 것과 같이 준비될 수 있다.

과정 3b

화학식 III_B2의 화합물을 수득하기 위하여, (S)-(+)-2-아미노-4-브로모부틸산 하이드로브롬화물 염으로 합성을 시작할 수 있는데, 이 염은 우선 당분야에 공지된 표준 조건(가령, HCl/MeOH)를 이용하여 메틸 에스테르를 형성함으로써 산에서 보호된다. 그 다음 Cbz 기는 당분야에 공지된 표준 조건을 이용하여 질소상에 도입될 수 있다. 화학식 XI의 화합물에 이르게 되는 그 다음 3단계는 화학식 IX의 화합물의 합성에서 이미 설명된 것과 같은 조건을 이용하여(과정 3 참고), 실행될 수 있다. 당업자에 공지된 표준 조건(가령, MeOH내에서 Pd/C)을 이용하여 Cbz 절단이 실행될 수 있다.

화학식 III의 화합물(이때, Z는 결합이며, n은 0 임)(이하 "화학식 III_B0의 화합물")은 하기 과정 3c에서 요약된 방법을 이용하여 준비될 수 있다.

과정 3c

화학식 XII의 화합물은 Cbz-α-포스피노글리신 트리메틸 에스테르로부터 출발하여 두 단계에서 수득될 수 있다: 물과 적절한 유기 용매 가령, THF, MeOH 또는 EtOH의 혼합물에서 NaOH 또는 LiOH와 같은 표준 조건을 이용한 비누화 반응을 실행시키고; 수득된 산 중간생성물은 화학식 II의 화합물 합성에서 설명된 것과 같은 표준 펩티드 결합 방법(과정 2a 참고)를 이용하여 화학식 VIII의 화합물과 결합된다. 화학식 III_B0의 화합물은 당업자에 잘 공지된 Cbz 기 제거를 위한 표준 산성 조건, 가령, EtOH내에 Pd/C에 의해 수득될 수 있다.

화학식 III의 화합물(이때, Z는 결합이며, n은 3 임)(이하 "화학식 III_B3의 화합물")은 하기 과정 3d에서 요약된 방법을 이용하여 준비될 수 있다.

과정 3d

하이드록시 화합물은 THF와 같은 적절한 용매내에서, 그리고 바람직하게는 약 -15℃에서, N-메틸몰포린과 같은 적절한 염기 존재하에 클로로포르메이트 시약을 이용하여 Cbz-Glu-OMe의 산 기능기상에 혼합된 무수물을 형성함으로써 수득될 수 있다. 혼합된 무수물은 -15℃ 부근 온도에서 MeOH 존재하에 NaBH₄와 같은 적절한 환원제에 의해 환원된다. 하이드록시 기능기는 THF와 같은 적절한 용매내에서, 그리고 바람직하게는 0℃ 내지 실온 범위 온도에서, 이미다졸, PPh₃ 및 I₂와 같은 표준 조건을 이용하여 요오드화물에 의해 치환될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물에 이르게 되는 그 다음 3단계는 화학식 IX의 화합물의 합성에서 이미 설명된 것과 같은 조건을 이용하여(과정 3 참고), 실행될 수 있다. 당업자에 공지된 Cbz 절단을 위한 표준 조건(가령, MeOH내에서 Pd/C)을 이용하여 화학식 III_B3의 화합물이 수득될 수 있다.

화학식 III의 화합물(이때, Z는 페닐임)(이하 "화학식 III_Ph의 화합물")은 하기 과정 3e에서 요약된 방법을 이용하여 준비될 수 있다.

과정 3e

Boc 보호된 요오드페닐알라닌 유도체(시판되는 것이 없을 경우)는 당업자에 공지된 표준 조건을 이용하여 요오드페닐알라닌 화합물로부터 만들 수 있다. Boc 보호된 요오드페닐알라닌 유도체의 산 기능기는 당업자에 공지된 표준 조건을 이용하여, 에틸 에스테르를 형성시켜 우선 보호될 수 있다. 그 다음 수득된 화합물은 MeCN와 같은 적절한 용매내에서, 그리고 바람직하게는 70℃ 부근 온도에서 가열되며, Pd(PPh₃)₄와 같은 적절한 팔라듐 촉매 존재하에, NEt₃와 같은 적절한 염기 존재하에, 디에틸 아인산염을 이용하여 디에틸 포스포네이트 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 III_Ph의 화합물의 화합물에 이르게 되는 그 다음 3단계는 화학식 III_B1의 화합물의 합성에서 이미 설명된 것과 같은 조건을 이용하여(과정 3 참고), 실행될 수 있다.

화학식 IV 의 화합물의 준비

화학식 IV의 화합물(이때, R¹은 페닐임)은 하기 과정 4에 나타낸 반응을 이용하여 준비될 수 있다.

과정 4

출발 물질 2-메틸-6-페닐-1H-피리딘-4-온은 문헌 J. Med. Chem. (2004), 47, 4277-4285을 이용하여 용이하게 수득할 수 있다. 한다. 표준 조건(가령, 환류시 포르포릴 염화물)을 이용하여 염소화시켜 4-클로로-2-메틸-6-페닐-피리딘을 만들 수 있다. 4-클로로-2-메틸-6-페닐-피리딘는 4-하이드록시-6-페닐-피리딘-2-카르복실산으로 산화될 수 있는데, 바람직하게는 셀레니움 디옥시드 존재하에 디옥산/물 안에서 이를 재환류시켜 산화될 수 있다. 불순물로 EtOH을 함유하는 생성 화합물은 POCl₃내에서 환류에 의해 염소화되고, 에스테르화될 수 있다. 마지막으로, 화학식 IV의 화합물(이때 R¹은 페닐임)은 과정 3에서 설명된 것과 같은 표준 비누와반응에 의해 수득될 수 있다.

유사한 과정이 이용되어 화학식 IV의 화합물(이때 W는 결합이며, R¹은 치환된 페닐임)이 수득될 수 있다.

화학식 VI 의 화합물 준비

화학식 VI의 화합물은 하기 과정 5에 나타낸 반응을 이용하여 준비될 수 있다.

과정 5

화학식 VI의 화합물(이때 W는 -NR³-임)은 화학식 II의 화합물(이때 W는 -NR³-임)의 합성에서 설명된 것과 같은 조건들을 이용하여, 화학식 IV의 중간생성물을 화학식 HNR²R³의 아민으로 방향족 치환 반응에 의해 수득될 수 있다.

이외에도, 화학식 VI의 화합물(이때 W는 -O-임)은 화학식 IV의 중간생성물을 화학식 NaOR₂의 알콕시드 나트륨으로 방향족 치환 반응에 의해 수득될 수 있는데, 이 반응은 화학식 HOR² 또는 THF의 대응 알코올과 같은 적절한 용매, 그리고 바람직하게는 환류 온도에서 실행된다.

화학식 VIII 의 화합물 준비

화학식 VIII의 화합물은 WO 2006/114774 (일반 준비 방법, 화학식 V의 화합물 준비, 과정 5와 5a 참고)에서 설명된 방법을 이용하여 준비될 수 있다.

본 발명의 특정 구체예들은 다음의 실시예에서 설명되며, 임의 방식으로 이 범주로 제한되지 않으면서 실시예는 본 발명을 더욱 자세하게 설명할 것이다.

실시예

이용된 특징화 방법들:

¹H-NMR (400 MHz)는 Bruker Avance 400 장비에서 실행되었다. 이용된 용매에 대하여 화학적 이동(Chemical shifts)은 ppm으로 제공된다; 다중성(multiplicities): s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, p = pentuplet, hex = hexet, hept = heptet, m = multiplet, br. = broad.

LC-MS 머무름 시간(retention times)은 다음의 용리 조건을 이용하여 수득되었다:

X-terra^® 컬럼(MS Cl 8 5 μm, 2.1x5 Omm)이 이용되었다. 두 가지 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A = 물 + 0.06% 포름산; 용매 B = MeCN + 0.06% 포름 산. 용리액 유속은 3 ml/min이며, 용리 시작에서부터 시간 t에 대한 함수로 용리 혼합물의 비율 특징은 하기 표에 요약되었다(선형 기울기는 연속 시간대 사이에 이용된 다):

이용된 예비 LC - MS 방법:

예비 LC-MS에 의한 정제는 이하에서 설명된 일반 조건과 관련 실시예 설명에서 특별한 언급이 없는 한, Phenomenex^® 컬럼(예비 LC-MS 방법 (I) 내지 (IV)) 또는 X-Terra^® 컬럼 (예비 LC-MS 방법(V))을 이용하여 실시되었다.

예비 LC - MS 방법 (I) 내지 ( IV )

Phenomenex^® 컬럼(Gemini 1Ou Cl 8 HOA Ax 50x21.2 mm)이 이용되었다. 두가지 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A = 물 + 1% 포름 산; 용매 B = MeCN + 1% 포름 산. 용리액 유속은 50 mL/min이다. 용리 시작에서부터 시간 t에 대한 함수로 용리 혼합물의 비율 특징은 하기 표에 요약되었다(선형 기울기는 연속 시간대 사이에 이용된다):

I) 예비 LC-MS (I):

II) 예비 LC-MS (II):

III) 예비 LC-MS 방법(III)

IV) 예비 LC-MS 방법(IV)

예비 LC-MS 방법(V)

X-Terra®컬럼(Prep MS Cl 8 OBD™ 1Ou 30x75 mm)이 이용되었다. 두가지 용리 용매는 Phenomenex 컬럼에서 설명되었다. 용리액 유속은 100 mL이다. 용리 시작에서부터 시간 t에 대한 함수로 용리 혼합물의 비율 특징은 하기 표에 요약되었다(선형 기울기는 연속 시간대 사이에 이용된다):

CC 에 이용된 정지 상( Stationary phases ):

CC에 의한 정제는 다른 언급이 없는 한, 실리카 겔을 이용하여 실시되었다. 이용된 역상(역상)은 이소LUTE^® Cl8(Biotage)이다. RP 18은 LiChroprep® RP-18 (15-25 μM), Merck의 약어이다.

실시예 1: 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

1.1. (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

디-tert-부틸-디카르보네이트(27.5 g)는 (5)-3-하이드록시피롤리딘 (10 g) 및 NEt₃ (32 ml)의 DCM (24O mL) 용액에 부분적으로(portionwise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 그리고 유기상(org. phase)은 분리되었다. sat. aq. NH₄Cl, sat. aq. NaHCO₃ 및 소금물으로 세척되었다. 유기상은 건조되었고(Na₂SO₄), 그리고 증발시켜, 원하는 화합물 (21.4 g)이 수득되었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 4.43 (br. s, 1H); 3.40 (m, 4H); 2.70 (m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.46 (s, 9H).

1.2. (S)-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

중간생성물 1.1 (22 g)의 THF (300 mL)의 얼음-냉각된 용액에 NaH (7.7 g, 미네랄 오일에 55% 분산)가 부분적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 30분간 교반되었고, 0℃로 냉각되었고, 그리고 MeI (11 mL)가 점적(dropwise) 첨가되었다. 교반은 실온에서 추가 2시간 동안 지속되었다. 물 및 에탄올아민 (14 mL)이 15분간 교반된 반응 혼합물에 첨가되었다. 유기상이 분리되었고, 수성상(aq. phase)은 DCM으로 3회 추출되었다. 복합된 유기상은 소금물로 세척되고, 건조되고 (Na₂SO₄), 그리고 증발되어, 황색 오일 (27.5 g)이 수득되었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 3.94 (br. s, 1H); 3.44 (m, 4H); 3.35 (s, 3H); 1.99 (m, 2H); 1.48 (s, 9H).

1.3. (S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 하이드로클로라이드 염:

중간생성물 1.2 (27.5 g)은 1M HCl/EA (30O mL)에 용해되었고, 그리고 3M HCl/EA (50 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었고, 용매는 증발되었다. 잔유물은 Et₂O (500 mL)내에서 취하고, 화합물은 침전되었다. 현탁액은 1시간 동안 교반되었고, 여과로 걸러내었고, 그리고 분말은 Et₂O로 세척되었다. HV 건조시키면, 원하는 하이드로클로라이드 염 (13.9 g)이 수득되었다.

¹H-NMR (CDCl₃): 9.84 (br. s, 1H); 4.10 (br s, 1H); 3.43 (m, 4H); 3.33 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.04 (m, 1H).

1.4. (Z)-4- 페닐아미노 - 펜트 -3-엔-2-온:

2,4-펜탄에디온 (51.5 mL), 아닐린 (45.6 mL) 그리고 촉매량의 para-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (0.95 g)의 톨루엔 (500 ml) 용액을 Dean-Stark 장치 및 콘덴서가 갖추어진 밑 둥근 플라스크내에서 3.5시간 동안 환류시켰다. 용액은 건조될 때까지 농축되어, 원하는 화합물이 오렌지 오일 (89.3 g)로 제공되었다. LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]⁺: 176.14.

1.5. 2-메틸-6-페닐-1H-피리딘-4-온:

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (157 g)의 THF (830 mL)의 -78℃로 냉각된 용액에 n-부틸리튬(1.6 M/헥산, 697 mL)을 45분간에 걸쳐 첨가시켰다. -78℃에서 25분간 교반시킨 후, 중간생성물 1.4 (63 g)의 THF (200 mL) 용액은 25분간에 걸쳐 혼합물에 첨가되었고, 벤조니트릴 (47.9 mL)의 THF (200 mL) 용액이 이어서 30분간에 걸쳐 첨가되었다. 냉각 조(cooling bath)가 제거되었고, 그리고 혼합물은 1.5시간에 걸쳐 -56℃로 데워지도록 허용되었다. HCl (32%, 186.5 g)이 첨가되었고, 이어서 물(400 mL) 및 THF (200 mL)이 첨가되었다. 상들은 분리되었다. 유기상은 물로 세척되었고, HCl (32%, 15O mL)가 첨가되었고, 이어서 물 (200 mL)이 첨가되었다. 상들은 분리되었고, 수성상은 증발되었다. 잔유물은 톨루엔내에서 취해졌고, 건조될때까지 증발되고, 249 g의 원하는 화합물(순도 13%)이 수득되었다. 추가 정제는 실시되지 않았다. LC-MS: tR = 0.64 min; [M+H]⁺: 186.25.

1.6. 4- 클로로 -2- 메틸 -6- 페닐 -피리딘:

중간생성물 1.5 (233 g)은 POCl₃ (83 mL)에 용해되었고, DMF가 첨가되었다 (0.15 mL). 혼합물은 4시간 동안 환류되었고, 냉각되었다. 톨루엔이 첨가되었고 혼합물은 증발되었다. 잔유물은 EA/물에서 취하였고, pH가 7이 될 때까지 32 % NaOH가 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성상은 EA로 세척되었다. 복합된 org. 층들은 증발되어 건조되었다. 정제안된 물질은 CC (EA/Hept 1/9)에 의해 정제되었고, 수득된 오일은 TBME에서 취하였다. org. 층은 0.5 M HCl, sat. NaHCO₃, 물로 세척되고, 건조될때까지 증발되어, 원하는 화합물이 오렌지 오일 (31.2 g)로 수득되었다. LC-MS: t_R = 0.83 min; [M+H]⁺: 203.92.

1.7. 4- 하이드록시 -6- 페닐 -피리딘-2- 카르복실산:

셀레늄 디옥시드 (33.8 g)에 중간생성물 1.6 (31 g)이 첨가되고, 이어서 디옥산 (165 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 환류까지 가열되었다. 4.5시간 후, 물 (0.274 mL)이 첨가되었고, 하룻밤 동안 가열이 지속되었다. 물 (2.5 mL)이 첨가되었고, 그리고 혼합물은 7시간 동안 더 환류되었다. 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 셀레늄 디옥시드 (16.9 g)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 90시간동안 교반되었다. 쎌라이트(Celite)가 첨가되었고, 생성된 혼합물은 셀라이트 패드위에서 여과되었다. 필터 케이크는 MeOH로 세척되었고, 용매는 증발되었다. 정제안된 물질은 이소프로필아세테이트(400 mL)에서 현탁되었고, 1시간 동안 환류될때까지 가열되었다. 이소프로필아세테이트는 제거되었고, EtOH (400 mL)가 첨가되었고, 그리고1시간 동안 다시 환류될때까지 가열되었다. EtOH가 제거되었고, EtOH (400 mL) 및 HCl (32 %, 30 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 3시간 동안 환류에서 가열되고, 증발되면, 여전히 EtOH(52g)을 포함하는 원하는 화합물이 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.60 min; [M+H]⁺: 216.11.

1.8. 4- 클로로 -6- 페닐 -피리딘-2- 카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 1.7 (34 g, EtOH 함유)은 POCl₃ (72 mL)에 용해되었고, 혼합물은 3시간 동안 환류될때까지 가열되었다. POCl₃는 증류되었고, 남아있는 잔유물은 DCM으로 희석되었고, 물이 첨가되었다. 층들은 여과되었고, 분리되었다. aq. 층은 DCM으로 세척되었고. 복합된 org. 층들은 증발되었다. 정제안된 산물은 CC (이소프로필아세테이트/메틸사이클로헥산 1/3)에 의해 정제되어, 갈색 고체로 된 원하는 에틸 에스테르 화합물(29.11 g)을 얻었다. LC-MS: t_R = 1.04 min; [M+H]⁺: 262.10.

1.9. 4- 클로로 -6- 페닐 -피리딘-2- 카르복시레이트 나트륨:

NaOH (물에 32%, 50 mL)이 중간생성물 1.8 (20.1 g)의 EtOH/물 (2/1, 150 ml) 용액에 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었고, EtOH는 증발되었다. 현탁액은 여과로 걸러내었다. 수용성 모액은 이소프로필아세테이트로 세척되었고, 32% HCl 용액으로 산성화되었고, DCM으로 추출되었다. 여과된 고체는 32% HCl 용액 및 DCM의 혼합물에 첨가되었다. 층들은 분리되었고, 수용성 층은 DCM으로 세척되었다. 모든 유기 층들은 복합되었고, 증발되어 건조되면, 검정 오일 20 g이 제공되었다. 오일은 MeOH (150 mL)에서 취하였고, NaOH (물에서 32%, 10 mL)가 첨가되었고. 물 (150 mL)이 첨가되어, 현탁액이 되었다. MeOH는 증발되고, 현탁액은 여과로 걸러내었고, 고체는 물로 세척되었다. HV 건조후, 원하는 화합물은 백색 분말 (17 g)로 수득되었다. LC-MS: t_R = 0.91 min; [M+H]⁺: 234.09.

1.10. 4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르복실산:

중간생성물 1.3 (963 mg), 중간생성물 1.9 (1.49 g) 그리고 DIPEA (2.2 mL)의 THF (2 mL) 용액은 마이크로웨이브 오븐안에서 10시간 동안 110℃에서 가열되고, 6시간 동안 140℃에서 가열되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물은 EA로 추출되었다. 수성상은 1M HCl을 이용하여 pH 5로 산성화시키고, DCM으로 추출되었다. 복합된 유기상들은 건조되었고 (Na₂SO₄), 증발되었다. 정제안된 산물은 CC (용리액 A: EA; 용리액 B: MeOH; 그라디언트: 20% 내지 40% B)에 의해 정제되어, 갈색 포말로 된 원하는 화합물(1.06 g)이 수득되었다. LC-MS: t_R = 0.70 min; [M+H]⁺: 299.08.

1.11. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- 하이드록시 - 부틸 산:

H-Hse-OH (5 g)의 디옥산/2M NaOH (168 mL/42 mL)얼음-냉각된 용액에 벤질 클로로포름산염 (6.7 mL)이 15분에 걸쳐 점적되었다. 반응 혼합물은 실온이 되도록 하고, 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 용매는 증발되었고, 그리고 aq. 잔유물은 Et₂O으로 추출되었고, 2M HCl 용액으로 산성화되었다. 수성상은 DCM으로 추출되었다. DCM 층들은 복합되었고, 물로 세척되고, 건조되고 (Na₂SO₄) 그리고 증발되어, 백색 분말로 된 원하는 산물(6.2 g)이 수득되었다. LC-MS: t_R = 0.71 min; [M+H]⁺: 254.37.

1.12. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- 하이드록시 - 부틸 산 디사이클로헥실아민 염:

중간생성물 1.11 (6.2 g)의 EtOH (41 mL) 용액에 디사이클로헥실아민 (3.7 mL)이 점적되었다. 용매가 제거되었고, 백색 분말은 Et₂O에 현탁되었다. 현탁액은 여과로 걸러내었고, 그리고 백색 고체(7.38 g)는 진공에서 건조되었다.

LC-MS: t_R = 0.66 min; [M+H]⁺: 254.07.

1.13. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- 하이드록시 - 부틸 산 메틸 에스테르:

MeI (3 mL)가 중간생성물 1.12 (7.38 g)의 무수 DMF (112 mL) 현탁액에 점적되었다. 반응 혼합물은 실온에서 48시간 동안 교반되었다. MeI (3 mL)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 하룻밤동안 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 EA/물에서 취하였고, 유기상은 티오술페이트 나트륨 용액으로 세척되었고, 건조되고 (Na₂SO₄), 그리고 증발되었다. 정제안된 산물은 CC (Et₂O)에 의해 정제되어 백색 분말로 된 원하는 화합물 (3.1 g)이 제공되었다. LC-MS: t_R = 0.79 min; [M+H]⁺: 268.12.

1.14. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- 브로모 - 부틸 산 메틸 에스테르:

수지상에 PPh₃ (1.6 mmol/g, 16 g)는 중간생성물 1.13 (3.1 g) 및 CBr₄ (8.7 g)의 무수 DCM (150 mL)의 얼음 냉각된 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 0℃에서 교반되었고, 그 다음 실온이 되도록 하였다. 수지는 여과되었고, 용액은 증발되었다. 정제안된 산물은 CC (EA/Hept 0/1 내지 1/0)에 의해 정제되어, 원하는 화합물은 무색의 오일 (968 mg)로 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.99 min; [M+H]⁺: 330.02.

1.15. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부틸 산 메틸 에스테르:

중간생성물 1.14 (1.39 g)은 트리에틸 아인산염 (9.9 mL)에 용해되었다. 혼합물은 하룻밤동안 130℃에서 가열되었고, 증발되어 건조되었다. 정제안된 산물은 CC (Hept/EA 1/3 내지 0/1, 이어서 EA/MeOH 9/1)에 의해 정제되어, 무색의 오일 (1.24 g)이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.91 min; [M+H]⁺: 387.93.

1.16. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부틸 산:

하이드록시 리튬 수화물 (268 mg, 3.2 mL)의 수용성 용액은 중간생성물 1.15 (1.24 g)의 THF (13 mL) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었고, DCM 및 1M HCl 용액 (60 mL)이 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성상은 DCM으로 3회 추출되었다. 유기상들이 복합되고, 건조되고(Na₂SO₄), 증발되어 원하는 산물은 무색의 수지(1.19 g)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.83 min; [M+H]⁺: 374.07.

1.17. 4-[(R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 1.16 (310 mg)의 THF/DCM (l mL / 4 mL) 용액에 EDCI 하이드로클로라이드 (191 mg), HOBT 수화물 (152 mg) 그리고 DIPEA (0.156 mL)가 첨가되었다. 5분간 실온에서 교반후, 1-에톡시카르보닐피페라진 (134 mg)가 첨가되었고, 교반은 실온에서 하룻밤동안 지속되었다. DCM과 물이 첨가되었다. 상들이 분리되었다. 유기상은 sat. aq. Na₂CO₃, aq. 1M NaHSO₄, 소금물로 세척되었고, 건조되었고(Na₂SO₄) 증발되어, 원하는 화합물은 황색 오일 (229 mg)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.90 min; [M+H]⁺: 514.09.

1.18. 4-[(R)-2-아미노-4-(디에톡시-포스포릴)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 1.17 (200 mg)은 MeOH (3 mL)내에서 24시간 동안 Pd/C (wet, 5%, 25 mg)로 수소첨가되었다. 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과되었고, 증발되었다. HV 건조에 의해 원하는 화합물은 옅은 황색 오일 (138 mg)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.65 min; [M+H]⁺: 380.59.

1.19. 4-((R)-4-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 1.10 (78 mg) 및 중간생성물 1.18 (100 mg)의 DCM (1 mL) 용액에 PyBOP (151 mg) 및 DIPEA (0.05 mL)이 첨가되었다. 용액은 RT에서 완료될때까지 교반되었다. DCM으로 희석되었고, 물 및 소금물로 세척되었다. 유기상은 건조되었고(Na₂SO₄) 그리고 증발되었다. 정제안된 산물은 예비 LC-MS (I)에 의해 정제되어, 원하는 산물은 황색 오일 (113 mg)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.84 min; [M+H]⁺: 660.66.

1.20. 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 1.19 (55 mg)의 무수 MeCN (1 mL) 용액에 트리메틸실일 브롬화물 (0.225 mL)이 점적되었다. 반응 혼합물은 실온이 되도록 하였고, 완료될 때까지 실온에서 교반되었다. 물 (1 mL)이 첨가되었고, 혼합물은 가수분해가 완료될 때까지 교반되었고, 증발되었다. 정제안된 산물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되어, 백색 분말 (8 mg)이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.75 min; [M+H]⁺: 604.47.

실시예 2: 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

2.1. 피페라진-1,4-디카르복실산 부틸 에스테르 tert -부틸 에스테르:

피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 g)의 4℃에서 냉각된 DCM (1.05 L) 용액에 NEt₃ (123.6 mL)가 첨가된 후, 이어서 n-부틸 클로로 포름산염 (107 mL)이 30분에 걸쳐 점적되었다. 냉각조를 빼내고, 반응 혼합물은 2.5시간에 걸쳐 RT이 되도록 하였다. 물이 첨가되었고, 상들은 분리되었고, 수성상은 DCM으로 추출되었다. 복합된 유기상은 건조되고 (Na₂SO₄), 그리고 증발되어, 242.8 g의 오일이 제공되었다. 혼합물은 다음 단계에 바로 이용되었다.

TLC: (EA/Hept 1/1) Rf = 0.7.

2.2. 피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르 하이드로클로라이드 염:

중간생성물 2.1 (230.5 g)의 MeOH (1 L)의 냉각된(15℃) 용액에 4M HCl 디옥산 (604 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반되었고, 건조될때까지 증발되었다. 잔유물은 TBME (800 mL)에 현탁되었고, 혼합물은 30분간 교반되었고, 여과로 걸러내었다. 고체는 HV하에서 건조되어, 백색 고체 (176 g)가 제공되었다.

¹H-NMR (CDCl₃): 6.12 (br. s, 1H); 5.71 (br. s, 1H); 4.11 (m, 4H); 3.77 (s, 3H); 2.33 (m, 2H); 1.41 (s, 9H); 1.33 (m, 6H).

2.3. 4-[(R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 2.2 이 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.97 min; [M+H]⁺: 542.05.

2.4. 4-[(R)-2-아미노-4-(디에톡시-포스포릴)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.18의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 2.3 이 중간생성물 1.17을 대신하여 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.73 min; [M+H]⁺: 408.61.

2.5. 4-((R)-4-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.19의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 2.4 이 중간생성물 1.18을 대신하여 사용하여 준비되었다. 화합물은 예비 LC-MS (I)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.90 min; [M+H]⁺: 688.74.

2.6. 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 2.5 가 중간생성물 1. 19을 대신하여 사용하여 준비되었다. 화합물은 예비 LC-MS (I)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.80 min; [M+H]⁺: 632.11.

실시예 3: 4-((R)-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

3.1. (R)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피온 산 메틸 에스테르:

Boc-3-요오드-L-Ala-OMe (10 g)는 트리에틸 아인산염 (79.7 mL)에 용해되었다. 혼합물은 15시간 동안 140℃에서 가열되었고, 증발되어 건조되면, 원하는 화합물 (9.37 g)이 제공되었다. 이는 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.

3.2. (R)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -S-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피온 산:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.16의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3.1 이 중간생성물 1. 15을 대신하여 사용하여 준비되었다. 화합물은 이소프로판올으로 재결정화에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.72 min; [M+H]⁺: 326.08.

3.3. 4-[(R)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3.2 이 중간생성물 1.16을 대신하여 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.86 min; [M+H]⁺: 466.46.

3.4. 4-[(R)-2-아미노-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진- 1- 카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 3.3 (1.520 g)의 0℃로 냉각된 DCM (1.38 mL) 용액에 냉각된 TFA (2.29 mL)를 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각조는 제거되었고, 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반되었다. 혼합물은 0℃로 냉각된 후, pH가 12가 될 때까지 2M NaOH를 첨가하여 진정되고, DCM으로 희석되었다. 상들이 분리되었다. 유기상은 DCM으로 추출되었고, 건조되고 (Na₂SO₄), 증발되어, 원하는 화합물 (807 mg)이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.64 min; [M+H]⁺: 366.43.

3.5. 4-[(R)-2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.19의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3.4가 중간생성물 1. 18를 대신하고, 중간생성물 1.9는 중간생성물 1.8을 대신하여 사용하여 준비되었다. 화합물은 CC (용리액 A: DCM; 용리액 B: MeOH; 제1 CC: 1% 내지 10% B; 제2 CC: 2% B)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 1.01 min; [M+H]⁺: 581.44.

3.6. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘- 2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 3.5 (100 mg), 4-메톡시페닐보론산 (32 mg) 및 Pd(PPh₃)₄(6 mg) 의 DME (1 mL) 및 2M Na₂CO₃ (0.173 mL) 혼합물을 아르곤하에 하룻밤동안 80℃에서 교반시켰다. 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과되었고, 여과 케이크는 EA로 세척되었으며, 용매는 증발되었다. 정제안된 산물은 CC (용리액 A: DCM; 용리액 B: MeOH; 그라디언트: 2% 내지 20% B)에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (80 mg)이 수득되었다.

LC-MS: t_R = 1.07 min; [M+H]⁺: 653.68.

3.7. 4-((R)-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3 포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 3.6 (80 mg)의 4M HCl, 디옥산 (2.5 mL) 및 물 (0.25 mL) 용액은 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반되었다. 톨루엔이 첨가되었고, 혼합물은 증발되었다. 정제안된 산물은 예비 LC-MS (II)에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (32 mg)이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.93 min; [M+H]⁺: 597.71.

실시예 4: 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

4.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6- 페닐 -4-티오펜-3- 일 -피리딘-2-카르보닐)- 아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.6의 방법과 유사한 방법으로, 4-메톡시페닐보론산을 대신하여, 티오펜-3-보론산을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 1.05 min; [M+H]⁺: 629.67.

4.2. 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3 포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.6의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3.6을 대신하여, 중간생성물 4.1을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 예비 LC-MS (II)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.91 min; [M+H]⁺: 573.50.

실시예 5: 4-{(R)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노- 프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

5.1. 4-{(R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-[(4, 6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.6의 방법과 유사한 방법으로, 4-메톡시페닐보론산을 대신하여, 페닐보론산을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 1.06 min; [M+H]⁺: 623.57.

5.2. 4-{(R)-2-[(4,6- 디페닐 -피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.7의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3.6을 대신하여, 중간생성물 5.1을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 예비 LC-MS (II), 이어서 CC (역상; 용리액 A: 물/TFA 100/1; 용리액 B: MeCN/TFA 100/1; 그라디언트: 5% 내지 90% B)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.92 min; [M+H]⁺: 567.51.

실시예 6: 4-{(R)-2-[(4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

6.1. 4-[(R)-2-[(4- 사이클로프로필 -6- 페닐 -피리딘-2-카르보닐)-아미노]-S-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.6의 방법과 유사한 방법으로, 4-메톡시페닐보론산을 대신하여, 사이클로프로필보론산을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 1.01 min; [M+H]⁺: 587.69.

6.2. 4-{(R)-2-[(4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.7의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3.6을 대신하여, 중간생성물 6.1을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 예비 LC-MS (II), 이어서 CC (역상; 용리액 A: 물/TFA 100/1; 용리액 B: MeCN/TFA 100/1; 그라디언트: 5% 내지 90% B)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.87 min; [M+H]⁺: 531.46.

실시예 7: 4-((R)-2-{[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

7.1. 4-((R)-3-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-2-{[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 3.5 (50 mg) 및 (R)-3-피롤리디놀 (31 mg)의 THF (1 mL)의 용액은 30분간 마이크로웨이브 오븐에서 160℃에서 가열되었다. 용매는 증발되고, 정제안된 산물은 다음 단계에 바로 이용되었다.

LC-MS: t_R = 0.70 min; [M+H]⁺: 604.40.

7.2. 4-((R)-2-{[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 7.1을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.68 min; [M+H]⁺: 576.20.

실시예 8: 4-((R)-2-{[4-(2-메톡시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]- 아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

8.1. 4-((R)-3-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-2-{[4-(2-메톡시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 3.5 (50 mg) 및 2-메톡시-에틸아민 (0.5 mL)의 THF (1 mL) 용액은 5시간동안 마이크로웨이브 오븐에서 160℃에서 가열되었다. 용매는 증발되고, 정제안된 산물은 다음 단계에 바로 이용되었다.

LC-MS: t_R = 0.73 min; [M+H]⁺: 592.50.

8.2. 4-((R)-2-{[4-(2-메톡시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 8.1을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.71 min; [M+H]⁺: 564.30.

실시예 9: 4-((R)-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

9.1. 4-((R)-3-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 8, 단계 8.1의 방법과 유사한 방법으로, 2-메톡시-에틸아민을 대신하여, 에틸아민을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.69 min; [M+H]⁺: 578.58.

9.2. 4-((R)-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐] -아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 9.1을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.67 min; [M+H]⁺: 550.37.

실시예 10: 4-[(R)-2-({4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-6-페닐-피리딘- 2-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

10.1. 4-[(R)-S-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-2-({4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-6-페닐-피리딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 3.5 (50 mg) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (39 μL)의 NMP (1 mL) 용액은 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 가열되었다. 10 eq. 의 N-(2-메톡시에틸)메틸아민이 첨가되었고, 혼합물은 8시간 동안 120℃에서 가열되었다. 10 eq.이상의 N-(2-메톡시에틸)메틸아민이 첨가되었고, 혼합물은 6시간 동안 120℃에서 가열되었다. 용매는 제거되었고, 정제안된 산물은 다음 단계에 바로 이용되었다.

LC-MS: t_R = 0.74 min; [M+H]⁺: 606.40.

10.2. 4- [(R)-2-({4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-6-페닐-피리딘-2 카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 10.1을 사용하여 준비되었다. 그러나 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.71 min; [M+H]⁺: 578.58.

실시예 11: 4-{(R)-2-[(4-벤질아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

11.1. 4-[(R)-2-[(4-벤질아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-S-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 3.5 (50 mg) 및 벤질아민 (192 μL)의 NMP (1 mL) 용액은 12시간 동안 120℃의 마이크로웨이브 오븐에서 가열되었다. 20 eq.의 벤질아민이 첨가되었고, 혼합물은 6시간동안 120℃에서 가열되었다. 용매는 제거되었고, 그리고 정제안된 산물은 다음 단계에 바로 사용되었다.

LC-MS: t_R = 0.89 min; [M+H]⁺: 624.66.

11.2. 4-{(R)-2-[(4-벤질아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 11.1을 사용하여 준비되었다. 그러나 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.78 min; [M+H]⁺: 596.06.

실시예 12: 4-(-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-포스포노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

12.1. 벤질옥시카르보닐아미노 -( 디메톡시 - 포스포릴 )-아세테이트 리튬염:

Cbz-α-포스피노글리신 트리메틸 에스테르 (1.6 g)는 EtOH (5 mL)에 용해되었고, LiOKH₂O (408 mg)의 MeOH/H₂O (5 mL/ 2mL)으로 처리되었다. 혼합물은 30분간 0℃에서 교반되었고, 용매는 제거되었다. 정제안된 산물 (1.5 g)은 다음 단계에 바로 이용되었다. LC-MS: t_R = 0.75 min; [M+H]⁺: 318.06.

12.2. 4-[2- 벤질옥시카르보닐아미노 -2-( 디메톡시 - 포스포릴 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 12.1 (1.5 g)의 DCM (5 mL) 용액에 DIPEA (3.4 mL) 및 HATU (2.2 g)이 첨가되었다. RT에서 10분간 교반된 후에, 중간생성물 2.2 (1.1 g)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반되었고, H₂O가 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 유기상은 소금물로 세척되었고, 건조되고(MgSO₄), 그리고 증발되었다. 정제안된 산물은 CC (Hept/EA 2/8)에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (1.1 g)이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.95 min; [M+H]⁺: 486.01.

12.3. 4-[2-아미노-2-( 디메톡시 - 포스포릴 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.18의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.17을 대신하여, 중간생성물 12.2를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.67 min; [M+H]⁺: 352.55.

12.4. 4-(2-(디메톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.19의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.18을 대신하여, 중간생성물 12.3을 사용하여 준비되었다. 정제안된 산물은 CC (EA/MeOH 1/0 내지 1/9)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.90 min; [M+H]⁺: 632.31.

12.5. 4-(-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐] -아미노}-2-포스포노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.19를 대신하여, 중간생성물 12.4를 사용하여 준비되었다. 정제안된 산물은 CC(역상; 용리액 A: H2O/TFA 100/1; 용리액 B: MeCN/TFA 100/1; 그라디언트: 5 내지 90% B)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.77 min; [M+H]⁺: 604.47.

실시예 13: 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘- 2-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

13.1. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- 하이드록시 - 펜타논 산 메틸 에스테르:

Cbz-Glu-OMe (1.5 g)의 THF (7O mL) 냉각 용액(-15℃)에 N-메틸몰포린 (0.616 mL)이 첨가되었고, 이어서, 이소부틸 클로로 포름산염 (0.731 mL)이 점적되었다. -15℃에서 30분간 교반된 후에, NaBH₄ (576 mg)가 첨가되었고, MeOH가 점적되었다. 반응 혼합물은 15분간 -10℃에서 교반되었고, 1M KHSO₄ 용액이 첨가되어 진정되었다. 혼합물은 EA로 추출되었다. 유기상은 물로 세척되고, 건조되고 (Na₂SO₄) 그리고 증발되어, 정제안된 산물은 무색의 오일 (1.5 g)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.82 min; [M+H]⁺: 282.11.

13.2. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-요오드- 펜타논 산 메틸 에스테르:

중간생성물 13.1 (1.4 g)의 THF (40 mL) 용액에 이미다졸 (545 mg) 및 PPh₃ (1.97 g)이 첨가되었다. 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 요오드(1.9 g)가 점적되었다. 10분 후, 반응 혼합물은 실온으로 데워지도록 하였고, 실온에서 4 h 동안 교반되었다. Na₂S₂O₃의 수용액이 Et₂O로 추가 희석된 혼합물에 첨가되었다. 상들은 분리되었고, 유기상은 물로 세척되었고, 건조되고 (MgSO₄), 증발되어 정제안된 화합물은 황색 오일 (3.5 g)로 수득되었다. LC-MS: t_R = 1.04 min; [M+H]⁺: 391.87.

13.3. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타논 산 메틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.15의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.14를 대신하여, 중간생성물 13.2를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.92 min; [M+H]⁺: 402.02.

13.4. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타논 산:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.16의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.15를 대신하여, 중간생성물 13.3을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.80 min; [M+H]⁺: 388.19.

13.5. 4-[(S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 16를 대신하여, 중간생성물 13.4를 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 2.2를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.97 min; [M+H]⁺: 555.98.

13.6. 4-[(S)-2-아미노-5-(디에톡시-포스포릴)-펜타노일]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.18의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.17을 대신하여, 중간생성물 13.5를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]⁺: 422.12.

13.7. 4-((S)-5-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.19의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.18을 대신하여, 중간생성물 13.6을 사용하여 준비되었다. 화합물은 CC (EA/MeOH 10/1 내지 9/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.91 min; [M+H]⁺: 702.13.

13.8. 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.19를 대신하여, 중간생성물 13.7을 사용하여 준비되었다. 화합물은 CC (역상, 물/MeCN 1/0 내지 0/1)에 의해 정제되고, 그 다음 예비 TLC (EA/MeOH 2/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.80 min; [M+H]⁺: 646.10.

실시예 14: 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

14.1. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- 하이드록시 - 펜타논 산 메틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 13, 단계 13.1의 방법과 유사한 방법으로, Cbz-Glu-OMe를 대신하여, Cbz-D-Glu-OMe을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.82 min; [M+H]⁺: 282.11.

14.2. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-요오드- 펜타논 산 메틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 13, 단계 13.2의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 13. 1를 대신하여, 중간생성물 14.1을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 1.04 min; [M+H]⁺: 391.84.

14.3. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타논 산 메틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.15의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.14를 대신하여, 중간생성물 14.2를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]⁺: 402.02.

14.4. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타논 산:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.16의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.15를 대신하여, 중간생성물 14.3을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.80 min; [M+H]⁺: 388.09.

14.5. 4-[(R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 16를 대신하여, 중간생성물 14.4를 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 2.2를 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (Hept/EA 2/8, 그 다음 EA/MeOH 10/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.98 min; [M+H]⁺: 556.02.

14.6. 4-[(R)-2-아미노-5-(디에톡시-포스포릴)-펜타노일]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.18의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 17를 대신하여, 중간생성물 14.5를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.74 min; [M+H]⁺: 422.13.

14.7. 4-((R)-5-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.19의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.18을 대신하여, 중간생성물 13.6을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (EA/MeOH 8/2, 그 다음 EA/MeOH 9/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.91 min; [M+H]⁺: 702.42.

14.8. 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.19를 대신하여, 중간생성물 14.7을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (역상, 물/MeCN 1/0 내지 0/1)에 의해 정제되었고, 그 다음 예비 TLC (EA/MeOH 2/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.80 min; [M+H]⁺: 646.12.

실시예 15: 4-((R)-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

15.1. 4-[(R)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 중간생성물 3.2를 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 2.2를 사용하여 준비되었다. 그러나, 이 화합물은 CC (제 1 CC: Hept/EA 88/12 내지 0/100, 이어서 EA/MeOH 9/1, 이어서 EA/MeOH/NEt3 8/2/0.1; 제 2 CC: Hept/EA 1/1 내지 0/1)에 의해 2회 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.94 min; [M+H]⁺: 494.54.

15.2. 4-[(R)-2-아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.4의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3. 3를 대신하여, 중간생성물 15.1을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.73 min; [M+H]⁺: 394.37.

15.3. 4- 페닐 -피리딘-2- 카르보니트릴:

4-페닐피리딘 N-옥시드 (5 g)의 DCM (50 mL) 용액에 실온에서 10분간에 걸쳐 트리메틸실일시아나이드 (11 mL)를 첨가하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (3.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. aq. 10% Na₂CO₃ 용액이 첨가되었고, 혼합물은 EA로 추출되었다. 복합된 유기상은 소금물로 세척되었고, 건조되고 (Na₂SO₄), 증발되었다. 실리카겔 플러그(Hept/EA 1/1)를 통한 여과에 의해 원하는 화합물 (450 mg)이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.97 min; [M+H]⁺: 181.52.

15.4. 1-옥시-4-페닐-피리딘-2-카르보니트릴:

MCPBA (766 mg)는 실온에서 중간생성물 15.3 (400 mg)의 DCM (10 mL)용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 48시간 동안 40-45℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 여과로 걸러내었고, 고체는 DCM으로 세척되었다. 용액은 농축되었고, Et₂O가 잔유물에 첨가되었다. 따라서, 수득된 현탁액은 여과로 걸러내었고, 백색 고체는 제1배취에 복합되어, 원하는 화합물 (410 mg)이 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.83 min; [M+H]⁺: 197.48.

15.5. 6- 클로로 -4- 페닐 -피리딘-2- 카르보니트릴:

실온에서, 중간생성물 15.4 (400 mg)에 POCl₃ (5.3 ml)이 첨가되었고, 그리고 현탁액은 2시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음-냉각된 NaOH 용액에 신중하게 첨가되었다. 생성된 현탁액은 여과로 걸러내었고, 그리고 백색 고체는 물로 세척되었고, HV하에 건조되어, 원하는 산물 (350 mg)이 생성되었다.

LC-MS: t_R = 1.06 min; [M+H+CH₃CN]⁺: 257.30.

15.6. 6- 클로로 -4- 페닐 -피리딘-2- 카르복실산:

중간생성물 15.5 (350 mg)의 cone. HCl (37%, 12 mL)은 2시간 동안 환류되도록 가열되었다. 반응 혼합물은 얼음-냉각된 물 (10O mL) 및 cone. NaOH 용액 (32%, 10 mL)에 첨가되었다. 수성상은 EA로 2회 추출되었다. 복합된 유기상은 cone. HCl 및 소금물로 세척되었고, 건조되고 (Na₂SO₄), 그리고 증발되어, 원하는 화합물 (330 mg)이 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.90 min; [M+H]⁺: 234.13.

15.7. 4-[(R)-2-[(6-클로로-4-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-S-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 15.6 (300 mg)의 MeCN (6 mL) 얼음-냉각된 용액에 옥살일 클로라이드 (0.109 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 RT로 데워지도록 하고, 다시 0℃로 냉각되고, NEt₃ (0.357 mL)가 서서히 첨가되었고, 이어서 중간생성물 15.2 (505 mg)의 MeCN (4 mL) 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온이 되도록 하고, 실온에서 20시간 교반되었다. 중간생성물 15.2 (150 mg)이 첨가되었고, 그리고 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 중간생성물 15.2 (150 mg)이 다시 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반되었다. EA와 물이 혼합물에 첨가되었다. 유기상은 Na₂CO₃ 용액 및 소금물로 세척되었다. 수성상은 EA로 추출되었고, 복합된 유기상은 건조되고 (Na₂SO₄), 증발되어, 원하는 산물은 갈색 오일 (950 mg)로 제공되었다.

LC-MS: t_R = 1.06 min; [M+H]⁺: 609.04.

15.8. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

디옥산 (0.5 mL)내에 중간생성물 15.7 (100 mg), 2-플루오르벤젠보론산 (30 mg), K₃PO₄ (70 mg) 및 Pd(PPh₃)₄ (9.5 mg)의 혼합물은 아르곤하에 하룻밤동안 110℃에서 교반되었다. 용매는 증발되었다. 정제안된 산물이 예비 TLC (DCM/아세톤 5/3)에 의해 정제되면, 원하는 화합물은 무색의 오일 (35 mg)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 1.12 min; [M+H]⁺: 669.59.

15.9. 4-((R)-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.7의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3. 6를 대신하여, 중간생성물 15.8을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 예비 LC-MS (III)에 의해 정제되었다. LC-MS: t_R = 0.98 min; [M+H]⁺: 613.20.

실시예 16: 4-((R)-2-{[4-페닐-6-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

16.1. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-페닐-6-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 15, 단계 15.8의 방법과 유사한 방법으로, 2-플루오르벤젠보론산를 대신하여, 중간생성물 3-트리플로오르메틸페닐보론산을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 1.15 min; [M+H]⁺: 719.72.

16.2. 4-((R)-2-{[4-페닐-6-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리딘-2-카르보닐] -아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예1 5, 단계 15.9의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 15.8을 대신하여, 중간생성물 16.1을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 1.02 min; [M+H]⁺: 663.55.

실시예 17: 4-((R)-2-{[6-(4-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}- 3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

17.1. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[6-(4-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 15, 단계 15.8의 방법과 유사한 방법으로, 2-플루오르벤젠보론산를 대신하여, 중간생성물 4-플루오르벤젠보론산을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 1.12 min; [M+H]⁺: 669.97.

17.2. 4-((R)-2-{[6-(4-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예1 5, 단계 15.9의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 15.8을 대신하여, 중간생성물 17.1을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.98 min; [M+H]⁺: 613.67.

실시예 18: 4-{(R)-2-[(4-페닐-6-p-톨일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

18.1. 4-{(R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-[(4-페닐-6-p-톨일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 15, 단계 15.8의 방법과 유사한 방법으로, 2-플루오르벤젠보론산를 대신하여, 중간생성물 4-톨일보론산을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 1.13 min; [M+H]⁺: 665.73.

18.2. 4-{(R)-2-[(4- 페닐 -6-p-톨일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1-카 르복실 산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 15, 단계 15.9의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 15.8을 대신하여, 중간생성물 18.1을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 1.00 min; [M+H]⁺: 609.18.

실시예 19: 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

19.1. (E)-S-트리부틸스탄아닐-프로프-2-엔-1-올:

순수 프로파길 알코올 (1.77 mL)에 트리부틸틴 수소화물 (10.3 mL)을 첨가하고, 이어서 1,1'-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴) (378 mg)를 첨가하였다. 혼합물은 2.5시간 동안 80℃에서 가열되었고, 실온으로 냉각된 뒤, CC (EA/Hept 5/95)에 의해 바로 정제되어 원하는 화합물(5-4 g)이 수득되었다.

¹H-NMR (CDCl₃): 6.22 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 1.57-1.28 (m, 18H); 0.92 (t, 9H).

19.2. ((1R,2S)-2-트리부틸스탄아닐-사이클로프로필)-메탄올:

아르곤하에 -13℃에서 냉각된, 디메톡시에탄 (1.8 mL)의 무수물 DCM (70 mL)용액에 30분에 걸쳐 디에틸아연(18.5 mL)이 첨가되고, 이어서 이요오드메탄 (3 mL)의 DCM (20 mL) 용액이 첨가되었고, 그 동안 내부 온도는 -12.5℃로 유지되었다. 첨가 완료후, 생성 용액은 -10℃에서 30분간 교반되었다. (4R,5R)-2-부틸-N,N,N',N'-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-4,5-디카르복사미드의 DCM (25 mL) 용액은 내부 온도를 -10℃로 유지되면서 서서히 첨가되었고, 바로 이어서 중간생성물 19.1 (3.2 g)의 DCM (25 mL) 용액이 첨가되었다(내부 온도는 -10℃ 내지 -8℃). 냉각 조는 제거되었고, 반응 혼합물은 실온으로 되도록 두고, 그리고 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 반응은 aq. NH₄Cl 용액 (10 mL) 및 1M aq. HCl (10mL)으로 진정되었다. 혼합물은 H₂O로 희석되었고, 유기상은 분리되었고, 수성상은 DCM 및 Et₂O로 추출되었다. 복합된 유기상은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 그리고 증발되었다. CC (Hept/EA 100/0 내지 95:5)에 의해 3.18g의 원하는 화합물이 수득되었다.

¹H-NMR (CDCl₃): 3.55 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 1.54-1.44 (m, 6H); 1.36-1.24 (m, 6H); 1.14-1.03 (m, 1H); 0.90 (t, 9H); 0.83-0.78 (m, 6H); 0.75-0.69 (m, 1H); 0.55-0.50 (m, 2H); -0.20 - -0.30 (m, 1H).

선광(589 nm, CHCl₃, 26.6°C, 1 = 10 cm, 99.6 mg in 10 mL, c = 1.0): 특이적 선광(optical rotation) = +14.74.

19.3. 트리부틸-((1S,2R)-2-메톡시메틸-사이클로프로필)-스타난:

중간생성물 19.2 (9.5 g)의 THF (200 mL) 용액에 실온에서 NaH (2.27 g, 60% /미네랄 오일)이 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 30분간 교반되었다. MeI (7.55 mL)가 첨가되었고, 실온에서 하룻밤동안 교반이 지속되었다. 반응 혼합물은 H₂O로 희석되었고, DCM으로 추출되었다. 복합된 유기상은 MgSO₄상에서 건조되었고, 증발되어, 원하는 화합물은 옅은 황색 오일 (10.49 g)로 제공되었다.

¹H-NMR (CDCl₃): 3.45 (dd, 1H); 3.38 (s, 3 H); 3.12 (dd, 1H); 1.55-1.47 (m, 6H); 1.37-1.28 (m, 6H); 1.05 (m, 1H); 0.91 (t, 9H); 0.83 (m, 6H); 0.56 (m, 2H); -0.30 (m, 1H).

19.4. 4-[(R)-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 중간생성물 1.9를 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 15.2를 사용하여 준비되었다. 그러나, 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 0/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 1.07 min; [M+H]⁺: 609.29.

19.5. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 19.3 (90 mg), 중간생성물 19.4 (95 mg) 및 Pd(PPh₃)₄ (10 mg)의 톨루엔 (1.5 mL) 용액은 탈기되었고, 아르곤하에서 16시간 동안 130℃에서 가열되었다. 동일한 양의 중간생성물 19.3 및 Pd(PPh₃)₄이 첨가되었고, 혼합물은 20시간 동안 추가 130℃에서 가열되었다. 물 및 EA가 첨가되었고, 상들은 분리되었다. 유기상은 건조되었고(Na₂SO₄), 증발되었다. 정제안된 산물은 CC (EA/MeOH 1/0 내지 1/1)에 의해 정제되어, 원하는 화합물은 황색 오일 (45 mg)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 1.05 min; [M+H]⁺: 659.75.

19.6. 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.7의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3.6을 대신하여, 중간생성물 19.5를 사용하여 준비되었다.

TLC-MS: t_R = 0.90 min; [M+H]⁺: 603.71.

실시예 20: 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

20.1. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((1S,2S)-2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 19, 단계 19.5의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 19. 2을 대신하여, 중간생성물 19. 3를 사용하여 준비되었다. 그러나, 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 0/1, 그 다음 EA/MeOH 1/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.97 min; [M+H]⁺: 645.57.

20.2. 4-((R)-2-{[4-((1S, 2S)-2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.7의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3.6을 대신하여, 중간생성물 20.1을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.84 min; [M+H]⁺: 589.61.

실시예 21: 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

21.1. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 중간생성물 1.10을 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 3.4를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.84 min; [M+H]⁺: 647.05.

21.2. 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 21.1을 사용하여 준비되었다. 그러나, 분리 및 정제에 요구되는 일련의 작업은 실시되지 않았고, 반응 혼합물은 증발되고, 잔유물은 예비 LC-MS (IV)에 이어, 예비 LC-MS (V)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.72 min; [M+H]⁺: 590.44.

실시예 22: 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

22.1. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 중간생성물 1.10을 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 15.2를 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (EA/MeOH 1/0 내지 9/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.90 min; [M+H]⁺: 674.72.

22.2. 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 22.1을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (역상, 물/MeCN 95/5 내지 10/90)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.78 min; [M+H]⁺: 618.22.

실시예 23: 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

23.1. (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피온 산 메틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.1의 방법과 유사한 방법으로, Boc-3-요오드-L-Ala-OMe을 대신하여, Boc-3-요오드-D-Ala-OMe을 사용하여 준비되었다.

23.2. (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피온 산:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.16의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 15을 대신하여, 중간생성물 23.1을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.77 min; [M+H]⁺: 326.29.

23.3. 4-[(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 중간생성물 23.2를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.85 min; [M+H]⁺: 466.21.

23.4. 4-[(S)-2-아미노-S-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염:

이 화합물은 실시예 2, 단계 2.2의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 2.1을 대신하여, 중간생성물 23.3을 사용하고, MeOH를 대신하여 중간생성물 EA를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.66 min; [M+H]⁺: 366.12.

23.5. 4-((S)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 12, 단계 12.2의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 12.1을 대신하여, 중간생성물 1.10을 사용하고, 중간생성물 2.2를 대신하여 중간생성물 23.4를 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (EA/Hept/MeOH 1/1/0 내지9/0/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.84 min; [M+H]⁺: 646.85.

23.6. 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 23. 5을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (역상, 물/MeCN 95/5 내지 50/50)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.71 min; [M+H]⁺: 590.23.

실시예 24 : 4-[(S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘- 2-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

24.1. (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4-요오드- 페닐 )- 프로피온 산 에틸 에스테르:

(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-요오드-페닐)-프로피온 산 (3 g)의 무수 EtOH (38 mL)용액에 DMAP (187 mg) 및 PyBOP (6 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었고, EA와 물사이에서 분할되었다. 유기상은 분리되었고, 10% aq. 구연산 및 sat. aq. NaHCO₃로 세척되었고, 건조되고 (Na₂SO₄), 증발되었다. 생성된 정제안된 산물은 CC (Hept/EA 1/0 내지 0/1)에 의해 정제되면, 상기 제목의 화합물이 백색 고체 (3 g)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 1.10 min; [M+H]⁺: 419.78.

24.2. (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -S-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ] - 프로피온 산 에틸 에스테르:

중간생성물 24.1 (3 g)의 MeCN (128 mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움 (0) (254 mg), 디에틸 아인산염 (1.4 mL) 및 NEt₃ (2 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 70℃에서 교반되었고, 추가적으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움 (0) (846 mg)이 첨가되었고, 혼합물은 재환류되었다. MeCN은 증발되었고, 그리고 잔유물은 EA에서 취하였다. 유기상은 10% aq. 구연산, sat. aq. NaHCO₃ 및 소금물로 세척되었고, 건조되고 (Na₂SO₄), 증발되었다. 정제안된 산물은 CC (Hept/EA 9/1 내지 0/1; 그 다음 DCM/MeOH 1/0 내지 20/1)에 의해 2회 정제되어, 상기 제목의 화합물은 무색의 수지 (2.79 g)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.98 min; [M+H]⁺: 430.05.

24.3. (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ] - 프로피온 산:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.16의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 15을 대신하여, 중간생성물 24. 2을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.86 min; [M+H]⁺: 402.01.

24.4. 4-{(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 12, 단계 12.2의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 12.1을 대신하여, 중간생성물 24.3을 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 2.2를 사용하여 준비되었다. 화합물은 CC (EA/MeOH 1/0 내지 40/1)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.93 min; [M+H]⁺: 542.01.

24.5. 4-{(S)-2-아미노-S-[4-(디에톡시-포스포릴)-페닐]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염:

이 화합물은 실시예 2, 단계 2.2의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 2.1을 대신하여, 중간생성물 24.2를 사용하고, MeOH를 대신하여 EA를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.69 min; [M+H]⁺: 442.11.

24.6. 4-((S)-3-[4-(디에톡시-포스포릴)-페닐]-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 12, 단계 12.2의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 12.1을 대신하여, 중간생성물 1.10을 사용하고, 중간생성물 2.2를 대신하여 중간생성물 24.5를 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (EA/MeOH 1/0 내지 98/2)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.89 min; [M+H]⁺: 722.87.

24.7. 4-[(S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 24.6을 사용하여 준비되었다. 정제안된 산물은 CC (역상, 물/MeCN 95/5 내지 20/80)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.75 min; [M+H]⁺: 666.03.

실시예 25: 4-{(R)-2-[(4-이소프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

25.1. 4-{(R)-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 중간생성물 1. 9을 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 15.2를 사용하여 준비되었다. 화합물은 CC (EA/Hept 1/1 내지 1/0)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 1.07 min; [M+H]⁺: 609.71.

25.2. 4-{(R)-S-(디에톡시-포스포릴)-2-[(4-이소프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 25.1 (26 mg)의 THF (0.4 mL) 용액에 실온에서 아세틸아세토네이트 철(III)(0.8 mg)과 1M의 이소프로필마그네슘 브롬화물의 THF (0.13 mL) 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었고, 추가로 1M 이소프로필마그네슘 브롬화물의 THF (0.21 mL) 용액이 실온에서 첨가되었다. 혼합물은 추가 15분 교반되었고, 1M의 aq. HCl 용액으로 진정되었고, EA로 2회 추출되었다. 유기상은 건조되었고(Na₂SO₄), 증발되고, 정제안된 산물은 CC (EA/MeOH 1/0 내지 25/1)에 의해 정제되어, 상기 제목의 화합물은 황색을 띈 수지 (14 mg)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 1.09 min; [M+H]⁺: 617.63.

25.3. 4-{(R)-2-[(4-이소프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 25. 2을 사용하여 준비되었다. 정제안된 산물은 CC (역상, 물/MeCN 95/5 내지 20/80)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.94 min; [M+H]⁺: 561.54.

실시예 26: 4-{(R)-2-[(4-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

26.1. 4- 메톡시 -6- 페닐 -피리딘-2- 카르복실산:

중간생성물 1.9 (1 g)의 anh. DMF (5 mL) 및 anh. MeOH (3 mL) 용액에 실온에서 5.4 M 메톡시드 나트륨의 MeOH (3.2 mL) 용액이 첨가되었다. 생성된 현탁액은 100℃에서 교반되었고, 냉각되었고, 진공에서 농축되었다. 잔유물은 물로 처리되었고, 불용성 물질은 여과로 걸러내었고, HV에서 건조되어, 베이지색 고체의 정제안된 산물(1 g)이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.68 min;[M+H]⁺: 230.37.

26.2. 4-{(R)-S-(디에톡시-포스포릴)-2-[(4-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 12, 단계 12.2의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 12.1을 대신하여, 중간생성물 26.1을 사용하고, 중간생성물 2.2를 대신하여 중간생성물 15.2를 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (EA/MeOH 1/0 내지 100/1)에 의해 정제되었다. LC-MS: t_R = 1.04 min; [M+H]⁺: 605.60.

26.3. 4-{(R)-2-[(4-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 26. 2을 사용하여 준비되었다. 정제안된 산물은 CC (역상, 물/MeCN 95/5 내지 20/80)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.88 min;[M+H]⁺: 549.57.

실시예 27: 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

27.1. 4-{3-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 25.1 (58 mg) 및 피롤리딘 (68 μL)의 THF (0.5 mL) 용액은 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐내, 120℃에서 가열되었다. 용매는 증발되고, NMP (0.5 mL)로 대체되었고, 추가로 10 eq. 의 피롤리딘이 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 120℃에서 가열되었고, 바로 예비 LC-MS (I)에 의해 정제되어 원하는 화합물과 일부 상응하는 디에틸 포스포네이트로 구성된 황색 오일 (47 mg)이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.82 min; [M+H]⁺: 616.50.

27.2. 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 27.1을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.79 min; [M+H]⁺: 588.28.

실시예 28: 4-{(R)-2-[2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-1-포스포노메틸-에틸카르바모일]-6-페닐-피리딘-4-일}-1-메틸-피페라진-1-이움 포름산염:

28.1. 4-(3-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-2-{[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 27, 단계 27.1의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 피롤리딘을 대신하여 1-메틸피페라진을 사용하여 준비되었다. 그러나, 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]⁺: 645.17.

28.2. 4-{(R)-2-[2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-1-포스포노메틸-에틸카르바모일]-6-페닐-피리딘-4-일}-1-메틸-피페라진-1-이움 포름산염:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 28.1을 사용하여 준비되었다. 그러나, 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.70 min; [M+H]⁺: 617.31.

실시예 29: 4-((R)-2-{[6-페닐-(R)-4-(테트라하이드로-퓨란-3-일 아미노)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

29.1. 4-{3-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 25.1 (100 mg), (R)-(+)-3-아미노테트라하이드로퓨란 톨루엔-4-술포네이트(43 mg), 아세테이토(2'-di-tert-부틸포스피노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라디움 (9.7 mg) 및 NaOtBu (46 mg)을 포함하는 반응 혼합물의 톨루엔 (1 mL)은 반응이 완료될 때까지 아르곤하에서 90℃에서 교반되었다. 용매는 진공에서 증발되고, 정제안된 산물 (119 mg)은 추가 정제없이 이용되었다.

LC-MS: t_R = 0.78 min; [M+H]⁺: 632.16.

29.2. 4-((R)-2-{[6-페닐-(R)-4-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 27.1을 사용하고, 1시간 후 10 eq.의 TMSBr이 첨가되었고, 반응 혼합물은 추가 1시간 더 교반되었다. 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.71 min; [M+H]⁺: 604.14.

실시예 30: 4-{(R)-2-[(2-하이드록시메틸-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로- 2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진- 1-카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 25.1 (100 mg), 2-하이드록시메틸-피페리딘(382 mg), 아세테이토(2'-di-tert-부틸포스피노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라디움 (1.5 mg) 및 NaOtBu (46 mg)을 포함하는 반응 혼합물의 톨루엔 (1 mL)은 반응이 완료될 때까지 아르곤하에서 1시간 동안 90℃에서 가열되었다. 용매는 진공에서 증발되고, 잔유물은 아민을 제거하기 위하여 RP-18 (ca. 5 g)상에서 여과되었다. 정제안된 산물은 실시예 1, 단계 1.20와 유사한 방법에서 중간생성물 1.19 대신 정제안된 산물이 이용되는 다음 단계에 바로 넘어갔다. 그러나, 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되어, 황색 고체 (6 mg)가 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.77 min; [M+H]⁺: 632.59.

실시예 31: 4-{(R)-2-[(4-사이클로프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 30의 방법과 유사한 방법으로, 2-하이드록시메틸-피페리딘을 대신하여, 사이클로프로필아민을 사용하여 준비되었다. 그러나, 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.78 min; [M+H]⁺: 574.38.

실시예 32: 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-페닐아미노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 30의 방법과 유사한 방법으로, 2-하이드록시메틸-피페리딘을 대신하여, 아닐린을 사용하여 준비되었다. 그러나, 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.81 min; [M+H]⁺: 610.14.

실시예 33: 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-프로필아미노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 30의 방법과 유사한 방법으로, 2-하이드록시메틸-피페리딘을 대신하여, 프로필아민을 사용하여 준비되었다. 그러나, 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.75 min; [M+H]⁺: 576.16.

실시예 34: 4-((R)-2-{[4-(2-카르복시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 30의 방법과 유사한 방법으로, 2-하이드록시메틸-피페리딘을 대신하여, β-알라닌 에틸에스테르 하이드로클로라이드을 사용하여 준비되었다. 그러나, 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.74 min; [M+H]+: 606.27.

실시예 35: 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2- 카르보닐]-아미노}-S-포스포노-프로피오닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

35.1. 3- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:

2-메틸피페라진 (10.0 g)의 MeOH (120 mL), H₂O (40 mL) 및 AcOH 용액에 -5℃에서 25분 동안 에틸 클로로 포름산염 (1O mL)이 점적되었고, 반응 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반되었다. 그 다음, H₂O (10O mL)가 첨가되었고, MeOH는 진공에서 증발되었다. 수성상은 톨루엔 (70 mL)으로 희석되었고, 층들은 분리되었으며, 유기 층은 물 (50 mL)로 세척되었다. 수성상은 NaOH (2M, 8O mL)으로 염기화되었고, 톨루엔 (10O mL)으로 추출되었다. 복합된 유기상들은 소금물 (50 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었고, 진공에서 증발되어 원하는 화합물 (8.5 g)이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.34 min; [M+H+CH₃CN]⁺: 214.40.

35.2. 4-[(R)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-3- 메틸 -피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 중간생성물 3. 2을 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 35. 1를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.88 min; [M+H]+: 479.66.

35.3. 4-[(R)-2-아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 3, 단계 3.4의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 3.3을 대신하여, 중간생성물 35. 2을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.67 min; [M+H]+: 380.38.

35.4. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 중간생성물 1.10을 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 35. 3를 사용하여 준비되었다. 그러나, 이 화합물은 CC (EA/Hept 1/1 내지 1/0, 이어서, DCM/MeOH 97/3 내지 95/5)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.86 min; [M+H]+: 660.16.

35.5. 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 35. 4을 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R =0.73; [M+H]+: 604.30.

실시예 36: 4-((R)-2-{[4-(2-메톡시-에톡시)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

36.1. 4-(2- 메톡시 - 에톡시 )-6- 페닐 -피리딘-2- 카르복실산:

나트륨 (35 mg)의 anh. THF (3 mL) 현탁액에 2-메톡시-에탄올 (0.24 mL)이 첨가되었다. 현탁액은 실온에서 30분간 교반되었고, 그 다음 나트륨 조각이 완전히 사라질때까지 50℃에서 교반되었다. 이 알콕시드 용액에 중간생성물 1.9 (200 mg)의 anh. THF (0.8 mL) 용액이 점적되었으며, 생성된 현탁액은 재환류하에 교반되었다. 상기에서 설명된 것과 같이 알콕시드 추가 용액이 준비되었으며(나트륨(35 mg), 2-메톡시-에탄올 (0.24 mL) 및 anh. THF (3 mL)) 그리고 반응 혼합물에 첨가되었다. 현탁액은 재환류하에 추가 교반되었으며, 그리고 진공하에 농축되었다. 잔유물은 물에서 취하고, aq. 용액은 25% HCl을 이용하여 pH2로 산성화되었으며, DCM으로 추출되었다. 유기상은 건조되었고(Na₂SO₄), 증발되어 황색 오일 (204 mg)이 제공되었다.

LC-MS : t_R = 0.71 min; [M+H]+: 274.26.

36.2. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-(2-메톡시-에톡시)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 12, 단계 12.2의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 12.1을 대신하여, 중간생성물 36.1을 사용하고, 중간생성물 2.2를 대신하여 중간생성물 15.2를 사용하여 준비되었다. 이 화합물은 CC (EA/MeOH 1/0 내지 25/1)에 의해 정제되었다. LC-MS : t_R = 1.03 min; [M+H]+: 649.77.

36.3. 4-((R)-2-{[4-(2-메톡시-에톡시)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노- 프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 36.2을 사용하여 준비되었다. 정제안된 산물은 CC (역상, 물/MeCN 95/5 내지 20/80)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R =0.88 min; [M+H]+: 593.46.

실시예 37: 4-{(R)-2-[(4-메틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

37.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(4- 메틸 -6- 페닐 -피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 25, 단계 25.2의 방법과 유사한 방법으로, 1M의 이소프로필 마그네슘 브롬화물의 THF를 대신하여, 1M의 메틸마그네슘 브롬화물의 THF를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R =1.04; [M+H]+: 589.98.

37.2. 4-{(R)-2-[(4- 메틸 -6- 페닐 -피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 37.1을 사용하여 준비되었다. 정제안된 산물은 CC (역상, 물/MeCN 95/5 내지 20/80)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R =0.89; [M+H]+: 533.46.

실시예 38: 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

38.1. (S)-2-아미노-4- 브로모 - 부틸 산 메틸 에스테르:

(5)-(+)-2-아미노-4-브로모부틸 산 수소화브롬화물 염 (5 g)의 3M HC1/MeOH (57 mL) 용액은 20시간 동안 재환류되었다. 반응 혼합물은 증발되고, HV 건조후에 원하는 화합물은 갈색 오일 (3.97 g)로 수득되었다.

LC-MS: t_R = 0.27 min; [M+H]+: 193.18.

38.2. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- 브로모 - 부틸 산 메틸 에스테르:

중간생성물 38.1 (3.95 g)의 DCM/물 (18 mL, 1/2) 현탁액에 NaHCO₃(2.6 g)이 첨가되었다. 혼합물은 0℃로 냉각되었고, Cbz-Cl (2.48 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. DCM/물 첨가되었고, 그리고 상들은 분리되었다. 유기상은 건조되었고(Na₂SO₄), 그리고 증발되어, 원하는 화합물은 옅은 황색 오일(5-1 g)로 수득되었다

LC-MS: t_R = 0.97 min; [M+H]+: 327.12.

38.3. (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(디에톡시-포스포릴)-부틸 산 메틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.15의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 14을 대신하여, 중간생성물 38.2를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.91 min; [M+H]+: 388.44.

38.4. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부틸 산:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.18의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.17을 대신하여, 중간생성물 38. 5을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.84 min; [M+H]+: 374.24.

38.5. 4-[(S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.17의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1.16을 대신하여, 중간생성물 38. 4을 사용하고, 1-에톡시카르보닐피페라진를 대신하여 중간생성물 2.2를 사용하여 준비되었다.

LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 542.40.

38.6. 4- [(S)-2-아미노-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부티릴 ]-피페라진- 1- 카르복실산 부틸 에스테르:

LC-MS: t_R = 0.74 min; [M+H]+: 408.55.

38.7. 4-((S)-4-(디에톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

이 화합물은 실시예 15, 단계 15.7의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 15. 2을 대신하여, 중간생성물 38.6을 사용하고, 중간생성물 15.6을 대신하여 중간생성물 1. 10를 사용하여 준비되었다. 그러나, 이 화합물은 예비 TLC (DCM/아세톤 2/3)에 의해 정제되었다.

LC-MS: t_R = 0.90 min; [M+H]+: 688.73.

38.8. 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르

이 화합물은 실시예 1, 단계 1.20의 방법과 유사한 방법으로, 중간생성물 1. 19을 대신하여, 중간생성물 38.7을 사용하여 준비되었다.

LC-MS: t_R = 0.79 min; [M+H]+: 632.04.

실시예 39: 4-((R)-3-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 22.2 (50 mg) 및 Et₃N (0.041 mL)의 NMP (0.6 mL) 용액은 실온에서 20분간 교반되었다. 그 다음, 브로모메틸 아세테이트 (0.092 mL)이 첨가되었고, 이어서 NaI (13 mg)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 하룻밤동안 45℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 톨루엔으로 희석되었고, 물 (5x)로 세척되었다. 나중에 각 aq. 층은 톨루엔 (2x)으로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조되었고, 건조될때까지 증발되었다. CC (EA)으로 6 mg의 원하는 산물이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.91 min; [M+H]+: 762.30.

실시예 40: 4-((R)-3-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 22.2 (100 mg)의 abs. DMPU (0.3 mL) 및 NEt₃ (68 μL) 용액은 실온에서 10분간 교반되었다. 그 다음, 클로로메틸 에틸 카르보네이트(650 mg, WO2004/092189에 따라 준비됨) 및 NaI (29 mg)가 실온에서 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 하룻밤동안 50℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 H₂O으로 희석되었고, 수성상은 톨루엔으로 추출되었다. 복합된 유기층들은 Na₂SO₄상에서 건조되고, 건조될때가지 농축되었다. CC (EA)에 의해 19 mg의 원하는 산물이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.97 min; [M+H]+: 822.32.

실시예 41: N,N'-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-2-{(R)-[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라딘-1-일)- 프로필-포스포닌산 디아미드:

중간생성물 22.2 (200 mg), HCl H-Ala-OEt (149 mg) 및 NEt₃ (0.27 mL)의 abs. 피리딘 (1 mL) 용액은 10분간 60℃로 가열되었다. 그 다음, 알드리톨-2 (2,2'-디피리딜 디설파이드) (250 mg) 및 PPh3 (297 mg)의 abs. 피리딘 (1 mL) 용액(10분간 실온에서 미리 교반된)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 60℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 반응 혼합물은 소금물 10 ml로 희석되었고, DCM (3x)으로 추출되었다. 복합된 유기 층들은 Na₂SO₄상에서 건조되었고, 건조될때까지 농축되었다. 잔유물은 CC (EA, 그 다음 아세톤)에 의해 정제되어, 48 mg의 원하는 산물이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.91 min; [M+H]+: 816.40.

실시예 42: 4-[(R)-2-({6-페닐-4-[(테트라하이드로-퓨란-3-일)옥시]-피리딘-2-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

42.1. 6- 페닐 -4-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3- 일 옥시 )-피리딘-2- 카르복실산:

나트륨(118 mg)이 현탁된 anh. THF (8 mL)에 3-하이드록시-테트라하이드로퓨란 (0.83 mL)이 실온에서 첨가되었다. 현탁액은 RT에서 30분간 교반되었고, 그 다음 65℃에서 1시간 교반되었다. 중간생성물 1.9 (400 mg)의 anh. THF (8 mL) 용액이 점적되었고, 반응 혼합물은 75℃에서 3일간 교반되었다. 용매는 감압하에서 증발되었고, 잔유물은 H₂O에서 취하였다. 수성상은 Et₂O (2x)으로 세척되었고, aq. 층은 25% HCl에 의해 pH2로 산성화되었다. 수성상은 DCM (3x)으로 추출되었고, 그리고 복합된 유기 상은 anh. Na₂SO₄상에서 건조되고, 건조될때까지 농축되었다. CC (역상; 용리액 A: H2O/TFA(1%); 용리액 B: MeCN/TFA (1%); 그라디언트: 1 내지 95% B)에 의한 정제로 80 mg의 원하는 산물이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.72 min; [M+H]+: 286.29.

42.2. 4-[(R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-({6-페닐-4-[(테트라하이드로-퓨란-3-일)옥시]-피리딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 42.1 (80 mg) 및 중간생성물 15.2 (55 mg)의 DCM/THF (0.7 mL, 4:1) 용액에 DIPEA (48 μL)에 이어 HATU (106 mg)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 3.5시간 동안 교반되었다. Sat. aq. Na₂CO₃ 가 첨가되었고 그리고 수성상은 DCM으로 추출되었다. 복합된 유기상은 Na₂SO₄ 상에서 건조되었고, 건조될때가지 증발되었다. CC (EA/MeOH 1:0 내지 0:1)에 의한 정제에 의해 39 mg의 원하는 산물이 수득되었다.

LC-MS: t_R = 1.03 min; [M+H]+: 661.64.

42.3. 4-[(R)-2-({6- 페닐 -4-[( 테트라하이드로 - 퓨란 -3- 일 ) 옥시 ]-피리딘-2-카르보닐}-아미노)-3- 포스포노 - 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:

중간생성물 42.2 (36 mg)의 MeCN (0.16 mL) 용액에 0℃에서 트리메틸실일 브롬화물 (0.141 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온이 되도록 두었으며, 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. H₂O (1 mL)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 수성상은 DCM으로 5x 추출되었고, 복합된 유기상은 MgSO₄상에서 건조되었고, 건조될때까지 농축되었다. 정제안된 산물은 CC (역상; 용리액 A: H2O; 용리액 B: MeCN; 그라디언트: 5 내지 80% B)에 정제되고, 그 다음 예비 TLC (DCM/MeOH 9:1 내지 3:1)에 의해 정제되어, 2.2 mg의 원하는 산물이 제공되었다.

LC-MS: t_R = 0.85 min; [M+H]+: 605.15.

생물학적 테스트

P2Y ₁₂ 수용체 결합 분석

과정

인간 P2Y₁₂ 수용체를 재조합 발현시키는 Chinese Hamster Ovary (CHO) 세포를 24개 웰 세포-배양 플레이트상에서 배양시켰다. 세포는 결합 완충액(50 mM 트리스 pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA)으로 3회 세척되었다. 그 다음 세포는 3중수소 라벨된 2-메틸-티오-아데노신 5′디포스페이트(2-메틸-S-ADP)(웰당 100000 내지 300000dpm)과 다양한 농도의 테스트 화합물들을 포함하는 결합 완충액이 웰당 0.5 mL으로 배양되었다. 2시간 동안 실온에서 배양 후, 세포는 결합 완충액으로 3회 세척되었다. 그 다음 세포는 0.5 mL 가용성 완충액(SDS, NaOH, EDTA)을 첨가하여 가용화되었다. 그 다음 각 웰의 내용물을 베타-카운터 바이알로 옮기고, 2.0 ml의 Ultima Gold Scintillation 용액이 첨가되었다. 세포-관련 시그날의 정량화 후에, 냉각 2-메틸-3-ADP 초과량을 첨가하여 설명되는 최대 가망 저해에 대비하여 저해 정도가 계산되었다.

결과

P2Y₁₂ 수용체 결합 분석에서 설명된 과정을 이용하여, 실시예 1 내지 42의 화합물에 대해 1nM 내지 929nM 범위, 산술적 평균이 약 48nM인 IC_50S값이 측정되었다.

예를 들면, P2Y₁₂ 수용체 결합 분석에 대해 상기에서 설명된 과정을 이용하면 다음과 같은 결과가 수득될 것이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염:

이때,
R¹은 치환체에 의해 1 내지 3 회 선택적으로 치환된 페닐이며, 이때 각 치환체는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 및 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
W는 결합(bond)을 나타내며 그리고 R²는 (C₁-C₄)알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 또는
W는 -O-를 나타내고, 그리고 R²는 (C₁-C₄)알킬, 하이드록시-(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₄)알킬 또는 헤테로시클일을 나타내고; 또는
W는 -NR³-을 나타내고, R²는 (C₁-C₄)알킬, 카르복시-(C₁-C₄)알킬, 하이드록시-(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₄)알킬, 헤테로시클일, 사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내고, R³는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬을 나타내고; 또는
W는 -NR³-을 나타내고, 그리고 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4 내지 7개 멤버의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, (C₁-C₆)알콕시메틸 또는 (C₁-C₆)알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬을 나타내는 것으로 이해해야 하며;
R^a는 수소 또는 메틸을 나타내며;
R^b는 수소 또는 메틸을 나타내며;
R⁴은 (C₁-C₆)알콕시를 나타내며;
R⁵는 하이드록시, R⁶-OCH₂O- 또는 R⁷-(C₁-C₄)알킬-NH-를 나타내며;
R⁶는 (C₁-C₄)알킬카르보닐 또는 (C₁-C₆)알콕시카르보닐을 나타내며;
R⁷는 (C₁-C₆)알콕시카르보닐을 나타내며;
n은 O, 1, 2 또는 3을 나타내며, 그리고 Z는 결합이거나 또는 n은 1이며 그리고 Z는 페닐이며,
이때,
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기이고, 여기에서 정의된 바와 같이 아릴 기는 1개 내지 3개 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₆)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
용어 "아랄킬"은 (C₁-C₄)알킬 기를 통하여 부모분자 모이어티에 부속된 아릴기를 말하는데, 이때 아릴 기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₆)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환체로 치환될 수 있고;
용어 "사이클로알킬"은 하이드록시, 하이드록시메틸, (C₁-C₆)알콕시메틸 또는 (C₁-C₆)알콕시에 의해 한번 치환될 수 있는 탄소원자 3개 내지 7개를 포함하는 포화된 사이클 탄화수소 모이어티를 지칭하고;
용어 "헤테로아릴"은 최대 14개 고리 원자를 포함하는 모노-, 바이- 또는 트리사이클 방향족 고리계를 말하는데, 이때 고리의 최소 하나는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 최소 하나의 이형원자를 포함하고; 헤테로아릴 기는 치환안되거나 또는 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 트리플루오르메틸 및 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택된 1개 치환체로 치환될 수 있고;
용어 "헤테로시클일"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 2개 이형원자를 포함하는 4개 내지 6개 고리 멤버의 치환안된 포화된 모노사이클 모이어티를 지칭하며, 이때 (i) 헤테로시클일 기는 질소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착되지 않으며, (ii) 4개 고리 멤버로 된 헤테로시클일 기는 질소 원자인 오로지 한 개의 이형원자만을 포함하고, 그리고 (iii) 헤테로시클일 기는 2개 황원자를 포함하지 않는 것으로 이해해야 하며; 헤테로시클일 기의 황원자는 산화된 형태, 즉 술폭시드 또는 술포닐이 될 수도 있다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 I_p의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염:

화학식 I_p
이때,
R¹은 치환체에 의해 1 내지 3 회 선택적으로 치환된 페닐이며, 이때 각 치환체는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 및 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
W는 결합(bond)을 나타내며 그리고 R²는 (C₁-C₄)알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 또는
W는 -O-를 나타내고, 그리고 R²는 (C₁-C₄)알킬, 하이드록시-(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₄)알킬 또는 헤테로시클일을 나타내고; 또는
W는 -NR³-을 나타내고, R²는 (C₁-C₄)알킬, 카르복시-(C₁-C₄)알킬, 하이드록시-(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₄)알킬, 헤테로시클일, 사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내고, R³는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬을 나타내고; 또는
W는 -NR³-을 나타내고, 그리고 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4 내지 7개 멤버의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, (C₁-C₆)알콕시메틸 또는 (C₁-C₆)알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬을 나타내는 것으로 이해해야 하며;
R^a는 수소 또는 메틸을 나타내며;
R^b는 수소 또는 메틸을 나타내며;
R⁴은 (C₁-C₆)알콕시를 나타내며;
n은 O, 1, 2 또는 3을 나타내며, 그리고 Z는 결합이거나 또는 n은 1이며 그리고 Z는 페닐이며,
이때,
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기이고, 여기에서 정의된 바와 같이 아릴 기는 1개 내지 3개 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₆)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
용어 "아랄킬"은 (C₁-C₄)알킬 기를 통하여 부모분자 모이어티에 부속된 아릴기를 말하는데, 이때 아릴 기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₆)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환체로 치환될 수 있고;
용어 "사이클로알킬"은 하이드록시, 하이드록시메틸, (C₁-C₆)알콕시메틸 또는 (C₁-C₆)알콕시에 의해 한번 치환될 수 있는 탄소원자 3개 내지 7개를 포함하는 포화된 사이클 탄화수소 모이어티를 지칭하고;
용어 "헤테로아릴"은 최대 14개 고리 원자를 포함하는 모노-, 바이- 또는 트리사이클 방향족 고리계를 말하는데, 이때 고리의 최소 하나는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 최소 하나의 이형원자를 포함하고; 헤테로아릴 기는 치환안되거나 또는 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 트리플루오르메틸 및 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택된 1개 치환체로 치환될 수 있고;
용어 "헤테로시클일"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 2개 이형원자를 포함하는 4개 내지 6개 고리 멤버의 치환안된 포화된 모노사이클 모이어티를 지칭하며, 이때 (i) 헤테로시클일 기는 질소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착되지 않으며, (ii) 4개 고리 멤버로 된 헤테로시클일 기는 질소 원자인 오로지 한 개의 이형원자만을 포함하고, 그리고 (iii) 헤테로시클일 기는 2개 황원자를 포함하지 않는 것으로 이해해야 하며; 헤테로시클일 기의 황원자는 산화된 형태, 즉 술폭시드 또는 술포닐이 될 수도 있다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에 의해 선택적으로 한번 치환된 페닐을 나타내는 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, W는 결합을 나타내는 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, W는 -O-를 나타내는 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
W는 -NR³-을 나타내고, R²는 (C₁-C₄)알킬, 카르복시-(C₁-C₄)알킬, 하이드록시-(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₄)알킬, 헤테로시클일, 사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내고, 그리고 R³는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬을 나타내고; 또는
W는 -NR³-을 나타내고, 그리고 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4 내지 7개 멤버의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, (C₁-C₆)알콕시메틸 또는 (C₁-C₆)알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬을 나타내며,
이때,
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기이고, 여기에서 정의된 바와 같이 아릴 기는 1개 내지 3개 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₆)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
용어 "아랄킬"은 (C₁-C₄)알킬 기를 통하여 부모분자 모이어티에 부속된 아릴기를 말하는데, 이때 아릴 기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₆)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환체로 치환될 수 있고;
용어 "사이클로알킬"은 하이드록시, 하이드록시메틸, (C₁-C₆)알콕시메틸 또는 (C₁-C₆)알콕시에 의해 한번 치환될 수 있는 탄소원자 3개 내지 7개를 포함하는 포화된 사이클 탄화수소 모이어티를 지칭하고;
용어 "헤테로시클일"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 2개 이형원자를 포함하는 4개 내지 6개 고리 멤버의 치환안된 포화된 모노사이클 모이어티를 지칭하며, 이때 (i) 헤테로시클일 기는 질소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착되지 않으며, (ii) 4개 고리 멤버로 된 헤테로시클일 기는 질소 원자인 오로지 한 개의 이형원자만을 포함하고, 그리고 (iii) 헤테로시클일 기는 2개 황원자를 포함하지 않는 것으로 이해해야 하며; 헤테로시클일 기의 황원자는 산화된 형태, 즉 술폭시드 또는 술포닐이 될 수도 있는 것인,
화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
제3항에 있어서,
W는 -NR³-을 나타내고, R²는 (C₁-C₄)알킬, 카르복시-(C₁-C₄)알킬, 하이드록시-(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₄)알킬, 헤테로시클일, 사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내고, 그리고 R³는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬을 나타내고; 또는
W는 -NR³-을 나타내고, 그리고 R²와 R³는 이들을 나르는 질소와 함께, 4 내지 7개 멤버의 헤테로사이클 고리를 만들고, 헤테로사이클 고리를 완성하는데 필요한 멤버는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 그리고 -NR^y-에서 선택되며, 이때 헤테로사이클 고리는 -CHR^X-, -O-, -S-, -CO- 및 -NR^y-로 구성된 군에서 선택된 하나 초과의 멤버를 포함하지 않으며, R^x는 하이드록시, 하이드록시메틸, (C₁-C₆)알콕시메틸 또는 (C₁-C₆)알콕시를 나타내며, 그리고 R^y는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬을 나타내며,
이때,
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기이고, 여기에서 정의된 바와 같이 아릴 기는 1개 내지 3개 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₆)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
용어 "아랄킬"은 (C₁-C₄)알킬 기를 통하여 부모분자 모이어티에 부속된 아릴기를 말하는데, 이때 아릴 기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₆)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환체로 치환될 수 있고;
용어 "사이클로알킬"은 하이드록시, 하이드록시메틸, (C₁-C₆)알콕시메틸 또는 (C₁-C₆)알콕시에 의해 한번 치환될 수 있는 탄소원자 3개 내지 7개를 포함하는 포화된 사이클 탄화수소 모이어티를 지칭하고;
용어 "헤테로시클일"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 2개 이형원자를 포함하는 4개 내지 6개 고리 멤버의 치환안된 포화된 모노사이클 모이어티를 지칭하며, 이때 (i) 헤테로시클일 기는 질소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착되지 않으며, (ii) 4개 고리 멤버로 된 헤테로시클일 기는 질소 원자인 오로지 한 개의 이형원자만을 포함하고, 그리고 (iii) 헤테로시클일 기는 2개 황원자를 포함하지 않는 것으로 이해해야 하며; 헤테로시클일 기의 황원자는 산화된 형태, 즉 술폭시드 또는 술포닐이 될 수도 있는 것인,
화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R⁴는 (C₂-C₄)알콕시를 나타내는 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
제7항에 있어서,
R⁴는 (C₂-C₄)알콕시를 나타내는 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
제9항에 있어서,
R⁵는 R⁶-OCH₂O- 또는 R⁷-(C₁-C₄)알킬-NH-을 나타내는 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
제1항에 있어서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염:
- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-(2-메톡시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노]-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노- 프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(R)-2-({4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-6-페닐-피리딘-2-카르보닐} -아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(4-벤질아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-(-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-포스포노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-페닐-6-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[6-(4-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(4-페닐-6-p-톨일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-((1S,2S)-2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(4-이소프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(4-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[6-페닐-(R)-4-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(2-하이드록시메틸-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(4-사이클로프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-페닐아미노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(6-페닐-4-프로필아미노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-(2-카르복시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((R)-2-{[4-(2-메톡시-에톡시)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(R)-2-[(4-메틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르.
제1항에 있어서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염:
- 4-((R)-3-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((R)-3-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- N,N'-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-2-{(R)-[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스포닌산 디아미드; 및
- 4-[(R)-2-({6-페닐-4-[(테트라하이드로-퓨란-3-일)옥시]-피리딘-2-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르.
제1항에 따른 화학식 I의 최소 한 가지 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 그리고 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 수용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 심근경색, 색전증, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 맥관 손상 또는 염증에 부수적 혈전증, 정맥폐쇄 질환, 일과적 허혈성 발작, 말초 맥관 질환, 혈전용해 수반된 또는 없는 심근경색, 척수증식성 질환, 혈소판증가증, 겸상적혈구빈혈 질환, 염증성 장 질환, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 또는 용혈성요독증후군의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 사용하여, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 심근경색, 색전증, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 맥관 손상 또는 염증에 부수적 혈전증, 정맥폐쇄 질환, 일과적 허혈성 발작, 말초 맥관 질환, 혈전용해 수반된 또는 없는 심근경색, 척수증식성 질환, 혈소판증가증, 겸상적혈구빈혈 질환, 염증성 장 질환, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 또는 용혈성요독증후군의 치료를 위한 약물을 제조하는 방법.